Reductie alcoholgebruik kan effectief behandeldoel zijn: overzicht van medicamenteuze behandelingen. Wim van den Brink

Reductie alcoholgebruik kan effectief behandeldoel zijn:

overzicht van medicamenteuze behandelingen

Wim van den Brink Academic Medical Center University of Amsterdam Amsterdam Institute for Addiction Research Soornis in het Gebruik van Alcohol Eeen eenvoudige benadering om schade door alcohol te verminderen Maastrichtt, 9 april 2014

Mogelijke Belangenverstrengeling

Interest

Name of organisation

Grants

Neurosearch, Alkermes

Honoraria

Eli Lilly, Lundbeck, Schering-Plough, Pfizer, Merck Serono

Advisory board/consultant

Merck Serono, Lundbeck, Schering-Plough, Teva

Inhoudsopgave • Verslaving

een hersenziekte

• Medicamenteuze behandeling: MDR 2009 • Nieuwe medicamenteuze behandelingen • Behoefte aan middel tbv verminderd drinken • Conclusies

Verslaving een Hersenziekte

Geschiedenis Verslaving 1. Morele Model

6. Sociale Model

7. Hersenziekte Model

2. Farmacologische Model

5. Leertheoretisch Model 4. Ziekte Model

3. Symptomatische Model

1976: Edwards en Gross Biopsychosociaal Model Alcohol Afhankelijkheidssyndroom

NRC Next 29 augustus 2013

Verslaving ook een hersenziekte • Genetische Kwetsbaarheid, bijv. 40-80% erfelijk

• Biologische risicofactoren, bijv. anhedonia • Hersenafwijkingen, bijv. weinig DA receptoren NcA • Effectieve neurobiologische interventies • Effectieve neurobiologische preventie



Erfelijkheidsschattingen Agrawal & Linskey, 2008

Genetische bijdrage

alcohol afhankelijkheid nicotine afhankelijkheid cannabis afhankelijkheid cocaine afhankelijkheid heroine afhankelijkheid

50-70% 50-75% 35-75% 35-80% 40-60%



Alcoholism

Fenotype

Sociale Steun

Alcoholism Spectrum

Inzichtgevende Psychotherapie

Conditioning

Endofenotype Reward

CGT

Attentional bias

Low alcohol response

Medicatie Neuromodulatie

Disinhibition

Deficiency Conflict

Monitoring

etc.

candidate genes

Genotype Ooteman et al (2006) adapted from Gottesman & Gould (2003)

OPRM1 DRD1 COMT GRIN2B GABRA6 DRD2 SERT MAOA CNR1 HTR1B GABRB2 GABRG2

FarmacoGenetica

Gentherapie



Stagering en Neurobiologie van Verslaving Functie

Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie

Ventral Tegmental Area (VTA) Nucleus Accumbens (NcAcc)

Endorphines (-receptors) Dopamine

Experimenteren Matig Gebruik

Disinhibitie Impulsiviteit

DLPFC ACC

Norepinephrine, 5HT GABA, Glutamate

Bingen (impulsief gebruik)

Conditionering Craving

NcAcc (Ventral Striatum) Amygdala Thalamus Prefrontal Cortex (OFC, ACC)

Dynorphines (-receptors) Dopamine CRH Glutamate

Importantie/ Salience

OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming

Putamen, NcCaudatus (Dorsal Striatum)

Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus

Norepinephrine, CRH Glutamate

Misbruik Schadelijk Gebruik

Afhankelijkheid (craving)

Verslaving (compulsief gebruik)

de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010, van den Brink & Schippers, 2102


Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie





DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming


Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus


Bingen




Van Ree, 2002; de Vries and Schippenberg, 2002; Kreek et al, 2002; Van den Brink, 2006; Volkow, 2004; Koob and Volkow, 2010

Anhedonie- Striatum Minder DA binding in striatum in alcohol- en

drugverslaafden na langdurige abstinentie 

Anhedonie? Reward Deficiency?


Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie





DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming


Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus


Bingen





2012

Activatie in reactie op fouten/conflicten tijdens Stop Task

Controles

Rokers

Gokkers

Significant minder activatie van de dACC na fouten bij pathologische gokkers dan bij rokers en normale controles.

Connectie Striatale–Orbitofrontale activiteit (Goldstein and Volkow, 2001)


Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie





DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming


Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus


Bingen





Attentional Bias – Craving - Relapse



Table of Content

2001

* Tijdens vroege abstinentie

Leiden alcohol-gerelateerde visuele stimuli tot een sterke activatie van het VS.

* Activatie van het VS is sterk

geassocieerd met de kans op terugval (Grűsser et al., 2004)

Attentional Bias-Cue-Reactiviteit Craving-Terugval

Herhaalde Beloning

Detectiedrempel Attentional Bias

Cue-Reactiviteit

Disinhibitie

Craving Conflict Registratie

Relapse


Hersenstructuren

Neurotransmitters

Naief

Beloning Anhedonie





DLPFC ACC






OFC VMPFC

Dopamine

Gewoontevorming


Dopamine

Onthouding

Locus Ceruleus


Bingen





Van beloning naar verlichting en

van impulsivitiet naar compulsiviteit

impulsive

Heilig et al., 2010

compulsive



Farmacotherapie

Repeated reward

Antagonist

• Disulfiram • Naltrexone • Nalmefene

Attentional bias

• Baclofen? • Memantine??

Detection threshold

Cue-reactivity

Craving Anti-craving drug

Relapse

• Modafinil??

• Acamprosate • Topiramate? • NAC?? 29

29

Cognitive enhancer

Agonist

Conflict registration

Stress Drug-related stimulus

Inhibition

Medicaties in rood zij geregistreerd voor behandeling alcoholafhankelijkheid

Effectieve Interventies 2002

• 361 gecontroleerde studies; 72,052 patiënten • 62 trials met excellente methodologie • 46 behandelmodaliteiten met 3 of meer gecontroleerde trials

Meest effectieve interventies: * Korte interventie, MI, CGT, CRA * Acamprosaat, naltrexon, disulfiram Ineffective interventies: * Minnesota, inzichtgevende psychotherapie, SSRI, lithium

Multidisciplinaire Richtlijn 2009 Disulfiram geregistreerd voor abstinentie, maar veel risicovolle bijwerkingen en veel contra-indicaties  MDR: 2e keuze middel Naltrexon geregistreerd voor abstinentie, maar heef wrsch geen effect op abstinentie, maar wel op verminderd drinken en HDDs  MDR: 1e keuze, maar voor welk behandeldoel? Acamprosaat geregistreerd en effectief voor abstinentie, maar effect lijkt te verschillen per continent  MDR: 1e keuze abstinentie MDR: Geen geregistreerd geneesmiddel voor minder drinken!!  topiramaat?? … OF …….nalmefeen

Nieuwe (potentieel) Effectieve Interventies

• GHB • Baclofen • Topiramaat • Nalmefeen

• CET • TSF

Nieuwe Medicamenteuze Behandelingen


• GHB • Baclofen • Topiramaat • Nalmefeen

• CET • TSF


• GHB • Topiramaat • Baclofen • Nalmefeen

• CET • TSF

GHB • Lijkt effectief bij behandeling van onthoudingsverschijnselen en terugvalpreventie en is daarvoor geregistreerd in Italië en Slovenië • Niet nodig voor behandeling van onthoudingsverschijnselen, want bezodiazepines doen het prima • Verslavingspotentieel • Soms ernstige onthoudingsverschijnselen • Geringe therapeutische breedte  Gevaar van overdosering

• Sterk af te raden bij behandeling alcoholafhankelijkheid


• GHB

• Topiramaat • Baclofen • Nalmefeen

• CET • TSF

Topiramaat •

Topiramaat is GABA-A agonist, glutamaat antagonist en leidt (indirect) tot verminderde uitstoot van dopamine

•

Twee korte (13 weken) RCTs met 300 mg topiramaat met vermindering HDDs als primair behandeldoel door één onderzoeksgroep (Johnson, 2004, 2007) Significant effect op vermindering van het gebruik van alcohol en het aantal HDDs (waarschijnlijk ook bij lagere doseringen)

•

Eén korte (16 weken) open RCT met 75 mg topiramaat en terugval als primaire uitkomstmaat met positief effect (Paparigopoulos, 2011).

