POEM 1 Compressietherapie bij borstkanker gerelateerd lymfoedeem: een gerandomiseerde, gecontroleerde en vergelijkende studie naar de relatie tussen volume en drukveranderingen. Judith de Rooij en Margot Slappendel Damstra RJ, Partsch H. Compression therapy in breast cancer-related lymphedema: A randomized, controlled comparative study of relation between volume and interface pressure changes. Journal of Vascular Surgery 2009;49(5):1256-1263. Onderzoeksdesign: Randomized clinnical Trial (RCT) Introductie De behandeling van lymfoedeem in de bovenste extremiteit met meerdere lagen niet-elastische zwachtels is een onderdeel van complex decongestive therapy (CDT)*. Er zijn echter nog geen studies gedaan die aangeven hoeveel druk er nodig is om een specifieke hoeveelheid volume afname te hebben. Doelstelling In deze studie is het effect van bandageren met lage druk versus hoge druk vergeleken op de mate van volume afname bij borstkanker gerelateerd lymfoedeem (BKRL). Materiaal en methode Deze studie is uitgevoerd op de lymfoedeemafdeling van het Nij Smellinge Ziekenhuis te Drachten. In deze studie werden 36 vrouwen met middelmatig (volumeverschil van 20-40%) tot ernstig (volumeverschil >40%) unilateral BKRL geïncludeerd. Deze patiënten waren klinisch opgenomen, omdat behandeling elders niet succesvol bleek. De patiënten werden gerandomiseerd in twee groepen: groep A werd gebandageerd met lage druk (20-30 mm Hg) en groep B met hoge druk (4458 mm Hg). De primaire uitkomstmaten zijn afname van armvolume en afname van oedeemvolume van de aangedane arm. Secundaire uitkomstmaten zijn veranderingen van druk onder de zwachtels, tolereerbaarheid en comfort van de zwachtels en bijwerkingen zoals proximale zwelling en veiligheid. Alle patiënten werden door getraind personeel op dezelfde wijze gebandageerd met polstermateriaal en twee korte rek zwachtels. Met een luchtgevulde drukvervormer werd onder de zwachtels op twee locaties (de dorsale zijde van de onderarm en de laterale zijde distaal boven de elleboog) met een gestrekte arm van 160 graden op tafel de druk gemeten. De druk werd direct na het bandageren, 2 uur later (nadien werd er opnieuw gebandageerd met dezelfde zwachtels) en na 24 uur gemeten. De kracht waarmee de zwachtels werden aangebracht werd bepaald door de drukmeting tijdens het bandageren. De druk in groep A varieerde van 21 tot 30 mmHg en in groep B van 45-55 mmHg. Middels omgekeerde water volumetrie (OVV) werd het volume van de gehele arm en hand gemeten. OVV is een afgeleide methode van de klassieke water verplaatsings volumetrie en meet het tekort aan water in plaats van een te veel aan water. OVV werd bij beide armen gemeten vóór, 2 en 24 uur na het bandageren. De contralaterale arm werd gebruikt als controle. Het oedeem in de aangedane arm werd gemeten door het volume van de gezonde contralaterale arm af te trekken van het volume van de aangedane arm. De tolereerbaarheid en het comfort van de zwachtels werd gemeten met behulp van de visueel analoge schaal (VAS). Resultaten De primaire uitkomstmaten, afname van armvolume en afname van oedeemvolume van de aangedane arm toonden in groep A significante afnamen gemeten na 2 en 24 uur bandageren en in groep B een significante afname na 24 uur bandageren. Bij de primaire uitkomstmaat afname van armvolume werd er geen significant verschil in totale volumeverandering gevonden tussen de twee
groepen na 2 en 24 uur bandageren. Secundaire uitkomstmaten tonen dat er geen significant verband bestond tussen de veranderingen in armvolume en de druk onder de zwachtels. Bandageren met een hoge druk leidde tot meer klachten van pijn en ongemak, met name gedurende de eerste twee uren. Het bandageren met een lage druk werd het beste getolereerd. Tot slot was er geen sprake van lokale pitting of zwelling door stuwing van vocht boven de zwachtels in de proximale schouder. Discussie en conclusie In deze studie is aangetoond dat het bandageren met meerdere lagen niet-elastische zwachtels leidt tot een directe afname van het volume van de aangedane arm bij vrouwen met BKRL. Het bandageren met lage druk (20-30 mmHg) werd beter verdragen en had hetzelfde effect op afname van armvolume als het bandageren met hoge druk (44-58mmHg) gedurende de eerste 24 uur na het bandageren. * CDT is een combinatie van manuele lymfdrainage, bandageren, oefentherapie en huidverzorging.
