Noonan Syndroom
Nieuwe inzichten door het DNA onderzoek
• Ineke van der Burgt • Klinische genetica • UMC st Radboud Nijmegen
grootmoeder
moeder
Grote Nederlandse familie 1994: gen ligt op chromosoom 12
twee kinderen
NOONAN SYNDROOM
• Eerst beschreven in 1963 door Jacqueline Noonan
Samen voorkomen: *karakteristiek gezicht *hartafwijking *kleine lengte
Noonan syndroom
Autosomaal dominant erfelijk
Wie heeft Noonan syndroom? NS Scoring systemen 1981 Duncan (23 items) 1984 Preus 1992 Sharland 1994 van der Burgt
Suggestief gezicht
Typisch gezicht
Diagnostische Criteria voor NS
(Am J Med Genet 1994)
Major = A
Minor = B
1 Gezicht
Typisch
Suggestief
2 Hart
Ander defect
3 Lengte
PS en/of typisch ECG <3th centile
<10th centile
4 Borstkas
Pectus car/exc
Brede thorax
5 Familie
Eerste graad definitief NS
Eerste graad suggestief NS
6 Restgroep
Alle 3 (males): mentale retardatie niet ingedaalde testikels lymfe dysplasie
Een van mentale retardation cryptorchidism lymfe dysplasia
Definief NS:
1A plus een van 2A-6A of twee van 2B-6B; 1B plus twee van 2A-6A of drie van 2B-6B
2001: het 1ste gen voor NS is PTPN11
NS en de genen van de “Ras- pathway” Gen
Locus
PTPN11 SOS1 KRAS RAF1
12 2 12 3
NRAS (Zenker,2009)
q24.1 (50%) p22-p21 (10-15%) p12.1 (<5%) p25 (3-17%)
(1 % ?)
The Ras signaal “pathway”
• Hier figuur uit Rauen AmJMedGen ?
> 20 effectors
CEL
(Schubbert, April 2007)
Kenmerken van het Noonansyndroom • Kenmerkend
gezichtje
• Klein • Vernauwing • Slechte
van de longslagader
eters
• Afwijkende
borst
Kenmerken van het Noonansyndroom • Moeite • Snel • Niet
met leren
blauwe plekken indalen van de testikels
Vertoont iemand met het Noonansyndroom al deze kenmerken?
Genotype / Fenotype
Zelfde genotype……
zelfde fenotype!
Zelfde genotype……
Niet helemaal hetzelfde fenotype!
Het gelaat bij Noonan syndroom
• Grote verschillen • Subtiel, ook afhankelijk van leeftijd • Het gelaat kan onopvallend zijn bij
PTPN11+
Het gelaat bij andere genen : SOS1+
Zenker, JMedGenet 2007
Het gelaat bij andere genen: KRAS+
Zenker JMedGenet 2007
Het gelaat bij andere genen: RAF1+
Pandit, Nature Genetics 2007
Het hart bij Noonan Syndroom
• Pulmonaal Stenose
meest voorkomend (20 - 50%)
• PS meer voorkomend bij
PTPN11+
Het hart bij Noonan syndroom
• Hypertrofische cardiomyopathie bij 20 – 30% • HOCM meer bij RAF1 +
Lengte bij Noonan syndroom
• Normale lengte bij geboorte • Volwassen lengte; mannen 161 cm, vrouwen 152 cm (1986) • Kleine lengte vaker bij PTPN11+ • Normale lengte vaker bij SOS1+
NOONAN SYNDROOM andere kenmerken
• “Webbed neck” • Trechterborst • Bloedingstoornis • Cryptorchisme • Oogheelkundige en gehoor problemen • Huid afwijkingen • Lymfe vaten dysplasie • Vertraagde ontwikkeling / leerproblemen
Bloedingstoornis
• Tot 55% van alle personen met NS • Gemakkelijk blauwe plekken: meer bij PTPN11+ • Roberts et al 2007: bloedplaatjes tekort en/of snel blauwe plekken bij SOS1+ • Schubbert et al 2007: snel blauwe plekken bij KRAS+
Myeloproliferatieve disorders (MPD)
• Soms aanwezig bij kinderen met NS • Specifieke mutaties in PTPN11 Æ
(transient) JMML Kratz et al 2005; 8 out of 19: 218C>T (T73I)
• JMML
en ALL gemeld in KRAS+
• Geen MPD in SOS1+ bekend • Geen MPD in RAF1+ bekend
Niet ingedaalde testikels bij jongens met Noonan syndroom
• 60 – 80% van alle jongens met NS (alle genen) * vaakst bij PTPN11+
• Familiair NS PTPN11+:
maternaal: paternaal = 3:1
Huid verschijnselen
• Vaker bij
SOS1+ : * Keratosis pilaris atrophicans faciei * Krullend haar
• Maar ook
bij PTPN11+, KRAS+, RAF1+ soms ernstige pigment afwijkingen
Vertraagde ontwikkeling/ leerproblemen Algemeen: Milde motore achterstand (>70%) Articulatie problemen (>70%) Milde mentale retardatie 15-35% Gemiddeld IQ is 85 - 95
IQ scores in 35 kinderen met NS, 1999
Vertraagde ontwikkeling/leerproblemen PTPN11 hot spot mutatie 922A>G (Asn308Asp)
SOS1 mutaties
Vaker normaal onderwijs Jongmans,2005 Pierpont,2009
Minder vaak speciaal onderw Zenker,2007 Pierpont, 2009
KRAS mutaties
Vaker vertraagde ontwikkeling Zenker,2007
RAF1 mutaties
8/21 (milde) Mentale retardatie Pandit,2007
Intelligentie NIET met zekerheid te voorspellen a.h.v. gen Pierpont, 2009 mutatie
Wenen, 23 mei 2009
“For discussion” Guidelines for Noonan Syndrome
GeneReviews Orphanet
J Allanson (Oct 2008) I van der Burgt (Jan 2007)
Klinische Specialismen
Experts:
Kinder Cardiologie
J Noonan, B. Marino, B. Gelb
Kinder Endocrinologie
K Noordam, G. Binder, ….
Dermatologie Oogheelkunde KNO arts Hematologie
… … … ….
Kinder Hematologie/Oncologie Orthopedie Neurologie
C. Kratz, … …
(Neuro) Psychologie / Psychiatrie
DA Lee, W Verhoeven,
