N E U R O L O G I S C H E
O B S E R V A T I E
Reversibel ‘locked-in’ syndroom door centrale pontiene en extrapontiene myelinolyse T
R
E
F
CENTRALE
W
O
O
R
D
E
N
P O N T I E N E M Y E L I N O LY S E ;
E X T R A P O N T I E N E M Y E L I N O LY S E ; A L C O H O L M I S B R U I K ; H Y P O N AT R I Ë M I E ; R E V E R S I B E L
‘LOCKED-IN’
SYNDROOM.
door N. Thielen en I.S.J. Merkies Samenvatting Dit artikel beschrijft de ziektegeschiedenis van een 48-jarige vrouw met alcoholmisbruik in de voorgeschiedenis. De patiënte ontwikkelde na een onverwacht snelle hyponatriëmiecorrectie, van 99 naar 119 mmol/l in 24 uur, een ‘locked-in’ syndroom met algehele tandrad en rigiditeit. Een ‘locked-in’ syndroom kenmerkt zich door spastische tetraplegie, anartrie, horizontale blikbeperking, behouden verticale oogbewegingen en vermogen tot knipperen. De diagnose centrale pontiene en extrapontiene myelinolyse werd bevestigd met een MRI van de hersenen. Na adequate behandeling van secundaire complicaties (pneumonie en urineweginfectie) knapte de patiënte geleidelijk aan op tot praktisch volledig herstelt in een periode van vier maanden. Een controle-MRI na een jaar liet een duidelijke afname zien van de eerder beschreven afwijkingen. In deze bijdrage worden bovendien diverse aspecten van centrale pontiene en extrapontiene myelinolyse systematisch besproken. (Tijdschr Neurol Neurochir 2004;105(6):273-278)
Inleiding Centrale pontiene myelinolyse (CPM) wordt gekenmerkt door verlies van myeline in het centrale deel van de pons. CPM wordt vooral gezien bij patiënten met alcoholmisbruik, na snelle correctie van hyponatriëmie en na levertransplantaties.1,2 Naast CPM worden vaak extrapontiene myeline (EPM-)laesies gevonden.2,3 De klinische verschijnselen van CPM/EPM kunnen
variëren van een subklinisch beeld, geringe neurologische verschijnselen zoals tremoren, tot meer ernstige verschijnselen zoals dysartrie, fatische stoornissen, visusstoornissen, het zogenaamde ‘locked-in’ syndroom en ten slotte de dood.1-4 De diagnose CPM/EPM wordt gesteld op basis van de klinische verschijnselen gecombineerd met specifieke bevindingen op een MRI van de hersenen. Aanvankelijk werd aangenomen dat de morbiditeit en mortaliteit van CPM/EPM hoog waren.3,5 Er is echter steeds meer bewijs dat de prognose doorgaans gunstig is.2,6,7
Ziektegeschiedenis Een 48-jarige vrouw was sedert 12 dagen opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde met somnolentie, valneiging en kortademigheid. De diagnosen decompensatio cordis en pneumonie werden vastgesteld bij een algehele verwaarlozing, jarenlang bestaande alcoholmisbruik met bovendien een hyponatriëmie (99 mmol/l) bij binnenkomst. Cerebraal vasculaire stoornissen ontbraken in haar voorgeschiedenis. De decompensatio cordis en pneumonie werden adequaat behandeld. De hyponatriëmie werd op de eerste dag met een hypertone NaCl-oplossing (2,5%) gecorrigeerd. Het natriumgehalte steeg echter onverwacht binnen 6 uur tot 114 en na 24 uur tot 119 mmol/l. Hierna volgde een geleidelijke correctie van het natriumgehalte in 3 dagen tot 135 mmol/l. Op de 12e opnamedag werd de patiënte onderzocht in verband met een onregelmatig versnelde ademhaling en krachtsvermindering. Anamnese was op dat moment niet mogelijk door het onvermogen van de patiënte tot spreken. Bij neurologisch onderzoek werd een wisselend somnolente adipeuze vrouw gezien met anartrie, opdrachten werden soms begrepen, aan de hersenzenuwen werden normale pupilreacties gevonden met gesaccadeerde oogbewegingen in verticale richting en horizontale blikparese, strak mimiekarm gelaat, ogen konden op verzoek gesloten worden, minieme beweeglijkheid van de onderkaak, verminderde tongmotoriek, afwezige wurgreflex beiderzijds (de patiënte had inmiddels een maagsonde wegens slikklachten),
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
VOL.
