Relatie tussen obstructief slaapapneusyndroom en oogafwijkingen

Academiejaar 2010 - 2011

Relatie tussen obstructief slaapapneusyndroom en oogafwijkingen

Jorina Rottiers

Promotor: Dr. Katrien Hertegonne Copromotor: Dr. Fré Bauters Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Relatie tussen obstructief slaapapneusyndroom en oogafwijkingen

Toelating tot Bruikleen:

Datum:

Naam student:

Naam promotor:

Handtekening student:

Handtekening promotor:

Voorwoord:

Ik wil graag een aantal mensen bedanken die me geholpen hebben bij het schrijven van deze scriptie. Ten eerste bedank ik Dr. Katrien Hertegonne voor het begeleiden en tot een goed eindresultaat brengen van mijn scriptie. Ik wil tevens mijn vriend bedanken voor zijn adviezen, aanmoedigingen en steun. Overigens wil ik mijn ouders bedanken voor het geduld en het creëren van de omstandigheden die mijn studie mogelijk gemaakt hebben.

Jorina rottiers 2e Master Geneeskunde

Inhoudstafel

1. Abstract: ………………………………………………………………………………………………………...1 2. Inleiding: ………………………………………………………………………………………………………..2 2.1 Inleidende begrippen i.v.m. het obstructief slaapapneusyndrroom:………………………………….2 2.1.1 Prevalentie:……………………………………………………………………………………….4 2.1.2 Symptomen: ……………………………………………………………………………………..4 2.1.3 Polysomnografie: …...…………………………………………………………………………...7 2.2 Inleidende begrippen i.v.m. oftalmologische aandoeningen: ………………………………………….8 2.2.1 Floppy Eyelid Syndrome (FES): ………………………………………………………………8 2.2.1.1 Symptomen: …………………………………………………………………………...8 2.2.1.2 Pathofysiologie: ……………………………………………………………………….9 2.2.1.3 Diagnose: ……………………………………………………………………………..12 2.2.2 Glaucoom: ………………………………………………………………………………….......13 2.2.2.1Symptomen: ……….….…………………………………...……………………….....13 2.2.2.2 Pathofysiologie: ………………………………………………………………………15 2.2.2.3 Prevalentie: …………………………………………………………………………...15 2.2.2.4 Screening: …………………………………………………………………………….17 2.2.2.5 Primary open angle glaucoma (POAG): ……………………………………………..17 2.2.2.6 Acute angle closure glaucoma (ACG): ………………………………………………19 2.2.3 Non – arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION): ……………………………….20 2.2.3.1 Incidentie: …………………………………………………………………………….21 2.2.3.2 Symptomen: ………………………………………………………………………….21 2.2.3.3 Risicofactoren: ……………………………………………………………………….22 2.2.3.4 Pathofysiologie: ……………………………………………………………………...22 2.2.4 Papiloedeem: …………………………………………………………………………………..22 2.2.4.1 Symptomen: ………………………………………………………………………….23 2.2.4.2 Pathofysiologie: ………………………………………………………………………24 3. Methodologie: …………………………………………………………………………………………………25 4. Resulaten: ……………………………………………………………………………………………………...26 4.1 Associatie tussen floppy eyelid syndrome en het obstructief slaapapneusyndroom: ……….….…...26 4.2 Associatie tussen glaucoom en het obstructief slaapapneusyndroom: …….………………………...30

4.3 Associatie tussen non – arteritic anterior ischaemic optic neuropathy en het obstructief slaapapneusyndroom: ………..………………………………………………………………………33 4.4 Associatie tussen papiloedeem en het obstructief slaapapneusyndroom: ……….…………………..34 5. Discussie: ……………………………………………………………………………………………………...37 6. Referenties: …………………………………………………………………………………………………….39

1. Abstract Het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) wordt gekenmerkt door herhaalde episodes van bovenste luchtwegobstructie tijdens de slaap gecombineerd met symptomen zoals snurken en slaperigheid overdag. Dit gaat gepaard met zuurtsofdesaturaties en slaapfragmentatie. Tijdens de slaap ontspant de farynxmusculatuur. Ten gevolge van de negatieve druk bij inspiratie kan een collaps optreden ter hoogte van de bovenste luchtwegen. Als gevolg van een corticale wekreactie wordt de patiënt wakker, de musculatuur van de farynx zal zich weer aanspannen waardoor de obstructie wordt opgeheven. Dit fenomeen kan zich meerdere malen per uur herhalen. OSAS kan ook leiden tot cognitieve dysfuncties met problemen met betrekking tot beroepsuitoefening en sociale participatie, verminderde levenskwaliteit, hinder voor de partner en verhoogde kans op verkeersongevallen. Daarnaast is OSAS een risicofactor voor verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en zelfs mortaliteit (zoals hypertensie, hartfalen, myocard- of herseninfarct). De diagnose wordt gesteld door middel van (hetero)anamnese, het lichamelijk onderzoek en het polysomnografisch onderzoek. De prevalentie van OSAS varieert tussen 0.3% en 4% en betreft veelal obese mannen van middelbare leeftijd. De laatste decennia werd OSAS ook geassocieerd met ernstige oftalmologische manifestaties waaronder het floppy eyelid syndrome, glaucoom, nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy en papiloedeem. Gezien de ingrijpende

pathofysiologische

veranderingen

die

kunnen

optreden

bij

het

obstructief

slaapapneusyndroom (OSAS), is het niet verwonderlijk dat oogaandoeningen kunnen voorkomen in combinatie met OSAS. In deze literatuurstudie worden de belangrijkste kenmerken van deze oogafwijkingen en OSAS weergegeven en wordt de associatie van deze oogheelkundige aandoeningen bij OSAS – patiënten gemarkeerd. Hoewel de pathofysiologische mechanismen van deze verschillende aandoeningen niet altijd gekend zijn, is het toch belangrijk dat men weet dat deze associatie bestaat. Het is dus van belang dat oftalmologen patiënten met risico op OSAS kunnen identificeren en doorverwijzen naar een slaapkliniek. Anderzijds zouden ook slaapspecialisten op de hoogte moeten zijn van deze oogaandoeningen en zo nodig doorverwijzen voor verder onderzoek. Door tijdige diagnostiek en behandeling kan namelijk een aanzienlijke gezondheidswinst geboekt worden.

1

2. Inleiding: 2.1 Inleidende begrippen i.v.m. het obstructief slaapapneusyndroom: Obstructief slaapapneu (OSA) is een combinatie van apneu’s en hypopneu’s (respiratoire events). Het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) wordt gedefinieerd als een aandoening met klachten van overmatige slaperigheid overdag en door middel van polysomnografie vastgestelde respiratoire events die de klachten van de patiënt verklaren. Voor de definitie van OSAS wordt wereldwijd gebruik gemaakt van de aanbevelingen van de American Academy of Sleep Medicine (AASM) gepubliceerd in 1999 (zie bijlage 1). De diagnostische criteria voor obstructief slaapapneu (OSAS) volgens de AASM zijn gebaseerd op klinische tekens en symptomen bepaald tijdens een uitgebreid slaaponderzoek. Dit onderzoek omvat een slaapanamnese, een klinisch onderzoek en uitgebreide slaaptests. Bij een patiënt met vermoeden van OSAS moet men tijdens de anamnese bepaalde symptomen navragen zoals snurken, het optreden van apneu’s, overmatige slaperigheid die niet kan verklaard worden door andere factoren, inclusief het bepalen van de ernst van slaperigheid volgens de Epworth Sleepiness Scale, de totale hoeveelheid slaap, nycturie, ochtendlijke hoofdpijn, slaapfragmentatie en vermindering van concentratie en geheugen. Vervolgens moet men evalueren naar mogelijke afwijkingen die een gevolg zouden kunnen zijn van OSAS zoals hypertensie, stroke, myocardinfarct, cor pulmonale, verminderde alertheid overdag en het optreden van autoaccidenten. Op basis van het klinisch onderzoek kunnen we een verhoogd risico op OSAS vermoeden. Hierbij is het belangrijk dat het respiratoir, het cardiovasculair en het neurologisch systeem geëvalueerd worden. Er moet aandacht geschonken worden aan tekens van bovenste luchtwegobstructie, obesitas en de aanwezigheid van aandoeningen die zouden kunnen bijdragen tot de ontwikkeling of de gevolgen van OSAS. Kenmerken die de aanwezigheid van OSAS suggereren, moeten geëvalueerd worden waaronder de nekomtrek1, de BMI, de aanwezigheid van retrognatie, laterale peritonsillaire vernauwing, macroglossie, tonsillaire hypertrofie, vergrote uvula, vernauwd hard verhemelte en nasale abnormaliteiten. Op basis van de anamnese en het klinisch onderzoek kan men het risico op OSAS inschatten en kan men eventueel de diagnose bevestigen bij patiënten met een hoog risico d.m.v. verder onderzoek [1].

OSAS ontstaat per defintie door obstructie in de bovenste luchtweg. Deze obstructie ontstaat door een onevenwicht tussen enerzijds de slaapgebonden vermindering van spiertonus ter hoogte van de bovenste luchtwegdilatatoren (M. genioglossus, M. geniohyoideus, M. tensor veli palatini,enz.) en anderzijds een toegenomen collapsibiliteit van de farynx. Hierdoor ontstaat er een

1

Het meten van de nekomtrek is een goeie manier om het overgewicht van het bovenlichaam te bepalen. Bij een nekomtrek van >17 inches bij mannen en >16 inches bij vrouwen is de kans op OSAS verhoogd.

2

belangrijke weerstandstoename voor de ingeademde lucht, hetgeen resulteert in snurken, mogelijks hypopneu en uiteindelijk apneu. Meestal vindt de obstructie plaats ter hoogte van het zachte verhemelte of aan de basis van de tong. De duur van de apneu’s kan tien seconden tot twee minuten bedragen en zij worden beëindigd doordat men plots ontwaakt. Deze zogenaamde arousals zijn het gevolg van verhoogde ademarbeid en een verdedigingsmechanisme dat de dilatatoren van de bovenste luchtwegen activeert en daardoor verstikking verhindert [2]. Door het regelmatig onderbreken van het normale slaappatroon ontstaat er een gefragmenteerde slaap waardoor de patiënt eerder oppervlakkig slaapt en minder diepe, recuperatieve slaap vertoont. Als gevolg van deze arousals en desaturaties vinden we een toename van de sympathische activiteit wat o.a. kan leiden tot ernstige hartritmestoornissen en tot systemische hypertensie. Dit kan verder aanleiding geven tot een verlies van de nachtelijke dip van de bloeddruk (bij normale individuen zakt de bloeddruk ’s nachts met gemiddeld 10%) [2]. Volgens de definities, bepaald d.m.v. poysomnografie, is apneu een afname van de nasale flow met ≥ 90% van de baseline gedurende meer dan tien seconden. Minimaal 90% van het event moet voldoen aan de amplitudecriteria. De borst -buikademhaling gaan door of nemen daardoor toe. Meerdere definities van hypopneu vindt men terug in de wetenschappelijke literatuur [3]. De AASM publiceerde recent ―The manual for the scoring of sleep and associated events”. Volgens deze handleiding is er een ―aanbevolen‖ en een ―alternatieve definitie die beiden zouden kunnen gebruikt worden, zowel door de arts als de onderzoeker. Volgens de aanbevolen definitie is hypopneu een reductie van de nasale flow met ≥ 30% geassocieerd met een zuurstofdesaturatie van minstens 4% gedurende tenminste 10 seconden en minimaal 90% van het event moet een 30% amplitude daling hebben. Volgens de alternatieve definitie is hypopneu een daling van de nasale flow met ≥ 50%, geassocieerd met arousals of een zuurstofdesaturatie van minstens 3% gedurende 10 seconden en minimaal 90% van het event moet een 50% amplitude daling hebben [4]. De ernst van de aandoening wordt weergegeven met de apneu-hypopneu-index (AHI) of de respiratory disturbance index (RDI). De AHI is de som van het aantal apneu’s en hypopneu’s per uur slaap. Een AHI van 5 tot 15 wordt beschouwd als milde OSAS, een AHI van 15 tot 30 als matige OSAS en een AHI van meer dan 30 als ernstig OSAS. De respiratory disturbance index wordt vooral gebruikt bij onderzoek en is de som van het aantal apneu’s, hypopneu’s en de flow limitation. De flow limitation detecteert de drukschommelingen als gevolg van inspiratie en expiratie tijdens een respiratoire event die in verhouding staan met de

nasale flow en identificeert dus periodes van gestegen bovenste luchtwegresistentie [5].

3

Tabel 1. De ernst van het obstructief slaap apneu/hypopneu syndroom gebaseerd op de apneu/hypopneu index [6].

2.1.1 Prevalentie: De geschatte prevalentie van OSAS varieert tussen 0.3% en 4% en is afhankelijk van de populatie die bestudeerd werd en de criteria die gehanteerd werden [7]. In een willekeurige steekproef van 602 Amerikaanse werknemers met een leeftijd tussen 30 en 60 jaar, hadden 9% van de vrouwen en 24% van de mannen een AHI van 5 of meer. Men schat dat ongeveer 2% van de vrouwen en 4% van de mannen klachten hebben van slaperigheid overdag volgens de criteria van de American Academy of Sleep Medicine (AASM) uit 1999 (AHI >5 met slaperigheid overdag) [8]. De meerderheid van de patiënten met slaapapneusyndroom hebben de obstructieve vorm (OSAS) [9].

Wereldwijd neemt de prevalentie van OSAS toe, voornamelijk door de toename van obesitas bij kinderen en jong-volwassenen en ook omdat men er zich meer van bewust is dat het probleem zich voordoet [2].

2.1.2 Symptomen: Het obstructief slaapapneusyndroom geeft aanleiding tot een aantal symptomen waarvan snurken en slaperigheid overdag de kardinale symptomen zijn. Vaak vermeldt de bedpartner geluidshinder of verstoorde slaap door het luide snurken maar eveneens de angst vanwege de lange adempauzes. Vaak is het onmogelijk om samen het bed te delen of kunnen er relationele problemen optreden ten gevolge van het sociaal onacceptabel snurken. De patiënt zelf kan moe wakker worden, vertoont eventueel verminderd

intellectueel

functioneren,

concentratiestoornissen,

vergeetachtigheid,

stemmingswisselingen, rusteloos slapen, droge mond of hoofdpijn ’s ochtends of impotentie [1]. De hoofdpijn die soms optreedt bij OSAS - patiënten zou het gevolg kunnen zijn van een gestegen intracraniale druk tijdens episodes van apneu, van hypercapnie die cerebrale vasodilatatie veroorzaakt of van de stijging van de veneuze druk als gevolg van de geforceerde uitademing tegen een gesloten strottenhoofd [10].

4

Onbehandeld OSAS kan ook ernstige gevolgen hebben bij activiteiten waar een zekere alertheid vereist is, zoals autorijden. Deze patiënten hebben een verhoogd risico op verkeersaccidenten als gevolg van de verhoogde slaapdruk overdag [11, 12]. Naast een vermindering van de levenskwaliteit is onbehandeld OSAS geassocieerd met een belangrijke cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit indien onbehandeld. De repetitieve apneu’s stellen het cardiovasculair systeem bloot aan cycli van hypoxie, overdreven negatieve intrathoracale druk en arousals. Deze schadelijke stimuli kunnen op hun beurt de contractiliteit van het myocard onderdrukken, het sympathisch zenuwstelsel activeren, de bloeddruk en het hartritme verhogen, stress veroorzaken aan de hartspier, de parasympatische activiteit onderdrukken, oxidatieve stress en systemische inflammatie uitlokken, de bloedplaatjes activeren en functionele schade veroorzaken aan het endotheel. Epidemiologische studies hebben associaties aangetoond tussen OSAS en hypertensie, coronaire hartziekten, aritmieën, hartfalen en beroertes [13]. Het aantonen van het verband tussen OSAS en deze cardiovasculaire effecten is niet altijd even eenvoudig en hangt af van een aantal factoren. We moeten in de eerste plaats rekening houden met het feit dat er een aantal confounding variabelen zijn tussen die associatie, waaronder obesitas. Vervolgens kunnen we de resultaten uit de verschillende studies niet altijd met elkaar vergelijken omdat er verschillende methodes gebruikt werden om de diagnose van OSAS te stellen en de ernst ervan in te schatten. Een derde factor is, dat er vaak een tijdsperiode is van tientallen jaren tussen het stellen van de diagnose van OSAS en het optreden van cardiocasculaire effecten [14]. Er zijn al studies gekend die de cardiovasculaire complicaties van ernstig OSAS weergeven op lange termijn, doch voor mild OSAS dient dit nog bevestigd te worden [15]. Tenslotte heeft men op MRI – beelden gevonden dat OSAS – patiënten vaak een verlies vertonen van unilaterale, regionale grijze stof in verspreide gebieden van de hersenen, waarschijnlijk te wijten aan ischemie. Ook kan er aantasting van de gebieden zijn, betrokken in de motorische regulatie van het ademen en de cognitieve functie [16].

5

Tabel 2 . Symptomen en bevindingen bij het klinisch onderzoek die samenhangen met het obstructief slaapapneus/ hypopneusyndroom [2].

(a) On the basis of the oropharyngeal structures that can be visualized with maximal mouth opening and tongue protrusion. Decreasing levels of visualization result in a higher score. Mallampati classification, is used to predict the ease of intubation. A high Mallampati score (class 4) is associated with more difficult intubation as well as a higher incidence of sleep apnea.

6

Tabel 3 . Voorgestelde pathofysiologische effecten van het obstructief slaapapneusyndroom op het cardiovasculair systeem [14].

2.1.3 Polysomnografie: Patiënten die zich presenteren met symptomen suggestief voor OSAS worden best doorverwezen naar een slaapcentrum. De gouden standaard in de diagnose is de polysomnografie (slaapstudie) waarbij tijdens de nachtelijke slaap een set aan parameters geregistreerd worden. Dit omvat electroencephalografie (EEG), electromyografie (EMG) ter hoogte van kin en onderbenen, electrocardiogram (ECG), electro-oculogram (EOG), oximetrie (zuurstofsaturatie), metingen van de luchtstroom doorheen de neus/mond en analyse van de thoraco-abdominale ademhalingsbewegingen d.m.v. een plethysmografie, video- en geluidsregistratie. Op basis van deze data kan men de apneuhypopneu index berekenen, waardoor men de ernst van OSAS kan inschatten [9].

7

Volgens internationale richtlijnen weerhoudt men de diagnose van OSAS als er ten minste 5 apneu’s en/of hypopneu’s per uur slaap voorkomen, in combinatie met slaperigheid overdag [1].

