Rubrika přináší učební texty určené celožitovnímu vzdělávání lékařů. Je připravována redakcí ve spolupráci a s garancí České neuropsychofarmakologické společnosti (akreditace ČLK č. 0011/16/2001). Cílem je poskytnout lékařské veřejnosti ucelený pohled na vybrané psychiatrické problémy z hlediska nejnovějšího vývoje oboru a umožnit zpětnovazební vyhodnocení didaktické účinnosti textu formou testů. Věříme, že tato korespondenční forma celoživotního vzdělávání lékaů bude pro většinu zájemců o kontinuální vzdělávání v psychiatrii užitečným pomocníkem. prim. MUDr. Ivan Tůma , CSc.
REPETITIVNÍ TRANSKRANIÁLNÍ MAGNETICKÁ STIMULACE (RTMS) V LÉČBĚ DEPRESE PŘEHLED PUBLIKOVANÝCH STUDIÍ REPETITIVE TRANSCRANIAL MAGNETIC STIMULATION (RTMS) IN THE TREATMENT OF DEPRESSION – REVIEW OF PUBLISHED STUDIES MILOSLAV KOPEČEK1,2,3, MARTIN BAREŠ1,2 1
Psychiatrické centrum Praha 3. lékařská fakulta UK, Praha 3 Centrum neuropsychiatrických studií 2
SOUHRN Repetitivní transkraniální magnetická stimulace představuje nový nefarmakologický způsob léčby depresivních poruch. Autoři shrnují a diskutují hlavní charakteristiky aplikace rTMS (lokalizaci, frekvenci, intenzitu, počet stimulů a sezení) a její klinickou účinnost v publikovaných studiích. Klíčová slova: repetitivní transkraniální magnetická stimulace, depresivní porucha, afektivní poruchy, léčba
SUMMARY Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) offers a new nonpharmacological treatment of depression. Authors review and discuss both main characteristics of rTMS (localization, frequency, intensity, number of stimulus and session) and its clinical efficacy in published studies. Key words: repetitive transcranial magnetic stimulation, depressive disorder, affective disorders, treatment Kopeček M, Bareš M. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) v léčbě deprese. Přehled publikovaných studií. Psychiatrie 2004; 8(2):117–132.
In poch´ore, lo vedrete, per virtů del magnetismo finir nel parossimo, -torneramnno al primo umor.
Uvidíte, že teď vkrátku účinkem síly magnetické, o je přeci dost logické, rátí se jim nálada. W. A. Mozart, Lorenzo da Ponte, Cosi fan Tutte, 1790
Úvod V posledních letech je ověřována účinnost repetitivní transkraniální magnetické stimulace (dále rTMS) jako alternativy farmakologické i elektrokonvulzivní léčby deprese, schizofrenie, obsedantně-kompulzivní poruchy, posttraumatické stresové poruchy a dalších neuropsychiatrických poruch. Jako léčebná
metoda depresivní poruchy byla rTMS schválena v Kanadě, Izraeli a České republice. V současné době jsou v České republice minimálně tři psychiatrická pracoviště (Psychiatrické centrum Praha, Psychiatrická klinika 1. LF UK Praha a Psychiatrická klinika Brno Bohunice) a minimálně dvě neurologická pracoviště (Nemocnice u sv. Anny, Brno a FN Motol, Praha), které jsou vybaveny přístrojem k aplikaci rTMS. V budoucnosti lze počítat s nárůstem počtu přístrojů v ČR, a proto je vhodné zrekapitulovat základní parametry rTMS a výsledky dosud publikovaných studií ověřujících účinnost rTMS v léčbě deprese. Článek navazuje na přehledné práce o rTMS, které vyšly v minulosti v českém odborném tisku (Markovič, 1999; Markovič, 2000; Tuček, 2002; Tuček, 2003; Bareš et al., 2003; Bareš a Kopeček, 2003). Princip Metoda rTMS je založena na aplikaci pulzního magnetického pole (délka trvání 100–300 µs, intenzita 1–2,5T) generovaného cívkou přiloženou na povrch hlavy. Intenzita magnetického pole je tedy asi 20 000–50 000× větší, než je magnetické pole země a je srovnatelná s intenzitou magnetického pole přístrojů magnetické rezonance. Pulzní magnetické pole volně přechází přes měkké tkáně hlavy, lebku a v mozku indukuje vznik elektrického pole. Konečným efektem rTMS je indukce elektrického pole, které vede k depolarizaci neuronů (Post a Keck, 2001). Pulzní magnetické pole lze chápat spíše jako nosič, který bez odporu prochází až k mozku a v něm jako vodič 2. stupně vede ke vniku elektrického pole. Cílem rTMS je přímá stimulace nebo inhibice mozkové kůry v rozsahu cca 2–3cm od místa přiložení cívky. Během stimulace korových oblastí může docházet také k ovlivnění podkorových struktur spojených s ovlivňovanou korovou oblastí. rTMS je aplikována tak, aby nedocházelo k epileptickým paroxyzmům. Tím se odlišuje od elektrokonvulzivní terapie (EKT) i zatím experimentálně prováděné magnetické konvulzní terapie (MKT). Během aplikace rTMS je pacient bdělý, anestezie ani myorelaxace se nepoužívá. Mechanizmus antidepresivního účinku Přesný mechanizmus antidepresivního účinku rTMS není zcela jasný. Z experimentů na zvířatech bylo zjištěno, že po rTMS dochází např. k up-regulaci -adrenergních receptorů, down-regulaci 5-HT2 receptorů (Ben-Shachar et al., 1999) a up-regulaci 5-HT1A receptorů ve frontální kůře (Kole et al., 1999), ale také ke změnám ve striatu (Ben-Shachar et al., 1999). U laboratorních potkanů bylo po aplikaci rTMS zjištěno pomocí intracerebrální mikrodialýzy zvýšení dopaminu v hipokampu, nc. accumbens a bazálních gangliích (Keck et al., 2002). rTMS zesiluje apomorfinem indukovanou stereotypii a snižuje imobilitu v Porsově plovacím testu (Fleischmann et al., 1995). Dále bylo zjištěno, že rTMS u potkanů snižuje stresem vyvolané zvýšení ACTH, zvyšuje mozkový neurotrofický faktor (BDNF), protein a mRNA pro cholecystokinin (CCK) (Muller et al., 2000). BDNF vykazuje antidepresivní efekt a CKK je známý modulátor monoaminových neurotransmiterů. Po aplikaci rTMS bylo zjištěno zvýšení plazmatické hladiny TSH u zdravých dobrovolníků (George et al., 1996; Cohrs et al., 2001) i depresivních pacientů (Szuba et al., 2001). TSH se zvyšuje také např. po spánkové deprivaci, jenž má krátkodobý antidepresivní efekt. Po aplikaci rTMS nebyly zjištěny změny plazmatických hladin prolaktinu ani progesteronu či dehydroepiandrosteronu (Paedbgerg et al., 2002). V jedné studii byla po úspěšné aplikaci rTMS zjištěna normalizace v dexametazonovém supresním testu (DST) (Pridmore et al., 1999). V kombinovaném DST/CRH testu, který vykazuje vyšší senzitivitu a specificitu pro depresi, však nebyla po rTMS zjištěna změna (Zwanzger et al., 2003). Po rTMS dochází k prodloužení latence nástupu REM periody (Cohrs et al., 1998), která je u depresivních pacientů zkrácena (Benca et al., 1992). rTMS v oblasti levé dorzolaterální prefrontální kůry (LDLPK) (Brodmanova area 9 a 46) v závislosti na použité frekvenci (nízkofrekvenční v. vysokofrekvenční) vede ke změnám perfuze i metabolizmu frontální kůry, limbických i paralimbických oblastí (Paus et al., 1997; Kimbrell et al., 2002; Speer et al., 2000; Speer et al., 2003b). Nízkofrekvenční (dále NF) rTMS aplikovaná na prefrontální kůru vede v závislosti na použité intenzitě ke snížení perfuze v místě aplikace (Speer et al., 2003b), a tak se termín stimulace v názvu rTMS může zdát paradoxní. Nelze však zobecnit, že by aplikace NF-rTMS měla ve