PENDIDIKAN KEDOKTERAN BERKELANJUTAN XXIII

PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research

BUKU NASKAH LENGKAP

PENDIDIKAN KEDOKTERAN BERKELANJUTAN XXIII ―LEADING INTERNAL MEDICINE TO BEST CARE OF PATIENT: BASED ON NOVEL RESEARCH‖

Inna Grand Bali Beach Sanur, 05 - 07 November 2015

Editor: Prof. Dr. dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM, FINASIM Prof. Dr. dr. IDN Wibawa, SpPD-KGEH, FINASIM Dr. dr. Ketut Suega, SpPD-KHOM, FINASIM dr. I Nyoman Astika, SpPD-KGer, FINASIM

1

Denpasar, 05-07 November 2015

PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research KATA PENGANTAR Om Swastyastu, Ilmu Penyakit Dalam merupakan ilmu yang terus berkembang dan memiliki banyak variasi dalam aplikasi klinis, baik dalam hal teori, prosedur diagnostik, maupun terapi. Dokter dan tenaga paramedis lainnya memiliki tanggung jawab moral yang besar untuk dapat memberikan pelayanan di bidang kesehatan yang terbaik bagi pasien, sehingga klinisi dituntut untuk senantiasa memperbaharui keilmuan dan keahliannya sesuai standar global. Tidak hanya ilmu kedokteran yang berkembang, sistem kesehatan pun berbenah seiring perkembangan informasi ilmu pengetahuan dan teknologi kedokteran, sehingga untuk dapat menghadapi semua tantangan tersebut, kami mengundang seluruh sejawat baik dokter spesialis penyakit dalam, dokter umum, dan tenaga kesehatan lainnya untuk memperdalam serta update kembali ilmu yang dimiliki melalui workshop dan simposium yang diselenggarakan dalam PKB Ilmu Penyakit Dalam dengan topik Leading Internal Medicine to Best Care of Patient : Based on Novel Research. Semoga acara ini memberikan manfaat yang baik bagi kita semua untuk satu tujuan mulia; memberikan pelayanan kesehatan terbaik untuk pasien. Om Cantih, Cantih, Cantih, Om Hormat Saya, Ketua Panitia PKB XXIII

dr. I Nyoman Astika, SpPD-KGer, FINASIM

2


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research KONTRIBUTOR Prof. DR. Dr. Ketut Suwitra, SpPD

Dr. Gede Kambayana, SpPD

Konsultan Ginjal Hipertensi, Divisi Ginjal Hipertensi, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

Konsultan Reumatologi, Divisi Reumatologi, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

Prof. DR. Dr. Gde Raka Widiana, SpPD

Prof. DR. Dr. K. Tuti Parwati Merati, SpPD


Konsultan Tropik Infeksi, Divisi Tropik Infeksi, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

DR. Dr. Yenny Kandarini, SpPD

DR. Dr. RA Tuty Kuswardhani, SpPD


Konsultan Geriatri, Divisi Geriatri, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

Prof. DR. Dr. I B Ngurah Rai, SpP

Dr. I G P Suka Aryana, SpPD

Konsultan , Divisi Pulmonologi, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali


Dr. IGN Bagus Artana, SpPD

Dr. I Nyoman Astika, SpPD

Divisi Pulmonologi, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali


Prof. DR. Dr. Tjok Raka Putra, SpPD

Prof. DR. Dr. Ketut Suastika, SpPD

Konsultan Reumatologi, Divisi Reumatologi, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

3

Konsultan Endokrinologi Metabolik dan Diabetes, Divisi Endokrinologi Metabolik dan Diabetes, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali



Prof. DR. Dr. I Made Bakta, SpPD

Dr.Ni Made Reni A. Rena, SpPD

Konsultan Hematologi-Onkologi Medik, Divisi Hematologi-Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

Divisi Hematologi-Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

Prof. DR. Dr. I Wayan Wita, SpJP Dr. I Wayan Losen Adnyana,SpPD Konsultan Hematologi-Onkologi Medik, Divisi Hematologi-Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali DR. Dr. Ketut Suryana, SpPD Konsultan Alergi Imunologi, Divisi Alergi Imunologi, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

Konsultan, Departemen Jantung dan Pembuluh Darah, FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

Prof. DR. Dr. I Ketut Rina, SpJP Konsultan, Departemen Jantung dan Pembuluh Darah, FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

DR. Dr. Thomas Eko Purwata, SpS Prof. DR. Dr. IDN Wibawa, SpPD Konsultan Gastroenterologi-Hepatologi, Divisi Gastroenterologi-Hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

Konsultan, Departemen Neurologi, FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

Dr. Nyoman Purwadi, SpPD Konsultan Gastroenterologi-Hepatologi, Divisi Gastroenterologi-Hepatologi, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

4


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Kamis, 05 November 2015

WORKSHOP EFFECT AND ACTION OF LIRAGLUTIDE INJECTION IN DIABETES 07.30 – 08.00

Registration

08.00 – 08.30

Opening Ceremony and Coffe Break

08.30 – 10.30

Effect and Action of Liraglutide Injection in Diabetes

10.30 – 11.30

Discussion

12.00

Closing Ceremony and Lunch

WORKSHOP THE INITIATION OF ARV ON DIFFERENT CASES, WHEN AND HOW? 07.30 – 08.00

Registration

08.00 – 08.30


08.30 – 10.00

INITIATION OF ARV ON DIFFERENT CASES, WHEN AND HOW? Case Study Prof DR dr K. Tuti Parwati, Sp.PD-KPTI

dr. I Made Susila Utama, Sp.PD-KPTI

dr. I Ketut Agus Somia, Sp.PD-KPTI

dr. Anak Agung Yuli Gayatri, Sp.PD

dr. Ni Made Dewi Dian Sukmawati,Sp.PD 10.00-12.00

DIscussion

12.00 – Finish


WORKSHOP ALERGI AND IMUNOLOGY 07.30 – 08.00

Registration

08.00 – 08.30


08.15 – 13.00

Updated Management in Type 1 Alergic Reaction With and Without Shock DR. dr. Ketut Suryana, Sp.PD KAI Management of Shock: Focus on Fluid Resuscitation and Acid-Base Disbalance dr. Putu Andrika, Sp.PD KIC

11.30-12.30

Discussion

13.00 – Finish


5


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Jumat, 06 November 2015

07.30-08.00 08.00-08.15 08.15-08.45

09.00-10.00

10.00-11.00

11.00-12.30

12.30-13.30 13.30-14.30

14.30-15.30

15.30-15.45

6

Registration Opening Plenary Lecture 1 An Overview of Medical Emergency in Thrombosis Speaker : Prof. DR. dr. I Made Bakta, SpPD-KHOM Coffee Break Pre Lunch Sympo 1 Neuropathic Pain in Elderly: Role of Pregabalin Moderator : dr. I Nyoman Astika, SpPD-KGer The Importance to Manage Neurophatic Pain in Diabetic Elderly Patient Speaker : Prof. DR. dr. Ketut Suastika, SpPD-KEMD) Pregabalin as the Cornerstone of Treating Neuropathic Pain Speaker : DR. dr. Thomas Eko Purwata, SpS (K) Pre Lunch Sympo 2 Update in Management of Geriatric Syndrome Moderator : DR. dr. RA Tuty Kuswardhani, SpPD-KGer, MARS Controversion of Using Antioxidant in Elderly Degenerative Disease Speaker : dr. IGP Suka Aryana, SpPD-KGer Nutrional Management in Frailty Elderly Speaker : dr. I Nyoman Astika, SpPD-KGer Lunch Sympo 1 The Role of Small Airways in Management of Asthma Moderator: dr. IB Suta, Sp.P The Role of Small Airways Management in Asthma Speaker : Prof. DR. dr. IB Ngurah Rai, SpP (K) Recent Management of Asthma Speaker : dr. IGN Bagus Artana, SpPD Lunch Post Lunch Sympo 1 Current Issues in Chronic Cardiac Problems Moderator : dr. IGN Putra Gunadhi, SpJP (K) FIHA Current Issue in Management of Chronic Stable Angina Speaker : Prof. DR. dr. I Wayan Wita SpJP (K) FIHA Optimizing Management of Chronic Heart Failure DR. dr. I Ketut Rina, SpPD, SPJP (K) FIHA Post Lunch Sympo 2 Recent Management of Hematological Problems Moderator : DR. dr . Ketut Suega, SpPD-KHOM Updating in diagnostic of thrombocytopenia Speaker : dr. I Wayan Losen, SpPD-KHOM) An Approach to Medical Bleeding Speaker : dr. Ni Made Renny Anggreni Rena, SpPD Closing


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Sabtu, 07 November 2015

08.15-08.45

08.45-09.00 09.00-10.00

10.00-11.00

11.00-12.30

12.30-13.30 13.30-14.30

14.30-15.30

15.30-15.45

7

Plenary Lecture 2 Update recommendation of Vaccination in Adult Speaker : Prof. DR. dr. K. Tuti Parwati Merati, SpPD-KPTI Coffee Break Pre Lunch Sympo 3 Combined Drugs use on Hypertension treatment Moderator : DR. dr. I Wayan Sudhana, SpPD-KGH The Principal of Drug combination on Hypertension Treatment Speaker : Prof. DR. dr. I Gde Raka Widiana, SpPD-KGH Advantage of Valsartan and Amlodipine Combination on Hypertension treatment Speaker : Prof. DR. dr. Ketut Suwitra, SpPD-KGH Pre Lunch Sympo 4 Role of Vaccination in Elderly Moderator: dr. Ni Ketut Rai Purnami, SpPD Problems Regarding Herpes Zoster Infection in Elderly DR. dr. RA. Tuty Kuswardhani, SpPD-KGer, MARS Evidence Based of Herpes Zoster Vaccination in Elderly Speaker : dr. IGP Suka Aryana, SpPD-KGer Lunch Sympo 2 Use of CCB on Hypertension Treatment : What’s new? Moderator : dr. Jodi S. Loekman, SpPD-KGH Role of CCB on treatment of Hypertension Speaker : Prof. DR. dr. Ketut Suwitra, SpPD-KGH Long acting nifedipine (GITS system) on treatment of Hypertension Speaker : DR. dr. Yenny Kandarini, SpPD-KGH Lunch Post Lunch Sympo 3 Update Management of Chronic Hepatitis B Moderator : dr. IGA. Suryadharma, SpPD-KGEH Immunobiology Immunotherapy Chronic Hepatitis B Speaker : Prof. DR. dr. IDN Wibawa, SpPD-KGEH Strategy Therapy Chronic Hepatitis B Speaker : dr. Nyoman Purwadi, SpPD-KGEH Post Lunch Sympo 4 Recent update in Rheumatology diseases Moderator : dr. Pande Kurniari, SpPD New Issue in Hyperuricemia and Gouty Arthritis Prof. DR. dr. Tjokorda Raka Putra, SpPD-KR The Role of ANA-IF and ANA-Profile Examination in SLE dr. Gede Kambayana, SpPD-KR Closing



NASKAH LENGKAP

8



Pregabalin as the Cornerstone of Treating Neuropathic Pain Thomas Eko P, Putu Eka Widyadharma SMF/Bagian Neurologi Fakultas Kedokteran Universitas Udayana-RSUP Sanglah Denpasar

Abstrak Nyeri Neuropatik (NN) merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sulit diobati , obat-obatan penghilang rasa sakit dan anti inflamasi non steroid pada umumnya kurang responsif untuk mengobati NN. Penatalaksanaan NN masih merupakan tantangan , hanya sekitar 50% pasien yang diobati berkurang rasa nyerinya, itupun nyerinya tidak hilang total dan seringkali efek samping obat tidak dapat ditoleransi oleh pasien. Pendekatan terapi NN yang rasional adalah berdasarkan mekanisme terjadinya NN. Menejemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin dan berdasarkan guideline (GL) dengan memperhatikan untung dan ruginya. Obat-obatan untuk NN yang mempunyai efikasi yang baik berdasarkan bukti klinik adalah analgesik adjuvan seperti misalnya : anti-konvulsan, anti-depresan, anestesi lokal dan lain-lainnya. Pregabalin merupakan anti-konvulsan yang bekerja pada α2-δ subunit dari voltage gated calcium channel. Mekanisme kerjanya adalah memodulasi influks kalsium dan mengurangi pelepasan neuro-transmiter eksitatorik presinap seperti glutamat, substansi P, dan calcitonin generelated peptide sehingga dapat mengurangi nyeri. Pregabalin memiliki efikasi dan keamanan yang baik. Semua organisasi Internasional merekomendasikan pregabalin sebagai obat lini pertama untuk terapi farmakologik hampir semua NN, kecuali untuk neuralgia trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin dan okskarbasepin. Kata kunci : pregabalin, nyeri neuropatik, menejemen, guideline, terapi farmakologik

9


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Pendahuluan Nyeri Neuropatik (NN) merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sangat sulit ditangani, obat-obatan golongan analgesik dan anti inflamasi non steroid kurang mempan untuk mengobati NN. Nyeri neuropatik sering membuat frustasi baik pasien maupun dokternya, tidak jarang terjadi gangguan tidur, kecemasan dan depresi, sebagai akibatnya kualitas hidup pasien menurun.1 Survei epidemiologi menunjukkan bahwa banyak pasien NN belum mendapatkan penatalaksanaan yang memadai. Hal ini antara lain disebabkan karena kurangnya pengetahuan tentang diagnosis yang tepat, pemilihan terapi dan efikasi dari obat-obatan untuk NN.1-3 Gejala klinik NN sangat bervariasi dan individual. Pada penyakit yang sama gejala kliniknya dapat berubah dari waktu ke waktu dan pada individu yang satu gejalanya tidak selalu sama dengan individu yang lain, demikian pula respon pengobatannya sangat individual sehingga hal ini menyulitkan diagnosis dan terapinya. Manajemen NN masih merupakan tantangan , hanya sekitar 50% pasien yang diobati berkurang rasa nyerinya, itupun nyerinya tidak hilang total dan seringkali efek samping obat tidak dapat ditoleransi oleh pasien. 4 Pendekatan terapi NN yang rasional adalah berdasarkan mekanisme terjadinya NN. Pregabalin merupakan anti-konvulsan yang bekerja pada α2-δ subunit dari voltage gated calcium channel. Mekanisme kerjanya adalah memodulasi influks kalsium dan mengurangi pelepasan neuro-transmiter eksitatorik presinap seperti glutamat, substansi P, dan calcitonin generelated peptide sehingga dapat mengurangi nyeri. Pregabalin memiliki efikasi dan keamanan yang baik Manajemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin dan berdasarkan guideline (GL) dengan memperhatikan untung dan ruginya. Semua organisasi Internasional merekomendasikan pregabalin sebagai obat lini pertama untuk terapi farmakologik hampir semua NN, kecuali untuk neuralgia trigeminal obat lini pertama adalah karbamasepin dan okskarbasepin.5-8 Nyeri neuropatik pada HIV (Human Immunodeficiency Virus), Chemotherapy Induced Peripheral Neuropathy dan Lumbasacral radiculopathy seringkali refrakter terhadap obat-obatan dan sampai 10


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research sekarang masih belum ada obat-obatan yang memberikan hasil yang memuaskan.9 Definisi Nyeri Neuropatik Definisi baru dari NN adalah nyeri yang berasal dari lesi atau penyakit yang mengenai sistem saraf somatosensoris.10 Prevalensi NN berkisar antara 7-10% pada populasi umum di negara maju.11 Penyakit yang termasuk NN antara lain : radikulopati servikal dan lumbal, neuropati diabetik, cancer related neuropathy, neuralgia pasca herpes, HIV-related painful polyneuropathy, cedera medula spinalis, central post stroke pain, neuralgia trigeminal, complex regional pain syndrome tipe 2 , nyeri phantom dan lain-lainnya.12 Pregabalin. Pregabalin (PGB) adalah substansi yang secara struktural analog gamma aminobutyric acid (GABA) yang bersifat lipofilik namun secara fungsional tidak berhubungan dengan neuro-transmitter GABA.13 Berdasarkan bukti klinis PGB bermanfaat untuk mengobati epilepsi, gangguan psikiatri, fibromialgia dan NN. Mekanisme kerja Pregabalin adalah anti-konvulsan yang memiliki afinitas tinggi terhadap α2-δ subunit dari voltage gated calcium channel dan bertindak sebagai ligand α2-δ subunit . Terdapat 4 subtipe protein α2-δ, PGB hanya terikat dengan afinitas yang kuat pada subtipe 1 dan 2. Mekanisme utama kerjanya adalah memodulasi influks kalsium dan mengurangi pelepasan neuro-transmiter eksitatorik presinap seperti glutamat, substansi P, dan calcitonin gene-related peptide sehingga dapat mengurangi nyeri. 13,14 Farmakokinetik Penelitian menunjukkan bahwa PGB memiliki farmakokinetik linear yang dapat diramalkan dengan variasi antar subjek yang rendah.13 Pregabalin diabsorbsi secara cepat setelah pemberian oral pada keadaan puasa. Konsentrasi maksimal dalam plasma dicapai kurang lebih 1 jam