2.2 Inleidende begrippen i.v.m. oftalmologische aandoeningen: 2.2.1 Floppy eyelid syndrome (FES): Floppy eyelid syndrome (FES) is een goed beschreven klinische entiteit met specifieke kenmerkende en systemische associaties. De meest gedocumenteerde systemische associatie is het obstructief slaapapneusyndroom. Deze associatie zal verder in het verloop van deze uiteenzetting beschreven worden [17]. De typische FES - patiënt is een obese man van middelbare leeftijd maar vrouwen, kinderen en nietobese mensen kunnen ook aangetast worden. Dit werd o.a. weergegeven in een studie van Culbertson en Tseng die 60 FES - patiënten omvatte, waarvan 22 patiënten vrouwen (37%) waren en slechts 19 patiënten waren obees (29%) [18].

2.2.1.1 Symptomen: Het Floppy eyelid syndrome heeft een breed spectrum van tekens en symptomen maar heel typisch voor deze patiënten zijn de makkelijk omkeerbare bovenste oogleden. FES kan de oogleden, de conjuctiva, de cornea aantasten en zelfs resulteren in blindheid. Ziektebeelden geassocieerd met FES zijn: oogleden die everteren zodanig dat de onderliggende tarsale conjunctiva is blootgesteld met papillaire conjunctivitis tot gevolg, keratinisatie van de conjunctiva van het aangetaste bovenste ooglid, hyperkeratotische huidletsels van de oogleden en het gezicht, waterige ogen (epiphora), plakkerige ogen, wazig zicht, irritatie unilateraal of bilateraal, overdreven slijmproductie, roodheid, fotosensibiliteit, ooglidzwelling, milde ptosis, ongelijke wimpers en de wimpers staan vaak lager dan normaal [2, 19]. De symptomen zijn het ergst bij het ontwaken en ze treden vaak preferentieel op aan het oog aan die zijde waarop men slaapt, waarschijnlijk door het langdurig contact met het kussen. Als de beide ogen aangetast zijn, wijst dat erop dat de patiënt zijn houding alterneert tijdens de slaap [2]. Afwijkingen ter hoogte van de cornea

kunnen aanwezig zijn zoals oppervlakkig puntvormige

epitheliale erosies, wat frequent voorkomt. Andere afwijkingen zijn: oppervlakkige littekenvorming, ulceraties, toegenomen vascularisatie, keratoconus, infectieuze keratitis. Culbertson en Tseng toonden aan dat afwijkingen ter hoogte van de cornea frequent voorkomen bij FES - patiënten, in tegenstelling tot wat andere en grotere studies beweerden (zie verder). Deze afwijkingen werden gezien bij 60 FES - patiënten van het Bascom Palmer Eye Institute over een tijdsperiode van 10 jaar. Men voerde een retrospectief onderzoek uit bij deze 60 patiënten, waarbij men de gegevens verzamelde uit medische 8

dossiers. Bij 71% van de patiënten werden afwijkingen van de cornea gezien. Puntvormige epitheliale keratopathie en keratoconus werden het meest gezien. Deze gegevens zijn samengevat in Tabel 4 [18]. Verlies van elasticiteit, verslapping van de huid en het optreden van rimpels aan de kant van het floppy eyelid worden vaak gezien. Dit kan extreem zijn waardoor de patiënt er veel ouder uitziet. Dit is waarschijnlijk te wijten aan het verlies van elastine in de huid [20]. Tabel 4 . Corneal abnormalities found in 60 patients with floppy eyelid syndrome [18].

2.2.1.2 Pathofysiologie: De etiogenese en de pathofysiologie zijn nog niet volledig ontrafeld, maar er is een duidelijke associatie met OSAS en overgewicht en bijna alle patiënten hebben maximale symptomen tijdens of na de slaap. Er zijn wel heel wat speculaties omtrent de pathofysiologie. Sommige auteurs stellen een mechanische hypothese voorop. Het feit dat de aangetaste zijde afhankelijk is van de slaaphouding, suggereert een sterke link tussen wat er gebeurt tijdens de verstoorde slaap en de ooglidveranderingen. Het chronisch wrijven en rekken van het ooglid tegen het kussen kan leiden tot veranderingen in de structuur van het ooglid en van zodra het ooglid spontaan begint te everteren tijdens de slaap, zouden deze wijzigingen kunnen versnellen [20]. Andere auteurs formuleren een immunologische hypothese en beweren dat alternerende periodes van ischemie en reperfusie, resulterend in inflammatie; een rol zouden kunnen spelen. Netland et al. (1994) waren de eerste die ontdekten dat het tarsaal elastine was afgenomen bij patiënten met FES, wat dan zou bijdragen tot extreme horizontale laxiteit van het bovenste ooglid. Zij onderzochten de oogleden van 8 patiënten en vergeleken deze met 5 controle - patiënten. Maar het was onduidelijk of het verlies van die elastische vezels als oorzaak of als gevolg van het syndroom kon gezien worden [21].

9

Schlotzer-Schrehatdt et al. (2005) onderzochten de histopathologische veranderingen op biopsie bij 11 FES - patiënten. De controlegroep bestond uit 10 patiënten die gematcht werden voor leeftijd. Zij vonden, afgezien van de aspecifieke symptomen van chronische ontsteking, ook een verminderde hoeveelheid van elastine in de tarsale plaat in vergelijking met een controle groep [22]. In een bepaalde studie was de immunoreactiviteit van matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) en matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) significant gestegen in specimens van FES – patiënten in vergelijking met het specimen van een controlegroep. MMP-9 en MMP-7 werden vooral teruggevonden ter hoogte van het basale membraan van het conjunctivaal epitheel, in het stroma van de tarsale plaat, in de bloedvatwanden, en in de periferie van ciliare wortels. Deze upregulatie van elastolytische enzymen zou geïnduceerd worden door herhaalde kleine traumata of mechanische stress. De elastinevezels waren verminderd in het tarsale stroma, in het weefsel van de musculus orbicularis en in het ooglid, maar bleven vooral ongewijzigd rond de meibomiusklieren [19, 22]. De collageenvezels daarentegen zijn niet aangetast. Meibomiusklierdysfunctie zoals cystische degeneratie, squameuze metaplasie van de orificia, atrofie van de acini en afwijkingen van de traanfilm zijn ook beschreven [23]. Er kunnen afwijkingen zijn van de lipidenlaag waardoor het traanvocht te snel verdampt. De oogleden van FES patiënten hebben immers een hogere temperatuur, een hogere verdampingssnelheid en er is soms sprake van hyperpigmentatie [22].

Fig. 1 Schematische voorstelling van het ooglid (Catsclem-Gezondheid en ziekte [24]).

10

Fig. 2 Schematische voorstelling van de traanfilm (Het Oogheelkundig Medisch Centrum Amsterdam [25]).

1.Een buitenste (lipide/vet) laag (±1.5%): deze olie-achtige laag (lipiden) wordt geproduceerd door kleine kliertjes in de oogleden (de Meiboomkliertjes); deze laag voorkomt een snelle verdamping van het traanvocht. 2. Een middelste (waterige) laag (95.5%): deze wordt geproduceerd door kleine kliertjes in het slijmvlies en door de traanklier. De traanklier speelt de belangrijkste rol bij de productie van deze waterlaag (95%), het overige deel is afkomstig van de accessoire kleine kliertjes. De functies van deze waterlaag zijn het voorzien van zuurstof voor de buitenste hoornlaag (epitheel), een antibacteriële functie, het schoonspoelen van het oog van vuil, stof en bacteriën en het glad maken van het hoornvlies. 3. Een binnenste ( mucine) laag (3%): deze slijmachtige laag wordt m.n. geproduceerd door kleine kliertjes in het bindvlies (conjunctiva) van het oog ( de slijmbekercellen of gobletcellen genoemd). Dit laagje zorgt ervoor dat de waterige laag kan hechten aan het oppervlak van het hoornvlies (epitheelcellen). Tevens dient het als bevochtiging van het oog

Taban et al. onderzocht in een retropsectieve studie 11 patiënten met floppy eyelid syndrome en ontdekte dat deze patiënten gestegen plasma - leptinelevels hadden [17, 26]. Leptine zou mogelijks een rol spelen in de systemische upregulatie van MMP’s [27]. De exacte pathogenese van het floppy eyelid syndrome is nog niet gekend. Meerdere prospectieve studies zullen nog nodig zijn om een volledig inzicht te verwerven.

11

Fig. 3 Een oudere obese patient met floppy eyelid syndrome en het obstructief Slaapapneusyndroom.

F

(a) Er is een milde ptose van het linker ooglid. De wimpers van het linker oog wijzen wat meer naar beneden t.o.v. het rechter oog en het linker oog is rood. (b) Na tractie van de bovenste oogleden, gaat het linker ooglid spontaan everteren waardoor men kan zien dat de conjunctiva rood en gezwollen is (papillaire conjunctivitis) [20].

2.2.1.3 Diagnose: De diagnose van floppy eyelid syndrome wordt vooral gesteld op basis van symptomen en klinische tekens. Bij uitwendige inspectie en palpatie hangen de oogleden slap, wijzen de wimpers naar beneden, kan het losse bovenste ooglid makkelijk omgeslagen worden als het naar boven wordt getrokken en is de conjuctiva roder dan normaal. Men kan ook de vertical lid pull meten. Dat is de afstand van midpupillair tot de rand van het bovenste ooglid en is bovendien een manier om de laxiteit van het ooglid te bepalen. Deze afstand varieert bij FES - patiënten tussen de 15 en 25 mm, in 12

tegenstelling tot patiënten van een controlegroep waarbij de afstand eerder 5-10 mm bedraagt [19]. Door middel van spleetlamponderzoek kan men de cornea en de traanfilm bestuderen. Verder kan men de traanfilm ook nog evalueren door gebruik te maken van o.a. de Tear film break-up time test, infrarood thermometrie, het meten van de verdampingssnelheid, de fluoresceïne klaringstest en andere specifieke testen [23]. Er is geen echte consensus over hoe men de laxiteit moet meten en wat de juiste criteria zijn voor laxiteit of voor FES, waardoor er nogal wat variabele prevalenties zijn gemeld [11].

2.2.2 Glaucoom: Glaucoom is de tweede meest frequente oorzaak van blindheid in de wereld, na cataract. De term ―glaucoom‖ verwijst naar een groep van oftalmologische afwijkingen die allen gekenmerkt worden door afwijkingen van de papil (excavatie van de papil),

geassocieerd met typische

gezichtsvelddeftecten en vaak, doch niet obligaat, een stijging van de intra-oculaire druk (IOP) [28]. Er zijn verschillende vormen van glaucoom. Primary open angle glaucoma (POAG) is de meest voorkomende vorm van glaucoom, maar acute angle closure glaucoma (ACG) is waarschijnlijk het meest gekende type van glaucoom. Bovendien zijn er nog diverse andere vormen met betrekking tot inflammatoire aandoeningen (secundair glaucoom) of congenitale afwijkingen maar deze zijn minder frequent [29].

2.2.2.1 Symptomen: De intraoculaire druk, in het Engels ook wel de intra-ocular pressure genoemd (IOP), wordt bepaald door het evenwicht tussen de vochtproductie-drainage. Deze drainage verloopt via het trabeculair netwerk waarin de sinus venosus sclerae of het kanaal van Schlemm ligt. Deze vene ontvangt oogvocht vanuit de spleten van Fontana. Dit zijn spleten gelegen in het trabeculair netwerk, die de verbinding opbouwen tussen de voorste oogkamer en het kanaal van Schlemm. De sinus venosus sclerae draineert langs een twintigtal kanaaltjes in de episclerale venen. De drainage kan op verschillende plaatsen geobstrueerd raken [29].

13

Fig. 4 Normale drainage van het oogkamervocht en plaatsen van mogelijke obstructie [29].

Elk normaal oog maakt ongeveer 2 µl vocht aan per minuut. Dat is ongeveer 70 L in de loop van een mensenleven. De normale intra-oculaire druk is 10-21 mm Hg, maar de druk kan dalen tot 0 mm Hg bij hypotonie en kan stijgen tot 70 mm Hg bij sommige vormen van glaucoom. De klinische tekens van gestegen intra-oculaire druk zijn afhankelijk van de snelheid en de graad van drukstijging. Algemeen veroorzaken chronische drukken van 20-30 mm Hg schade over meerdere jaren (progressief) maar acute drukken van 40-50 mm Hg kunnen snel visusverlies veroorzaken en retinovasculaire occlusie bevorderen [29]. De cornea wordt transparant gehouden door de voortdurende drainage van het vocht door de endotheliale cellen. Wanneer de druk snel stijgt ( bij acuut gesloten hoek glaucoom) wordt de cornea doordrenkt waardoor de gezichtsscherpte vermindert en er halo’s gecreëerd worden met als gevolg dat men kringen ziet rond lichtpunten. [29]. Pijn is geen typisch kenmerk van primary open angle glaucoma wanneer de druk traag toeneemt. Bij zeer hoge drukken kan pijn wel als symptoom op de voorgrond treden [29]. Druk op de zenuwvezels en chronische ischemie ter hoogte van de papil veroorzaken schade aan de retinale zenuwvezels en dit resulteert meestal in een karakteristiek patroon van gezichtsveldverlies, meestal bundeldefecten. Het centrale zicht wordt aanvankelijk gespaard en de patiënt merkt het defect niet eens op. Het zicht kan nog 10/10 zijn zelfs aan het eindstadium van het glaucomateus gezichtsveldverlies (tunnel visie) [29]. De papil, ook wel de discus opticus, de kop van de N. Opticus of blinde vlek genoemd, markeert de uitgang van de retinale zenuwvezels. Bij een aanhoudende stijging van de intra-oculaire druk gaan de

14

zenuwvezels atrofiëren, waardoor we een bolle bleke optische schijf te zien krijgen (het typische kenmerk van chronisch glaucoom) [29]. De gestegen intra-oculaire druk kan bovendien ook interfereren met de bloedstroom van het veneus systeem met verhoogd risico op retinale veneuze occlusie [29].

2.2.2.2 Pathofysiologie: De pathofysiologie is nog niet helemaal gekend. Men denkt dat een stijging van de IOP één van de primaire pathosfysiologische mechanismen zou kunnen zijn. Wanneer de druk stijgt boven fysiologische niveaus, zal de drukgradiënt over de lamina cribrosa (= de plaats waar de nervus opticusvezels de sclera doorboren) ook verhogen. Als resultaat worden de lamina cribrosa en de retinale ganglioncellen onderhevig aan vervorming en mechanische stress. Compressie, stretching, remodelling en cupping van de papil kunnen ontstaan als antwoord op de gestegen intra-oculaire druk [30, 31]. In experimentele modellen van glaucoom, is er een blokkade van het axonaal eiwittransport (trofische factor) van de ganglioncellen als gevolg van de compressie van de axonen van de optische zenuw ter hoogte van de lamina cribrosa. Ten gevolge van deze trofische insufficiëntie ontstaat er celdood [30]. Glaucomateuze neuronale dood is niet alleen beperkt tot wijzigingen van de axonen, soma en dendrieten van de retinale ganglioncel, maar ook neuronen in de nucleus geniculatus lateralis2 en ter hoogte van de visuele cortex gaan verloren [32, 33]. Er zijn ook andere factoren die individueel of collectief kunnen bijdragen aan de degeneratie van retinale ganglioncellen en de optische zenuwvezels bij glaucoom. De retina is afhankelijk van zijn bloedvoorziening om te voldoen aan de hoge metabole behoeften. De lokale ischemie-hypoxie zou één van die factoren kunnen zijn, wellicht als gevolg van de dysfunctie in de autoregulatie van de bloedflow. Een andere factor is de overmatige stimulatie van het glutaminerge systeem, met name de N-methyl-D-aspartaat subtypes [34]. Men is er wel nog niet uit of glutamaat een positief of een negatief effect zou hebben op de ganglioncellen en of verschillende klassen van cellen verschillend reageren op glutamaat. Andere factoren die zouden kunnen bijdragen zijn: slecht functionerende cellulaire pompen en glutamaattransporters, oxidatieve stress en de vorming van vrije zuurstofradicalen, inflammatoire cytokines (TNF en NO) en een afwijkende immuniteit [35, 36].

2.2.2.3 Prevalentie: Quigley (1996) schatte dat het aantal mensen met glaucoom wereldwijd tegen het jaar 2000 ongeveer 66 miljoen mensen zou bedragen waarvan er 6,7 miljoen bilateraal blind zouden zijn. Hij bestudeerde 111 gepubliceerde rapporten over de prevalentie van glaucoom en onderzocht of elke studie wel 2

Nucleus geniculatus lateralis: een structuur in de thalamus die informatie ontvangt vanuit het netvlies.

15

voldeed aan de volgende criteria: een willekeurige selectie uit de gekozen populatie, een hoog niveau van onderzoek en een duidelijke weergave van de definitie van glaucoom (inclusief onderzoek van papil en de gezichtsvelden). Deze drie eigenschappen werden vereist van een studie om te worden opgenomen in de evaluatie. De United States Census Bureau ramingen voor de wereldbevolking in het jaar 2000, onderverdeeld in leeftijdsgroepen per vijf jaar en volgens het geslacht, werden gebruikt. De landen waarbij men dezelfde prevalentie verwachtte, werden in regionale groepen geplaatst. In elke regio werden de gegevens omtrent de prevalentie bekomen d.m.v. onderzoek of werden de gegevens bekomen via het ziekenhuis. De resultaten zijn weergegeven in onderstaande tabel [37]. Tabel 5. Estimate of number of people affected by glaucoma worldwide.

Later, in 2005, schatte Quigley de prevalenties van Primary open angle glaucoma (OAG) en Acute angle closure glaucoma (ACG) voor 2010 en 2020. Gegevens afkomstig van populatiestudies over leeftijdsspecifieke prevalenties van OAG en ACG die voldeden aan de standaardcriteria, werden gebruikt om prevalentiemodellen op te bouwen voor OAG en ACG naar leeftijd, geslacht en etniciteit. De gegevens werden evenredig gewogen aan de steekproefgrootte van elke studie. Deze prevalentiemodellen werden gecombineerd met de prognoses van de VN wereldbevolking om tot een schatting te komen. Het literatuuronderzoek omvatte 2158 items, met inbegrip van de 111 rapporten die vóór 1995 werden geïdentificeerd [38]. In 2010 zouden er 60,5 miljoen mensen zijn met OAG en ACG, oplopend tot 79,6 miljoen in 2020. Van dit aantal zal 74% OAG hebben. Vrouwen zouden bijdragen tot 55% van OAG, 70% van ACG en 59% van beide types van glaucoom. Aziaten zullen 47% van de mensen met glaucoom vertegenwoordigen en 87% van diegene met ACG. Bilaterale blindheid zal aanwezig zijn bij 4,5 miljoen mensen met OAG en bij 3,9 miljoen mensen met ACG in 2010, oplopend tot 5,9 en 5,3 miljoen mensen in 2020. De ziekte zou dus vooral vrouwen en Aziaten aantasten [38]. In goed ontwikkelde landen zijn minder dan 50% van de mensen met glaucoom er zich van bewust dat ze de ziekte hebben. In ontwikkelingslanden is dat percentage zelfs nog lager. Dit is vooral te wijten 16

aan het feit dat OAG asymptomatisch is totdat blindheid reeds aanwezig is. Deze vorm wordt dan ook wel ―dief in de nacht‖ genoemd. Acute aanvallen van ACG zullen eerder tot de presentatie voor acute zorg leiden. Vandaar dat de statistieken, gebaseerd op klinische gegevens, het aandeel van ACG zullen overschatten t.o.v. OAG. Deze bias werd vermeden in het onderzoek van Quigley door gebruik te maken van gegevens die op onderzoek gebaseerd zijn [37].

