PRO-ACTIEF RAPPORT Gezondheidseffecten van pesticiden Oktober 2004

Gezondheidseffecten van pesticiden

PRO-ACTIEF RAPPORT Gezondheidseffecten van pesticiden Oktober 2004 Door Rinne De Bont en Prof. Dr. N. Van Larebeke

Luik 1: Beleidsondersteuning 1

Gezondheidseffecten van pesticiden

1. INLEIDING In België is op 1 januari 2003 het gebruik van 375 verschillende actieve stoffen als gewasbeschermingsmiddel en 108 actieve stoffen als biociden toegestaan (MIRA-T, 2003). Deze stoffen kunnen nadelige effecten hebben voor het milieu door hun toxische invloed op niet-doelorganismen, door verontreiniging van de lucht, oppervlaktewater, grondwater, waterbodems en bodems en door accumulatie in de voedselketen (bioaccumulatie). Residu’s van bestrijdingsmiddelen werden reeds aangetoond in fruit, zuivelproducten, vlees en vleeswaren, vis, eieren, eiproducten, enz. Ook kan een deel van de actieve bestanddelen terechtkomen in het drinkwater. Drinkwater wordt geproduceerd uit grondwater en oppervlaktewater. Beide zijn soms sterk vervuild met residuen. Door investeringen in waterzuivering beantwoordt de kwaliteit van het Vlaamse drinkwater momenteel echter in bijna alle gevallen aan de normen. Langs verschillende wegen komen pesticiden in ons lichaam terecht en kunnen ze de gezondheid schaden: langs de mond, de luchtwegen en de huid. In dit document worden de gezondheidseffecten van enkele van de meest voorkomende pesticiden in België besproken en dit bij gewone milieublootstelling. Blootstelling als gevolg van incidenten of andere acute blootstelling, zoals zelfmoord, worden grotendeels buiten beschouwing gelaten. Pesticiden die reeds uit de handel zijn genomen worden achterwege gelaten. Toch komen nog verschillende van deze pesticiden voor in water en bodem (zoals diuron, lindaan, parathion, atrazine, endosulfan en DNOC). 2. GEZONDHEIDSEFFECTEN VAN PESTICIDEN BIJ MENSEN: ALGEMEEN Er zijn weinig epidemiologische gegevens i.v.m. de gezondheidseffecten van pesticiden op de mens. De beschikbare studies betreffende de effecten van lange-termijn blootstelling aan pesticiden zijn vooral toegespitst op landbouwers of arbeiders in de pesticidenindustrie. De voornaamste effecten op de gezondheid zijn kanker en neurotoxiciteit. Recent werd er door Abdollahi et al. (2004) geconcludeerd dat stimulatie van de productie van vrije radicalen, inductie van lipideperoxidatie en verstoring van de antioxidantwerking mechanismen zijn van de toxiciteit van de meeste pesticiden. 2.1 Neurotoxische effecten: Door de gelijkenissen tussen het zenuwstelsel van zoogdieren en insecten zijn insecticiden, ontwikkeld om het zenuwstelsel van insecten aan te vallen, ook in staat om acute en chronische neurotoxische effecten bij mensen te veroorzaken (Hodgson and Levi, 1996). Zowel acute als chronische veranderingen in sensorische, motorische, autonome, cognitieve en gedragsfuncties werden waargenomen bij mensen die beroepsmatig werden blootgesteld aan relatief hoge concentraties van insecticiden en andere pesticiden (Hodgson and Levi, 1996). Chronische blootstelling is geassocieerd met een reeks niet-specifieke symptomen zoals hoofdpijn, duizeligheid, moeheid, misselijkheid, slapeloosheid, verwarring en concentratiestoornissen. Landbouwers blootgesteld aan organofosfaten rapporteerden vaker deze symptomen dan de gewone bevolking (Gomes et al., 1999).

2

Gezondheidseffecten van pesticiden Pesticidenblootstelling is ook geassocieerd met stemmingsveranderingen. Arbeiders blootgesteld aan organofosfaten rapporteerden meer spanning, woede en depressie (Bazylewicz-Walczak et al., 1999; Steenland et al., 2000). In verschillende studies werd een associatie aangetoond tussen pesticidenblootstelling bij mensen en slechtere cognitieve functies maar volgens Alavanja et al. (2004) zijn deze studies niet consistent en zijn er ook studies die geen associatie aantoonden. Er bestaat ook veel literatuur die suggereert dat pesticidenblootstelling het risico op de Ziekte van Parkinson doet toenemen (Alavanja et al., 2004). Alavanja et al. (2004) suggereren in hun reviewartikel over de gezondheidseffecten van pesticiden dat het centraal zenuwstelsel kwetsbaarder is voor pesticiden dan het perifere zenuwstelsel. Dit is in de literatuur echter nog niet algemeen aanvaard. 2.2 Immunotoxische effecten: Experimentele studies bij dieren en in vitro studies hebben reeds bewijs geleverd van door pesticiden geïnduceerde immunotoxiciteit. De meeste hiervan tonen immunosuppressieve effecten aan. Andere studies toonden aan dat blootstelling aan pesticiden zoals organofosfaten en chloorpyrifos de weerstand voor bacteriële, virale en parasitaire infecties reduceert en tumorgroei promoot in verschillende diersoorten (Repetto and Baliga, 1996). Er bestaan echter weinig epidemiologische studies die de immunotoxiciteit van pesticiden bij mensen onderzochten. 2.3 Ontwikkelingseffecten en reproductieve effecten: Verschillende pesticiden hebben reproductieve en endocrien verstorende effecten (benzimidazoles, carbamaten, carboximides, choroacetamide, chlorophenoxyherbiciden zoals MCPA, dithiocarbamaten, organochlorines, organofosfaten, pyrethrinen, triazinen en trizolen (Colborn et al., 1993). 2.4 Carcinogeniciteit: De beschikbare studies betreffende de carcinogeniciteit bij mensen van lange-termijn blootstelling aan pesticiden zijn vooral toegespitst op landbouwers of arbeiders in de pesticidenindustrie en op kinderen. Landbouwers hebben een toegenomen risico voor specifieke kankertypes zoals Non-Hodgkin`s disease (risicofactor niet groter dan 2), multiple myeloma, leukemie (risicofactor niet groter dan 1.5), huidmelanomen, lipkanker, maagkanker en prostaatkanker (risicofactor niet groter dan 1.5)(Alavanja et al., 2004). Het is echter niet duidelijk welke factor verantwoordelijk is voor dit toegenomen risico. Landbouwers staan behalve aan pesticiden nog aan andere invloeden bloot zoals de zon, bacteriën en virussen afkomstig van het vee, brandstof en olie en chemische solventen (Petrelli et al., 1993; Pearce and Reif, 1990, Blair and Zahm, 1995). Studies die een onderscheid maakten in leeftijd van de landbouwers, de tijd die ze gedurende hun leven staken in landbouw en de frequentie van het pesticidengebruik vonden een hoger risico op kanker bij meer blootgestelde landbouwers (Figgs et al., 1995). Ook kunnen andere bestanddelen dan de actieve ingrediënten kankerverwekkend zijn. Stoffen die worden toegevoegd aan het commerciële product en die kankerverwekkend zijn voor mensen of dieren zijn bijvoorbeeld benzeen en chloroform. Blootstelling aan zulke solventen kan deels het verhoogde risico op leukemie en Non-Hodgkin`s lymfoom verklaren (Petrelli et al. 1993).

3

Gezondheidseffecten van pesticiden 2.5 Genetisch polymorfisme: Genetische variatie beïnvloedt de menselijke vatbaarheid voor pesticiden. Het metabolisme van organofosfaten bijvoorbeeld wordt beïnvloed door een aantal genen o.a. paraoxonase (PON1) en de cytochromen P450. Recent werden polymorfismen in PON1 geassocieerd met een toegenomen risico op prostaatkanker (Marchesani et al., 2003). Of pesticidenblootstelling en deze polymorfismen bijdragen tot de vorming van prostaatkanker is niet geweten, maar de rol van genetische variatie in pesticidentoxiciteit is een nieuw en veelbelovend gebied van onderzoek. 3. INFO PESTICIDEN 3.1 ORGANOFOSFAAT PESTICIDEN Organofosfaten zijn wereldwijd de meest gebruikte groep insecticiden. Doordat ze snel worden afgebroken hebben ze voor een groot deel de organochloorpesticiden vervangen die bioaccumuleerbaar zijn. Ze behoren echter tot de meest acuut toxische stoffen van alle pesticiden en ze worden regelmatig in voedsel teruggevonden. Alle organofosfaatpesticiden zijn in vet oplosbaar en worden daardoor gemakkelijk geabsorbeerd door de huid en zo verspreid door gans het lichaam. Het belangrijkste effect van organofosfaatpesticiden is de inhibitie van cholinesterase. Als gevolg hiervan accumuleert acetylcholine in de synapsen waardoor signalen tussen zenuwcellen en spieren kunnen verstoord worden. Ernstige acetylcholinesterase-inhibitie leidt vaak tot cholinergische symptomen bij mensen en proefdieren zoals excessieve glandulaire secreties (speeksel en tranen), miose, bronchoconstrictie, vasodilatatie, hypertensie, diarree, misselijkheid, braken en incontinentie. Het heeft ook een negatieve impact op de spierwerking en het centrale zenuwstelsel zoals moeilijkheden met de ademhaling, slapeloosheid, hoofdpijn, apathie, duizeligheid, verlies van concentratie, tremors en coma. Toxiciteit van organofosfaatpesticiden resulteert in effecten t.h.v. verschillende organen maar vooral t.h.v. het zenuwstelsel (Desi et al., 1998; Nagymajtenyi et al., 1998). De studies van Desi en Nagymajtenyi toonden dat organofosfaatintoxicatie abnormale EEG’s veroorzaakt en kan leiden tot veranderingen in het centraal zenuwstelsel gekarakteriseerd door een hogere excitatie ervan. 3.1.1 Chloorpyrifos Orale RfD: 0,003 mg/kg/dag (EPA, IRIS) RfD staat voor `reference dose`. Het is een schatting (met een onzekerheid van misschien 1 grootteorde) van levenslange dagelijkse menselijke blootstelling die geen noemenswaardig risico inhoud voor de gezondheid. 3.1.1.1 Neurotoxiciteit: Chloorpyrifos is een breedspectrum gechloreerd organofosfaatinsecticide. Het beïnvloedt het zenuwstelsel door het inhiberen van de activiteit van cholinesterase, een belangrijk enzym voor het functioneren van het zenuwstelsel. Studies suggereren dat pasgeborenen door een meer beperkte capaciteit om chloorpyrifos te detoxificeren, gevoeliger zijn voor orale blootstelling aan dit pesticide dan volwassenen (EPA, 2000; Vidair, 2004).