11


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research setelah pemberian dosis tunggal atau ganda dan keadaan steady state dicapai dalam waktu 24-48 jam setelah pemberian dosis ulangan. 13 Bioavailabilitas PGB secara oral tinggi > 90% dan tidak tergantung dosis. Rerata waktu paruh PGB adalah 6,3 jam dan tidak tergantung dosis dan pemberian obat ulangan sehingga menjamin tingkat kepercayaan dosis-respon dalam praktek klinik. Efek klinik PGB tidak dipengaruhi oleh makanan sehingga dosis obat tidak dipengaruhi oleh makanan.13,15 Efikasi Pregabalin Pregabalin terbukti efektif untuk mengurangi skala nyeri, memperbaiki gangguan tidur dan memperbaiki kualitas hidup penderita NN. Studi klinik PGB telah dilakukan secara luas pada berbagai macam penyakit antara lain: radikulopati servikal dan lumbal, neuropati diabetik, cancer related neuropathy, neuralgia pasca herpes, HIV-related painful polyneuropathy, cedera medula spinalis, central post stroke pain, neuralgia trigeminal, complex regional pain syndrome tipe 2 , nyeri phantom dan lainlainnya.6 Dari 25 placebo-controlled randomized trials didapatkan 18 studi PGB dengan dosis 150-600 mg/hari terbukti efektif dalam menurunkan skala nyeri dan terdapat response gradient dosis ( dosis 600 mg/hari responnya lebih tinggi daripada 300 mg/hari). Dua trial pada HIV-related painful polyneuropathy dengan respon plasebo yang tinggi hasilnya negatif. Gabungan number needed to treat (NNT) adalah 7.7 (95% CI 6,5-9,4) seperti terlihat pada gambar 1.8 Efikasi PGB dalam mengurangi nyeri pada pasien Painful Diabetic Neuropathy (PDN) dan PHN telah establish.7,16. Penurunan skala nyeri sudah dapat terlihat setelah 1 minggu terapi. Perbaikan fungsional dan kualitas hidup sebagai respon terhadap PGB berhubungan dengan semakin berkurangnya keluhan nyeri. Studi terbaru juga menunjukkan bahwa PGB memberikan efek pengobatan yang lebih baik dibandingkan dengan amitriptilin pada pasien dengan PHN.17 Kombinasi antara PGB dan Imipramin mempunyai efikasi yang lebih baik daripada obat tunggal.18 Pada HIV-related painful polyneuropathy tidak ada perbedaan yang bermakna antara PGB dan plasebo dalam menurunkan skala nyeri.19

12



8

Gambar 1 Forest Plot Data dari Pregabalin. NNT = number needed to treat. CPSP = central post-stroke pain. SCI = spinal cord injury pain. PPN = painful polyneuropathy. FDA= US Food and Drug Administration. PHN= postherpetic neuralgia. PNI = peripheral nerve injury. PhRMA = Pharmaceutical Research and Manufacturers of America.

Keamanan Pregabalin Pada umumnya PGB dapat ditoleransi dengan baik oleh pasien, efek samping yang paling sering dilaporkan adalah dizziness, ngantuk, edema perifer, mulut kering, dan penambahan berat badan, efek samping meningkat dengan peningkatan dosis.16,20 Disarankan untuk memulai dosis awal kecil, 2-3 kali 50 mg sehari kemudian dititrasi sesuai dengan efikasi dan respon pasien.6,15 Dosis maksimum yang dianjurkan pada pasien dengan klirens kreatinin > 60 ml/menit adalah 300 mg/hari pada pasien neuropati diabetik, sedangkan untuk neuralgia pasca herpes maksimal 600 mg/hari.21. Number needed to harm (NNH) PGB adalah 13.9 (11,6-17.4).8 13


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Pregabalin mempunyai kemampuan untuk menembus sawar darah otak secara cepat, sehingga mampu mempengaruhi aktivitas susunan saraf pusat. Metabolisme PGB dalam tubuh manusia hanya sedikit ( < 2% ) dan diekskresi dalam bentuk tidak berubah oleh ginjal. Pregabalin tidak berikatan dengan protein plasma, tidak mengalami metabolism di hati, tidak menginduksi atau menghambat enzim-enzim hati seperti sitokrom P450 sehingga PGB tidak menimbulkan farmakokinetik interaksi antar-obat. Ekskresi PGB melalui ginjal sehingga perlu penyesuaian dosis pada pasien yang mengalami penurunan fungsi ginjal, pada pasien dengan klirens kreatinin < 60 ml/menit.13,15 Pada pasien dengan klirens kreatinin 30-60 ml/menit , dosis harian dikurangi 50%. Penurunan dosis harian sampai 50% dianjurkan setiap penurunan klirens kreatinin 50%. Tambahan dosis PGB dianjurkan pada pasien yang menjalani hemodialis kronis. Dosis harian harus segera segera ditambahkan setelah setiap 4 jam sesi hemodialysis untuk menjaga konsentrasi plasma PGB stabil dalam rentang yang diinginkan.15 Menejemen Nyeri Neuropatik Nyeri neuropatik merupakan salah satu bentuk nyeri kronik yang sangat sulit ditangani, meskipun pengetahuan kita tentang NN telah berkembang sangat pesat dengan diketemukannya sistem sinyal multipel dan peranan sel glia dalam mekanisme NN. Penemuan tersebut membawa kemajuan dalam terapi tetapi masih banyak pasien NN yang tidak mendapatkan pengurangan nyeri yang memadai dengan terapi yang ada pada saat ini.22 Pada NN kronik jarang dapat dilakukan terapi kausal sehingga pengobatan simtomatis masih merupakan pilihan yang terbaik.7 Menejemen NN kronik idealnya dilakukan secara multidisiplin. Pada prinsipnya menejemen NN dibagi menjadi terapi farmakologik dan non farmakologik. Terapi farmakologik sampai saat ini masih merupakan pilihan utama untuk NN.7 Untuk mendapatkan hasil pengobatan yang optimal diperlukan strategi pengobatan pasien NN seperti terlihat pada Tabel 1.

14


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Tabel 1.Tahapan menejemen terapi farmakologik Nyeri Neuropatik.

2,23

Tahap 1  Assesmen nyeri dan tegakkan diagnosis NN, bila ragu-ragu rujuk ke ahli saraf atau spesialis nyeri.  Bila mungkin cari dan obati kausa NN, bila ragu-ragu rujuk ke spesialis terkait.  Identifikasi komorbiditas yang relevan (misalnya penyakit jantung, ginjal, hati, depresi dll.) yang dapat diperberat oleh NN.  Berikan penjelasan diagnosis dan rencana pengobatan pasien.  Berikan penjelasan kepada pasien bahwa pengobatan NN memerlukan obat dengan awitan yang relatif lambat, berlangsung cukup lama dan kemungkinan dapat terjadi efek samping. Tahap 2  Terapi awal penyebab NN bila mungkin.  Terapi awal gejala NN sesuai dengan guideline : TCA/SSNRI dan atau Gabapentin/Pregabalin.  Pemilihan obat yang dipakai dengan memperhatikan jenis penyakit, khasiat dan efek samping obat, misalnya pada penderita dengan gangguan tidur dan cemas, obat pilihan adalah amitriptilin yang diberikan pada malam hari, kecuali ada kontra indikasi dengan obat tersebut.  NN perifer terlokalisir : lidokain topikal secara tunggal atau kombinasi dengan obat lini pertama.  Dimulai dengan dosis rendah dan titrasi setiap beberapa hari.  Dosis dinaikkan sampai dosis optimal bila respon pengobatan kurang memadai dan efek samping obat dapat ditoleransi penderita.  Untuk pasien NN akut, nyeri kanker, atau eksaserbasi episodik dari nyeri hebat dipertimbangkan terapi analgesik opiat atau tramadol secara tunggal atau kombinasi dengan obat lini pertama.  Evaluasi pasien kemungkinan untuk mendapatkan terapi non farmakologik.

15


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Tahap 3  Assesmen ulang nyeri dan kualitas hidup pasien  Bila terjadi penurunan nyeri yang memadai (misalnya rata-rata VAS menjadi ≤ 3/10) dan efek samping obat dapat ditoleransi maka terapi dilanjutkan.  Bila nyeri berkurang sebagian (misalnya rata-rata VAS menjadi ≥ 4/10) tambahkan salah satu obat lini pertama dan penambahan obat ini dilakukan dengan titrasi dosis. Kombinasi obat kemungkinan lebih efektif daripada obat tunggal meskipun interaksi obat seringkali menimbulkan masalah.  Untuk nyeri yang bersifat tajam dan menusuk, misalnya neuralgia trigeminal, maka pengobatan dapat dimulai dengan obat golongan antikonvulsan seperti karbamasepin atau okskarbasepin, gabapentin, fenitoin dan lain-lain.  Untuk nyeri yang bersifat tumpul seperti terbakar dan sulit dilokalisir seperti neuralgia pasca herpes zoster maka pengobatan dapat dimulai dengan anti depresan seperti amitriptilin, nortriptilin, desipramin, duloksetin, venlafaksin, dan lain-lain.  Bila respons tidak memadai ( misalnya penurunan skala nyeri < 30% ) ganti obat dengan obat lini pertama yang lain. Tahap 4  Bila obat tunggal dan kombinasi dari obat golongan lini pertama gagal pertimbangkan obat lini 2 dan 3 atau rujuk ke spesialis nyeri atau pusat nyeri multidisiplin. ____________________________________________________________ Keterangan : NN = nyeri neuropatik; TCA = tricyclic antidepressant; SSNRI = selective serotonin norepinephrine reuptake inhibitor. VAS = visual analog scale

Guideline (GL) European Federation Neurological Society (EFNS), Canadian Pain Society (CPS), Neuropathic Special Interest Group (NeuPSIG) of the International Association for the Study of Pain (IASP), membuat GL terapi 16


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research farmakologik NN.5-8 , tetapi GL ini mempunyai keterbatasan karena hanya fokus pada PDN dan PHN. Terapi NN secara umum berdasarkan bukti klinis dan rekomendasi klinik terbaru GRADE ( Grading of Recommendations Assesment, Development, and Evaluation ) dapat dilihat pada Tabel 2 dan 3.8 GRADE ini didasarkan pada systematic review dan meta-analysis dari seluruh obat yang dipakai untuk terapi NN baik yang dipublikasi maupun yang tidak dipublikasi dari Januari 1966 sampai April 2013.8 Tabel 2. Dosis dan rekomendasi terapi nyeri neuropatik berdasarkan klasifikasi GRADE

17


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Tabel. 3 Ringkasan Rekomendasi GRADE

Pada semua GL yang dibuat oleh berbagai organisasi Internasional tersebut diatas pregabalin direkomendasikan sebagai obat line pertama untuk NN (kecuali pada neuralgia trigeminal). RINGKASAN Menejemen NN yang rasional adalah berdasarkan mekanisme terjadinya NN dan GL yang direkomendasikan oleh beberapa organisasi Internasional. Pregabalin merupakan anti-konvulsan yang bekerja pada α2δ subunit dari voltage gated calcium channel dengan mekanisme kerjanya adalah memodulasi influks kalsium dan mengurangi pelepasan neurotransmiter eksitatorik presinap seperti glutamat, substansi P, dan calcitonin gene-related peptide sehingga dapat mengurangi nyeri. Pregabalin memiliki efikasi dan keamanan yang baik

18


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Semua organisasi Internasional sepakat merekomendasikan pregabalin sebagai obat lini pertama untuk terapi farmakologik NN, kecuali untuk neuralgia trigeminal. Daftar Pustaka 1. Attal N, Lanteri-Minet M, Laurent B, Fermanian J, Bouhassira D.The specific disease burden of neuropathic pain: Results of a French nationwide survey. Pain 2011; 152: 2836–43. 2. Dworkin RH, Panarites CJ, Armstrong EP, Malone DC, Pham SV. Is treatment of postherpetic neuralgia in the community consistent with evidence-based recommendations? Pain 2012; 153: 869–75. 3. Torrance N, Ferguson JA, Afolabi E, et al. Neuropathic pain in the community: more under-treated than refractory? Pain 2013; 154: 690– 99. 4. O‘ Connor AB. Neuropathic Pain : a review of the quality of life impact. Cost and cost effectiveness of therapy. Pharmacoeconomic.2009;(3):143-9 5. Attal N, Cruccu G, Baron R, Haanpaa M et al, EFNS Guidelines on The Pharmacological Treatment of Neuropathic Pain, European J of Neurol 2010:17:1113-1123. 6. Attal N, Finnerup NB, Pharmacologic Management of Neuropathic Pain, Pain Clinical Updates 2010, 28(9). 7. Finnerup NB, Sindrup SH, Jensen TS . The evidence for pharmacological treatment of neuropathic pain. PAIN 2010;150 : 573– 581 8. Finnerup NB, Attal N., Haroutounian S, McNicol E, Baro R., Dworkin RH, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015; 162–7 9. Dworkin RH, O‘Connor AB, Audette J et al, Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update.Mayo Clin Proc 2010;85(3)(suppl):S3-S14. 10. Treede RD,Jensen TS, Campbell JN, Gruccu G, Dostrovsky JO et al. Neuropathic pain redefinition and a grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008;70:1630-5 19


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 11. van Hecke O, Austin SK, Khan RA Smith BH, Torrance N. Neuropathic pain in the general population : a systematic review of epidemiological studies. Pain 2014:155;654-62 12. Gilron I, Watson CP, Cahill CM, Moulin DE. Neuropathic pain : a practical guide for the clinician. CMAJ 2006;175:265-75 13. Ben-Menachen E. Pregabalin Pharmacology and Its Relevance to Clinical Practice. Epilepsia 2004;45;(Suppl.6):13-18 14. Chen SR, Xu Z, Pan HL. Stereospecific Effect of Pregabalin on Ectopic Afferent Discharged and Neuropathic Pain Induced by Sciatic Nerve Ligation in Rats. Anesthesiology 2001;95:1473-9 15. Cada DJ, Levien T, Baker DE. Pregabalin, Hospital Pharmacy.2006;41(2):157-72 16. Freeman R, Durso-Decruz E, Emir B. Efficacy, safety, and tolerability of pregabalin treatment for painful diabetic peripheral neuropathy: findings from seven randomized, controlled trials across a range of doses. Diabetes Care 2008;31:1448–54. 17. Achar A, Chakraborty P, Bisai S. Comparative Study of Clinical Efficacy of Amytriptiline and Pregabalin in Postherpetic Neuralgia. Acta Dermatovenerol Croat, 2011; 20(2): 89-94. 18. Jakob VH, Flemming WB, Finnerup N , Brøsen K, Jensen TS, Sindrup SH. Imipramine and pregabalin combination for painful polyneuropathy: a randomized controlled trial. Pain 2015;156 : 958–966 19. Simpson DM , Rice ASC, Emir B, Landen J, Semel D, Chew ML, Sporn J. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial and open-label extension study to evaluate the efficacy and safety of pregabalin in the treatment of neuropathic pain associated with human immunodeficiency virus neuropathy Pain 2014;155:1943–1954 20. Kim JS, Bashford G, Murphy TK, Martin A , Dror V, Cheung R. Safety and efficacy of pregabalin in patients with central post-stroke pain . Pain 2011;152: 1018–1023 21. Chong MS. Pregabalin in Painful Diabetic Peripheral Neuropathy. Drug. 2004;64(24):2821 22. Jensen TS, Finnerup NB. Management of Neuropathic Pain. In : Mogil F, editor. Pain 2010 An updated review Refresher Course Syllabus. Seattle: IASP Press, p 283-9. 20


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 23. Konsensus Nasional 1 Kelompok Studi Nyeri Perdossi. Diagnostik dan Penatalaksanaan Nyeri Neuropatik. Dalam : Suryamiharja A dkk editor. Penuntun Penggunaan obat-obat analgesik dan analgesic adjuvant. Edisi pertama, Airlangga University Press 2011, p 53-60

21



KONTROVERSI PENGGUNAAN ANTIOKSIDAN PADA USIA LANJUT IGP SUKA ARYANA Divisi Geriatri, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, RSUP Sanglah Denpasar

ABSTRAK Pada salah satu teori proses penuaan dinyatakan bahwa radikal bebas bertanggungjawab terhadap terjadinya proses penuaan yang terjadi sebagai akibat kerusakan pada tingkat sel maupun jaringan yang ditimbulkan. Dalam tubuh secara normal terdapat keseimbangan secara dinamis dan terus menerus antara oxidant/radikal bebas dan antioksidan. Apabila terjadi peningkatan radikal bebas melebihi kemampuan tubuh untuk memproduksi antioksidan secara endogen melawan aktifitas radikal bebas berkontribusi terhadap terjadinya penurunan fungsi sel. Kecepatan dari kerusakan dan penurunan fungsi sel menjadi dasar dari cepatnya proses penuaan dan munculnya berbagai jenis penyakit degeneratif. Walaupun saat ini telah banyak ada suplementasi antioksidan untuk menghambat proses tersebut tetapi sampai saat ini berbagai penelitian hasilnya masih belum memuaskan dan sering tidak konsisten. Beberapa hal yang perlu mendapat perhatian dalam meneliti efektifitas penggunaan suplementasi antioksidan adalah:1. Pengembangan konsep mekanisme oksidasi yang menjadi dasar proses penuaan, 2. Tentukan petanda yang tepat status oxidative damage dan antioksidan, 3. Temukan level dari therapeutic window sehingga kita tahu dosis suplementasi antioksidan yang efektif, 4. Perdalam pengetahuan tentang adanya molekul antioksidan yang dapat berubah menjadi pro-oksidan. Dengan memperhatikan hal tersebut perlu dilakukan penelitian lanjutan untuk mengetahui efektifitas suplementasi antioxidan baru yang tergolong ensimatik antioksidan seperti SOD (sodium dismutase). Antioksidan ini diharapkan dapat memberikan hal yang konsisten untuk menghambat proses penunaan dan mencegah atau memperlambat munculnya penyakit degenratif.

