PREDNÁŠKA Č. 6 KARBOXYLOVÉ KYSELINY VLASTNOSTI, PRÍPRAVA A REAKTIVITA
1
KARBOXYLOVÉ KYSELINY CH3OH + CO → HCO2CH3 HCO2CH3 + H2O → HCO2H + CH3OH
CH3OH + CO → CH3CO2H Katalyzátor [Ir(CO2)I2]-
Katalyzátor MeO-Na+ (BASF)
Cativa proces (British Petroleum)
Kyselina mravčia 0.5 mil. ton/rok
Kyselina octová 6.5 mil. ton/rok 2
KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Prírodné biogénne molekuly
O
OH
OH
CO2-K+
+ -
K O2C
N Kyselina nikotínová (Niacín) Tuniak, avokádo, orechy Esenciálny vitamín B3
Didraselná soľ kyseliny jablčnej Mimóza citlivá (Mimosa pudica) Induktor pohybu listov
O 4
HO
HO
CO2H
3
Prostaglandín E1 (PGE1) Tkanivá a orgány cicavcov Drasticky znižuje krvný tlak
CO2H HO2C H H3C HO
OH H
Giberelín 452D Ryža siata (Oryza sativa) Rastový fytohormón
3
KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Syntetické medikamenty O
OH OH
Vŕba biela (Salix alba) Eberov papyrus (3500 pr. n. l.) Horká chuť a dráždenie žalúdka
O
OH O
CH3 O
Aspirin® (Bayer, 1897) Felix Hoffmann, Heinrich Dreser Antipyretikum, antiflogistikum Prevencia vzniku trombov
4
KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Neuroaktívne molekuly
Kyselina g-aminobutánová Neurotransmiter (GABA) Inhibičné účinky na CNS
Kyselina g-hydroxybutánová „Date rape drug“ (GHBA) Liečba narkolepsie
Chemosenzor na detekciu GHBA 5
KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Gastromolekuly
E 260
pKa=4.76 pKa1=1.27 pKa2=4.28
Kyselina etánová (octová) Zoxidované kyslé víno 8% vodný roztok = ocot
Kyselina etándiová (šťaveľová) Šťaveľ, mangold, rebarbora Obličkové kamene, artritída
E 330
E 270
pKa1=3.15 pKa2=4.77 pKa3=6.40
pKa=3.86
Kyselina 2-hydroxypropánová (mliečna) Produkt mliečnej fermentácie Spôsobuje zubný kaz
Kyselina 2-hydroxy-1,2,3-propán trikarboxylová (citrónová) Citrusové plody, Konzervant
6
KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Senzorické molekuly
CO2H
CO2H
Kyselina propánová Ementál
3
Kyselina hexánová (kaprová) Limburger
2
2
2
CO2H
CO2H
Kyselina (E)-3-metyl-2-hexénová Podpazušie, rozkladajúci sa pot
Kyselina 4-etylheptánová Typický zápach kozy a capa
7
KARBOXYLOVÉ KYSELINY – Drogistické molekuly • Karboxylové kyseliny s počtom uhlíkov C12-C20 sa nazývajú mastné kyseliny (tuky & oleje). • Soli karboxylových kyselín sú iónové zlúčeniny a tuhé látky dobre rozpustné vo vode (mydlá).
Oktadekanoát sodný (Stearát sodný) Emulgátor, vytvára amfifilné micely Súčasť mydiel a detergentov
Kyselina p-aminobenzoová (PABA) Absorbuje v oblasti 290-320 nm ÚVB filter v opaľovacích krémoch
8
Nomenklatúra karboxylových kyselín • Systematické (IUPAC) názvoslovie: - nájdi najdlhší reťazec (najväčší kruh) s -CO2H skupinou, - pridaj k názvu (cyklo)alkánu príponu –ová (bez -CO2H skupiny pridaj k názvu príponu –karboxylová), - očísluj molekulu tak, aby: - v prípade –ová mal -CO2H uhlík číslo 1. - v prípade –karboxylová mal a-uhlík C-CO2H číslo 1.
