TESIS
PERBEDAAN AKURASI HUMAN KALLIKREIN-6, CANCER ANTIGEN-125, DAN HUMAN EPHIDYDIMIS-4 SEBAGAI PREDIKTOR KANKER OVARIUM
YONGKI WENAS NIM 1114038110
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016 i
TESIS
PERBEDAAN AKURASI HUMAN KALLIKREIN-6, CANCER ANTIGEN-125, DAN HUMAN EPHIDYDIMIS4 SEBAGAI PREDIKTOR KANKER OVARIUM
Tesis untuk Memperoleh Gelar Spesialis Obstetri dan Ginekologi pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I Fakultas Kedokteran Universitas Udayana
YONGKI WENAS NIM 1114038110
PROGRAM MAGISTER PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK PROGRAM PASCASARJANA UNIVERSITAS UDAYANA DENPASAR 2016
ii
LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING
Tesis Penelitian ini Telah disetujui pada tanggal 12 Oktober 2016
Pembimbing I
Pembimbing II
Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) NIP. 19530715 198003 1 009
dr. I Nyoman Hariyasa Sanjaya, Sp.OG (K), MARS NIP. 19680609 199803 1 003
Mengetahui
Ketua Program Studi Ilmu Biomedik Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
Direktur Program Pasca Sarjana Universitas Udayana
Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih,M.Sc,Sp.GK Prof.Dr.dr. A.A. Raka Sudewi, Sp.S (K) NIP. 195902151985102001 NIP. 19580521 198503 1 002
iii
Tesis Ini Telah Diuji dan Dinilai oleh Panitia Penguji pada Program Pascasarjana Universitas Udayana pada Tanggal 12 Oktober 2016
Berdasarkan SK Rektor Universitas Udayana No. : 5027/UN14.4/HK/2016, tertanggal 10 Oktober 2016
Penguji
: 1. Prof. DR. dr. Ketut Suwiyoga, SpOG (K). 2. dr. I Nyoman Hariyasa Sanjaya, SpOG (K)., MARS. 3. Prof. DR. dr. Wimpie I. Pangkahila, SpAnd., FAACS. 4. Prof. DR. dr. N Tigeh Suryadhi, MPH,Ph.D 5. DR. dr. Ida Sri Iswari, Sp. MK., M.Kes.
iv
KEMENTERIAN PENDIDIKAN DAN KEBUDAYAAN UNIVERSITAS UDAYANA PROGRAM PASCASARJANA PROGRAM MAGISTER ILMU BIOMEDIK Alamat: Sekretariat Pascasarjana Universitas Udayana. - Jl. Panglima Sudirman Denpasar Bali Tel. 0361-7475076,7425201.Fax 0361-246656, 223797.email.
[email protected]
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT
Nama
: dr. Yongki Wenas
NIM
: 1114038110
Program Studi
: Magister Ilmu Biomedik (Combine- Degree)
Judul
: Perbedaan Akurasi Human Kallikrein-6, Cancer Antigen125, dan Human Ephidydimis-4 Sebagai Prediktor Kanker Ovarium
Dengan ini menyatakan bahwa karya ilmiah Tesis ini bebas plagiat. Apabila di kemudian hari terbukti terdapat plagiat dalam karya ilmiah ini, maka saya bersedia menerima sanksi sesuai peraturan Mendiknas RI No. 17 tahun 2010 dan Peraturan Perundang - undang yang berlaku.