4

Gezondheidseffecten van pesticiden De `Health Effects division` van het `Office of Pesticide Programs` van de US EPA bespreekt in zijn rapport twee menselijke studies: •

•

Coulston et al. (1972) : Mannelijke gevangenen kregen dagelijks orale dosissen van 0, 0.014, 0.03 of 0.1 mg/kg toegediend gedurende 7 weken, 9 dagen, 21 dagen en 28 dagen respectievelijk. Significante cholinesterase-inhibitie werd geobserveerd na 9 dagen behandeling met 0.1 mg/ kg chloorpyrifos. Nolan et al. (1982): Cholinesterase-inhibitie werd aangetoond bij mannen oraal (0.5 mg/kg) en dermaal (5 mg/kg) blootgesteld aan chloorpyrifos.

3.1.1.2 De ontwikkeling en de reproductie: Effecten op de ontwikkeling en de reproductie werden waargenomen bij ratten, konijnen en muizen maar enkel bij dosissen die parentale toxiciteit veroorzaken. Bij ratten veroorzaakt chloorpyrifos afwijkingen van de hersenontwikkeling bij de nakomelingen van blootgestelde moeders. Een zeer recente studie bij niet beroepsblootgestelde mensen in Massachusetts (VS) toonde aan dat blootstelling aan chloorpyrifos geassocieerd kan zijn met toegenomen DNA schade in spermacellen. Blootstelling werd gemeten aan de hand van chloorpyrifosmetabolieten (3,5,6-trichloro-2-pyridinol) in urine (geometrisch gemiddelde: 1.71 µg/g creatine, max: 35.1 µg/g creatine) (Meeker et al., 2004). Chloorpyrifos verhoogt in menselijke cellen lichtjes de hoeveelheid mRNA van bepaalde oestrogeenreceptoren (Grunfeld and Bonefeld-Jorgensen, 2004). 3.1.1.3 Genotoxiciteit, mutageniciteit en kanker: Chloorpyrifos is niet mutageen in bacteriële en zoogdiercellen maar veroorzaakte wel kleine genetische alteraties bij schimmel en DNA-schade bij bacteriën (EPA, 2000). Er is ook geen bewijs van carcinogeniciteit. 3.1.1.4 Genetisch polymorfisme: Chloorpyrifos wordt gedetoxificeerd via een mechanisme bestaande uit twee stappen. De tweede stap is de hydrolyse door esterases zoals lever of serum paraoxonase (PON1) (Davies et al. 1996; Furlong et al. 1998; Shih et al. 1998). In de menselijke populatie is PON1 activiteit genetisch gedetermineerd (polymorf) en individuen brengen dus verschillende hoeveelheden van dit enzym tot expressie (Davies et al., 1996). Hierdoor is het dus mogelijk dat sommige individuen gevoeliger zijn voor chloorpyrifos dan anderen (studies bij dieren: Costa et al. 1999, Li et al. 1993). Timchalk et al. (2002) suggereren echter dat bij lage omgevingsblootstelling andere esterase detoxificatiepathways kunnen compenseren voor lagere chloorpyrifos-oxonase activiteit. 3.1.1.5 Besluit: Bij alle geteste diersoorten is het meest gevoelige effect van zowel acute als chronische blootstelling aan chloorpyrifos de inhibitie van cholinesterase. Bij chronische blootstelling treedt inhibitie van cholinesterase op bij een chronische dosis van 0.03 tot 3 mg/kg lichaamsgewicht per dag. Dierproeven bewezen dat het ene individu gevoeliger kan zijn voor chloorpyrifos dan het andere.

5

Gezondheidseffecten van pesticiden De US EPA schatte het `chronic aggregate risk` van chloorpyrifosblootstelling via voedsel en water en concludeerde dat het risico geen reden tot ongerustheid geeft (EPA, 2000). Men dient nochtans te bedenken dat blootstellingen zoals die optreden bij de `general population` in Massachusetts en die leiden tot urinaire concentraties van 1.71 µg/g creatine, geassocieerd bleken aan een verhoogd optreden van DNA-schade en dus mogelijk het risico op kanker kunnen verhogen. Bovendien zijn er aanwijzingen voor hormoonverstorende activiteit. 3.1.2 dichloorvos Dichloorvos is een vaak gebruikt insecticide sinds de jaren zestig. De toxiciteit ervan resulteert uit de inhibitie van neuronaal acetylcholinesterase die het veroorzaakt. Dit enzym is noodzakelijk om acetylcholine te hydrolyseren. Inhibitie van dit enzym zorgt voor accumulatie van acetylcholine in de synapsen en neuromusculaire verbindingen. De klinische effecten van dichloorvostoxiciteit zijn dus het resultaat van overstimulatie van het zenuwstelsel. Doordat dichloorvos zo snel verdampt gebeurt blootstelling voornamelijk door inhalatie. Mensen met gevaar voor blootstelling zijn mensen die beroepsmatig met dichloorvos in contact komen of mensen die nabij stortplaatsen wonen. De blootstelling van de gewone bevolking is echter verwaarloosbaar (ATSDR, 1997). Bovendien tonen studies aan dat dichloorvos snel wordt gemetaboliseerd in de lever en in het bloed. De metabolieten van dichloorvos worden geëxcreteerd in de urine en het bioaccumuleert dus niet. Orale RfD: 0.0005 mg/kg/dag (EPA, IRIS) Inhalatie RfD: 0.0005 mg/m3 (EPA, IRIS) 3.1.2.1 Neurotoxiciteit: Het belangrijkste effect van dichloorvos is de inhibitie van cholinesterase. Als gevolg hiervan accumuleert acetylcholine waardoor signalen tussen zenuwcellen en spieren kunnen verstoord worden. Een mogelijk gevolg is cardiotoxiciteit. Bij ratten werden cardiotoxische effecten aangetoond na toediening van dichloorvos (Naidu et al., 1987). Ook kan inhibitie van cholinesterase leiden tot schade aan biologische membranen. Dit soort schade werd aangetoond bij jonge konijnen na toediening van 4 tot 8 mg dichloorvos per kg lichaamsgewicht per dag vanaf dag 6 tot dag 15 na de geboorte (Dambska and Maslinska, 1988). Studies bij dieren toonden al een vermindering van erytrocyt acetylcholinesterase aan bij blootstelling via inhalatie door ratten van 0,006 ppm (0,05 mg/m3) (Blair et al., 1976). 3.1.2.2 De ontwikkeling en de reproductie: De meeste studies tonen aan dat dichloorvos geen effect heeft op de ontwikkeling en de reproductie (ADSTR). Zelfs in zeer hoge dosissen (10 mg/kg) veroorzaakt dichloorvos bij injectie bij muizen geen chromosomale schade in spermatocyten (Degraeve et al., 1984a). Het veroorzaakt ook geen vermindering van aantal en de grootte van de nakomelingen van muizen (Casebolt et al., 1990). Wel toonden Mehl et al. (1994) een verminderd hersengewicht aan bij nakomelingen van cavia`s die tijdens de zwangerschap dichloorvos kregen toegediend. 3.1.2.3 Genotoxiciteit, mutageniciteit en kanker: Verschillende studies toonden aan dat dichloorvos mutageen is (Shirasu et al., 1976; Carere et al., 1978a, b; Braun et al., 1982). Nehez et al. (1994) toonden ook mutageniciteit aan van dichloorvos in geprepareerde beenmergcellen van ratten bij 1/100, 1/75 en 1/50 van de LD50,

6

Gezondheidseffecten van pesticiden toegediend 5 dagen per week gedurende 6 weken. Pletsa et al. (1999) observeerden een verdrievoudiging van de mutatiefrequentie in levercellen bij muizen na i.p. toediening van 5 keer 11 mg/kg dichloorvos. Een studie die ratten gedurende 2 jaar via inhalatie blootstelde aan dosissen van 0 tot 5 mg/m_ dichloorvos vond geen associatie tussen dosis en tumorrisico (Blair et al., 1976). Een latere chronische kankerstudie toonde aan dat dichloorvos wel de oorzaak kan zijn van tumoren in de voormaag van muizen (NTP, 1989). Benford et al. (1994) onderzochten het mogelijke mechanisme waarmee dichloorvos deze tumoren veroorzaakt. Ze kwamen tot de conclusie dat het chronisch effect van dichloorvos op het epitheel van de voormaag van muizen gemedieerd worden via celproliferatie, eerder dan door een genotoxisch mechanisme. Er is geen bewijs dat dichloorvos carcinogeen is bij mensen maar de gegevens bij dieren werden gebruikt om het blootstellingsniveau te voorspellen waarbij het kankerrisico bij mensen zou toenemen. De EPA heeft berekend dat een levenslange blootstelling via drinkwater dat 0.1 µg/L dichloorvos bevat één extra kanker veroorzaakt op één miljoen mensen (ADSTR). De Wereld Gezondheidsorganisatie (IPCS, 1989) concludeerde dat er onvoldoende bewijs bestaat op basis waarvan dichloorvos kan geclassificeerd worden als mogelijk menselijk carcinogeen. Sinds dit rapport werden er nog een aantal menselijke studies gepubliceerd: Brown et al. (1990) toonden een verhoogd risico aan voor leukemie bij boeren blootgesteld aan dichloorvos in vergelijking met de gewone bevolking. Ook Cantor et al. (1992) toonden met hun case-control studie een verhoogd risico op Non-Hodgkin`s Lymfomen aan. De Odds Ratio`s van deze studies waren echter laag: 2.0 95% CI 1.2-3.5 en 1.2 95% CI 0.7-2.2, respectievelijk. Het IARC (1990) classificeerde dichloorvos als mogelijk menselijk carcinogeen maar de Belgische Gezondheidsraad concludeerde echter dat dichloorvos niet classificeerbaar is (Van Maele-Fabry et al., 2000). 3.1.2.4 Immunotoxiciteit: Een in vitro studie toonde aan dat dichloorvos schade toebrengt aan menselijke lymfocytcellen (Perocco and Fini, 1980). 3.1.2.5 Besluit: Er bestaat weinig informatie over de toxiciteit van dichloorvos bij mensen. Het belangrijkste effect van dichloorvos is de inhibitie van cholinesterase. Het IARC (1990) classificeert dichloorvos als mogelijk menselijk carcinogeen en de EPA classificeert het als waarschijnlijk menselijk carcinogeen maar de Belgische Gezondheidsraad concludeerde dat dichloorvos niet classificeerbaar is (Van Maele-Fabry et al., 2000). Verschillende studies toonden echter wel mutageniciteit aan. Omdat vaststaat dat dichloorvos mutageen is in verschillende testsystemen, waaronder in vivo tests bij zoogdieren, en er ook aanwijzingen zijn voor carcinogene effecten bij knaagdieren dient dichloorvos als kankerverwekkend beschouwd te worden. Inderdaad, in vivo tests voor carcinogeniciteit vertonen een hoge gevoeligheid en een negatieve test op een klein aantal proefdieren in 1 diersoort kan niet beschouwd worden als een bewijs van afwezigheid van carcinogeniciteit. 3.1.3 Diazinon Diazinon is een organofosfaatinsecticide dat in toenemende mate wordt gebruikt in Vlaanderen. Het komt voor in concentraties boven de vooropgestelde norm in oppervlaktewater. De gewone bevolking (niet-blootgestelden) kunnen worden blootgesteld