všech ovlivňovaných oblastech inhibiční účinky. Aplikace NF-rTMS nad motorickou kůrou vede ke zvýšení perfuze v místě aplikace (Speer et al., 2003a), a tak aplikaci 1Hz rTMS nemůžeme paušálně označovat jako repetitivní transkraniální magnetickou inhibici. V jedné studii bylo zjištěno pomocí PET a 11C-raclopridu, což je radioligand s vazbou k dopaminovým D2 receptorům, snížené vychytávání radioligandu v oblasti levého nc. caudatus po aplikaci rTMS (10 Hz) v LDLPK. Tento nález lze interpretovat jako následek zvýšeného vyplavení dopaminu v levém nc. caudatus (Strafella et al., 2001). Parametry při rTMS rTMS v léčebné aplikaci je charakterizována několika důležitými proměnnými: místem aplikace, frekvencí, intenzitou, trváním série stimulů, tzv. train, klidovým intervalem mezi jednotlivými sériemi – tzv. intertrain interval, počtem sérií v jednom sezení a počtem sezení. Místo aplikace rTMS Při prvních studiích byl stimulován vertex (Grisaru et al., 1994; Kolbinger et al., 1995). Stimulace této oblasti vedla k nekonzistentním výsledkům a po úspěšných stimulacích LDLPK (George et al., 1997; Pascual-Leone et al., 1996) již stimulace vertexu nebyla dále zkoumána. rTMS je nyní nejčastěji aplikována právě v oblasti LDLPK. Důvodem pro takovou lokalizaci je (1) podobnost místa aplikace s EKT; (2) výsledky zobrazovacích studií popisují metabolické a perfuzní abnormity (nejčastěji hypometabolizmus či hypoperfuzi) v této oblasti a jejich normalizaci po úspěšné léčbě antidepresivy; (3) po lézi v této oblasti jsou neuropsychologickými testy detekovány příznaky vyskytující se při depresi (nedostatek elánu, porucha pozornosti a plánování, ztráta zájmu a motivace); (4) potenciál rTMS ovlivnit (podle použité frekvence – inhibovat či stimulovat) metabolizmus či perfuzi v místě působení magnetického pole a (5) prokázané antidepresivní působení při stimulaci této oblasti v kontrolovaných studiích (Kozel a George, 2002). Oblast levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu leží 5cm ventrálně a parasagitálně od místa nad motorickým kortexem, jehož stimulace vede k motorickému evokovanému potenciálu o velikosti 50 µV snímaného na m. abductor pollicis brevis dx. v pěti z deseti pokusů. Dvě dvojitě slepé, falešnou stimulací kontrolované studie prokázaly antidepresivní efekt při inhibici pravé dorzolaterální prefrontální kůry (PDLPK) (Fitzgerald et al., 2003; Klein et al., 1999). PDLPK se tak stává druhou kandidátní oblastí pro aplikaci rTMS v léčbě deprese. Důvody, které vedly k aplikaci rTMS nad PDLPK, byly (1) zlepšení nálady zdravých dobrovolníků po aplikaci rTMS v této oblasti (Pascual-Leone et al., 1996b; Martin et al., 1996), (2) úvaha, že aplikace na nedominantní hemisféru bude mít méně vedlejších účinků. Jedna studie, která prováděla rTMS mozečku u zdravých dobrovolníků, popisuje následné zlepšení pozornosti a nálady (Schutter et al., 2003). Je tedy možné, že by mohla být úspěšná i aplikace rTMS u depresivních pacientů v oblasti mozečku. Dosavadní studie však prokazují antidepresivní efekt zatím jen při aplikaci rTMS na levý i pravý dorzolaterální prefrontální kortex. Lateralita Ve většině publikovaných studií je prováděna stimulace levé prefrontální kůry u praváků. I většina leváků má řečovou dominantní hemisféru vlevo, proto se nabízí úvaha, že by se i leváci mohli stimulovat vlevo. Není však jasné, do jaké míry souvisí lateralita končetin, řečových center s lateralitou emocí (pokud vůbec emoční lateralita existuje). Oblast PDLPK byla v léčbě depresivní poruchy stimulována ve čtyřech kontrolovaných studiích, z nichž jedna polovina byla stimulována vysokofrekvenční (dále VF) rTMS a druhá pak NF-rTMS. Ve studii Pascuala-Leona et al. (1996) nevedlo 5 sezení rTMS o frekvenci 10 Hz k významné změně v Hamiltonově škále deprese (HRDS), zatímco ve studii Herwiga et al. (2003) aplikace 15 Hz v 10 sezeních vedla k signifikantnímu zlepšení HRDS i MADRS (depresivní škála Montgomeryho a Ĺsbergové). Při aktivní stimulaci vpravo byl jen jeden ze sedmi pacientů hodnocen jako respondér oproti žádnému z 12 pacientů s falešnou stimulací. Aplikace rTMS o frekvenci 1 Hz vedla ve srovnání s falešnou aplikací ve studii Kleina et al. (1999) u farmakologicky nerezistentních depresivních nemocných ke statisticky významné diferenci v počtu respondérů (> 50 redukce v HDRS). Téměř dvojnásobný počet respondérů (49 %) při aktivní stimulaci oproti 25 % s placebo odpovědí je obdobný jako v mnohých placebem kontrolovaných studiích s antidepresivy, které však byly
vyhodnoceny minimálně po dvojnásobné době aplikace. V kontextu těchto výsledků je překvapivé, že takového efektu bylo dosaženo s poměrně malým počtem stimulů (blíže v odstavci – Volba počtu impulzů a počtu sezení). V roce 2003 byla publikována druhá studie s 1 Hz rTMS aplikovanou nad PDLPK, která prokázala významné zlepšení proti falešné stimulaci a srovnatelný efekt jako VF-rTMS nad LDLPK (Fitzgerald et al., 2003). NF-rTMS aplikovaná nad PDLPK se podle dosud publikovaných studií zdá účinější než VF-rTMS aplikovaná nad stejnou lokalitu. Vzájemné porovnání však nebylo provedeno. V jedné studii byla položena otázka, zda krátkodobá afektivní odpověd na stimulaci laterálních vizuálních polí může predikovat úspěšnost stimulace levé frontální kůry. Pacienti před rTMS dostali brýle se zakrytým pravým či levým vizuálním laterálním polem a verbálně škálovali změnu nálady na škále +5 až –5 po dobu 45 s. Pacienti, kteří se cítili lépe se zakrytým pravým laterálním polem a byli stimulováni vlevo, dosáhli po sérii rTMS redukce v HDRS 42 ± 22 %, zatímco pacienti, kteří se cítili lépe se zakrytým levým laterálním polem a byli stimulováni také vlevo, dosáhli redukce v HDRS 11 ± 28 %. 75 % pacientů z první skupiny dosáhlo zlepšení psychopatologie o více jak 20%, zatímco 80% pacientů z druhé skupiny dosáhlo zlepšení příznaků o méně jak 20% (Schiffer et al., 2002). Tato studie naznačuje, že by strana stimulace mohla být volena individuálně v závislosti na krátkodobé afektivní odpovědi stimulace laterálních vizuálních polí. Volba frekvence magnetického pole Frekvence stimulace se ve studiích odlišují. Používá se tzv. vysokofrekvenční magnetická stimulace (tj. > 1 Hz), která zvyšuje korovou excitabilitu, krevní průtok a vychytávání glukózy (přehled Post a Keck, 2001). Nízkofrekvenční ( 1 Hz) rTMS nad LDLPC naopak redukuje kortikální excitabilitu (Hoffman et al., 2002) a snižuje perfuzi pod místem aplikace (Speer et al., 2003b). Použití NF-rTMS nad PDLPK (Fitzgerald et al., 2003; Klein et al., 1999) a VF-rTMS nad LDLPK (např. Berman et al., 2000; George et al., 2000; Pascual-Leone et al., 1996) se ukázalo jako účinné v léčbě depresivní poruchy ve dvojitě slepých, falešnou stimulací kontrolovaných studiích. Do současnosti byly publikovány tři studie, které porovnávaly přímo účinnost vysokofrekvenční a NF-rTMS za kontroly falešné