Denpasar, 7 Oktober 2016 Yang membuat pernyataan,
(dr.Yongki Wenas)
v
UCAPAN TERIMA KASIH
Puji syukur kami panjatkan ke hadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas rahmat dan karunia-Nya tesis ini dapat diselesaikan untuk melengkapi persyaratan dalam menyelesaikan pendidikan Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar. Dengan
selesainya
tesis
ini
perkenankanlah
kami
mengucapkan
terimakasih kepada Rektor Universitas Udayana, Prof. Dr. dr. Ketut Suastika, Sp.PD-KEMD, yang telah memberikan kesempatan kepada penulis untuk menjadi mahasiswa Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi dan Ilmu Biomedik Program Pascasarjana Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, Prof. Dr. dr Putu Astawa, Sp.OT (K), M.Kes, yang telah memberikan kesempatan kepada kami untuk mengikuti pendidikan pada Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi. Ketua Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RS Sanglah Denpasar, dr. Tjokorda Gde Agung Suwardewa, Sp.OG (K), atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan spesialis. Direktur Pasca Sarjana, Prof. Dr. dr. A. A. Raka Sudewi, Sp.S (K), atas kesempatan yang diberikan kepada kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik. Ketua Program Studi Ilmu Biomedik, Dr. dr. Gde Ngurah Indraguna Pinatih, M.Sc, Sp.GK atas segala dorongan dan bimbingan selama kami mengikuti pendidikan Ilmu Biomedik. Direktur Utama Rumah Sakit Sanglah Denpasar, dr.Anak Ayu Saraswati, M.Kes, atas segala fasilitas yang diberikan selama kami mengikuti Program Pendidikan Dokter Spesialis I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar. Ketua Program Studi PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/RSUP Sanglah Denpasar, Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) atas segala bimbingan dan perhatiannya selama kami mengikuti pendidikan spesialis dan penyelesaian tesis ini. Tidak lupa kami haturkan terimakasih kepada para pembimbing Prof. Dr. dr. Ketut Suwiyoga, Sp.OG (K) dan dr. I Nyoman Hariyasa Sanjaya, Sp.OG (K)., vi
MARS. atas segala bimbingannya mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Serta kepada Drs. Ketut Tunas, Msi selaku pembimbing statistik. Para penguji, Prof. Dr. dr Wimpie I
Pangkahila,
SpAnd.FAACS, Prof. DR. dr. N Tigeh Suryadhi, MPH, Ph.D dan DR. dr. Ida Sri Iswari MK, MKes, atas segala kesempatannya menguji dan membimbing mulai dari persiapan, pelaksanaan penelitian sampai penyelesaian tesis ini. Seluruh Staf Bagian/SMF
Obstetri
dan
Ginekologi
Fakultas
Kedokteran
Universitas
Udayana/RS Sanglah Denpasar atas segala pengetahuan dan bimbingan yang diberikan dalam menunjang penyelesaian tesis ini. Rekan-rekan sejawat dokter PPDS I Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, atas segala bantuan dan kerjasamanya sehingga pelaksanaan penelitian berjalan lancar dan tesis ini dapat diselesaikan. Para bidan dan medis di lingkungan Bagian/SMF Obstetri dan Ginekologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana/ RS Sanglah Denpasar atas segala dukungan dan bantuannya selama pelaksanaan penelitian sehingga tesis ini dapat diselesaikan. Terima kasih yang mendalam kepada orangtua dan mertua, ayah Robbi Wenas, ibu Kho Lie Cen (almh.), ayah mertua Bambang Kasianto (alm), ibu mertua Inggraini Dewi, istri tercinta dr. Ekawati Raharjo, anak-anak tersayang Ian Matthew Nathanael dan Chloe Jocelyn Nathania serta seluruh keluarga besar yang selalu memberi dukungan moril maupun materiil selama masa pendidikan. Semoga Tuhan Yang Maha Esa memberikan berkah kepada semua pihak yang dengan ikhlas membantu terselesainya tesis ini.
