Regulace přípravy radiofarmak v EU a ČR

Regulace přípravy radiofarmak v EU a ČR P. Komárek

Kurz Radiofarmaka IPVZ 5.3.2015 Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv

1

Léková legislativa ES Směrnice ES

EUDRALEX EMA Ph.Eur.

Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv

• Směrnice EU (directives) jsou právním aktem EU závazným pro členské státy • EudraLex je sbírka pravidel a předpisů pro léčivé přípravky v Evropské unii • Evropská agentura pro léčivé přípravky je decentralizovaný subjekt Evropské unie se sídlem v Londýně • Evropský lékopis (Ph. Eur.) Rady Evropy je seznam účinných a pomocných látek pro přípravu farmaceutických produktů v Evropě. • Evropský direktoriát Rady Evropy pro kvalitu léčiv (EDQM) 2

Evropské směrnice týkající se radiofarmak EudraLex je sbírka pravidel a předpisů pro léčivé přípravky v Evropské unii Směrnice Evropského parlamentu a Rady: -2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícího se humánních léčivých přípravků, SVP včetně QP, OP, -2003/94/ES, zásady a pokyny pro SVP + příloha 3 -výroba Radiofarmak + příloha 13 výroba pro klinické hodnocení -2001/20 ES klinické hodnocení LP -2004/9 ES inspekce a ověřování SLP -2005/28 ES SKP, klinické hodnocení LP, požadavky na výrobu a dovoz


3

Národní legislativa členských států EU • Musí být v souladu s požadavky EU • Může však jít i nad jejich rámec • Může obsahovat požadavky zohledňující národní specifika • Měla by umožnit stejnou dostupnost radiofarmak pro všechny pacienty


4

Získávání radiofarmak pro využití v nukleární medicíně EU Centralizovaně – průmyslová výroba – dodává pro uživatele v nemocnicích na kontinentě Decentralizovaně – tzv. Izotopové lékárny – místní produkce pro uživatele v regionu Příprava pro pacienty v místě použití – tzv. „domácí“ produkce

ČR Průmyslová výroba – licenční, určená pro registrovaná radiofarmaka Individuální příprava – pro pacienty ve zdravotnickém zařízení, kde byla radiofarmaka připravena


5

Která radiofarmaka a kde? Centralizovaná T½ > 12 hod

Decentralizovaná 1,5 hod 12 hod

Komerční RF

Komerční RF (18F a 99mTc-RF

Izotopy: 68Ga, 11C, 18F a 99mTc RF

99mTc

Nekomerční RF

(generátory, 201Tl, 153Sm, 123I, aj.)

Kity pro RF Personalizované tobolky s jodidem Výroba GMP Výrobní licence

z cyklotronu

In-house produkt T½ < 1,5 hod

Výroba GMP

Příprava bez GMP

Výroba s licencí i bez

Personalizovaná medicína

tzv. koncept izotopové lékárny např. Dánsko


6

Základní pojmy týkající se přípravy léčiv

Extempore Magistral Officinal

Ex-tempore (lat.) – v čas potřeby, příležitostně


Za přípravu léčivých přípravků se považuje též úprava, která je neúměrně náročná nebo nebezpečná, a to zejména úprava 1. radiofarmak, 2. injekčně podávaných cytostatik, 3. léčivých přípravků pro genovou terapii, 4. léčivých přípravků určených pro parenterální výživu. Zák.378/2007 o léčivech §5 (4)

7

SPOLEČNÁ ZODPOVĚDNOST Zodpovědnost za přípravu a propouštění

Kvalifikovaná osoba Farmaceut Nemocniční lékárník Radiofarmaceut Chemik/radiochemik Přírodovědec Lékař


8

Požadavky na kvalifikaci v ČR Zodpovědnost za přípravu a propouštění

Kvalifikovaná osoba - ve výrobě, Odpovědná osoba - v přípravě Farmaceut Nemocniční lékárník Radiofarmaceut Chemik/radiochemik

Podmínka: Atestace v oborech radiofarmacie

Přírodovědec Lékař


9

REGULATORNÍ ZÁKLAD PRO PŘÍPRAVU RADIOFARMAK

Registrace

Klinické hodnocení

Směrnice 2001/83 (léčivé přípravky pro humánní použití) ve znění 2004/27

Příprava „extempore“ individuální

Směrnice 2001/20 EC Směrnice 2003/94 EC Směrnice 2005/28 EC Národní kompetence


10

Může se příprava ex-tempore provádět za použití jiných produktů než registrovaných ?