105
NR.
6 - 2004
273
A
B
C
D
E
F
Figuur 1. MRI van de hersenen van een 48-jarige vrouw met chronisch alcoholmisbruik op het moment van ziekenhuisopname. A-B. T1-gewogen beelden: transversale en midsagittale opnames door de pons waarbij een hypointens signaal gezien wordt passend bij centrale pontiene myelinolyse. C-F. T2-gewogen beelden: transversale opname door de pons (C) met hyperintens signaal. Aan beide zijden in de crus posterior van de capsula interna (D), de thalamus (D), subcorticaal en periventriculair (D-F) worden hyperintense signalen gezien die passen bij extrapontiene myelinolyse. niet-uitdovende glabellareflex, aanwezige pseudobulbaire reflexen (‘snout’, palmomentaal, masseter, corneomandibulair), forse rigiditeit van alle extremiteiten, tetraplegie, symmetrische spierpeesrekkingsreflexen (+2/+2) en voetzoolreflexen volgens Babinski. Bij binnenkomst liet het laboratoriumonderzoek naast de hyponatriëmie een infectiebeeld zien (Creactief proteïne (CRP) 103, BSE 68, leukocytose 15,1 met 89% segmentkernigen). De overige bepalingen waren normaal. Vitamine B1, 100 mg 1 dd, werd intramusculair toegediend gedurende 3 dagen gevolgd door vitamine-B-complex, tweemaal 1 tablet. Onder verdenking van CPM werd een MRI van de hersenen vervaardigd. Op de T1-gewogen beelden was een hypo-intens signaal midden in de pons zichtbaar (zie Figuur 1A en B). Op de T2-gewogen beelden was een hyperintens signaal te zien (zie Figuur 1C). Verder werden extrapontiene hyperintense signalen gezien in de basale ganglia, capsula interna, rond de zijventrikels en ook subcorticaal (zie Figuur 1D-F). Geconcludeerd werd dat er sprake was van een ‘locked-in’ syndroom en extrapyramidale verschijnselen door CPM/EPM bij chronisch alcoholgebruik en een onverwacht snelle correctie van de hyponatriëmie.
274
VOL.
105
NR.
6 - 2004
Een expectatief beleid werd gevoerd voor wat betreft de CPM/EPM. Een doorgemaakte urineweginfectie en een recidief pneumonie werden adequaat behandeld met antibiotica. Activering door fysiotherapie, logopedie en ergotherapie resulteerde in een geleidelijk herstel en de patiënte werd minder hulpbehoevend. Zij kon vier maanden later zelfstandig met een rollator lopen, vertoonde een normale spraak en was zelfstandig in haar dagelijkse activiteiten. Neurologisch onderzoek twaalf maanden na aanvang van de klachten toonde slechts distaal aan de linkerextremiteiten minieme krachtsvermindering (MRC graad 5-). Een controle-MRI liet een duidelijke afname zien van de eerder beschreven afwijkingen (zie Figuur 2A-C).