2.2.2.4 Screening: In de meeste gevallen kan het verlies van gezichtsvermogen veroorzaakt door glaucoom, beperkt of voorkomen worden door de thans beschikbare therapieën als de ziekte is vastgesteld in een vroeg stadium. De meeste gevallen van glaucoom worden echter pas ontdekt wanneer de visus definitief verloren is, want de klinische symptomen van vroeg glaucoom zijn subtiel, zelfs voor een oogarts [39]. Omdat dit verlies van gezichtsveldvermogen onomkeerbaar is, is het belangrijk dat hoog-risico personen ingelicht worden over de preventie van blindheid. Screening voor glaucoom vereist een boordeling van de papil of onderzoek van de perifere visuele functie of beide. Aangezien glaucoom de tweede meest frequente oorzaak is van blindheid, zou dit een motivatie moeten zijn tot betere opsporing [37]. Tussen de verschillende regio’s zijn er opvallende verschillen in het aantal mensen met glaucoom. Dit is vooral te wijten aan de variatie in leeftijdsdistributies. De juiste leeftijd waarop screening het meest effectief is, begint bij de Afrikaanse bevolking op 30 jaar omdat bij hen de ziekte vroeger intreedt en er een hoger percentage is van jongere mensen. Voor de Europese bevolking blijkt het efficiënter te zijn om te screenen vanaf de leeftijd van 50 jaar [37].

2.2.2.5 Primary open angle glaucoma (POAG) Primary open angle glaucoma (POAG) is de meest frequente vorm van glaucoom en is de derde meest voorkomende oorzaak van blindheid in het verenigd Koninkrijk. De toenemende weerstand tegen de drainage van het kamervocht via het trabeculair netwerk en de progressieve drukstijging, veroorzaken schade aan de N.Opticus. Er kunnen ook andere mechanismen zijn, zoals ischemie van de oogzenuw [29]. Omdat het visusverlies geleidelijk optreedt, gaan patiënten zich pas richten tot een arts als er al ernstige schade is opgetreden. Zoals hierboven vermeld, kan de ziekte opgespoord worden d.m.v. screening van hoog-risico groepen. Op dit moment worden de meeste patiënten met POAG gedetecteerd via het routineonderzoek uitgevoerd door optometristen [29].

17

Tekens en symptomen: Het oog is wit en ziet er normaal uit bij klinisch onderzoek. De beste diagnostische tekenen zijn veranderingen ter hoogte van de papil. De cup-to-disc ratio (C/D)3 vergelijkt de diameter van het ―cup‖-gedeelte van de papil met de totale diameter van de papil en deze neemt toe als de zenuwvezels atrofiëren. Asymmetrie van de disc cupping (excavatie van de papil) is ook belangrijk, aangezien de ziekte vaak meer gevorderd is unilateraal. Bloedingen ter hoogte van de papil zijn slechte prognostische tekenen. Veranderingen op lange termijn in de ―disc cupping‖ worden het best ontdekt door seriële fotografie. Het is moeilijk om gezichtsveldverlies klinisch te diagnosticeren tot er een aanzienlijke schade (verlies van maximaal 50% van de zenuwvezels) is opgetreden. De computergeassisteerde gezichtsveldtesten kunnen de schade aan de zenuwvezels vroeger detecteren en het is ook de beste methode voor het opsporen van verandering en toename van visusverlies op lange termijn. Fasering van intra-oculaire druk, waarbij meerdere metingen tijdens de dag worden genomen, is nuttig omdat men daarbij alle pieken in drukken detecteert [29]. Fig. 5 Veranderingen ter hoogte van de papil [29].

3

De papil is de plaats waar de zenuwvezels het oog verlaten. ―Cup‖ is het gedeelte van de lamina cribrosa dat niet ingenomen wordt door zenuwvezels. C/D of Cup/disc ratio: C/D=0 , dan is er geen excavatie. C/D=1, dan is er volledige excavatie. Normale waarden liggen tussen 0 en 0.5.

18

De klassieke verschijnselen van glaucoom, het typische gezichtsveldverlies en excavatie van de papil, komen vaak voor bij patiënten met drukken onder de statistische bovengrens van normaal (21 mm Hg). Hoewel men soms spreekt van “normal tension glaucoma”(NTG), beweren veel clinici dat deze twee vormen van open -angle glaucoma onderdeel zijn van hetzelfde spectrum van drukafhankelijke optische neuropathie [29]. Verschillende risicofactoren worden geassocieerd met NTG, waaronder slaapstoornissen, maar er is nog geen oorzaak-gevolg-relatie aangetoond voor deze optische neuropathie. De exacte pathogenese va NTG is nog niet gekend, als mogelijke mechanismen worden een gedaalde bloedvoorziening van de N.Opticus veroorzaakt door vasospasmen, of systemische hypotensie voorgesteld, doch dit blijft voorlopig controversieel [40].

Risicofactoren: De risicofactoren voor POAG zijn: leeftijd (40+), positieve familiale anamnese, dunne cornea en een intra-oculaire druk (IOP) hoger dan 21 mm Hg. Mensen van het zwarte ras en mensen die bijziend zijn (myopie4) behoren eveneens tot de risicogroepen [41-43].

2.2.2.6 Acute angle closure glaucoma (ACG): Appositie van de lens aan de achterkant van de iris voorkomt de stroom van het kamervocht uit de achterste kamer naar de voorste kamer. Dit treedt vooral ’s nachts op wanneer de pupil gedilateerd is. Het vocht verzamelt zich achter de iris en drukt op het trabeculair netwerk waardoor de drainage van het vocht uit het oog belet wordt en de intra-oculaire druk snel stijgt. M.a.w. er treedt pupillaire blokkage op, gevolgd door het afsluiten van de kamerhoek [29].

Tekens en symptomen: Het oog is rood (ciliaire injectie), pijnlijk en gevoelig bij aanraking. Systemische symptomen kunnen optreden waaronder misselijkheid, braken, ernstige pijn en hoofdpijn. De gezichtsscherpte is verminderd en de cornea is wazig maar is afhankelijk van de graad van oedeem ter hoogte van de cornea. Er kunnen halo’s optreden. De aanval begint wanneer de pupil semi-gedilateerd is en de stijging in druk veroorzaakt ischemie van de iris waardoor de iris in zijn positie gefixeerd blijft. Bij zachte palpatie voelt het aangedane oog harder aan dan het andere. Als de patiënt gezien wordt kort nadat de aanval voorbij is, kan het zijn dat geen enkele van deze symptomen nog aanwezig zijn. Dus anamnese is belangrijk [29].

4

Myope patiënten hebben een grotere axiale lengte en een langere achterste oogkemer. Ogen met een grotere axiale lengte hebben hogere Cup/disc ratios en een verhoogd risico op zenuwvezellaagdefecten en op een deformerende lamina cribrosa, waardoor ze een hogere gevoeligheid hebben voor glaucomateuze schade van de papil.

19

Risicofactoren: Dit type van glaucoom komt meestal voor bij mensen met verziendheid, die vaak ondiepe voorste oogkamers hebben en ook kortere aslengtes van de ogen waardoor ze meestal nauwere kamerhoeken hebben. Het komt ook vaker voor bij oudere mensen want met toenemende leeftijd heeft de lens de neiging om in omvang toe te nemen. De lens wordt dan tegen de iris gedrukt, het achterste kamervocht ondergaat een drukstijging, de iris bombeert en het kamervocht kan niet meer weg. Vrouwen hebben ondiepere voorste oogkamers en leven langer. Daardoor hebben zij een ook een hoger risico op dit type van glaucoom [29].

2.2.3 Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION): In de oogzenuw lopen kleine bloedvaatjes die de oogzenuw van bloed voorzien, de arteriae ciliares posteriores. Anterieure ischemische optische neuropathy (AION) blijkt het resultaat te zijn van een infarct van de oogzenuw waarbij de papil betrokken is. Als gevolg van dat infarct treedt er ischemie op van de oogzenuw waardoor de zenuwvezels niet goed meer functioneren. Het is de meest voorkomende oorzaak van plotse visusdaling bij de oudere bevolking en het kan resulteren in ernstig visusverlies. Hoewel AION kan worden veroorzaakt door arteritis, zijn de meeste gevallen van nietarteritische oorsprong [44]. Niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie (NAION) verwijst naar een ischemisch proces van het anterieure gedeelte van de oogzenuw dat niet geassocieerd is met een directe aanwijsbare oorzaak. Het verwijst naar een idiopathisch, ischemisch proces dat geassocieerd is met verschillende risicofactoren waaronder veroudering, systemische hypertensie, nachtelijke hypotensie, diabetes mellitus en de morfologie van de papil. Veel auteurs spreken dan ook van ―idiopathische‖ anterieure ischemische optische neuropathie [45]. Kenmerkend voor NAION is dat het zich presenteert met een plotseling begin van pijnloos visusverlies van één oog. Dit kan invloed hebben op de visuele gezichtsscherpte, op het gezichtsveld, of beide [46]. De “Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial” (IONDT) was de eerste prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde, gecontroleerde studie die opgericht werd om de veiligheid en de werkzaamheid van de ―optic nerve decompression surgery‖ (ONDS) bij NAION - patiënten te beoordelen, in vergelijking met de gewone follow-up van NAION - patiënten. De selectiecriteria voor randomisatie (ONDS of observatie) omvatten de diagnose van acute, unilaterale NAION; een gezichtsscherpte van 20/64 of slechter en beter dan geen lichtperceptie bij patiënten ouder dan 50 jaar. Patiënten die in aanmerking kwamen, behalve voor het feit dat hun gezichtsscherpte beter was dan 20/64, werden wekelijks opgevolgd en werden vervolgens enkel gerandomiseerd als hun 20

gezichtsscherpte minder werd dan 20/64 of slechter werd binnen de 30 dagen (―late - entry Group‖)[47]. Veel over wat bekend is van de natuurlijke historie van NAION is afgeleid van deze gegevens [48].

2.2.3.1 Incidentie: Niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie is de meest voorkomende acute optische neuropathie in de oudere populatie. Ze treedt meestal op na de leeftijd van 50 jaar en de meeste patiënten hebben een leeftijd tussen 60 en 70 jaar. De jaarlijkse incidentie van NAION ligt tussen de 2,3 en 10,2 per 100.000 patiënten ouder dan 50 jaar met een prevalentie van 0,54 per 100.000 voor alle leeftijden [46, 49].

2.2.3.2 Symptomen: Niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie blijft een ziekte die in vele opzichten slecht begrepen wordt. De klinische presentatie kan sterk afwijken van de typische definitie van NAION, namelijk deze van een plotselinge, pijnloze, unilaterale ischemische gebeurtenis van de N.Opticus zonder de associatie van een systemische ziekte en die geen effectieve behandeling kent. Het verloop van NAION is variabel. Bijna ieder aspect van deze definitie is al het onderwerp geweest van intense, vaak verhitte discussies. Door deze variabiliteit kan het moeilijk zijn om NAION te onderscheiden van optische neuritis en arteritische ischemische optische neuropathie [50]. Hoewel unilaterale aantasting het meest gebruikelijk is, bedraagt het risico van sequentiële NAION in het tweede oog 15% binnen de vijf jaar [51]. Bilaterale NAION kan ook optreden, meer in het algemeen na chirurgische procedures zoals cardiopulmonaire bypass of orthopedische procedures [52]. Oorspronkelijk wordt NAION beschreven als pijnloos, maar nu wordt toch erkend dat 10% van de NAION- patiënten oculaire pijn of hoofdpijn ervaren [53]. Dit bemoeilijkt het onderscheid tussen NAION en optische neuritis, vooral bij jongere patiënten. In dergelijke gevallen kan een MRI helpen bij de identificatie van de eigenschappen van optische neuritis [54]. In een bepaalde studie werden 107 patiënten met niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie bestudeerd. Vanaf augustus 2003 tot augustus 2008 werden alle patiënten die verwezen waren naar de neuro-oogheelkundige kliniek van het Rassoul e-Akram ziekenhuis omwille van typische NAION-symptomen, opgenomen in de studie. Deze symptomen waren: acuut verlies van gezichtsscherpte, positief relatief afferent pupildefect, zwelling van de papil, vervaging van de papilmarges met of zonder bloeding en gezichtsvelddefect. Een gedetailleerde geschiedenis van de vorige of huidige systemische ziekten werd verkregen en een volledig oogheelkundige evaluatie met inbegrip van best gecorrigeerde gezichtsscherpte, kleurenzichttesten en een geautomatiseerde perimetrie werden uitgevoerd [55]. 21

Veel van deze patiënten merken hun symptomen vooral ’s ochtends op. Dit vroeg verder onderzoek naar veranderingen in de systemische bloeddruk ’s nachts en

deed de vraag rijzen of andere

nachtelijke gebeurtenissen patiënten gevoeliger maken voor NAION [56].

2.2.3.3 Risicofactoren: Waarschijnlijk is de belangrijkste risicofactor voor de ontwikkeling van NAION gerelateerd aan de morfologie van de papil. Diverse studies hebben aangetoond dat een kleine cup-to-disk ratio en een kleine papil vaker werden gevonden bij patiënten met NAION in vergelijking met de controlegroep [57]. Niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie is ook vaak geassocieerd met systemische vasculopathische risicofactoren. De IONDT meldde dat 46,9% van de patiënten systemische hypertensie had en 23,9% van de patiënten had diabetes mellitus. Andere geassocieerde ziektes

waren

hartziekten,

cerebrovasculaire

aandoeningen,

de

arteria

carotisziekte,

hyperhomocysteinemie en slaapapneusyndroom [48].

2.2.3.4 Pathofysiologie: Ondanks de talloze studies met behulp van zorgvuldige histopathologie, elektronenmicroscopie, fluoresceïne-angiografie, indocyanine-groen-angiografie, kleurendoppler-metingen, laser doppler flowmetry, is het pathologisch mechanisme dat NAION veroorzaakt nog niet goed begrepen. Net zoals er een overlap is tussen NAION als gevolg van hypotensie en hypovolemie en NAION geassocieerd met vasculopathische aandoeningen, is er een overlap tussen verschillende voorgestelde pathofysiologische mechanismen van NAION. De meeste histopathologische studies ondersteunen het concept van vasculopathische occlusie van de arteria ciliaris posterior brevis (SPCAs) dat een infarct veroorzaakt van de retrolaminaire regio van de N.Opticus [58]. Fluoresceïne-angiografie, indocyaninegroen-angiografie zijn twee technieken die deze occlusie hebben kunnen aantonen [59, 60]. Een stoornis in de bloedstroom van de arteria ciliaris posterior brevis kon ook gezien worden met behulp van kleurendoppler [61]. Mogelijke oorzaken van hypoperfusie van de papil zijn onder meer: optic disk crowding, optic disk compartiment syndrome [62], nachtelijke systemische hypotensie [63] en nachtelijke hypoxie [64] die resulteren in een gestoorde autoregulatie van papil, axonale stase en apoptose van de ganglioncellen [65].

2.2.4 Papiloedeem (PO): Papiloedeem wordt gedefinieerd als een zwelling van de optische papil, de plaats waar de gezichtszenuw het oog binnenkomt.

22

Papiloedeem kan als geïsoleerd symptoom voorkomen of kan geassocieerd zijn met hoofdpijn en tinnitus in idiopathische intracraniale hypertensie (IIH), wat de best gekende oorzaak is van papiloedeem [66]. Bilateraal papiloedeem kan dan samen voorkomen met andere afwijkingen zoals intracraniale lesies of massa’s, obstructieve hydrocefalie en moet gedifferentieerd worden van papiloedeem bij optische neuritis en niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie (NAION) dat unilateraal voorkomt en waarbij er geen sprake is van intracraniale drukstijging (ICP) [67]. Anamnese en klinisch onderzoek doen intracraniale drukstijging vermoeden, maar de afwezigheid van papiloedeem sluit deze drukstijging niet uit [66]. De meeste oorzaken van papiloedeem zijn ernstig en de patiënten moeten dan ook onmiddellijk doorverwezen worden [66].

2.2.4.1 Symptomen: De visus is pas in een later stadium van het ziektverloop aangetast. Gestoorde visus kan wijzen op reuscelarteritis of arteritis temporalis. De patiënt kan dan last hebben van malaise, hoofdpijn, gevoelige temporale arteriën en pijn bij het eten (claudicatio). De papil is gezwollen en bleek omdat de kleine bloedvaatjes die de papil bevloeien ontstoken en geoccludeerd zijn. De visus is dan al erg aangetast. Het is belangrijk om arteritis temporalis uit te sluiten bij elke patiënt ouder dan 60 jaar met gestoorde visus en papiloedeem. Een urgente behandeling met steroïden is nodig om blindheid te voorkomen in het andere oog [66]. Bij patiënten met intracraniale drukstijging zijn de gezichtsvelden meestal normaal. Een gezichtsvelddefect zal dan eerder te wijten zijn aan een andere oorzaak, zoals compressie van de N.Opticus [66]. Bij patiënten met gestegen intracraniale druk is de papil hyperemisch. Het is alleen bij langdurige papiloedeem dat de papil atroof en bleek wordt. De papil is ook bleek als de zwelling het gevolg is van ischemie van de N.Opticus, zoals bij reuscelarteritis [66]. Exsudaten en bloedingen treden vaak op en worden opgemerkt rond de papil. Als er veel exsudaten en bloedingen zijn ter hoogte van de retina, moet men denken aan retinale veneuze occlusie (vlamvormige bloedingen), maligne hypertensie, diabetes en vasculitis. Bij alle patiënten moet de bloeddruk gemeten worden en moet de urine gecontroleerd worden op de aanwezigheid van glucose, bloed of eiwitten [66]. Patiënten met papiloedeem hebben dan ook een volledig oftalmologisch en neurologisch onderzoek nodig.