Penulis
vii
ABSTRAK PERBEDAAN AKURASI HUMAN KALLIKREIN-6, CANCER ANTIGEN125, DAN HUMAN EPHIDYDIMIS-4 SEBAGAI PREDIKTOR KANKER OVARIUM Kanker ovarium merupakan penyebab utama kematian akibat kanker ginekologi pada wanita di seluruh dunia. Serum tumor marker Cancer Antigen 125 untuk memprediksi adanya keganasan pada pasien dengan sebuah massa ovarium mempunyai sensitivitas dan spesifisitas yang rendah pada wanita pra dan postmenopause. Tumor marker human epididimys protein 4 dikatakan berekpresi kuat pada karsinoma ovarium, sedang pada jaringan normal rendah. Kallikrein 6 adalah subkelompok Serin protease mempunyai pengaruh pada perkembangan tumor, seperti degradasi ECM, peran angiogenesis tumor, invasi, proliferasi, dan metastasis tumor. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui apakah terdapat perbedaan akurasi kadar CA125, HE4 dan hK 6 sebagai prediktor kanker ovarium. Metode penelitian ini adalah studi uji diagnostik (cross sectional) di Poliklinik Kebidanan dan Penyakit Kandungan RSUP Sanglah Denpasar yang dilakukan mulai bulan September 2014 sampai bulan Agustus 2016 dengan jumlah sampel 22 orang. Analisis data dengan SPSS for windows versi 17.0, dilakukan uji t-independent untuk mengetahui untuk mengetahui hubungan antar umur dan paritas terhadap kejadian kanker ovarium dan uji Chi-Square dan dilanjutkan dengan uji McNemar untuk mengetahui akurasi (sensitivitas, spesivisitas, nilai prediksi positif dan nilai prediksi negatif) dibandingkan dengan hasil pemeriksaan histopatologi dalam mendiagnosis kanker ovarium. Hasil uji tindependent menunjukkan tidak ada perbedaan akurasi hK6, HE4, Ca125 (sensitivitas, spesivisitas, nilai prediksi positif, nilai prediksi negatif) dibandingkan dengan hasil pemeriksaan histopatologi dalam mendiagnosis kanker ovarium. Berdasarkan hasil analisis, variabel umur dan paritas didapatkan nilai p>0,05, yang menyatakan bahwa tidak adanya perbedaan antara kedua kelompok. Pada uji dengan uji McNemar didapatkan bahwa nilai p uji diagnostik hK6, HE4 terhadap pemeriksaan histopatologi dalam mendiagnosis kanker ovarium adalah p = 1,00. Ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan akurasi dibandingkan dengan hasil pemeriksaan histopatologi dalam mendiagnosis kanker ovarium sedangkan nilai p uji diagnostik CA125 terhadap pemeriksaan histopatologi dalam mendiagnosis kanker ovarium adalah p = 0,687. Ini menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan akurasi CA125 dibandingkan dengan hasil pemeriksaan histopatologi dalam mendiagnosis kanker ovarium. Kesimpulan penelitian ini adalah untuk menggunakan nilai salah satu dari hK6, HE4, dan CA125 dalam menegakkan diagnosis indikator kanker ovarium. Kata kunci: kanker ovarium, Human Kallikrein 6, Human Epididimys 4, Cancer Antigen 125
viii
ABSTRACT DIFFERENCE OF ACCURATION IN HUMAN KALLIKREIN-6, CANCER ANTIGEN-125, AND HUMAN EPHIDYDIMIS-4 AS PREDICTOR OF OVARIAN CANCER
Ovarian cancer is the leading cause of gynecologic cancer deaths in women worldwide. Serum Cancer Antigen 125 tumor marker to predict the presence of malignancy in patients with an ovarian mass had a sensitivity and specificity were lower in pre and postmenopause women. Human epididimys protein 4 expression tumor marker is known expressed strong in ovarian carcinoma, while normal tissue is low. Kallikrein 6 is a subgroup of serine proteases that having an influence on the development of tumors, such as the degradation of ECM, the role of tumor angiogenesis, invasion, proliferation, and metastasis of tumors. This study aim to determine whether there was differences in accuracy levels of CA125, HE4 and HK 6 as a predictor of ovarian cancer. This research method is the study of a diagnostic test (cross-sectional) at the Polyclinic of Obstetrics and Gynecology Sanglah Hospital conducted from September 2014 until August 2016 with 22 samples. Data were analyzed by SPSS for Windows version 17.0, t-test independent to know the determine of relationship between age and parity on the incidence of ovarian cancer and Chi-Square test and continued with the McNemar test to determine the accuracy (sensitivity, specificity, positive predictive value and negative predictive value) as compared with the results of histopathologic examination in diagnosing ovarian cancer. T-independent test results showed no difference in accuracy hK6, HE4, CA125 (sensitivity, specificity, positive predictive value, negative predictive value) compared with the histopathologic examination in diagnosing ovarian cancer. Based on the analysis, the variables of age and parity p value> 0.05, which is no difference between the two groups. In the test with the McNemar test showed that the p-value diagnostic tests hK6, HE4 the histopathologic examination in diagnosing ovarian cancer is p = 1.00. This show there was no difference in accuracy compared with the histopathologic examination in diagnosing ovarian cancer, while the p-value diagnostic tests CA125 on histopathologic examination in diagnosing ovarian cancer is p = 0.687. This show there was no difference in the accuracy of CA125 compared with the histopathologic examination in diagnosing ovarian cancer. The conclusion of this study is to use the value of one of hK6, HE4 and CA125 in the diagnosis of ovarian cancer indicators. Keywords: ovarian cancer, Human Kallikrein 6, Human Epididimys 4, Cancer Antigen 125
ix
DAFTAR ISI
Halaman SAMPUL DALAM ..................................................................................................i PRASYARAT GELAR……………………………………………………….. ....ii LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING .................................................... iii PENETAPAN PANITIA PENGUJI ..........................................................
