Acute endovascular treatment to improve outcome of ruptured aortoiliac aneurysms. A randomized trial

Acute endovascular treatment to improve outcome of ruptured aortoiliac aneurysms A randomized trial R. Balm1 W. Wisselink2 A.C. Vahl3 D.A Legemate1 J.A Rauwerda2 J.A.Reekers1 F.G. van den Berg2 C. de Vries3

1

Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

2

Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam

3

Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam

-1-

Inhoudsopgave Volledige titel ………………………………………………………………………………………..

3

Ethische aspecten ………………………………………………………………………………….

3

Achtergrond …………………………………………………………………………………………. Geruptureerd AAA ……………………………………………………………………….. Standaard behandeling ………………………………………………………………… Endovasculaire behandeling ………………………………………………………….

3 4 5 5

Doel van de studie ……………………………………………………………………………….. Vraagstelling ………………………………………………………………………………. Eindpunten en meetinstrumenten ………………………………………………….

6 6 6

Samenvatting studieopzet ………………………………………………………………………

6

Patiënten ……………………………………………………………………………………………… Aantal benodigde patiënten …………………………………………………………. Inclusiecriteria ……………………………………………………………………………. Exclusiecriteria …………………………………………………………………………….

7 8 8 9

Randomisatie procedure …………………………………………………………………………

9

Materiaal ……………………………………………………………………………………………….

10

Additionele voorwaarden en richtlijnen ……………………………………………………. Endovasculaire devices ………………………………………………………………… Deelnemende klinieken behandelend team ……………………………………. Beschrijving operaties ………………………………………………………………….. Voorbereiding ……………………………………………………………………. Conventioneel ……………………………………………………………………. Endovasculair ……………………………………………………………………..

10 10 10 10 10 11 11

Studieplan …………………………………………………………………………………………….. Studieduur …………………………………………………………………………………… Patiëntenstroom ………………………………………………………………………….. Regionalisatie ……………………………………………………………………………….

11 11 11 12

Procedures ……………………………………………………………………………………………. Toelatingscriteria …………………………………………………………………………. Randomisatieprocedure ……………………………………………………………….. Preoperatieve evaluatie ……………………………………………………………….. Operatieve procedure en evaluatie ……………………………………………….. Postoperatief klinisch vervolgonderzoek ………………………………………….

12 12 12 12 13 13 -2-

Poliklinische controle ……………………………………………………………………..

13

Definities ……………………………………………………………………………………………….. Hoofdeindpunt ……………………………………………………………………………… Operatie mortaliteit ………………………………………………………………………. Complicaties ………………………………………………………………………………… Overige definities ………………………………………………………………………….

13 13 14 14 14

Studie-evaluatie en analyse ……………………………………………………………………… 15 Interim-analyse en vervroegd beëindigen van de studie ……………………. 15 Evaluatie criteria Eindpunten Kwaliteit van leven Kosten effectiviteit Uiteindelijke analyse Financiën Publicaties Referenties …………………………………………………………………………………………….

Bijlagen A B C D E F G H I

Richtlijn endovasculaire behandeling van het aneurysma van de abdominale aorta ……………………………………………………………….. Grant Application 2002 Nederlandse Hartstichting ………………….. Peer reviewer 1 Nederlandse Hartstichting ……………………………. Peer reviewer 2 Nederlandse Hartstichting ……………………………. Peer reviewer 3 Nederlandse Hartstichting ……………………………. Brief van Hartstichting 2 oktober 2002 ..………………………………… Brief aan Hartstichting 23 januari 2003 …………………………………. Brief van Hartstichting 21 maart 2003 toewijzing subsidie ………. Patiënteninformatie/informed consent

15

17 20 32 34 36 38 40 44

-3-

Volledige titel Acute endovasculaire behandeling van het geruptureerde aneurysma van de abdominale aorta en/of de iliacale vaten met een aorto-unilaterale endoprothese gecombineerd met een femoro-femorale cross-over bypass versus de conventionele open chirurgische behandeling. Ethische aspecten Bij de uitvoering van deze studie voldoen de onderzoekers aan de standaard voor uitvoering van klinische onderzoeksactiviteiten zoals opgesteld in de declaratie van Helsinki. De onderzoekers vragen overeenkomstig de bepalingen in de wet medisch wetenschappelijk onderzoek bij mensen (WMO)1 een bewuste-bereid-verklaring van alle patiënten die aan de studie meedoen. Bij het merendeel van de patiënten zal deze toestemming niet kunnen worden verkregen ten gevolge van de acute ernst en de acute behandelnoodzaak van de betreffende aandoening. Dan zal worden gehandeld overeenkomstig de bepaling in artikel 6 lid 2 van de WMO (“Indien het wetenschappelijk onderzoek alleen kan worden uitgevoerd in noodsituaties waarin de ingevolge het eerste lid vereiste toestemming niet kan worden gegeven, en ten goede kan komen aan de persoon die in die noodsituatie verkeert, kunnen handelingen ter uitvoering ervan plaatsvinden zonder die toestemming zolang de omstandigheid die de verhindering van het geven van toestemming vormt, zich voordoet”).