ANO či NE ? v jednotlivých zemích EU se liší v ČR ano, ale jen výjimečně


11

Může se příprava magistraliter (ex-tempore) provádět pro uvedení radiofarmaka na trh v členských státech EU?

NE Pouze radiofarmaka vyrobená průmyslově nebo metodami zahrnujícími postupy průmyslové výroby


12

Snaha rozšiřovat GMP/SVP mezi všechna léčiva nehledě na způsob jejich přípravy/výroby o GMP aplikovat výhradně na léčiva určená pro obchodování (trh) čl.1 směrnice 2001/83 a čl.1 směrnice 2003/943 v souvislosti s čl.40 směrnice 2001/83 o Jiná celoevropská pravidla pro přípravu léčiv neexistují o Národní kompetentní autority považují GMP za jedinou cestu k zajištění jakosti a bezpečnosti léčiv o V některých zemích národní kompetentní autority rozšířily GMP na všechno pomocí předpisů, nebo bez, ale na legálním základě o V jiných zemích nebylo nic legalizováno, ale národní kompetentní autority de facto požadují GMP pro přípravu v místě použití radiofarmak.


13

Aplikace GMP do přípravy radiofarmak v místě jejich použití

? • Vyžaduje mnoho nových regulatorních prvků • Vyžaduje velké finanční investice • Brzdí rozvoj špičkových RF pracovišť v mnoha zemích • Omezuje dostupnost radiofarmak pro pacienty


14

Význam GMP GMP umožňuje použití radiofarmak na evropském trhu. V EU neexistují jiná pravidla pro výrobu léčiv. Národní kompetentní autority uznávají GMP jako jedinou cestu k zajištění jakosti a bezpečnosti léčivých přípravků. Národní kompetentní autority v některých zemích rozšířily GMP na všechna léčiva na recept i volně prodejná. V jiných zemích nebylo nic legalizováno, ale národní autority de-facto vyžadují prvky GMP pro „in-house“ přípravu. Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv

15

Současné předpisy EU /USA Směrnice a nařízení ---------------------------------------Směrnice GMP + Příloha 3 Dokumenty IAEA PIC/s příloha 3 Směrnice PIC/s cGRPP EANM PhEur ----------------------------------------CFR 2012, 210 a 211 USP 823 Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv

16

„Zatím“ nezávazné dokumenty pro přípravu radiofarmak ve zdravotnickém zařízení PhEur článek – obecná kapitola - [draft]

Compounding of RPs (Pharmeuropa vol.23 No.4 Oct. 2011)

Připomínky a jejich vypořádání

Extemporaneous preparation of Radiopharmaceutical preparations (Pharmeuropa vol.26 No.2 April 2014) Připomínky uzavřeny Text předložen na příští zasedání Evropské lékopisné komise Bude-li text schválen, bude součástí Suppl. 8.7 Evropského lékopisu (Dopl. 2016 ČL). Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv

17

Dokument připravený pro schválení do PhEur


18

„Nezávazné“ dokumenty pro přípravu radiofarmak ve zdravotnickém zařízení PIC/S Guidelines

(Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme)

PIC/S Guide - Směrnice správné praxe pro přípravu léčivých přípravků v zařízeních zdravotní péče PE 010-4 1. březen 2014 „aplikace“: K přípravě léčivých přípravků obvykle pro přímé podání pacientům ve zdravotnických zařízeních

Příloha 3: Správné praxe pro přípravu radiofarmak v zařízeních zdravotní péče


19

PIC/S Guide Směrnice správné praxe pro přípravu léčivých přípravků v zařízeních zdravotní péče Příloha 3 GMP pro přípravu radiofarmak ve zdravotnickém zařízení


20

Oblast působnosti PhEur. 5.19/ČL 2009 doplněk 2014

Průmyslově vyráběná radiofarmaka - částečně jako norma pro kvalitu

Pokrývá mezeru v EU legislativě ANO

Radiofarmaka pro klinická hodnocení NE

Individuální a hromadná příprava radiofarmak ANO


21

Oblast působnosti a využití článků PhEur. 5.19/ČL 2009 doplněk 2014

Pro extempore přípravu


• • • • • • •

Individuální/magistraliter/ přípravu Používané v den přípravy Radiofarmaka z kitů Značení krevních buněk Radiofarmak pro PET Radiofarmak pro SPECT Radiofarmak pro terapii