stimulace u pacientů trpících rezistentní depresí. V první studii byla porovnávána rTMS s 10 Hz a 0,3 Hz. Léčba byla cílena na LDLPK, magnetické pole mělo intenzitu 90 % motorického prahu (dále MP) a bylo aplikováno 250 stimulů za den po 5 dní za sebou (Padberg et al., 1999). Pouze v jedné z depresivních škál (HDRS) došlo ke statisticky signifikantnímu poklesu skóre při inhibiční rTMS o 19 %. Klinický efekt byl však hodnocen jako nevýznamný. Ve druhé studii byla porovnávána VF-rTMS LDLPK s parametry stimulace, jako použil George et al. (1997), a NF-rTMS s parametry, které použil Klein et al. (1999) (viz tab. 1). Na populaci 10 pacientů v každé skupině nebyly zjištěny signifikantní rozdíly v účinosti mezi vysokofrekvenční, nízkofrekvenční a falešnou aplikací (Höppner et al., 2003). Tato studie jako ostatně mnoho dalších má v jednotlivých skupinách poměrně malý počet pacientů a síla průkazu je malá. Třetí studie srovnávající 1Hz rTMS nad PDLPK byla stejně účinná jako 10 Hz rTMS nad LDLPK a obě byly významně účinější ve srovnání s falešnou stimulací (Fitzgerald et al., 2003). Porovnání dvou vysokofrekvenčních aplikací nad LDLPK provedla studie George et al. (2000), kde nebyl zaznamenán statisticky signifikantní rozdíl v počtu odpovědí na léčbu při frekvenci 5 Hz a 20 Hz. Při použití frekvence 20 Hz bylo však zjištěno vyšší zvýšení perfuze v oblasti stimulace ve srovnání s frekvencí 5 Hz (Nahas et al., 2001). V jedné studii bylo provedeno srovnání mezi stimulací pacientů s 10Hz rTMS aplikovanou na LDLPK s pacienty stimulovanými 10 Hz na LDLPK a současně 1 Hz na PDLPK a konečně pacienty se střídavou aplikací 10 Hz a 1 Hz na LDLPK. Žádná z těchto modalit nebyla úspěšnější (Conca et al., 2002). Není znám prediktor volby frekvence magnetického pole. K úvaze se nabízí úroveň metabolizmu stimulované oblasti (Kimbrell et al., 1999). Z této studie vyplývá, že pacienti, kteří měli před léčbou hypermetabolizmus frontální kůry, reagovali spíše na NF-rTMS nad LDLPK a při použití VF-rTMS se horšili, zatímco pacienti s hypometabolizmem před léčbou odpověděli spíše na VF-rTMS nad LDLPK. Herwig et al. (2003) se pokusili ověřit hypotézu, že aplikace VF-rTMS aplikovaná na místo relativního prefrontálního hypometabolizmu (rozdíl o více jak 5 % proti kontralaterální straně) bude účinější než volba místa bez znalosti prefrontálního metabolizmu. Jejich pilotní data však lepší efekt navigované rTMS aplikace nepotvrzují. Dosavadní výzkum ukazuje, že VF-rTMS i NF-rTMS jsou účinné v léčbě deprese ve srovnání s falešnou stimulací. Dosud jsou však důkazy jen pro účinnost VF-rTMS aplikované vlevo a NF-rTMS aplikované vpravo. Protože je NF-rTMS lépe snášená a má také menší riziko indukce epileptického paroxyzmu, je některými autory upřednostňována (Fitzgerald et al., 2003). Volba intenzity magnetického pole Intenzita použitého magnetického pole je udávána v procentech tzv. motorického prahu individuálního pacienta (MP). MP je taková intenzita magnetického pole, která vede při stimulaci nad motorickou kůrou k motorickému evokovanému potenciálu o velikosti 50 µV snímaného na m. abductor pollicis brevis v 5 z 10 stimulů. V léčebných studiích byla s úspěchem používána intenzita v rozsahu od 80 do 110 % MP (viz tab. 1). Přímé porovnání účinnosti 10 Hz rTMS aplikované na LDLPK o intenzitě 90 % a 100 % MP a falešné stimulace potvrdilo statisticky významný rozdíl v redukci skóre HRDS a vyšší počet odpovědí na léčbu ve prospěch stimulace o vyšší intenzitě (Padberg et al., 2002b). Stimulace frekvencí 10 Hz o intenzitě 100% MP a vyšší také vedla k vyšší aktivaci detekované funkční magnetickou rezonancí ve srovnání se stimulací 80 % MP (Nahas et al., 2000). Intenzity vyšší než 120 % MP nejsou zejména u VF-rTMS používány pro možnost zvýšeného rizika indukce epileptického paroxyzmu. Také u rTMS s frekvencí 1 Hz aplikované na LDLPC byl při použitých intenzitách 80–120 % MP potvrzen vztah mezi výší intenzity a vyšším snížením prokrvení v místě aplikace (Speer et al., 2000). Studie Loo (1999), která nenašla rozdíl mezi aktivní stimulací a falešnou stimulací, použila vysoké intenzity (110 % MP), a někteří kritici této studie zdůvodňují tento výsledek tím, že jako falešné stimulace bylo použito pouhé odklonění cívky, které bylo při takto vysoké intenzitě ještě účinné, a nešlo tedy o falešnou stimulaci. Při srovnání studií s VF-rTMS aplikovanou na LDLPK bylo signifikantně více léčebných odpovědí sledováno při aplikaci MP 100–110 % ve srovnání s intenzitami 80–90 % MP (Gershon et al., 2003). Grunhaus (2000, 2003) ve studiích, které prokázaly stejnou účinnost na nepsychotickou depresi, jako EKT úspěšně použil intenzitu MP 90 %. Použil však více sezení než v jiných studiích, které také ukázaly na stejnou účinnost rTMS a EKT při vyšším MP (viz tab. 2). Není tak zřejmé, zda je rozhodující intenzita MP či počet sezení. Výše uvedené argumenty ukazují, že je lépe v případě VF-rTMS užít vyšší intenzity MP. Zda je vyšší intenzita MP účinnější v případě NF-rTMS, nebylo zatím zjišťováno, ale perfuzní studie naznačují, že by tomu tak mohlo být. Motorický práh a psychofarmaka Motorický práh může být ovlivňován některými psychofarmaky. Akutní podání blokátorů napěťově řízených sodíkových kanálů (karbamazepin, lamotrigin, fenytoin, ne však valproát) zvyšovalo MP u zdravých dobrovolníků. Naproti tomu podání přípravků zesilujících účinek GABA (baklofen, diazepam, etanol, lorazepam, thiopental, tiagabin a vigabatrin) u zdravých dobrovolníků MP neměnily (přehled Tassinari et al., 2003). Podání vysokých dávek diazepamu však u dvou zdravých dobrovolníků vedlo k abnormálnímu zvýšení MP, stejně jako chronické užívání u úzkostných pacientů (Palmieri et al., 1999). My jsme také u jednoho pacienta, který užíval dlouhodobě diazepam v dávkách 15–30mg denně, nebyli schopni dosáhnout motorického prahu ani při použití 110% výkonu přístroje, což je cca dvojnásobný výkon ve srovnání s výkonem, při kterém byl detekován MP u většiny našich pacientů. Dosud není objasněna otázka, zda léky, které ovlivňují motorický práh, vedou k rozdílnému klinickému efektu při aplikaci rTMS v nemotorických oblastech prefrontální kůry. Fitzgerald et al. (2003) nezjistili ve své studii rozdíl v antidepresivním působení rTMS mezi pacienty s antiepileptiky i bez nich. Trvání série stimulů a počet sérií Trvání jedné série stimulů (trainu) se ve studiích s frekvencí magnetického pole > 1 Hz pohybuje mezi 2–10 s a klidové intervaly mezi jednotlivými sériemi se pohybují mezi 5–60 s. Počet sérií během jednoho sezení se pohybuje mezi 5–40. Výše uvedené parametry se mění spolu s frekvencí, aby byla dodržena kritéria bezpečnosti vzhledem k riziku vyvolání epileptického paroxyzmu (Wasserman et al., 1998). Názornou představu časových vztahů mezi jednotlivými
stimuly, sériemi stimulů a klidovým intervalem u VF a NF-rTMS znázorňuje obrázek 1.