De patiënten ontvangen een informatieformulier over deze studie. De studie zal pas aanvangen nadat schriftelijk toestemming is verkregen van de medisch ethische commissie (MEC) van het Academisch Medisch Centrum (AMC) dat de studie toetst aan de WMO en aan de richtlijn toetsingsprocedure multicenteronderzoek van de centrale commissie medisch-wetenschappelijk onderzoek (CCMO). Achtergrond Het acuut geruptureerde aneurysma van de abdominale aorta (AAAA) Een aneurysma van de infrarenale abdominale aorta (AAA) wordt gedefinieerd als een verwijding met een diameter van meer dan 29 mm of een verwijding met een diameter van meer dan 1,5x de diameter van de aorta ter hoogte van de nierarteriën. Het AAA is een veel voorkomende afwijking, de prevalentie bij mannen ouder dan 65 jaar wordt geschat op 5 tot 8% 2-6. Bij vrouwen in de zelfde leeftijdscategorie komt het AAA veel minder vaak voor. Het natuurlijke beloop van een aneurysma is groei en deze groei leidt uiteindelijk tot een scheur van het aneurysma tenzij de patient eerder aan een andere oorzaak komt te overlijden7. De mortaliteit van een geruptureerd aneurysma bedraagt bij benadering 80 tot 90% 8. De hoge mortaliteit wordt deels veroorzaakt door de tengevolge van de intra- of retroperitoneale bloeding optredende hypovolaemie met hypotensie en hypoperfusie van de organen. Dit kan aanleiding geven tot cardiale, pulmonale, renale intestinale en cerebrale complicaties. Standaard behandeling van het AAAA -4-

Bij de standaard of conventionele behandeling van het AAAA wordt een laparotomie onder algehele anesthesie verricht waarbij het geruptureerde vaatsegment wordt vervangen door een kunststof vaat-interponaat. De patiënt met een geruptureerd aneurysma verkeert doorgaans in een gecompenseerde shock. Het is een bekend fenomeen dat bij de inductie van de algehele anesthesie een zeer sterke bloeddrukdaling optreedt ten gevolge van het wegnemen van de stressresponse van de patiënt. Bij het vervolgens openen van de buik middels een laparotomie wordt het tamponnerende effect van de gesloten buik opgeheven waardoor een verdergaand bloedverlies optreedt 9. Om controle over de bloedende aorta te verkrijgen moet het retroperitoneum worden geopend waarna een klem op de aorta geplaatst kan worden. Bij het openen van het retroperitoneum treedt niet alleen bloedverlies uit de aorta op maar worden veelal ook andere vasculaire structuren, waaronder venen, beschadigd wat aanleiding kan geven tot toenemend bloedverlies. Na plaatsen van de proximale aortaklem wordt ofwel een distale klem geplaatst of worden distale occlusiekatheters ingebracht. De aneurysmainhoud, bestaande uit thrombusmassa, wordt verwijderd eventuele terugbloedende lumbaal arteriën worden doorstoken en een kunststof prothese van de juiste diameter wordt eerst proximaal en vervolgens distaal ingehecht. Afhankelijk van de anatomische verhoudingen, het al dan niet aanwezig zijn van iliacale dilataties, wordt gekozen voor ofwel een buis- ofwel een bifurcatieprothese. Vervolgens wordt het aneurysma rondom de vaatprothese gesloten waarna de buik en de huid gesloten worden. De endovasculaire behandeling van het AAAA Bij de acute endovasculaire behandeling wordt gestart met locale infiltratie van de beide liezen met een lokaal anestheticum9,10. Intussen worden door de anesthesist de nodige maatregelen ter bewaking van de patiënt getroffen. De arteria femoralis wordt via een 3 cm lange huidincisie vrijgelegd, een angiografie katheter wordt onder röntgencontrole opgevoerd tot een niveau juist boven de nierarteriën en er wordt een digitaal substractieangiogram gemaakt. Indien er voor de operatieve ingreep geen CT-angiografie gemaakt is wordt op basis van het peroperatieve angiogram besloten of de patiënt al dan niet voor endovasculaire behandeling in aanmerking komt. Op het angiogram wordt beoordeeld of de infrarenale aorta geschikt is voor het plaatsten van een endoprothese. Als dat niet het geval is kan nu een aorta-occlusie-ballon worden geplaatst die eventueel kan worden opgeblazen als de patiënt tijdens de nu noodzakelijke conversie naar een conventionele operatie hemodynamisch instabiel wordt. Als de aortahals wel geschikt is voor het plaatsen van een endoprothese wordt in de contralaterale arteria femoralis een 12 french sheath geplaatst. Aan de ipsilaterale zijde wordt een stijve voerdraad ingebracht waar overheen de endoprothesen wordt ingebracht. Deze prothese wordt ontplooid onder het niveau van de aa renalis. Vervolgens wordt over dezelfde voerdraad een extensie geplaatst die distaal eindigt in de a. iliaca communis of a. iliaca externa (afhankelijk van de uitbreiding van het aneurysma). Aan de contralaterale zijde wordt nu een occlusion device ingebracht waarmee de contralaterale arteria iliaca communis wordt afgesloten. Tenslotte wordt een kunststof femoro-femorale crossover bypass tussen de linker en rechter arteria femoralis communis aangelegd. Het eindresultaat is een uitgeschakeld aneurysma met revascularisatie van beide benen. -5-