22


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research PENDAHULUAN Ada banyak teori yang berusaha menjelas tentang proses penuaan tetapi belum dapat memuaskan. Teori radikal bebas satu-satunya teori yang paling mendekati dasar mekanisme proses penuaan tersebut. Teori ini berkembang yang menyatakan pengaruh radikal bebas akan dimodifikasi oleh faktor genetik dan lingkungan. Radikal bebas bertanggung jawab terhadap rusaknya sel dan jaringan akibat proses oksidasi dari molekul biologi lemak, protein dan asam nukleat. Pada tahun 1972 diketahui bahwa mitokondria bertanggungjawab terhadap reaksi radika bebas dalam sel. Umur dinyatakan ditentukan oleh lajukerusakan mitokondria oleh radikal bebas. Mitokondria akan terus menerus menghasilkan radikal bebas sepanjang hidup mitokondria tersebut sampai akhirnya DNA mitokondria ini diserang dan dirusak yang mengakibatkan kematian sel. Sel untuk hidupnya selalu menggunakan oksigen tetapi membawa konsekuensi menghasilkan radikal bebas Reactive Oxygen Species (ROS) dan memacu terbentuknya antioksidan endogen untuk menetralkan efek oksidan tersebut. Pada proses penuaan sepertinya terjadi ketidakseimbangan antara produksi radikal bebas dan pertahanan antioksidan dalam sekala besar. Untuk menghambat proses tersebut maka diperlukan usaha-usaha untuk menurunkan produksi radikal bebas dan meningkatkan antioksidan yang ada dalam tubuh. Hal ini yang menjadi landassan banyaknya penelitian yang mencoba mengevaluasi efektifitas suplementasi antioksidan untuk menghambat proses penuaan dan mencegah munculnya penyakit degeneratif sehingga umur harapan hidup menjadi lebih panjang. Studistudi di negara barat masih mendapatkan hasil yang tidak konsisten. OXIDATIVE DAMAGE Dalam kondisi normal setiap hari ada 1% ROS yang terlepas dari kontrol pertahanan antioksidan endogen dan inilah yang menumpuk dan berperan dalam proses penuaan tersebut. Kondisi ini dapat menyebabkan lebih dari seratus ganguan patologis pada tubuh manusia. Pengukuran aktifias radikal bebas secara in vivo berbeda dengan praktis analisis dan merupakan masalah. Kita sudah tidak memakai lagi petanda produk akhir dari proses kerusakan akibat oksidai tersebut. Kerusakan akibat proses 23


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research oksidasi tersebut sebaiknya menggunakan pengukuran kuantitas asa nukleat dan kerusakan yang ditimbulkannnya dengan menggunakan Comet Assay. Comet assay merupakan akhir produk dari peroksidase lipid atau oksidasi protein. Radikal bebas adalah suatu molekul atau rantai molekul yang mengandung satu atau lebih rantai yang tidak berpasangan yang orbit putaran atomnya berada paling luar sehingga dapat bebas menempel dengan atao/molekul lain. ROS adalah turunan dari oksigen berupa radical oksigen sedangkan RNS adalah non reaktif radikal tetapi dapat mengoksidasi atom/molekul lain dan bersifat sangat mudah menjadi radikal. Beberapa contoh radikal bebar antara lain: superoxide (O2•-), hydroxyl (OH-), peroxyl (RO2•), hydroperoxyl (HO2•), alkoxyl (RO•), peroxyl (ROO•), nitric oxide (NO•), nitrogen dioxide (NO2•) and lipid peroxyl (LOO•) and non radicals like hydrogen peroxide (H2O2), hypochlorous acid (HOCl), ozone (O3), singlet oxygen (1Δg), peroxynitrate (ONOO-), nitrous acid (HNO2), dinitrogen trioxide (N2O3), lipid peroxide (LOOH). Dalam tubuh kita terdapat sumber radical bebas yang bersumber dari dalam tubuh (endogen ataupun luar tubuh (exogen).

Gambar 1. Gambar pembentuk reactive oxygen spesies (ROS) dan Reactive nitrogen species (RNS).

Mereka dapat dihasilkan oleh enzim XO, NADPH oxidase dan lainlain atau dengan cara auto oxidation seperti adrenaline, dopamine dan lainlain, atau bisa juga dengan pelepasan electron dari mitochondrial. Penggunaan bahan kimia seperti. doxorubicin, cigarettes lain-lain, katalitik

24


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research free transition metals (e.g. Fe++, Cu+ etc.) dan radiasi dari lingkungan (seperti. radon, UV, dan lain-lain) dapat pula mengakibatkan tingginya kadar oksidan tubuh. Molekul oksigen reaktif seperti superoxide (O2, OOH•), hydroxyl (OH•) dan peroxyl (ROOH•) berperan besar dan penting sebagai oksidatif stress dalam pathogenesis berbagai penyakit. Radikal bebas ini dihasilkan oleh: 1. mitochondria (superoxide radical and hydrogen peroxide); 2. phagocytes (generators of nitric oxide and hydrogen peroxide during the „respiratory burst‟ that takes place in activated phagocytic cells in order to kill bacteria after phagocytosis); 3. peroxisomes or microbodies (degrade fatty acids and other substances yielding hydrogen peroxide); and 4. cytochrome P450 enzymes, responsible for many oxidation reactions of endogenous substrates

Gambar 2. Efek oxidative stress pada semua organ

AKTIFITAS FISIK Peningkatan produksi radikal bebas selama latihan fisik disebabkan oleh beberapa faktor, seperti peningkatan katekolamin sehingga terjadi autooksdiasi, hipoksia dan reoksigenasi otot, asam laktat 25


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research yang memicu pelepasan besi dari myoglobin, dan inflamasi yang terjadi akibat gangguan fungsi lekosit.Tetapi masih sedikit data yang meneliti pengaruh akut dan kronik latihan fisik terhadap proses penuaan baik pada binatang maupun manusia. Aktifitas fisik dan latihan sangat direkomendasi untuk menjaga optimalnya kesehatan dan mencegah penyakit degeneratif. Aktifitas fisik pada usia pertengahan, berhenti merokok, jaga tekanan darah, dan hindari obesitas adalah faktor yang secara independen berhubungan dengan penurunan kejadian kardiovaskular dan menurunkan mortalitas secara keseluruhan. Aktifitas fisik yang teratur dapat mengembalikan komposisi tubuh usia lanjut dimana masa otot meningkat dan masa lemak berkurang dan mencegah beberapa penyakit seperti diabetes, hipertensi, kanker dan osteoporosis. Aktiftas fisik ternyata walaupun menyebabkan produksi radikal bebas tetapi dilain pihak ternyata memacu proses adaptasi sel untuk meningkatkan produksi antioksidan endogen. Aktifitas fisik dapat meningkatkan aktiftas produksi antioksidan endogen baik pad a usia muda maupu usia lanjut. Walaupun aktifatas antioksidan dapat ditingkatkan dengan latihan fisik tetapi secara keseluruhan proses penuaan menyebabkan semakin turunnya aktifitas antioksidan. Aktiftas fisik mendadak dapat meningkatak aktiftas antioksitas di otot rangka, jantung dan hati dengan kualitas yang berbeda beda baik untuk golongan enzim antioksida maupun nonenzimatik antioksidan. Aktifitas latihan fisik secara batahap dan terus menurun dapat aktifitas enzim antioksidan walaupun pada otot yang sudah menua. AGING Proses penuaan adalah proses alami yang hadapi. Faktor genetik tidak bisa dipungkiri memang berperan dalam proses penuaan tetapi mekanismenya ternyata kompleks. Perbedaan umur spesies adalah akibat faktor genetik tetapi teori ini mengalami evolusi yang menyatakan penuaan tidak terprogram dan bukan genetik melainkan terjadi akibat akumulasi kerusakan somatik yang tidak dapat dipertahankan atau diperbaiki. Gen memang dapat mengontrol level aktifitas seperti aktifitas perbaikan DNA atau pertahanan dengan mengeluarkan antioksidan. Hal inilah yang mengontrol umur harapan hidup seseorang. Ada kemungkinan terjadi 26


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research gangguan gen secara perlahan akibat seleksi alam atau respon adaptasi gen terhadap perubahan lingkungan seperti perubahan kualitas asupan makanan.

Gambar 3. Pengaruh faktor genetik dan lingkungan terhadap proses penuaan

Radikal bebas berperan dalam sepanjang hidup manusia. Pada masa embrio radikal bebas berperan dalam merangsang terjadinya deferensiasi sel dan organ , pada masa pertumbuhan berperan dalam proses perkembangan dan kematangan sel dan organ hanya pada tahap selanjutnya radikal bebas berperan dalam proses penuaan dan terjadinya berbagai penyakit degeneratif. Perbedaan mendasar dari pengaruh radikal bebas pada masa pertumbuhan dan usia dewasa adalah pada pemumpukan sisa metabolik, adanya proses remodeling, kerusakan sel dan akhirnya penyakit seperti terlihat di tabel 1.

27



Tabel 1. Perbedaan pengaruh radikal bebas pada usia muda dan dewasa

Pada 2 dekade terakhir telah banyak penelitian yang mendapatkan peranan antioxidant dalam kesehatan. Penggunaan terapi antioksidan maupun diet yang mengandung banyak antioksidan dapat menghambat perkembangan beberapa penyakit termasuk proses penuaan. Setelah dilakukan penelitian yang lebih baik ternyata didapatkan terapi antioksidan maupun diet banyak yang berhasil tetapi banyak pula yang gagal membuktikannya. Sebagai contoh penelitian tentang asupan nutrisi yang banyak sayur-sayuran dan buah-buahan dapat menurunkan risiko kanker akibat peningkatan kadar beta karotein dalam darah. Tetapi terapi menggunakan suplemen beta karotein ternyata tidak dapat membuktikan 28


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research efek tersebut. Konsumsi sayur dan buah-buahan yang tinggi dapat menurunkan kadar radikal bebas dalam tubuh yang akan merusak DNA tetapi terapi suplemen dengan askorbat, vit E, dan beta karotein ternyata tidak dapat menurunkan kerusakan DNA yang terjadi. Studi terkenal lainnya adalah CHAOS yang dapat membuktikan bahwa suplemen vit E sebagai proteksi terhadap kejadian kardiovaskular tetapi hal ini tidak dapat dibuktikan pada studi GISSI Prevention Trial. Ada 2 hal yang dapat menjelaskan kontroversi ini yaitu: 1. Efek proteksi yang dimiliki oleh diet tidak sama dengan efek dengan terapi suplemen. 2. Sebagaian besar radikal bebas memerlukan antioksidan yang bekerja menurunkan efek oksidan. Kekuatan menurunkan efek oksidan secara invitro adalah kekuatan total antioksidanya. Proses keseimbangan antioksidan dan radikal bebas terjadi secara dinamis dalam tubuh. Rendahnya kadar antioksidan dapat menstimulus proliferasi sel. BIla oksidasi meningkat dapat terjadi apoptosis sedangkan bila kadar terlalu tinggi dapat menghentikan apoptosis melalui enzim caspase. PERANAN ANTIOKSIDAN Antioksidan adalah substran yang dapat menghambat atau memperlambat prose oksidasi. Antioksidan endogen ada dalam bentuk non- enzymatic (seperti asam urat, glutathione, bilirubin, thiols, albumin, dan faktor nutrisi: vitamins & phenols) dan enzymatic (seperti superoxide dismutases, glutathione peroxidases [GSHPx], & catalase). Pada subyek normal antioxidan endogen menjaga keseimbangan dengan ROS tetapi ada sekitar 1% yang tidak mampu dinetralkan oleh antioksidan endogen. Antioksidan nutrisional merupakan sumber antioksidan yang penting dengan mekanisme yang berbeda dari setiap jenisnya tetapi utamanya sebagai scavenger radikal bebas: 1) langsung menetralkan, 2) menurunkan konsentrasi peroxide dan memperbaiki membran yang teroxidasi, 3) menurunkan produksi ROS, 4) melalui metabolisme lipid, asam lemak bebas rantai pendek, dan kolesteril ester menetralkan ROS. Kemampuan antioksidan tubuh dapat diperkirakan dengan mengukur kadar antioksidan 29


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research plasma (mikronutrien, ensim, antioksidan lain), tetapi harus diingat bahwa hal tersebut hanyalah kandungan dalam aliran darah belum tentu sama dengan di tingkat sel dan jaringan. Hal lain yang harus diwaspai adalah ternyata pemberian anti oksidan nutrisional ada risiko menjadi pro-oksidan. Beberapa studi telah membuktikan hal tersebut terjadi. Antioksidan suplementasi harus digunakan berhati-hati, sebaiknya digunakan pada saat ada kecurigaan adanya radikal bebas yang berlebih baik oleh karena paparan lingkungan maupun penyakit. Antioksidan nutrisional sering diindikasikan untuk meningkatkan status kesehatan dan memperpanjang umur harapan hidup. Tetapi masih sangat jarang studi yang membuktikan efek proteksi micronutrien atau antioksidan nutrisional secara spesifik. Ternyata juga masih belum jelas dapat dibuktikan bahwa manfaat diet yang tinggi sayur dan buah-buahan untuk kesehatan dapat digantikan oleh suplementasi antioksidan. Beberapa kendala penting yang dihadapi untuk dapat membuktikan peranan antioksidan dalam proses penuaan adalah masih sedikitnya leteratur tentang bagaimana mekanisme kerja dari oksidan dan bagaimana mengevaluasi petanda keberhasilan terapi antioksidan. Terapi antioksidan mungkin perlu diberikan lebih awal. Perbedaan studi antara observasional dan uji klinis akan menyebabkan perbedaan lama paparan terhadap diet antioksidan. Hal penting lainnya adalah studi pada percobaan binatang yang walaupun studinya berbasis mekanisme biologi tetapi bila diterapkan pada manusia akan terjadi prubahan atau translasi hasil. Antioxidan memiliki dosis terapi (therapeutic window) secara sendiri-sendiri, dan pemberian kombinasi mungkin akan mengubah therapeutic window. Dosis terapi belum dapat dipastikan, dosis yang berlebih malah dapat menimbulkan efek yang berlawanan. Adanya antioksidan baru memberikan harapan suplementasi ini bekerja lebih baik. Hampir semua studi sebelumnya menggunkan antioksidan nutrisional yang tergolong non-enzimatic antioxidant. Antioksidan ini berpotensi menjadi pro-oksidan sedangkan antioksidan yang tergolong ensimatik diharapkan bekerja lebih baik dan tidak menjadi pro-oksidan di dalam tubuh. Belum banyak studi yang meneliti tentang antioksidan yang tergolong ensimatik. Salah satu contoh yang saat ini ada adalah golongan sodium dismutase (SOD). SOD tergolong juga sebagai 30


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research antioksidan primer dan endogen. Studi yang baik sangat diperlukan untuk menguji efektifitas antioksidan ini. Hal yang harus disiapkan adalah 1) harus memahami mekanisme dasar dari proses penuaan, 2) bagaimana hubungan saling terkaitnya antar antioksidan yang berbeda, 3) hubungan antara faktor antioksidan dan pro-oksidan, 4) patogenesis oksidasi menimbulkan kerusakan sel dan penyakit, dan 5) ditemukannya petanda oksidan dan antioksidan yang dapat dipercaya berperan dalam proses yang sesungguhnya. DAFTAR RUJUKAN 1. Fusco D, Colloca G, Monaco MLR, Cesari M, Effects of antioxidant supplementation on the aging process, Clinical Interventions in Aging 2007:2(3) 377–387 2. T. B. L. Kirkwood, Understanding Ageing From An Evolutionary Perspective. Blackwell Publishing Ltd Journal of Internal Medicine 2008: 263; 117–127 3. Couteur DGL, McLachlan AJ, Quinn JJ, Simpson SJ, and Cabo R, Aging Biology and Novel Targets for Drug Discovery. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2012 February;67A(2):168–174 4. Kregel KC and Zhang HJ. An integrated view of oxidative stress in aging: basic mechanisms, functional effects, and pathological considerations. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292: R18–R36 5. Cutler RG. Antioxidants and aging. Am J Clin Nutr 199 l;53:373S-9S. 6. Mandal S, Yadav S , Yadav S, Nema RK. Antioxidants: A Review.Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2009, 1 (1):102-104. 7. Jones DP. Radical-free biology of oxidative stress. Am J Physiol Cell Physiol 295: C849–C868, 2008. 8. Shinde A , Ganu J , Naik P. Effect of Free Radicals & Antioxidants on Oxidative Stress: A Review. Journal of Dental & Allied Sciences 2012;1(2):63-66 9. Pham-Huy LA, He H, Pham-Huy C. Free Radicals, Antioxidants in Disease and Health. Int J Biomed Sci 2008;4(2):89-96.