CO2H Kyselina 3,3-dimetyl butánová
CO2H
CO2H Kyselina propénová (akrylová)
HO2C
CO2H
Kyselina butándiová (sukcínová)
CO2H Kyselina (E)-but-2-énová (krotónová)
CO2H
CO2H CO2H Kyselina benzén-1,2dikarboxylová (ftalová)
OH Kyselina o-hydroxybenzénkarboxylová (salicylová)
Kyselina (R)-2-fenyl propánová 9
Štruktúra a elektronické vlastnosti karboxylových kyselín
• Karboxylový uhlík je sp2 hybridizovaný (trigonálne planárny). • Dĺžka C=O väzby je rovnaká ako pri aldehydoch/ketónoch a zároveň kratšia ako C=C u alkénov. • Dipólový moment 1.7-1.9 D. • Formálne sa jedná o kombináciu alkoholu a karbonylovej zlúčeniny, v skutočnosti sa nespráva ani ako alkohol, ani ako aldehyd/ketón. • Voľné elektrónové páry C=O a O-H väzieb sú delokalizované, v dôsledku čoho je karboxylový uhlík menej elektrofilný, ako je tomu pri aldehydoch a ketónoch. 10
Fyzikálne vlastnosti RCO2H – Vodíkové väzby & Bod varu • Karboxylové kyseliny sú ako donormi (O-H), tak aj akceptormi (C=O) vodíkovej väzby. • V nepolárnych aprotických rozpúšťadlách, ako aj v plynnej fáze vytvárajú karboxylové kyseliny prostredníctvom intermolekulových vodíkových väzieb príslušné diméry vyššie body varu. • Nízkomolekulové karboxylové kyseliny (
Bod varu: Karboxylové kyseliny Alkoholy Aldehydy / Ketóny Alkány
Zlúčenina
Mól. hmot. Bod varu
CH3COOH
60.0 g/mol
118°C
CH3CH2CH2OH
60.1 g/mol
97°C
CH3COCH3
58.1 g/mol
56°C
CH3CH2CHO
58.1 g/mol
49°C
CH3CH2CH2CH3
58.1 g/mol
- 0.5°C
11
Fyzikálne vlastnosti karboxylových kyselín – Acidita • Karboxylové kyseliny majú kyslé COO-H vodíky, ich pKa hodnoty sa pohybujú v rozmedzí 1-5. • Sú kyslejšie ako alkoholy (pKa ~ 15-17), ale menej kyslé ako minerálne kyseliny (HCl, pKa = -7). • Vo vode sú RCO2H disociované (ionizované) v miere vyjadrenej rovnovážnou konštantou Ka. (Napríklad 0.1 M vodný roztok kyseliny octovej je ionizovaný na približne 1.3% (Ka = 1.8 x 10-5)).
Karboxylová kyselina
Karboxylátový anión
Dôvodom vyššej acidity RCO2H v porovnaní s ROH je zvýšená stabilita RCO2- voči RO-, nakoľko: • existuje elektrostatická stabilizácia záporného náboja -I-efektom elektrofilného C=O uhlíka, • existuje rezonančná stabilizácia záporného náboja jeho delokalizáciou medzi C=O a C-O-.
10-16 (DG°=91 kJ/mol)
10-5 (DG°=27 kJ/mol) 12
Fyzikálne vlastnosti karboxylových kyselín – Acidita Vplyv substitúcie RCO2H (indukčný efekt) • Substituenty majú významný vplyv na aciditu karboxylových kyselín, kľúčovým faktorom je (ne)schopnosť stabilizácie vzniknutého záporného náboja RCO2- po deprotonácii RCO2H. • Stabilizácia môže nastať v dôsledku či už záporného indukčného efektu alebo rezonancie.
• Vplyv -I-efektu na stabilizáciu RCO2- je zrejmý z porovnania pKa halooctových kyselín:
• Vplyv -I-efektu na stabilizáciu RCO2- so zväčšujúcou sa vzdialenosťou významne klesá:
13
Fyzikálne vlastnosti karboxylových kyselín – Acidita Vplyv substitúcie ArCO2H (rezonancia, o-efekt) • Vplyv rezonancie na stabilizáciu ArCO2- je zrejmý v prípade (substituovanej) kyseliny benzoovej. • Elektrónovo-akceptorná NO2-skupina spôsobuje zvýšenie acidity, naopak elektrónovo-donorná MeO-skupina spôsobuje zníženie acidity príslušnej kyseliny voči nesubstituovanej PhCO2H. +M-effect
-M-effect
• Orto-substituované PhCO2H sú vo všeobecnosti kyslejšie ako ich m-/p-deriváty orto-efekt. • Dôvodom sú zvýšené stérické nároky, ktoré „nútia“ -CO2H skupinu vytočiť sa z roviny kruhu. • Dôsledkom je strata koplanarity a následné zníženie konjugácie s aromatickým systémom. R1
O
R1 OH
R2
O OH R2
R1
R2
pKa
CH3
H
3.90
C(CH3)3
H
3.53
CH3
CH3