Het is de bedoeling de operatie geheel of zoveel mogelijk onder lokaal anesthesie uit te voeren. Mochten er gedurende de procedure redenen zijn over te gaan tot algehele anesthesie is daar geen bezwaar tegen. DOEL VAN DE STUDIE Studiedoel Het doel van deze studie is het aantonen van een belangrijke afname in de gecombineerde mortaliteit en ernstige morbiditeit bij patiënten met een geruptureerd aneurysma van de abdominale aorta en/of iliacale vaten door toepassing van een minimaal-invasieve operatiestrategie. Eindpunten en meetinstrumenten Hoofdeindpunt: gecombineerde mortaliteit en ernstige morbiditeit Secundaire eindpunten: Multiple Organ Failure Score, alle complicaties Overige evaluatie: Opnameduur, duur van IC verblijf, kwaliteit van leven Meetinstrumenten: Anamnese en lichamelijk onderzoek, enkel-arm index, SF-36, MOF score

SAMENVATTING STUDIE OPZET De “Amsterdam Joint Acute aneurysm eXperiment” ofwel de A.J.A.X.-trial is een multicenter randomised controlled trial betreffende de behandeling van het geruptureerde aneurysma van de aorta en/of de ilacale vaten. Deze studie heeft als doel aan te tonen dat een geheel andere operatiestrategie, bestaande uit het inbrengen van een aorto-unilaterale endoprothese gecombineerd met een femorofemorale cross-over bypass, leidt tot een belangrijke afname in gecombineerde mortaliteit en ernstige morbiditeit wanneer vergeleken wordt met de huidige standaard behandeling die bestaat uit een acute laparotomie en vervangen van het aangedane deel van de aorta. Het onderzoek wordt uitgevoerd in de drie grote Amsterdamse ziekenhuizen die ruime ervaring hebben met endovasculaire aneurysmabehandeling: het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (OLVG), het Vrije Universiteit Medisch Centrum (VUMC) en het Academisch Medisch Centrum (AMC). In totaal zullen in deze drie ziekenhuizen in een periode van 3 jaar 80 patiënten met een geruptureerd aneurysma in de studie worden geïncludeerd. De patiënten zullen aselect worden toegewezen aan een van de beide trial-armen. De optredende complicaties, mortaliteit en de verblijfsduur in het ziekenhuis worden geregistreerd. De follow-up bedraagt 6 maanden. Hoofdeindpunt van de studie is de gecombineerde mortaliteit en ernstige morbiditeit. PATIËNTEN -6-

De studie wordt uitgevoerd bij patiënten die zich presenteren met symptomen passend bij een ruptuur van de abdominale aorta en/of de iliacale vaten. Indien men op de eerste hulp afdeling van het ontvangende ziekenhuis op basis van het klinisch beeld vrijwel zeker is van de diagnose AAAA kan de patiënt direct naar de OK vervoerd worden. Aldaar wordt onder lokaal anesthesie een angiogram gemaakt waarop de diagnose wordt aangenomen of wordt verworpen. Indien er sprake blijkt te zijn van een AAAA en de anatomie is geschikt voor endovasculaire behandeling kan patiënt worden gerandomiseerd. Indien de diagnose op de EHBO niet gesteld kan worden kan echografie of CT-angiografie of kunnen eventueel beide onderzoeken verricht worden. Zie het flow-diagram

VERDENKING GERUPTUREERD AAA BEOORDELING DIENSTDOENDE ZIEKENHUIS

KLINISCH GERUPTUREERD AAA

ONZEKER GERUPTUREERD AAA

ECHO

AAA(A)

GEEN AAA

Behandeling buiten Trial

CT-ANGIOGRAFIE

GERUPTUREERD AAA

GERUPTUREERD AAA GESCHIKT ENDO

GERUPTUREERD AAA ONGESCHIKT ENDO

Acute AAA operatie buiten Trial

ANDERE DIAGNOSE

Behandeling buiten Trial

Naar OK

ANGIO

ONGESCHIKT

Acute AAA operatie buiten Trial

CONVENTIONELE AAA OPERATIE RANDOMISATIE

ENDOVASCULAIRE PROCEDURE

30/06/03

-7-

Aantal benodigde patiënten Op basis van elders gepubliceerde resultaten wordt geschat dat de gecombineerde mortaliteit en ernstige morbiditeit van de endovasculaire procedure ongeveer 40% zal zijn. De gecombineerde mortaliteit morbiditeit van de open procedure bedraagt ongeveer 70%. De te verwachten absolute reductie bedraagt dan 30%. Bij een eenzijdige test met α= 0,05 en β= 0,20 zijn dan 2 x 40 patiënten nodig. Wij streven naar 100 patiënten die geschikt zijn voor randomisatie waarvan vervolgens 20% mag uitvallen tengevolge van deelnameweigering of logistieke redenen. Met het huidige volume patiënten met een AAAA in de drie participerende centra kan de inclusie in 3 jaar voltooid worden. Inclusie criteria Patiënten met een geruptureerd aneurysma van de abdominale aorta en/of iliacale vaten waarbij de anatomie geschikt is voor endovasculaire behandeling. • De klinische diagnose geruptureerd aneurysma wordt gesteld op basis van de volgende criteria: − patiënt met een aneurysma van de abdominale aorta − heftige rug- en/of buikpijn − hypovolemische shock − geen andere verklaring voor de symptomen dan een AAAA Afhankelijk van de klinische conditie van de patiënt kan het volgende aanvullende onderzoek gedaan worden − echo abdomen − ct-angiografie Altijd wordt peroperatief een angiografie gemaakt. Indien de klinische conditie van de patiënt het toelaat wordt bij voorkeur ook een CT-angiografie vervaardigd. Op basis van de angiografie en/of CT-angiografie wordt bepaald of de anatomie geschikt is voor het plaatsen van een endoprothese. •