Volba počtu impulzů a počtu sezení Dalším parametrem rTMS je počet impulzů aplikovaných v jednom sezení (frekvence magnetického pole × trvání série × počet sérií). Pokud tento výsledek ještě vynásobíme počtem sezení, dostaneme celkový počet impulzů během léčby. Počet stimulů během celé léčby se v publikovaných studiích výrazně liší (tab. 1). Žádná studie přímo neporovnávala vliv celkového počtu stimulací na antidepresivní efekt léčby. Pouze v otevřené studii porovnávající účinnost rTMS s elektrokonvulzivní léčbou nebyl shledán statisticky významný rozdíl v účinnosti 8000 a 24 000 impulzů (Grunhaus et al., 2000). Do studie však byli zařazeni pacienti trpící psychotickou depresí, u kterých byl léčebný efekt rTMS signifikantně nižší a z publikace nelze rozlišit podíl pacientů s psychotickou depresí v podskupinách s různou stimulací. Jedna metaanalýza ukazuje, že existuje pozitivní korelace mezi léčebnou odpovědí (zlepšení symptomů o 50 % a více v HRDS) a počtem stimulů (Jeong-Ho Chae et al., 2001). To potvrzuje také analýza studií s VF-rTMS aplikovanou na LDLPK, kde bylo signifikantně více léčebných odpovědí zjištěno při aplikaci 1200–1600 pulzů za den ve srovnání se studiemi, kde bylo použito 800–1000 pulzů za den (Gershon et al., 2003). Počet sezení se v kontrolovaných studiích nejčastěji pohyboval mezi 5 a 10. Většina autorů provádí jedno sezení v každém pracovním dnu s přestávkami na víkend, takže se mluví o jedno či dvoutýdenní aplikaci a myslí se tím 5, respektive 10 sezení s víkendovými přestávkami. Obě Grunhausovy studie (2000, 2003), které ukázaly stejnou účinost rTMS u nepsychotických depresivních pacientů jako ECT, použily 20 sezení. Gershonovo (2003) srovnání ukazuje, že významně více léčebných odpovědí bylo sledováno při více jak 10 sezeních ve srovnání s méně jak 10 sezeními. Z Fitzgeraldovy et al. (2003) studie je vidět, že po 10 aplikacích 1Hz i 20Hz rTMS došlo k mírnému zlepšení, zatímco po 20 aplikacích bylo dosaženo výrazného zlepšení depresivní symptomatologie. Dosavadní výsledky ukazují, že při užití vysokofrekvenční rTMS je lépe užívat více jak 1200 stimulů za sezení. Zatím nejoptimálnější počet sezení, který vede ke zřetelnému klinickému efektu u VF i NF-rTMS, se ukazuje při 20 sezeních. rTMS v augmentaci léčby antidepresivy Aktivní rTMS (20 Hz, 90% MP, LDLPK, 1200 stimulů/sezení, 10 sezení) v kombinaci se sertralinem od počátku léčby nepřinesla oproti falešné stimulaci urychlení nástupu antidepresivního efektu ani signifikantně vyšší redukci skóre v HRDS či vyšší počet odpovědí na léčbu (Garcia-Toro et al., 2001). rTMS v augmentaci spánkové deprivace Spánková deprivace má antidepresivní efekt trvající následující den u 60% depresivních pacientů (Wirz-Justice a Van den Hoofdakker, 1999). Její efekt je však krátkodobý a v následujících dnech se rychle vrací k normě. Jedna studie, která sledovala, zda aplikace rTMS (10 Hz, 80 MP, 10 s train, 60 s intertrain, 10 sérií, 4 dny) po spánkové deprivaci může zabránit relapsu, došla k poměrně optimistickým výsledkům. 20 respondérů na částečnou spánkovou deprivaci bylo rozděleno do dvou skupin (aktivní stimulace v. falešná stimulace) a sledováno následující 4 dny. Aktivní stimulace prodlužovala signifikantně (p < 0,001) antidepresivní efekt po dobu 4 dní (Eichhammer et al., 2001). V jiné studii nebylo zjištěno, že by parciální spánková deprivace mohla pozitivně predikovat odpově na rTMS (10 Hz, 100% MP, 10 s train, 30 s intertrain, 15 sérií, 10 dní), ba naopak byla zjištěna mírná, ale signifikantní negativní korelace mezi antidepresivním účinkem rTMS a parciální spánkovou deprivací (Paedberg et al., 2002c). rTMS v porovnání s EKT Aplikace rTMS byla porovnávána s EKT ve 4 randomizovaných studiích (viz tab. 2). V porovnání rTMS a EKT u nepsychotických rezistentních depresí nebyl shledán rozdíl v účinnosti (Grunhaus et al., 2000; Grunhaus et al., 2003). V případě depresí psychotických je větší účinnost EKT zřejmá (Grunhaus et al., 2000). Po neúspěšné rTMS odpovědělo na EKT 40% pacientů (Dannon a Grunhaus, 2001). Je popsána jedna kazuistika, kdy pacient s rezistentní depresí, který neodpověděl na 61 aplikací EKT a docházelo u něho ke kognitivnímu deficitu a prodlouženému zotavení po narkóze, se výrazně zlepšil i z deprese s psychotickými příznaky po aplikaci rTMS na LDLPK a po 4 týdnech každodenní stimulace byl propuštěn z psychiatrického oddělení. Následná ambulantní péče s aplikací rTMS a psychoterapeutickými pohovory vedla k dosažení remise a sociální reintegrace (Smesny et al., 2001). Při udržovací léčbě
antidepresivy u pacientů úspěšně léčených rTMS a EKT nebyl po 6 měsících zjištěn rozdíl mezi počtem relapsů (20%) v obou skupinách (Dannon et al., 2002). Výsledky studií porovnávající účinnost rTMS a EKT zachycuje tabulka 2. Přetrvávání antidepresivního efektu rTMS a pokračovací rTMS Přetrvávání antidepresivního efektu rTMS shrnuje Boutros et al. (2002). Po ptidenní stimulaci je popisováno přetrvávání účinku po dobu 2 týdnů (Pascual-Leone et al., 1996; Conca, 1996). Triggs et al. (1999) popisuje po 10 aplikacích rTMS přetrvávání účinku 3 měsíce po stimulaci. Loo et al. (1999) zjistil udržení remise po 10 aplikacích rTMS přibližně 6 měsíců u 4 z 5 pacientů. Recentní metaanalýza poukazuje na krátkodobý antidepresivní efekt po 2týdenní (10 aplikací) stimulaci sledovaný v pěti studiích. Po 2 týdnech od ukončení rTMS nebyl zjištěn rozdíl mezi aktivní a falešnou stimulací (Martin et al., 2003). Přetrvávání antidepresivního efektu po 20 aplikacích (4 týdnech) rTMS nebylo dosud publikováno. Dosavadní výsledky ukazují, že po rTMS je nezbytné pokračovat v léčbě antidepresivy či se nabízí možnost pokračovací rTMS. V literatuře neexistuje kvalitní studie, která by se zabývala pokračovací rTMS. K dispozici jsou zatím jen údaje o ročním sledování 7 depresivních pacientů s bipolární afektivní poruchou, kteří odpověděli na akutní rTMS a byli stimulováni nad LDLPK 5 Hz, 110% MP, 8 s, 40 trainů, 1× týdně (Nahas et al., 2000). Ze 7 pacientů tři dokončili roční udržovací léčbu rTMS bez relapsu. Zbytek pacientů relaboval v průměru ve 25. týdnu sledování. Predikce účinnosti a neúčinnosti Na základě 10 otevřených a 7 placebem kontrolovaných studiích s více jak 300 pacienty se pokusil Eschweiler et al. (2001) stanovit pozitivní a negativní prediktory účinnosti rTMS u depresivních pacientů. Mezi pozitivní prediktory patří (1) mladší věk, (2) tělesné známky úzkosti, (3) chybění kortikální hyperaktivity v místě aplikace rTMS s frekvencí 10 Hz (a vyšší), (4) korový hypermetabolizmus v místě aplikace rTMS s frekvencí 1 Hz (a nižší). Negativními prediktory byly (1) vyšší věk, (2) atrofie prefrontální kůry, (3) narušení kognitivních funkcí odrážejících funkci prefrontální kůry, (4) psychotické příznaky, (5) kortikální hyperaktivita v místě aplikace rTMS s frekvencí 10 Hz (a vyšší), (6) chybění odpovědi k ECT. Eschweiler et al. (2001) uzavírá, že aplikace rTMS může být nejúspěšnější u mladých úzkostných pacientů bez známek kognitivní poruchy. Bezpečnost K dispozici jsou vodítka pro bezpečnou aplikaci rTMS, která mají především minimalizovat riziko vyvolání epileptického paroxyzmu (Wassermann, 1998). Anamnéza epilepsie, nitrolebních abnormit jako předchozích iktů může zvyšovat riziko indukce paroxyzmu. Dalším potenciálním nežádoucím účinkem je tenzní bolest hlavy či bolest krčního svalstva, která je odhadována na 5–10 případů ze 100 pacientů účastnících se studií (Fitzgerald et al., 2002). Tenzní bolesti však reagují velice dobře na běžná nesteroidní analgetika. Protože rTMS může měnit sluchový práh, doporučuje se užívání ušních ucpávek. Loo et al. (2001) nezjistil po šestitýdenní aplikaci rTMS změnu průměrného sluchového prahu či subjektivní stížnosti na ztrátu sluchu. U dvou pacientů však došlo ke zvýšení sluchového prahu o 15 (pásmo 6–8 Hz) a 20 dB (pásmo 3–4 Hz). Kontrolní vyšetření po měsící však ukázalo návrat k původním hodnotám. Hlasitost komerčních cívek Magstim 200 dosahuje 124 dB na povrchu a ve vzdálenosti 5cm od cívky je 117 dB (Barker a Stevens, 1991). Z důvodů ochrany sluchu je ve Velké Británii povoleno použít nejvíce 4000 stimulů za den při nejvyšším výkonu magnetického stimulátoru (U.K. Noise and work regulation, 