PREDNÁŠKA Č. 2
AMÍNY REAKTIVITA 1
Reakcie amínov – Klasifikácia
Ako kyselín:
N
1
R
H
B
H
R
R2
R1
Ako báz:
N
H
X
Ako nukleofilov:
N R
N 2
R
R3
X H
2
R3
R1
BH2 R2
R1
2
R
N
1
E
Nu
R3
R1
Nu N
E
2
R
R3 2
Reakcie amínov ako báz – Príprava solí • Amíny sú bázické: pKaH (RNH2) ~ 8-11, pKaH (ArNH2) ~ 1-6. • V kyslom prostredí vytvárajú kvartérne amóniové soli.
O
O CH3 NH2 + H
O
CH3
Silnejšia kyselina (pKa = 4.7) CH3 NH2 H +
OH
Silnejšia kyselina (pKa = 10.7)
CH3 NH3
+
O
CH3
Slabšia kyselina (pKaH = 10.7)
CH3 NH2 + H OH Slabšia kyselina (pKa = 15.7)
NH2 +
H2O
Slabšia kyselina (pKa = 15.7)
NH3 +
OH
Silnejšia kyselina (pKaH = 4.6) 3
Reakcie amínov ako kyselín – Príprava stéricky bránených nenukleofilných báz Elektronegativita:
Li: 1.0 C: 2.5 Br: 2.8
+
-
Br
+ 2Li - LiBr
"UMPOLUNG"
- +
Li
+ HNR2 - BuH
Porovnanie:
LiNR2
iPr
2NH:
pKa = 40 BuH: pKa = 51
LICA = Lítium izopropyl cyklohexylamid
LHMDS = Lítium hexametyldisilazid
LDA = Lítium diizopropylamid
LTMP = Lítium tetrametylpiperidid 4
Reakcie amínov ako nukleofilov – Príprava amidov Typ mechanizmu: AdN - E
morfolín (pKHA 9.3) Opalene® (Trimetozín) Trankvilizér, myorelaxans
• Aziridín môže byť acylovaný reakciou s acetylchloridom, ale primárne vznikajúci produkt je nestabilný. Cyklus sa otvára atakom Cl- aniónu, relatívne slabého nukleofilu, za vzniku finálneho acyklického produktu vo forme amidu.
aziridín (pKHA 8.0) • Avšak v prítomnosti bázy (Et3N) dochádza k okamžitej deprotonácii amóniovej soli vzniku stabilného N-acetyl aziridínu.
5
Reakcie amínov – Kondenzácia – Príprava imínov
Typ mechanizmu: AdN - E
- H2O
- H+
Imíny sú vo všeobecnosti nestabilné a hydrolyzujú späť na substráty:
6
Reakcie amínov – Aldolová reakcia – Mannich #
(AdN – E)
- H2O
(AdN)
(E) zwitterionic intermediate
cyclohexanone
carbinolamine
„enol“
(Videosimulácia: http://www.sumanasinc.com/webcontent/animations/content/mannich.html)
Carl Ulrich Franz Mannich (1877-1947) University of Berlin 7
Reakcie amínov – Nukleofilná substitúcia - H+ - Br-
Prečo sa odporúča NEMIEŠAŤ rôzne čistiace prostriedky?
8
Reakcie amínov – Eliminácia amóniových solí – Hoffman
(SN2)
(b.v. +3°C)
Hoffmanovo pravidlo: eliminácia b-protónu prebieha na stéricky najmenej bránenom uhlíku [CH3>CH2R>CH(R)2] a prednostne vzniká terminálny alkén.