Anatomische criteria: − infrarenale aortadiameter 20-32 mm − infrarenale aortahalslengte 10-15 mm − diameter ipsilateraal iliaca segment 8-18 mm − diameter contralateraal iliaca communis segment 10-20 mm − aan één zijde een iliacaal systeem dat voor een endoprothese toegankelijk is

• Informed consent. Om een patiënt te kunnen laten participeren in een gerandomiseerd onderzoek is informed consent noodzakelijk. De Wet medischwetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) stelt onder andere dat de patiënt op moet worden ingelicht over het onderzoek: “De inlichtingen worden op zodanige wijze verstrekt dat redelijkerwijs zeker is dat de betrokkene deze

-8-

naar haar inhoud heeft begrepen. Hij krijgt een zodanige bedenktijd dat hij op grond van deze inlichtingen een zorgvuldig overwogen beslissing omtrent de gevraagde toestemming kan geven.” (WMO artikel 6 lid 4). De acute levensbedreigende

situatie waarin de patiënt met een AAAA verkeert, maakt een dergelijke weloverwogen beslissing niet mogelijk. Ook de eventuele schriftelijk gemachtigde, echtgenoot of andere levensgezel van betrokkene kan deze afweging gezien de tijdsdruk veelal niet maken. In dergelijke gevallen volstaat het om achteraf de schriftelijke toestemming te verkrijgen: ”Indien het wetenschappelijk onderzoek alleen kan worden uitgevoerd in

noodsituaties waarin de ingevolge het eerste lid vereiste toestemming niet kan worden verkregen, en ten goede kan komen aan de persoon die in de noodsituatie verkeert, kunnen handelingen ter uitvoering ervan plaatsvinden zonder die toestemming zolang de omstandigheid die de verhindering van het geven van toestemming vormt, zich voordoet.” (WMO artikel 6 lid 2)

Exclusie criteria • Juxta- of suprarenale uitbreiding van het aneurysma • Ongeschikte infrarenale hals van het aneurysma • Anatomische varianten zoals een hoefijzernier of arteriën waarvoor reïmplantatie is gewenst • Ongeschikt zijn voor een laparotomie • Contrast toediening niet mogelijk • Niertransplantatie • Bindweefselziekten zoals Marfan RANDOMISATIE PROCEDURE Vergeleken worden twee behandelingsmethoden: de conventionele acute aneurysmaoperatie bestaande uit een laparotomie onder algehele anesthesie met vervangen van de infrarenale aorta door een kunststof buis- of bifurcatieprothese versus de minimaal-invasieve behandeling bestaande uit het onder lokaal anesthesie plaatsen van een aorto-unilaterale endoprothese en een contralaterale iliacale occluder gecombineerd met een femoro-femorale cross-over bypass. Aan de geïncludeerde patiënten wordt peroperatief, na het maken van de angiografie, een van beide behandelingen toegewezen. Er zal gebruik worden gemaakt van computerrandomisatie per centrum. MATERIAAL De participerende centra zijn vrij bij hun keuze voor de tijdens de conventionele operatie toe te passen aortaprothese. Met betrekking tot de toe te passen aorta endoprothese is met het oog op brede toepasbaarheid in de chirurgische kliniek gekozen voor een eenvoudig implantaat. Dit heeft als voordeel dat de endovasculaire procedure door een groter aantal vaatchirurgen en interventieradiologen verricht kan worden. Er is gekozen voor een aorto-unilateraal systeem gecombineerd met een contralateraal occlusie systeem en -9-

een cross-over bypass. De keuze voor het te gebruiken materiaal voor de cross-over bypass is vrij. ADDITIONELE VOORWAARDEN EN RICHTLIJNEN Endovasculaire devices Alle te gebruiken materialen moeten voldoen aan de geldende richtlijnen met betrekking tot medisch gebruik. In de praktijk betekent dat alle producten een CEkeurmerk moeten dragen. Deelnemende klinieken behandelend team De studie zal plaatsvinden in drie Amsterdamse ziekenhuizen: het Academisch Medisch Centrum (AMC), het Vrije Universiteit Medisch Centrum (VUMC) en het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (OLVG). De behandeling zal worden verricht door chirurgen en radiologen waarbij gehandeld wordt in overeenstemming met de “richtlijn endovasculaire behandeling van het aneurysma van de abdominale aorta” van de Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie en het Nederlands Genootschap voor InterventieRadiologie (bijlage A) Beschrijving operaties Voorbereiding De patiënt met een geruptureerd aneurysma wordt zo snel mogelijk naar de operatiekamer getransporteerd. Eventueel kan bij een stabiele hypovolaemische shock ‘onderweg’ een CT-angiografie gemaakt worden (zie flowdiagram). Om het inwendige bloedverlies te beperken wordt gebruik gemaakt van “controlled hypotension” en “permissive hypovolaemia 9,11,12. Hierbij bedraagt de streefwaarde voor de maximale systolische bloeddruk 80-100 mmHg. Praktisch betekent dit dat gestopt wordt met vullen van de patiënt als de systolische bloeddruk meer dan 80100 mmHg bedraagt. Indien de CT-angiografie uitwijst dat de patiënt niet voor endovasculaire behandeling in aanmerking komt volgt aansluitend een spoed conventionele operatie (buiten de trial). Indien de CT-angiografie uitwijst dat de patiënt wel geschikt is voor endovasculaire behandeling gaat de patiënt met spoed naar de operatiekamer. In de operatiekamer wordt de patiënt door de anesthesist bewaakt. Vervolgens wordt beiderzijds de liesregio geïnfiltreerd met een lokaal anestheticum. Aan een zijde wordt de arteria femoralis communis vrij gelegd waarna een sheath wordt ingebracht en een diagnostisch angiogram gemaakt wordt. Eventueel kan bij hemodynamisch instabiele patiënten een aorta-occlusieballon (Reliant ballon) worden ingebracht en worden opgeblazen. Als de anatomie geschikt is wordt de patiënt vervolgens gerandomiseerd voor endovasculaire dan wel conventionele chirurgische behandeling.