POEM 2 Beperkte inspanningscapaciteit bij kanker en de rol van fysieke training Liesbeth Raaymakers en Gerben Aarnoudse Exercise intolerance in cancer and the role of exercise therapy to reverse dysfunction Jones LW, Eves ND, Haykowsky M, Freedland SJ, Mackey JR. Lancet Oncol. 2009 Jun;10(6):598-605. Onderzoeksdesign: narrative review. Introductie: De afgelopen 80 jaar is onderzoek gedaan naar het mechanisme van beperkte inspanningscapaciteit. Uitkomsten van deze onderzoeken zijn gebruikt voor trainings- en revalidatieprogramma’s. Beperkingen ten aanzien van inspanning bij personen met kanker is summier onderzocht vanuit de gedachte dat de pathofysiologie van de meeste types kanker geen impact hebben op de integriteit van de systemen die geassocieerd worden met zuurstoftransport en verbruik. De praktijk toont echter dat patiënten met kanker een gereduceerde cardiorespiratoire fitness hebben. De afgenomen cardiorespiratoire fitness heeft mogelijk implicaties voor kankergerelateerde toxische effecten op korte en langere termijn en voor klinische uitkomsten. Binnen dit review worden mogelijke oorzaken besproken van een beperkte inspanningscapaciteit bij patiënten met kanker. Het vermogen om lichamelijke inspanning te leveren (ook wel: cardiorespiratoire fitness) wordt bepaald door het efficiënt samenwerken van verschillende organen om zuurstof uit de buitenlucht op een adequate manier naar de spieren te vervoeren, waar het wordt gebruikt voor de aanmaak van ATP, onze primaire energieleverancier. Dit artikel beschrijft de zogenaamde “oxygen cascade”; de verschillende stappen (door middel van diffusie en convectie en verschillen in zuurstofspanning) die zuurstof van de luchtwegen naar de mitochondriën vervoert; dit gebeurt via alveoli, bloedvaten, hemoglobine, haarvaten en uiteindelijk in de spiercel via myoglobine. Verstoringen in één van deze op elkaar volgende stappen leiden uiteindelijk tot onvoldoende zuurstof in de mitochondriën, wat subjectief gevoeld wordt als verzuring, vermoeidheid en dyspnoe. De specifieke effecten van (therapieën bij) kanker op de inspanningscapaciteit worden in het artikel beschreven. Materiaal en methode: Referenties voor dit artikel werden gevonden door middel van een zoekstrategie op PubMed, Medline, Sport Discus en de Cochrane Database van 1966 tot november 2007. De volgende zoektermen werden gebruikt: exercise, cardiorespiratory fitness, exercise limitiation, functional capacity, oxygen cascade, cancer, oncology, surgery, radiation, chemotherapy, angiogenesis, hormone therapy en metabolism. Resultaten: Het artikel is opgedeeld in 4 hoofdstukken; deze volgorde is in dit POEM aangehouden. 1: Inspanningscapaciteit bij gezonde mensen Mensen zijn net als vele zoogdieren genetisch geprogrammeerd om fysiek actief te zijn. De maximale zuurstofopnamecapaciteit is de gouden standaard om cardiorespiratoire fitness te bepalen. Dit wordt uitgedrukt in VO2max: de hoeveelheid zuurstof die per kilo lichaamsgewicht per minuut kan worden getransporteerd naar de spieren; bij afname van de VO2max neemt het risico op overlijden toe. De VO2max wordt bij gezonde personen met name beperkt door de pompkracht van het hart en de diffusiesnelheid van zuurstof de spiercel in.