August Wilhelm von Hoffman (1818-1892) University of Göttingen
- H2O b
- Me3N
b2
- H+ b1
b1 H
b2 9
Reakcie amínov – Eliminácia amóniových solí – Cope • Oxidáciou 3° amínov peroxidom vodíka sa pripravujú príslušné amínoxidy. • Terciárne amínoxidy termicky eliminujú na alkény a N,N-dialkylhydroxylamíny. • Jedná sa o syn-elimináciu prebiehajúcu súčinne cez cyklický tranzitný stav.
b
b
Arthur Clay Cope (1909-1966) Columbia University 10
Reakcie arylamínov – SE na anilínoch – Bromácia • Dusík (3.0) je elektropozitívnejší ako kyslík (3.5), voľný elektrónový pár dusíka má vyššiu energiu a lepšie sa konjuguje s aromatickým p-systémom ako kyslík. • Alkyláciou dusíka sa reaktivita anilínov (v zmysle nukleofility jadra) ešte zvýši.
Anilín je v SE reaktívnejší ako fenoly, fenylétery a fenoxidy.
Reakcia:
Mechanizmus:
p-komplex
Problém: polybromácia!
s-komplex
11
Reakcie arylamínov – SE na anilínoch – Bromácia
- AcOH
- H+ - Br-
12
Reakcie arylamínov – SE na anilínoch – Chlorácia BAZÉNOVÝ KIT NA TESTOVANIE OBSAHU Cl2 VO VODE. (Optimálna koncentrácia voľného chlóru je 1-3 mg/l) • Do vzorky vody sa pridá bezfarebný roztok o-toluidínu. • Ak nedôjde k zafarbeniu, voda neobsahuje žiadny chlór. • Bledožltý roztok značí koncentráciu chlóru na úrovni 0.5 ppm. • Tmavožltý roztok obsahuje už približne 2-3 ppm chlóru. • Oranžový až červený roztok je na plávanie už nevhodný.
NH2
NH2 Cl2 (aq.)
o-Toluidín
(TCICA)
Cl
Cl
13
Reakcie arylamínov – SE na anilínoch – Nitrácia NH3 NO3
NH2 HNO3
-
-
(meta-orientujúci)
Anilíniumnitrát
Anilín Ac2O O H
O H
N -
-
NH2
N
HNO3
H2O OH-
-
Acetanilid (N-Acetylanilín) (o, p-orientujúci)
N
O O 4-Nitroacetanilid
N O O 4-Nitroanilín 14
Reakcie arylamínov – SE na anilínoch – Sulfonácia NH2
NH3 HSO4
NH2 H2SO4
200°C
Anilíniumhydrogénsulfát (meta-orientujúci)
Anilín Ac2O O H
O H
N -
-
-
Acetanilid (N-Acetylanilín) (o, p-orientujúci)
O S O OH 4-Aminobenzénsulfónová kyselina
ClSO3H
Prekvapujúce! Možné sú dve vysvetlenia:
N - Malé množstvo voľného PhNH2 rýchlo reaguje s SO3 v para-polohe.
alebo
SO2Cl 4-(N-acetyl)benzén sulfonylchlorid
- Reakcia je reverzibilná a para-sulfónová kyselina vzniká z dôvodu lepšej stabilizácie delokalizáciou a zároveň menšej stérickej náročnosti substitúcie.
15
Reakcie amínov – Diazotácia a reakcie diazóniových solí Generovanie [NO]+ NaNO2 + HCl (pKa -7)
HNO2 + NaCl (pKa +3)
(Aby sa zabránilo vzniku nukleofilných Cl- iónov, používa sa HClO4 alebo HBF4)
N O 16
Reakcie amínov – Diazotácia a reakcie diazóniových solí • Nitrozylový katión je atakovaný nukleofilným amínom a po dehydratácii vzniká diazóniová soľ. • Ak R=alkyl, diazóniová soľ je extrémne nestabilná a okamžite eliminuje N2 za vzniku karbkatiónu. • Karbkatión následne reaguje s akýmkoľvek nukleofilom - napríklad s vodou za vzniku alkoholu.
+ 2
• Ak R=aryl, diazóniová soľ je podstatne stabilnejšia (t < +5°C) a nedochádza k eliminácii N2. • Ak sa jej vodný roztok následne zahreje, dochádza ku vzniku arylového karbkatiónu, ktorý SN1 reakciou poskytne s molekulou vody ako nukleofilným činidlom finálny aromatický fenol.