•

Topiramaat minder effectief dan disulfiram in terugval (de Sousa, 2008) en effectiever dan naltrexon in vermindering craving (Florez, 2010)

Topiramaat veelbelovend, niet-bewezen effectief en niet geregistreerd cave bijwerkingen in hogere doseringen  2e/3e keus


• GHB • Topiramaat

• Baclofen • Nalmefeen

• CET • TSF

Aanleiding

In het boek zet Ameisen zijn theorie uiteen over de werking van baclofen. ‘Mijn geestelijke Gezondheid is in orde. Ik heb daarom altijd vermoed dat ik aan een bepaalde deficiëntie leed. Mijn theorie is nu dat ik een tekort heb aan natuurlijk gammahydroxybutyraat (GHB). Dat is een precursor van de neurotransmitter gamma-aminoboterzuur-B (GABA-B). Het tekort is verantwoordelijk voor een verlies van kalmerend vermogen, met als resultaat slapeloosheid, dystonie en angstaanvallen.’

Wat is baclofen? • Baclofen is GAGA-B agonist • Baclofen is geregistreerd als spierverslapper met spinaal aangrijpingspunt; dosis 3 dd 10-40 mg

• GABA-B receptoren zijn ook wijd verpreid in limbisch systeem en spelen belangrijke rol bij emotie/angstregulatie • Baclofen is geassocieerd met vermindering van angst

• Baclofen leidt ook tot inhibitie van dopamine neuronen in mesolimbische (verslavings) circuit • Piek plasmaconcentraties 2-3 uur na inname, T1/2 2-6 uur • Verondersteld effect op alcoholverslaving: vermindering van angst, craving en beloning na alcohol (baclofen = substitutie?)

Effectiviteit Baclofen

2013

Review: Totaal 11 studies * 3 case studies: 1x 30 mg, 1x 120 mg en 1x 100-140 mg/dag * 2 case series: 1x N=13 met 30-275 mg/dag en 1x N=4 met 75-125 mg/dag * 2 open label studies: 1x N=9 met 30 mg/dag en 1x N=12 met 30 mg dag

* 1 retrospectieve observationele studie: N=132 met gemiddeld 130 mg/dag) * 3 RCTs: 1x N=84, 1x N=80 en 1x N=39 allemaal met 30 mg/dag

Niet-gerandomiseerde studies

Samenvatting: doseringen variërend van 30 tot 275 mg/dag en abstinentie variërend van 38-50% in case series en 100% in case studies. Conclusie?

Gerandomiseerde studies

Samenvatting: • 3 RCTs met 30 mg/dag (4-12 weken) • 2 positieve studies van dezelfde auteur (Italië) en 1 negatieve studie in de VS • Positieve studies: Risk Difference 42% (NNT=2.4) en 49% (NNT=2.0) • Negatieve studie: op baseline minder ernstig verslaafd en niet angstig. • NB Alle studies hadden nogal wat exclusiecriteria  generaliseerbaarheid?

Conclusie Baclofen • Baclofen is veelbelovend, veilig nieuw medicijn voor behandeling alcohol-afhankelijkheid, maar er is geen bewezen effectiviteit en het middel is niet geregistreerd voor deze indicatie; • Baclofen is geen 1e keuze, want er zijn 4 effectieve en geregistreerde geneesmiddelen beschikbaar: disulfiram, naltrexon, nalmefeen en acamprosaat; • Optimale dosering is niet bekend; 30 mg/dag lijkt te werken; 60 mg/dag lijkt geen extra bijwerkingen te geven en < 120 mg/dag lijkt veilig te zijn.