- 10 -

Indien de patiënt alsnog niet in aanmerking komt voor randomisatie volgt direct de conventionele operatie. Conventioneel De conventionele operatie bij een ruptuur van een aneurysma wordt uitgevoerd onder algehele anesthesie en naar inzicht van de behandelend chirurg met gebruikmaking van lokaal gangbare materialen. Afhankelijk van de lokalisatie van het aneurysma kan gekozen worden voor een buis- of bifurcatieprothese. Tijdens de conventionele procedure kan eventueel gebruik gemaakt worden van de eerder tijdens de diagnostische angiografie ingebrachte aortaballoncatheter.

Endovasculair De endovasculaire procedure wordt in opzet onder lokaal anesthesie uitgevoerd. De contralaterale arteria femoralis communis wordt ook vrij gelegd waarna hier een dikke sheath wordt ingebracht. Aan de ipsilaterale zijde wordt de juiste maat endoprothese ingebracht en juist onder het niveau van de nierarteriën ontplooid, de prothese wordt afhankelijk van de situatie verlengd tot in de arteria iliaca communis of externa. Via de contralaterale sheath wordt nu een occlusion device ingebracht waarmee de contralaterale arteria iliaca communis wordt afgesloten. Aansluitend wordt een femoro-femorale cross-over bypass aangelegd. Zodra de endoprothese is geplaatst en de bloeding dus tot stand is gekomen kan patiënt eventueel onder algehele anesthesie gebracht worden voor het aanleggen van de femoro-femorale cross-over bypass. Indien de patiënt eerder tijdens de procedure respiratoir insufficiënt raakt of anderszins de lokaal anesthesie niet verdraagt kan uiteraard eerder tot algehele anesthesie worden overgegaan. STUDIEPLAN Studieduur De inclusie van patiënten zal naar verwachting 3 jaar vergen. De follow-up wordt voortgezet totdat alle patiënten minimaal 6 maanden vervolgd zijn. Patiëntenstroom Om een optimale patiëntenstroom te creëren zal getracht worden de groep Amsterdamse patiënten met een AAAA zoveel mogelijk in de drie studiecentra te behandelen. Er zullen afspraken gemaakt worden met de overige Amsterdamse ziekenhuizen en met ziekenhuizen in de nabije regio waarbij het verzoek zal zijn stabiele patiënten naar de studiecentra te verwijzen. Dit uiteraard na beoordeling door de behandelend chirurg in de overige ziekenhuizen en met in achtneming van de belangen van de patiënt. Er zullen tevens afspraken gemaakt worden met de Regionale Ambulance Voorziening Agglomeratie Amsterdam (RAV) met als doel de acute patiënten bij voorkeur naar de trial centra te vervoeren. De huisartsen in de

- 11 -

regio zullen op de hoogte gebracht worden van het onderzoek en hen zal verzocht worden mee te werken aan de patiënteninclusie. De aan het onderzoek verbonden onderzoeker zal gedurende de looptijd van het onderzoek het totale volume patiënten met een AAAA in Amsterdam anoniem registreren, dit zal plaatsvinden in samenwerking met de RAV en de overige Amsterdamse ziekenhuizen. Regionalisatie Om aan de wensen met betrekking tot de te genereren patiëntenstroom te kunnen voldoen zullen de trialcentra moeten zorgen voor een heldere organisatiestructuur. Er zal speciaal voor de groep patiënten met een AAAA een Amsterdamse acute aneurysma dienst worden opgezet. De drie trialcentra zullen hierin alternerend een week dienst doen voor de opvang van AAAA patiënten uit Amsterdam en de nabije omgeving. Dit dienstschema wordt verspreid onder de locale ziekenhuizen en de RAV. Het feit dat een centrum dienst doet voor de AAAA patiënten betekent voor verwijzers en de RAV dat gedurende die week een opvanggarantie wordt geboden. Alle patiënten die ingestuurd worden onder de diagnose AAAA worden in het dienstdoende centrum beoordeeld en zonodig behandeld. Dit systeem heeft voordelen voor zowel de verwijzers en RAV (men kan er van op aan dat de patiënt opgevangen wordt) als voor de trial centra (men kan gedurende de “dienstweek” meer rekening houden met de komst van deze groep patiënten en men kan de personeelsplanning aanpassen aan de dienstweken). De extra inspanning die nodig is bij het opzetten van dit dienstsysteem heeft als beoogd doel de patiënteninclusie zo snel mogelijk te laten verlopen. PROCEDURES Toelatingscriteria Patiënten met een geruptureerd aneurysma van de infrarenale aorta en/of de iliacale vaten die geschikt zijn voor endovasculaire behandeling. Randomisatieprocedure Blokrandomisatie per centrum Preoperatieve evaluatie Van alle patiënten die gepresenteerd worden met een verdenking AAAA worden de volgende data verzameld • Anamnese en lichamelijk onderzoek • Lab onderzoek: Hb, Ureum, Kreat, Leuco´s, thrombo´s, PT en APTT • Behandel ananamnese (aard van de opvang en al dan niet resuscitatie) - 12 -