iv
SURAT PERNYATAAN BEBAS PLAGIAT ...........................................
v
UCAPAN TERIMA KASIH ......................................................................
vi
ABSTRAK ...................................................................................................
viii
ABSTRACT .................................................................................................
ix
DAFTAR ISI........................................................................................................... x DAFTAR GAMBAR ............................................................................................ xv DAFTAR TABEL ...............................................................................................xvi DAFTAR SINGKATAN ....................................................................................xvii DAFTAR LAMPIRAN ........................................................................................ xx BAB I PENDAHULUAN ....................................................................................... 1 1.1 Latar Belakang Masalah..................................................................................... 1 1.2 Rumusan Masalah .............................................................................................. 4 1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................................... 5 1.3.1 Tujuan Umum ......................................................................................... 5 1.3.2 Tujuan khusus ........................................................................................ 5 1.4 Manfaat Penelitian ............................................................................................. 5
x
1.4.1 Manfaat keilmuan ................................................................................... 5 1.4.2 Manfaat praktis pelayanan ...................................................................... 5 BAB II TINJAUAN PUSTAKA ........................................................................... 6 2.1 Kanker Ovarium................................................................................................ 6 2.1.1 Epidemiologi kanker ovarium ................................................................ 6 2.1.2 Patogenesis kanker ovarium ................................................................... 7 2.1.3 Faktor predisposisi keganasan pada ovarium .......................................... 8 2.1.4 Klasifikasi histologi kanker ovarium .................................................... 11 2.1.5 Stadium kanker ovarium ....................................................................... 14 2.2. Human Kallikrein (hK) ................................................................................... 16 2.2.1 Perkembangan gen human kallikrein .................................................... 16 2.2.2 Struktur gen kallikrein .......................................................................... 19 2.2.3 Fisiologi gen kallikrein ......................................................................... 20 2.2.4 Peranan kallikrein terhadap angiogenesis dan tumor ........................... 21 2.2.5 Human kallikrein 6 ............................................................................... 25 2.2.6 Human kallikrein 6 sebagai tumor marker kanker ovarium ................. 26 2.2.7 Cara pemeriksaan human kallikrein 6 .................................................. 27 2.3 Cancer Antigen 125 (CA 125) ........................................................................ 28 2.3.1 Perkembangan CA 125 .......................................................................... 28 2.3.2 Struktur CA 125 ..................................................................................... 29 2.3.3 CA125 sebagai tumor marker ................................................................ 31 2.4 Human Epididymis Protein 4 (HE4) .............................................................. 33 2.4.1 Perkembangan HE4 ............................................................................... 33
xi