31


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 10. J.G. Scandalios. Oxidative Stress: Molecular Perception And Transduction Of Signals Triggering Antioxidant Gene Defenses. Brazilian Journal of Medical and Biological Research (2005) 38: 9951014. 11. Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet 1996; 347: 781–86. 12. GISSI-Prevenzione Investigators. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet 1999; 354: 447–55. 13. Fraga CG, Motchnik PA, Wyrobek AJ, Rempel DM, Ames BN. Smoking and low antioxidant levels increase oxidative damage to sperm DNA. Mutat Res 1996; 351: 199–203. 14. Benzie IF, Strain JJ. Ferric reducing/antioxidant power assay: direct measure of total antioxidant activity of biological fluids and modified version for simultaneous measurement of total antioxidant power and ascorbic acid concentration. Meth Enzymol 1999; 299: 15–27. 15. Joe Beckman. The ABC‘s of the Reactions between Nitric Oxide, Superoxide, Peroxynitrite and Superoxide Dismutase. Oxygen'99: 1;13 16. Barry Halliwell. The antioxidant paradox. Lancet 2000; 355: 1179–80 17. Sujogya Kumar Panda. Assay Guided Comparison for Enzymatic and Non-Enzymatic Antioxidant Activities with Special Reference to Medicinal Plants. http://dx.doi.org/10.5772/50782

32



Nutritional Management in Frailty Elderly I Nyoman Astika Divisi Geriatri, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, RSUP Sanglah Denpasar

Pendahuluan Frailty merupakan sekumpulan gejala yang sering ada pada usia tua dan memiliki peranan besar dalam meningkatkan risiko morbiditas termasuk risiko jatuh, ketidakmampuan, ketergantungan, kebutuhan untuk rawat inap hingga mortalitas pada pasien usia tua. Kesulitan lain yang dihadapi pada frailty terkait peningkatan risiko rawat inap akhirnya dapat meningkatkan isolasi sosial dan menurunkan kualitas hidup pasien usia tua(1). Estimasi prevalensi dari sindrom ini adalah 7% diantara penduduk laki-laki dan perempuan yang berumur 65 tahun atau lebih, dan mencapai 25-40% pada yang berumur 80 tahun atau lebih. Suatu studi melaporkan bahwa prevalensi frailty pada masyarakat sangat bervariasi (berkisar 4,059,1%). Prevalensi keseluruhan dari frailty yang dilaporkan adalah 10,7%. Prevalensi untuk frailty fisik adalah 9,9% dan 13,6% untuk prevalensi frailty dengan fenotipe luas. Prevalensi meningkat seiring dengan usia dan lebih tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki (2). Data di Indonesia, didapatkan dari penelitian oleh Setiati dkk, kondisi pre-frail sebesar 71,1 % sedangkan frailty sebesar 27,4% (3). Melihat tren epidemiologi yang meningkat demikian tajam, terapi dan pencegahan terhadap frailty merupakan tantangan besar yang harus segera mendapatkan perhatian penting. Untuk mengetahui penyebab dan bagaimana perjalanan dari frailty sendiri sangat penting untuk bagi para klinisi untuk mencari faktor risiko yang terkait sehingga dapat dilakukan manajemen dan pencegahan yang tepat(4). Sarkopenia merupakan suatu penurunan massa otot, kekuatan dan terganggunya kemampuan otot itu sendiri. Sarkopenia memiliki hubungan yang signifikan terhadap perkembangan dari frailty itu sendiri. Kondisi

33


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research malnutrisi sendiri termasuk penyebab utama kondisi sarkopenia, baik under nutrisi atau over nutrisi(4). Oleh karena patogenesis malnutrisi dan frailty yang terkait dan seringnya gejala ini muncul secara bersama-sama maka diperlukan manajemen nutrisi yang baik untuk mencegah ataupun terapi pada frailty itu sendiri. Definisi Frailty Frailty merupakan status klinis dimana terjadi peningkatan kerentanan akibat suatu proses penuaan dan kemunduran sistem fisiologis. Saat ini belum ada baku emas yang dapat digunakan untuk menegakkkan diagnosis frailty. Frailty secara operasional didefinisikan oleh Fried dkk sebagai pertemuan tiga dari lima kriteria fenotipik : (1) penurunan berat badan secara progresif, (2) kecepatan berjalan melambat, (3) kekuatan cengkeraman tangan menurun, (4) keletihan atau daya tahan menurun, dan (5) tingkat aktivitas fisik yang rendah. Apabila seseorang menunjukkan tiga gejala atau lebih disebut ―frailty‖, apabila hanya menunjukkan satu atau dua gejala disebut ―pre-frailty‖, sedangkan tidak menujukkan gejala apapun disebut ―tak frailty‖. Ketiga level tersebut tergantung pada usia, kondisi penyakit kronis, fungsi kognitif, dan gejala depresif (4) Patofisiologi Frailty Menurut Ferrucci dan Ruggiero, diperlukan energi dalam jumlah besar untuk mempertahankan ekuilibrium homeostatik. Sejumlah energi ini dinamakan laju metabolisme basal. Bukti terkini menunjukkan bahwa faktor-faktor yang mempengaruhi laju metabolisme basal tidak hanya faktor-faktor fisiologis tetapi juga komponen patologis. Selain energi minimum yang diperlukan untuk homeostasis, terdapat kuota energi tambahan untuk menyeimbangkan homeostasis tidak stabil yang disebabkan oleh patologi. Energi ekstra ini dapat kita sebut dengan ―usaha homeostatik‖. Pada individu yang sehat usaha homeostatik ini dapat diabaikan, namun ia akan meningkat dengan perburukan status kesehatan. Peningkatan kebutuhan energi ini dapat mengurangi persediaan energi yang ada untuk kebutuhan aktivitas fisik dan kemampuan kognitif.

34


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Dikatakan gangguan ini terjadi pada tingkat mitokondria dimana terjadi pembelahan sel (5). Peningkatan beban kerja akan menyebabkan individu merasa lelah. Ambang dimana lelah mulai dirasakan dipengaruhi oleh faktor-faktor biologis (inflamasi, stress oksidatif, hormonal, metabolisme anaerob), fisiologis dan psikologis. Efesiensi aktivitas fisik dan kognitif juga mempengaruhi kegiatan yang dapat dilakukan sebelum seorang individu merasa kelelahan. Jika ambang batas lelahnya rendah, ia cenderung tidak beraktivitas. Pada jangka panjang keadaan lebih banyak diam ini akan mengurangi energi total yang dapat diproduksi dan memicu penurunan fungsi fisik secara progresif. Pada akhirnya respon homeostatik akan menjadi sangat tidak efisien sehingga mekanisme homeostatik normal tidak akan kembali dan muncul mekanisme lain yang kurang kuat dan efisien. Menurut pendekatan ini fenotip dari kerapuhan mewakili status ekuilibirium terbaik yang mungkin pada individu spesifik pada berbagai fungsi fisiologis (5). Beberapa patofisiologi frailty dapat dilihat pada skema di bawah ini :

Gambar 1. Peranan disfungsi mitokondria pada frailty (6)

35



Gambar 2. Etiologi dan Risiko Frailty (7)

Sarkopenia Sarkopenia atau kehilangan massa otot akibat proses penuaan diduga merupakan manifestasi utama dari kerapuhan. Seorang geriatri dikatakan sarkopenik jika massa tubuhnya di bawah dua standar deviasi jika dibandingkan dengan rata-rata pada sampel individu muda yang sehat . Sarkopenia akan terjadi secara fisiologik setelah usia sekitar 35 tahun. Jika diperberat oleh berbagai penyakit dan undernutrisi kronik, kehilangan massa otot dapat mencapai lebih dari 50% dan diganti jaringan ikat atau lemak. Hilangnya massa otot ini akan menyebabkan penurunan kekuatan dan toleransi olahraga, kelemahan, kelelahan dan penurunan kemampuan untuk melakukan aktivitas hidup sehari-hari (8) Derajat sarkopenia bervariasi pada penderita usia lanjut dan tergantung pada banyak faktor, antara lain: olahraga, berbagai penyakit akut dan kronik, obat-obatan, sekresi hormon pertumbuhan dan faktorfaktor neuroendokrin. Penderita lanjut usia dengan jumlah jaringan otot yang paling sedikit akan merupakan penderita yang lebih rapuh terhadap berbagai morbiditas lain (9) Stress oksidatif merupakan mekanisme utama yang terlibat dalam patogenesis sarkopenia; otot yang menua menunjukkan kerusakan oksidatif pada DNA, protein dan lipid. Ambilan nutrien antioksidan dan antiinflamasi yang tidak adekuat (khususnya selenium, vitamin E,

36


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research karotenoid, dan PUFA) berkontribusi terhadap kejadian sarkopenia dan penurunan fungsi fisik pada geriatri(10). Nutrisi pada Geriatri (11) Kebutuhan nutrisi mengalami perubahan seiring bertambahnya usia. Pada geriatri perubahan ini dapat berkaitan dengan proses penuaan normal, kondisi medis, atau gaya hidup. Nutrisi merupakan determinan penting pada status kesehatan lansia. Penilaian status nutrisi merupakan hal yang penting untuk mencegah berbagai penyakit akut dan kronis dan juga untuk kesembuhan. Seiring bertambahnya usia terjadi berbagai perubahan pada tubuh yang dapat mempengaruhi status nutrisi seorang lansia. Masalah yang umumnya terjadi adalah kehilangan densitas tulang yang meningkatkan risiko osteoporosis. Sarkopenia juga adalah suatu perubahan yang terkait usia. Kehilangan massa otot berkibat pada meningkatnya massa lemak. Kehilangan massa otot ini dapat terjadi juga pada mereka yang sehat, yang menunjukkan bahwa perubahan metabolik terjadi merupakan sesuatu yang universal. Terjadi penurunan kekuatan, fungsional, daya tahan, dan penurunan total air kandungan air tubuh. Beberapa perubahan terjadi di sepanjang sistem pencernaan. Terdapat penurunan sekresi asam lambung yang menghambat penyerapan besi dan vitamin B12, penurunan produksi saliva yang memperlambat peristaltik dan konstipasi, disregulasi nafsu makan dan rasa haus. Perubahan sesnsoris mempengaruhi nafsu makan dalam banyak hal. Sebagai contoh, hilangnya daya penglihatan membuat masak dan makan lebih sulit, daya perasa dan penciuman yang menurun membuat makanan menjadi lebih tawar dan tidak menarik sehingga nafsu makan semakin menurun, asupan nutrisi berkurang dan timbul berbagai masalah kesehatan. Malnutrisi merupakan penyebab dan juga konsekuensi dari masalah kesehatan. Malnutrisi terdiri dari undernutrition (gizi kurang) , overnutrition (gizi lebih), atau specific nutrient-related deficiencies (defisiensi nutrisi spesifik). Malnutrisi pada pasien tua seringkali underdiagnosed sehingga diperlukan edukasi lebih jauh mengenai status nutrisi pada pasien lansia. Malnutrisi pada geriatri akan memperberat masalah kesehatan lain , seperti sistem imun yang lemah yang meningkatkan risiko infeksi; lambatnya pemulihan luka; dan kelemahan otot, yang akan menyebabkan 37


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research jatuh dan fraktur. Sebagai tambahan, malnutrisi akan mengakibatkan kehilangan nafsu makan lebih jauh sehingga membuat masalah yang ada menjadi lebih sulit. Sebagian besar pasien geriatri memiliki risiko lebih tinggi untuk terjadinya malnutrisi jika dibandingkan dengan populasi dewasa. Diperkirakan 2%-16% geriatri memiliki masalah defisiensi nutrisi dalam protein dan kalori. Jika defisiensi vitamin dan mineral diikutkan dalam estimasi ini, malnutrisi pada geriatri dapat mencapai angka 35%. Pasien geriatri yang sakit berat, yang memiliki demensia atau kehilangan berat badan adalah yang paling rentan terhadap akibat buruk malnutrisi. Malnutrisi sering disebabkan oleh kombinasi dari berbgai faktor. Faktorfaktor sosial kemiskinan, ketidakmampuan berbelanja, ketidakmampuan menyiapkan dan memasak makanan, ketidakmampuan makan sendiri, hidup sendiri, isolasi sosial, atau kurangnya jaringan pendukung social, kegagalan memesan makanan sesuai budaya. Faktor-faktor psikologis seperti alkoholisme, kehilangan, depresi , demensia, fobia kolesterol, mual/muntah: antibiotik, opiat, digoksin, teofilin, OAINS, anoreksia: antibiotik, digoksin , berkurangnya cita rasa: metronidazol, calcium channel blockers, ACE inhibitor, metformin, mudah kenyang: antikolinergik, simpatomimetik , berkurangnya kemampuan makan: sedatif, opiat, psikotropik, disfagia: suplemen potasium, NSAIDs, bifosfonat, prednisolon. konstipasi: opiat, suplemen besi, diuretic, diare: laksans, antibiotic, Hipermetabolisme: tiroksin, efedrin. Penyebab kurangnya berat badan pada orang tua sering diingkat sebagai MEALS ON WHEELS, yaitu • Medications (digoxin, theophylinne, psychotropica) • Emotions (depression) • Alcoholism, anorexia tardive • Late-life paranoia • Swallowing problems • Oral problems • No money (poverty) • Wandering (dementia) • Hyperthyroidism, Hyperparathyroidism • Entry problems (malabsorption) 38


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research • Eating problems • Low-salt, low-cholesterol diet • Shopping problems 9D penyebab kurangnya asupan makanan dan penurunan berat badan pada geriatri: Depresi, drug, demensia, disfagia, disgeusia,disfungsi, diare. Yang tersering adalah depresi, gastrointestinal (ulkus peptikum atau gangguan motilitas) dan kanker.