7

Gezondheidseffecten van pesticiden via voedsel, drinkwater en huishoudelijk gebruik. 24 uur na blootstelling is diazinon gedegradeerd en/of gemetaboliseerd en dus is het niet accumuleerbaar in de weefsels (EPA, 2000). Acute orale RfD: 0,0025 mg/kg/dag Chronische orale RfD: 0,0002 mg/kg/dag 3.1.3.1 Neurotoxiciteit: Diazinon vertoont, zoals andere organofosfaatpesticiden, anticholinesteraseactiviteit in verschillende soorten dieren (muizen, ratten, konijnen en honden) (Coye et al. 1987; Davies and Holub 1980a, 1980b; Edson and Noakes 1960; Enan et al. 1982; Harris et al. 1969; Rajendra et al. 1986; Takahashi et al. 1991; Wecker et al. 1985). Blootstelling veroorzaakt inhibitie van plasma, erytrocyt en/of hersenen cholinesteraseactiviteit via alle blootstellingwegen (oraal, dermaal en inhalatie) en na zowel acute als chronische blootstelling. Langere-termijnblootstelling aan lagere diazinon dosissen kan leiden tot de ontwikkeling van gedrags- en cognitieve stoornissen. Dit bleek uit een studie bij muizen die in utero werden blootgesteld (Spyker and Avery, 1977) en uit een case studie van 99 volwassenen die mogelijk beroepsmatig blootgesteld waren aan diazinon gedurende 8 uur per dag en dit 39 dagen lang (Maizlish et al., 1987). 3.1.3.2 De reproductie en de ontwikkeling: Prenatale toxiciteitstudies bij ratten en konijnen geven geen bewijs van toegenomen susceptibiliteit van foetussen na in utero blootstelling (EPA, 2000). Een twee generatie durende studie toonde aan dat er enkel effecten bij de nakomelingen werden waargenomen bij dosissen die ook bij de ouders toxiciteit veroorzaakte. Deze studies toonden ook geen abnormaliteiten in de ontwikkeling van het foetale zenuwstelsel aan. Enkel bij honden werd er door Earl et al. (1971) testiculaire atrofie en een spermatogenesestop aangetoond bij dagelijkse toediening van 10-20 mg/kg. Een case control studie bij mensen toonde ook aan dat mannen met verminderde spermakwaliteit meer metabolieten van diazinon in hun urine bevatten (Swan, 2003). Dat chronische blootstelling aan diazinon een lichte toename van het kankerrisico met zich meebrengt, kan niet uitgesloten worden. 3.1.3.3 Genotoxiciteit, mutageniciteit en kanker: Diazinon kan als niet mutageen beschouwd worden, uitgaande van verschillende in vivo en in vitro studies (EPA, 2000). Het National Cancer Institute (NCI, 1979) concludeerde dat diazinon niet carcinogeen is bij ratten en muizen. Hoewel er geen studies zijn die carcinogeniciteit aantonen bij dieren (ATSDR, 1996) zijn er drie studies die een associatie aantoonden tussen kanker en de blootstelling aan pesticiden waaronder diazinon bij mensen: een case-control studie suggereert een mogelijke link tussen het gebruik van diazinon bij het tuinieren en een toegenomen incidentie van hersenkanker bij kinderen. Deze studie geeft echter niet aan in hoeverre de mensen werden blootgesteld aan diazinon (of andere insecticiden) (Davis et al. 1993). Een andere case-control studie suggereert een mogelijke associatie tussen een toegenomen incidentie van Non-Hodgkin’s lymfomen bij boeren in vergelijking met niet-boeren. De studie wijt deze toename aan het gebruik van organofosfaatinsecticiden waaronder diazinon (Cantor et al. 1992). Een derde case-control studie suggereert een associatie tussen een toegenomen incidentie van multiple myeloma en een blootstelling aan hoge concentraties insecticiden, waaronder diazinon. Eigenlijke

8

Gezondheidseffecten van pesticiden blootstelling aan diazinon werd echter maar gerapporteerd in 0,3% van de cases en 0,3% van de controls (Morris et al. 1986). Geen van deze drie studies kan de toegenomen kankerincidentie uitsluitend toeschrijven aan diazinon. 3.1.3.4 Besluit: Het belangrijkste toxische effect van diazinon bij mens en dier is de inhibitie van acetylcholinesterase. Een zeer recent in vitro onderzoek concludeerde dat toediening van diazinon aan erytrocyten, lipideperoxidatie kan induceren en de activiteit van antioxidant enzymen kan veranderen (Altuntas et al., 2004). Ze suggereren dat ROS (reactive oxygen species) een rol kunnen spelen in de toxische effecten van diazinon. Het EPA (2000) voerde een risicoanalyse uit voor de blootstelling van de Amerikaanse populatie aan diazinon. Ze kwamen tot de conclusie dat blootstelling via voedsel de gezondheidsnormen niet overschrijdt. Chronische blootstelling via drinkwater afkomstig van oppervlaktewater kan echter wel mogelijke effecten hebben. 3.1.4 Dimethoaat Dimethoaat is een organofosfaat insecticide dat vaak wordt gebruikt in Vlaanderen en voorkomt in oppervlaktewater in concentraties die boven de norm liggen. Het wordt snel geabsorbeerd, gemetaboliseerd en geëlimineerd (EPA, 1999). Orale Rfd: 0.0002 mg/kg/dag (EPA, IRIS) 3.1.4.1 Neurotoxiciteit: Zoals de andere organofosfaatpesticiden heeft dimethoaat ook een inhibitie van acetylcholinesterase tot gevolg. Een inname van 5 mg/kg wordt beschouwd als de NOAEL (no-observed-adverse-effect level) bij ratten en dit op basis van erythrocyt-cholinesterase depressie (IPCS, 1989). Er werd geen effect waargenomen bij ratten blootgesteld door inhalatie van 0.01 mg/m3 gedurende 14 uur per dag en dit drie maanden aan een stuk. Bij menselijke vrijwilligers produceert een orale dosis van 0.2 mg/kg lichaamsgewicht per dag gedurende 39 weken geen effect op cholinesteraseconcentraties in het bloed. Dimethoaat sprayers (aantal: 6) die worden blootgesteld aan maximum 18.2 mg/dag (dermaal en door inhalatie) vertoonden een reductie in plasma cholinesterase van 37.1% (al-Jaghbir et al., 1992). 3.1.4.2 De reproductie en de ontwikkeling: Bij orale blootstelling gedurende 65 dagen aan 6,25 en 12,50 mg/kg dimethoaat werden er bij ratten de volgende effecten waargenomen: een dosis-afhankelijke afname van het gewicht van de meeste genitale organen en van de spermamotiliteit, een toename van het aantal dode en morfologisch abnormale spermatozoa en een afname van de plasma-testosteronconcentratie (Afifi et al., 1991). Srivastava en Raizada (1996) kwamen tot de conclusie dat bij ratten dimethoaat niet teratogeen is voor juvenielen bij 3.75, 7.5 en 15 mg/kg per dag toegediend aan de moederdieren vanaf dag 6 tot dag 20 van de dracht. 3.1.4.3 Endocriene verstoring:

9

Gezondheidseffecten van pesticiden Dimethoaat veroorzaakt endocriene disruptie bij wijfjesschapen. Gedurende 43 dagen werden schapen 3x per week blootgesteld aan 0.2 mg/kg dimethoaat; thyroxineconcentraties in het serum daalden, insuline concentraties stegen (Rawlings et al., 1998). Een andere studie toonde aan dat chronische blootstelling aan dimethoaat (21 mg/kg/dag gedurende 2 maanden) een toxisch effect kan hebben op de pancreas van de rat (Hagar et al., 2002). Zij concludeerden echter dat als gevolg van deze aanzienlijk hogere dimethoaatblootstelling de insulineconcentratie in het plasma daalde. 3.1.4.4 Genotoxiciteit, mutageniciteit en kanker: Dimethoaat vertoonde bij muizen noch na een acute dosis van 10 mg/kg (geïnjecteerd), noch na een chronische blootstelling van 0,6ppm gedurende 7 weken en 5 dagen per week, genotoxiciteit (Degraeve and Moutschen, 1983). Een dosis van 10 mg/kg veroorzaakte bij mannelijke muizen ook geen chromosomale schade in spermatocyten (Degraeve et al., 1984a). Muizen blootgesteld via drinkwater dat 0,6 ppm dimethoaat bevat (gedurende 7 weken, 5 dagen per week) vertoonden geen chromosoomschade in beenmergcellen, spermatogonia en primaire spermatocyten ( Degraeve et al., 1984b). Ook Osaba et al. (1999) concludeerden dat dimethoaat niet genotoxisch is. Het veroorzaakte samen met omethoaat in menselijke lymfocytcellen in vitro wel een dosisgerelateerde toename van `sister chromatid exchanges` (Dolara et al., 1992). De auteurs concludeerden dat `sub-threshold` concentraties van pesticiden SCE kunnen veroorzaken als ze worden toegediend in een mengsel. Velazquez et al. (1986) toonden aan dat injectie van dimethoaat bij mannelijke Drosophyla melanogaster de frequentie van puntmutaties in geslachtscellen licht doet stijgen. Een micronucleus assay toonde ook aan dat dimethoaat mutageen is in mergcellen van muizen in vivo en in longcellen van hamsters in vitro (Ni et al., 1993). Subchronische blootstelling van ratten aan 1/100, 1/75 en 1/50 van de LD50 (14.1, 9.39, and 7.04 mg/kg) gedurende 6 weken (5 dagen per week) veroorzaakte ook mutageniciteit in beenmergcellen (Nehez et al., 1994). Carcinogeniciteit bij dieren werd reeds aangetoond (induceren van carcinomas en sarcomas in meerdere organen van ratten) (Reuber, 1984). 3.1.4.5 Besluit: Er zijn aanwijzingen dat dimethoaat mutageen is in ratten en in zoogdiercellen in vitro. Het bleek ook carcinogeen in meerdere muis en rattenstammen. Dimethoaat moet beschouwd worden als wellicht kankerverwekkend voor mensen. Het EPA (1999) voerde een risicoanalyse uit voor de blootstelling van de Amerikaanse populatie aan dimethoaat. Ze kwamen tot de conclusie dat chronische blootstelling via voedsel en drinkwater de gezondheidsnormen niet overschrijdt. 3.1.5 Glyfosaat en afbraakproduct AMPA (fosfonaten) Glyfosaat is een breedspectrumherbicide. Het is experimenteel aangetoond dat noch glyfosaat, noch AMPA bioaccumuleert in dierlijk weefsel (Williams et al., 2000). Orale RfD glyfosfaat: 0.1 mg/kg/dag 3.1.5.1 De reproductie en de ontwikkeling: Glyfosaat heeft een toxische werking op het sperma van konijnen en van mensen (Yousef et al., 1996). Volgens het EPA heeft glyfosaat op lange termijn effecten op de nieren en op de reproductie. Volgens Williams et al. (2000) zijn glyfosaat en AMPA echter niet teratogeen of