3.24
14
Príprava karboxylových kyselín – Oxidácie alkoholov • Oxidáciou primárnych alkoholov silnými oxidačnými činidlami (Cr6+, Mn7+) sa získajú RCO2H. Použitie KMnO4:
O
4 KMnO4 3 R
O-K+
3 R
OH
+ H2O + 4 MnO2 + KOH
H2O Draselná soľ karboxylovej kyseliny
Primárny alkohol
R
O
HCl
O
R
- +
OK
OH
+ KCl
Karboxylová kyselina
Draselná soľ karboxylovej kyseliny
Použitie K2Cr2O7:
O
2 K2Cr2O7 3
R
3
OH
R
OH
+ 11 H2O + 2 K2SO4 + 2 Cr2(SO4)3
8 H2SO4 Primárny alkohol
Karboxylová kyselina
15
Príprava karboxylových kyselín – Oxidácie aldehydov/ketónov • Analogickou oxidáciou aldehydov/ketónov sa získavajú príslušné (di)karboxylové kyseliny. Tollens:
Ag0 + Benzaldehyd Jones:
Strieborné zrkadlo
Kyselina benzoová HNO3: O
HNO3
CO2H CO2H
Cyklohexanón
Kyselina adipová
KMnO4:
16
Príprava karboxylových kyselín – Oxidačné štiepenie alkénov • Ozonolýzou alkénov dochádza najprv k vzniku nestabilného molozonidu, ktorý rýchlo prešmykuje na stabilnejší ozonid. Jeho oxidatívnym spracovaním sa získa príslušná (di)karboxylová kyselina.
2
Cyklohexén
Kyselina adipová
• Oxidáciou alkénov s KMnO4 v kyslom prostredí dochádza najprv k vzniku nestabilného mangánového esteru, ktorý poskytne príslušné (di)aldehydy. Tie sú in situ zoxidované na (di)karboxylové kyseliny. Kyselina pentánová (E)-Dekán-5-én
Mechanizmus:
- MnO2
Kyselina adipová
Cyklohexén 17
Príprava karboxylových kyselín – a-Oxidácie aromátov • Oxidáciou a-uhlíka alkylaromátov sa získajú príslušné karboxylové kyseliny.
CO2-K+ 2 KMnO4 + H2O + 2 MnO2 + KOH H2O Metylbenzén (Toluén)
Draselná soľ kyseliny benzénkarboxylovej (benzoovej)
CO2H
O2, Co2+ 200°C 1,4-Dimetylbenzén (p-Xylén)
HO2C Kyselina benzén-1,4-dikarboxylová (tereftalová)
Syntetické využitie - výroba sacharínu:
- H2O
18
Príprava karboxylových kyselín – Hydrolýza nitrilov • Nitrily (R-C≡N) sú vynikajúcimi prekurzormi na syntézu karboxylových kyselín. • V kyslom a/alebo bázickom prostredí podliehajú hydrolýze za vzniku RCOOH. • Samotné nitrily sú dobre dostupné nukleofilnou adíciou CN- na alkyl halidy.
Príprava nitrilov:
Hydrolýza nitrilov:
19
Príprava karboxylových kyselín – Kyslá hydrolýza nitrilov Mechanizmus
20
Príprava karboxylových kyselín – Grignardova adícia na CO2 • Oxid uhličitý je excelentný elektrofil a využíva sa v AdN Grignardových činidiel za vzniku horečnatých solí karboxylových kyselín. Finálnou kyslou hydrolýzou sa získajú RCOOH.
Mechanizmus:
21
Príprava karboxylových kyselín – Malónesterová syntéza • C-alkyláciou enolu dimetylesteru kyseliny propán-1,3-diovej sa zavedie požadovaný substituent. • Bázickou hydrolýzou oboch esterov sa získa disodná soľ, ktorá následne termicky dekarboxyluje.
MeO-Na+
R-X dimethyl malonate (pKa 13 resp. 15.9)
22
Príprava karboxylových kyselín – SEAr fenolu – Kolbe-Schmitt • Zahrievaním fenolátu sodného (100 atm., 125°C) v prítomnosti oxidu uhličitého a následnou kyslou hydrolýzou disodnej soli sa získa kyselina 2-hydroxybenzoová.
Fenol Mechanizmus:
Kyselina salicylová
Adolph Wilhelm Hermann Kolbe (1818-1884) University of Marburg
(pKa = 10)
Rudolf William Schmitt (1830-1898) University of Marburg 23
Reakcie karboxylových kyselín – Klasifikácia REAKCIE HYDROXYLOVEJ SKUPINY - s bázami
príprava solí
- s kovmi
dekarboxylácie
- s CH2N2
príprava metylesterov
- s SOCl2
príprava chloridov
O
REAKCIE KARBONYLOVEJ SKUPINY - AdN-E
príprava esterov
C H
O
H
príprava amidov REAKCIE NA a-UHLÍKU - AdE
a-halogenácia
24
Reakcie RCO2H s bázami – Príprava solí • V prítomnosti silných báz sú karboxylové kyseliny deprotonované za vzniku príslušných solí.