Gambar 4. Masalah nutrisi dan hubungannya dengan frailty (12)

Manajemen Nutrisi pada Frailty Malnutrisi merupakan kondisi umum yang terjadi pada proses penuaan, sama halnya dengan frailty. Oleh karena perubahan yang terjadi pada komposisi tubuh pada usia lanjut, yaitu kehilangan massa otot tubuh, kehilangan kekuatan otot, sarkopenia dan meningkatnya massa lemak, populasi geriatri sangat rentan terhadap risiko malnutrisi. Selain itu penyakit akut dan kronik juga berperan sebagai faktor predisposisi untuk terjadinya gangguan makan, menurunnya nafsu makan. Kondisi anoreksia sendiri merupakan faktor risiko awal terjadi frailty. Faktor lain yang bertanggung jawab atas perkembangan malnutrisi adalah penurunan berat badan lebih dari 5% pada bulan sebelumnya atau lebih dari 10% dalam 6

39


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research bulan terakhir, kondisi berat badan berlebih atau kurang yang signifikan ( 20% ), meningkatnya catabolisme, meningkatnya kehilangan nutrisi ( diare, malabsobsi ), riwayat operasi pada saluran pencernaan, radioterapi, obatobatan, ketergantungan alkohol, penurunan albumin serum dan penurunan jumlah limfosit pada darah pelifer (13). Pada usia lanjut, terdapat perubahan pada traktus gastrointestinal dan perubahan lain yang meningkatkan terjadinya anoreksia pada penuaan (gambar 4)

Gambar 3. Patogenesis terjadinya anoreksia akibat penuaan (14)

Kuosioner dasar yang tervalidasi pada geriatri untuk mendiagnosis malnutrisi adalah MNA (Mini Nutritional Assessment). Versi lengkapnya memuat 18 pertanyan yang memuat pengukuran antropometrik, penilaian umum, diet, dan self assessment. Selama analisis MNA dan frailty pada geriatri, terdapat perbedaan statistik signifikan antara risiko malnutrisi dan terjadinya sindrom frailty. Terdapat risiko malnutrisi pada 2,2% pasien nonfrail, 12,2% pada pre-frail dan 46.9% pasien frail (p < 0.001). Piramida makanan sehat yang disarankan untuk geriatri disebut sebagai ―Modified Food Pyramid‖ yang terdiri dari • 8 gelas

40


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research • • •

Ca, vitamin D, dan B12 yang adekuat Karbohidrat kompleks pada dasar piramid Protein dengan lemak hidrogenasi sebagian dan tersaturasi ada di atas piramid sedangkan lemak monounsaturated dan polyunsaturated omega-3 fats ada di bawah. • Ikan, kacang, minyak sayur harus dikonsumsi lebih banyak dari daripada daging merah dan mentega. Diet mediterranean terkenal sebagai diet sehat dimana pasien yang menjalani diet ini memiliki insiden frailty yang lebih rendah setelah follow up selama 6 tahun. Diet ini terinspirasi dari pola makan populasi di Yunani, Italia Selatan dan Spanyol. Prinsip diet ini adalah konsumsi minyak zaitun yang tinggi, kacang-kacangan, sereal, sayur dan buah-buahan, konsumsi ikan sedang sampai tinggi dan konsumsi produk susu sedang (yoghurt dan keju)(12). Manajemen nutrisi yang baik dapat menghindarkan seorang geriatri dari terjadinya demensia . Beberapa nutrisi yang disarankan antara lain omega 3 (DHA), vitamin A, C, D, E (14). Asupan mikronutrien pada geriatri yang harus diperhatikan adalah • Besi- besi yang berlebihan akan bertindak sebagai prooksidan. Besi hanya diberikan jika memang terdapat anemia defisiensi besi. Rekomendasi asupan perhari pada wanita di atas usia 51 tahun menurun, yaitu 8 mg (15). • Seringkali terjadi defisiensi vitamin B12 karena asam lambung yang menurun. Asam lambung yang menurun sering disebabkan gastritis atrofi yang merupakan kondisi inflamasi kronik pada geriatri. Defisiensi B12 akan menyebabkan anemia pernisiosa, kerusakan saraf dan kemunduran kognitif. Rekomendasi asupan perhari 2ug/ hari. B12 di suplemen akan diabsorpsi lebih baik daripada di makanan (16). • Insufisiensi kalsium dan vitamin D akan meningkatkan risiko osteoporosis. Insufisiensi ini terjadi karena beberapa hal : penurunan absorpsi kalsium di usus, berkurangnya kapasitas ginjal dalam meretensi kalsium, kurangnya pajanan terhadap sinar matahari, penurunan kemampuan kulit mensintesis vitamin D, penurunan kemampuan ginjal mengbah vitamin D menjadi 1,25-dihydroxyvitamin D. Rekomendasi asupan kalsium perhari 1200 mg setelah usia 50 41


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research tahun pada wanita women, 1200 mg setelah usia 70 pada laki laki. Asupan vitamin D yang disarankan adalah 20u/hari untuk usia di atas 70 tahun (17). Penelitian juga menunjukkan bahwa defisiensi mikronutrien dan beta karoten serum yang rendah merupakan faktor risiko signifikan untuk frailty (18) ditemukan perbedaan konsentrasi mikronutrien (vitamin D, A, E, B6, B12, folat, zinc, dan selenium) yang signifikan antara pasien frail dan non-frail . Diet efektif dengan memperhatikan kebutuhan protein, mikronutrien, disertai dengan program latihan yang efektif memberikan perbaikan signifikan pada frailty yang diukur dengan perbaikan massa, kekuatan otot dan performa klinis. Pada beberapa literatur, didapatkan kebutuhan protein yang disarankan berupa 10–20 g protein perhari, ada juga yang menyarankan asam amino esensial 12 gram/hari atau 6 gram/hari, dan metabolit leusin HMB ,3 gram /hari dimana ketiga sudi ini memberikan hasil yang sama baiknya. Untuk vitamin D, pemberian suplementasi pada studi digunakan bolus 100.000 U diikuti dengan suplemen perminggu 50.000 U selama 8 minggu atau 400 IU perhari selama 9 bulan dimana keduanya memberikan hasil yang sama baik (19). Secara keseluruhan, piramida makanan sehat yang disarankan untuk geriatri disebut sebagai ―Modified Food Pyramid‖ yang terdiri dari (20): • 8 gelas • Ca, vitamin D, dan B12 yang adekuat • Karbohidrat kompleks pada dasar piramid • Protein dengan lemak hidrogenasi sebagian dan tersaturasi ada di atas piramid sedangkan lemak monounsaturated dan polyunsaturated omega-3 fats ada di bawah. • Ikan, kacang, minyak sayur harus dikonsumsi lebih banyak dari daripada daging merah dan mentega. Daftar Pustaka 1. Xue Q. The Frailty Syndrome: Definition and Natural History. Clin Geriatr Med. 2011:27(1); 1-15

42


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 2. Qu, T., et al., 2009. Upregulated Monocytic Expression Of CXC Chemokine Ligand 10 (CXCL-10) And Its Relationship With Serum Interleukin-6 Levels In The Syndrome Of Frailty. Cytokine. 46(3): 319– 324 3. Setiati S, Seto E, Sumantri S. Frailty profile of elderly outpatient in Cipto Mangunkusumo Hospital Jakarta. In press. 2013. 4. Dorner T, Lackinger C. Haider S, et al. Nutritional Intervention and Physical Training in Malnourished Frail Community-dwelling Elderly Persons Carried out by Trained Lay ―buddies‖: Study Protocol of a Randomized Controlled Trial. BMC Public Health. 2013:13;1232;14712458. 5. Weiss Carlos O, Capolla Anne R, et al. Resting Metabolic Rate Among Old-Old Women With and Without Frailty: Variability and Estimation of Energy Requirements. J Am Geriatr Soc. 2012; 60(9): 1695–1700. 6. Fried LP Watson, J Ferruci, Luigi. Frailty. In: Halter Jeffrey B, Ouslander Joseph G, Tinetti Mary E, Studenski Stephanie, High Kevin E, Asthana Sanjay eds Hazzard‘s Geriatric Medicine and Gerontology. 6th ed. New York: MCGraw-Hill; 2009. pp 631-646. 7. Morley JE, Kim MJ, Haren MT, et al. Frailty and the aging male. Aging Male 2005;8:135–40. 8. Morley JE, Baumgartner RN, Roubenoff R, et al. Sarcopenia. J Lab Clin Med 2001;137: 231–43. 9. Janssen I, Heymsfield SB, Ross R. Low relative skeletal muscle mass (sarcopenia) in older persons is associated with functional impairment and physical disability. J Am Geriatr Soc 2002;50:889–96 10. Amarya Shilpa , Singh Kalyani, Sabharwal Manisha. Changes during aging and their association with malnutrition. Journal of Clinical Gerontology & Geriatrics. 2015:6; 78-84. 11. Jaroch A, Kedziora K. Nutritional Status of Frail Elderly. Prog Health Sci. 2014;4;2;145-149 12. Walston J. Frailty. J Am Geriatr Soc. 2006;54:991-1001. 13. Tanvir A, Haboubi N. Assesment and Management of Nutrition in Older People and Its Importance to Health. Clinical Interventions in Aging. 2010:5;2017-216.

43


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 14. M. Hasan Mohajeri, Barbara Troesch, Peter Weber. Inadequate supply of vitamins and DHA in the elderly: Implications for brain aging and Alzheimer-type dementia. Nutrition. 2015:31;261-275 15. Hui Sian Tay, Roy L. Soiza. Systematic Review and Meta-Analysis: What Is the Evidence for Oral Iron Supplementation in Treating Anaemia in Elderly People? Drugs and Aging. 2015: 32; 149-158 16. Karen Appold. Dangers of Vitamin B12 Deficiency. Aging Well. 2012:5;30 17. Smit E, Winters-Stone K, Loprinzi P, Tang A, Crespo C. Lower Nutritional Status and Higher Food Insufficiency in Frail Older US Adults. Br J Nutr. 2013: 110(1);172-8 18. Shardell M, Hicks G, Miller R, Kritchevsky S, Andersen D, Bandinelli S, Cherubini A, Ferrucci L. Association of Low Vitamin D Levels with the Frailty Syndrome in Men and Women. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009 Jan;64(1):69-75 19. Hayley J Denison, Cyrus Cooper, Avan Aihie Sayer, Sian M Robinson. Prevention and optimal management of sarcopenia: a review of combined exercise and nutrition interventions to improve muscle outcomes in older people. Clinical Interventions in Aging. 2015:10; 859– 869 20. Lichtenstein A, Rasmussen H, Yu W, Epstein K, Russell R. Modified MyPyramid for Older Adults. The Journal of Nutrition. 2008: 138; 5–11.

44



Hubungan Kelainan Saluran Nafas Kecil dengan Keluhan Respirasi dan Karakteristik Klinis Asma IB Ngurah Rai, IGN Bagus Artana Divisi Paru, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana-RSUP Sanglah Denpasar

Pendahuluan Asma terjadi pada berbagai belahan dunia serta berbagai kalangan dan status social ekonomi. Hingga saat ini asma masih menjadi salah satu penyakit non-infeksi dengan prevalensi tertinggi. Perkiraan global terbaru dari Global Asthma Network menunjukkan bahwa sebanyak 334 juta orang menderita asma di seluruh dunia. Angka ini diperkirakan akan terus meningkat. Sementara di Indonesia berdasarkan RISKESDAS 2013, prevalensi asma didapatkan 4,5% dari seluruh penduduk Indonesia. Asma menduduki peringkat pertama dari kategori prevalensi penyakit kronik tidak menular.1,2 Asma adalah penyakit heterogen, biasanya ditandai oleh inflamasi saluran napas kronik. Hal tersebut didefinisikan sebagai riwayat gejala respirasi seperti mengi, sesak napas, berat di dada dan batuk yang bervariasi dari waktu ke waktu serta intensitasnya, disertai variasi nilai hambatan aliran udara ekspirasi. Asma biasanya berhubungan dengan hiper-responsivitas saluran udara, serta berhubungan dengan inflamasi jalan nafas kronik. Kedua kondisi ini biasanya selalu didapatkan, walaupun pasien sudah tidak merasakan gejala asmanya serta dengan fungsi paru normal. Kondisi hiper-responsivitas dan inflamasi jalan nafas ini dapat dikendalikan dengan pemberian obat yang sesuai.1 Secara tradisional, asma dikaitkan dengan kelainan yang terjadi pada saluran nafas besar. Belakangan ini para ahli di dunia mulai melirik kelainan saluran nafas kecil pada patofisiologi asma. Hal ini terlihat dari peningkatan jumlah penelitian mengenai saluran nafas kecil pada asma sejak tahun 2009, dimana artikel ilmiah dengan topik ini meningkat dari kurang dari seratu menjadi 200 artikel lebih. Konsep tradisional ini diuji

45


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research dengan banyaknya bukti ilmiah yang menunjukkan abnormalitas jalan nafas kecil berperan dalam ekspresi klinis asma secara umum.3 Konsep mengenai peranan saluran nafas kecil pada asma memang masih baru dan masih banyak mengalami tentangan dari beberapa ahli. Tetapi dengan banyaknya bukti klinis yang telah dipublikasi baik dari tatanan review keilmuan maupun penelitian klinis, maka perkembangan peran jalan nafas kecil pada asma ini penting untuk dipahami. Berikut ini kami uraikan mengenai saluran nafas kecil serta pengaruhnya pada gejala dan karakteristik klinis kontrol asma. Kelainan Saluran Nafas Kecil pada Asma Secara tradisional, asma telah dianggap sebagai penyakit yang dominan melibatkan saluran udara besar. Sekitar satu dekade terakhir, konsep ini sedang diuji dimana semakin banyak bukti telah menunjukkan bahwa kelainan pada saluran udara kecil juga berkontribusi terhadap ekspresi klinis asma. Saluran udara kecil dapat dipengaruhi oleh peradangan, remodeling, dan perubahan-perubahan di jaringan sekitarnya. Semua proses ini berkontribusi pada terjadinya disfungsi jalan nafas kecil. Banyak ahli telah menulis review tentang disfungsi jalan nafas kecil dan perannya dalam memperburuk kontrol asma, meningkatkan jumlah serangan asma serta nocturnal asthma, perburukan hiper-responsivitas bronkus, serta respons fase lambat alergi.3 Keterlibatan saluran udara kecil dalam patogenesis asma dan penyakit paru obstruktif kronik (PPOK) telah diperdebatkan untuk waktu yang lama. Namun, definisi yang tepat dari penyakit saluran napas kecil masih kurang jelas dan tidak ada biomarker atau parameter fungsional yang dapat diterima secara luas untuk menilai kelainan saluran napas kecil.4 Saluran udara kecil didefinisikan sebagai saluran udara dengan diameter internal <2mm dan tanpa tulang rawan (Gambar 1). Meskipun saluran udara kecil sedikit kontribusinya pada resistensi jalan nafas pada orang sehat, beberapa penelitian yang menggunakan teknik pengukuran invasive untuk menilai resistensi saluran napas telah menunjukkan bahwa saluran udara kecil adalah lokasi utama untuk terjadinya hambatan aliran

46


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research udara pada asma dan PPOK. Tetapi masalahnya, jalan nafas kecil sampai saat ini terbukti masih sulit untuk dieksplorasi dan dipelajari.4,5

Gambar 1. Saluran Nafas Manusia.