23

2.2.4.2 Pathofysiologie: Papiloedeem treedt op als de gestegen intracraniale druk (ICP) wordt doorgegeven aan het oog via de oogzenuw. Deze drukstijging belemmert dan de axoplasmatische flow binnenin de zenuw, wat leidt tot zwelling van de axonen en lekkage van water, eiwitten en andere cellulaire componenten in de extracellulaire ruimte [68]. Secundair ontstaat er veneuze obstructie, ischemie van de papil en ontwikkelen er zich telangiëctasiën. Wanneer er acute of subacute drukstijging optreedt, presenteert de patiënt zich eerder met symptomen zoals hoofdpijn, nausea, tinnitus en braken dan met visuele symptomen. Wanneer de drukstijging zich trager instelt, zal de patiënt zich presenteren met visuele symptomen zoals verminderde visus en zelfs tunnelvisie. Na verloop van tijd kan men blind worden [69]. Wanneer de oorzaak van gestegen ICP niet kan gevonden worden, spreekt men van ―idiopathische intracraniale hypertensie‖. Deze vorm wordt vooral gezien bij obese vrouwen van middelbare leeftijd en men gebruikt dan vaak de term ―pseudotumor cerebri‖. Oudere patiënten met idiopathische intracraniale

hypertensie

en

papiloedeem

hebben

een

hoog

risico

om

het

obstructief

slaapapneusyndroom als oorzakelijke factor te hebben [69, 70].

24

3. Methodologie: Ter aanvang van deze literatuurstudie werden via pubmed enkele algemene artikels opgezocht omtrent de pathogenese van het obstructief slaapapneusyndroom. Via mijn promotor werden een aantal recente artikels over OSAS verkregen. In veel artikels werd een verband weergegeven met bepaalde oogaandoeningen. Nadien werd vooral de focus gelegd op de associatie tussen het obstructief slaapapneusyndroom en deze welbepaalde oogaandoeningen. Hiervoor werden initieel de volgende zoektermen gebruikt: ―obstructive sleep apnea syndrome‖, ―floppy eyelid syndrome‖, ―glaucoma‖, ―nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy‖, ―papilledema‖. Deze zoektermen werden zowel individueel toegepast als gecombineerd d.m.v. Booleaanse operatoren ―AND‖ en ―OR‖. Ook werd gezocht op naam van enkele belangrijke auteurs. Vervolgens werd op zoek gegaan naar meer specifieke literatuur uitgaande van de bevindingen van reeds bestudeerde overzichtsartikels en de uiteindelijke focus van deze literatuurstudie. Hierbij werd voornamelijk gebruik gemaakt van referenties van deze artikels, naast de optie van het selecteren van related articles in pubmed. Na het lezen van deze abstracts werd een selectie gemaakt van de meest relevante artikels. Voor het uitvoeren van deze literatuurstudie werd naast pubmed, ook gebruik gemaakt van Google en van het digitale archief van het ―Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde‖.

25

4. Resultaten: Gezien

de

ingrijpende

systemische

veranderingen

die

kunnen

optreden

bij

obstructief

slaapapneusyndroom (OSAS), is het niet verwonderlijk dat oogaandoeningen kunnen voorkomen in combinatie met OSAS. Sedert enkele jaren zijn er in meerder studies associaties beschreven tussen slaapstoornissen en oogafwijkingen. Veel van deze studies omvatten case reports of kleine case series waardoor de bekomen resultaten niet altijd als evidence based kunnen beschouwd worden. Het is belangrijk dat oftalmologen er zich van bewust zijn dat slaapstoornissen wel de mogelijke oorzaak van de oogaandoening kunnen zijn. Doorverwijzen naar een slaapcentrum is dan ook aangewezen. Anderzijds, zouden slaapspecialisten ook op de hoogte moeten zijn dat een dergelijk verband bestaat. Hieronder worden de associaties weergegeven die zullen besproken worden: -

OSAS en Floppy eyelid syndrome

-

OSAS en Glaucoma

-

OSAS en Nonarteritic Anterior Ischemic Optic Neuropathy

-

OSAS en Papilledema

4.1 Associatie tussen Floppy eyelid syndrome en het obstructief slaapapneusyndroom: De triade van slappe bovenste oogleden, chronische papillaire conjunctivitis en obesitas werd voor het eerst beschreven in 1981 door Culbertson en Ostler bij obese mannen van middelbare leeftijd. Zij beschreven 11 patiënten, allemaal mannen van middelbare leeftijd, met symptomen van ernstige oculaire afwijkingen. Acht van deze patiënten hadden zeer elastische, slappe bovenste oogleden die spontaan everteerden tijdens de slaap, geassocieerd met chronische papillaire conjunctivitis van het bovenste ooglid aan de zijde van het floppy eyelid. Als het zich unilateraal voordeed, dan kwam het voor aan de zijde waarop de patiënt sliep. Kwam het bilateraal voor, dan kon men besluiten dat de patiënt alternerende slaaphoudingen aannam. Zij adviseerden de patiënt om de ogen ’s nachts af te schermen of af te tapen. Sindsdien werd de term ―floppy eyelid syndrome” geïntroduceerd [19, 71]. Sinds de laatste dertig jaar is er enige vooruitgang geboekt in het identificeren van deze aandoening. Er werden heel wat gevallen opgemerkt. Veel case reports merkten op dat de patiënt het Pickwickian syndroom had, een term die verwijst naar ernstig obstructief slaapapneusyndroom met obesitas, hypoventialtie, hypercapnie, polycythemie en rechter hartfalen. Het Pickwickian syndroom is een aandoening die genoemd werd naar een karakter uit Charles Dickens boek ―The Pickwick Papers‖. Joe was een obese jongen die voortdurend in slaap viel en luid snurkte [16]. 26

We kunnen hieruit afleiden dat er toen nog geen associatie gemaakt werd tussen het Floppy eyelid syndrome en het obstructief slaapapneu syndroom, maar dat er wel al FES - patiënten opgemerkt werden met OSAS. Ondertussen zijn er zijn verschillende associaties beschreven tussen het Floppy Eyelid Syndrome en systemische aandoeningen zoals obestias, hypertensie, diabetes mellitus, ischemische hartziekten en psoriasis. Maar de meest belangrijke associatie is deze tussen FES en het obstructief slaapapneusyndroom [20, 72]. De precieze causale relatie tussen FES en OSAS is nog niet gekend, maar er wordt gesuggereerd dat intermittente episodes van apneu zouden leiden tot een verslechtering van de visulele functie en ischemie van de N. Opticus. De directe fysiologische effecten van OSAS zoals hypoxie, hypercapnie, inspiratoire inspanning en de vasculaire dysfunctie zouden rechtstreeks invloed hebben op de werking van de N.Opticus [73]. McNab’s interesse in FES heeft geleid tot de eerste gepubliceerde weergave van een mogelijke associatie tussen FES en OSAS. Ook werd er voor het eerst een cohorte van patiënten bestudeerd die OSAS hadden om te zien hoe frequent OSAS voorkwam binnen deze populatie en om te kijken of er nog andere geassocieerde oogaandoeningen voorkwamen [20]. McNab deed slaapstudies bij 8 van zijn 17 FES – patiënten en stelde bij allen een bepaalde graad van OSAS vast (prevalentie OSAS 100%). Één patiënt had zeer ernstig FES bilateraal en een erge vorm van OSAS met apneu’s die gemiddeld 45 seconden konden duren. Vervolgens bestudeerde hij 20 patiënten met OSAS die hij willekeurig selecteerde uit bestanden van een grote slaapkliniek. Slechts bij één patiënt kon de diagnose van FES gesteld worden (een prevalentie van 5%). Bij twee andere, maar asymptomatische patiënten, werden afwijkingen gezien van de bovenste oogleden duidend op beginnend FES [19]. Sindsdien verzamelde en publiceerde hij gegevens van 50 patiënten met FES. Drieënveertig van hen waren mannen (86%), 44 patiënten (88%) waren obees (BMI >30) en 21 patiënten (42%) waren in behandeling voor systemische hypertensie. Bij bevraging naar typische symptomen van OSAS, bleken 48 patiënten (96%) last bleek te hebben van snurken, slaperigheid overdag, witnessed apneu’s tijdens de slaap en snakken naar adem tijdens de slaap. Elf van deze 50 patiënten hadden al slaapstudies ondergaan en bij hen was de diagnose van OSAS al gesteld. Bij 33 andere patiënten werden slaapstudies aangeboden waarvan er 17 werkelijk deelnamen en van deze 17 patiënten bleken er 16 OSAS te hebben. De overige 16 patiënten werden door hun huisarts niet doorverwezen voor slaapstudies. Besluit: van de 27 FES - patiënten die deelnamen aan de slaapstudies, bleken er 26 het obstructief slaapapneusyndroom te hebben (prevalentie OSAS 96%) [16]. Hieruit kan men dus opmaken dat OSAS frequent voorkomt bij FES - patiënten, hoewel FES bij OSAS - patiënten niet frequent gezien wordt [74] McNab (2007) suggereerde ook dat het Floppy eyelid syndrome een indicator kon zijn van ernstig OSAS. Hij analyseerde de resultaten van de slaapstudies van 12 FES - patiënten en vergeleek deze met 27

de resultaten van OSAS - patiënten afkomstig van een groot slaaplaboratorium in Melbourne (St. Vincent’s Hospital). De resulaten worden weergegeven in onderstaande tabel [20]. Tabel 6. comparison between a large population of obstructive sleep apnea patients and a group of floppy eyelid syndrome (FES) patients [20].

Men merkt op dat de FES - patiënten jonger zijn en een hogere BMI hebben dan de OSAS -populatie. De graad van OSAS, bepaald door de apneu-hypopneu-index (AHI) en de zuurstofsaturatie, is ook veel slechter. Deze gegevens dienen met voorzichtigheid geïnterpreteerd te worden omdat er bij beide groepen sprake is van selectiebias [16].

De lage prevalentie van FES in de OSAS - populatie werd in vraag gesteld door Mojon et al. (1999). Hij bepaalde de prevalentie van afwijkingen ter hoogte van het ooglid, de conjunctiva en de cornea bij 72 patiënten die doorverwezen werden voor een slaapstudie omdat ze vermoedelijk OSAS hadden. Bij deze patiënten werden een oogheelkundig onderzoek, een video-keratografie, een algemeen neurologisch onderzoek, laboratoriumonderzoeken en slaapstudies uitgevoerd. Van de 72 patiënten 28

met OSAS waren er 15 patiënten die FES hadden. Deze studie bevestigde de associatie tussen het floppy eyelid syndrome en OSAS, alhoewel er maar bij 52% (44 patiënten) van de OSAS - patiënten oogafwijkingen werden gevonden. Afwijkingen ter hoogte van de cornea werden zelfs maar gevonden in 4,5% (2 van de 44 patiënten) van de gevallen. Bij alle FES - patiënten was de cornea normaal. Één patiënt had bilaterale subklinische keratoconus, en een andere patiënt had bilateraal Fuchs’ endotheliale dystrofie. De tear film break-up time was wel verkort bij alle OSAS -patiënten maar geen enkele patiënt had puntvormige epitheliale keratoptahie. De auteurs concludeerden dat OSAS geassocieerd is met een gedaalde tear film break-up time, met floppy eyelids en met prolaps van de traanklier [75]. Dus samengevat kon Mojon met zijn prospectieve studie de hoge prevalenties van corneale afwijkingen bij FES - patiënten die gevonden werden in voorgaande studies niet bevestigen. De hoge prevalenties in die studies hebben waarschijnlijk te maken met het feit dat het vooral retrospectieve studies waren. Algemeen is het zo dat patiënten die medische aandacht zoeken het ziekst zijn van al diegene met de ziekte. Er is dan sprake van selectiebias [18]. Karger onderzocht 59 patiënten met slaapstoornissen, vooraleer ze een polysomnografie ondergingen, en beoordeelde de laxiteit van de oogleden. 44 patiënten hadden OSAS, waarvan slechts één patiënt met FES (= een prevalentie FES van 2.3%) [74]. In de studies van Karger en McNab omtrent OSAS - patiënten, werd een lage prevalentie van FES gevonden (tussen de 2% en 5%) waardoor we op basis van deze resultaten kunnen besluiten dat FES maar weinig voorkomt in de algemene OSAS - populatie. De studies zijn samengevat in tabel 7. Tabel 7. Prevalence Studies Investigating the Association Between Floppy Eyelid Syndrome and OSAS [2].

29

Het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) is sterk geassocieerd met overgewicht, waarvan bekend is dat hyperleptinemie een rol speelt. Het anti-obesitas hormoon ―leptine‖, een eiwit van 167 aminozuren, heeft een gelijkaardige structuur als cytokines. Het hormoon wordt vooral geproduceerd door het vetweefsel en de placenta. Het inhibeert de synthese van neuropeptide - Y in de hypothalamus en veroorzaakt daardoor een vermindering van de voedselinname. De meeste zwaarlijvige mensen hebben hoge circulerende leptinelevels, wat aangeeft dat men in de meeste gevallen leptine-resistent is [76]. Taban et al. toonde aan dat leptinelevels bij FES - patiënten ook verhoogd zijn, wat een associatie tussen OSAS- en FES - patiënten doet vermoeden [26]. Het probleem is dat er tot nu toe nog maar weinig onderzoek gedaan is omtrent deze associatie en dat er nog geen groot longitudinaal onderzoek opgesteld is die de werkelijke associatie tussen OSAS en FES beschreven heeft [2]. Het is ook onduidelijk waarom een kleine minderheid van de OSA patiënten FES heeft en een grote meerderheid van de FES - patiënten wel OSAS heeft [16]. Veel studies geven weer dat er een associatie is tussen FES en OSAS, maar toch zou dit in vraag moeten gesteld worden. Aangezien zowel FES en OSAS onafhankelijk van elkaar met obesitas en het mannelijk geslacht geassocieerd zijn, is het niet mogelijk om een associatie tussen FES en OSAS toe te schrijven zonder rekening te houden met het feit dat obesitas wel eens een confounding factor zou kunnen zijn. Het is dus niet duidelijk of er een oorzakelijk verband is tussen FES en OSAS of dat ze enkel maar gemeenschappelijke risicofactoren hebben [77, 78]. Bovendien zijn er tegenstrijdige gegevens over de prevalentie van FES bij OSAS - patiënten. Verder onderzoek moet dus uitgevoerd worden om deze associatie te bevestigen.

4.2 Associatie tussen glaucoom en het obstructief slaapapneusyndroom: Er

zijn

verschillende

pathosfysiologische

mechanismen

beschreven

die

het

obstructief

slaapapneusyndroom zouden linken aan glaucoom waaronder beschadiging van de N.Opticus ten gevolge van hypoxie of door een verstoorde regulatie in de bloedvoorziening tijdens periodes van hypoxie en hypercapnie. Er kunnen ook, tijdens de apneu’s, periodes optreden van hypotensie waardoor de bloedvoorziening van de N.Opticus vermindert. [19]. Walsh en Montplaisir waren de eersten (1982) die primary open angle glaucoma (OAG) en het obstructief slaapapneusyndroom beschreven binnen dezelfde familie, waarbij slaapapneu in combinatie voorkwam met glaucoom bij vijf leden in twee generaties. Informatie over de drie generaties van deze familie werd verkregen d.m.v. een persoonlijk gesprek, telefonisch, via brieven en verslagen van artsen. Het was niet mogelijk om al de familieleden van de tweede en derde generatie te bestuderen omdat de familie verspreid was over heel Noord-Oost Canada en niet alle leden waren bereid om deel te nemen. Vragenlijsten werden beantwoord door zeven van de acht overgebleven familieleden van de tweede generatie. Drie familieleden met glaucoom (met een maximale IOP ’s 30

morgens) en die luid snurkten, inclusief een vierde persoon die alleen luid snurkte, hadden allemaal klinisch slaapapneu (diagnose gesteld door slaapstudies). Bij deze vier patiënten deden de episodes van slaapapneu zich frequenter voor tijdens de REM-slaap en waren ze ook langer van duur. De zuurstofdesaturatie was ook meer uitgesproken tijdens de REM-slaap. In de derde generatie van deze familie was er nog geen bewijs van slaapapneu of glaucoom [39]. McNab (1997) merkte Primary open angle glaucoma op bij één van zijn patiënten die zowel het floppy eyelid syndrome als het obstructief slaapapneusyndroom had [19]. Sindsdien hebben meerdere studies de prevalentie van OSAS bij POAG - patiënten en omgekeerd bestudeerd. In deze studies varieerde de prevalentie van OSAS bij patiënten met POAG of normal tension glaucoma ( NTG) van 20% tot 57%. Mojon deed verschillende studies en vond een hoge prevalentie van glaucoom bij OSAS - patiënten. In een crossectionele studie (1999) bestudeerde hij 114 patiënten met vermoeden van OSAS. Zij ondergingen oftalmologisch onderzoek. 69 patiënten bleken uiteindelijk OSAS te hebben, daarvan hadden er 5 (7%) PAOG of NTG [73]. In 2000 deed hij een tweede studie en vond een prevalentie van POAG van 20% bij patiënten met SAS. Hierbij werd een oxymetrie uigevoerd [79]. In 2002 voerde men slaapstudies uit bij 16 patiënten met NTG. 44% hadden SAS. Hij suggereerde ook dat de leeftijd invloed kan hebben op de prevalentie van OSAS. OSAS zou minder voorkomen bij jongere leeftijdsgroepen met NTG en meer (tot 63%) bij patiënten ouder dan 64 jaar met NTG [80]. Omwille van het observationeel karakter van deze studies, kan men enkel besluiten dat er een associatie bestaat tussen glaucoom en het slaapapneusyndroom maar men kan geen direct causaal verband aantonen en een confounding factor niet uitsluiten. Marcus et al. deed een gelijkaardige studie en vergeleek de prevalentie van OSAS bij patiënten met vermoeden van NTG of die werkelijk NTG hadden, met die van een gematchte controlegroep. OSAS was aanwezig bij 3% van de patiënten van de controlegroep, bij 43% van de patiënten met vermoeden van NTG en bij 57% van de patiënten met NTG [40]. Ook Onen et al. vond een hoge prevalentie van slaapapneu bij POAG - patiënten [81]. Bij Bendel et al. had 27% van de OSAS - patiënten glaucoom. De aanwezigheid van glaucoom correleerde niet met het geslacht, de BMI of de apneu-hypopneuindex. Er kon geen relatie aangetoond worden tussen de intra-oculaire druk en tussen de AHI of leeftijd [82]. De transiente hypoxemie en toegenomen vasculaire weerstand, veroorzaakt door OSAS, zou de perfusie en oxygenatie belemmeren van de papil en zou op deze manier bijdragen tot het ontwikkelen van normal tension glaucoma [83].