Beschouwing Klinische verschijnselen CPM wordt veroorzaakt door een osmotische disbalans waardoor in het centrale deel van de ponsbasis demyelinisatie optreedt.1,2,8,9 In 10-55% worden naast CPM ook EPM-laesies gevonden die voornamelijk gelokaliseerd zijn in de witte stof van het cerebellum, corpus geniculatum laterale, thalamus, putamen, cerebrale (sub-)cortex.2,3,8
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
A
B
C
Figuur 2. MRI van de hersenen van een 48-jarige vrouw een jaar na de ziekenhuisopname. A-C. T1-gewogen beelden: transversale en midsagittale opnames door de pons waarbij de eerder gevonden afwijking in omvang is afgenomen. De klinische verschijnselen veroorzaakt door CMP/ EPM zijn divers (zie Tabel 1, pagina 276). De verschijnselen treden meestal twee tot veertien dagen na de behandeling van de onderliggende ziekte of elektrolytenstoornis op. Dit was ook het geval bij de hier beschreven patiënte. In geval van hyponatriëmie ontstaan de verschijnselen meestal ten gevolge van te snelle correctie, alhoewel ook symptomen beschreven zijn na langzaam herstel van de natriumconcentratie.10 De verschijnselen kunnen variëren van een subklinisch beloop, geringe afwijkingen zoals tremoren tot meer ernstige beelden zoals het zogenaamde ‘locked-in’ syndroom (zie Tabel 1, pagina 276).1,2,4,6,8 Patiënten overlijden meestal aan de secundaire complicaties zoals pneumonie, sepsis, trombosebeen, urineweginfectie of longembolie. Geassocieerde ziektebeelden en klinische condities CPM/EPM treedt op door onderliggende aandoeningen en klinische condities. De meest voorkomende geassocieerde condities zijn chronisch alcoholisme, hyponatriëmie en levertransplantaties (zie Tabel 2, op pagina 277).1-3,6 Lampl en Yazdi onderzochten 442 gerapporteerde gevallen van CPM en vonden een associatie met chronisch alcoholisme, correctie van de hyponatriëmie en levertransplantatie van respectievelijk 39,4, 21,5 en 17,4%.2 Zeldzame geassocieerde condities worden in Tabel 2, op pagina 277 aangegeven.1,2,9,11,12 Diagnostiek Voor de diagnose CPM/EPM is het vervaardigen van een MRI van de hersenen essentieel.1,2 Zoals bij de in dit artikel beschreven patiënte werd op de T1-gewogen beelden een karakteristiek hypo-intens signaal gezien midden in de pons dat op de T2gewogen beelden hyperintens was met verder hyperintense signalen bilateraal in de capsula interna,
basale ganglia en subcorticaal (zie Figuur 1). Bij de verdenking CPM of EPM kunnen echter corresponderende MRI-verschijnselen in de eerste week ontbreken. Het is dan ook raadzaam bij een klinisch beeld dat overeenkomt met CPM/EPM na 10-14 dagen de MRI te herhalen.13 MRI-bevindingen blijken verder niet te correleren met de ernst van de kliniek en hebben geen voorspellende waarde voor wat betreft de prognose.2,6 Pathofysiologie De pathogenese van CPM is tot op heden niet compleet opgehelderd. Een tweetal hypothesen wordt tot dusver aangedragen: 1. Osmotisch hypothese. Ondersteuning voor hyponatriëmie als potentiële risicofactor tot het ontwikkelen van CMP/EPM wordt geleverd vanuit klinische series en dierexperimenteel onderzoek.1,2,6,8,14 Met name een snelle correctie van de hyponatriëmie (infusiesnelheid >12 mmol/24 uur) kan een potentieel gevaarlijke stimulus vormen. Dit heeft tot gevolg onderbreking van de bloed-hersenbarrière, vrijkomen van myelinotoxische stoffen, ontstaan van vasogeen oedeem en ten slotte osmotisch geïnduceerde demyelinisatie en gliale schade.1,2,14,15 Recente richtlijnen adviseren, in geval van een acute (<36–48 uur durende) hyponatriëmie (<115 mmol/l), een snelle correctie tot waardes rond de 130 mmol/l ter voorkoming van hersenoedeem.16,17 Dit is mogelijk omdat de hersenen nog enigszins hyperosmolair zijn ten opzichte van de extracellulaire vloeistof. In de praktijk kan het echter soms moeilijk zijn om vast te stellen of er sprake is van een acute of chronische (>4–6 dagen durende) hyponatriëmie. Het ontstaan van de klachten hoeft tenslotte niet te correleren met het begin van een hyponatriëmie. Ernstige hyponatriëmie kan namelijk goed verdragen worden als het langzaam ontstaat. In die gevallen wordt geadviseerd om de veilige weg te kiezen met
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
VOL.
105
NR.