• Advies: 3e keus, off-label in dosering van 30-120 mg/dag in patiënten zonder nierfunctiestoornissen door arts met ervaring in behandeling van patienten met alcoholafhankelijkheid.

Voorlopige Conclusie 1e keus

2e keus

3e keus

Acamprosaat

Disulfiram

Baclofen?

(onthoudingsverschijnselen; angst; GATA4)

(partner)

(angst)

Behandeldoel Abstinentie

Topiramaat???

Naltrexon?? (FH+; OPRM1; ASP)

Minder drinken

Naltrexon?

Topiramaat??

(FH+; OPRM1; ASP)

(PTSD?)

Vraag: Nalmefeen voor gecontroleerd drinken? 1e keus

2e keus

3e keus

Acamprosaat

Disulfiram

Baclofen


(partner)

(angst)


Topiramaat??


Minder drinken

Naltrexon??

Topiramaat??

(FH+; OPRM1; ASP)

(PTSD?)

NALMEFEEN?

Behoefte aan middel voor minder drinken

Behoefte aan effectieve interventie minder drinken David Nutt • Alcohol meest toxische drug voor het brein • Alcohol belangrijkste doodsoorzaak voor mannen onder 50 jaar • Alcohol verantwoordelijk voor hoogste kosten tgv hersenaandoening • 70% van alle alcohol doden door 4% met alcoholafhankelijkheid ONDANKS EFFECTIEVE INTERVENTIES • In Europa en VS slechts 8-10% alcoholverslaafden in behandeling • Oorzaken behandelkloof (SAHMSA, 2007): * Stigmatisering (Schomerus et al., 2011) * Onvoldoende beschikbaarheid en vergoeding * Slechts 50% wil volledig stoppen, andere 50% wil minder drinken

Nalmefeen

Nalmefeen: de stof •

Nalmefeen is een opioid system modulator met een onderscheiden µ, δ and κ opioid receptor bindingsprofiel

•

Mu-opioid receptor antagonist and partiële Kappa-opioid receptor agonist

•

Nalmefene verminderd belonend effect van alcohol, en mogelijk ….

Nalmefene

Areas in the brain affected by alcohol,

Prefrontal cortex Nucleus accumbens Amygdala Ventral tegmental area

Hippocampus

Nalmefene Summary of Product Characteristics, 2013; Nalmefene European Public Assessment Report, 2012; Clapp et al. Alcohol Res Health 2008;31(4):310–339

Nalmefeen zo-nodig Farmacokinetiek Concentration

40

100

35 75

30 25

50

20 15

25

10

Occupancy (%)

Concentration (ng/ml)

Occupancy

0h

5 0

0 0

10

20

30

40

50

60

70

Time (h)

80

50 h

0h

•

Rapidly absorbed with peak plasma level at 1 hour1

•

Half life (t½) approximately 12.5 hours2

•

High receptor occupancy (87–100%) within 3 hours and also after 26 hours (83–100%)1 1. Ingman et al. 2005

Fase 3 studies Nalmefeen

Drie gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies in patiënten met DSM-IV alcoholafhankelijkheid Actieve arm: 20 mg nalmefene hydrochloride zo nodig

Study name

Study duration

Patients enrolled

ESENSE 1 (Karl Mann)

24-week plus 4-week run-out

604 (306 NMF + 298 PBO)

ESENSE 2 (Antoni Gual)

24-week plus 4-week run-out

718 (358 NMF + 360 PBO)

52-week

675 (509 NMF + 166 PBO)

SENSE (Wim van den Brink)

NMF=nalmefene; PBO=placebo

53

Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8):706–713; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Poster at Research Society on Alcoholism 2012

Geografische spreiding •

ESENSE 1 (604 patiënten)

•

ESENSE 2 (718 patiënten)

•

SENSE (675 patiënten)

54

Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8):706–713; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Poster at Research Society on Alcoholism 2012