10

Gezondheidseffecten van pesticiden toxisch voor de ontwikkeling en heeft glyfosaat geen effect op parameters van de fertiliteit of de reproductie. 3.1.5.2 Genotoxiciteit, mutageniciteit en kanker: Verschillende genotoxiciteitassays konden geen genotoxiciteit aantonen (Li en Long, 1988; Rank et al., 1993). In 2000 toonden Kaya et al. (2000) wel genotoxiciteit van glyfosaat aan d.m.v. de `Drosophila wing spot test`. Ook induceerden glyfosfaat en afbraakproduct AMPA een zeer hoge frequentie mutanten in spermatocyten en spermatogonia van Drosophila larven (Kale et al., 1995) en het produceerde een toename van het percentage aberrante cellen en een zwakke inductie van `SCE` in menselijke lymfocytcellen in vitro (Lioi et al., 1998). Alhoewel in sommige dierstudies meer kankers en soms hyperplasie waargenomen werden in blootgestelde dieren en mensen (Nordstrom et al., 1998), beschouwen Williams et al. (2000) glyfosaat als niet kankerverwekkend, onder meer omdat geen dosis-responsverband werd vastgesteld. 3.1.5.3 Besluit: Het is weinig waarschijnlijk dat glyfosaat een belangrijk kankerverwekkend effect heeft, maar een licht effect bij interne blootstelling kan niet uitgesloten worden. Glyfosaat zou wel schadelijke effecten hebben op de reproductie. 3.2 SIMAZINE Simazine is een organostikstofherbicide dat behoort tot de triazines en dat vaak wordt gebruikt in Vlaanderen. Het heeft sterk mobiele eigenschappen in de bodem en een lange verblijftijd in water. Simazine bioaccumuleert niet op een significante manier. Orale RfD: 0.005 mg/kg/dag 3.2.1 De reproductie en de ontwikkeling: Volgens een studie vermeld in een WHO rapport (1996) werden er geen reproductieve effecten waargenomen in een drie generatie studie waarin simazine werd gegeven aan ratten bij 100 mg/kg voedsel. Een andere studie vond bij ratten en konijnen dat simazine niet embryotoxisch of teratogeen is bij dosissen die niet toxisch zijn voor het moederdier (WHO, 1996). Tennant et al. (1994) vonden echter dat chlorotriazines een verstoring kunnen veroorzaken van reproductieve endocriene functies bij vrouwelijke ratten. Zij suggereren dat een zeer hoge dosis van simazine geen intrinsieke oestrogene activiteit heeft maar dat deze wel in staat is tot een zwakke inhibitie van oestrogeen-gestimuleerde responsen in de uterus van ratten. 3.2.2 Genotoxiciteit, mutageniciteit en kanker: Simazine bleek positief in verschillende genotoxiciteitsassays (Ghiazza et al., 1984; Plewa et al., 1984; Kuroda et al., 1992). Kligerman et al. (2000) konden echter geen `sister chromatid exchanges` noch chromosomale aberraties waarnemen in menselijke lymfocytcellen blootgesteld aan simazine. Een studie vond een associatie tussen ovariumtumoren en blootstelling aan triazine herbiciden (Donna et al., 1989) maar het aantal onderzochte individuen was laag. Het IARC evalueerde

11

Gezondheidseffecten van pesticiden de carcinogeniciteit van simazine bij mensen en concludeerde dat het niet classificeerbaar is als menselijk carcinogeen (IARC, 1991). 3.2.3 Immunotoxiciteit: Simazine bleek immunotoxisch in een studie waarbij ratten 6 maanden lang via hun voedsel werden blootgesteld aan zeer lage dosissen simazine (Barshtein et al., 1991). 3.2.4 Besluit: Volgens EPA kunnen zich de volgende gezondheidseffecten voordoen bij blootstelling aan simazine via drinkwater bij concentraties boven 4 ppm (dit is de concentratie waarbij volgens de EPA geen gezondheidseffecten voorkomen): Korte termijn: gewichtsverlies, wijziging van bloedparameters Levenslange blootstelling: tremor, schade aan testes, lever, nieren en schildklier, mutaties en kanker. 3.3 BENTAZON Bentazon is een selectief herbicide dat wordt gebruikt op verschillende groenten. Mensen kunnen dus worden blootgesteld via voedsel. Het wordt snel geabsorbeerd en verlaat het lichaam onveranderd via de urine. Orale RfD: 0.03 mg/kg/dag (EPA, IRIS) 3.3.1 De ontwikkeling en de reproductie: Bentazon veroorzaakt effecten op de ontwikkeling in ratten en konijnen (EPA, 1994). Zwangere ratten kregen bentazon toegediend in dosissen van 22.2, 66.7, of 200 mg/kg/dag op dag 6 - 15 na conceptie. Bij 200 mg/kg/dag, een dosis die geen toxiciteit veroorzaakt bij het moederdier, werden tekenen van fetotoxiciteit en teratogeniciteit waargenomen. De NOAEL’s (no observable effect level) voor foetussen en voor moederdieren waren respectievelijk 66.7 and 200 mg/kg/dag, (Hofmann and Merkle, 1978). Zwangere ratten werden gevoed met 40, 100, of 250 mg bentazon /kg/dag op dagen 6-15 na conceptie. Bij 250 mg/kg/dag vertoonden de moederdieren een significante reductie in voedselinname maar geen gewichtsafname. Fetotoxiciteit werd ook aangetoond. De NOAEL voor foetussen en voor moederdieren was 100 mg/kg/dag (Becker et al., 1987). Een twee-generatiestudie bij ratten observeerde bij 0, 200, 800, of 3200 mg/kg voedsel geen reproductieve of teratogene effecten (Suter et al., 1989). Een studie bij Chinchilla`s toonde ook geen teratogeniciteit of ontwikkelingseffecten (Becker et al., 1987). De EPA deed een risicoanalyse i.v.m. beroepsmatige bentazonblootstelling. Het risico op ontwikkelingseffecten is laag (EPA, 1994). 3.3.2 Genotoxiciteit, mutageniciteit en kanker: Bentazon wordt als niet mutageen beschouwd maar Kaya et al. (2004) toonden toch mutageniciteit aan in de `Drosophila Wing Spot Test`. Door de EPA werd bentazon geclassificeerd als niet carcinogeen (groep E).

12

Gezondheidseffecten van pesticiden 3.3.3 Immunotoxiciteit: Een 3 maand durende studie van het effect van bentazon op het immuniteitsysteem van schapen gaf een tijdelijke vermindering van het aantal T-lymfocyten aan na 6 weken orale blootstelling (97.5 en 195 mg/kg lichaamsgewicht) (Mikula et al., 1992). 3.3.4 Besluit: Behalve een verstorend effect op intra-uteriene ontwikkeling (bij hoge dosis) in proefdieren, blijkt dat bentazon geen belangrijke gezondheidsrisico`s met zich te brengen. 3.4 CARBENDAZIM Carbendazim is een fungicide behorende tot de carbamaten. Het wordt vlot geabsorbeerd na orale blootstelling. De snelle biotransformatie en excretie ervan maakt dat het weinig toxisch is voor zoogdieren. 3.4.1 De reproductie en de ontwikkeling: Hoge dosissen carbendazim veroorzaakten bij mannelijke ratten een verminderde fertiliteit, zowel op korte als op lange termijn (Carter et al., 1987; Nakai et al., 1992; Nakai en Hess, 1997). Ook verstoort het de celcyclus van oöcyten van muizen (Can en Albertini, 1997). Vrouwelijke ratten werden blootgesteld aan 8, 35 en 160 mg carbendazim/kg lichaamsgewicht per dag vanaf dag 6 tot 15 van de dracht. Dosissen van 35 en van 160 mg/kg waren geassocieerd met significante maternale toxiciteit, embryonale letaliteit, congenitale defecten en vertraagde foetale ontwikkeling (Sitarek et al., 2001). 3.4.2 Genotoxiciteit, mutageniciteit en kanker: Verschillende mutageniciteitassays toonden aan dat carbendazim mutageen is bij zowel eucaryoten als procaryoten (Bianchi-Santamaria et al., 1997; Seiler, 1976; Van Hummelen et al., 1995; Sarrif et al., 1994a; Sarrif et al., 1994b). 3.4.3 Besluit: Het gebruik van carbendazim zou geen risico`s op acute toxiciteit met zich brengen. Wel is het mutageen (zowel bij eukaryoten als bij prokaryoten) en veroorzaakt het, in hoge dosis, reproductieve stoornissen en congenitale defecten. 3.5 ISOPROTURON Isoproturon is een selectief herbicide. Het wordt snel geabsorbeerd, gemetaboliseerd en geëxcreteerd. 3.5.1 De reproductie en de ontwikkeling: Isoproturon is niet teratogeen in ratten en konijnen die dosissen tot 25 of 100 mg/kg lichaamsgewicht per dag (respectievelijk) kregen toegediend. In een 2-generatie studie kregen