1989). Aplikace rTMS 1 Hz vlevo ani vpravo nevedla u zdravých dobrovolníků ke zhoršení reakčního času (v něm došlo dokonce ke zlepšení), krátkodobé verbální paměti, prostorové orientace, vizuální paměti, setrvalé pozornosti, pracovní paměti a matematických operací (Koren et al., 2001). Jedno sezení rTMS s frekvencí 25 Hz u zdravých dobrovolníků s maximální stimulační intenzitou také nevedlo ke zhoršení kognitivních funkcí (Jahanshahi et al., 1997; Pascal-Leone et al., 1993). Po 10 aplikacích rTMS farmakorezistentním depresivním pacientům stimulovaným (20 Hz, 2s-train, 28-s-intertrain, 50 trainů, 80% MP) v oblasti LDLPK nebylo zjištěno zhoršení v kognitivních testech zaměřených na verbální paměť, pracovní pamět a slovní plynulost (Triggs et al., 1999). Také Little et al. (2000) nezjistil u depresivních pacientů zhoršení ani v jednom ze 16 testů po týdenní aplikaci rTMS s frekvencí 1 Hz a 20 Hz. Ani aplikace 20 Hz rTMS s průměrným trváním 3 týdnů (1–4 týdny) nevedla ke zhoršení kognitivních funkcí u farmakorezistentních depresivních pacientů a bylo dokonce zaznamenáno jejich zlepšení, které bylo nezávislé na změně nálady (Martis et al., 2003). Dosud byly popsány tři kazuistiky, které popsaly přesmyk do hypomanie u pacientů s depresí (Dolberg et al., 2001, Ella et al., 2002, Sakkas et al., 2003) a u jednoho pacienta se během rTMS objevily psychotické příznaky (Zwanzger et al., 2002). Nebyl pozorován nežádoucí efekt na hematoencefalickou bariéru (Niehaus et al., 2000), morfologické změny detekované magnetickou rezonancí (Nahas et al., 2000) a nežádoucí efekt na EKG (Pascal-Leone et al., 1993). Po aplikaci rTMS nebyla pozorována patologická změna EEG u zdravých dobrovolníků (Jahanshahi et al., 1997) ani depresivních pacientů s normálním EEG nálezem (Boutros et al., 2000; Bergman et al., 2000). Z pěti stimulovaných depresivních pacientů s mírnými EEG abnormitami nebylo u tří pacientů pozorováno zhoršení, ale u dvou došlo k progresi nálezu a rTMS byla ukončena. U žádného z pacientů se však mimo EEG nálezu neprojevily žádné klinické známky mozkové poruchy (Boutros et al., 2001). U depresivních pacientů s mírnou EEG abnormitou je rTMS možná, musí se však provádět pravidelné kontroly EEG. Kontraindikace Aplikace VF-rTMS je kontraindikována (KI) u pacientů s epilepsií v anamnéze a pacientů se zvýšeným rizikem vyvolání epileptického paroxyzmu (zvýšený intrakraniální tlak, léky snižující epileptický práh, stav po ischemii mozku). NF-rTMS by měla být u pacientů s epilepsií bezpečná a její terapeutický potenciál v léčbě epilepsie se ověřuje (Tassinari et al., 2003). Dále je rTMS KI u pacientů s kardiostimulátorem a kovovým implantátem v krániu. Rovnátka v dutině ústní nejsou KI. Zatím je metoda KI u dětí a těhotných žen. Jedna kazuistická studie ukázala účinnost a bezpečnost aplikace rTMS u těhotné ženy (Nahas et al., 1999). Magnetická konvulzivní terapie (MKT) rTMS se dá využít obdobně jako elektrokonvulze k indukci konvulzí. Stávajícími komerčními přístroji k aplikaci rTMS je možné indukovat generalizovaný epileptický paroxyzmus, ale jen velice obtížně. K vyvolání záchvatu je obyčejně zapotřebí především delší trvání pulzu (0,5 ms), vyšší frekvence (60 Hz) a dlouhé trvání série (6,6 s), což běžné komerční přístroje zatím neumožňují. Během aplikace MKT je potřeba celkové anestezie. MKT je nyní používána experimentálně a dosud byla vyzkoušena na 20 pacientech. Experimentátoři očekávají od MKT srovnatelnou účinost s EKT a chybění nežádoucích kognitivních poruch (podrobný přehled viz Lisanby, 2002).
Účinnost rTMS v léčbě deprese Přes pozitivní výsledky některých studií, kde byl prokázán antidepresivní efekt, nelze pominout, že byl v některých případech klinicky marginální (Eschweiler et al., 2000; George et al., 1997; Paedbgerg et al., 1999) či nebylo rozdílu mezi falešnou a aktivní aplikací (Loo et al., 1999; Loo et al., 2003; Manes et al., 2001; Boutrous et al., 2002). Do současné doby bylo provedeno 5 metaanalýz, které prokazují, že několikatýdenní aplikace rTMS má vyšší antidepresivní efekt než falešná stimulace (George et al., 2002). Burtova et al. (2002) metaanalýza hodnotí efekt rTMS v léčbě deprese jako mírný, který vede k 37% redukci počáteční psychopatologie. Burt hodnotí celkový efekt rTMS ze statistického hlediska jako střední (effect size, d = 0,67). Další metaanalýza, která hodnotila 12 rTMS studií ovlivňujících levý dorzolaterální prefrontální kůru u depresivních pacientů, došla k závěru, že stimulace této oblasti v akutní antidepresivní léčbě dosahuje statisticky signifikantního efektu (kumulativní effect size – 0,53) a měřitelného klinického zlepšení (Kozel a George, 2002). Předmětem diskuzí je otázka, zda je statisticky významný efekt také klinicky významný. Metaanalýzy se shodují na středním efektu (effect size Cohenenova d – 0,65)* s podobným rozsahem jako u léčby antidepresivy (George et al., 2002). V randomizovaných studiích s novými antidepresivy je běžný malý až střední effect size (0,31–0,40) (Thase, 2001). Nejkritičtější metaanalýzou je recentní studie Cochrane database, která prokazuje signifikantní rozdíly mezi aktivní a falešnou stimulací jen u VF-rTMS aplikované na LDLPK a NF-rTMS aplikovanou na PDLPK 2 týdny (Martin et al., 2003). Za 2 týdny od ukončení dvoutýdenní VF-rTMS však nebyl shledán rozdíl mezi aktivně a falešně stimulovanými. Martin et al. (2003) metaanalýzu uzavírá s tím, že není pesvdivý dkaz, pro to, aby pacienti s depresí profitovali z rTMS, ačkoliv malý vzorek nevylučuje možnost, že rTMS může poskytovat výhody. Při hodnocení této metaanalýzy je nutné si uvědomit, že většina studií byla krátkodobých (trvaly nejčastěji do 10 stimulací, tedy 2 týdny), což je nesrovnatelně kratší doba než u běžně testovaných antidepresiv. Studie, které aplikovaly rTMS 4 týdny, ukázaly jednoznačný klinický efekt (Fitzgerald et al., 2003; Grunhaus et al., 2003), který byl v případě druhé studie u pacientů s nepsychotickou depresí srovnatelný s účinností EKT (Grunhaus et al., 2003). Další skutečností je fakt, že většina studií byla provedena na populaci farmakorezistentních pacientů, u kterých se také účinnost antidepresiv i EKT snižuje. Do výzkumu antidepresivního efektu rTMS není významně zainteresována žádná z firem, která by štdře finacovala rozsáhlé multicentrické studie, a tak množství studií má jen malou statistickou sílu. Závěr rTMS představuje novou nefarmakologickou možnost léčby depresivních poruch. rTMS lze použít u pacientů, kteří mají depresivní poruchu bez psychotických příznaků, jsou farmakorezistentní či u nich nelze provést elektrokonvulze. Dosud provedené studie prokazují antidepresivní efekt při aplikaci VF-rTMS na levý DLPK a dále při aplikaci NF-rTMS na pravý DLPK. Při VF-rTMS je lépe používat více jak 1200 stimulů během jednoho sezení o intenzitě minimálně 90 % MP. Zatím nejoptimálnější počet sezení, který vede ke zřetelnému klinickému efektu u VF i NF-rTMS, se ukazuje při 20 sezeních. Po úspěšné rTMS by se mělo pokračovat v podávání antidepresiv z profylaktických důvodů, popřípad pokračovat v udržovací rTMS. Účinnost udržovací rTMS však nebyla systematicky zkoumána. Podpořeno projektem IZ NIV No.5/1999: 00000023752 MZ ČR. MUDr. Miloslav Kopeček Psychiatrické centrum Praha, Ústavní 91 181 03 Praha 8 – Bohnice e-mail:
[email protected] http://www.webpark.cz/kopecek/index.html
do redakce došlo: 6. 1. 2004 přijato k publikaci: 10.5. 2004