2: Beperkte inspanningscapaciteit bij de patiënt met kanker Meer dan 50% van alle diagnoses van kanker en 71% van de sterfte is bij personen ouder dan 65 jaar. Cardiorespiratoire fitness neemt gedurende het leven per 10 jaar 10% af als gevolg van verlies van elasticiteit in longen en vaten, pompkracht van het linker ventrikel en de mogelijkheid tot het binden van zuurstof. Comorbiditeiten als diabetes, obesitas, COPD of hart- en vaatziekten versterken dit proces. 30-80% van de mensen met kanker heeft één of meerdere van deze leeftijdsgerelateerde chronische aandoeningen. Daarnaast is inactiviteit als gevolg van pijn, spierzwakte, lokale klachten na operatie of bestraling een belangrijke factor in het ontstaan van een beperkte inspanningscapaciteit. 70% van de patiënten met kanker voldoen niet aan de normen voor gezond bewegen (in de VS). Uit onderzoek is gebleken dat inactiviteit tot een sterkere daling van de VO2max leidt dan veroudering. De beroemde 1966 Dallas Bedrest Study vond na 30 dagen strikte bedrust een grotere daling van VO2max dan bij 30 jaar veroudering. Pathofysiologie van kanker en de effecten van therapie Bepaalde typen kanker zoals primaire longtumoren en pulmonale metastasen hebben een directe invloed op de zuurstofopname, doordat ze de longventilatie en gasuitwisseling aantasten. Daarnaast zorgen tumoren via de activatie van tumor-specifieke cytokines voor een ernstige algemene atrofie en cachexie, die gekenmerkt wordt door een verlies aan spiermassa en daarmee mitochondrien, waardoor de zuurstofopname fors beperkt wordt. Chirurgie De meeste kankerpatiënten ondergaan een operatie.Alleen de longresecties hebben een directe invloed op de zuurstofopnamecapaciteit. De gemiddelde daling van VO2max bij een pneumectomie bedraagt 30% en bij een lobectomie 15 tot 20%. Dit is onafhankelijk van de hoeveelheid weggenomen weefsel en impliceert dat longcapaciteit niet de limiterende factor is voor effectieve zuurstofopname. Bij de overige operaties zijn het met name indirecte mechanismen als inactiviteit en bedrust door pijn en functionele beperkingen die de zuurstofopname negatief beïnvloeden. Radiotherapie Ioniserende straling veroorzaakt fibrose en inflammatie in bestraald weefsel, wat leidt tot zwelling, vasculaire schade en uiteindelijk ischaemie. Met name schade aan hart en longen in het bestraalde gebied is relevant. In prospectief onderzoek vond men bij 50% van de patiënten die werden bestraald voor borstkanker, afwijkingen in de doorbloeding van het hartspierweefsel (myocard). Radiotherapie leidt bij 1% van patiënten tot dyspnoe als symptoom van pulmonale schade. De inspanningscapaciteit wordt waarschijnlijk beperkt door verminderde diffusie in de longen en verminderde pompfunctie van het hart. Met name de combinatie van radiotherapie en chemotherapie is daarbij berucht. Chemotherapie Iedere vorm van chemotherapie is geassocieerd met acute of lange termijn complicaties van hart en bloedvaten, veelal van voorbijgaande aard. Uitzondering zijn anthracyclines (de groep van rubicines), die leiden tot permanente stoornissen in systolische functie (pompkracht van het linker ventrikel) door het afsterven van hartspierweefsel. Dit vormt een hoog risico op vroegtijdig hartfalen. Ook anaemie, gedefinieerd als een tekort aan rode bloedcellen en dus een verminderde hemoglobine-concentratie, leidt tot een verminderd zuurstoftransport in 30 tot 100% van de patiënten. Dit komt door beenmergschade en daarmee samenhangende verminderde productie van (alle, maar ook rode) bloedcellen.