13

Gezondheidseffecten van pesticiden ratten een dieet met 0, 80, 400, of 2000 mg/kg/dag isoproturon toegediend. De hoogste dosis bleek toxisch te zijn. De nestgrootte en het aantal innestelingen was gereduceerd. Een kleine inhibitie van lichaamsgewichtstoename werd geobserveerd in de groep die een dosis van 400 mg/kg/dag kregen toegediend. Er werden geen effecten gevonden op reproductie, fertiliteit of seksuele maturatie en er werd een NOAEL geïdentificeerd van 80 mg/kg (WHO, 1996). Enkel Sarkar en Gupta (1983) toonden bij ratten fetotoxiciteit aan bij dosissen van 0.225, 0.45 en 0.90 g/kg/dag vanaf dag 6 tot 15 van de dracht. Sarkar et al. (1997) toonden aan dat bij hoge dosissen isoproturon schadelijk is voor fertiliteit van mannelijk ratten. 3.5.2 Genotoxiciteit, mutageniciteit en kanker: Isoproturon werd getest op verschillende in vitro en in vivo assays voor mutageniciteit. De meeste van deze studies indiceren dat isoproturon niet mutageen is in bacteriële, eukaryotische of zoogdiercellen (WHO, 1996). Een aantal studies toonden wel mutageniciteit aan (Behera and Bhunya, 1990). In een 2 jaar durende studie bij muizen werd er geen bewijs van carcinogeniciteit gevonden (WHO, 1996). Bij ratten veroorzaakte isoproturon in een 2 jaar durende studie een toename van hepatocellulaire tumoren maar enkel bij dosissen die ook levertoxiciteit veroorzaakten. Geen levertoxiciteit en geen toename van de incidentie van tumoren werd waargenomen bij 80 mg/kg voedsel. Isoproturon zou een tumorpromotor zijn (WHO, 1996). Dit werd bevestigd door een studie bij mannelijke ratten waarbij de ratten werden voorbehandeld met nitrosodiethylamine (NDEA) gedurende 14 dagen, gevolgd door een behandelingsvrije week. Een groep dieren werd vervolgens gedurende 31 weken behandeld met isoproturon en de andere groep enkel met NDEA. De eerste groep vertoonde een toename van de incidentie van preneoplastische en neoplastische lesies in de lever in vergelijking met de tweede groep (WHO, 1996). 3.5.3 Besluit: Isoproturon heeft, in proefdieren, reproductieve effecten bij hoge dosis. Het heeft wellicht slechts een zeer beperkte mutagene activiteit, maar zou wel tumorpromotoractiviteit kunnen vertonen. Informatie over menselijke gezondheidseffecten is gelimiteerd tot studies van beroepsmatige blootstelling. Een 3 jaar durende studie bij een groep arbeiders toonde geen pathologische abnormaliteiten aan in het bloed en in de urine (WHO, 1996). De WHO (1996) suggereert dat de blootstelling aan isoproturon van de gewone bevolking niet significant is. 3.6 MCPA MCPA is een fenoxyherbicide. Het wordt snel geabsorbeerd, gemetaboliseerd en geëxcreteerd door dieren. Bij mensen werd 50% van de totale toegediende dosis binnen de 48 uur teruggevonden in de urine (Fjeldstad and Wannag, 1977). MCPA kan schade toebrengen aan de `blood brain barrier`. Dit is het voornaamste verdedigingsmiddel van de hersenen. Het verhindert het transport van toxische stoffen naar onze hersencellen. 3.6.1 De reproductie en de ontwikkeling: Door de meeste studies werden er geen effecten op de reproductie teruggevonden:

14

Gezondheidseffecten van pesticiden Er werden geen effecten op de reproductie gevonden bij ratten die gedurende twee jaar werden blootgesteld via een dieet aan MCPA bij 0, 3.3, 10, of 30 mg/kg lichaamsgewicht per dag (WHO, 1996). • MCPA (0, 20, 50, of 125 mg/kg lichaamsgewicht per dag) werd bij zwangere ratten toegediend vanaf dag 6 tot 15 van de dracht. Er werd geen maternale of foetale teratogene toxiciteit waargenomen (Irvine, 1980a). • Na toediening van MCPA (0, 5, 12, 30, of 75 mg/kg lichaamsgewicht per dag) aan konijnen op dag 6 tot 18 van de dracht werd er geen fetotoxiciteit of teratogeniciteit waargenomen (Irvine et al., 1980b). • Een twee generatie studie bij ratten toonde ook geen effecten op de reproductie aan als gevolg van orale blootstelling aan MCPA (Bellet et al., 2001). Palmer and Lovell (1971) vonden wel een effect op de ontwikkeling van muizen. Na orale toediening van 0, 5, 25, of 100 mg MCPA/kg lichaamsgewicht per dag op dag 6 tot 15 van de dracht werden bij de hoogste dosis significant gereduceerde foetale gewichten en problemen bij de ontwikkeling van het skelet waargenomen. •

3.6.2 Genotoxiciteit, mutagenciteit en kanker: De meeste mutageniciteitstesten testten negatief (Walker and Lawrence, 1992; Shibuya et al., 1990; Linnainmaa, 1984). MPCA bleek wel zwak mutageen in schimmel en Drosophila (Zetterberg, 1979; Vogel and Chandler, 1974). 0, 20, 80, of 320 mg/kg/dag MCPA werd toegediend aan ratten via het voedsel gedurende 2 jaar. Er werden geen significante verschillen waargenomen in de distributie van de verschillende types tumoren (WHO, 1996). Orale toediening aan muizen gedurende 2 jaar van 0, 20, 100, of 500 mg/kg/dag MCPA veroorzaakte ook geen significante verschillen in de distributie van verschillende type tumoren. Bellet et al. (1999) concludeerden in hun studie bij muizen en ratten dat MCPA na orale blootstelling geen oncogeen potentieel heeft. Hardell and Eriksson (1999) voerden een case-control studie uit om na te gaan of pesticide blootstelling een toegenomen risico tot Non-Hodgkin`s Lymfoom (NHL) tot gevolg heeft. 404 cases en 741 controls werden ondervraagd. Er werd een toegenomen risico voor NHL gevonden voor individuen blootgesteld aan herbiciden (OR 1.6; 95% CI 1.0-2.5) en voor fungiciden (OR 3.7; 95% CI 1.1-13.0). Binnen de herbiciden domineerden fenoxy pesticiden (OR 1.5; 95% CI 0.9-2.4) en dan vooral MCPA (OR 2.7; 95% CI 1.0-6.9). 3.6.3 Immunotoxiciteit: Faustini et al. (1996) onderzocht bij landbouwers korte-termijneffecten op het immuniteitssysteem na blootstelling aan MCPA. Ze concludeerden dat blootstelling op korte termijn een immunosuppressief effect heeft. 3.6.4 Besluit: MCPA blijkt, in hoge dosis, enkel bij muizen, maar niet bij ratten noch konijnen, reproductieve effecten te hebben. Het is slechts zwak mutageen, en dit enkel in sommige tests, en het zou geen tumoren veroorzaken in proefdieren. Bij mensen zou het echter wel immunotoxisch werken en, in case-control studies, geassocieerd zijn met een verhoogd risico op Non-Hodgkin lymfoom. Epidemiologische studies op MCPA bij mensen werden alleen gedaan m.b.t. beroepsmatig blootgestelden, zodat de blootstelling aan isoproturon vaak samengaat met blootstelling aan 2,4-D, 2,4,5-T, mecoprop en dichlorprop. Het IARC onderzocht de carcinogeniciteit van

15

Gezondheidseffecten van pesticiden chlorophenoxy herbiciden en classificeert ze als mogelijke menselijke carcinogenen (IARC, 1986). 3.7 PARAQUAT Paraquat is een dipyridylherbicide dat het superoxide radicaal genereert en zo het longepitheel schaadt (Ody and Junod, 1985; Smith, 1985). Door de hierboven vermelde vorming van `reactive oxygen species` (ROS) kan ook het DNA geschaad worden (Ali et al., 1996). Van de weinige studies die effecten op het ademhalingsstelsel onderzochten bij beroepsmatig blootgestelde individuen vond geen enkele een associatie met blootstelling aan paraquat (Swan, 1969; Howard, 1979; Lings, 1982; Howard et al., 1981). Een case-control studie bij sprayers van paraquat op een theeplantage in Sri Lanka wees ook uit dat het sprayen van paraquat op lange termijn geen nadelige gezondheidseffecten veroorzaakt, zelfs geen longschade (Senanayake et al., 1993). Paraquat veroorzaakt echter wel neurotoxiciteit in muizen. Het doorkruist de bloed-hersen barrière om daar dopamine in de substantia nigra te vernietigen (Brooks et al., 1999). Teratogeniciteit werd aangetoond bij kikkerembryo`s (Osano et al., 2002). Verschillende mutageniciteitassays gaven aan dat paraquat mutageen is (el-Abidin Salam et al., 1993; Lin et al., 1989). Een andere studie toonde dan weer geen mutaties in het HPRT locus aan maar bewees wel cytotoxiciteit en chromosoomaberraties (Speit et al., 1998). Orale RfD: 0.0045 mg/kg/dag Besluit: Paraquat kan oxidatieve stress alsmede neurotoxiciteit in muizen en teratogeniciteit bij kikkers veroorzaken. Het is mutageen en de EPA beschouwt paraquat als een mogelijk menselijk carcinogeen. 4.AANWEZIGHEID IN HET MILIEU (MIRA-T, 2003) De VMM onderzoekt sinds 1996 systematisch de aanwezigheid van bestrijdingsmiddelen in oppervlaktewater. Volgende stoffen werden zeer vaak aangetroffen: het herbicide diuron in 77% van de metingen; glyfosaat en het afbraakproduct AMPA (aminomethylfosfonzuur) respectievelijk in 61% en 83% van de metingen en atrazine in 57% van de metingen. Het veelvuldig gebruik van de herbiciden diuron en glyfosaat buiten de landbouw verklaart hun algemeen voorkomen. Bentazon, het fungicide carbendazim, isoproturon, MCPA en simazine werden tussen de 30 en 45% van de metingen gedetecteerd. Van deze stoffen worden enkel MCPA en simazine ook buiten de landbouw gebruikt. Volgens metingen van de VMM komen de volgende pesticiden vaak in regenwater voor: de insecticiden endosulfaan, lindaan, dichloorvos en DNOC, en de herbiciden atrazine, isoproturon, diuron, glyfosfaat en het afbraakproduct AMPA. 5. BESLUIT Pesticiden die momenteel in gebruik zijn, verschillen vaak zowel in werking, als in opname door het lichaam, metabolisme, eliminatie uit het lichaam en toxiciteit. Het gevaar van pesticiden die een hoge acute toxiciteit vertonen maar die snel worden gemetaboliseerd en 16

Gezondheidseffecten van pesticiden geëlimineerd ligt hem vooral in acute, korte-termijnblootstelling. Pesticiden met een lagere acute toxiciteit maar een hogere bioaccumuleerbaarheid zijn vooral gevaarlijk na langetermijn blootstelling, zelfs aan lagere dosissen. Zo ook voor pesticiden die snel worden geëlimineerd maar die persistente biologische effecten induceren. Gezondheidseffecten geassocieerd met lange-termijnblootstelling aan lage dosissen zijn carcinogeniciteit, neurotoxiciteit, immunotoxiciteit, reproductieve en ontwikkelingseffecten, `non-malignant respiratory disease` en nieraandoeningen (Alavanja et al., 1996; Hodgson and Levi, 1996). Nadelige effecten kunnen niet alleen veroorzaakt worden door de actieve ingrediënten maar ook door de solventen, carriers en andere bestanddelen van het totale product (al-Saleh, 1994). Solventen waarvan de carcinogeniciteit bij mensen of dieren is bewezen zijn o.a. benzeen en chloroform (Petrelli et al., 1993). De Wereld Gezondheidsorganisatie heeft alle pesticiden ingedeeld volgens nadelige effecten na acute blootstelling. De hier beschreven pesticiden werden als volgt ingedeeld: • extremely hazardous: geen • highly hazardous: dichloorvos • moderately hazardous: chloorpyrifos, diazinon, dimethoaat • slightly hazardous: bentazon, isoproturon, MCPA • unlikely to present acute hazard in normal use: simazine, carbendazim • verouderd pesticide dus niet ingedeeld: dieldrin • niet vermeld: glyfosfaat en AMPA Gezien hun belang voor de landbouw en de volksgezondheid (vector controle) zullen pesticiden altijd in het milieu terecht blijven komen. Er zijn jammer genoeg weinig epidemiologische gegevens i.v.m. de gezondheidseffecten van pesticiden op mensen. De gegevens die er dan zijn, zijn vooral toegespitst op landbouwers of arbeiders in de pesticidenindustrie. In ieder geval suggereren epidemiologische studies m.b.t. kanker en neurotoxiciteit dat de huidige blootstellingniveaus nadelige gevolgen kunnen hebben voor de gezondheid.