22

Extempore připravovaná radiofarmaka musí podle PhEur. vyhovovat Obecnému článku: Radioaktivní přípravky (0125) Farmaceutické přípravky (2619)

Dalším jednotlivým monografiím (jsou-li dostupné)

Obecnému článku (5.19) Příprava radiofarmak v čase potřeby

Dalším obecným textům: 5.1.1. Příprava sterilních produktů 5.4. Zbytková rozpouštědla


23

Nezávazné dokumenty EU I EANM – Current Good Radiopharmacy Practice (cGRPP)

Guidelines on cGRPP 2007 (část A a B)

Guidelines on cGRPP (pro PET Radiofarmaka) 2011

Cíl: „dosáhnout dokumentu specifikujícího potřebu pro přípravu radiofarmak v nemocnicích a akademických institucích – nejen pro výzkum a klinické hodnocení, ale také pro každodenní nukleární medicínu“


24

Nezávazné dokumenty EU II Speciálně přizpůsobené pro PET a „běžná“ radiofarmaka

Založená na GMP

Dokument vypracovaný experty v radiofarmacii a radiochemii

Přizpůsobeno pro radiofarmaka připravovaná v malém měřítku


25

Nezávazné dokumenty EU III PIC/S Guidelines (Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme)

PIC/S Směrnice správné praxe pro přípravu léčivých přípravků v zařízení zdravotní péče Příloha 3: Správné praxe pro přípravu radiofarmak v zařízeních zdravotní péče PE 010-4 1. března 2014

„Aplikace směrnice - k přípravě léčivých přípravků obvykle pro přímé podání pacientům ve zdravotnických zařízeních“


26

Závazné dokumenty USA Kdy je potřeba použít závazné dokumenty USA? např. v případě posuzování léčiva „ze třetích zemí“ United States Pharmacopoeia

USP kapitola <823> • PET léčiva pro přípravu, použití pro testování a výzkumné použití • Mnohem více cGMP než ve starší kapitole <823> • Méně detailní a specifické než část 212, ale části <823> reflektují uspořádání části 212


27

USA Úřad pro potraviny a léky (FDA) FDA kód federální regulace (CFR)21 - FDA MA (Modernisation Act) • cGMP pro PET léčiva v souladu s částí 121 FDAMA • Pravidla stanovující rozdíly mezi požadavky cGMP pro PET a pro ostatní léčiva v části 210 a 211 GMP pro léčiva: FDA 21 CFR* část 210, výroba, zpracování , skladování léčiv (obecně) část 211 hotové farmaceutické výrobky Části: Obecná ustanovení, zaměstnanci, prostory a zařízení, dokumentace, vlastní výroba, kontrola jakosti, reklamace a stahování výrobků část 212 GMP léčiva pro Pozitronovou emisní tomografii (PET) *CFR


– kód federální regulace

28

Závazné dokumenty USA členění kapitoly USP <823>

1. Definice

2. Pracovníci, personál, osoby

4.Prostory a zařízení

5. Kontrola komponentů, materiálů a dodávek

6. Procesní a provozní kontroly

7. Stabilita

8.Kontrola a kritéria přijatelnosti pro finální produkty PET

9. Zda PET léčivo odpovídá specifikacím

10. Přepracování (reprocessing)

11. Označování

Úvod

3. Jištění jakosti


29

Závazné dokumenty USA USP kapitola <823> versus FDA část 212 FDA doporučuje: • Kapitola <823> je přijatelná pro výzkumná a vývojová léčiva (IND fáze 0-2) • Podle části 212 se má postupovat - jestliže IND přechází do fáze 3 - je-li záměr uvést PET léčivo na trh IND – Investigational and reserch drugs


30

Přístup IAEA k radiofarmacii v nemocnicích International Atomic Energy Agency (IAEA)

Publikace IAEA - Úroveň činností

Ke stažení: www.iaea.org


1a Rozdělování radiofarmak – ne příprava 1b Rozdělování terapeutických radiofarmak ---------------------------------------------------------------2a Extempore příprava z registrovaných kitů 2b Značení krevních buněk ---------------------------------------------------------------3a Příprava radiofarmak zahrnující otevřené postupy 3b Viz. 3a ale pro terapeutická radiofarmaka 3c Výroba PET radiofarmak a příprava z neregistrovaných generátorů