Hormonale therapie Hormonen zijn de moderne hoeksteen bij behandeling van hormoongevoelige tumoren zoals borstof prostaatkanker. Het effect van hormonale suppressie op de VO2max is niet onderzocht; er zijn echter associaties van aromatase-inhibitoren (bij borstkanker) met cardiovasculaire incidenten (hartinfarct, hartfalen). Dit komt waarschijnlijk door een toename van risicofactoren voor hart- en vaatziekten zoals cholesterol en bloedglucose. Ook het onderdrukken van de productie van androgene hormonen (bij prostaatkanker) is in dieronderzoek geassocieerd met cardiale dysfunctie; receptoren op hartspierweefsel worden beïnvloed door deze hormonen. Angiogenese- remmers Angiogenese is de nieuwvorming van bloedvaten; in de oncologische context om de groeiende tumor van bloed en voedingsstoffen te voorzien. Dit gebeurt door activatie van ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF). Het remmen van de groei van deze bloedvaten met monoclonale antibodies (de – mabs en -nibs) is essentieel in het tot staan brengen en vertragen van tumorgroei. Angiogenese is echter ook essentieel bij de groei van organen, wondgenezing, vasculaire reparatie en aanpassing van het lichaam aan inspanning, door middel van vasculaire adaptatie. In dit artikel wordt gespeculeerd dat de gerapporteerde vermoeidheid bij mensen die behandeld worden met angiogenese- remmers, grotendeels te wijten is aan een verminderde VO2max als gevolg van onvoldoende (vaat)weefselherstel en een verhoogde vaatweerstand. 3: De behandeling van beperkte inspanningscapaciteit bij kanker Uit een groot aantal onderzoeken blijkt dat fysieke training bij oncologische patiënten leidt tot een verbetering in kwaliteit van leven, VO2max, fysiek functioneren en vermoeidheid. Er zijn geen bijwerkingen van trainen gerapporteerd. Over juiste intensiteit, inhoud, tijdstip en frequentie is echter nog weinig bekend. Aërobe training is de meest effectieve methode om cardiorespiratoire fitness te vergroten. Alle componenten van de ‘oxygen cascade’ worden hierbij aangesproken. Effecten van training zullen echter afhankelijk zijn van tumorlocatie, stadiering van ziekte, huidige (of eerdere) therapie en comorbiditeit. Naast het terugdringen van de effecten van (behandeling van) kanker op de kwaliteit van leven, zijn er nog twee mechanismen waarop fysieke training een (revolutionaire) invloed zou kunnen hebben. Invloed van inspanning op het metabolisme van tumorweefsel Kankercellen hebben een veranderd metabolisme, en insuline speelt daar een complexe rol in. Hogere insuline-waardes bij vrouwen met borstkanker (nog zonder diabetes), zijn geassocieerd met meer recidieven en sterfte. Inspanning is de manier bij uitstek om het basaal-metabolisme en de afgifte van insuline te reguleren; hoe meer spiermassa, hoe meer opname van glucose en hoe efficiënter de vetverbranding. Hoe deze mechanismen verlopen in de patiënt met kanker, moet nog verder worden onderzocht. Invloed van inspanning op de angiogenese Spierweefsel speelt een actieve rol in het recruteren van het aantal capillairen, afhankelijk van de behoefte aan zuurstof op dat moment. Regelmatige training zorgt voor een vergrote vascularisatie van spierweefsel, waarmee uiteindelijk de inspanningscapaciteit vergroot wordt. Ook worden via de stimulatie van VEGF nieuwe cellen in alle vaten in het lichaam aangemaakt. Bij kanker leidt dit tot een mogelijke paradox: door inspanning zou je indirect de vascularisatie van de tumor stimuleren, en daarmee de werking van angiogenese-remmers tegengaan. Dit is vooralsnog speculatief en zal verder onderzocht moeten worden.
4: Discussie en conclusie: De natuurlijke processen die leiden tot een verminderde fysieke capaciteit (ouder worden, obesitas, diverse hart- en vaatziekten, inactiviteit), worden bij de patiënt met kanker verergerd door de werking van conventionele en moderne therapieën tegen kanker. Dit verschilt per type tumor en per gegeven therapie. Fysieke training zal in de toekomst worden voorgeschreven als onderdeel van de behandeling van kanker; meer onderzoek is nodig om dit verantwoord, met de juiste intensiteit en op het juiste moment te doen (met name bij gemetastaseerde ziekte), om de beste resultaten voor de individuele patiënt te bereiken. Clinical bottom line: Gerichte fysieke training kan de negatieve effecten van kanker en behandeling op de verschillende stappen van het zuurstoftransport ongedaan maken. De fysiologie van een beperkte inspanningscapaciteit bij kanker is complex en wordt op meerdere niveaus bepaald.