6 - 2004
275
Tabel 1. Klinische verschijnselen bij centrale pontiene en extrapontiene myelinolyse (CPM/EPM). CPM
EPM
ataxie
ataxie
lethargie tot coma
desoriëntatie/emotionele labiliteit
verlaagde of afwezige reflexen
akinesie
dysartrie/dysfagie/anartrie
dysartrie
ophtalmoplegie
bewegingsstoornissen (waaronder tremoren)
tetraparese
andere extrapyramidale symptomen (waaronder choreoathetose, dystonie, parkinsonisme, tandrad en rigiditeit)
‘locked-in’ syndroom
psychiatrische en gedragsveranderingen (zie CPM)
psychiatrische en gedragsveranderingen (waaronder agitatie, delirium, psychose, mutisme, affectieve vervlakking, katatonie, en stoornis in aandacht, concentratie, geheugen en leren)
myoclonus
blaas- en darmstoornissen
een correctie van <8-10 mmol/24 uur.16 Behandeling van symptomatische hyponatriëmie vereist een hypertone zoutoplossing, meestal gecombineerd met furosemide om expansie van het extracellulaire compartiment te voorkomen. Indien echter de correctiesnelheid te hoog ligt, dienen hypotone vloeistoffen of desmopressine voorgeschreven te worden.16,17 De osmotische hypothese heeft tot voor kort een centrale positie ingenomen in de pathofysiologie van CPM. Deze hypothese schiet echter te kort omdat er gevallen van CPM bekend zijn bij een ‘langzame’ correctie van de hyponatriëmie en zelfs bij normo- en hypernatriëmie.10-12 2. Apoptotische hypothese. Gliacellen reguleren de extracellulaire osmolaliteit en de elektrolytenbalans en hebben een ondersteunende functie voor neuronen.9 Om deze processen te realiseren, wordt via glycolyse energie voortgebracht. Het ontstane lactaat wordt vervolgens als energiebron aan de omliggende neuronen overgedragen.18 Gedurende hyponatriëmie is het interstitium van de hersenen hypo-osmolair en wordt water opgenomen door de gliacellen. In een poging schadelijke zwelling tegen te gaan, worden osmotisch actieve stoffen als K+, Na+, Cl-, fosfokreatine, kreatine, myo-inositol, glycerofosforylcholine, taurine, glutamaat en glutamine de cellen uitgedreven. Bij correctie van de
276
VOL.
105
NR.
6 - 2004
hyponatriëmie en dus de extracellulaire osmolaliteit wordt water gedreven uit de reeds iondeficiënte hypo-osmolaire cellen met als gevolg verdere dehydratie.1,9 In een poging de intracellulaire osmolaliteit te herstellen bij deze ‘osmotische stress’, induceren gliacellen via hun Na+-K+-ATP’ase-pomp heropname van elektrolyten. Voor dit proces maken gliacellen gebruik van de aanwezige glucosereserves, eventueel aangevuld met lactaat, met als gevolg afname van de energiebronnen voor de omringende neuronen. De energielijdende neuronen depolariseren door de metabole stress met als resultaat het vrijkomen van myelino- en cytotoxische stoffen wat tot demyelinisatie en celdood kan leiden.9,19 Met name de pons vormt in het bijzonder de predilectieplaats voor osmotische demyelinisatie. De axonen en gliacellen zijn hier ingebed in een strak lineair netwerk en hierdoor weinig flexibel en hebben een beperkte capaciteit voor glucoseopslag en transport. Gliacellen bij patiënten met alcoholmisbruik en leverfunctiestoornissen lopen in het bijzonder een groter risico omdat hun reserves voor glucose en glycogeen krapper zijn. Thiaminedeficiëntie kan de situatie nog nijpender maken door een gedeeltelijke blokkade van glucoseopname door de hersenen.9 Therapie De algemene maatregelen bij patiënten met
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