31

Přístup IAEA k radiofarmacii v nemocnicích International Atomic Energy Agency (IAEA)

Publikace IAEA -

Ke stažení: www.iaea.org

Competency Based Hospital Radiopharmacy Training Training Course Series 39

Radioisotopes and Radiopharmaceuticals Series

Cyclotron Produced Radionuclides: Guidance on Facility Design and Production of Date Published: 2012 Fluorodeoxyglucose Cyclotron Produced Radionuclides: Operation and Maintenance of Gas and Liquid Targets

Production of Long Lived Parent Radionuclides for Generators: 68Ge, 82Sr, 90Sr and 188W

Technetium-99m Radiopharmaceu ticals: Status and Trends Date Published: 2010

Cyclotron Produced Radionuclides: Principles and Practice Date Published: 2009

Date Published: 2010

(FDG) Date Published: 2012


32

Nové regulace v klinickém hodnocení Předpis 536/2014 Je to předpis (Regulation) NE Direktiva

• Uplatnitelné ve všech zemích EU • Stejná regulace pro všechny bez rozdílu země


Náhrada direktivy (směrnice) 2001/20/CE

• Již vstoupila v platnost • Nebude použitelná do května 2016

Postupy pro schválení jsou: • Jednodušší • Unifikované • Přímočaré • Založené na racionálním a proporcionálním posouzení rizik

33

Předpis 536/2014 – pozitivní změny Pro diagnostická radiofarmaka připravená a použitá pro výzkum (IMPs) v nemocnicích Předpis bere v úvahu zvláštnosti individuální přípravy radiofarmak

Není potřeba registrace

Výroba a dovoz

GMP produkce

Není potřeba GMP produkce

Značení

zjednodušené Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv

34

Ceremonie zmatku pokračuje ……….. Jaký předpis je v současnosti použitelný pro IMP/NIMPs pro použití v klinickém hodnocení?

Direktiva 2001/20/EC

Předpis 536/2014

?

?

Předpis 536/2014 Ruší Direktivu 2001/20

Předpis vstoupil v platnost v květnu 2014 ale…….. použitelný nebude dříve než v květnu 2016


35

Proč nemocniční radiofarmaceut ?

Profesionální specialista v radiofarmacii na místě


Aktivní zapojení péče o pacienta

36

ÚLOHA NEMOCNIČNÍHO RADIOFARMACEUTA Nemocniční farmaceut – odborné kompetence Celkové řízení radiofarmaceutických produktů (výběr, nákup, skladování) Informace o radiofarmacích pro profesionály a pacienty

Posuzování a interpretace lékařské preskripce

Řízení SOP Příprava, produkce, kontrola kvality

Legislativa radiofarmak

Otázky zajišťování jakosti Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv

37

Závaznost Evropského lékopisu Evropský lékopis Evropský lékopis je základní farmaceutické dílo normativního charakteru se závazností v zemích, které přistoupily k Úmluvě č. 50 pro vypracování Evropského lékopisu. www.sukl.cz


38

Závaznost Českého lékopisu 2009 OZNÁMENÍ o vydání Českého lékopisu 2009 Ministerstvo zdravotnictví České republiky, na základě zmocnění § 11 písm. c) zákona č. 378/2007 Sb, o léčivech a o změnách a doplnění některých souvisejících zákonů, oznamuje vydání Českého lékopisu 2009 (ČL 2009), podle kterého se závazně postupuje od 1. června 2009. Český lékopis 2009 vydalo nakladatelství GRADA Publishing, a.s., U Průhonu 22, Praha 7, které zajistí jeho distribuci v průběhu měsíce května 2009. Ministryně: Ing. arch. Daniela Filipiová v. r.