2.4.2 Struktur HE4 .......................................................................................... 34 2.4.3 HE4 sebagai tumor marker .................................................................... 35 BAB III KERANGKA BERPIKIR, KONSEP DAN HIPOTESIS PENELITIAN ....................................................................................................... 37 3.1 Kerangka Berpikir ............................................................................................ 37 3.2 Konsep Penelitian ............................................................................................ 39 3.3 Hipotesis Penelitian ......................................................................................... 40 BAB IV METODE PENELITIAN ........................................................................ 41 4.1 Rancangan Penelitian ..................................................................................... 41 4.2 Tempat dan Waktu Penelitian ........................................................................ 41 4.3 Populasi Penelitian ......................................................................................... 42 4.4 Sampel Penelitian ........................................................................................... 42 4.4.1 Kriteria inklusi ...................................................................................... 42 4.4.2 Kriteria eksklusi .................................................................................... 42 4.4.3 Cara pemilihan sampel.......................................................................... 43 4.4.4 Perhitungan besar sampel ..................................................................... 43 4.5 Variabel Penelitian ......................................................................................... 44 4.5.1 Identifikasi variabel .............................................................................. 44 4.5.1.1 Variabel bebas ........................................................................ 44 4.5.1.2 Variabel tergantung ................................................................ 44 4.5.1.3 Variabel terkontrol ................................................................. 44 4.5.2 Definisi operasional variabel ................................................................ 44 4.6 Alur Penelitian ............................................................................................... 46
xii
4.7. Pengumpulan dan Analisis Data .................................................................... 48 4.7.1 Pengumpulan data .............................................................................. 48 4.7.2
Analisis Data ..................................................................................... 48
BAB V HASIL PENELITIAN …………………………………..………… 49 5.1 Distribusi karakteristik umur dan paritas pada kedua kelompok ................... 49 5.2 Uji Diagnostik hK6 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis kanker Ovarium …. .................................................................................................... 50 5.3 Uji Diagnostik HE4 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis Kanker Ovarium ……….…………………………………………………………...50 5.4 Uji Diagnostik CA125 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis kanker Ovarium …. ................................................................................................... 51 5.5 Perbandingan Sensitivitas, Spesifisitas, dan Akurasi hk6, CA125, HE4 Terhadap Histopatologi dalam Diagnostik Kanker Ovarium ……………… 52 BAB VI PEMBAHASAN .................................................................................... 54 6.1 Karakteristik Subjek ........................................................................................ 54 6.2 Uji diagnostic hK6 terhadap histopatologi dalam diagnosis kanker ovarium 54 6.3 Uji Diagnostik HE4 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis Kanker Ovarium ……………………………………………………...…………… 55 6.4 Uji diagnostic CA125 terhadap histopatologi dalam diagnosis kanker ovarium …………... ........................................................................................ 57 BAB VII SIMPULAN DAN SARAN .................................................................. 61 7.1 Simpulan .. ....................................................................................................... 61 7.2 Saran……… .................................................................................................... 61
xiii
DAFTAR PUSTAKA ........................................................................................... 62 LAMPIRAN ........................................................................................................ 66
xiv
DAFTAR GAMBAR
Halaman 2.1
Pembagian Tumor Ovarium Berdasarkan Sel Asalnya.............................. 12