Tabel 2. Frequente en zeldzame ziektebeelden en condities geassocieerd met centrale pontiene en extrapontiene myelinolyse. Frequente oorzaken chronisch alcoholisme, hyponatriëmie (na snelle correctie) en levertransplantatie Zeldzame oorzaken levercirrhose/leverfalen, brandwonden, diabetes mellitus, AIDS, hyperemesis gravidarum, osmolaliteit stoornissen, schizofrenie, zwangerschap, acute porfyrie, chemotherapie, cerebraal infarct, hypokaliëmie, cerebrale tumoren, normonatriëmie, hypernatriëmie, diabetische ketoacidosis, pancreatitis, anorexia nervosa, polydipsie, virale infecties (met name hepatitis), ziekte van Wilson, amyotrofische lateraal sclerose, syndroom van Isaac, sepsis, nierfunctiestoornissen, ornithine carbamoyl transferase deficiëntie, sikkelcelcrisis en stollingsstoornissen
CPM/EPM omvatten herstel van de water- en elektrolytenbalans, toediening van adequate calorische voeding, antitrombose profylaxe, behandeling van infecties (pneumonie, urineweginfectie) en ook voorkoming van decubitus. Bij alcoholmisbruik dient thiamine toegediend te worden. Fysiotherapeutische ondersteuning en in een later stadium logopedie, ergotherapie en eventueel revalidatietherapie is essentieel. Een specifieke behandeling voor CPM/EPM ontbreekt echter. Enkele casuïstische mededelingen rapporteerden een gunstig effect na behandeling met thyrotropinereleasing hormoon, plasmaferese, steroïden, intraveneuze immunoglobulinen of een combinatie van deze behandelingen.1,7,20,21
veroorzaakt door centrale pontiene en extrapontiene myelinolyse (CPM/EPM) als gevolge van een te snelle hyponatriëmiecorrectie bij alcoholmisbruik. Ondanks haar ernstig neurologisch beeld herstelde de patiënte praktisch volledig. Diverse aspecten gerelateerd aan CPM/EPM zijn systematisch besproken zoals klinische verschijnselen, geassocieerde ziektebeeld en condities, de waarde van MRI van de hersenen bij het vaststellen van de diagnose, pathofysiologische overwegingen en aandacht voor secundaire complicaties zoals infecties. Ondanks het ontbreken van een specifieke behandeling blijkt de prognose van CPM/EPM in het algemeen gunstig te zijn.
Referenties Prognose De prognose van CPM/EPM blijkt niet afhankelijk te zijn van de ernst van het klinisch beeld of de MRI-bevindingen. De secundaire complicaties kunnen meer impact hebben op de prognose.1,2,6 Tot 1994 werd verondersteld dat CPM/EPM een hoge morbiditeit en mortaliteit had.3,5 Er is echter meer bewijs dat de prognose van CPM/EPM niet zo slecht is als aanvankelijk werd verondersteld door toename van intensieve zorgfaciliteiten.2,6,7 Menger en Jörg rapporteerden 42 overlevenden van de 44 (94%) CPM/EPM-patiënten.6 Van deze patiënten waren 17 patiënten ‘goed’ hersteld, 15 hadden ‘matige’ verbetering en 10 toonden geen of slechts geringe verbetering.
Conclusie Dit artikel beschrijft een patiënte met een ‘lockedin’ syndroom en extrapyramidale verschijnselen
1. Brown WD. Osmotic demyelination disorders: central pontine and extrapontine myelinolysis. Curr Opin Neurol 2000;13:691-7. 2. Lampl C, Yazdi K. Central pontine myelinolysis. Eur Neurol 2002;47:3-10. 3. Gocht A, Colmant HJ. Central pontine and extrapontine myelinolysis: a report of 58 cases. Clin Neuropathol 1987;6:262-70. 4. Lui CC, Chen CL, Chang YF, Lee TY, Chuang YC, Hsu SP. Subclinical central pontine myelinolysis after liver transplantation. Transplant Proc 2000;32:2215-6. 5. Lohr JW. Osmotic demyelination syndrome following correction of hyponatremia: association with hypokalemia. Am J Med 1994;96:408-13. 6. Menger H, Jörg J. Outcome of central pontine and extrapontine myelinolysis (n=44). J Neurol 1999;246:700-5. 7. Bibl D, Lampl C, Gabriel C, Jüngling G, Brock H, Köstler G. Treatment of central pontine myelinolysis with therapeutic plasmapheresis. Lancet 1999;353:1155. 8. Pirzada NA, Ali II. Central pontine myelinolysis. Mayo Clin
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
VOL.
105
NR.