39

Léková legislativa ES je závazná pro všechny členské státy EU

V oblasti Radiofarmak

Transpozice do legislativních dokumentů ČR

Léková legislativa


Legislativa pro způsobilost činnosti a vzdělávání zdravotnických pracovníků

40

Zdravotnická legislativa v ČR RADIOFARMAKA ZÁKONY VYHLÁŠKY SMĚRNICE DOKUMENTY


41

Zdravotnická legislativa v ČR RADIOFARMAKA („léková legislativa“) Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech) Act No 378/2007 Coll., on Pharmaceuticals, pdf (1,2 MB) Výroba: vyhláška č. 229/2008 Sb., o výrobě a distribuci léčiv, ve znění pozdějších předpisů vyhláška č. 86/2008 Sb., o stanovení zásad správné laboratorní praxe v oblasti léčiv, ve znění pozdějších předpisů vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů Decree on good clinical practice and detailed conditions of clinical trials on medicinal products.pdf (229,29 KB) vyhláška č. 228/2008 Sb., o registraci léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů


42

Zdravotnická legislativa v ČR RADIOFARMAKA Výroba radiofarmak SÚKL Doplněk 3 verze 1-platný k 1.1.1999

Pokyny pro správnou výrobní praxi - Výroba radiofarmak • VYR-32, doplněk 3 verze 1, soubor typu pdf (58,77 KB) Pokyn VYR-32 Doplněk 3 je překladem EudraLex, The Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, EU Guidelines to Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex 3, Manufacture of Radiopharmaceuticals ve znění platném k 1.3.2009. Anglická verze tohoto dokumentu je dostupná na http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol4/2008_09_annex3.pdf Tento doplněk byl revidován s ohledem na nové požadavky SVP pro léčivé látky používané jako výchozí suroviny (GMP Part II) a aktualizován s ohledem na důležité aspekty SVP pro radiofarmaka.


43

SÚKL – VYR 32 Doplněk 3 verze 1-platný k 1.1.1999 Pokyny pro správnou výrobní praxi – Výroba radiofarmak Zásady (SVP-specifické postupy)

Pracovníci

Výroba

Úvod (zvláštnosti RF,

Prostory a zařízení

Kontrola jakosti

typy výroby)

Výklad pojmů Klinické hodnocení

Sterilní výroba

Referenční a retenční vzorky

Jištění jakosti

Dokumentace

Distribuce


44

Zdravotnická legislativa v ČR Příprava radiofarmak

Vyhláška č. 84/2008 Sb., o správné lékárenské praxi, bližších podmínkách zacházení s léčivy v lékárnách, zdravotnických zařízeních a u dalších provozovatelů a zařízení vydávajících léčivé přípravky, ve znění pozdějších předpisů

Vyhláška č. 85/2008 Sb., o stanovení seznamu léčivých látek a pomocných látek, které lze použít pro přípravu léčivých přípravků, ve znění pozdějších předpisů


45

Zdravotnická legislativa v ČR PŘÍPRAVA RADIOFARMAK Důležité části Vyhl. 84/2008 Sb. ČÁST TŘETÍ

PŘÍPRAVA RADIOFARMAK A BLIŽŠÍ PODMÍNKY PROVOZU NA PRACOVIŠTÍCH NUKLEÁRNÍ MEDICÍNY Zásady přípravy radiofarmak SPC, SOP, ČL

Dokumentace Záznamy, předpisy, evidence RF, RI

Pracovní postupy Současně připravovat pouze 1 RF Biologická RF odděleně

Kontrola Finálních produktů, měřidel, přístrojů

Označování radiofarmak Vnitřní, vnější obal

Zvláštní ustanovení Prostory a zařízení, sanitace, havarijní plán


46

Zdravotnická legislativa v ČR Příprava radiofarmak Důležité části Vyhl. 84/2008 Sb. - část Zásady přípravy LP § 3 (8)

Za přípravu léčivých přípravků se považuje též d) úprava, která je neúměrně náročná nebo nebezpečná, a to zejména úprava


1. radiofarmak, 2. injekčně podávaných cytostatik, 3. léčivých přípravků pro genovou terapii, 4. léčivých přípravků určených pro parenterální výživu.

47

Zdravotnická legislativa v ČR Příprava radiofarmak Důležité části Vyhl. 84/2008 Sb. - § 5 příprava sterilních LP Příprava sterilních léčivých přípravků - body a), d)

C a) příprava ze sterilních komponent d) Přípravky, které nelze sterilizovat

C

A

C

C Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv

48

ZÁVĚR V legislativě EU pro individuální přípravu radiofarmak jsou nejasnosti a někdy i zmatek

To se může přenášet o do legislativy individuální přípravy radiofarmak v ČR Nové aktualizované dokumenty se v EU připravují Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví Katedra farmaceutické technologie a kontroly léčiv

49

Regulace přípravy radiofarmak v EU a ČR

Recommend Documents