* Cohenenovo d = 0,25 znamená malý efekt, 0,5 střední efekt, 0,75 značný efekt Literatura Avery DH, Claypoole K, Robinson L, Neumaier JF, Dunner DL, Scheele L, Wilson L, Roy-Byrne P. Repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of medication-resistant depression: preliminary data. J Nerv Ment Dis 1999;187:114-117. Bareš M, Kaňovský P, Dufek J a kol. Transkraniální magnetická stimulace. Brno: Národní centrum ošetřovateloství a nelékařských zdravotnických oborů v Brně, 2003. Bareš M, Kopeček M. Repetitivní transkraniální magnetická stimulace (rTMS) v léčbě depresivní poruchy. Psychiatrie 2003;(Suppl. 2):15–16. Barker, Stevens, Physiology Soc. London 1991;19:14. Ben Shachar D, Gazawi H, Riboyad-Levin J, Klein E. Chronic repetitive transcranial magnetic stimulation alters - adrenergic and 5-HT2 receptor characteristics in rat brain. Brain Res 1999;816:78–83. Benca RM, Obermeyer WH, Thisted RA, Gillin JC. Sleep and psychiatric disorders. A meta-analysis. Arch Gen Psychiatry 1992;49:651–668. Berman RM, Narasimhan M, Sanacora G, Miano AP, Hoffman RE, Hu XS, Charney DS, Boutros NN. A randomized clinical trial of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of major depression. Biol Psychiatry 2000;47:332–337. Boutros NN, Berman RM, Hoffman R, Miano AP, Campbell D, Ilmoniemi R. Electroencephalogram and repetitive transcranial magnetic stimulation. Depress Anxiety 2000;12:166–169. Boutros NN, Miano AP, Hoffman RE, Berman RM. EEG monitoring in depressed patients undergoing repetitive transcranial magnetic stimulation. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001;13:197–205.Boutros NN, Gueorguieva R, Hoffman RE, Oren DA, Feingold A, Berman RM. Lack of a therapeutic effect of a 2-week sub-threshold transcranial magnetic stimulation course for treatment-resistant depression. Psychiatry Res 2002;113:245–254. Burt T, Lisanby SH, Sackeim HA. Neuropsychiatric applications of transcranial magnetic stimulation: a meta analysis. Int J Neuropsychopharmacol 2002;5:73–103. Catafau AM, Perez V, Gironell A, Martin JC, Kulisevsky J, Estorch M, Carrio I, Alvarez E. SPECT mapping of cerebral activity changes induced by repetitive transcranial magnetic stimulation in depressed patients. A pilot study. Psychiatry Res 2001;106:151–60. Cohrs S, Tergau F, Korn J, Becker W, Hajak G. Suprathreshold repetitive transcranial magnetic stimulation elevates thyroid-stimulating hormone in healthy male subjects. J Nerv Ment Dis 2001;189:393–397. Cohrs S, Tergau F, Riech S, Kastner S, Paulus W, Ziemann U, Ruther E, Hajak G. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation delays rapid eye movement sleep. Neuroreport 1998;9:3439–3443. Conca A, Koppi S, Konig P, Swoboda E, Krecke N. Transcranial magnetic stimulation: a novel antidepressive strategy? Neuropsychobiology 1996;34:204–207. Conca A, Peschina W, Konig P, Fritzsche H, Hausmann A. Effect of chronic repetitive transcranial magnetic stimulation on regional cerebral blood flow and regional cerebral glucose uptake in drug treatment-resistant depressives. A brief report. Neuropsychobiology 2002;45:27–31. Conca A, Di Pauli J, Beraus W, Hausmann A, Peschina W, Schneider H, Konig P, Hinterhuber H. Combining high and low frequencies in rTMS antidepressive treatment: preliminary results. Hum Psychopharmacol 2002;17:353–356. Dannon PN, Dolberg OT, Schreiber S, Grunhaus L. Three and six-month outcome following courses of either ECT or rTMS in a population of severely depressed individuals-preliminary report. Biol Psychiatry 2002;51:687–690. Dannon PN, Grunhaus L. Effect of electroconvulsive therapy in repetitive transcranial magnetic stimulation non-responder MDD patients: a preliminary study. Int J Neuropsychopharmacol 2001;4:265–268. Dolberg OT, Schreiber S, Grunhaus L. Transcranial magnetic stimulation-induced switch into mania: a report of two cases. Biol Psychiatry 2001;49:468–470. Eichhammer P, Kharraz A, Wiegand R, Langguth B, Frick U, Aigner JM, Hajak G. Sleep deprivation in depression stabilizing antidepressant effects by repetitive transcranial magnetic stimulation. Life Sci 2002;70:1741–1749. Ella R, Zwanzger P, Stampfer R, Preuss UW, Muller-Siecheneder F, Moller HJ, Padberg F. Switch to mania after slow rTMS of the right prefrontal cortex J Clin Psychiatry 2002;63:249. Eschweiler GW, Plewnia C, Bartels M. Which patients with major depression benefit from prefrontal repetitive magnetic stimulation. Fortschr Neurol Psychiatr 2001;69:402–409. Eschweiler GW, Wegerer C, Schlotter W, Spandl C, Stevens A, Bartels M, Buchkremer G. Left prefrontal activation predicts therapeutic effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression. Psychiatry Res 2000;99:161–172. Figiel GS, Epstein C, McDonald WM, Amazon-Leece J, Figiel L, Saldivia A, Glover S. The use of rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) in refractory depressed patients. J Neur Clin Neurosci. 1998;10:20–25.
Fitzgerald PB, Brown TL, Daskalakis ZJ. The application of transcranial magnetic stimulation in psychiatry and neurosciences research. Acta Psychiatr Scand 2002;105:324–40. Fitzgerald PB, Brown TL, Marston NA, Daskalakis ZJ, De Castella A, Kulkarni J. Transcranial magnetic stimulation in the treatment of depression: a doubleblind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 2003;60:1002–1008. Fleischmann A, Prolov K, Abarbanel J, Belmaker RH. The effect of transcranial magnetic stimulation of rat brain on behavioral models of depression. Brain Res 1995;699:130–132. Garcia-Toro M, Mayol A, Arnillas H, Capllonch I, Ibarra O, Crespi M, Mico J, Lafau O, Lafuente L. Modest adjunctive benefit with transcranial magnetic stimulation in medication-resistant depression. J Affect Disord 2001;64:271–275. Garcia-Toro M, Pascual-Leone A, Romera M, Gonzalez A, Mico J, Ibarra O, Arnillas H, Capllonch I, Mayil A, Tormos JM. Prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation as add on treatment in depression. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;71: 546–548. George MS, Nahas Z, Molloy M, Speer AM, Oliver NC, Li XB, Arana GW, Risch SC, Ballenger JC. A controlled trial of daily left prefrontal cortex TMS for treating depression. Biol Psychiatry 2000;48:962–970. George MS, Nahas Z, Kozel FA, Li X, Denslow S, Yamanaka K, Mishory A, Foust MJ, Bohning DE. Mechanisms and state of the art of transcranial magnetic stimulation. J ECT 2002;18:70–81. George MS, Wassermann EM, Kimbrell TA, Little JT, Williams WE, Danielson AL et al. Mood improvement following daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with depression: a placebo-controlled crossover trial. Am J Psychiatry 1997;154:1752–1756. George MS, Wassermann EM, Williams WA, Steppel J, Pascual-Leone A, Basser P et al. Changes in mood and hormone levels after rapid-rate transcranial magnetic stimulation (rTMS) of the prefrontal cortex. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 1996;8:172–180. Grisaru N., Yaroslavsky U, Abarbanel JM, Lamberg T, Belmaker RH. Transcranial magentic stimulation in depression and schizophrenia. Eur Neuropsychopharmacol 1994;4:287–288. Grunhaus L, Dannon PN, Schreiber S, Dolberg OH, Amiaz R, Ziv R, Lefkifker E. Repetitive transcranial magnetic stimulation is as effective as electroconvulsive therapy in the treatment of nondelusional major depressive disorder: an open study. Biol Psychiatry 2000;47:314–324. Grunhaus L, Schreiber S, Dolberg OT, Polak D, Dannon PN. A randomized controlled comparison of electroconvulsive therapy and repetitive transcranial magnetic stimulation in severe and resistant nonpsychotic major depression. Biol Psychiatry 2003;53:324–331. Herwig U, Lampe Y, Juengling FD, Wunderlich A, Walter H, Spitzer M, Schonfeldt-Lecuona C. Add-on rTMS for treatment of depression: a pilot study using stereotaxic coil-navigation according to PET data. J Psychiatr Res 2003;37:267–75. Hoffman RE, Cavus I. Slow transcranial magnetic stimulation, long-term depotentiation, and brain hyperexcitability disorders. Am J Psychiatry 2002;159:1093–1102. Hoppner J, Schulz M, Irmisch G, Mau R, Schlafke D, Richter J. Antidepressant efficacy of two different rTMS procedures. High frequency over left versus low frequency over right prefrontal cortex compared with sham stimulation. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2003;253(2):103–109. Jahanshahi M, Ridding MC, Limousin P, Profice P, Fogel W, Dressler D, Fuller R, Brown RG, Brown P, Rothwell JC. Rapid rate transcranial magnetic stimulation-a safety study. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1997;105:422–429. Janicak PG, Dowd SM, Martis B, Alam D, Beedle D, Krasuski J, Strong MJ, Sharma R. Repetitive transcranial magnetic stimulation versus electroconvulsive therapy for major depression: preliminary results of a randomized trial. Biol Psychiatry 2002;51:659–667. Jeong-Ho Chae, Nahas Z, Li X, Gorge MS. Transcranial magnetic stimulation in psychitary: research and therapeutic application. International Review of Psychiatry 2001;13:18–23. Keck ME, Welt T, Muller MB, Erhardt A, Ohl F, Toschi N, Holsboer F, Sillaber I. Repetitive transcranial magnetic stimulation increases the release of dopamine in the mesolimbic and mesostriatal system. Neurophar 2002;43:101–109. Kimbrell TA, Little JT, Dun RT, Frye MA, Greenberg BD, Wassermann EM, Reppella JD, Danielson AL, Willis MW, Benson BE, Speer AM, Osuch E, George MS, Post RM. Frequency dependence of antidepressant response to left prefrontal repetitive transcranial stimulation (rTMS) as a function of baseline cerebral glucose metabolism. Biol Psychiatry 1999;46:1603–1613. Kimbrell TA, Dunn RT, George MS, Danielson AL, Willis MW, Repella JD, Benson BE, Herscovitch P, Post RM, Wassermann EM. Left prefrontalrepetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) and regional cerebral glucose metabolism in normal volunteers. Psychiatry Res 2002;115:101–113. Klein E, Kreinin I, Chistyakov A, Koren D, Mecz L, Marmur S, Ben-Shachar D, Feinsod M. Therapeutic efficacy of right prefrontal slow repetitive transcranial magnetic stimulation in major depression: a double-blind controlled study. Arch Gen Psychiatry 1999;56:315–320. Kolbinger HM, Holflich G, Hufnagel A, Moller HJ, Kasper S. Transcranial magnetic stimulation (TMS) in the treatment of major depression – a pilot study. Human Psychopharmacol 1995;10:305–310. Kole MH, Fuchs E, Ziemann U, Paulus W, Ebert U. Changes in 5-HT1A and NMDA binding sites by a single rapid transcranial magnetic stimulation procedure in rats. Brain Res 1999;826:309–312. Koren D, Shefer O, Chistyakov A, Kaplan B, Feinsod M, Klein E. Neuropsychological effects of prefrontal slow rTMS in normal volunteers: a double-blind sham-controlled study. J Clin Exp Neuropsychol 2001;23:424–430. Kozel FE, George MS. Meta-analysis of left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) to treat depression. J Psychiatr Pract 2002;8:270–275. Lisanby SH. Update on magnetic seizure therapy: a novel form of convulsive therapy. J ECT 2002;18:182–188. Little JT, Kimbrell TA, Wassermann EM, Grafman J, Figueras S, Dunn RT et al. Cognitive effects of 1- and 20-hertz repetitive transcranial magnetic
stimulation in depression: preliminary report. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2000;13:119–124. Loo C, Mitchell P, Sachdev P, McDarmont B, Parker G, Gandevia S. Double-blind controlled investigation of transcranial magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression. Am J Psychiatry 1999;156:946–948. Loo C, Sachdev P, Elsayed H, McDarmont B, Mitchell P, Wilkinson M et al. Effects of a 2- to 4-week course of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on neuropsychologic functioning, electroencephalogram, and auditory threshold in depressed patients. Biol Psychiatry 2001;49:615–623. Loo CK, Mitchell PB, Croker VM, Malhi GS, Wen W, Gandevia SC et al. Double-blind controlled investigation of bilateral prefrontal transcranial magnetic stimulation for the treatment of resistant major depression. Psychol Med 2003;33:33–40. Loo CK, Sachdev PS, Haindl W, Wen W, Mitchell PB, Croker VM, Malhi GS. High (15 Hz) and low (1 Hz) frequency transcranial magnetic stimulation have different acute effects on regional cerebral blood flow in depressed patients. Psychol Med 2003;33:997–1006. Manes F, Jorge R, Morcuende M, Yamada T, Paradiso S, Robinson RG. A controlled study of repetitive transcranial magnetic stimulation as a treatment of depression in the elderly. Int Psychogeriatr 2001;13: 225–231. Markovič O. Repetitívna transkraniálna magnetická stimulácia – nová metóda v psychiatrii. Psychiatrie 1999;2:81–85. Markovič O. Nové poznatky o repetitívnej transkraniálnej magnetickej stimulácii. Psychiatrie 2000;2:179–188. Martin JD, George MS, Greenberg BD, Wassermann EM, Schlaepfer TE, Murphy DL, Hallett M, Post RM. Mood effects of prefrontal repetitive high frequency transcranial magnetic stimulation in healthy volunteers. CNS Spectrums 1997;2:53–68. Martin JL, Barbanoj MJ, Schlaepfer TE, Thompson E, Perez V, Kulisevsky J. Repetitive transcranial magnetic stimulation for the treatment of depression. Systematic review and meta-analysis. Br J Psychiatry 2003;182:480–491. Martis B, Alam D, Dowd SM, Hill SK, Sharma RP, Rosen C, Pliskin N, Martin E, Carson V, Janicak PG. Neurocognitive effects of repetitive transcranial magnetic stimulation in severe major depression. Clin Neurophysiol 2003;114:1125–1132. Muller MB, Toschi N, Kresse AE, Post A, Keck ME. Long-term repetitive transcranial magnetic stimulation increases the expression of brain-derived neurotrophic factor and cholecystokinin mRNA, but not neuropeptide tyrosine mRNA in specific areas of rat brain. Neuropsychopharmacology 2000;23:205–215. Nahas Z, Bohning DE, Molloy MA, Oustz JA, Risch SC, George MS. Safety and feasibility of repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of anxious depression in pregnancy: a case report. J Clin Psychiatry 1999;60:50–52. Nahas Z, DeBrux C, Chandler V, Lorberbaum JP, Speer AM, Molloy MA, Liberatos C, Risch SC, George MS. Lack of significant changes on magnetic resonance scans before and after 2 weeks of daily left prefrontal repetitive transcranial magnetic stimulation for depression. J ECT 2000;16:380–390. Nahas Z, OlioverNC, Johnson M. Feasibility and efficacy of left prefrontal rTMS as maintenance antidepressant (abstract). Biol Psychiatry 2000;57. Nahas Z, Teneback CC, Kozel A, Speer AM, DeBrux C, Molloy M, Stallings L, Spicer KM, Arana G, Bohning DE, Risch SC, George MS. Brain effects of TMS delivered over prefrontal cortex in depressed adults: role of stimulation frequency and coil-cortex distance. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2001;13:459–470 Nahas Z, Lomarev M, Roberts DR, Shastri A, Lorberbaum JP, Teneback C, McConnell K, Vincent DJ, Li X, George MS, Bohning DE. Unilateral left prefrontal transcranial magnetic stimulation (TMS) produces intensity-dependent bilateral effects as measured by interleaved BOLD fMRI. Biol Psychiatry 2001;50:712–720. Niehaus L, Hoffmann KT, Grosse P, Roricht S, Meyer BU. MRI study of human brain exposed to high-dose repetitive magnetic stimulation of visual cortex. Neurology 2000;54:256–258. Padberg F, Zwanzger P, Thoma H, Kathmann N, Haag C, Greenberg BD, Hampel H, Moller HJ. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in pharmacotherapy- refractory major depression: comparative study of fast, slow and sham rTMS. Psychiatry Res 1999;88:163–171. Padberg F, di Michele F, Zwanzger P, Romeo E, Bernardi G, Schule C, Baghai TC, Ella R, Pasini A, Rupprecht R. Plasma concentrations of neuroactive steroids before and after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression. Neuropsychopharmacology 2002;27:874–878. Padberg F, Zwanzger P, Keck ME, Kathmann N, Mikhaiel P, Ella R, Rupprecht P, Thoma H, Hampel H, Toschi N, Moller HJ. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression: relation between efficacy and stimulation intensity. Neuropsychopharmacology 2002b;27:638–645. Padberg F, Schule C, Zwanzger P, Baghai T, Ella R, Mikhaiel P, Hampel H, Moller HJ, Rupprecht R. Relation between responses to repetitive transcranial magnetic stimulation and partial sleep deprivation in major depression. J Psychiatr Res 2002c;36:131–135. Palmieri MG, Iani C, Scalise A, Desiato MT, Loberti M, Telera S, Caramia MD. The effect of benzodiazepines and flumazenil on motor cortical excitability in the human brain. Brain Res 1999;815:192–199. Pascual-Leone A, Houser CM, Reese K, Shotland LI, Grafman J, Sato S, Valls-Sole J, Brasil-Neto JP, Wassermann EM, Cohen LG, et al. Safety of rapid-rate transcranial magnetic stimulation in normal volunteers. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1993;89:120–30. Pascual-Leone,A, Rubio,B, Pallardo,F, Catala,MD. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996;348:233–237. Pascual-Leone A, Catala MD, Pascual AP. Lateralized effect of rapid-rate transcranial magnetic stimulation of the prefrontal cortex on mood. Neurology 1996b;46:499–502. Paus T, Jech R, Thompson CJ, Comeau R, Peters T, Evans AC. Transcranial magnetic stimulation during positron emission tomography: a new method for studying connectivity of the human cerebral cortex. J Neurosci 1997;17:3178–3184.