Sebagian besar penelitian patologi yang dilakukan pada subyek asma menggunakan teknik otopsi jaringan yang dikumpulkan dari pasien asma akut yang fatal. Penelitian-penelitian ini menunjukkan adanya sumbat-luminal yang luas akibat eksudat muko-inflamasi dan hyperplasia sel-sel goblet pada epitel jalan nafas besar dan kecil. Penebalan dinding jalan nafas dengan peningkatan massa otot polos dan infiltrasi sel-sel

47


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research inflamasi oleh limfosit T dan eosinofil juga didapatkan pada saluran udara besar dan kecil.5 Studi post-mortem juga juga menunjukkan bahwa diding luar jalan nafas kecil merupakan lokasi inflamasi utama (terutama oleh sel-sel eosinophil). Bahkan pada kasus asma berat dan fatal, inflamasi meluas hingga ke jaringan alveoli sekitarnya dan area perivaskular. Hilangnya alveolar attachment juga didapatkan pada otopsi pasien asma yang fatal. Kondisi ini berkorelasi positif dengan inflamasi sel mast dan eosinofilik, yang menguatkan dugaan peranan sel-sel inflamasi ini pada kerusakan alveoli. Hilangnya alveolar attachment menurunkan elastic recoil dan mengakibatkan penutupan jalan nafas premature.6 Gangguan pada matriks ekstraseluler juga didapatkan pada kasus asma yang fatal. Hal ini berkontribusi pada terjadinya fibrosis jalan nafas akibat peningkatan jumlah dan fungsi transforming growth factor-β. Perubahan molekul-molekul matriks pada otot polos jalan nafas juga akan memperburuk bronkokonstriksi serta memperberat efek eksudat mukoinflamasi pada obstruksi bronkus.5,6 Satu hal penting yang menjadi catatan pada studi-studi postmortem ini adalah kenyataan bahwa pasien-pasien yang diikutkan pada studi patologi ini meninggal akibat serangan asma yang fatal dan tidak mendapat terapi. Hal ini menyulitkan dalam melihat bagaimana efek pemberian terapi pada jalan nafas kecil serta proses remodeling yang terjadi. Selain itu, pasien-pasien tersebut kemungkinan mengalami asma yang fatal akibat asma yang tidak terkontrol. Hal ini yang masih menyulitkan para ahli untuk mengekstrapolasi temuan pada jalan nafas kecil ini kepada pasien asma secara umum.5,7 Penelitian tentang pathogenesis pada pasien-pasien asma masih sangat sedikit, tidak sebanyak pada kasus PPOK. Sebagian besar terkendala pada teknik dalam menemukan kelainan jalan nafas kecil yang sebagian masih invasif. Para ahli belakangan ini mencoba mengeksplorasi peranan jalan nafas kecil pada pasien asma dengan menggunakan teknik pemeriksaan yang lebih non-invasif. Beberapa pemeriksaan yang dilakukan antara lain pengukuran ventilasi, air-trapping, nitric oxide (NO) alveolar, impedans respirasi, serta beberapa teknik imaging khusus.4,5

48


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Niric Oxide (NO) belakangan ini diusulkan sebagai penanda keterlibatan jalan nafas kecil pada asma. Penelitian oleh Battaglia, dkk. merupakan salah satu tonggak awal penggunaan NO untuk tujuan tersebut. Battaglia, dkk. menggunakan single breath nitrogen washout pada pasien asma ringan. Para peneliti ini menyimpulkan bahwa NO ekshalasi memiliki hubungan yang positif dengan fungsi jalan nafas kecil. Pada perkembangannya, penyempurnaan pemeriksaan NO ini masih terus dilakukan untuk memberikan gambaran yang jelas tentang fungsi jalan nafas kecil pada asma.5,8 Selain menggunakan teknik NO, pemeriksaan faal paru dapat pula digunakan untuk menilai kelainan pada jalan nafas kecil. Pengembangan tes fungsi paru untuk menilai kelainan pada jalan nafas kecil telah maju pesat. Obstruksi pada jalan nafas kecil mempengaruhi distribusi gas saat ventilasi dan mengakibatkan penutupan jalan nafas kecil yang disertai oleh air-trapping. Pemeriksaan fungsi paru yang digunakan untuk menilai kelainan jalan nafas kecil dibagi menjadi tes yang mengukur aliran udara, resistensi jalan nafas, inhomogenitas distribusi ventilasi, penutupan jalan nafas, dan air-trapping.5 Pengukuran aliran udara pada jalan nafas kecil menggunakan angka forced expiratory flow saat 50% kapasitas vital (FEF 50%) dan saat 25%-75% kapasitas vital (FEF 25%-75% ). Pengukuran resistensi jalan nafas menggunakan impulse oscillometry (IOS). Obstruksi jalan nafas kecil berhubungan dengan peningkatan resistensi, khususnya pada frekuensi yang lebih rendah (frequency-dependence resistance). Distribusi ventilasi yang tidak homogeny dapat diukur dengan tes multiple-breath nitrogen washout dan single breath nitrogen washout (SBNW) setelah inhalasi oksigen 100%.4,5,9 Air-tapping dan penutupan jalan nafas dinilai dengan pengukuran flow-volume paru statis dan dinamis. Penurunan FVC dapat menunjukkan adanya air-trapping. Tes provokasi dengan metacholin juga dapat menggambarkan adanya air-trapping, yaitu konsentrasi provokasi yang menimbulkan penurunan FEV1 20% (PC20).Rasio FVC/SVC (forced vital capacity/Slow inspiratory vital capacity) juga dapat menjadi penanda kolaps jalan nafas kecil. Sedangkan untuk menilai volume paru statis yang berhubungan dengan air-trapping dan hiperinflasi paru, dapat dilihat dari 49


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research functional residual capacity, residual volume (RV), total lung capacity (TLC), dan rasio RV/TLC.4,5 Beberapa teknik imaging seperti high resolution CT (HRCT) scan dan MRI dengan inhalasi gas hiperpolarisasi dapat digunakan secara tidak langsung untuk mengevaluasi tanda-tanda obstruksi jalan nafas kecil (inhomogenitas ventilasi dan air-trapping) yang berhubungan dengan proses remodeling. Masing-masing pemeriksaan tersebut memiliki kelebihan dan kekurangan (Tabel 1). Hingga saat ini tidak ada jenis pemeriksaan dan manuver yang dapat memenuhi semua hal yang diperlukan untuk mendiagnosis, menilai derajat, serta memonitor kelainan jalan nafas kecil pada praktek klinis sehari-hari. Kombinasi pemeriksaan yang paling solid dan sensitif adalah alveolar exhaled NO dan pengukuran air-trapping dengan CT scan. Tetapi tetap saja ada kekurangannya, dimana teknik ini tidak tersedia luas dan belum tentu dapat diakses oleh semua pasien.5 Tabel 1. Overview Beberapa Tes untuk Menilai Obstruksi Jalan Nafas Kecil Jenis Tes ΔFVC pada PC20

FVC/SVC

FEF 25%-75%

Impulse oscillometry

50

Kemampuan mendeteksi abnormalitas jalan nafas kecil Berhubungan dengan:  Derajat kelainan  MCh-induced air trapping (CT scan)  maximal airway response (gas trapping) deteksi dan monitor kelainan jalan nafas kecil pada bronkiolitis obliterans setelah transplantasi paru berkaitan dengan:  air trapping(CT scan)  FEF 25%-75% sering normal bila FEV1/FVC ≥75% berhubungan dengan:  FEF 25%-75%  MCh-induced airtrapping with CT scan

5

Reprodusibilitas

Beban bagi pasien

reprodusibilitas dapat dibandingkan dengan PC20 Reprodusibilitas dalam 1-minggu baik

Bronchial challenge test cukup melelahkan melakukan manuver FVC 2X memakan waktu cukup lama (2060 menit) non-invasif murah dan cepat (5 menit)

reprodusibilitas 1minggu buruk

variasi antar subyek 5% pada orang sehat

non-invasif murah tidak memakan waktu (5 menit)

reprodusibilitas sedang

non-invasif relative murah relative memakan waktu (30 menit)


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research SBNW test: closing volume

MCh-induced air-trapping with CT scan

RV/TLC

Alveolar and bronchial NO

berkaitan dengan: NO alveolar pada asma berat closing volume meningkat pada pasien yang sering mendapat serangan berkaitan dengan: ΔFVC pada PC20 FEF 25%-75% and FEF 50% bronchial NO RV/TLC berhubungan dengan: NO alveolar pada asma berat air trapping (CT scan) Alveolar NO berkaitan :  RV/TLC dan closing volume pada asma berat  heterogenisitas ventilasi pada asma stabil bronchial NO berkaitan dengan air trapping (CT scan)

reprodusibilitas dalam 1 minggu buruk

non-invasif, cepat relative murah sulit dikerjakan bila tanpa flow restrictor

reprodusibilitas dalam 6 minggu baik

paparan radiasi relative mahal makan waktu lama (70 menit)

reprodusibilitas cukup

non-invasif cukup memakan waktu (30 menit)

koefisien intrakelas tinggi (95%-99%) reprodusibilitas harian baik

non-invasif cukup memakan waktu (20 menit)

Beberapa waktu belakangan diperkenalkan teknologi Hydrofluoroalkane (HFA) yang menjanjikan penetrasi lebih dalam. Sebuah device HFA pressurised-MDI dapat mengantarkan partikel obat dengan MMAD yang lebih kecil secara signifikan, sehingga dapat mengantarkan partikel obat melewati jalan nafas besar dan kecil> Hal tersebut secara signifikan meningkatkan deposisi obat pada jalan nafas perifer. Keberhasilan teknologi HFA mencapai jalan nafas kecil menyisakan satu pertanyaan lagi mengenai keuntungan klinis pemberian obat yang mencapai jalan nafas kecil. Berbagai penelitian dilakukan untuk menjawab masalah tersebut. Salah satunya adalah penelitian Goldin, et al. yang membandingkan efikasi beclomethasone propionate dengan tenologi HFA (HFA-BDP) dengan obat yang sama dengan teknologi standar (CFC-BDP) dengan metode HRCT scan. Penelitian ini membuktikan setelah 4 minggu pengobatan, HFA-BDP memberikan efikasi yang lebih baik dibandingkan CFC-BDP.11 51


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Berbagai penelitian lain yang dilakukan relatif serupa dengan penelitian oleh Goldin, et al. tadi, tetapi dengan metode pengukuran atau metode penelitian yang berbeda. Verbanck, et al. menggunakan metode penelitian switch-over antara obat dengan teknik ekstra-fine (HFA) dengan DPI standar. Penelitian oleh Juniper, et al. menggunakan kuesioner kualitas hidup (Asthma Quality of Life Questionnaire-AQLQ). Hasil-hasil penelitian tersebut konsisten menunjukkan keunggulan obat dengan partikel ekstra-fine (HFA) dalam hal efikasi dan kualitas hidup pasien asma.5 Ringkasan Asma merupakan penyakit saluran nafas yang dapat diderita oleh setiap orang di seluruh dunia. Peranan kelainan jalan nafas kecil pada asma makin menarik perhatian para ahli. Para ahli menemukan hubungan kelainan jalan nafas kecil dengan status control pasien asma dan karakteristik klinisnya. Temuan ini mengarahkan tatalaksana asmma menuju era baru, yaitu era partikel ekstra-fine. Penggunaan teknologi ekstra-fine (HFA) ini terbukti memberikan perbaikan kontrol asma yang lebih baik pada kasus asma. Daftar Pustaka 1. FitzGerald JM, Bateman ED, Boulet L-P, et al. Global Initiative for Asthma (GINA) Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2015 update). 2. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Riset Kesehatan Dasar (RISKERDAS) 2013. 3. van der Wiel, ten Hacken NH, Postma DS, van den Berge M. Smallairways dysfunction associates with respiratory symptoms and clinical features of asthma: a systematic review. .J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):646-57. 4. Burgel PR. The role of small airways in obstructive airway diseases. Eur Respir Rev 2011; 20(119):23-33.

52


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 5. van den Berge M, ten Hacken NHT, Cohen J. Small Airway Disease in Asthma and COPD: Clinical Implications. CHEST 2011; 139(2): 412 – 423 6. Contoli M, Kraft M, Hamid Q, et al. Do small airway abnormalities characterize asthma phenotypes? In search of proof. Clin Exp Allergy. 2012;42(8):1150-60. 7. Bakakos P, Loukides S, Kostikas K. The great expectations of small airways. PNEUMON. 2012;25(1):15-20. 8. Contoli M1, Bousquet J, Fabbri LM, et al. The small airways and distal lung compartment in asthma and COPD: a time for reappraisal. Allergy. 2010;65(2):141-51. 9. Usmani OS. Small Airways Dysfunction in Asthma: Evaluation and Management to Improve Asthma Control. Allergy Asthma Immunol Res. 2014;6(5):376-388. 10. Postma DS, Brightling C, Fabbri L, et al. Unmet needs for the assessment of small airways dysfunction in asthma: introduction to the ATLANTIS study. Eur Respir J 2015; 45: 1534–1538. 11. Goldin JG, Tashkin DP, Kleerup EC, et al. Comparative effects of hydrofluoroalkane and chlorofluorocarbon beclomethasone dipropionate inhalation on small airways: assessment with functional helical thinsection computed tomography. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S258–S267.

53



Manajemen Asma Jangka Panjang pada Pelayanan Kesehatan Primer : Mengacu pada Konsensus GINA 2015 IGN Bagus Artana, IB Ngurah Rai Divisi Paru, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana-RSUP Sanglah Denpasar

Pendahuluan Asma merupakan penyakit saluran nafas kronik yang sering terjadi dan menimpa semua lapisan masyarakat. Kejadian asma berkisar antara 1-18% dari jumlah populasi pada berbagai negara. Asma terjadi pada berbagai belahan dunia, baik negara maju atau negara berkembang. Hingga saat ini asma masih menjadi salah satu penyakit non-infeksi dengan prevalensi tertinggi. Perkiraan global terbaru dari Global Asthma Network mendapatkan sebanyak 334 juta orang menderita asma di seluruh dunia. Angka ini diperkirakan akan terus meningkat.1,2 Selain tingginya prevalensi, asma juga memiliki dampak sosioekonomi yang besar pula. Pasien asma, terlebih yang tidak terkontrol, akan mengalami penurunan produktifitas yang signifikan. Mereka akan sering tidak masuk sekolah atau kerja akibat asma yang dideritanya. Selain itu, biaya yang dikeluarkan untuk penanganan asma juga sangat tinggi. Global Initiative for Asthma (GINA) memperkirakan sekitar 1-2 persen dari seluruh pembiayaan kesehatan suatu Negara dialokasikan untuk penanganan asma.1,3 Asma ditandai oleh dua variabel utama, yaitu variabel episode berulang dari beberapa gejala, seperti mengi, sesak napas, dada terasa berat dan / atau batuk, serta variabel hambatan aliran udara ekspirasi. Gejala dan hambatan aliran udara tersebut bervariasi bila dilihat dari waktu dan intensitasnya. Variasi ini sering dipicu oleh faktor-faktor seperti olahraga, alergen atau paparan iritasi, perubahan cuaca, atau infeksi virus pernapasan. Gejala dan hambatan aliran udara tersebut dapat sembuh secara spontan atau setelah diberikan obat-obatan, dan kadang-kadang dapat absen selama beberapa minggu atau bulan pada suatu waktu. Di sisi lain, pasien dapat mengalami episode eksaserbasi dari asma yang

54


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research mungkin mengancam jiwa dan membawa beban yang signifikan untuk pasien dan masyarakat.1 Asma biasanya berhubungan dengan hiper-responsivitas saluran udara akibat rangsangan langsung atau tidak langsung, serta berhubungan dengan inflamasi jalan nafas kronik. Kedua kondisi ini biasanya selalu didapatkan, walaupun pasien sudah tidak merasakan gejala asmanya serta dengan fungsi paru normal. Kondisi hiper-responsivitas dan inflamasi jalan nafas ini dapat dikendalikan dengan pemberian obat yang sesuai. Berdasarkan RISKESDAS 2013, prevalensi asma di Indonesia didapatkan 4,5% dari seluruh penduduk Indonesia. Asma menduduki peringkat pertama dari kategori prevalensi penyakit kronik tidak menular. Apabila diproyeksikan dengan jumlah penduduk Indonesia pada tahun 2013 yang berjumlah lebih dari 248 juta jiwa, maka jumlah pasien asma di Indonsia lebih dari 11 juta jiwa.4 Angka tersebut merupakan jumlah yang sangat banyak untuk ditangani oleh dokter, khususnya spesialis terkait yang kebanyakan terdistribusi di kota-kota besar. Untuk itulah, berikut ini akan kami sampaikan dasar-dasar manajemen asma dengan acuan consensus GINA tahun 2015. Diagnosis dan Asesmen Asma Asma secara umum dikenal memiliki karakteristik gejala dan hambatan aliran udara yang variabel dan episodik. Hal inilah yang menjadi dasar dalam mendiagnosis asma. Diagnosis asma didapatkan dengan mengidentifikasi kedua kondisi karakteristik tersebut. Gejala respirasi yang sering dihubungkan dengan asma adalah mengi, sesak nafas, dada terasa berat, atau batuk. Gejala-gejala tersebut memiliki karakteristik tersendiri untuk mendukung diagnosis asma. Semakin banyak gejala yang ditemukan pada pasien akan makin menguatkan dugaan kearah asma, terutama pada kasus dewasa. Sementara itu, kronologis gejala yang biasanya memburuk saat malam hari atau dini hari serta bervariasi intensitasnya juga mendekatkan kita pada diagnosis asma. Karakteristik lain adalah pencetus keluhan dan gejala tersebut yang sangat beragam mulai dari infeksi virus (flu), olah raga, pajanan alergen, perubahan cuaca, gas iritan, atau bahkan tertawa yang terlalu keras.(Gambar 1)1

55


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Variabel kedua yang harus dibuktikan selain gejala yang episodik di atas adalah hambatan aliran udara ekspirasi yang bervariasi dari waktu ke waktu serta tingkat keparahannya. Hal ini memerlukan pemeriksaan fungsi paru yang dilakukan pada pasien saat sedang eksaserbasi dan dalam konsisi asma yang stabil. Pemeriksaan tes fungsi paru memerlukan alat spirometri yang khusus dan dilakukan oleh petugas terlatih. Hal inilah yang sering menjadi kendala dalam menegakkan diagnosis asma, khususnya di fasilitas kesehatan primer. Pada konsensus GINA, pemeriksaan tes fungsi paru dapat dilakukan dengan pemeriksaan peakflow-meter yang lebih sederhana dan mudah untuk dilakukan oleh petugas kesehatan di perifer.1,5 Konfirmasi untuk hambatan aliran udara ekspirasi yang bervariasi dapat dilakukan dengan berbagai cara pemeriksaan. Pada prinsipnya, semakin lebar variasi fungsi paru yang didapatkan, makin meyakinkan diagnosis yang didapatkan. Berikut ini beberapa tes yang direkomendasikan oleh GINA tahun 2015 serta hasil positif dari pasien dewasa:1  Bronchodilator (BD) reversibility test positif : Peningkatan FEV1 >12% dan >200 mL dari baseline, 10–15 menit setelah inhalasi albuterol 200–400 mcg atau obat ekuivalennya  Variabilitas hasil PEF dua kali sehari yang eksesif selama 2 minggu : Variabilitas PEF diurnal rata-rata >10%  Peningkatan fungsi paru signifikan setelah pengobatan dengan antiinflamasi selama 4 minggu : Peningkatan FEV1 >12% dan >200mL (atau PEF >20%) dari baseline setelah terapi 4 minggu, tanpa infeksi saluran nafas  Exercise challenge test positif : Penurunan FEV1 >10% dan 200mL dari baseline  Bronchial challenge test positif : Penurunan FEV1 ≥20% dari baseline dengan dosis methacholin atau histamine standar atau penurunan ≥15% dengan rangsangan hiperventilasi terstandar, salin hipertonis, atau manitol  Variasi fungsi paru yang eksesif antara kunjungan ke dokter : Variasi FEV1 >12% dan >200mL antara kunjungan, tanpa adanya infeksi saluran nafas

56



Gambar 1. Bagan Diagnosis Asma

1

Setelah diagnosis asma ditegakkan, pada setiap pasien asma harus dilakukan beberapa asesmen tambahan. Asesmen dilakukan dalam hal status kontrol asma (symptom control dan risiko outcome yang buruk di masa yang akan datang), masalah terapi, serta asesmen komorbiditas.