O R
O-
K = 1011
O
H + -OH
Silná kyselina (pKa ~ 5)
+ R
O
H2O
Slabá kyselina (pKa ~ 16)
25
Reakcie RCO2H s kovmi – Dekarboxylácie • Sodné/draselné soli karboxylových kyselín termicky dekarboxylujú za vzniku uhľovodíkov.
O
NaOH OH
DT
CH4 + NaHCO3
O NaOH OH
DT
+ NaHCO3
• Hunsdiecker-Borodin: Strieborné soli karboxylových kyselín reagujú s halogénmi za vzniku nestabilných intermediátov, ktoré termicky dekarboxylujú za vzniku príslušných halidov. Heinz Hunsdiecker & Cläre Hunsdiecker (1904-1981) (1903-1995) University of Göttingen
26
Reakcie RCO2H s CH2N2 – Príprava metylesterov • Diazometán (CH2N2) metyluje (aj stéricky bránené) karboxylové kyseliny za vzniku metylesterov. • Najprv dochádza k protonácii CH2N2 karboxylovou kyselinou za vzniku extrémne nestabilného diazóniového katiónu, ktorý následne eliminuje dusík za súčasného nukleofilného ataku RCO2-. • Nevýhodou je nízky bod varu CH2N2 (-24°C) a jedná sa o toxický (TLV=0.2 ppm) a výbušný plyn. • Používa sa vo forme zriedeného éterického roztoku, ktorý sa pripravuje vždy čerstvý a to buď z N-metyl-N-nitrózomočoviny alebo N-metyl-N-nitrózotoluénsulfónamidu v bázickom prostredí.
Mechanizmus:
Syntetické využitie:
Diazald Kit Generátor CH2N2 (Sigma-Aldrich)
27
Reakcie RCO2H s SOCl2 – Príprava chloridov • Reakciou karboxylových kyselín s tionylchloridom (SOCl2) vznikajú príslušné chloridy kyselín. • Nukleofilný kyslík –CO2H skupiny atakuje elektrofilnú síru a vzniknutý nestabilný tetraédrický intermediát je následne protonovaný. Atak Cl- a finálna fragmentácia poskytne chlorid, HCl a SO2.
Mechanizmus:
-
+
28
Reakcie RCO2H s ROH – Príprava esterov • Reakciou karboxylových kyselín s alkoholmi v kyslom prostredí vznikajú príslušné estery. • Protón zvyšuje jednak elektrofilitu C=O skupiny a jednak schopnosť H2O odstupovať. • Rovnováhu je možné posúvať v prospech produktu odstraňovaním vody z reakčnej zmesi.
70%
Mechanizmus:
29
Reakcie RCO2H s amínmi – Príprava amidov • Amíny sú nukleofilnejšie a bázickejšie ako ROH, ich reakciou s RCO2H za nízkej teploty vznikajú soli. • Nakoľko deprotonovaná karboxylová kyselina nie je elektrofilná, amidy nemôžu vzniknúť.
• Riešením je silné zahriatie primárne vzniknutej amóniovej soli, v dôsledku čoho dôjde k dehydratácii za vzniku želaného amidu. Sú to pomerne drastické reakčné podmienky.
O Mechanizmus:
DT -
O
O
NH4+
ONH3+ OH
OH OH NH2 OH
+ NH3
-H2O
O NH2 30
Reakcie RCO2H na a-uhlíku – Halogenácia – HVZ • Hell-Volhard-Zelinského halogenácia poskytuje príslušné a-haloderiváty karboxylových kyselín.
Br2
kat.
RCO2H
Br2 Mechanizmus: a) Prvým krokom je AdN-E reakcia RCH2CO2H s kat. PX3 za vzniku acylhalidu. b) Tautomerizácia acylhalidu a následná SN enolu s X2 poskytne príslušný a-halo-acylhalid. c) Finálnou hydrolýzou sa získa RCH(X)CO2H, regenerovaný acylhalid a reakcia sa opakuje.
31
Reakcie RCO2H na a-uhlíku – Halogenácia – HVZ (Hell - Volhard - Zelinskij)
Karl Magnus von Hell (1849-1926) Technical University of Stuttgart
Jacob Volhard (1834-1910) Universität Halle
Nikolaj Dmitrijevič Zelinskij (1861-1953) University of Moscow
32