•

Tijdsverloop (binnenkomst SEH, vetrek SEH, aankomst CT, vertrek CT, aankomst OK, start OK)

Operatieve procedure en evaluatie Het antibiotica- en heparinisatiebeleid wordt door de behandelende chirurg bepaald. Daarnaast worden de volgende data verzameld: • Aankomst OK • Aanvang procedure • Duur angiografie • Moment dat klem staat of 1e deel endoprothese geplaatst is • Eventuele klemtijd of aortaocclusietijd met ballon • Duur procedure • Bloedverlies • Vertrek OK Postoperatief klinisch vervolgonderzoek • • • • • •

Lab dagelijks gedurende IC verblijf CT-angiografie Bij endoprothese: X-BOZ MOF scores Transfusie behoefte Reinterventies

Poliklinische nacontrole Poliklinische controles vinden plaats 30 dagen, 3 maanden en 6 maanden na de initiële operatie. • Lab • SF-36 • Duplex-scan bij alle patienten • Bij endoprothese na 6 maanden CT-angiografie en X-BOZ

DEFINITIES Hoofdeindpunt Het primaire eindpunt is gecombineerde mortaliteit en ernstige morbiditeit. Ernstige morbiditeit bestaat uit: myocardinfarct, stroke, permanente nierinsufficientie, tijdelijke nierinsufficientie waarvoor dialyse noodzakelijk is, graft thrombose, grote amputaties, darm ischemie, ruggenmerg ischemie, infectie van de prothese, noodzaak tot acute re-operatie. - 13 -

De definities van ernstige complicaties zijn gebaseerd op: the recommended standards for reports dealing with lower extremity ischemia13 , arterial aneurysms14, and endovascular abdominal aortic aneurysm repair15. De secundaire eindpunten zijn de noodzaak tot IC behandeling, de Multiple organ failure score en de kwaliteit van leven na de ingreep en na 6 maanden (SF 36) Operatiemortaliteit Operatie mortaliteit wordt gedefinieerd als ieder overlijden vanaf het moment van randomisatie tot het moment van ontslag uit het ziekenhuis. Indien de patient eerder wordt ontslagen wordt ieder overlijden tijdens de eerste 30 postoperatieve dagen meegerekend. Complicaties Complicaties worden gedefinieerd en naar zwaarte geclassificeerd volgens de SVS/ISCVS reporting standards Overige definities Het doel van deze studie is het aantonen dat een alternatieve minimaalinvasieve operatiestrategie de ernstige complicaties en mortaliteit van de ingreep bij een geruptureerd aneurysma doet afnemen. Indien een patiënt initieel met een aorta endoprothese behandeld is en er in een later stadium tijdens de opname of na ontslag uit het ziekenhuis een electieve ingreep noodzakelijk is waarbij de endoprothese vervangen wordt door een conventioneel ingebrachte aorta prothese wordt dit niet als falen van de endovasculaire behandeling beschouwd. De endovasculaire behandeling heeft in dat geval geholpen de acute situatie te overbruggen en het valt te verwachten dat een latere conversie onder electieve omstandigheden gepaard gaat met een geringer risico dan een acute open procedure. STUDIE EVALUATIE EN ANALYSE Interim-analyse en vervroegd beëindigen van de studie Er zal een onafhankelijke data-monitorcommissie (DMCE) worden ingesteld die zal toezien op eventuele onverwachte complicaties van de endovasculaire methode. Dit wordt aangevuld met een jaarlijkse interim analyse van operatie mortaliteit en morbiditeit. Indien de resultaten daartoe aanleiding geven, of indien andere studies dergelijke aanwijzingen geven, kan het onderzoek voortijdig worden beëindigd of kunnen de inclusiecriteria worden aangepast.

- 14 -

Evaluatie criteria Eindpunten Kwaliteit van leven Kosteneffectiviteit Uiteindelijke analyse

REFERENTIES

1. Sorgdrager W, Borst-Eilers E. De Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen. Staatsblad van het koninkrijk der Nederlanden . 1998. Ref Type: Bill/Resolution 2. Scott RA, Wilson NM, Ashton HA, Kay DN. Is surgery necessary for abdominal aortic aneurysm less than 6 cm in diameter? Lancet 1993; 342:1395-1396. 3. Smith FC, Grimshaw GM, Paterson IS, Shearman CP, Hamer JD. Ultrasonographic screening for abdominal aortic aneurysm in an urban community. Br J Surg 1993; 80:1406-1409. 4. Lucarotti M, Shaw E, Poskitt K, Heather B. The Gloucestershire Aneurysm Screening Programme: the first 2 years' experience. Eur J Vasc Surg 1993; 7:397-401. 5. Collin J, Araujo L, Walton J, Lindsell D. Oxford screening programme for abdominal aortic aneurysm in men aged 65 to 74 years. Lancet 1988; 2:613615. 6. Pleumeekers HJ, Hoes AW, van der DE, van Urk H, Grobbee DE. Epidemiology of abdominal aortic aneurysms. Eur J Vasc Surg 1994; 8:119-128. 7. Walker EM, Hopkinson BR, Makin GS. Unoperated abdominal aortic aneurysm: presentation and natural history. Ann R Coll Surg Engl 1983; 65:311-313. 8. Semmens JB, Norman PE, Lawrence-Brown MM, Holman CD. Influence of gender on outcome from ruptured abdominal aortic aneurysm. Br J Surg 2000; 87:191-194. 9. Lachat ML, Pfammatter T, Witzke HJ, Bettex D, Kunzli A, Wolfensberger U, Turina MI. Endovascular Repair with Bifurcated Stent-Grafts under Local Anaesthesia to Improve Outcome of Ruptured Aortoiliac Aneurysms. Eur J Vasc Endovasc Surg 2002; 23:528-536.