2.2
Skema Rangkaian 15 Gen Kallikrein ........................................................ 20
2.3
Fisiologi Gen Kallikrein ............................................................................ 21
2.4
Peran Human Tissue Kallikrein pada Perkembangan Tumor .................... 25
2.5
Skematis Struktur Mucin MUC16 ............................................................. 31
2.6
HE4 Diekspresikan pada Epididimis Pria .................................................. 35
3.1
Konsep Penelitian ...................................................................................... 39
4.1
Rancangan Penelitian ................................................................................. 41
4.2
Alur Penelitian ........................................................................................... 47
5.1
Perbandingan sensitivitas, spesifisitas, dan akurasi hk6, CA-125, HE4, terhadap histopatologi dalam diagnostik kanker ovarium ……...……….53
xv
DAFTAR TABEL
Halaman 2.1
Klasifikasi Tumor Ganas Ovarium menurut World Health Organization. 13
2.2
Kriteria Stadium Kanker Ovarium Menurut FIGO .................................... 14
2.3
Nomenklatur dari Human Kallikrein ......................................................... 18
2.4
Potensial Subtrat Kallikrein Dalam Progresi Tumor ................................. 22
5.1
Perbandingan karakteristik umur dan paritas pada kedua kelompok......... 47
5.2
Uji Diagnostik hK6 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis Kanker ovarium ...................................................................................................... 48
5.3
Uji Diagnostik HE4 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis Kanker Ovarium ..................................................................................................... 49
5.4
Uji Diagnostik CA125 Terhadap Histopatologi dalam Diagnosis Kanker Ovarium …………………………………………………………...….. 50
xvi
DAFTAR SINGKATAN
BRCA1
: BReast CAncer1
BRCA2
: BReast CAncer2
CA-125
: Cancer Antigen 125
CAG
: cancer-associated gene
CT
: computed tomography
DNA
: Deoxyribonucleic Acid
ECM
: extracellular-matrix
EGF
: Epidermal Growth Factor
ELISA
: Enzime-Linked Immunosorbent Assay
EMSP1
: Enamel matrix serine proteinase 1
EOC
: Epithelial Ovarian Cancer
FDA
: Food And Drug Administration
FGFR3
: fibroblast growth factor receptor 3
FIGO
: International Federation of Gynecology and Obstetrics
HE-4
: human epididimys protein 4
hK-6
: Human Kallikrein-6
hKs
: Human Tissue Kallikrein
HRP
: streptavidin-horseradish peroxidase)
HSCCE
: human stratum corneum chymotryptic enzyme
HSCTE
: human stratum corneum tryptic enzyme
IGFBP
: insulin-like growth factor binding proteins
xvii
IGFs
: mitogenic growth factor
kDa
: kilo Dalton
KLK
: Gen Kallikrein
MMP
: matrix metalloproteinase
MRI
: magnenitic resonance imaging
mRNA
: messenger Ribose Nucleic Acid
NES 1
: normal epithelial cell – spesific gene 1
PAR
: protease-activated receptor
PET
: positron emission tomografi
PCR
: Reverse transcription polymerase chain reaction
RT-PCR
: Real time polymerase chain reaction
PDGF
: platelet-derived growth factor
PIK3CA
: phosphatidyl inositol 3 kinase
PSA
: Prostate Spesific Antigen
RSUP
: Rumah Sakit Umum Pusat
TVS
: Transvaginal Sonografi
RMI
: Risk of malignancy Index
ROMA
: Risk of Ovarian Malignancy Algorithm
RTKs
: growth factor tyrosine kinase
SPSS
: Statistical Package for the Social Sciences
TADG14
: Tumor Associated, Differentially Expressed Gene 14
TGFβ
: transforming growth factor β
TGFβR
: transforming growth factor β reseptor
xviii
TLS
: tripsine – like serine protease
TLSP
: Trypsine Like Serine Protease
TMB
: Tetramethylbenzidine
uPA
: urokinase plasminogen activator
uPAR
: urokinase plasminogen activator receptor
USA
: United States of America
USG
: Ultrasonografi
VEGF
: vascular endothelial growth factor
WAP
: whey acid protein
WFDC
: Whey Acidic Four-Disulfide Core
WHO
: World Health Organization
xix
DAFTAR LAMPIRAN
Halaman Lampiran 1 Amademen perubahan judul penelitian …………………….... .
66
Lampiran 2 Ethical clearance ……………………………………………....
66
Lampiran 3 Ijin penelitian .............................................................................
67
Lampiran 4 Informed consent …………………………………………… ...
68
Lampiran 5 Lembar Persetujuan Mengikuti Penelitian…………………… .
69
Lampiran 6 Lembar Pengumpul Data ………………………………… .......
70
Lampiran 7 Anggaran biaya penelitian ………………………………… .....