Studie-opzet ESENSE 1 en 2 Active*: NMF 18 mg (base) + BRENDA

Active Control

Main exclusion criteria: • Patients with below medium EMA/WHO drinking risk level (DRL) at baseline

Randomisation 1:1 Control*: Placebo + BRENDA Control Alcohol data for baseline 4 weeks backwards

1 month

• Patients with <6 HDDs in previous 4 weeks • S-ASAT and/or S-ALAT levels >3 times upper normal limit

Monthly visits

• Psychiatric comorbidities Visit 1

V2 V3 V4

1–2-week screening

V10

V5

24-week double-blind, as-needed use

V11

V12

• CIWA-Ar score ≥10

4-week 4-week safety double-blind follow-up run-out, as-needed use

55

Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8):706–713; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print

Nalmefeen leidt tot significante daling HDDs en TAC

TvP

Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8):706–713; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print

56

Afname alcoholgebruik voor randomisatie • •

Daling alcoholgebruik na de meting en voorafgaand aan de randomisatie is een bekend fenomeen1,2 In de nalmefeen studies: Alcohol consumption data (TLFB): Baseline

Visit 1

Screening

Month 6

Month 1

V2 V3 V4

V5

Visit 10

Visit 11

Visit 12

Randomisation

Consumption requirements at screening (baseline measure) •

At least 6 heavy drinking days (HDD) in the preceding 4 weeks

•

At least medium risk levels in the preceding 4 weeks

1. Epstein et al. J Stud Alcohol 2005;66:369–378; 2. Litten et al. Alcohol Clin Exp Res 2011;36(3):406–416

Vermindering alcoholgebruik voor randomisatie Percentage patienten dat alcoholgebruik in de periode tussen screening en randomisatie sterk verminderde ESENSE 1 (n=579)

ESENSE 2 (n=665)

Vermindering voor randomisatie

SENSE (n=552)

Geen vermindering voor randomisatie 58

Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8):706–713; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Alcohol Alcoholism 2013

Groep met verminderd gebruik op moment randomisatie

Change from baseline in HDDs per month

ESENSE 1: HDDs

Visit

Zelfde patroon voor HDD and TAC in alle drie studies S=screening; R=randomisation

Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8):706–713; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Alc Alcoholism 2013

Geen daling gebruik voor randomisatie (door BI)

EMA focus op (very) high and very DRL (ernstig)

Patiënten met (very) high DRL op baseline en tijdens randomisatie TARGET POPULATION

Klinisch meest relevante doelgroep voor de behandeling met Nalmefeen EMA=European Medicines Agency; DRL=Drinking Risk Level

Resultaten Target Population

van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5):570–578

Kenmerken Target Population No significant differences between placebo and nalmefene arms at baseline Not previously treated: 60–76% (60–70%)

Years since onset: 11–14 yrs (11–14 yrs)

Family history: 47–65% (49–61%)

Numbers in (…) = total sample Data show range of the means from individual studies

Living with someone: 67–84% (65–85%)

Higher education: 26–37% (23–32%)

Employed: 54–63% (61–64%) Number of patients: 854 (1,997)

Age: 45–52 yrs (44–52 yrs)

Gender: 63–78% (67–77%) men

Primaire uitkomsten target population Change in HDDs

Change in TAC 105 g/day

23 HDDs

***

***

Δ: -3.2 HDDs

***

***

Δ: -14.3 g/day

***

** ***

*** 10 HDDs

MMRM (OC) FAS estimates and SE; **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo; MMRM=mixed-effect model repeated measure; HDD=heavy drinking day; TAC=total alcohol consumption;

***

***

***

***

40 g/day

van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5):570–578

Resultaten Lange Termijn

Effect lange Termijn Control (baseline HDDs = 18.6) Nalmefene (baseline HDDs = 19.1)

19 HDDs

0

Adjusted mean change from baseline in HDDs (days/month)