6 - 2004
277
AANWIJZINGEN
VOOR DE PRAKTIJK
1 Centrale pontiene en extrapontiene myelinolyse (CPM/EPM) wordt voornamelijk gezien bij patiënten met chronisch alcoholisme, na (voornamelijk snelle) hyponatriëmiecorrectie en na levertransplantatie. 2 Een MRI van de hersenen is essentieel voor het vaststellen van de diagnose CPM/EPM. 3 Corresponderende MRI-afwijkingen kunnen in de eerste week ontbreken. Bij verschijnselen overeenkomstig met CPM/EPM dient de MRI na 10-14 dagen herhaald te worden. 4 De prognose van CPM/EPM is niet afhankelijk van het klinisch beeld, het beloop of de MRIbevindingen en is in het algemeen gunstig. 5 In de praktijk kan het moeilijk zijn om vast te stellen of er sprake is van acute (<36-48 uur durende) of chronische (>4-6 dagen durende) hyponatriëmie. In deze gevallen wordt geadviseerd om de veilige weg te kiezen van <8-10 mmol natriumcorrectie per 24 uur.
Proc 2001;76:559-62. 9. Ashrafian H, Davey P. A review of the causes of central pontine myelinosis: yet another apoptotic illness? Eur J Neurol 2001;8:103-9. 10. Pradhan S, Jha R, Singh MN, Gupta S, Phadke R, Kher V. Central pontine myelinolysis following ‘slow’ correction of hyponatremia. Clin Neurol Neurosurg 1995;97:340-3. 11. Brown WD, Caruso JM. Extrapontine myelinolysis with involvement of the hippocampus in three children with severe hypernatremia. J Child Neurol 1999;14:428-33. 12. Mast H, Gordon PH, Mohr JP, Tatemichi TK. Central pontine myelinolysis: clinical syndrome with normal serum sodium. Eur J Med Res 1995;18:168-70. 13. Kumar SR, Mone AP, Gray LC, Troost BT. Central pontine myelinolysis: delayed changes on neuroimaging. J Neuroimaging 2000;10:169-72 14. Norenberg MD. A hypothesis of osmotic endothelial injury. A pathogenetic mechanism in central pontine myelinolysis. Arch Neurol 1983;40:66-9. 15. Adler S, Matinez J, Williams DS, Verbalis JG. Positive association between blood brain barrier disruption and osmoticallyinduced demyelination. Multiple Sclerosis 2000;6:24-31. 16. Adrogué HJ, Madias N. Hyponatremia. N Engl J Med 2000;342:1581-9. 17. Gross P, Reimann D, Henschkowski J, Damian M. Treatment of severe hyponatremia: conventional and novel aspects. J Am Soc Nephrol 2001;12(Suppl 17):10-4. 18. Pellerin L, Pellegri G, Bittar PG, Charnay Y, Bouras C, Martin JL, et al. Evidence supporting the existence of an activity-dependent astrocyte-neuron lactate shuttle. Dev Neurosci 1998;20:291-9. 19. Dombro Rs, Bender AS, Norenberg MD. Association between cell swelling and glycogen content in cultured astrocytes.
278
VOL.
105
NR.
6 - 2004
Int J Dev Neurosci 2000;18:161-9. 20. Chemaly R, Halaby G, Mohasseb G, Medlej R, Tamraz J, elKoussa S. Extrapontine myelinolysis: treatment with TRH. Rev Neurol 1998;154:163-5. 21. Finsterer J, Engelmayer E, Trnka E, Stiskal M. Immunoglobulins are effective in pontine myelinolysis. Clin Neuropharmacol 2000;23:110-3. Ontvangen 17 februari 2004, geaccepteerd 29 maart 2004.
Correspondentieadres auteurs: Mw. drs. N. Thielen, co-assistent neurologie Dr. I.S.J. Merkies, neuroloog Spaarne Ziekenhuis Locatie Haarlem Polikliniek Neurologie Postbus 1644 2003 BR Haarlem Tel: 023 514 2039 E-mail:
[email protected] Correspondentie graag richten aan de laatste auteur. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële vergoeding: geen gemeld.
TIJDSCHRIFT VOOR NEUROLOGIE EN NEUROCHIRURGIE