17
Reakcie alkylamínov – Diazotácia a reakcie diazóniových solí Primárne: uvoľňovanie dusíka z číreho roztoku N=O R
N
NH2
R
N H
primárny alkohol
R
O
N
- H+
R
N
H
OH
R
O
- N2
+ H2O
N
OH
diazohydroxid
H
- H+
N
tautomerizácia
R
- H2O
N
N R
N
H+
N
OH2
Sekundárne: vznik nerozpustného oleja R1
R1
N=O R2
N
N
R2
H
N H
R1
+
-H O
R
Terciárne: číry roztok N
N=O 1
R
N R2
3
R
HCl
1
R
N 2
2
O
N N
N-nitrózo-N,N-dialkylamín (stabilizovaný delokalizáciou p elektrónov dusíka a kyslíka)
O Cl
N-nitrózo-N,N,N-trialkylamónium chlorid
3
R
R
18
Nitrozamíny ako potenciálne karcinogény • Od roku 1956 dodnes bolo otestovaných cca. 300 rôznych nitrozamínov, pričom 90% z nich vykazuje mutagenitu a karcinogenitu na zvieratách, väčšina je navyše orgánovo špecifická. • Dimetylnitrozamíny spontánne vznikajú pôsobením NaNO2 na dimetylamíny v kyslom prostredí. Dusitan sodný (E 250) sa pridáva(l) do mäsa, rýb, šunky, údenín ako konzervant. Maximálne povolené množstvo NaNO2 v potravinách (na zabránenie rastu Clostridium botulinum) je 120 ppm. • V roku 1970 sa zistilo, že vitamín C (E 300) a kyselina izoaskorbová (E 315) významne inhibujú vznik nitrozamínov a v USA je povinné ich pridávať (min. 550 ppm) do potravín s obsahom NaNO2. • Zelenina s vysokým obsahom dusičnanov je tiež zdrojom nitrozamínov. Baktérie v ústnej dutine redukujú NO3- na NO2- a kyslé prostredie žalúdka napomáha endogénnej nitrozácii amínov. Avšak prítomnosť antioxidantov v zelenine (kys. askorbová, flavonoidy) účinne retarduje tento proces. • Odhaduje sa, že súčasná denná expozícia nitrozamínmi zo stravy a nápojov je cca. 0.1 mg / osobu. Na rozdiel od fajčenia, ktoré zabezpečuje dávku karcinogénnych nitrozamínov až 170-krát vyššiu!!!
N
N N O
N O
N-Nitrózodimetylamín Vzniká pri spracovaní kože Spôsobuje rakovinu pečene
N-Nitrózopyrolidín Šunka ošetrená NaNO2 Spôsobuje rakovinu žalúdka
N
O
N N
N-Nitrózonornikotín Súčasť tabakového dymu Spôsobuje rakovinu pľúc
19
Nitrozamíny ako potenciálne karcinogény (Bio)mechanizmus účinku • Prvým krokom je a-hydroxylácia N-nitrózodimetylamínu (NMDA) katalyzovaná cytochrómom P450. • Reakcia pravdepodobne prebieha cez štádium intermediárneho C-radikálu alebo karbkatiónu (A). • Vzniknutý a-hydroxy-NMDA (B) následne defragmentuje na formaldehyd a metyldiazohydroxid (C). • Protonáciou a následnou elimináciou H2O vzniká extrémne reaktívna metándiazóniová soľ (D), ktorá okamžite reaguje s DNA za vzniku alkylovaných produktov, napr. O6-metylguanínu (O6-MeG). • O6-MeG vytvára pro-mutagénne lézie a jeho vznik koreluje s cytotoxicitou metylačných činidiel.
O6-Metylguanín (O6-MeG) Spôsobuje DNA mutácie zmenou G:C T:A.
20
Reakcie arylamínov – Diazotácia a reakcie diazóniových solí • Relatívna stabilita aryldiazóniových solí (t < +5°C) sa využíva pri reakciách s rôznymi nukleofilmi. • Dôležitá je príprava aryljodidov, nakoľko priama SE benzénu jódom nedáva uspokojivé výťažky.