-2

-4 -6 -8

10 HDDs

-10

*

Δ = 3.2 HDDs

*

-12

12 HDDs MMRM1 7 HDDs

* -14

*

*

*

*

8

9

10

11

*

*

-16 B

0

1

2

Control n= 42 Nalmefene n=141

3

4

5

6

7

Treatment month

12

13

Control n= 29 Nalmefene n=78

Van den Brink et al. J Psychopharmacology (Epub ahead of print])

Klinische relevantie Percentage responders 90

*

Placebo

80

Nalmefene

% responders

70

*

60 50

*

40 30

20 10 0 30% reduction

Responder analysis

50% reduction

70% reduction

Odds ratio

95% CI

NNT

>30% reduction

2.44

1.64–3.66

7

>50% reduction

2.15

1.54–3.00

6

>70% reduction

1.88

1.32–2.70

9

*p<0.05; based on MMRM imputed TAC values

66

Data on file

Klinische relevantie Leverfunctiestoornissen Efficacy variable GGT (IU/L) Baseline Adjusted geometric mean at Week 24 ALAT (IU/L) Baseline Adjusted geometric mean at Week 24

n

Placebo Geometric Mean

Nalmefene Geometric n Mean

320

57.6

319

55.8

220

53.0

187

43.5*

319

29.2

319

29.3

218

30.7

187

26.0*

GGT=γ-glutamyltransferase; ALAT=alanine aminotransferase; 67

(p=0.0005)

(p=0.0001)

Gual et al. Poster at WONCA 2013; van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5):570–578

Klinische relevantie Effectgrootte Standardized effect size (Cohen’s d) target population

Nalmefene1

HDDs

TAC

ESENSE 1

0.37

0.46

ESENSE 2

0.27

0.25

Alcohol treatment2,3

0.12 to 0.33

Antidepressants4

0.24 to 0.35

Antipsychotics4

0.30 to 0.53 1. van den Brink et al. Alcohol Alcohol 2013;48(5):570–578; 2. Kranzler & Van Kirk. Alcohol Clin Exp Res 2001;25:1335–1341; 3. NICE. CG115. Alcohol dependence and harmful alcohol use: , 2011; 4. Leucht et al. Br J Psychiatry 2012;200:97–106

Putting the efficacy of psychiatric and general medicine medication into perspective: review of meta-analyses

Nalmefeen standardised effect size range

Leucht et al. Br J Psychiatry 2012;200:97–106

Bijwerkingen Bijwerkingen were meestal van korte duur, mild or matig van ernst en meestal alleen na de eerste doseringen en kwamen niet terug

Placebo (n=797) Preferred term

Nalmefene (n=1,144)

n

%

n

%

500

62.7

855

74.7

Nausea

47

5.9

253

22.1

Dizziness

44

5.5

208

18.2

Insomnia

43

5.4

153

13.4

Headache

66

8.3

141

12.3

Nasopharyngitis

73

9.2

107

9.4

Vomiting

18

2.3

100

8.7

Fatigue

37

4.6

95

8.3

Somnolence

23

2.9

59

5.2

Patients with AEs

Indicatie Nalmefeen z.n. •

Volwassen met een diagnose alcoholafhankelijkheid die fors drinken en geen onthoudingsverschijnselen hebben die medicamenteus ondersteunde ontgifting behoeven

•

Nalmefeen dient alleen voorgeschreven te worden in combinatie met psychosociale steun gericht op therapietrouw en motivatie

•

Nalmefeen wordt alleen gestart bij patiënten die excessief blijven drinken nadat het alcoholgebruik is beproken (BI) Nalmefene. Summary of Product Characteristics, 2013

Conclusie

Conclusie 1e keus

2e keus

3e keus

Acamprosaat

Disulfiram

Baclofen


(partner)

(angst)


Minder drinken

Naltrexon??

Topiramaat??

(FH+; OPRM1; ASP)

(PTSD?)

NALMEFEEN

Topiramaat (PTSD?)


[email protected]

Reductie alcoholgebruik kan effectief behandeldoel zijn: overzicht van medicamenteuze behandelingen. Wim van den Brink

Recommend Documents