71
Lampiran 8 Hasil Analisa Statistik……………………………………………
72
xx
BAB I PENDAHULUAN
1.1
Latar Belakang Masalah Kanker ovarium
masih merupakan masalah utama di bidang gineko-
onkologi, hal ini berkaitan dengan masih tingginya angka kematian akibat kanker ini. Secara global, kanker ovarium berada pada urutan keenam dari sepuluh kasus kanker terbanyak di seluruh dunia. M Farid Azis tentang kanker ginekologi di Indonesia, berdasarkan pemeriksaan histopatologi tahun 2002, kanker ovarium menempati urutan ke 3 (829 kasus) dari seluruh keganasan pada wanita, setelah kanker serviks dan kanker payudara (Azis, 2009). Peningkatan rasio angka kesakitan dan kematian penderita kanker ovarium disebabkan karena perkembangan penyakit yang tanpa gejala sampai terjadi metastasis, dimana 70% wanita penderita kanker ovarium terdiagnosa pada stadium lanjut. Angka kelangsungan hidup lima tahun (5-years survival rate) kanker ovarium sebesar 85% bila terdiagnosa pada stadium dini (stadium I dan II), tetapi akan menurun sampai kurang dari 20% apabila terdiagnosa saat stadium lanjut (stadium III atau IV). Sangatlah jelas bahwa adanya metode deteksi dini yang akurat untuk diagnosis kanker ovarium pada stadium dini akan memberikan kontribusi dalam perjalanan penyakit pasien. Berbagai penelitian telah dikembangkan untuk dapat melakukan deteksi dini pada kanker ovarium. Namun saat ini belum ditemukan
1
2
suatu alat deteksi dini yang ideal bagi penderita kanker ovarium (Diamandis et al., 2003). Saat ini banyak tes skrining yang digunakan untuk deteksi dini kanker ovarium yaitu pemeriksaan fisik, tumor marker seperti CA-125, HE4 dan USG (TVS), computed tomography (CT), magnenitic resonance imaging (MRI), positron emission tomografi (PET). Adapula variasi metode identifikasi preoperatif yang telah dikembangkan dan digunakan untuk mengetahui kemungkinan adanya keganasan dari tumor ovarium yaitu dengan suatu algoritma yang disebut Risk of malignancy Index (RMI) yang merupakan integrasi dari pemeriksaan kadar serum CA125, status menopause penderita, dan temuan ultrasonografi. Risk of Ovarian Malignancy Algorithm (ROMA), suatu stratifikasi risiko pada wanita dengan massa pelvik tanpa melibatkan USG tapi menggabungkan nilai hasil pemeriksaan CA 125 dan HE4 menggunakan perhitungan matematika untuk memprediksi kanker ovarium (Karlsen et al. 2012). Cara pemeriksaan lain seperti indeks keganasan ovarium yang diperkenalkan oleh Soedaryanto (1989), pemeriksaan panggul lain yang diperkenalkan oleh Disaia (1989) dan Barber (1982). Secara umum pemeriksaan bimanual pelvis yang dilakukan oleh ginekologis mempunyai akurasi sebesar 70,2%. Akurasi ini akan berkurang pada pasien dengan obesitas dan cemas (Padilla et al., 2004). Serum tumor marker CA125 untuk memprediksi adanya keganasan pada pasien dengan sebuah massa ovarium mempunyai sensitivitas dan spesifisitas yang rendah pada wanita pra dan postmenopause. Kadar CA125 meningkat pada 80% pasien dengan EOC tapi hanya setengah pasien pada stadium awal.