• Analogická príprava arylchloridov, bromidov a nitrilov prebieha za katalýzy Cu+-soľami. • Transformácia sa nazýva Sandmeyerova reakcia a prebieha radikálovým mechanizmom.
Traugott Sandmeyer (1854-1922) University of Göttingen
• Na prípravu arylfluoridov sa aplikuje Schiemannova reakcia využívajúca tetrafluórborát. Günther Arthur Robert Schiemann (1899-1967) Hochschule Hannover 21
Reakcie arylamínov – Diazotácia a reakcie diazóniových solí Kopulácia
Mechanizmus:
22
Reakcie arylamínov – Diazotácia a reakcie diazóniových solí Kopulácia - Metyloranž ako pH indikátor • Protonáciou (pH = 4.4) N-atómu metyloranže s absorpčným maximom 440 nm dochádza k vzniku ‘push-pull’ konjugovanému systému a generovaniu nového chromofóru s väčšou
mierou delokalizácie elektrónov a posunutou vlnovou dĺžkou absorbčného maxima na 520 nm.
Metyloranž (pH = 7)
Metyloranž (pH = 2)
(440 nm)
23
(520 nm)
Azozlúčeniny – (Potravinárske) Farbivá – Fúúúj!
• Konjugovaný systém absorbujúci vo viditeľnej oblasti svetla. • Sulfonylová skupina zabezpečuje rozpustnosť vo vode.
24
Azozlúčeniny – Indigo – Textilné farbivo – Jéééj! • Farbený textil sa ponorí do bezfarebného roztoku redukovaného indiga (bez konjugácie). • Počas následného sušenia textilu na vzduchu dochádza k oxidácii kyslíkom za vzniku konjugovaného farebného chromofóru. O H
N
N H
H
H O
biele indigo
Ox id ác ia
modré indigo
Re du kc ia
O H N
N H O
• Voľné elektrónové páry N-atómov majú nízku E z dôvodu prítomnosti dvoch C=O skupín. • Tie môžu byť následne absorbciou žltého svetla (570-580 nm) excitované do p* orbitálu. • Výsledkom je odrazené svetlo (420-450 nm), ktoré vizuálne vnímame ako indigovú farbu. 25
Od azofarbív k antibiotikám • Do roku 1930 v medicíne prakticky neexistovali antibiotiká, vedelo sa však, že baktérie absorbujú azofarbivá, ktoré sa používali na ich farbenie a vizualizáciu. • Chemici firmy I.G. Farben zistili, že farbivo Prontosil funguje antibakteriálne in vivo. • Gerhard Domagk ním vyliečil svoju dcéru a za svoj objav dostal v 1939 Nobelovu cenu. • Účinnou látkou však nebola azozlúčenina, ale jej metabolit – antibiotikum sulfanilamid.
in vivo
Gerhard Domagk (1895-1964) University of Kiel Nobelova cena za chémiu 1939 „za objav antibakteriálneho účinku azofarbiva Prontosilu“
26
Reakcie amínov – Príprava sulfónamidov • Sulfónamidy sa pripravujú AdN-E reakciou 1° a 2° amínov so sulfonylchloridom. • V kyslom prostredí hydrolyzujú späť na východiskový amín a sulfónovú kyselinu.
Reakcie amínov – Príprava sulfónamidov – Hinsbergov test • Hinsbergov test slúži na identifikáciu 1°, 2° a 3° amínov pomocou 10% NaOH (aq). Sulfónamid z primárneho amínu je vodorozpustný a vypadáva až po okyslení. Sulfónamid zo sekundárneho amínu nie je vodorozpustný a vypadáva okamžite. Sulfónamid z terciárneho amínu nevzniká, bázifikáciou vzniká vodorozpustná soľ.
K
1°
2°
3° Farebná verzia Hinsbergovho testu (kalixarény ako chemosenzory) Jong Seung Kim a kol: Chem. Eur. J. 2007, 13, 3082.
Oscar Heinrich Daniel Hinsberg (1857-1939) University of Freiburg