- 15 -

10. Bettex DA, Lachat M, Pfammatter T, Schmidlin D, Turina MI, Schmid ER. To compare general, epidural and local anaesthesia for endovascular aneurysm repair (EVAR). Eur J Vasc Endovasc Surg 2001; 21:179-184. 11. Milles G, Koucky CJ, Zacheis HG. Experimental uncontrolled arterial hemorrhage. Surgery 1966; 60:434-442. 12. Ohki T, Veith FJ. Endovascular grafts and other image-guided catheter-based adjuncts to improve the treatment of ruptured aortoiliac aneurysms. Ann Surg 2000; 232:466-479. 13. Rutherford RB, Baker JD, Ernst C, Johnston KW, Porter JM, Ahn S Johnes DN. Recommended standards for reports dealing with lower extremity ischemia, revised version. J vasc Surg 1997;26:517-38 14. Johnston KW, Rutherford RB, Tilson MD, Shah DM, Hollier LH, Stanley JC. Suggested standards for reporting on arterial aneurysms. J Vasc Surg 1991;13:452-458 15. Ahn SS, Rutherford RB, Johnston KW, May J, Veith FJ, Baker JD et al. Reporting standards for infrarenal endovascular abdominal aneurysm repair. J Vasc Surg 1997;25:405-410.

- 16 -

BIJLAGE A

RICHTLIJN

ENDOVASCULAIRE BEHANDELING VAN HET ANEURYSMA VAN DE ABDOMINALE AORTA WERKGROEP ENDOVASCULAIRE CHIRURGIE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR VAATCHIRURGIE

april 1997

Inleiding: Het beschikbaar komen van nieuwe endovasculaire behandelingsmethoden voor het asymptomatische aneurysma van de abdominale aorta heeft binnen de betrokken chirurgische beroepsgroep, verenigd in de Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie, geleid tot de wens om in samenspraak met de Nederlandse Vereniging voor Radiologie een richtlijn op te stellen met als doel de introductie van deze nieuwe, nog experimentele behandeling zo veilig mogelijk te laten verlopen. De richtlijn heeft betrekking op de betrokken instelling, de betrokken medisch specialisten en het betrokken implantaat. De endovasculaire behandelingstechnieken bieden op het eerste gezicht een aantrekkelijk alternatief voor de conventionele aneurysma behandeling. De vermeende geringere morbiditeit en mortaliteit spelen daarbij een belangrijke rol. De huidige stand van zaken maant echter tot een terughoudende opstelling.. Momenteel zijn meerdere typen implantaten beschikbaar. Het inzicht in de perioperatieve morbiditeit en mortaliteit is nog beperkt. De spaarzame publikaties over dit onderwerp zijn onderling slecht vergelijkbaar door het niet toepassen van specifiek op deze techniek toe gespitste en geaccepteerde “reporting standards”. Een goede vergelijking met de conventionele operatietechniek is niet mogelijk vanwege het ontbreken van resultaten van prospectief gerandomiseerde studies. Het belangrijkste argument voor een terughoudende opstelling is evenwel het ontbreken van lange termijn follow-up resultaten. Het is nog niet aangetoond dat de endovasculaire aneurysmabehandeling het aneurysma veilig uitschakelt. Gezien deze overwegingen kan de endovasculaire aneurysmabehandeling voorlopig slechts als een experimentele therapie aangemerkt worden. Het is de verantwoordelijkheid van de beroepsgroep om de klinische introductie van de nog experimentele endovasculaire aneurysmabehandeling te begeleiden. De veiligheid van de patiënt staat hierbij centraal. Het experimentele karakter van de behandeling maakt dat aan een aantal criteria voldaan zal moeten zijn. De instelling zal bijvoorbeeld vertrouwd moeten zijn met het uitvoeren van experimenteel onderzoek en de betreffende onderzoeks-vraagstelling dient te zijn goedgekeurd door de “Medisch Ethische Commissie” van die instelling. De richtlijnen waaraan voldaan zou moeten worden zijn met betrekking tot De patiënt: • De patiënt moet volledig ingelicht te zijn over de aard van de endovasculaire procedure, het op dit moment nog experimentele karakter van de behandeling, met de daaruit voortvloeiende onzekerheid met betrekking tot de uitkomst op de lange termijn, en de aanwezige alternatieven. Ook de potentiële gevaren van de behandeling moeten duidelijk uitgelegd worden. De toestemming van de patiënt wordt vastgelegd in de vorm van een bewuste bereidverklaring (informed consent). Het implantaat: • Er dient een volledig studieprotocol aanwezig te zijn waarin de gebruikte materialen, de resultaten van pre-klinische tests, de implantatie techniek en follow-up alsmede de reeds behaalde klinische resultaten beschreven staan.