17

Gezondheidseffecten van pesticiden 5. REFERENTIES Abdolahi M, Ranjbar A, Shadnia S, Nikfar S, Rezale A (2004) Pesticides and oxidative stress. a review. Med Sci Monit, 10(6):RA141-147. Afifi NA, Ramadan A, el-Aziz MI, Saki EE (1991) Influence of dimethoate on testicular and epididymal organs, testosterone plasma level and their tissue residues in rats. Dtsch Tierarztl Wochenschr, 98(11):419-23. Alavanja MCR, Hoppin JA, Kamel F (2004) Health effects of chronic pesticide exposure: cancer and neurotoxicity. Annu Rev Public Health, 25:155-97. Alavanja MC, Sandler DP, McMaster SB, Zahm SH, McDonnell CJ, Lynch CF, Pennybacker M, Rothman N, Dosemeci M, Bond AE, Blair A (1996) The Agricultural Health Study. Environ Health Perspect, 104(4):362-9. Ali S, Jain SK, Abdulla M, Athar M (1996) Paraquat induced DNA damage by reactive oxygen species. Biochem Mol Biol Int, 39(1):63-7. al-Jaghbir MT, Salhab AS, Hamarsheh FA (1992) Dermal and inhalation exposure to dimethoate. Arch Environ Contam Toxicol, 22(4):358-61. al-Saleh IA (1994) Pesticides: a review article. J Environ Pathol Toxicol Oncol, 13(3):151-61. Altuntas I, Kilinc I, Orhan H, Demirel R, Koylu H, Delibas N (2004). The effects of diazinon on lipid peroxidation and antioxidant enzymes in erythrocytes in vitro. Hum Exp Toxicol, 23(1):9-13. ATSDR (1996) US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Toxicological Profile for Diazinon. http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp86-c2.pdf ATSDR (1997) US Department of Health and Human Services, Public Health Service, Agency for Toxic Substances and Disease Registry. Toxicological Profile for Dichloros. http://www.atsdr.cdc.gov/toxprofiles/tp88.html Barshtein IuA, Palii GK, Persidskii IuV, Ben'iaminov VO, Pushkar' MS (1991) Immunomorphological analysis of prolonged intoxication by low doses of herbicide simazine. Biull Eksp Biol Med, 112(12):657-9. Bazylewicz-walczak B, Majczakowa W, szymczak M (1999) Behavioral effects of occupational exposure to organophosphorous pesticides in female greenhouse planting workers. Neurotoxicology, 20:819-26. Becker H et al. (1987) Embryotoxicity (including teratogenicity) study with bentazone technical in the rat. Research and Consulting Company AG, 1987 (unpublished report submitted to WHO by BASF, Limburgerhof, Germany). Behera BC, Bhunya SP (1990) Genotoxic effect of isoproturon (herbicide) as revealed by three mammalian in vivo mutagenic bioassays. Indian J Exp Biol, 28(9):862-7. Bellet EM, van Ravenzwaay B, Hellwig J, Pigott G (2001) Reproductive toxicity of MCPA (4-chloro-2methylphenoxyacetic acid) in the rat. Int J Toxicol, 20(1):29-38. Bellet EM, van Ravenzwaay B, Pigott G, Leeming N (1999) Chronic dietary toxicity and oncogenicity evaluation of MCPA (4-chloro-2-methylphenoxyacetic acid) in rodents. Regul Toxicol Pharmacol, 30(3):223-32. Benford DJ, Price SC, Lawrence JN, Grasso P, Bremmer JN (1994) Investigations of the genotoxicity and cell proliferative activity of dichlorvos in mouse forestomach. Toxicology, 6;92(1-3):203-15. Bianchi-Santamaria A, Gobbi M, Cembran M, Arnaboldi A (1997) Human lymphocyte micronucleus genotoxicity test with mixtures of phytochemicals in environmental concentrations. Mutat Res, 388(1):27-32. Blair D, Dix KM, Hunt PF, Thorpe E, Stevenson DE, Walker AI. (1976) Dichlorvos -- a 2-year inhalation carcinogenesis study in rats. Arch Toxicol., 35(4):281-94.

18

Gezondheidseffecten van pesticiden

Blair A, Zahm SH (1995) Agricultural exposures and cancer. Environ Health Perspect, 103 Suppl 8:205-8. Braun R, Schoneich J, Weissflog L, Dedek W. (1982) Activity of organophosphorus insecticides in bacterial tests for mutagenicity and DNA repair--direct alkylation vs. metabolic activation and breakdown. I. Butonate, vinylbutonate, trichlorfon, dichlorvos, demethyl dichlorvos and demethyl vinylbutonate. Chem Biol Interact, 39(3):339-50. Brooks AI, Chadwick CA, Gelbard HA, Cory-Slechta DA, Federoff HJ(1999) Paraquat elicited neurobehavioral syndrome caused by dopaminergic neuron loss. Brain Res, 27:823(1-2):1-10. Brown LM, Blair A, Gibson R, Everett GD, Cantor KP, Schuman LM, Burmeister LF, Van Lier SF, Dick F (1990) Pesticide exposures and other agricultural risk factors for leukemia among men in Iowa and Minnesota. Cancer Res, 50(20):6585-91. Can A, Albertini DF (1997) Stage specific effects of carbendazim (MBC) on meiotic cell cycle progression in mouse oocytes. Mol Reprod Dev, 46(3):351-62. Cantor KP, Blair A, Everett G, Gibson R, Burmeister LF, Brown LM, Schuman L, Dick FR (1992) Pesticides and other agricultural risk factors for non-Hodgkin's lymphoma among men in Iowa and Minnesota. Cancer Res, 52(9):2447-55. Carere A, Ortali VA, Cardamone G, Torracca AM, Raschetti R. (1978a) Microbiological mutagenicity studies of pesticides in vitro. Mutat Res., 57(3):277-86. Carere A, Ortali VA, Cardamone G, Morpurgo G. (1978b) Mutagenicity of dichlorvos and other structurally related pesticides in Salmonella and Streptomyces. Chem Biol Interact., 22(2-3):297-308. Carter SD, Hess RA, Laskey JW (1987) The fungicide methyl 2-benzimidazole carbamate causes infertility in male Sprague-Dawley rats. Biol Reprod, 37(3):709-17. Casebolt DB, Leary SL, Undeutsch L (1990) Effects of dichlorvos treatment on mouse reproduction. Lab Anim Sci, 40(1):65-7. Colborn T, vom Saal FS, Soto AM (1993) Developmental effects of endocrine-disrupting chemicals in wildlife and humans. Environ Health Perspect, 101(5):378-84. Costa LG, Li WF, Richter RJ, Shih DM, Lusis A, and Furlong CE. (1999) The role of paraoxonase (PON1) in the detoxication of organophosphates and its human polymorphism. Chemico-Biological Interactions 119-120: 429-438. Coulston, F., Golberg, L. and Griffin, T. (1972) Safety Evaluation of DOWCO 179 in Human Volunteers. Institute of Experimental Pathology and Toxicology, Albany Medical College, Albany, New York. MRID No. 95175. HED Doc No. 000179, 03822, 04363. Coye MJ, Bamett PG, Midtling JE, et al. (1987) Clinical confirmation of organophosphate poisoning by serial cholinesterase analyses. Arch Intern Med, 147:438-442. Dambska M, Maslinska D. (1988) Morphological changes after acetylcholinesterase (AChE) inhibition by dichlorvos (DDVP) in young rabbit brain. J Hirnforsch, 29(5):569-71. Davies DB, Holub BJ (1980a) Toxicological evaluation of dietary diazinon in the rat. Arch Environ Contam Toxicol 9(6):637-650. Davies DB, Holub BJ (1980b) Comparative subacute toxicity of dietary diazinon in the male and female rat. Toxicol Appl Pharmacol 54(3):359-367. Davies HG, Richter RJ, Keifer M, Broomfield CA, Sowalla J, and Furlong CE. (1996). The effect of the human serum paraoxonase polymorphism is reverse with diazoxon, soman and sarin. Nat Genet. Nov 14(3):334-6.