31

Tabel 8. Prevalence Studies Investigating the Association Between POAG/NTG and OSAS [2]

Twee studies hebben de specifieke klinische kenmerken van glaucoom onderzocht en hun corelatie met OSAS. Een Chinese studie vond een hoge incidentie van gezichtsvelddefecten bij patiënten met ernstig tot matig OSAS. Deze prospectieve case-control studie werd ontworpen waarbij men voortdurend OSAS - patiënten rekruteerde en opvolgde. Het was de grootste case-control studie waarbij men 72 ogen vergeleek bij patiënten met matig tot ernstig OSAS, met een normale controlegroep van 59 ogen. Men bepaalde de prevalentie van oculaire manifestaties en observeerde hun progressie. In deze studie werd er geen statistisch, significante positieve correlatie gevonden tussen de AHI en de gezichtsvelddefecten/veranderingen ter hoogte van de papil (in tegenstelling tot Mojon et al). Men heeft hier wel alleen patiënten met matig tot ernstig OSAS bestudeerd. De milde gevallen werden weggelaten. De meerderheid van de bestudeerde gevallen leed aan ernstig OSAS, dus het bestaan van een correlatie kan niet uitgesloten worden [84]. De andere studie, uitgevoerd door Kargi et al., toonde aan dat OSAS correleerde met een proportionele vermindering van de retinal nerve fibre layer (RNFL). Een vermindering van de oculaire bloedvoorziening, gerelateerd aan de hypoxie en de vasospasmen bij OSAS, is mogelijks de oorzaak van de vermindering van de RNFL. Bij glaucoom krijgen we eerst verdunning van de RFNL en vervolgens excavatie van de papil. Dit leidt dan uiteindelijk tot de typische gezichtsvelddefecten (bundeldefecten). Patiënten met glaucoom kunnen tot 40% van hun axonen, afkomstig van hun ganglioncellen, verliezen vooraleer er een meetbaar visueel defect optreedt. Men denkt dat er mogelijks twee mechanismen zijn die zouden kunnen bijdragen tot een vermindering van de RNFL [85]:

32

1) De hypoventilatie bij OSAS veroorzaakt hypoxemie en hypercapnie, waardoor we een stijging van endotheline krijgen in het bloed. Bij OSAS - patiënten is er immers een verstoorde balans tussen NO (vasodilatator) en endotheline (vasoconstrictor). 2) Vasculaire stoornissen: Hypoxie, die onrechtstreeks een stijging van de intracraniale druk tijdens de slaap veroorzaakt, en een gedaalde bloedvoorziening van de N.Opticus. Dus als we veronderstellen dat slaapapneu normal- tension glaucoma kan veroorzaken, dan kan de schade aan de N.Opticus het gevolg zijn van een verstoorde autoregulatie van de bloedvoorziening van de papil, secundair aan de langdurige repititieve apneu’s. Andere mogelijkheden zijn: vasculaire dysregulatie van de N.Opticus die kan optreden als gevolg van hypertensie en arteriosclerose, geïnduceerd door SAS, of door het onevenwicht tussen NO (een vasodilatator) en endotheline (een vasoconstrictor); abnormale bloedplaatjesaggregatie en activering wat kan leiden tot microinfarcts in de oogzenuw of de stijging van de intracraniale druk in episodes [63, 75, 86-88]. Mojon et al. rapporteerde dat de intra-oculaire druk, de veranderingen ter hoogte van de papil en de diagnose van glaucoom allemaal correleerden met de respiratory disturbance index [73]. Verscheidene pathofysiologische mechanismen linken OSAS aan glaucoom, hoewel de meeste theorieën niet adequaat getest zijn [2]. Niet alle studies hebben een associatie gevonden. Vb.―Geyer et al‖ vond geen connectie tussen glaucoom en OSA: slechts 2% van de 228 patiënten met OSAS had POAG [89].

4.3 Associatie tussen Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION) en het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS): Meerdere studies rapporteerden een verband tussen Niet - arteritische anterieure ischemische optische neuropathie (NAION) en het obstructief slaapapneusyndroom. Mojon et al. rekruteerden 17 patiënten met NAION en 17 gematchte controlepatiënten. Men voerde een polysomografie uit en bepaalde de respiratory disturbance index. Men vergeleek de verhoudingen van de patiënten met slaapapneusyndroom (SAS) bij patiënten met NAION en de gematchte controles en vond een hoge prevalentie (71%) van SAS bij patiënten met NAION. Dit ondersteunt de vorige case-reports die suggereren dat er een associatie bestaat. Deze associatie kan verklaren waarom er bij ongeveer 75% van al de NAION - patiënten visusverlies is bij het ontwaken. Dit indiceert dat niet alleen nachtelijke arteriële hypotensie maar ook SAS een belangrijke rol kan spelen in de pathogenese van NAION [64].

33

Een andere studie documenteerde zelfs een hogere prevalentie van SAS bij NAION- patiënten. 24 van de 27 (89%) nieuw gediagnostiseerde gevallen van NAION hadden volgens de normale nachtelijke polysomnografie SAS [90]. Beide studies hadden een aantal beperkingen waaronder een klein aantal gevallen van NAION, meer mannelijke dan vrouwelijke deelnemers en een gebrek aan correctie van potentiele confounders. Gezien de kost van de polysomnografie worden toekomstige epidemiologische studies met grotere steekproeven onbetaalbaar. Vandaar dat een eenvoudige methode voor de screening van SAS wenselijk zou zijn. Met dit in gedachten, deed men een gematchte case-control studie om de associatie tussen NAION en SAS te evalueren. Men maakte gebruik van “the Sleep Apnea Scale of the Sleep Disorders Questionnaire (SA-SDQ)”, een vragenlijst die uit 12 vragen bestaat en die bevraagd werd via de telefoon. Ook hier werden er meer symptomen van SAS gerapporteerd bij NAION - patiënten dan bij de controlepatiënten [91]. NAION is gerelateerd aan transiënte of aanhoudende hypoperfusie van de papil. Het belangrijkste mechanisme i.v.m. de ziekte is een acute of subacute ischemie van de papil. Deze hypoperfusie hangt af van verschillende factoren, waaronder veranderingen in de bloeddruk, verhoging van de intraoculaire druk, lokale vasculopathie, een stoornis in de autoregulatie van de bloedstroom ,…[92]. Als we veronderstellen dat SAS in sommige gevallen NAION kan veroorzaken, dan kan de schade het gevolg zijn van een verminderde autoregulatie van de bloedvoorziening van de papil als gevolg van herhaalde langdurige apneu’s [93]. Repetitieve langdurige hypoxie kan ook rechtstreekse schade veroorzaken aan de N. Opticus. Vanwege de grote opslag van kooldioxide en het uitstekend bufferend vermogen van het lichaam, blijven de veranderingen in CO2 en pH bescheiden, in tegenstelling tot veranderingen in PaO2. Daardoor blijken variaties in PaCO2 niet schadelijk te zijn [56].

4.4 Associatie tussen papiloedeem (PO) en het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS): De associatie tussen papiloedeem en een respiratoire aandoening werd voor het eerst beschreven in 1933 bij patiënten met emfyseem of in 1987 bij patiënten met het Pickwickian syndroom [94, 95]. Men dacht dat de associatie te maken had met hypoxie - hypercapnie die zouden leiden tot cerebrale vasodilatatie met gestegen intracraniale druk (ICP) en bilateraal papiloedeem tot gevolg [96]. De associatie van papiloedeem met luchtwegaandoeningen, voornamelijk het obstructief slaapapneusyndroom, wordt vandaag de dag weergegeven in veel rapporten. Waarschijnlijk is de episodische stijging van de intracraniale druk, gerelateerd aan de apneu’s tijdens de slaap, het onderliggend pathofysiologisch mechanisme. De prevalentie van OSAS bij patiënten met idiopathische intracraniale hypertensie werd bestudeerd in verschillende retrospectieve studies. Obstructieve events deden zich voor bij 20-30% van de patiënten [70, 97]. Toch is de prevalentie van papiloedeem bij patiënten met OSAS nog steeds niet gekend [98]. 34

Bij patiënten met OSAS is de druk van het cerebrospinaal vocht (CSF – druk) overdag normaal en toch kunnen deze patiënten tijdens hun slaap talrijke episodes hebben van drukstijging. Dit kan variëren van 50 mm H2O tot 750 mm H2O. Sugita et al. toonde aan dat de graad van stijging in ICP correleerde met de duur van apneu en de oxyhemoglobinedesaturatie. Dit leidde tot de hypothese dat papiloedeem bij patiënten met OSAS secundair zou zijn aan de transiënte hypercapnie en de resulterende transiënte ICP - stijgingen. Dit verklaart waarom sommige patiënten een normale ICP hebben overdag, terwijl patiënten met ernstiger OSAS, vooral diegene met hypercapnie overdag, een gestegen ICP hebben zelfs tijdens de dag [99]. Vandaag weten we dat meerdere pathofysiologische mechanismen zouden bijdragen tot een stijging van de intracraniale druk (ICP) tijdens episodes van apneu. Allereerst is er de stijging van het intracraniaal vasculair volume als respons op de transiënte hypoxie en hypercapnie tijdens de episodes van hypoventilatie. Daarnaast kan de mechanische luchtwegobstructie, die leidt tot toegenomen respiratoire inspanning en gestegen intra-abdominale druk, het fenomeen verergeren door

een

toename van de intrapleurale druk wat obstructie van de cerebrale veneuze drainage kan veroorzaken [100]. Stijging van de systemische arteriële druk ten gevolg van de apneu’s zou ook een rol kunnen spelen. Stijging van de ICP kan compressie van de N.Opticus veroorzaken, het axoplasmatische transport verstoren en papiloedeem produceren. Bovendien kan intermittente ICP stijging ochtendlijke hoofdpijn veroorzaken en zelfs leiden tot persisterend papiloedeem [101]. Fig. 6 Fysiopathologie van gestegen intra-craniale druk tijdens obstructieve apneu [98].

Rich et al. onderzocht 4 patiënten die zich presenteerden met visusverlies. Bilateraal papiloedeem werd gediagnostiseerd en alle vier de patiënten hadden obstructief slaapapneusyndroom. Men concludeerde dat de pathogenese gerelateerd zou zijn aan de cerebrale vasodilatatie en/of intracraniale drukstijging [100].

35

In een prospectieve studie [98] waarin men 95 OSAS - patiënten onderzocht, hadden er 35 patiënten met mild en matig OSAS een vragenlijst over visuele symptomen beantwoord en een fundoscopie ondergaan. Visuele symptomen suggestief voor papiloedeem waren aanwezig bij 40 % van de patiënten, maar geen enkele patiënt bleek uiteindelijk papiloedeem te hebben. We kunnen concluderen dat papiloedeem niet frequent voorkomt bij OSAS - patiënten maar dat de associatie wel bestaat. Systematische screening van papiloedeem bij deze patiënten is niet aan te raden. Desalniettemin moeten patiënten met visuele klachten suggestief voor papiloedeem hun oogfundus laten controleren [98]. De diagnose van OSAS - gerelateerd papiloedeem moet overwogen worden bij patiënten met onverklaard unilateraal of bilateraal papiloedeem met normale of hoognormale CSF - drukken (gemeten overdag) die obees zijn [101]. Meerdere studies met een grotere populatie zijn vereist.

36

5. Discussie: De bevindingen van de wetenschappelijke onderzoeksliteratuur hierboven beschreven, tonen een belangrijke associatie aan tussen het obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) en bepaalde oogaandoeningen. Verschillende studies bevestigen dat OSAS frequent voorkomt bij patiënten met het floppy eyelid syndrome (FES), hoewel de prevalentie van FES bij OSAS - patiënten slechts 2% tot 5% zou bedragen [16, 19, 20, 74]. Men suggereerde ook dat het floppy eyelid syndrome een indicator kon zijn van ernstig OSAS maar deze bevinding moet met voorzichtigheid geïnterpreteerd worden omwille van selectiebias [20]. De causale relatie tussen OSAS en FES is nog niet volledig gekend maar men denkt dat de fysiologische gevolgen van OSAS (hypoxie, hypercapnie, inspiratoire inspanning, en vasculaire dysfuncties) de werking van de N.Opticus zouden beïnvloeden [73]. Bovendien is OSAS sterk geassocieerd met overgewicht waarbij hyperleptinemie een rol speelt en hoge leptinelevels werden ook gevonden bij FES - patiënten [26, 76]. Meerder studies konden een hoge prevalentie van glaucoom weergeven bij OSAS - patiënten [73, 79, 80]. Maar ook omgekeerd, kon de prevalentie van OSAS bij patiënten met primary open angle glaucoma (POAG) of normal tension glaucoma (NTG) variëren van 20% tot 57%. Bepaalde pathofysiologische mechanismen zouden het obstructief slaapapneusyndroom linken aan glaucoom. Deze mechanismen zijn o.a. een beschadiging van de N.Opticus of een stoornis in de bloedvoorziening van de N.Opticus tijdens periodes van hypoxie, hypercapnie [19]. Kargi et al. correleerde OSAS met een proportionele vermindering van de retinal nerve fibre layer (RNFL). Bij glaucoom treedt er eerst verdunning op van RNFL met vervolgens excavatie van de pupil. Mojon et al. rapporteerde dat de intra-oculaire druk, de veranderingen ter hoogte van de papil en de diagnose van glaucoom correleerden met de respiratory disturbance index (RDI). OSAS zou ook een belangrijke rol spelen in de pathogenese van non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy (NAION) en papiloedeem. Hoge prevalenties van OSAS werden genoteerd bij patiënten met NAION [64, 90]. Waarschijnlijk is de episodische stijging van de intracraniale druk, gerelateerd aan de apneuische episodes tijdens de slaap, het onderliggend pathofysiologisch mechanisme in de associatie tussen OSAS en papiloedeem [97]. Toch is de prevalentie van papiloedeem bij patiënten met OSAS nog steeds niet gekend [98]. Meer en meer studies suggereren dat een dergelijke associatie bestaat, hoewel het pathofysiologisch mechanisme dat OSAS linkt aan deze oculaire afwijkingen niet altijd goed begrepen is. Verder onderzoek moet dus uitgevoerd worden om deze associatie te bevestigen. Bovendien is het niet altijd even eenvoudig om studies op een correcte manier te interpreteren. Sommige studies maken gebruik van de polysomnografie om de diagnose van OSAS te stellen, terwijl andere studies enkel de oxymetrie gaan gebruiken of gebruik maken van vragenlijsten. Ook moet rekening gehouden worden met selectiebias en met het feit dat obesitas een confounding factor zou kunnen zijn in de associatie tussen OSAS en bepaalde oogaandoeningen, zoals FES. 37

Daardoor is het niet altijd duidelijk of er een oorzakelijk verband is tussen FES en OSAS of ze enkel maar gemeenschappelijke risicofactoren hebben [77, 78]. Andere beperkingen waarvoor men aandacht moet hebben, zijn: kleine steekproeven, potentiële confounders en retrospectieve studies. Het is belangrijk dat men weet dat er een corelatie bestaat tussen OSAS en oogaandoeningen en dat men deze dan ook herkent. Dit zou moeten bijdragen tot een betere samenwerking tussen slaapspecialisten en oftalmologen. Zo zouden oftalmologen patiënten best verwijzen naar een slaapkliniek indien de patiënt voldoet aan het profiel van het obstructief slaapapneusyndroom. De oftalmoloog zou de patiënt of zijn/haar partner moeten bevragen naar specifieke symptomen zoals snurken of slaperigheid overdag en zou oog moeten hebben voor de fysieke verschijning van de patiënt en bepaalde risicofactoren zoals obesitas, het mannelijk geslacht en een brede nekomtrek. Gelijkaardig, moeten slaapspecialisten waken over de oculaire gezondheid van hun patiënten en hun patiënten laten testen voor glaucoom en het floppy eyelid syndrome. De oftalmoloog zou de laxiteit van het ooglid moeten meten, de conjuctiva ter hoogte van de oogleden en de papil moeten inspecteren en de gezichtsvelden moeten testen. Vroegtijdige detectie en behandeling van glaucoom kan blindheid voorkomen.

38

6. Referenties: 1. 2. 3.

4. 5. 6.

7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

23.

Epstein, L.J., et al., Clinical guideline for the evaluation, management and long-term care of obstructive sleep apnea in adults. J Clin Sleep Med, 2009. 5(3): p. 263-76. Waller, E.A., R.E. Bendel, and J. Kaplan, Sleep disorders and the eye. Mayo Clin Proc, 2008. 83(11): p. 1251-61. Parrino, L., et al., Commentary from the Italian Association of Sleep Medicine on the AASM manual for the scoring of sleep and associated events: for debate and discussion. Sleep Med, 2009. 10(7): p. 799-808. Ruehland, W.R., et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: impact on the apnea hypopnea index. Sleep, 2009. 32(2): p. 150-7. Hosselet, J.J., et al., Detection of flow limitation with a nasal cannula/pressure transducer system. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 157(5 Pt 1): p. 1461-7. Sleep-related breathing disorders in adults: recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep, 1999. 22(5): p. 667-89. S.I.G.N, S.I.G.N., Management of obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome in adults. A national clinical guideline. Scottish Intercollegiate Guidelines Network, 2003: p. 1-38. Young, T., et al., The occurrence of sleep-disordered breathing among middle-aged adults. N Engl J Med, 1993. 328(17): p. 1230-5. Abdal, H., J.J. Pizzimenti, and C.C. Purvis, The eye in sleep apnea syndrome. Sleep Med, 2006. 7(2): p. 107-15. Jindal, M., et al., Idiopathic intracranial hypertension in otolaryngology. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2009. 266(6): p. 803-6. De Groot, V., Eye diseases in patients with sleep apnea syndrome: a rewiew. Bull Soc Belge Ophtalmol, 2009(312): p. 43-51. Barbe, et al., Automobile accidents in patients with sleep apnea syndrome. An epidemiological and mechanistic study. Am J Respir Crit Care Med, 1998. 158(1): p. 18-22. Bradley, T.D. and J.S. Floras, Obstructive sleep apnoea and its cardiovascular consequences. Lancet, 2009. 373(9657): p. 82-93. Leung, R.S. and T.D. Bradley, Sleep apnea and cardiovascular disease. Am J Respir Crit Care Med, 2001. 164(12): p. 2147-65. Marin, J.M., et al., Long-term cardiovascular outcomes in men with obstructive sleep apnoeahypopnoea with or without treatment with continuous positive airway pressure: an observational study. Lancet, 2005. 365(9464): p. 1046-53. McNab, A.A., The eye and sleep. Clin Experiment Ophthalmol, 2005. 33(2): p. 117-25. Pham, T.T. and J.D. Perry, Floppy eyelid syndrome. Curr Opin Ophthalmol, 2007. 18(5): p. 4303. Culbertson, W.W. and S.C. Tseng, Corneal disorders in floppy eyelid syndrome. Cornea, 1994. 13(1): p. 33-42. McNab, A.A., Floppy eyelid syndrome and obstructive sleep apnea. Ophthal Plast Reconstr Surg, 1997. 13(2): p. 98-114. McNab, A.A., The eye and sleep apnea. Sleep Med Rev, 2007. 11(4): p. 269-76. Netland, P.A., et al., Histopathologic features of the floppy eyelid syndrome. Involvement of tarsal elastin. Ophthalmology, 1994. 101(1): p. 174-81. Schlotzer-Schrehardt, U., et al., The Pathogenesis of floppy eyelid syndrome: involvement of matrix metalloproteinases in elastic fiber degradation. Ophthalmology, 2005. 112(4): p. 694704. Liu, D.T., et al., Tear film dynamics in floppy eyelid syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005. 46(4): p. 1188-94.