3
Kurangnya spesifisitas CA125 menyebabkan kadarnya tinggi pada tumor jinak ginekologi dan non-ginekologi (Moore et al, 2009). Tumor marker HE4 dikatakan berekpresi kuat pada karsinoma ovarium, sedang pada jaringan normal rendah (Galgano et al.,2006). Beberapa penelitian yang dilakukan untuk mendiagnosis kanker ovarium pada pasien dengan massa ovarium dengan menggunakan tumor marker HE4 dan kombinasi HE4 dengan CA125 menunjukkan HE4 mempunyai sensitivitas dan spesivisitas yang lebih baik dibanding CA125 (Montagnana et al., 2009). Pemeriksaan TVS mempunyai sensitivitas yang baik dalam menilai morfologi dan volume namun tidak dapat membedakan secara baik antara tumor ovarium yang ganas dan jinak. Selain itu keterbatasan lain TVS dalam mendeteksi tumor primer peritoneum atau keganasan ovarium dimana ukuran tumor normal (Nagell et al., 2000; Jacob et al., 2011). Manajemen awal kanker ovarium saat ini termasuk operasi staging dan operasi cytoreductive juga belum efektif. Di amerika serikat, kurang dari 50% perempuan dengan kanker ovarium dioperasi pertama kali oleh ginekolog onkologi dengan spesialisasi kanker ovarium sedangkan sisanya dengan jumlah lebih dari 50% memperoleh staging surgikal maupun operasi sitoreduksi yang tidak optimal pada operasi pertamanya. Belum lama ini, sebuah penelitian menyebutkan bahwa penderita yang ditangani oleh ahli dengan spesialisasi untuk EOC, tim multidisipliner dan dirawat di center yang lebih berpengalaman terjadi penurunan komplikasi serta peningkatan survival (Moore et a.l, 2008).
4
Melihat fenomena di atas, dibutuhkan prosedur diagnosis preoperatif yang dapat mendeteksi kanker ovarium pada stadium awal dan membedakan antara tumor ovarium yang ganas dan jinak sehingga diharapkan dapat berguna dalam merencanakan penanganan yang tepat dan menghindari pembedahan yang tidak perlu, maka para ahli mulai memikirkan berbagai metode dalam melakukan deteksi dini terhadap kanker ovarium salah satunya dengan mencari tumor marker lain. Gen kallikrein 6 adalah trypsin-like serine protease anggota dari keluarga gen kallikrein manusia memiliki potensi yang besar untuk dikembangkan sebagai salah satu alat deteksi dini kanker ovarium dan berbagai penelitian pendahuluan telah dilakukan untuk mendukung ke arah itu dan hasil penelitian tersebut dapat digunakan sebagai dasar pemikiran bahwa hK6 dapat dimanfaatkan sebagai media atau alat deteksi dini kanker ovarium (Magklara et al, 2003). Sehubungan dengan hal tersebut di atas, maka melalui penelitian ini akan dilakukan penilaian korelasi atau hubungan antara hK 6 dengan kanker ovarium.. Penelitian ini diharapkan menjadi masukkan atau tambahan pemikiran dalam rangka mendukung pengembangan ide pemanfaatan hK 6 sebagai deteksi dini dalam diagnostik kanker ovarium. 1.2
Rumusan Masalah Berdasarkan uraian latar belakang masalah tersebut diatas, maka didapatkan
rumusan masalah sebagai berikut : apakah terdapat perbedaan akurasi kadar CA125, HE4 dan hK 6 sebagai prediktor kanker ovarium?
5
1.3
Tujuan Penelitian
1.3.1 Tujuan umum Untuk mengetahui akurasi hK6, CA125 dan HE4 dalam memprediksi keganasan ovarium pada massa ovarium. 1.3.2 Tujuan khusus a. Untuk mengetahui sensitivitas dan spesifisitas hK6, CA125 dan HE4 dalam memprediksi keganasan kanker ovarium preoperatif. b. Menentukan kadar rata-rata Human Kallikrein 6 pada keganasan ovarium. c. Membandingkan ketepatan hK6 dengan CA125 dan HE4 dalam memprediksi keganasan kanker ovarium. 1.4
Manfaat Penelitian
1.4.1
Manfaat keilmuan
Penelitian ini diharapkan menjadi masukan atau tambahan pengetahuan dalam rangka mendukung pengembangan pemanfaatan hK6 sebagai tumor marker dalam mendeteksi dini kanker ovarium. Hasil penelitian ini dapat menjadi dasar untuk penelitian lanjutan untuk membuktikan bahwa kadar Human Kallikrein 6 dapat digunakan untuk mendeteksi keganasan ovarium. 1.4.2 Manfaat praktis pelayanan Dengan hasil penelitian ini dapat dilihat apakah kadar hK6 dapat dimanfaatkan secara klinis dalam mendeteksi kanker ovarium.