19

Gezondheidseffecten van pesticiden Davis JR, Brownson RC, Garcia R, et al. (1993) Family pesticide use and childhood brain cancer. Arch Environ Contam Toxicol 24( 1):87-92. Degraeve N, Chollet MC, Moutschen J. (1984a) Cytogenetic effects induced by organophosphorus pesticides in mouse spermatocytes. Toxicol Lett, 21(3):315-9. Degraeve N, Chollet MC, Moutschen J (1984b) Cytogenetic and genetic effects of subchronic treatments with organophosphorus insecticides. Arch Toxicol. 1984 Nov;56(1):66-7. Degraeve N, Moutschen J (1983) Genotoxicity of an organophosphorus insecticide, dimethoate, in the mouse. Mutat Res, 119(3):331-7. Desi, I., Nagymajteny, L., Papp, A., Schulz, H. (1998) Experimental model studies of pesticide exposure. Neurotoxicology, 9 (4–5), 611–616. Dolara P, Salvadori M, Capobianco T, Torricelli F (1992) Sister-chromatid exchanges in human lymphocytes induced by dimethoate, omethoate, deltamethrin, benomyl and their mixture. Mutat Res, 283(2):113-8. Donna A, Crosignani P, Robutti F, Betta PG, Bocca R, Mariani N, Ferrario F, Fissi R, Berrino F (1989) Triazine herbicides and ovarian epithelial neoplasms. Scand J Work Environ Health, 15(1):47-53. Earl FL, Melveger BE, Reinwall JE, et al. (1971) Diazinon toxicity--comparative studies in dogs and miniature swine. Paper presented at the 7th Annual Meeting of the Society of Toxicology, March 4-6, 1968. Toxicol Appl Pharmacol 18:285-295. Edson EF, Noakes DN (1960) The comparative toxicity of six organophosphorus insecticides in the rat. Toxicol Appl Pharmacol 2:523-539. el-Abidin Salam AZ, Hussein EH, el-Itriby HA, Anwar WA, Mansour SA (1993) The mutagenicity of Gramoxone (paraquat) on different eukaryotic systems. Mutat Res, 319(2):89-101. Enan EE, El-Sebae AH, Enan OH, et al. (1982) In-vivo interaction of some organophosphorus insecticides with different biochemical targets in white rats. J Environ Sci Health [B] 17(5):549-570. EPA (1994) RED facts, Bentazon. Prevention, Pesticides and Toxic Substances. EPA (1999) Office of prevention, Pesticides and Toxic Substances. Dimethoate Revised Risk Assessment. EPA (2000) Office of Prevention, Pesticides and toxic Substances. MEMORANDUM: Diazinon. Revised HED human Health Risk Assessment for the Reregistration Eligibility Decision (RED) D270838. Faustini A, Settimi L, Pacifici R, Fano V, Zuccaro P, Forastiere F (1996) Immunological changes among farmers exposed to phenoxy herbicides: preliminary observations. Occup Environ Med, 53(9):583-5. Figgs LW, Dosemeci M, Blair A (1995) United States non-Hodgkin's lymphoma surveillance by occupation 1984-1989: a twenty-four state death certificate study. Am J Ind Med, 27(6):817-35. Fjeldstad P, Wannag A (1977) Human urinary excretion of the herbicide 2-methyl-4-chlo-rophenoxyacetic acid. Scandinavian journal of work, environment and health, 3:100-103. Furlong, CE., Li WF., Costa, LG., Richter RJ., Shih DM, and Lusis AJ. (1998) Genetically determined susceptibility to organophosphorus insecticides and nerve agents: developing a mouse model for the human PON1 polymorphism. Neurotoxicology. Aug-Oct: 19(4- 5):645-60 Ghiazza G, Zavarise G, Lanero M, Ferraro G (1984) Sister chromatid exchanges induced in human lymphocyte chromosomes by trifluralin, atrazine and simazine. Boll Soc Ital Biol Sper, 60(11):2149-53. Gomes J, Lloyd OL, Revitt DM (1999) The influence of personal protection, environmental hygiene and exposure to pesticides on the health of immigrant farm workers in a desert country. Int Arch Occup Environ health, 72:40-45.

20

Gezondheidseffecten van pesticiden

Grunfeld HT, Bonefeld-Jorgensen EC. (2004) Effect of in vitro estrogenic pesticides on human oestrogen receptor alpha and beta mRNA levels. Toxicol Lett., 151(3):467-80. Hagar HH, Azza H, Fahmy (2002) A biochemical, histochemical, and ultrastructural evaluation of the effect of dimethoate intoxication on rat pancreas. Toxicol Lett, 133(2-3):161-70. Hardell L, Eriksson M (1999) A case-control study of non-Hodgkin lymphoma and exposure to pesticides. Cancer, 85(6):1353-60. Harris LW, JH Fleisher, TA Innerebner, et al. (1969) The effects of atropine-oxime therapy on cholinesterase activity and the survival of animals poisoned with diethyl-0-(2-isopropyl6-methyl-4-pyrimidinyl) phosphorothioate. Toxicol Appl Pharmacol 15:216-226. Hodgson E, Levi PE (1996). Pesticides: an important but underused model for the environmental health sciences. Environ Health Perspect, 104 Suppl 1:97-106. Hofmann HT, Merkle J (1978) Investigation to determine the pre-natal toxicity of S-isopropyl-2,1,3benzothiadiazin-4-one-2,2-dioxide on rats. BASF Gewerbehygiene und Toxikologie, 1978 (unpublished report submitted to WHO by BASF, Limburgerhof, Germany). Howard JK (1979) A clinical survey of paraquat formulation workers. Br J Ind Med;36:220–3. Howard JK, Sabapathy NN, Whitehead PA (1981) A study of the health Malaysian plantation workers occupationally exposed to paraquat. Br J Ind Med, 38:110–16. IARC (1986) Some halogenated hydrocarbons and pesticide exposures. Lyon, 1986:357-407 (IARC Monographs on the Evaluation of the Carcinogenic Risk of Chemicals to Humans, Volume 41). IARC (1990) Dichlorvos. In IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 53. Occupational Exposures in Insecticide Application, and Some Pesticides, pp. 267–307. International Agency for Research on Cancer, WHO, Lyon, France. IARC (1991) Occupational exposures in insecticide application, and some pesticides. Lyon, 1991:495-513 (IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, Volume 53). IPCS (1989). World Health Organization International Program on Chemical Safety. Environmental Health Criteria Document 79, Dichlorvos. World Health Organization, Geneva. Irvine L. (1980a) MCPA oral teratogenicity study in the rat. Ludwigshafen, BASF (unpublished study submitted to WHO). Irvine L et al. (1980b) MCPA oral teratogenicity study in the Dutch belted rabbit. Ludwigshafen, BASF (unpublished study submitted to WHO). Kale PG, Petty BT, Walker S, Ford JB, Dehkordi N, Tarasia S, Tasie BO, kale R, Sohni YR (1995) Mutagenicity testing of nine herbicides and pesticides cuurently used in agriculture. Environ mol Mutagen, 25:148-153. Kaya B, Creus A, Yanikoglu A, Cabre O, Marcos R (2000) Use of the Drosophila wing spot test in the genotoxicity testing of different herbicides. Environ Mol Mutagen. 2000;36(1):40-6. Kaya B, Marcos R, Yanikoglu A, Creus A (2004) Evaluation of the genotoxicity of four herbicides in the wing spot test of Drosophila melanogaster using two different strains. Mutat Res, 557(1):53-62. Kligerman AD, Doerr CL, Tennant AH, Zucker RM (2000) Cytogenetic studies of three triazine herbicides. I. In vitro studies. Mutat Res, 465(1-2):53-9. Kuroda K, Yamaguchi Y, Endo G (1992) Mitotic toxicity, sister chromatid exchange, and rec assay of pesticides. Arch Environ Contam Toxicol, 23(1):13-8.

21

Gezondheidseffecten van pesticiden Li WF, Costa LG, Furlong CE. (1993) Serum paraoxonase status: a major factor in determining resistence to organophosphates. J Toxicol Environ Health. Oct-Nov: 40(2- 3):337-46. Li AP, Long TJ (1988) An evaluation of the genotoxic potential of glyphosate. Fundam Appl Toxicol, 10(3):537-46. Lin JK, Huang IH, Lee KW, Lin-Shiau SY (1989) Mutagenicity of dipyridyls and their methylated derivatives in Salmonella typhimurium/rat liver microsome system. Proc Natl Sci Counc Repub China B, 13(1):56-63. Linainmaa K (1984) Induction of sister chromatid exchanges by the peroxisome proliferators, 2,4-D, MCPA, and clofibrate in vivo and in vitro. Carcinogenesis, 5:703-7. Lings S (1982) Pesticide lung: a pilot investigation of fruitgrowers and farmers during the spraying season. Br J Ind Med., 39:370–6. Lioi MB, scarfi MR, Santoro A, Barbieri R, Zeni O, Salvemini F, Di Berardino D, Ursini MV (1998) Cytogenetic damage and induction of pro-oxidant state in human lymphocytes exposed in vitro to gliphosate, vinclozolin, atrazine, and DPX-E9636. Environ Mol Mutagen, 32:39-46. Maizlish N, Schenker M, Weisskopf C, et al. (1987). A behavioral evaluation of pest control workers with shortterm, low-level exposure to the organophosphate diazinon. Am J Ind Med 12(2): 153-172. Marchesani M, Hakkarainen A, Tuomainen T-P, Kaikkonen J, Pukkala E, et al. (2003) New paraoxonase 1 polymorphism I102V and the risk of prostate cancer in Finnish men. J Natl Cancer Inst, 95:812-18. Meeker JD, Singh NP, Ryan L, Duty SM, Barr DB, Herrick RF, Bennett DH, Hauser R. (2004) Urinary levels of insecticide metabolites and DNA damage in human sperm. Hum Reprod. Mehl A, Schanke TM, Johnsen BA, Fonnum F (1994) The effect of trichlorfon and other organophosphates on prenatal brain development in the guinea pig. Neurochem Res, 9(5):569-74. Mikula I, Pistl J, Kacmar P (1992) The immune response of sheep to subclinical chronic exposure to the herbicide Bentazon TP. Vet Hum Toxicol, 34(6):507-9. MIRA-T (2003) punt 2.4: verspreiding van bestrijdingsmiddelen. Morris PD, Koepsell TD, Daling JR, et al. (1986) Toxic substance exposure and multiple myeloma. A casecontrol study. J Nat1 Cancer Inst 76(6): 987-994. Nagymajtenyi, L., Schulz, H., Pappa, A., Desi, I. (1998) Developmental eurotoxicological effects of lead and dimethoate in animal experiments. Neurotoxicology 19 (4–5), 617– 622. Nakai M, Hess RA, Moore BJ, Guttroff RF, Strader LF, Linder RE (1992) Acute and long-term effects of a single dose of the fungicide carbendazim (methyl 2-benzimidazole carbamate) on the male reproductive system in the rat. J Androl, 13(6):507-18. Nakai M, Hess RA (1997) Effects of carbendazim (methyl 2-benzimidazole carbamate; MBC) on meiotic spermatocytes and subsequent spermiogenesis in the rat testis. Anat Rec, 247(3):379-87. NCI (1979) Bioassay of diazinon for possible carcinogenicity. National Cancer Institute Technical Report Series No. 137, National Institutes of Health, Public Health Service, U.S. Department of Health, Education, and Welfare, Bethesda, MD. NCI-CG-TR-137; DHEW/PUB/NIH-79-1392. Naidu KA, Viswanatha S, Krishnakumari MK. (1987) Cardiotoxic effects of dichlorvos (DDVP) in albino rats. Indian J Physiol Pharmacol, 31(1):19-24. Nehez M, Toth C, Desi I (1994) The effect of dimethoate, dichlorvos, and parathion-methyl on bone marrow cell chromosomes of rats in subchronic experiments in vivo. Ecotoxicol Environ Saf, 29(3):365-71.