57


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Ketiga hal ini harus selalu dinilaisejak awal pasien didiagnosis menderita asma serta setiap kali pasien datang untuk pemeriksaan rurin.1,6,7 Menilai status kontrol asma merupakan hal yang sangat penting dalam menentukan keberhasilan terapi asma. Kontrol asma memiliki dua bagian utama, yaitu penilaian gejala dan risiko untuk outcome buruk dalam jangka panjang. Penilaian gejala asma mencakup segala keluhan yang berhubungan dengan penyakit asma (mengi, sesak nafas, dada terasa berat, dan batuk) serta pengaruh gejala tersebut dalam kehidupan seharihari pasien (beban medis dan psiko-sosial dan ekonomi). Symptom control yang buruk sangat berhubungan dengan peningkatan risiko eksaserbasi asma. Secara umum, penilaian symptom control dilakukan dengan menanyakan segala keluhan dan kondisi yang berkaitan dengan asma dalam 4 minggu terakhir dengan satuan hari dalam seminggu (Tabel 1). Beberapa kuesioner seperti Asthma Control Questionnaire (ACQ) atau Asthma Control Test (ACT), dapat diberikan pada pasien untuk membantu menilai symptom control ini.6,7 Tabel 1. Asesment kontrol asma menurut GINA 2015 Hal yang dialami pasien dalam 4 minggu terakhir Gejala asma siang hari >2X/minggu

1

Terkontrol

Terkontrol sebagian

Tidak terkontrol

tidak ada yang dialami

1-2 variabel

3-4 variabel

Terbangun malam hari akibat asma Penggunaan obat pelega >2X/minggu Hambatan aktivitas akibat asma

Sedangkan asesmen faktor risiko outcome asma yang buruk didapat dengan menilai faktor risiko eksaserbasi, faktor risiko hambatan aliran udara menetap, serta faktor risiko efek samping pengobatan. Selain itu, data mengenai FEV1 saat memulai terapi serta pengecekan rutin setiap 3-6 bulan sangat ideal dalam melengkapi penilaian risiko outcome asma ini secara komprehensif.1

58


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Faktor risiko independen yang dapat dimodifikasi untuk terjadinya eksaserbasi antara lain gejala asma yang tidak terkontrol, penggunaan β2 agonis kerja cepat (short-acting β2 agonist/SABA) dosis tinggi (>200 dosiskanister sebulan), penggunaan inhalasi kontikosteroid (inhaled corticosteroid/ICS) yang tidak adekuat dari segi kepatuhan atau teknik penggunaan inhaler, FEV1 rendah (<60% prediksi), masalah psikologis dan sosio-ekonomi mayor, pajanan rokok atau allergen, faktor komorbid (obesitas, rhino-sinusitis, alergi makanan), eosinophilia (sputum atau darah), kehamilan. Faktor utama lain yang meningkatkan risiko eksaserbasi adalah riwayat intubasi atau dirawat di ruang intensif akibat asma serta riwayat eksaserbasi berat ≥ sekali setahun. Faktor risisko mendapatkan hambatan aliran udara menetap adalah terapi tanpa ICS, pajanan yang menetap (asap rokok, bahan kimia dan pajanan dari tempat kerja), FEV1 awal yang rendah, hipersekresi mukus kronik, eosinophilia sputum atau darah.1,8 Sedangkan faktor risiko timbulnya efek samping obat dapat dibagi menjadi dua, yaitu sistemik dan lokal. Faktor risiko sistemik antara lain konsumsi kortikosteroid oral yang sering, ICS dosis tinggi dan/atau sangat poten, konsumsi obat lain yang bersifat inhibitor sitokrom P450. Sementara faktor risiko lokal antara lain teknik penggunaan inhaler yang tidak tepat serta penggunaan ICS dengan dosis tinggi atau poten.1,7 Asma sering didiagnosis sekunder, dimana pasien datang mencari pertolongan kesehatan akibat masalah kesehatan selain asma dan diagnosis asma akhirnya dapat digali. Beberapa kelainan yang sering didapatkan bersama asma ini dikenal sebagai komorbid asma. Kelainankelainan tersebut antara lain rhinitis, rhino-sinusitis, gastroesophageal reflux, obesitas, obstructive sleep apnea, depresi dan ansietas. Kelainankelainan tersebut selain dapat menjadi tempat masuknya diagnosis asma juga berperan pada outcome dan status kontrol yang buruk dari pasien asma.1 Penatalaksanaan Asma Tujuan penatalaksanaan asma jangka panjang adalah 1). untuk mencapai asma dengan status gejala yang terkontrol dan mempertahankan tingkat aktivitas pasien tetap normal disertai dengan 2). meminimalisasi 59


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research risiko eksaserbasi di masa yang akan datang, risiko menderita hambatan aliran udara menetap, serta risiko mengalami efek samping pengobatan. Kedua tujuan penatalaksaan tersebut penting untuk dikomunikasikan dengan pasien untuk meningkatkan keberhasilan. Konsensus GINA 2015 lebih menekankan lagi konsep manajemen asma berbasis control (The control-based asthma management) dengan alur lingkaran seperti pada Gambar 2. Dengan prinsip manajemen ini, penatalaksanaan farmakologis dan non-farmakologis terus menerus disesuaikan dalam suatu siklus yang melibatkan aspek asesmen, terapi, serta review respons terhadap terapi. Beberapa strategi alternatif lain untuk menyesuaikan terapi yang dapat dipilih terutama pada kasus asma yang sulit ditangani antara lain dengan prinsip Sputum-guided treatment serta Fractional concentration of exhaled nitric oxide (FENO).1

Gambar 2. The control-based asthma management cycle

1

Obat-obat yang digunakan dalam penatalaksanaan asma dibagi menjadi tiga kategori umum, yaitu kontroler (controller medication), pelega 60


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research (reliever medication), serta terapi tambahan (add-on therapy) untuk pasien asma berat. Kontroler digunakan secara rutin untuk mengurangi inflamasi jalan nafas, mengontrol gejala, dan mengurangi risiko eksaserbasi dan penurunan fungsi paru dimasa depan. Pelega diberikan untuk meredakan gejala terutama saat serangan asma dialami oleh pasien. Add-on therapy dipertimbangkan pada kasus-kasus dengan gejala persisten atau tambahan pada terapi pelega saat terjadi serangan, contohnya terapi untuk menangani faktor risiko serangan asma.1,5 Pemberian terapi kontroler inisial harian yang regular sebaiknya mulai diberikan segera setelah diagnosis dan asesmen pasien asma ditegakkan untuk memberikan outcome terbaik. Pendekatan terapi farmakologis yang digunakan memakai prinsip stepwise approach (pendekatan bertingkat). Setelah terapi awal diberikan, manajemen menggunakan metode siklus the control-based asthma management cycle seperti yang telah dijelaskan di atas. Kontroler disesuaikan naik atau turun setiap dua sampai tiga bulan berdasarkan tingkatan (step) yang dibutuhkan pasien (Gambar 3). Bila respons terapi tidak optimal setelah pemberian terapi 2-3 bulan, maka dokter harus melakukan review, menilai, serta memperbaiki faktor-faktor yang menghambat pencapaian target terapi pasien sebelum meningkatkan step terapi. Beberapa faktor yang dikaitkan dengan tidak adekuatnya respons terapi pasien antara lain teknik inhaler yang kurang tepat, buruknya kepatuhan, pajanan polutan yang persisten, komorbid yang belum diidentifikasi, atau diagnosisnya bukan asma.1,9 Selain penatalaksanaan farmakologis, pendekatan nonfarmakologis juga sangat diperlukan untuk menjamin tercapainya tujuan manajemen asma jangka panjang. Beberapa hal yang dapat dilakukan antara lain henti rokok dan melindungi pasien dari efek ETS (environment Tobacco Smoke) serta menghindari pajanan polutan dan gas berbahaya dari lingkungan maupun allergen atau polutan indoor. Pasien juga diupayakan tetap aktif melakukan aktivitas fisik untuk memperbaiki kebugaran kardiopulmonal (hati-hati pada pasien asma yang dicetuskan latihan/exercise induced asthma). hal lain yang sifatnya membantu antara lain latihan pernafasan, diet dengan mengkonsumsi makanan yang sehat, mengendalikan emosi, serta menghindari konsumsi obat-obat lain yang 61


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research dapat memperburuk asma (misalnya pada kasus asma dan alergi obat). Beberapa tidakan medis seperti bronchial thermoplasty, immunotherapy, serta vaksinasi dapat dipertimbangkan sesuai dengan kasus yang dihadapi.1

Gambar 3. Stepwise approach untuk mengontrol gejala dan meminimalisasi 1 risiko

Sebagian besar kasus asma seharusnya dapat ditangani pada fasilitas kesehatan primer. Klinisi terutama yang bertugas pada fasilitas kesehatan primer diharapkan mampu memilah dan memutuskan kapan

62


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research suatu kasus asma dirujuk. Beberapa kasus di bawah ini sebaiknya dirujuk untuk memberikan penanganan yang tepat dan adekuat :1,9  Kasus kecurigaan asma yang sulit ditegakkan diagnosisnya setelah mengikuti skema diagnosis di atas, sebaiknya dirujuk untuk ditelusuri lebih mendalam dengan berbagai penunjang diagnosis yang lebih maju.  Kasus yang memiliki karakteristik asma dan PPOK (Asthma-COPD Overlap Syndrome/ACOS).10,11  Kasus asma kerja  Pasien asma yang tetap tidak terkontrol setelah terapi step 4 adekuat. Atau pasien dengan serangan asma berulang  Pasien dengan riwayat near-fatal asthma attack (riwayat perawatan ICU atau intubasi) dan anafilaksis  Pasien dengan efek samping terapi atau memerlukan terapi kortikosteroid sistemik jangka panjang  Pasien dengan komplikasi atau sub-tipe asma, misalnya aspirinexacerbated respiratory disease atau allergic bronchopulmonary aspergillosis. Serta asma pada berbagai populasi khusus dan kondisi komorbid Ringkasan Asma merupakan penyakit yang dapat mengenai seluruh lapisan masyarakat. Asma di Indonesia masih menduduki peringkat pertama penyakit non-infeksi terbanyak. Asma membawa dampak yang besar dari segi medis, psiko-sosial, serta ekonomi. Klinisi pada fasilitas kesehatan primer diharapkan mampu melakukan manajemen asma yang tepat dan optimal, sehingga menghindarkan pasien asma dari berbagai risiko outcome buruk baik akibat asmanya maupun efek samping obatnya. Konsensus GINA tahun 2015 telah memberikan panduan manajemen asma jangka panjang yang jelas dan dapat diaplikasi pada pasien asma di Indonesia.

63


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Daftar Pustaka 1. FitzGerald JM, Bateman ED, Boulet L-P, et al. Global Initiative for Asthma (GINA) Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2015 update). 2. World Asthma Prevalence (WHO). Available at http//www.who.int. Accessed: 15 October 2015. 3. National Heart Lung and Blood Institute N. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NHBLI/WHO workshop. 1995:NIH Publication no. 95-3659. 4. Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Riset Kesehatan Dasar (RISKERDAS) 2013. 5. Levy ML, Fletcher M, Price DB, Hausen T, Halbert RJ, Yawn BP. International Primary Care Respiratory Group (IPCRG) Guidelines: diagnosis of respiratory diseases in primary care. Prim Care Respir J 2006;15:20-34. 6. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:59-99. 7. Bateman ED, Reddel HK, Eriksson G, et al. Overall asthma control: the relationship between current control and future risk. J Allergy Clin Immunol 2010;125:600-8. 8. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, et al. International ERS/ATS Guidelines on Definition, Evaluation and Treatment of Severe Asthma. Eur Respir J 2014;43:343-73. 9. Montnemery P, Hansson L, Lanke J, et al. Accuracy of a first diagnosis of asthma in primary health care. Fam Pract 2002;19:365-8. 10. Hardin M, Silverman EK, Barr RG, et al. The clinical features of the overlap between COPD and asthma. Respir Res 2011;12:127. 11. Partridge MR, Dal Negro RW, Olivieri D. Understanding patients with asthma and COPD: insights from a European study. Prim Care Respir J 2011;20:315-23

64



Current Issues in The Optimal Management of Stable Angina Pectoris in Daily Practice I Wayan Wita Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana – RSUP Sanglah Denpasar

Stable Angina Pectoris as a manifestation of Stable Coronary Artery Disease (CAD) or Chronic Ischemic Heart Disease (IHD) is a worldwide significant clinical burden. Stable angina is a clinical syndrome characterized by discomfort in the chest, jaw, shoulder, back, or arms, typically elicited by exertion or emotional stress and relieved by rest or nitroglycerin. In countries with high CAD rates, angina is prevalent in 30,000 to 40,000 per one million population. Angina is more than twice as common as in middle-aged men than in middle-aged women. The prevalence of angina increases sharply with age. Prevalence of 2-5% in men aged 45-54 years increases to 11-20% in men aged 65-74 years. Prevalence of 0.5-1% in women aged 45-54 years increases to 10-14% in women aged 65-74 years. Annual incidence of uncomplicated angina pectoris is estimated at around 0.5% in western general populations aged over 40. A changing scenario of stable angina pectoris: • Increase in general population life expectancy (1 in 3 men and women aged over 65 years have some form of cardiovascular disease including angina), • Significant increase in risk factors such as obesity, lipids, smoking, diabetes, etc. (incidence of CAD has been shown to rise by as much as 55% among adult diabetic patients), • Increase in revascularization procedures (resistant and recurrent angina), • Frequent comorbidities (30% of primary care practice CAD patients have an altered cardiac function.