39

24. 25. 26. 27.

28. 29. 30. 31. 32. 33.

34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41.

42.

43. 44. 45. 46.

47.

Disease, C.G.e.Z.-H.a. [cited; Available from: http://www.catsclem.nl/medisch/medonq.htm. Amsterdam, O.M.C.-. 1938 [cited; Available from: http://homepage.mac.com/omca/somca/nog/sicca.html. Taban, M. and J.D. Perry, Plasma leptin levels in patients with floppy eyelid syndrome. Ophthal Plast Reconstr Surg, 2006. 22(5): p. 375-7. Park, H.Y., et al., Potential role of leptin in angiogenesis: leptin induces endothelial cell proliferation and expression of matrix metalloproteinases in vivo and in vitro. Exp Mol Med, 2001. 33(2): p. 95-102. Weinreb, R.N. and P.T. Khaw, Primary open-angle glaucoma. Lancet, 2004. 363(9422): p. 1711-20. Khaw, P.T., P. Shah, and A.R. Elkington, Glaucoma--1: diagnosis. BMJ, 2004. 328(7431): p. 979. Quigley, H.A., et al., Retrograde axonal transport of BDNF in retinal ganglion cells is blocked by acute IOP elevation in rats. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2000. 41(11): p. 3460-6. Bellezza, A.J., et al., Deformation of the lamina cribrosa and anterior scleral canal wall in early experimental glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2003. 44(2): p. 623-37. Yucel, Y.H., et al., Loss of neurons in magnocellular and parvocellular layers of the lateral geniculate nucleus in glaucoma. Arch Ophthalmol, 2000. 118(3): p. 378-84. Yucel, Y.H., et al., Effects of retinal ganglion cell loss on magno-, parvo-, koniocellular pathways in the lateral geniculate nucleus and visual cortex in glaucoma. Prog Retin Eye Res, 2003. 22(4): p. 465-81. Yoles, E. and M. Schwartz, Elevation of intraocular glutamate levels in rats with partial lesion of the optic nerve. Arch Ophthalmol, 1998. 116(7): p. 906-10. Tezel, G., D.P. Edward, and M.B. Wax, Serum autoantibodies to optic nerve head glycosaminoglycans in patients with glaucoma. Arch Ophthalmol, 1999. 117(7): p. 917-24. Yan, X., et al., Matrix metalloproteinases and tumor necrosis factor alpha in glaucomatous optic nerve head. Arch Ophthalmol, 2000. 118(5): p. 666-73. Quigley, H.A., Number of people with glaucoma worldwide. Br J Ophthalmol, 1996. 80(5): p. 389-93. Quigley, H.A. and A.T. Broman, The number of people with glaucoma worldwide in 2010 and 2020. Br J Ophthalmol, 2006. 90(3): p. 262-7. Walsh, J.T. and J. Montplaisir, Familial glaucoma with sleep apnoea: a new syndrome? Thorax, 1982. 37(11): p. 845-9. Marcus, D.M., et al., Sleep disorders: a risk factor for normal-tension glaucoma? J Glaucoma, 2001. 10(3): p. 177-83. Gordon, M.O., et al., The Ocular Hypertension Treatment Study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma. Arch Ophthalmol, 2002. 120(6): p. 714-20; discussion 829-30. Sommer, A., et al., Relationship between intraocular pressure and primary open angle glaucoma among white and black Americans. The Baltimore Eye Survey. Arch Ophthalmol, 1991. 109(8): p. 1090-5. Tielsch, J.M., et al., Family history and risk of primary open angle glaucoma. The Baltimore Eye Survey. Arch Ophthalmol, 1994. 112(1): p. 69-73. Hayreh, S.S., Ischemic optic neuropathy. Prog Retin Eye Res, 2009. 28(1): p. 34-62. Buono, L.M., et al., Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Curr Opin Ophthalmol, 2002. 13(6): p. 357-61. Johnson, L.N. and A.C. Arnold, Incidence of nonarteritic and arteritic anterior ischemic optic neuropathy. Population-based study in the state of Missouri and Los Angeles County, California. J Neuroophthalmol, 1994. 14(1): p. 38-44. Newman, N.J., The ischemic optic neuropathy decompression trial. Arch Ophthalmol, 2007. 125(11): p. 1568-70. 40

48.

49. 50. 51. 52. 53. 54.

55.

56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72.

Characteristics of patients with nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy eligible for the Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial. Arch Ophthalmol, 1996. 114(11): p. 136674. Hattenhauer, M.G., et al., Incidence of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Am J Ophthalmol, 1997. 123(1): p. 103-7. Mathews, M.K., Nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Curr Opin Ophthalmol, 2005. 16(6): p. 341-5. Newman, N.J., et al., The fellow eye in NAION: report from the ischemic optic neuropathy decompression trial follow-up study. Am J Ophthalmol, 2002. 134(3): p. 317-28. Cheng, M.A., et al., Visual loss after spine surgery: a survey. Neurosurgery, 2000. 46(3): p. 625-30; discussion 630-1. Swartz, N.G., et al., Pain in anterior ischemic optic neuropathy. J Neuroophthalmol, 1995. 15(1): p. 9-10. Rizzo, J.F., 3rd, C.M. Andreoli, and J.D. Rabinov, Use of magnetic resonance imaging to differentiate optic neuritis and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmology, 2002. 109(9): p. 1679-84. Falavarjani, K.G., et al., Clinical profile of patients with nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy presented to a referral center from 2003 to 2008. Arch Iran Med, 2009. 12(5): p. 472-7. Parish, J.M. and J.W. Shepard, Jr., Cardiovascular effects of sleep disorders. Chest, 1990. 97(5): p. 1220-6. Doro, S. and S. Lessell, Cup-disc ratio and ischemic optic neuropathy. Arch Ophthalmol, 1985. 103(8): p. 1143-4. Knox, D.L., J.B. Kerrison, and W.R. Green, Histopathologic studies of ischemic optic neuropathy. Trans Am Ophthalmol Soc, 2000. 98: p. 203-20; discussion 221-2. Arnold, A.C. and R.S. Hepler, Fluorescein angiography in acute nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Am J Ophthalmol, 1994. 117(2): p. 222-30. Oto, S., et al., Indocyanine green and fluorescein angiography in nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Retina, 2002. 22(2): p. 187-91. Flaharty, P.M., et al., Optic nerve sheath decompression may improve blood flow in anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmology, 1993. 100(3): p. 297-302; discussion 303-5. Tesser, R.A., E.R. Niendorf, and L.A. Levin, The morphology of an infarct in nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Ophthalmology, 2003. 110(10): p. 2031-5. Hayreh, S.S., et al., Nocturnal arterial hypotension and its role in optic nerve head and ocular ischemic disorders. Am J Ophthalmol, 1994. 117(5): p. 603-24. Mojon, D.S., et al., Association between sleep apnea syndrome and nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. Arch Ophthalmol, 2002. 120(5): p. 601-5. Levin, L.A. and A. Louhab, Apoptosis of retinal ganglion cells in anterior ischemic optic neuropathy. Arch Ophthalmol, 1996. 114(4): p. 488-91. Khaw, P.T., P. Shah, and A.R. Elkington, ABC of eyes. Fourth ed. 1988: BMJ Books. 93. Whiting, A.S. and L.N. Johnson, Papilledema: clinical clues and differential diagnosis. Am Fam Physician, 1992. 45(3): p. 1125-34. Tso, M.O. and S.S. Hayreh, Optic disc edema in raised intracranial pressure. IV. Axoplasmic transport in experimental papilledema. Arch Ophthalmol, 1977. 95(8): p. 1458-62. Wolin, M.J. and W.L. Brannon, Disk edema in an overweight woman. Surv Ophthalmol, 1995. 39(4): p. 307-14. Lee, A.G., et al., Sleep apnea and intracranial hypertension in men. Ophthalmology, 2002. 109(3): p. 482-5. Culbertson, W.W. and H.B. Ostler, The floppy eyelid syndrome. Am J Ophthalmol, 1981. 92(4): p. 568-75. Quinn, A.G., et al., Obstructive sleep apnea syndrome with bilateral papilledema and vision loss in a 3-year-old child. J AAPOS, 2008. 12(2): p. 197-9. 41

73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88.

89. 90. 91.

92. 93. 94. 95. 96. 97.

Mojon, D.S., et al., High prevalence of glaucoma in patients with sleep apnea syndrome. Ophthalmology, 1999. 106(5): p. 1009-12. Karger, R.A., et al., Prevalence of floppy eyelid syndrome in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Ophthalmology, 2006. 113(9): p. 1669-74. Mojon, D.S., et al., Eyelid, conjunctival, and corneal findings in sleep apnea syndrome. Ophthalmology, 1999. 106(6): p. 1182-5. Marik, P.E., Leptin, obesity, and obstructive sleep apnea. Chest, 2000. 118(3): p. 569-71. Ezra, D.G., M. Beaconsfield, and R. Collin, Floppy eyelid syndrome: stretching the limits. Surv Ophthalmol. 55(1): p. 35-46. Dhillon, S., C.M. Shapiro, and J. Flanagan, Sleep-disordered breathing and effects on ocular health. Can J Ophthalmol, 2007. 42(2): p. 238-43. Mojon, D.S., et al., Primary open-angle glaucoma is associated with sleep apnea syndrome. Ophthalmologica, 2000. 214(2): p. 115-8. Mojon, D.S., et al., Normal-tension glaucoma is associated with sleep apnea syndrome. Ophthalmologica, 2002. 216(3): p. 180-4. Onen, S.H., et al., High prevalence of sleep-disordered breathing in patients with primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol Scand, 2000. 78(6): p. 638-41. Bendel, R.E., et al., Prevalence of glaucoma in patients with obstructive sleep apnoea--a cross-sectional case-series. Eye (Lond), 2008. 22(9): p. 1105-9. Chervin, R.D. and C. Guilleminault, Obstructive sleep apnea and related disorders. Neurol Clin, 1996. 14(3): p. 583-609. Tsang, C.S., et al., Moderate to severe obstructive sleep apnoea patients is associated with a higher incidence of visual field defect. Eye (Lond), 2006. 20(1): p. 38-42. Kargi, S.H., et al., Retinal nerve fibre layer measurements are reduced in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eye (Lond), 2005. 19(5): p. 575-9. Hayreh, S.S., The 1994 Von Sallman Lecture. The optic nerve head circulation in health and disease. Exp Eye Res, 1995. 61(3): p. 259-72. Siebler, M. and A. Nachtmann, Cerebral hemodynamics in obstructive sleep apnea. Chest, 1993. 103(4): p. 1118-9. Bokinsky, G., et al., Spontaneous platelet activation and aggregation during obstructive sleep apnea and its response to therapy with nasal continuous positive airway pressure. A preliminary investigation. Chest, 1995. 108(3): p. 625-30. Geyer, O., et al., The prevalence of glaucoma in patients with sleep apnea syndrome: same as in the general population. Am J Ophthalmol, 2003. 136(6): p. 1093-6. Palombi, K., et al., Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy is nearly systematically associated with obstructive sleep apnoea. Br J Ophthalmol, 2006. 90(7): p. 879-82. Li, J., et al., Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy and presumed sleep apnoea syndrome screened by the Sleep Apnea scale of the Sleep Disorders Questionnaire (SA-SDQ). Br J Ophthalmol, 2007. 91(11): p. 1524-7. Arnold, A.C., Pathogenesis of nonarteritic anterior ischemic optic neuropathy. J Neuroophthalmol, 2003. 23(2): p. 157-63. Landau, K., et al., 24-hour blood pressure monitoring in patients with anterior ischemic optic neuropathy. Arch Ophthalmol, 1996. 114(5): p. 570-5. Cameron, A.J., Marked papilloedema in pulmonary emphysema. Br J Ophthalmol, 1933. 17(3): p. 167-9. Bloomfield, R.L., et al., Optic disc edema in a pickwickian man mimicking hypertensive crisis. J Clin Hypertens, 1987. 3(1): p. 27-30. Brockmeier, B., et al., Raised intracranial pressure in chronic respiratory disease. Lancet, 1997. 349(9055): p. 883. Marcus, D.M., et al., Sleep disorders: a risk factor for pseudotumor cerebri? J Neuroophthalmol, 2001. 21(2): p. 121-3. 42

98. 99.

100. 101.

Peter, L., et al., Prevalence of papilloedema in patients with sleep apnoea syndrome: a prospective study. J Sleep Res, 2007. 16(3): p. 313-8. Sugita, Y., et al., Marked episodic elevation of cerebrospinal fluid pressure during nocturnal sleep in patients with sleep apnea hypersomnia syndrome. Electroencephalogr Clin Neurophysiol, 1985. 60(3): p. 214-9. Rich, G.B., Article reviewed: Papilledema and obstructive sleep apnea syndrome. Sleep Med, 2001. 2(3): p. 259-261. Purvin, V.A., A. Kawasaki, and R.D. Yee, Papilledema and obstructive sleep apnea syndrome. Arch Ophthalmol, 2000. 118(12): p. 1626-30.

43

Bijlagen: Bijlage 1: aanbevelingen van de American Academy of Sleep Medicine (AASM) gepubliceerd in 1999:

OSAS is gedefinieerd als een aandoening met klachten van overmatige slaperigheid overdag en door middel van poly(somno)grafie vastgestelde respiratoire events van het obstructieve of gemengde type die de klachten van de patiënt verklaren. Het betreft nadrukkelijk een combinatie van een afwijkende poly(somno)grafie én klachten; de individuele patiënt verdacht voor OSAS moet dan ook voldoen aan het onderstaande criterium A of B, plus C. A: Overmatige slaperigheid overdag, niet anders verklaard B: Twee of meer van onderstaande klachten welke niet verklaard door iets anders • stokkende ademhaling • herhaald wakker schrikken • niet verfrissende slaap • vermoeidheid overdag • concentratieverlies C: Meer dan vijf respiratoire obstructieve events / uur nachtelijke slaap

Tabel overgenomen uit Richtlijn Diagnostiek en behandeling van het obstructieveslaapapneusyndroom bij volwassenen, 2009

Bijlage 2: Vragenlijst voor klachten van slaperigheid overdag (Epworth Sleepiness Scale)

*

Omcirkel de juiste antwoorden. Indien u niet recentelijk één van de bovenstaande situaties heeft meegemaakt, probeert u zich dan in te denken hoe u zich zou voelen.

Tabel overgenomen uit Richtlijn Diagnostiek en behandeling van het obstructieveslaapapneusyndroom bij volwassenen, 2009

Bijlage 3: afkortingslijst: AASM: American Academy of Sleep Medicine ACG: Acute angle closure glaucoma AHI: apneu-hypopneu-index BMI: body mass index C/D: cup-to-disk ratio ECG: electrocardiografie EEG: electroencephalografie EMG: electromyografie EOG: electro-oculogram ESS: Epworth Sleepiness Scale FES: floppy eyelid syndrome IIH: idiopathische intracraniale hypertensie IONDT: Ischemic Optic Neuropathy Decompression Trial IOP: intra-ocular pressure PO: papiloedeem POAG: primary open angle glaucoma MMP: matrix metalloproteinasen NAION: Non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy NTG: normal tension glaucoma ONDS: optic nerve decompression surgery OSAS: obstructief slaapapneusyndroom RDI: respiratory disturbance index RNFL: retinal nerve fibre layer SAS: slaapapneusyndroom

SA-SDQ: the Sleep Apnea Scale of the Sleep Disorders Questionnaire

Bijlage 4: Copyright toelatingen: ELSEVIER LICENSE TERMS AND CONDITIONS Sep 09, 2010

This is a License Agreement between jorina rottiers ("You") and Elsevier ("Elsevier") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by Elsevier, and the payment terms and conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. Supplier

Elsevier Limited The Boulevard,Langford Lane Kidlington,Oxford,OX5 1GB,UK

Registered Company Number

1982084

Customer name

jorina rottiers

Customer address

Schoonderhage 3c 9550 herzele belgium herzele, other 9550

License number

2504751505469

License date

Sep 09, 2010

Licensed content publisher

Elsevier

Licensed content publication

Sleep Medicine Reviews

Licensed content title

The eye and sleep apnea

Licensed content author

Alan A. McNab

Licensed content date

August 2007

Licensed content volume number

11

Licensed content issue number 4 Number of pages

8

Type of Use

reuse in a thesis/dissertation

Portion

figures/tables/illustrations

Number of figures/tables/illustrations

2

Format

both print and electronic

Are you the author of this

No

Elsevier article? Will you be translating?