Post A, Keck ME. Transcranial magnetic stimulation as a therapeutic tool in psychiatry: what do we know about the neurobiological mechanisms? J Psychiatr Res 2001;35:193–215. Pridmore S. Rapid transcranial magnetic stimulation and normalization of the dexamethasone suppression test. Psychiatry Clin Neurosci 1999;53:33–37. Sakkas P, Mihalopoulou P, Mourtzouhou P, Psarros C, Masdrakis V, Politis A, Christodoulou GN. Induction of mania by rTMS: report of two cases. Eur Psychiatry 2003;18:196–198. Schutter DJ, van Honk J, d’Alfonso AA, Peper JS, Panksepp J. High frequency repetitive transcranial magnetic over the medial cerebellum induces a shift in the prefrontal electroencephalography gamma spectrum: a pilot study in humans. Neurosci Lett 2003;336(2):73–76. Schiffer F, Stinchfield Z, Pascual-Leone A. Prediction of clinical response to transcranial magnetic stimulation for depression by baseline lateral visual-field stimulation. Neuropsychiatry Neuropsychol Behav Neurol 2002;15:18–27. Speer AM, Kimbrell TA, Wassermann EM, Repella D, Willis MW, Herscovitch P, Post RM. Opposite effects of high and low frequency rTMS on regional brain activity in depressed patients. Biol Psychiatry 2000;48:1133–1141. Speer AM, Willis MW, Herscovitch P, Daube-Witherspoon M, Repella Shelton J, Benson BE, Post RM, Wassermann EM. Intensity-dependent regional cerebral blood flow during 1-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in healthy volunteers studied with H215O positron emission tomography: I. effects of primary motor cortex rTMS. Biol Psychiatry 2003;54:818–825. Speer AM, Willis MW, Herscovitch P, Daube-Witherspoon M, Repella Shelton J, Benson BE, Post RM, Wassermann EM. Intensity-dependent regional cerebral blood flow during 1-Hz repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in healthy volunteers studied with H215O positron emission tomography: II. effects of prefrontal cortex rTMS. Biol Psychiatry 2003;54:826–832. Smesny S, Volz HP, Liepert J, Tauber R, Hochstetter A, Sauer H. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the acute and long-term therapy of refractory depression – a case report. Nervenarzt 2001;72(9):734–738. Strafella AP, Paus T, Barrett J, Dagher A. Repetitive transcranial magnetic stimulation of the human prefrontal cortex induces dopamine release in the caudate nucleus. J Neurosci 2001;21:RC157. Szuba MP, O’Reardon JP, Rai AS, Snyder-Kastenberg J, Amsterdam JD, Gettes DR et al. Acute mood and thyroid stimulating hormone effects of transcranial magnetic stimulation in major depression. Biol Psychiatry 2001;50:22–27. Tassinari CA, Cincotta M, Zaccara G, Michelucci R. Transcranial magnetic stimulation and epilepsy. Clin Neurophysiol 2003;114:777–798. Thase ME. The need for clinically relevant research on treatment-resistant depression. J Clin Psychiatry 2001;62:221–224. Triggs WJ, McCoy KJ, Greer R, Rossi F, Bowers D, Kortenkamp S, Nadeau SE, Heilman KM, Goodman WK. Effects of left frontal transcranial magnetic stimulation on depressed mood, cognition, and corticomotor threshold. Biol Psychiatry 1999;45: 1440–1446. Tuček J. Transkraniální magnetická stimulace a její možnosti v psychiatrii. Psychiat pro Praxi 2002;3:121–123. Tuček J. Transkraniální magnetická stimulace a deprese. Acta Psychiatrica Postgradualia Bohemica 2003;1:5–35. Wassermann EM. Risk and safety of repetitive transcranial magnetic stimulation: report and suggested guidelines from the International Workshop on the Safety of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, June 5–7, 1996. Electroencephalogr. Clin Neurophysiol. 1998;108:1–16. Wassermann EM, Lisanby SH. Therapeutic application of repetitive transcranial magnetic stimulation: a review. Clinical Neurophysiology 2001;112:1367–1377. Wirz-Justice A, van den Hoofdakker RH. Sleep deprivation in depression: what do we know, where do we go? Biol Psychiatry 1999;46:445–453. Zwanzger P, Baghai TC, Padberg F, Ella R, Minov C, Mikhaiel P, Schule C, Thoma H, Rupprecht R. The combined dexamethasone-CRH test before and after repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression. Psychoneuroendocrinology 2003;28:376–385. Zwanzger P, Ella R, Keck ME, Rupprecht R, Padberg F. Occurrence of delusions during repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in major depression. Biol Psychiatry 2002;51:602–603b
Test 1. Efektem repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS) je? a) magnetizace neuronů b) elektrická stimulace neuronů c) magnetizace mozkomíšního moku 2. rTMS je aplikace magnetického pole s těmito charakteristikami: a) dlouhodobě působící stacionární magnetické pole o intenzitě 0,1 Tesla b) pulzní, krátkodobě působící magnetické pole o intenzitě 1–2,5 Tesla c) pulzní, dlouhodobě působící magnetické pole o intenzitě 0,1 Tesla 3. Při aplikaci rTMS je pacient: a) bdělý, bez zvláštní farmakologické přípravy b) v celkové anestezii c) bdělý, je však nutné podání analgetik 4. Při aplikaci rTMS prefrontálně se mění následující hladiny hormonů: a) snižuje TSH, zvyšuje prolaktin i progesteron b) zvyšuje TSH, nemění hladina prolaktinu ani progesteronu
c) zvyšuje TSH, snižuje prolaktin i progesteron 5. Které z následujících tvrzení o použití vysokofrekvenční (VF) a nízkofrekvenční (NF) rTMS aplikované prefrontálně je platné? a) VF i NF-rTMS má stejný biologický efekt b) VF-rTMS spíše zvyšuje metabolizmus a perfuzi, zatímco NF-rTMS tyto parametry spíše snižuje c) VF-rTMS spíše snižuje metabolizmus a perfuzi, zatímco NF-rTMS tyto parametry spíše zvyšuje 6. Které z následujících tvrzení o použití VF i NF-rTMS aplikované prefrontálně je platné? a) neovlivňuje EKG, EEG, kognitivní funkce b) neovlivňuje EKG, může dojít ke změnám na EEG, kognitivní funkce nezhoršuje a může je dokonce zlepšit c) neovlivňuje EKG, EEG, zhoršuje však pamět 7. Absolutní kontraindikací aplikace rTMS je: a) kardiostimulátor, kovový implantát v oblasti lebky a mozku b) těhotenství, epizoda mánie v anamnéze c) léčba antiepileptiky 8. Které z následujících tvrzení o rTMS je správné? a) je stejně účinná jako ECT v léčbě depresí všeho druhu b) je stejně účinná jako ECT v léčbě nepsychotické farmakorezistentní deprese c) je účinnější než ECT v léčbě farmakorezistentní deprese 9. Po úspěšném ukončení léčby rTMS: a) není nutná další antidepresivní léčba b) je nutná další antidepresivní léčba teprve, když dojde ke znovuobjevení depresivních příznaků c) je nutná další profylaktická antidepresivní léčba 10. Po desetidenní stimulaci levé prefrontální kůry trval podle jedné metaanalýzy antidepresivní efekt a) do 14 dnů b) více jak 14 dnů, ale méně jak 3 měsíce c) více jak 3 měsíce Odpovědi na testové otázky mohou čtenáři zasílat s označením „CME – test“ na adresu: Psychiatrická klinika FN, 500 05 Hradec Králové nebo faxem 495 511 677, nebo e-mailem:
[email protected] do 30. 8. 2004. Při minimálně 80 % správných odpovědí bude respondentům zasláno potvrzení o získání kreditu v rámci projektu celoživotního vzdělávání. Správné odpovědi testu z č. 1/2004: 1. b, 2. a, 3. c, 4. b, 5. c, 6. b, 7. b, 8. a.