- 17 -

• De beoogde werking en toepasbaarheid van het implantaat moeten omschreven zijn alsmede de eventuele speciale claims aangaande gebruiksgemak, veiligheid, indicatiegebied etc. • Gezien de Europese wetgeving (Medical Devices Directive) behoort een implantaat van een CEkeurmerk voorzien te zijn. Het CE-keurmerk garandeert dat het fabricage proces aan een minimum standaard voldoet en tevens dat er pre-klinische en klinische tests zijn uitgevoerd die een zekere veiligheid voor de patiënt garanderen. • Toepassing van een implantaat zonder CE-keurmerk is geoorloofd indien deze toepassing valt binnen een klinisch onderzoek dat dient om dit keurmerk te verkrijgen. Een dergelijk onderzoek moet voldoen aan de Europese Standard EN540 getiteld “Clinical Investigation of Medical Devices for Human Subjects”. Dit houdt in dat er reeds pre-klinische onderzoeken verricht zijn en dat de fabrikant voldoet aan een kwaliteitscertificering volgens de ISO normering. De instelling: • In de instelling dient men te beschikken over voldoende ervaring met conventionele aneurysma chirurgie (minimaal 30 ingrepen per jaar) en met vasculaire radiologische behandelingen zoals stent-plaatsingen (minimaal 50 ingrepen per jaar). • Er dient een structuur aanwezig te zijn waarin klinische experimenten beoordeeld en bewaakt worden (Medisch Ethische Commissie). • Er dient adequate apparatuur voor patiëntenselectie en follow-up aanwezig te zijn. Dat wil zeggen een naar de huidige standaard ingerichte angiografiekamer en CT-scanner. • Om een veilige implantatie mogelijk te maken moet er in de operatiekamer Rontgendoorlichtingsapparatuur met uitgebreide DSA en “roadmap” faciliteiten aanwezig zijn. De implantaties vinden plaats in een volledig ingerichte operatiekamer. Indien verkozen wordt de implantaties in de angiografiekamer te verrichten zal deze kamer moeten voldoen aan normen die gelden voor een operatiekamer. Het behandelend team: • Gezien de aard van de ingreep zal zowel een vaatchirurg als een radioloog met ruime ervaring in vasculaire interventietechnieken in het behandelend team moeten participeren. De patiëntenselectie vindt plaats tijdens een gestructureerd overleg (vaatbespreking). • Alvorens patiënten kunnen worden behandeld moet het behandelend team over trainingservaring met het betreffende implantaat beschikken. • Stralingshygiene zal gezien komende regelgeving op dat gebied deel uit moeten maken van de training. • De follow-up dient aan een minimum eis te voldoen. Gezien het experimentele karakter van de behandeling zullen gegevens met betrekking tot de implantaties en follow-up beschikbaar moeten worden gesteld aan een door de Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie op te zetten database. De Nederlandse Vereniging voor Vaatchirurgie: • De vereniging richt een database in waarin alle in Nederland verrichte implantaties, zolang er sprake is van een experimentele status, worden geregistreerd. De database omvat een verrichtingenregistratie met follow-up. Slechts die factoren die van belang zijn voor het beoordelen van de veiligheid van de procedure worden geregistreerd. • Vanuit de vereniging wordt een “veiligheidscommissie” aangesteld. In deze commissie nemen experts op zowel het gebied van de endovasculaire chirurgie als op het gebied van de interventieradiologie plaats. Indien noodzakelijk worden externe experts aangetrokken. • Het aantal gedurende de experimentele fase te includeren patiënten, de duur van de follow-up en de factoren van belang voor de follow-up wordt door de veiligheidscommissie vastgesteld. • Onderzoeksprotocollen worden voorgelegd aan de veiligheidscommissie. Deze commissie controleert of is voldaan aan de voorwaarden betreffende de patiënt, het implantaat, de instelling en het behandelend team zoals vermeld in deze richtlijn. Tevens wordt het voorgelegde studievoorstel beoordeeld. De beoordelingsprocedure is confidentieel en vindt plaats op basis van tevoren vastgestelde normen. De veiligheidscommissie geeft naar aanleiding van de totale beoordeling een advies aan de indienend specialist. • Complicaties die optreden tijdens of na het implanteren van een endovasculaire aortaprothese moeten bij de veiligheidscommissie gemeld te worden. Deze melding vervangt niet de gebruikelijke procedure bij het melden van complicaties in de betreffende instelling.

- 18 -

• De veiligheidscommissie draagt zorg voor de verspreiding binnen de beroepsgroep van informatie aangaande onveiligheid van een implantaat of procedure voortkomend uit de eigen registratie en adviseert desgewenst. Samenstelling van de werkgroep Prof Dr MJHM Jacobs (voorzitter) Prof Dr PJEHM Kitslaar Dr DP van Berge Henegouwen Dr RJ van Det Dr CHA Wittens (bestuursleden NVVH) Prof Dr BC Eikelboom Prof Dr JH van Bockel Dr R Balm (secr) Prof Dr BAJM de Mol (veiligheidskunde) Dr AV Tielbeek (radioloog) Dr D Vroegindeweij (radioloog)

- 19 -

- 20 -