Yes

Number of languages

1

Languages

Netherlands

Order reference number Title of your thesis/dissertation the association between obstructive sleep apnoea and eye disorders Expected completion date

May 2011

Estimated size (number of pages)

50

Elsevier VAT number

GB 494 6272 12

Terms and Conditions INTRODUCTION 1. The publisher for this copyrighted material is Elsevier. By clicking "accept" in connection with completing this licensing transaction, you agree that the following terms and conditions apply to this transaction (along with the Billing and Payment terms and conditions established by Copyright Clearance Center, Inc. ("CCC"), at the time that you opened your Rightslink account and that are available at any time at http://myaccount.copyright.com). GENERAL TERMS 2. Elsevier hereby grants you permission to reproduce the aforementioned material subject to the terms and conditions indicated. 3. Acknowledgement: If any part of the material to be used (for example, figures) has appeared in our publication with credit or acknowledgement to another source, permission must also be sought from that source. If such permission is not obtained then that material may not be included in your publication/copies. Suitable acknowledgement to the source must be made, either as a footnote or in a reference list at the end of your publication, as follows: ―Reprinted from Publication title, Vol /edition number, Author(s), Title of article / title of chapter, Pages No., Copyright (Year), with permission from Elsevier [OR APPLICABLE SOCIETY COPYRIGHT OWNER].‖ Also Lancet special credit - ―Reprinted from The Lancet, Vol. number, Author(s), Title of article, Pages No., Copyright (Year), with permission from Elsevier.‖ 4. Reproduction of this material is confined to the purpose and/or media for which permission is hereby given. 5. Altering/Modifying Material: Not Permitted. However figures and illustrations may be altered/adapted minimally to serve your work. Any other abbreviations, additions, deletions and/or any other alterations shall be made only with prior written authorization of Elsevier Ltd. (Please contact Elsevier at [email protected]) 6. If the permission fee for the requested use of our material is waived in this instance, please be advised that your future requests for Elsevier materials may attract a fee. 7. Reservation of Rights: Publisher reserves all rights not specifically granted in the combination of (i) the license details provided by you and accepted in the course of this licensing transaction, (ii) these terms and conditions and (iii) CCC's Billing and Payment terms and conditions. 8. License Contingent Upon Payment: While you may exercise the rights licensed immediately upon issuance of the license at the end of the licensing process for the transaction, provided that you have disclosed

complete and accurate details of your proposed use, no license is finally effective unless and until full payment is received from you (either by publisher or by CCC) as provided in CCC's Billing and Payment terms and conditions. If full payment is not received on a timely basis, then any license preliminarily granted shall be deemed automatically revoked and shall be void as if never granted. Further, in the event that you breach any of these terms and conditions or any of CCC's Billing and Payment terms and conditions, the license is automatically revoked and shall be void as if never granted. Use of materials as described in a revoked license, as well as any use of the materials beyond the scope of an unrevoked license, may constitute copyright infringement and publisher reserves the right to take any and all action to protect its copyright in the materials. 9. Warranties: Publisher makes no representations or warranties with respect to the licensed material. 10. Indemnity: You hereby indemnify and agree to hold harmless publisher and CCC, and their respective officers, directors, employees and agents, from and against any and all claims arising out of your use of the licensed material other than as specifically authorized pursuant to this license. 11. No Transfer of License: This license is personal to you and may not be sublicensed, assigned, or transferred by you to any other person without publisher's written permission. 12. No Amendment Except in Writing: This license may not be amended except in a writing signed by both parties (or, in the case of publisher, by CCC on publisher's behalf). 13. Objection to Contrary Terms: Publisher hereby objects to any terms contained in any purchase order, acknowledgment, check endorsement or other writing prepared by you, which terms are inconsistent with these terms and conditions or CCC's Billing and Payment terms and conditions. These terms and conditions, together with CCC's Billing and Payment terms and conditions (which are incorporated herein), comprise the entire agreement between you and publisher (and CCC) concerning this licensing transaction. In the event of any conflict between your obligations established by these terms and conditions and those established by CCC's Billing and Payment terms and conditions, these terms and conditions shall control. 14. Revocation: Elsevier or Copyright Clearance Center may deny the permissions described in this License at their sole discretion, for any reason or no reason, with a full refund payable to you. Notice of such denial will be made using the contact information provided by you. Failure to receive such notice will not alter or invalidate the denial. In no event will Elsevier or Copyright Clearance Center be responsible or liable for any costs, expenses or damage incurred by you as a result of a denial of your permission request, other than a refund of the amount(s) paid by you to Elsevier and/or Copyright Clearance Center for denied permissions. LIMITED LICENSE The following terms and conditions apply only to specific license types: 15. Translation: This permission is granted for non-exclusive world English rights only unless your license was granted for translation rights. If you licensed translation rights you may only translate this content into the languages you requested. A professional translator must perform all translations and reproduce the content word for word preserving the integrity of the article. If this license is to re-use 1 or 2 figures then permission is granted for non-exclusive world rights in all languages. 16. Website: The following terms and conditions apply to electronic reserve and author websites: Electronic reserve: If licensed material is to be posted to website, the web site is to be password-protected and made available only to bona fide students registered on a relevant course if: This license was made in connection with a course, This permission is granted for 1 year only. You may obtain a license for future website posting, All content posted to the web site must maintain the copyright information line on the bottom of each image, A hyper-text must be included to the Homepage of the journal from which you are licensing at http://www.sciencedirect.com/science/journal/xxxxx or the Elsevier homepage for books at http://www.elsevier.com , and Central Storage: This license does not include permission for a scanned version of the material to be stored in

a central repository such as that provided by Heron/XanEdu. 17. Author website for journals with the following additional clauses: All content posted to the web site must maintain the copyright information line on the bottom of each image, and he permission granted is limited to the personal version of your paper. You are not allowed to download and post the published electronic version of your article (whether PDF or HTML, proof or final version), nor may you scan the printed edition to create an electronic version, A hyper-text must be included to the Homepage of the journal from which you are licensing at http://www.sciencedirect.com/science/journal/xxxxx , As part of our normal production process, you will receive an e-mail notice when your article appears on Elsevier’s online service ScienceDirect (www.sciencedirect.com). That e-mail will include the article’s Digital Object Identifier (DOI). This number provides the electronic link to the published article and should be included in the posting of your personal version. We ask that you wait until you receive this e-mail and have the DOI to do any posting. Central Storage: This license does not include permission for a scanned version of the material to be stored in a central repository such as that provided by Heron/XanEdu. 18. Author website for books with the following additional clauses: Authors are permitted to place a brief summary of their work online only. A hyper-text must be included to the Elsevier homepage at http://www.elsevier.com All content posted to the web site must maintain the copyright information line on the bottom of each image You are not allowed to download and post the published electronic version of your chapter, nor may you scan the printed edition to create an electronic version. Central Storage: This license does not include permission for a scanned version of the material to be stored in a central repository such as that provided by Heron/XanEdu.

19. Website (regular and for author): A hyper-text must be included to the Homepage of the journal from which you are licensing at http://www.sciencedirect.com/science/journal/xxxxx. or for books to the Elsevier homepage at http://www.elsevier.com 20. Thesis/Dissertation: If your license is for use in a thesis/dissertation your thesis may be submitted to your institution in either print or electronic form. Should your thesis be published commercially, please reapply for permission. These requirements include permission for the Library and Archives of Canada to supply single copies, on demand, of the complete thesis and include permission for UMI to supply single copies, on demand, of the complete thesis. Should your thesis be published commercially, please reapply for permission. 21. Other Conditions:

v1.6 Gratis licenses (referencing $0 in the Total field) are free. Please retain this printable license for your reference. No payment is required. If you would like to pay for this license now, please remit this license along with your payment made payable to "COPYRIGHT CLEARANCE CENTER" otherwise you will be invoiced within 48 hours of the license date. Payment should be in the form of a check or money order referencing your account number and this invoice number RLNK10846026. Once you receive your invoice for this order, you may pay your invoice by credit card. Please follow instructions provided at that time.

Make Payment To: Copyright Clearance Center Dept 001 P.O. Box 843006 Boston, MA 02284-3006 If you find copyrighted material related to this license will not be used and wish to cancel, please contact us referencing this license number 2504751505469 and noting the reason for cancellation. Questions? [email protected] or +1-877-622-5543 (toll free in the US) or +1-978-646-2777.

JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS Sep 09, 2010

This is a License Agreement between jorina rottiers ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by John Wiley and Sons, and the payment terms and conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. License Number

2504760948141

License date

Sep 09, 2010

Licensed content publisher

John Wiley and Sons

Licensed content publication

Clinical & Experimental Ophthalmology

Licensed content title

The eye and sleep

Licensed content author

Alan A McNab

Licensed content date

Apr 1, 2005

Start page

117

End page

125

Type of use

Dissertation/Thesis

Requestor type

University/Academic

Format

Print and electronic

Portion

Figure/table

Number of figures/tables

2

Original Wiley figure/table number(s)

Table 2 and Table 3

Will you be translating?

Yes, including English rights

Number of languages

1

Languages

Netherlands

Order reference number Total

0.00 USD

Terms and Conditions TERMS AND CONDITIONS This copyrighted material is owned by or exclusively licensed to John Wiley & Sons, Inc. or one if its group companies (each a ―Wiley Company‖) or a society for whom a Wiley Company has exclusive publishing rights in relation to a particular journal (collectively ―WILEY‖). By clicking ―accept‖ in connection with completing this licensing transaction, you agree that the following terms and conditions apply to this transaction (along with the billing and payment terms and conditions established by the Copyright Clearance Center Inc., (―CCC’s Billing and Payment terms and conditions‖), at the time that you opened your Rightslink account

(these are available at any time at http://myaccount.copyright.com). Terms and Conditions 1. The materials you have requested permission to reproduce (the "Materials") are protected by copyright. 2. You are hereby granted a personal, non-exclusive, non-sublicensable, non-transferable, worldwide, limited license to reproduce the Materials for the purpose specified in the licensing process. This license is for a onetime use only with a maximum distribution equal to the number that you identified in the licensing process. Any form of republication granted by this licence must be completed within two years of the date of the grant of this licence (although copies prepared before may be distributed thereafter). Any electronic posting of the Materials is limited to one year from the date permission is granted and is on the condition that a link is placed to the journal homepage on Wiley’s online journals publication platform at www.interscience.wiley.com. The Materials shall not be used in any other manner or for any other purpose. Permission is granted subject to an appropriate acknowledgement given to the author, title of the material/book/journal and the publisher and on the understanding that nowhere in the text is a previously published source acknowledged for all or part of this Material. Any third party material is expressly excluded from this permission. 3. With respect to the Materials, all rights are reserved. No part of the Materials may be copied, modified, adapted, translated, reproduced, transferred or distributed, in any form or by any means, and no derivative works may be made based on the Materials without the prior permission of the respective copyright owner. You may not alter, remove or suppress in any manner any copyright, trademark or other notices displayed by the Materials. You may not license, rent, sell, loan, lease, pledge, offer as security, transfer or assign the Materials, or any of the rights granted to you hereunder to any other person. 4. The Materials and all of the intellectual property rights therein shall at all times remain the exclusive property of John Wiley & Sons Inc or one of its related companies (WILEY) or their respective licensors, and your interest therein is only that of having possession of and the right to reproduce the Materials pursuant to Section 2 herein during the continuance of this Agreement. You agree that you own no right, title or interest in or to the Materials or any of the intellectual property rights therein. You shall have no rights hereunder other than the license as provided for above in Section 2. No right, license or interest to any trademark, trade name, service mark or other branding ("Marks") of WILEY or its licensors is granted hereunder, and you agree that you shall not assert any such right, license or interest with respect thereto. 5. WILEY DOES NOT MAKE ANY WARRANTY OR REPRESENTATION OF ANY KIND TO YOU OR ANY THIRD PARTY, EXPRESS, IMPLIED OR STATUTORY, WITH RESPECT TO THE MATERIALS OR THE ACCURACY OF ANY INFORMATION CONTAINED IN THE MATERIALS, INCLUDING, WITHOUT LIMITATION, ANY IMPLIED WARRANTY OF MERCHANTABILITY, ACCURACY, SATISFACTORY QUALITY, FITNESS FOR A PARTICULAR PURPOSE, USABILITY, INTEGRATION OR NON-INFRINGEMENT AND ALL SUCH WARRANTIES ARE HEREBY EXCLUDED BY WILEY AND WAIVED BY YOU. 6. WILEY shall have the right to terminate this Agreement immediately upon breach of this Agreement by you. 7. You shall indemnify, defend and hold harmless WILEY, its directors, officers, agents and employees, from and against any actual or threatened claims, demands, causes of action or proceedings arising from any breach of this Agreement by you. 8. IN NO EVENT SHALL WILEY BE LIABLE TO YOU OR ANY OTHER PARTY OR ANY OTHER PERSON OR ENTITY FOR ANY SPECIAL, CONSEQUENTIAL, INCIDENTAL, INDIRECT, EXEMPLARY OR PUNITIVE DAMAGES, HOWEVER CAUSED, ARISING OUT OF OR IN CONNECTION WITH THE DOWNLOADING, PROVISIONING, VIEWING OR USE OF THE MATERIALS REGARDLESS OF THE FORM OF ACTION, WHETHER FOR BREACH OF CONTRACT, BREACH OF WARRANTY, TORT, NEGLIGENCE, INFRINGEMENT OR OTHERWISE (INCLUDING, WITHOUT LIMITATION, DAMAGES BASED ON LOSS OF PROFITS, DATA, FILES, USE, BUSINESS OPPORTUNITY OR CLAIMS OF THIRD PARTIES), AND WHETHER OR NOT THE PARTY HAS BEEN ADVISED OF THE POSSIBILITY OF SUCH DAMAGES. THIS LIMITATION SHALL APPLY NOTWITHSTANDING ANY FAILURE OF ESSENTIAL PURPOSE OF ANY LIMITED REMEDY PROVIDED HEREIN.

9. Should any provision of this Agreement be held by a court of competent jurisdiction to be illegal, invalid, or unenforceable, that provision shall be deemed amended to achieve as nearly as possible the same economic effect as the original provision, and the legality, validity and enforceability of the remaining provisions of this Agreement shall not be affected or impaired thereby. 10. The failure of either party to enforce any term or condition of this Agreement shall not constitute a waiver of either party's right to enforce each and every term and condition of this Agreement. No breach under this agreement shall be deemed waived or excused by either party unless such waiver or consent is in writing signed by the party granting such waiver or consent. The waiver by or consent of a party to a breach of any provision of this Agreement shall not operate or be construed as a waiver of or consent to any other or subsequent breach by such other party. 11. This Agreement may not be assigned (including by operation of law or otherwise) by you without WILEY's prior written consent. 12. These terms and conditions together with CCC’s Billing and Payment terms and conditions (which are incorporated herein) form the entire agreement between you and WILEY concerning this licensing transaction and (in the absence of fraud) supersedes all prior agreements and representations of the parties, oral or written. This Agreement may not be amended except in a writing signed by both parties. This Agreement shall be binding upon and inure to the benefit of the parties' successors, legal representatives, and authorized assigns. 13. In the event of any conflict between your obligations established by these terms and conditions and those established by CCC’s Billing and Payment terms and conditions, these terms and conditions shall prevail. 14. WILEY expressly reserves all rights not specifically granted in the combination of (i) the license details provided by you and accepted in the course of this licensing transaction, (ii) these terms and conditions and (iii) CCC’s Billing and Payment terms and conditions. 15. This Agreement shall be governed by and construed in accordance with the laws of England and you agree to submit to the exclusive jurisdiction of the English courts. 16. Other Terms and Conditions: BY CLICKING ON THE "I ACCEPT" BUTTON, YOU ACKNOWLEDGE THAT YOU HAVE READ AND FULLY UNDERSTAND EACH OF THE SECTIONS OF AND PROVISIONS SET FORTH IN THIS AGREEMENT AND THAT YOU ARE IN AGREEMENT WITH AND ARE WILLING TO ACCEPT ALL OF YOUR OBLIGATIONS AS SET FORTH IN THIS AGREEMENT. V1.2 Gratis licenses (referencing $0 in the Total field) are free. Please retain this printable license for your reference. No payment is required. If you would like to pay for this license now, please remit this license along with your payment made payable to "COPYRIGHT CLEARANCE CENTER" otherwise you will be invoiced within 48 hours of the license date. Payment should be in the form of a check or money order referencing your account number and this invoice number RLNK10846034. Once you receive your invoice for this order, you may pay your invoice by credit card. Please follow instructions provided at that time. Make Payment To: Copyright Clearance Center Dept 001 P.O. Box 843006 Boston, MA 02284-3006 If you find copyrighted material related to this license will not be used and wish to cancel, please contact us referencing this license number 2504760948141 and noting the reason for cancellation.

Questions? [email protected] or +1-877-622-5543 (toll free in the US) or +1-978-646-2777.

JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS Nov 12, 2010

This is a License Agreement between jorina rottiers ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by John Wiley and Sons, and the payment terms and conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. License Number

2546531255871

License date

Nov 12, 2010

Licensed content publisher

John Wiley and Sons

Licensed content publication

Journal of Sleep Research

Licensed content title

Prevalence of papilloedema in patients with sleep apnoea syndrome: a prospective study

Licensed content author

LAURE PETER,MAUD JACOB,PIERRE KROLAK‐SALMON,THIERRY PETITJEAN,HÉLÈNE BASTUJI,JEAN‐DANIEL GRANGE,ALLAIN VIGHETTO

Licensed content date

Sep 1, 2007

Start page

313

End page

318

Type of use

Dissertation/Thesis

Requestor type

University/Academic

Format

Print

Portion

Figure/table

Number of figures/tables

1

Original Wiley figure/table number(s)

figure 2

Will you be translating?