22

Gezondheidseffecten van pesticiden Ni Z, Li S, Liu Y, Tang Y, Pang D (1993) Induction of micronucleus by organophosphorus pesticides both in vivo and in vitro. Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao, 24(1):82-6. Nolan R.J., Rick D.L., Freshour M.L., and Saunders J.H. (1982) Chlorpyrifos: Pharmacokinetics in human volunteers following single oral and dermal doses. The Dow Chemical Co. Biomedical Medical Research Lab. Toxicology Research Lab. Midland MI. Accession No. 249203. Nordstrom M, Hardell L, Magnuson A, Hagberg H, Rask-Andersen A (1998) Occupational exposures, animal exposure and smoking as risk factors for hairy cell leukaemia evalutated in a case-control study. Br J Cancer, 77:2048-52. NTP (1989) Toxicology and carcinogenesis studies of dichlorvos in F344/N rats and B6C3F1 mice (gavage studies) National Toxicology Program Technical Report 342, NIH Publ. No 89-2598). Ody C, Junod AF (1985) Direct toxic effects of paraquat and oxygen on cultured endothelial cells. Lab Invest, 52(1):77-84. Osaba L, Aguirre A, Alonso A, Graf U (1999) Genotoxicity testing of six insecticides in two crosses of the Drosophila wing spot test. Mutat Res, 439(1):49-61. Osano O, Oladimeji AA, Kraak MH, Admiraal W (2002) Teratogenic effects of amitraz, 2,4-dimethylaniline, and paraquat on developing frog (Xenopus) embryos. Arch Environ Contam Toxicol, 43(1):42-9. Palmer AK, Lovell MR (1971) Effect of MCPA on pregnancy of the mouse. Ludwigshafen, BASF (unpublished study submitted to WHO). Pearce N, Reif JS (1990) Epidemiologic studies of cancer in agricultural workers. Am J Ind Med, 18(2):133-48. Perocco P, Fini A. (1980) Damage by dichlorvos of human lymphocyte DNA. Tumori, 66(4):425-30. Petrelli G, Siepi G, Miligi L, Vineis P (1993) Solvents in pesticides. Scand J Work Environ Health, 19(1):63-5. Pletsa V, Steenwinkel MJ, van Delft JH, Baan RA, Kyrtopoulos SA (1999). Induction of somatic mutations but not methylated DNA adducts in lambdalacZ transgenic mice by dichlorvos. Cancer Lett, 146(2):155-60. Plewa MJ, Wagner ED, Gentile GJ, Gentile JM (1984) An evaluation of the genotoxic properties of herbicides following plant and animal activation. Mutat Res, 136(3):233-45. Rajendra W, Oloffs PC, Banister EW (1986) Effects of chronic intake of diazinon on blood and brain monoamines and amino acids. Drug Chem Toxicol 9(2):117-131. Rank J, Jensen AG, Skov B, Pedersen LH, Jensen K (1993) Genotoxicity testing of the herbicide Roundup and its active ingredient glyphosate isopropylamine using the mouse bone marrow micronucleus test, Salmonella mutagenicity test, and Allium anaphase-telophase test. Mutat Res, 300(1):29-36. Rawlings NC, Cook SJ, Waldbillig D (1998) Effects of the pesticides carbofuran, chlorpyrifos, dimethoate, lindane, triallate, trifluralin, 2,4-D, and pentachlorophenol on the metabolic endocrine and reproductive endocrine system in ewes. J Toxicol Environ Health A, 8;54(1):21-36. Repetto R, Baliga SS (1996) Pesticides and the immune system: the public health risks. Executive summary. Cent Eur J Public Health, 4(4):263-5. Reuber MD(1984) Carcinogenicity of dimethoate. Environ Res, 34(2):193-211. Sarkar SN, Gupta PK (1993) Fetotoxic and teratogenic potential of substituted phenylurea herbicide, isoproturon, in rats. Indian J Exp Biol, 31(3):280-2. Sarkar SN, Majumdar AC, Chattopadhyay SK (1997) Effect of isoproturon on male reproductive system: clinical, histological and histoenzyonological studies in rats. Indian J Exp Biol, 35(2):133-8.

23

Gezondheidseffecten van pesticiden Sarrif AM, Bentley KS, Fu LJ, O'Neil RM, Reynolds VL, Stahl RG (1994b) Evaluation of benomyl and carbendazim in the in vivo aneuploidy/micronucleus assay in BDF1 mouse bone marrow. Mutat Res, 310(1):143-9. Sarrif AM, Bentley KS, Fu LJ, O'Neil RM, Reynolds VL, Stahl RG (1994b) Evaluation of benomyl and carbendazim in the in vivo aneuploidy/micronucleus assay in BDF1 mouse bone marrow. Mutat Res, 310(1):143-9. Seiler JP (1976) The mutagenicity of benzimidazole and benzimidazole derivatives. VI. Cytogenetic effects of benzimidazole derivatives in the bone marrow of the mouse and the Chinese hamster. Mutat Res, 40(4):339-47. Senanayake N, Gurunathan G, Hart TB, Amerasinghe P, Babapulle M, Ellapola SB, Udupihille M, Basanayake V (1993). An epidemiological study of the health of Sri Lankan tea plantation workers associated with long term exposure to paraquat. Br J Ind Med, 50(3):257-63. Shibuya N, Ohta T, Sakai H, Takagi S, Magara J, Yamamoto M (1990) Co-mutagenic activity of phenoxyherbicides MCPA- and MCPB-ethylester in the Ames assay. Tohoku J Exp Med. 1990 Feb;160(2):1678. Shih DM, Gu L, Xia YR, Navab M, Li WF, Hama S, Castellani LW, Furlong CE, Costa LG, Fogelman AM and Lusis AJ (1998) Mice Lacking serum paraoxonase are susceptible to organophosphate toxicity and atherosclerosis. Nature, 394 (6690):284-7. Shirasu Y, Moriya M, Kato K, Furuhashi A, Kada T (1976) Mutagenicity screening of pesticides in the microbial system. Mutat Res., 40(1):19-30. Sitarek K (2001) Embryolethal and teratogenic effects of carbendazim in rats. Teratog Carcinog Mutagen, 21(5):335-40. Smith LL (1985) Paraquat toxicity. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci, 311(1152):647-57. Speit G, Haupter S, Hartmann A (1998) Evaluation of the genotoxic properties of paraquat in V79 Chinese hamster cells. Mutat Res, 412(2):187-93. Spyker JM, Avery DL (1977) Neurobehavioral effects of prenatal exposure to the organophosphate diazinon in mice. J Toxicol Environ Health 3(5-6):989-1002. Srivastava MK, Raizada RB (1996) Development effect of technical dimethoate in rats: maternal and fetal toxicity evaluation. Indian J Exp Biol, 34(4):329-33. Steenland K, Dick RB, Howell RJ, Chrislip DW, Hines CJ, Reid TM et al. (2000) Neurologic function among termiticide applicators exposed to chlorpyrifos. Environ Health Perspect, 108:293-300. Suter P et al. (1989) Two generation reproduction study with bentazone technical (ZST No. 86/48) with rat. Research and Consulting Company AG (unpublished report submitted to WHO by BASF, Limburgerhof, Germany). Swan AAB (1969) Exposure of spray operators to paraquat. Br J Ind Med 1969;26:322–9. Swan SH, Kruse RL, Liu F, Barr DB, Drobnis EZ, Redmon JB, Wang C, Brazil C, Overstreet JW (2003) Semen quality in relation to biomarkers of pesticide exposure. Environ Health Perspect, 111(12):1478-84. Takahashi H, Kojima T, Ikeda T, et al. (1991) Differences in the mode of lethality produced through intravenous and oral administration of organophosphorus insecticides in rats. Fund Appl Toxicol 16:459-468. Tennant MK, Hill DS, Eldridge JC, Wetzel LT, Breckenridge CB, Stevens JT (1994) Possible antiestrogenic properties of chloro-s-triazines in rat uterus. J Toxicol Environ Health, 43(2):183-96.

24

Gezondheidseffecten van pesticiden Timchalk C, Kousba A, Poet TS (2002) Monte Carlo analysis of the human chlorpyrifos-oxonase (PON1) polymorphism using a physiologically based pharmacokinetic and pharmacodynamic (PBPK/PD) model. Toxicol Lett., 135(1-2):51-9. Van Hummelen P, Elhajouji A, Kirsch-Volders M (1995) Clastogenic and aneugenic effects of three benzimidazole derivatives in the in vitro micronucleus test using human lymphocytes. Mutagenesis, 10(1):23-9. Van Maele-Fabry G, Laurent C, Willems JL (2000) Dichlorvos and carcinogenicity: a systematic approach to a regulatory decision. Regul Toxicol Pharmacol, 31(1):13-21. Velazquez A, Xamena N, Creus A, Marcos R (1986) Indication for weak mutagenicity of the organophosphorus insecticide dimethoate in Drosophila melanogaster. Mutat Res, 172(3):237-43. Vidair CA (2004) Age dependence of organophosphate and carbamate neurotoxicity in the postnatal rat: extrapolation to the human. Toxicol Appl Pharmacol., 196(2):287-302. Vogel C, Chandler JLR (1974) Mutagenicity testing of cyclamate and some pesticides in Drosophila melanogaster. Experientia, 30:621-623. Walker MM, Lawrence HK (1992) EPA`s Pesticide Fact Sheet Database. Lewis Publishers. Chelsea, MI. Wecker L, Mrak RE, Dettbam WD (1985) Evidence of necrosis in human intercostal muscle following inhalation of an organophosphate insecticide. J Environ Pathol Toxicol Oncol 6(2):171-175. WHO (1996) Guidelines for Drinking-Water Quality - Second Edition - Volume 2 - Health Criteria and Other Supporting Information INTERNATIONAL PROGRAMME ON CHEMICAL SAFETY. World Health Organization, Geneva 1996. Williams GM, Kroes R, Munro IC (2000) Safety evaluation and risk assessment of the herbicide Roundup and its active ingredient, glyphosate, for humans. Regul Toxicol Pharmacol, 31(2 Pt 1):117-65. Yousef MI, Bertheussen K, Ibrahim HZ, Helmi S, Seehy MA, Salem MH (1996) A sensitive sperm-motility test for the assessment of cytotoxic effect of pesticides. J Environ Sci Health B, 31(1):99-115. Zetterberg G (1979) Mechanism of the lethal and mutagenic effects of phenoxyacetic acids in Saccharomyces cerevisiae. Mutat Res, 60:291-300.

25