No

Order reference number Total

0.00 USD

Terms and Conditions TERMS AND CONDITIONS This copyrighted material is owned by or exclusively licensed to John Wiley & Sons, Inc. or one if its group companies (each a ―Wiley Company‖) or a society for whom a Wiley Company has exclusive publishing rights in relation to a particular journal (collectively ―WILEY‖). By clicking ―accept‖ in connection with completing this licensing transaction, you agree that the following terms and conditions apply to this transaction (along with the

billing and payment terms and conditions established by the Copyright Clearance Center Inc., (―CCC’s Billing and Payment terms and conditions‖), at the time that you opened your Rightslink account (these are available at any time at http://myaccount.copyright.com). Terms and Conditions 1. The materials you have requested permission to reproduce (the "Materials") are protected by copyright. 2. You are hereby granted a personal, non-exclusive, non-sublicensable, non-transferable, worldwide, limited license to reproduce the Materials for the purpose specified in the licensing process. This license is for a one-time use only with a maximum distribution equal to the number that you identified in the licensing process. Any form of republication granted by this licence must be completed within two years of the date of the grant of this licence (although copies prepared before may be distributed thereafter). Any electronic posting of the Materials is limited to one year from the date permission is granted and is on the condition that a link is placed to the journal homepage on Wiley’s online journals publication platform at www.interscience.wiley.com. The Materials shall not be used in any other manner or for any other purpose. Permission is granted subject to an appropriate acknowledgement given to the author, title of the material/book/journal and the publisher and on the understanding that nowhere in the text is a previously published source acknowledged for all or part of this Material. Any third party material is expressly excluded from this permission. 3. With respect to the Materials, all rights are reserved. No part of the Materials may be copied, modified, adapted, translated, reproduced, transferred or distributed, in any form or by any means, and no derivative works may be made based on the Materials without the prior permission of the respective copyright owner. You may not alter, remove or suppress in any manner any copyright, trademark or other notices displayed by the Materials. You may not license, rent, sell, loan, lease, pledge, offer as security, transfer or assign the Materials, or any of the rights granted to you hereunder to any other person. 4. The Materials and all of the intellectual property rights therein shall at all times remain the exclusive property of John Wiley & Sons Inc or one of its related companies (WILEY) or their respective licensors, and your interest therein is only that of having possession of and the right to reproduce the Materials pursuant to Section 2 herein during the continuance of this Agreement. You agree that you own no right, title or interest in or to the Materials or any of the intellectual property rights therein. You shall have no rights hereunder other than the license as provided for above in Section 2. No right, license or interest to any trademark, trade name, service mark or other branding ("Marks") of WILEY or its licensors is granted hereunder, and you agree that you shall not assert any such right, license or interest with respect thereto. 5. WILEY DOES NOT MAKE ANY WARRANTY OR REPRESENTATION OF ANY KIND TO YOU OR ANY THIRD PARTY, EXPRESS, IMPLIED OR STATUTORY, WITH RESPECT TO THE MATERIALS OR THE ACCURACY OF ANY INFORMATION CONTAINED IN THE MATERIALS, INCLUDING, WITHOUT LIMITATION, ANY IMPLIED WARRANTY OF MERCHANTABILITY, ACCURACY, SATISFACTORY QUALITY, FITNESS FOR A PARTICULAR PURPOSE, USABILITY, INTEGRATION OR NON-INFRINGEMENT AND ALL SUCH WARRANTIES ARE HEREBY EXCLUDED BY WILEY AND WAIVED BY YOU. 6. WILEY shall have the right to terminate this Agreement immediately upon breach of this Agreement by you. 7. You shall indemnify, defend and hold harmless WILEY, its directors, officers, agents and employees, from and against any actual or threatened claims, demands, causes of action or proceedings arising from any breach of this Agreement by you. 8. IN NO EVENT SHALL WILEY BE LIABLE TO YOU OR ANY OTHER PARTY OR ANY OTHER PERSON OR ENTITY FOR ANY SPECIAL, CONSEQUENTIAL, INCIDENTAL, INDIRECT, EXEMPLARY OR PUNITIVE DAMAGES, HOWEVER CAUSED, ARISING OUT OF OR IN CONNECTION WITH THE DOWNLOADING, PROVISIONING, VIEWING OR USE OF THE MATERIALS REGARDLESS OF THE FORM OF ACTION, WHETHER FOR BREACH OF CONTRACT, BREACH OF WARRANTY, TORT, NEGLIGENCE, INFRINGEMENT OR OTHERWISE (INCLUDING, WITHOUT LIMITATION, DAMAGES BASED ON LOSS OF PROFITS, DATA, FILES, USE, BUSINESS OPPORTUNITY OR CLAIMS OF THIRD PARTIES), AND WHETHER OR NOT THE PARTY HAS BEEN ADVISED OF THE POSSIBILITY OF SUCH DAMAGES. THIS LIMITATION SHALL APPLY NOTWITHSTANDING ANY FAILURE OF ESSENTIAL PURPOSE OF ANY LIMITED REMEDY PROVIDED HEREIN.

9. Should any provision of this Agreement be held by a court of competent jurisdiction to be illegal, invalid, or unenforceable, that provision shall be deemed amended to achieve as nearly as possible the same economic effect as the original provision, and the legality, validity and enforceability of the remaining provisions of this Agreement shall not be affected or impaired thereby. 10. The failure of either party to enforce any term or condition of this Agreement shall not constitute a waiver of either party's right to enforce each and every term and condition of this Agreement. No breach under this agreement shall be deemed waived or excused by either party unless such waiver or consent is in writing signed by the party granting such waiver or consent. The waiver by or consent of a party to a breach of any provision of this Agreement shall not operate or be construed as a waiver of or consent to any other or subsequent breach by such other party. 11. This Agreement may not be assigned (including by operation of law or otherwise) by you without WILEY's prior written consent. 12. These terms and conditions together with CCC’s Billing and Payment terms and conditions (which are incorporated herein) form the entire agreement between you and WILEY concerning this licensing transaction and (in the absence of fraud) supersedes all prior agreements and representations of the parties, oral or written. This Agreement may not be amended except in a writing signed by both parties. This Agreement shall be binding upon and inure to the benefit of the parties' successors, legal representatives, and authorized assigns. 13. In the event of any conflict between your obligations established by these terms and conditions and those established by CCC’s Billing and Payment terms and conditions, these terms and conditions shall prevail. 14. WILEY expressly reserves all rights not specifically granted in the combination of (i) the license details provided by you and accepted in the course of this licensing transaction, (ii) these terms and conditions and (iii) CCC’s Billing and Payment terms and conditions. 15. This Agreement shall be governed by and construed in accordance with the laws of England and you agree to submit to the exclusive jurisdiction of the English courts. 16. Other Terms and Conditions: BY CLICKING ON THE "I ACCEPT" BUTTON, YOU ACKNOWLEDGE THAT YOU HAVE READ AND FULLY UNDERSTAND EACH OF THE SECTIONS OF AND PROVISIONS SET FORTH IN THIS AGREEMENT AND THAT YOU ARE IN AGREEMENT WITH AND ARE WILLING TO ACCEPT ALL OF YOUR OBLIGATIONS AS SET FORTH IN THIS AGREEMENT. V1.2 Gratis licenses (referencing $0 in the Total field) are free. Please retain this printable license for your reference. No payment is required. If you would like to pay for this license now, please remit this license along with your payment made payable to "COPYRIGHT CLEARANCE CENTER" otherwise you will be invoiced within 48 hours of the license date. Payment should be in the form of a check or money order referencing your account number and this invoice number RLNK10882702. Once you receive your invoice for this order, you may pay your invoice by credit card. Please follow instructions provided at that time. Make Payment To: Copyright Clearance Center Dept 001 P.O. Box 843006 Boston, MA 02284-3006 If you find copyrighted material related to this license will not be used and wish to cancel, please contact us referencing this license number 2546531255871 and noting the reason for cancellation.

Questions? [email protected] or +1-877-622-5543 (toll free in the US) or +1-978-646-2777.

BMJ PUBLISHING GROUP LTD. LICENSE TERMS AND CONDITIONS Feb 19, 2011

This is a License Agreement between jorina rottiers ("You") and BMJ Publishing Group Ltd. ("BMJ Publishing Group Ltd.") provided by Copyright Clearance Center ("CCC"). The license consists of your order details, the terms and conditions provided by BMJ Publishing Group Ltd., and the payment terms and conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form. License Number

2612460999184

License date

Feb 19, 2011

Licensed content publisher

BMJ Publishing Group Ltd.

Licensed content publication

British Medical Journal

Licensed content title

Glaucoma—1: Diagnosis

Licensed content author

P T Khaw, A R Elkington

Licensed content date

Jan 10, 2004

Volume number

328

Issue number

7431

Type of Use

Thesis/Dissertation

Requestor type

Individual

Format

Print and electronic

Portion

Figure/table/extract

Number of figure/table/extracts 2 Will you be translating?

No

Circulation/distribution

3

Title of your thesis / dissertation

the association between obstructive sleep apnoea and eye disorders

Expected completion date

May 2011

Estimated size(pages)

50

BMJ VAT number

674738491

Billing Type

Invoice

Billing Address

Schoonderhage 3c 9550 herzele belgium

herzele, other 9550 Belgium Customer reference info Permissions Cost

0.00 EUR

VAT (0.0%)

0.00 EUR

Total

0.00 EUR

Terms and Conditions BMJ Group Terms and Conditions for Permissions When you submit your order you are subject to the terms and conditions set out below. You will also have agreed to the Copyright Clearance Center's ("CCC") terms and conditions regarding billing and payment https://s100.copyright.com/App/PaymentTermsAndConditions.jsp. CCC are acting as the BMJ Publishing Group Limited's ("BMJ Group's") agent. Subject to the terms set out herein, the BMJ Group hereby grants to you (the Licensee) a non-exclusive, nontransferable licence to re-use material as detailed in your request for this/those purpose(s) only and in accordance with the following conditions: 1) Scope of Licence: Use of the Licensed Material(s) is restricted to the ways specified by you during the order process and any additional use(s) outside of those specified in that request, require a further grant of permission. 2) Acknowledgement: In all cases, due acknowledgement to the original publication with permission from the BMJ Group should be stated adjacent to the reproduced Licensed Material. The format of such acknowledgement should read as follows: "Reproduced from [publication title, author(s), volume number, page numbers, copyright notice year] with permission from BMJ Publishing Group Ltd." 3) Third Party Material: BMJ Group acknowledges to the best of its knowledge, it has the rights to licence your reuse of the Licensed Material, subject always to the caveat that images/diagrams, tables and other illustrative material included within, which have a separate copyright notice, are presumed as excluded from the licence. Therefore, you should ensure that the Licensed Material you are requesting is original to BMJ Group and does not carry the copyright of another entity (as credited in the published version). If the credit line on any part of the material you have requested in any way indicates that it was reprinted or adapted by BMJ Group with permission from another source, then you should seek permission from that source directly to re-use the Licensed Material, as this is outside of the licence granted herein. 4) Altering/Modifying Material: The text of any material for which a licence is granted may not be altered in any way without the prior express permission of the BMJ Group. Subject to Clause 3 above however, single figure adaptations do not require BMJ Group's approval; however, the adaptation should be credited as follows: "Adapted by permission from BMJ Publishing Group Limited. [publication title, author, volume number, page numbers, copyright notice year] 5) Reservation of Rights: The BMJ Group reserves all rights not specifically granted in the combination of (i) the licence details provided by you and accepted in the course of this licensing transaction, (ii) these terms and conditions and (iii) CCC's Billing and Payment Terms and Conditions. 6) Timing of Use: First use of the Licensed Material must take place within 12 months of the grant of permission. 7). Creation of Contract and Termination: Once you have submitted an order via Rightslink and this is received by CCC, and subject to you completing accurate details of your proposed use, this is when a binding contract is in effect and our acceptance occurs. As you are ordering rights from a periodical, to the fullest extent permitted by law, you will have no right to cancel the contract from this point other than for BMJ Group's material breach or fraudulent misrepresentation or as otherwise permitted under a statutory right. Payment must be made in accordance with CCC's Billing and Payment Terms and conditions. In the event that you breach any material condition of these terms and condition or any of CCC's Billing and Payment Terms and Conditions, the license is automatically terminated upon written notice from the BMJ Group or CCC or as otherwise provided for in CCC's Billing and Payment Terms and Conditions, where these apply.. Continued use of materials where a licence has been terminated, as well as any use of the Licensed Materials beyond the scope of an unrevoked licence, may constitute intellectual property rights infringement and BMJ Group reserves the right to take any and all action to protect its intellectual property rights in the Licensed Materials.

8. Warranties: BMJ Group makes no express or implied representations or warranties with respect to the Licensed Material and to the fullest extent permitted by law this is provided on an "as is" basis. For the avoidance of doubt BMJ Group does not warrant that the Licensed Material is accurate or fit for any particular purpose. 9. Limitation of Liability: To the fullest extent permitted by law, the BMJ Group disclaims all liability for any indirect, consequential or incidental damages (including without limitation, damages for loss of profits, information or interruption) arising out of the use or inability to use the Licensed Material or the inability to obtain additional rights to use the Licensed Material. To the fullest extent permitted by law, the maximum aggregate liability of the BMJ Group for any claims, costs, proceedings and demands for direct losses caused by BMJ Group's breaches of its obligations herein shall be limited to twice the amount paid by you to CCC for the licence granted herein. 10. Indemnity: You hereby indemnify and hold harmless the BMJ Group and their respective officers, directors, employees and agents, from and against any and all claims, costs, proceeding or demands arising out of your unauthorised use of the Licensed Material. 11. No Transfer of License: This licence is personal to you, and may not be assigned or transferred by you without prior written consent from the BMJ Group or its authorised agent(s). BMJ Group may assign or transfer any of its rights and obligations under this Agreement, upon written notice to you. 12. No Amendment Except in Writing: This licence may not be amended except in a writing signed by both parties (or, in the case of BMJ Group, by CCC on the BMJ Group's behalf). 13. Objection to Contrary terms: BMJ Group hereby objects to any terms contained in any purchase order, acknowledgment, check endorsement or other writing prepared by you, which terms are inconsistent with these terms and conditions or CCC's Billing and Payment Terms and Conditions. These terms and conditions, together with CCC's Billing and Payment Terms and Conditions (which to the extent they are consistent are incorporated herein), comprise the entire agreement between you and BMJ Group (and CCC) and the Licensee concerning this licensing transaction. In the event of any conflict between your obligations established by these terms and conditions and those established by CCC's Billing and Payment Terms and Conditions, these terms and conditions shall control. 14. Revocation: BMJ Group or CCC may, within 30 days of issuance of this licence, deny the permissions described in this licence at their sole discretion, for any reason or no reason, with a full refund payable to you should you have not been able to exercise your rights in full. Notice of such denial will be made using the contact information provided by you. Failure to receive such notice from BMJ Group or CCC will not, to the fullest extent permitted by law alter or invalidate the denial. For the fullest extent permitted by law in no event will BMJ Group or CCC be responsible or liable for any costs, expenses or damage incurred by you as a result of a denial of your permission request, other than a refund of the amount(s) paid by you to BMJ Group and/or CCC for denied permissions.

15. Restrictions to the license: 15.1 Promotion: BMJ Group will not give permission to reproduce in full or in part any Licensed Material for use in the promotion of the following: a) non-medical products that are harmful or potentially harmful to health: alcohol, baby milks and/or, sun beds b) medical products that do not have a product license granted by the Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) or its international equivalents. Marketing of the product may start only after data sheets have been released to members of the medical profession and must conform to the marketing authorization contained in the product license. 16. Translation: This permission is granted for non-exclusive world English language rights only unless explicitly stated in your licence. If translation rights are granted, a professional translator should be employed and the content should be reproduced word for word preserving the integrity of the content. 17. General: Neither party shall be liable for failure, default or delay in performing its obligations under this Licence, caused by a Force Majeure event which shall include any act of God, war, or threatened war, act or

threatened act of terrorism, riot, strike, lockout, individual action, fire, flood, drought, tempest or other event beyond the reasonable control of either party. 17.1 In the event that any provision of this Agreement is held to be invalid, the remainder of the provisions shall continue in full force and effect. 17.2 There shall be no right whatsoever for any third party to enforce the terms and conditions of this Agreement. The Parties hereby expressly wish to exclude the operation of the Contracts (Rights of Third Parties) Act 1999 and any other legislation which has this effect and is binding on this agreement. 17.3 To the fullest extent permitted by law, this Licence will be governed by the laws of England and shall be governed and construed in accordance with the laws of England. Any action arising out of or relating to this agreement shall be brought in courts situated in England save where it is necessary for BMJ Group for enforcement to bring proceedings to bring an action in an alternative jurisdiction.

Gratis licenses (referencing $0 in the Total field) are free. Please retain this printable license for your reference. No payment is required. If you would like to pay for this license now, please remit this license along with your payment made payable to "COPYRIGHT CLEARANCE CENTER" otherwise you will be invoiced within 48 hours of the license date. Payment should be in the form of a check or money order referencing your account number and this invoice number RLNK10934451. Once you receive your invoice for this order, you may pay your invoice by credit card. Please follow instructions provided at that time. Make Payment To: Copyright Clearance Center Dept 001 P.O. Box 843006 Boston, MA 02284-3006 If you find copyrighted material related to this license will not be used and wish to cancel, please contact us referencing this license number 2612460999184 and noting the reason for cancellation. Questions? [email protected] or +1-877-622-5543 (toll free in the US) or +1-978-646-2777.

Mayo Clinic Proceedings Order detail ID:47680669

Permission Status:

ISSN: 1942-5546 Publication year: 2008 Publication Type: e-Journal Publisher: DOWDEN HEALTH MEDIA, INC Rightsholder: DOWDEN HEALTH MEDIA Author/Editor: Waller

Permission type: Republish into a book, journal, newsletter… Requested use: Dissertation Republication title: THE ASSOCIATION BETWEEN OSA AND EYE DISORDERS Republishing organization: UNIVERSITY GHENT Organization status: Non-profit 501(c)(3) Republication date: 05/06/2011 Circulation/Distribution: 2 Type of content: Figure/ diagram/ table Description of requested content: Sleep disorders and the eye Page range(s): 1252-1253, 1255 Translating to: No Translation Requested content's publication date: 01/01/2008 Your reference: JORINA' S THESIS

Granted

nbox: Re: Thesis: "The association between OSAS and eye disorders" (4 of 83) Date: Thu, 9 Sep 2010 10:33:18 -0400 [09/09/2010 04:33:18 PM CEST] From:

"Culbertson, William" <[email protected]>

To:

"'[email protected]'" <[email protected]>

Subject:

Re: Thesis: "The association between OSAS and eye disorders"

Sure ----- Original Message ----From: [email protected] <[email protected]> To: Culbertson, William Sent: Thu Sep 09 08:00:18 2010 Subject: Thesis: "The association between OSAS and eye disorders" Hi, My name is Jorina Rottiers. I'm a medical student from Belgium (Ghent university). I'm in my fifth year and I'm writing a thesis about "the association between obstructive sleep apnoea and eye disorders". I've read your article "Corneal disorders in Floppy eyelid syndrome" and I was wondering if I could have your permission to use Table 1 "Corneal abnormalities found in 60 patients with floppy eyelid syndrome." Reference: Culbertson, W. W. and S. C. Tseng (1994). "Corneal disorders in Floppy eyelid syndrome." Cornea 13: 33-42. Thanks, Jorina

Inbox: RE: Thesis: "The association between OSA and eye disorders" (2 of 74) o Date: Sat, 4 Sep 2010 13:54:38 -0400 [09/04/2010 07:54:38 PM CEST] From: "Harry Quigley" To: "'[email protected]'" <[email protected]> Subject: RE: Thesis: "The association between OSA and eye disorders" You have my permission -----Original Message----From: [email protected] [mailto:[email protected]] Sent: Saturday, September 04, 2010 12:30 PM To: Harry Quigley Subject: Thesis: "The association between OSA and eye disorders" Hi, My name is Jorina Rottiers. I’m a medical student from Belgium (Ghent university). I’m in my fifth year and I’m writing a thesis about the association between obstructive sleep apnoea and eye disorders. I’ve read your article "Number of people with glaucoma worldwide" and I was wondering if I could have your permission to use Table 1 ―Estimate of number of people affected by glaucoma worldwide‖. Reference: Quigley, H. A. (1996). "Number of people with glaucoma worldwide." Br J Ophthalmol 80: 389-393. Thanks, Jorina