65


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Symptoms and signs of stable angina pectoris Characteristics of discomfort related to myocardial ischaemia (angina pectoris):  The discomfort caused by myocardial ischaemia is usually located in the chest, near the sternum, may be felt anywhere from the epigastrium to the lower jaw or teeth, between the shoulder blades or in either arm to the wrist and fingers.  The discomfort is usually described as pressure, tightness, or heaviness, sometimes strangling, constricting, or burning.  The duration of the discomfort is brief, not more than 10 min in the majority of cases, and more commonly even less.  An important characteristic is the relation to exertion (exercise), specific activities, or emotional stress or other exacerbating or relieving factors  Symptoms classically deteriorate with increased levels of exertion, such as walking up an incline or against a breeze, and rapidly disappear within a few minutes, when these causal factors abate.  The discomfort is usually described as pressure, tightness, or heaviness, sometimes strangling, constricting, or burning.  Exacerbations of symptoms after a heavy meal or first thing in the morning are classical features of angina.  Buccal or sublingual nitrates rapidly relieve angina, and a similar rapid response may be observed with chewing nifedipine capsules. Physical examination Important to assess the presence of hypertension, valvular heart disease, hypertrophic obstructive cardiomyopathy. Should include the assessment of body mass index (BMI) and waist circumference, evidence of non-coronary vascular disease and other signs of comorbid conditions. Diagnosis and assessment  Clinical assessment,  Laboratory tests,  Specific cardiac investigations (non-invasive or invasive)  to confirm the diagnosis of ischaemia

66


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research  

to identify or exclude associated conditions or precipitating factors for risk stratification to evaluate the efficacy of treatment

Goals in the management of stable angina pectoris • To improve prognosis (mortality reduction) o Modification of risk factors o Medical treatment : Aspirin, Lipid-lowering therapy, ACEInhibitors • To decrease anginal symptoms o Medical treatment o Revascularization procedures (PTCA, CABG) Disease management consisted of preventive treatments to prolong life expectancy and symptomatic treatments to improve symptoms and quality of life. The treatment of chronic ischemic heart disease in 2004 are still largely based on classic ―hemodynamic‖ agents: growing number revascularization procedures worldwide. However, a large fraction of patients remain symptomatic and at risk for major adverse cardiac events after PCI or CABG. No new drug approved by FDA for angina since 25 years.Traditional therapies for demand-induced ischemia present major limitations. Classic haemodynamic agents (Nitrates, -blockers, Ca-channel blockers, Potassium Channel activators) all are expected to increase coronary blood flow and decrease myocardial oxygen consumption. None of these agents have been clearly shown to prevent myocardial infarction or CV death in chronic IHD. All have relevant limitations (side-effects and contraindications).The aim of treatment are: to control risk factors, to stabilize coronary plaque; to improve symptoms and QOL; to reduce myocardial ischaemia, to prevent coronary events and prolong life expectancy.Therapeutic resources for the control of myocardial ischemia in IHD are percutaneous coronary intervention, coronary artery by-pass surgery and medical therapy. Cardiac metabolism as a new therapeutic approach in coronary patients.

67


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Some reason to use metabolic agent for stable angina pectoris:  High anti-anginal and anti-ischemic efficacy;  Superiority of the beta-blocker and metabolic agent combination over the beta-blocker with long acting nitrates/calcium channel blocker combination;  Additional benefits in case of including metabolic agents in treatment of patients with LV dysfunction of ischemic etiology. Ranolazine, a metabolic agent that is thought to inhibit fatty acid oxidation and the slow sodium channel, improves exercise tolerance and is currently approved for chronic effort angina.The drug is effective in reducing symptoms and improving exercise capacity and its role as an antiarrhythmic and glycometabolic agent is currently under investigation. Trimetazidine is another metabolic agent, also free of hemodynamic effects, widely used as an antianginal in Europe.  Long-term therapy improves survival in patients with LV dysfunction;  Use of metabolic agents before Coronary Artery By past Graft (CABG) and PCI allows reducing ischemic reperfusion injury during surgery;  Good tolerability;  Pharmaconomic trials confirm economic advantage of metabolic agent therapy. Role of education in risk-factor modification Risk-factor modification is a critical component of the integrative management of chronic stable angina as emphasized by the following mnemonic modified from the American College of Cardiology (ACC)– American Heart Association (AHA) guidelines: A = Aspirin and angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor B = β-blocker and blood pressure (BP) C = Cigarette smoking and cholesterol D = Diet and diabetes E = Education and exercise

68


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Conclusion 1. Stable angina pectoris (IHD) is a common disease with unmet therapeutic needs. 2. The treatment of patients should be directed towards the control of risk factors, stabilization of coronary plaques and improvement of symptoms 3. Full optimized medical therapy and cardiac rehabilitation are complementary and may represent an alternative to revascularization for most patients with CAD 4. In patients with chronic stable angina hemodynamic agents do not have an additive effect. 5. Modification of cardiac metabolism is a new therapeutic target 6. Metabolic agent reduces myocardial ischemia by shifting the energy substrate of the ischemic heart and improves myocardial contractility in hybernated areas of myocardium thus improving functional capacity 7. Metabolic agent should be used routinely for the treatment of all patients with ischemic heart disease.

69



Optimazing Management of Heart Failure I Ketut Rina Departemen Kardiologi dan Kedokteran Vaskular, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana – RSUP Sanglah Denpasar

ABSTRACT Heart failure (HF) can be defined as failure of the heart to deliver oxygen at a rate commensurate with the requirements of the metabolizing tissues, in any case. Clinically, as a syndrome in which patients have typical symptoms (e.g. breathlessness, ankle swelling, and fatigue) and signs (e.g. elevated jugular venous pressure, pulmonary crackles, and displaced apex beat) resulting from an abnormality of cardiac structure or function. HF incidence increases with age, rising from approximately 20 per 1000 individuals 65 to 69 years of age to >80 per 1000 individuals among those ≥85 years of age. Although survival has improved, the absolute mortality rates for HF remain approximately 50% within 5 years of diagnosis. Diagnosis is based on : Symptoms and signs (General diagnostic tests in patients with suspected HF, Essential initial investigations: echocardiogram, electrocardiogram, and Routine laboratory tests and Natriuretic peptides, Chest X-ray, others. Approach Considerations for HF includes a number of nonpharmacologic, pharmacologic, and invasive strategies to limit and reverse the manifestations of HF. HF is a chronic disease needing lifelong management. However, with treatment, signs and symptoms of heart failure can improve, and the heart sometimes becomes stronger. Treatment may help you live longer and reduce your chance of dying suddenly. All patients with chronic HF require monitoring. This monitoring should include : a clinical assessment of functional capacity, fluid status, cardiac rhythm (minimum of examining the pulse), cognitive status and nutritional status a review of medication,

70


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research including need for changes and possible side effects serum urea, electrolytes, creatinine and eGFR. DEFINISI GAGAL JANTUNG (GJ) Gagal Jantung (GJ) merupakan kejadian dari kegagalan jantung untuk memenuhi kebutuhan oksigen guna metabolisme jaringan. Secara klinik sindrom ini ditandai dan gejala : sesak nafas, pembengkakan di kaki, dan rasa capek/lelah, peningkatan JVP, ada ronkhi di paru, dan apek jantung bergeser ke kiri., sebagai akibat dari kelainan/kerusakan struktur jantung dan fungsinya. Diagnosa yang tepat seringkali sulit dilakukan, karrena gejala dan tanda dari GJ hampir sama dengan penyakit lainnya. Terminasi GJ sangat bervariasi, beberapa dihubungkan dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri (FEVK), waktu perjalanan GJ, berat ringannya petanda GJ. Yang penting didalam menentukan hubungan GJ dengan FE dengan menggunakan USG (echocardiografi), dan ini dianggap penting karena bisa menggambarkan prognosis GJ, disamping juga dengan teknik radionuklir. Dan di dalam istilah ini bisa dibagi menjadi GJ dengan Fraksi Ejeksi (FE) normal, dan dengan FE yang rendah . EPIDEMIOLOGI Pada sebuah studi di Amerika, didapatkan pada umur > 40 th, 20% berisiko GJ. Insiden ini meningkat sesuai dengan peningkatan umur, sekitar 20/1000 pada umur 65 – 69 th dan meningkat menjadi > 80/1000 diumur >85 th. Tendensi ini juga terjadi di Asia seperti di Jepang. Walaupun perbaikan dari GJ jantung meningkat ,namun mortalitasnya juga masih tinggi sekitar 50% setelah 5 th terdiagnosis. Seperti yang diutarakan ARIC bahwa kematian setelah rawat inap di RS berturutan 30 hari – 1 tahun, - 5 tahun adalah 10,4% - 22% - 42,3%. Dan pada populasi lain dilaporkan berturutan untuk masa hidup GJ dengan stage A, - B, - C, - D adalah 97% - 96% - 75% - dan 20% pada penderita dengan FE rendah, namun tidak demikian yang dengan FE yang normal. Diagnosis GJ Penegakan diagnosis GJ didasarkan tanda dan gejala, dengan ditambahkan pemeriksaan echocardiografi, elektrokardiografi (EKG), 71


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research laboratorium rutin, Natriuretik peptide dan foto polos dada. Rekomendasi pemeriksaan laboratorium termasuk DL, UL, BUN, kreatinin, gula darah, lipid profil, dan jika diperlukan tambahkan tes FH, tes FT, Fungsi ginjal, EKG 12 lead. Biomarker yang direkomendasikan adalah BNP or N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), atau jika diperlukan Troponin T atau I. Pemeriksaan imaging jantung yang non invasive : foto polos dada, echocardiografi. Dan yang invasive : untuk monitoring hemodinamik dengan kateterisasi ke arteri pulmonal, intra kardiak (jantung kiri atau jantung kanan), biopsi endomiokardial. PENDEKATAN PENGOBATAN Pengobatan GJ dapat dengan beberapa komponen harus dilakukan secara komprehensif, seperti komponen non farmakologik, farmakologik, dan invasive guna perbaikan fungsi dari jantung. Pengobatan non farmakologik termasuk pembatasan garam, batasi minum air, aktifitas fisik yang memadai, mengatur berat badan. Farmakologis dipergunakan diuretika, vasodilator, agen inotropik, antikoagulan, beta-bloker, digoxin, and ifabradin. Terapi invasif termasuk : intervensi elektrofisiologik seperti : cardiac resynchronization therapy (CRT), pacu jantung, dan implantable cardioverter-defibrillators (ICDs); coronary artery bypass grafting (CABG), percutaneous coronary intervention (PCI); valve replacement or repair; dan ventricular restoration. Jika GJ sudah fase akhir , dan sudah mendapat terapi maksimal, dengan prognosis yang sangat buruk , dipertimbangkan transplantasi jantung, namun sebagai jembatan untuk tindakan ini, perlu didahului dengan mechanical circulatory devices seperti : ventricular assist devices (VADs) dan total artificial hearts (TAHs). Pertimbangan pengobatan yang diperlukan : bahwa GJ memerlukan pengobatan seumur hidup, yang bertujuan untuk perbaikan gejala dan tanda, dan mencegah untuk terjadi kematian mendadak. Pengobatan yang dberikan baik pengobatan tunggal ataupun kombinasi antara lain :  Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors.  Angiotensin II receptor blockers.  Beta blockers. 72


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research      

Diuretics. Aldosterone antagonists. Inotropes. Digoxin . Juga mungkin nitrat,, statin, anti koagulan, anti thrombosis. Oksigen Pembedahan dan device, diperlukan untuk beberapa kasus antara lain : Coronary bypass surgery, Heart valve repair or replacement, Implantable cardioverter-defibrillators (ICDs), Cardiac resynchronization therapy (CRT), or biventricular pacing. Heart pumps. Heart transplant. Pada keadaan GJ yang sangat membebani penderita dan dengan keadaan yang sangat buruk dan telah mendapatkan penanganan yang optimal, ada pertimbangan untuk euthanasia, namun perlu persiapan yang sangat tepat dan mendapat persetujuan bersama sesuai dengan hukum legal, medikal dan persetujuan dari keluarga. DAFTAR RUJUKAN 1. Sakata Y, Shimokawa H. Epidemiology of Heart Failure in Asia. Circulation Journal Vol.77, Sept 2013. 2. Fonarow G C, Stevenson LW, Walden J A, Livingston N A, Steimle A E, Hamilton MA, Moriguchi,J; Tillisch J H, Woo M A. Impact of a Comprehensive Heart Failure Management Program on Hospital Readmission and Functional Status of Patients With Advanced Heart Failure FREE . J Am Coll Cardiol. 1997;30(3):725-732. 3. HF Treatments and drugs Mayo . By Mayo Clinic Staff 4. Yancy C W. , Jessup M , Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Drazner MH. ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure 2013. A Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association. Task Force on Practice Guidelines

73



Pendekatan Penderita Dengan Trombositopenia Wayan Losen Adnyana, Ketut Suega, Made Bakta Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana-RSUP Sanglah Denpasar

Abstak Trombositopenia merupakan kelainan hematologi yang umum dijumpai dengan gejala klinik yang bervariasi. Jumlah platelet yang rendah dapat merupakan manifestasi awal dari suatu infeksi, seperti HIV dan virus Hepatitis C atau mungkin mencerminkan aktivitas gangguan yang mengancam jiwa seperti pada penyakit mikroangiopati trombotik. Identifikasi yang benar dari penyebab trombositopenia sangat penting untuk penanganan yang tepat dari pasien tersebut. Dalam tinjauan pustaka ini, akan diuraikan evaluasi sistematis pada orang dewasa dengan trombositopenia. Pendekatan ini menunjukkan perbedaan yang jelas antara pasien rawat jalan yang sering tanpa gejala yang kadang-kadang memerlukan waktu relatif panjang dengan pemeriksaan canggih dan penderita dengan trombositopenia berat yang akut yang datang ke bagian gawat darurat atau di unit perawatan intensif yang membutuhkan intervensi segera dengan hanya beberapa tes diagnostik saja. Kata kunci: trombositopenia, evaluasi sistematis Pendahuluan Trombositopenia didefinisikan sebagai suatu hitung platelet dibawah 2,5 persentil terbawah dari distribusi hitung platelet normal. Hasil dari NHANES III menyokong batasan lama dimana 150 x 109 /L merupakan batas bawah normal. Namun demikian, hitung platelet antara 100 s/d 150 x 109 /L jika stabil lebih dari 6 bulan tidak menunjukkan suatu penyakit, dan menggunakan batas nilai 100 x 109/L lebih sesuai untuk mengidentifikasi kondisi patologis. Tambahan lagi, saat ini di banyak negara barat, batas terbawah nilai normal platelet adalah l50 x 109/L.1 Relevansi dari trombositopenia pada setiap individu bervariasi dan tergantung pada manifestasi klinis. Karena platelet memainkan peran dalam menjaga integritas dinding pembuluh darah, trombositopenia 74


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research berhubungan dengan kerusakan hemostasis primer. Perdarahan spontan secara klinis tidak akan kentara sampai jumlah platelet mencapai level antara 10-20 x 109/L. Bagaimanapun, adanya trombositopenia dapat memperburuk perdarahan akibat pembedahan atau trauma atau menghalangi pemberian terapi pada beberapa kondisi (seperti pada pemberian terapi antivirus hepatitis C atau kemoterapi kanker). Pada situasi yang lain, jumlah platelet yang rendah merupakan satu-satunya manifestasi awal dari penyakit dasar, yang mana mempunyai risiko yang lebih tinggi dari trombositopenia itu sendiri (seperti pada infeksi HIV atau myelodisplastic syndromes) atau merupakan sebuah penanda yang penting dari aktivitas penyakit (sebagai contoh thrombotic microangiopathy). Menegakkan penyebab dari trombositopenia kadang mudah, tapi terkadang juga cukup sulit. Kasus-kasus ini terutama pada pasien yang masuk rumah sakit, dengan trombositopenia bersama kelainan multi sistem dengan berbagai mekanisme. Sebaliknya pada kasus rawat jalan, dengan trombositopenia terisolasi asimtomatis, diagnosis dan penyebab spesifik biasanya mudah (table 1). Trombositopenia dalam kehamilan perlu mendapatkan perhatian khusus karena terdapat kemungkinan adanya konsekuensi pada janin. Pendekatan secara struktural untuk mendiagnosis trombositopenia perlu dilakukan seperti pemahaman terhadap gejala klinis, data-data dari laboratorium dan penunjang medis lainnya.1,2 Mekanisme trombositopenia Mekanisme utama penurunan jumlah platelet adalah penurunan produksi atau peningkatan penghancuran platelet. Contoh yang khas, misalnya pada kegagalan sumsum tulang (sebagai contoh, anemia aplastik, MDS, dan chemotherapy-induced thrombocytopenia), sedangkan peningkatan penghancuran terlihat pada kondisi seperti pada DIC dan thrombotic microangiopaty. Dua mekanisme yang jarang adalah sekuestrasi platelet dan hemodilusi. Sekuestrasi dari platelet, terlihat pada congestive splenomegaly karena hipertensi portal, yang ditandai dengan redistribusi platelet dari sirkulasi ke splenic pool. Hemodilusi terlihat pada pasien-pasien dengan perdarahan masif yang mendapatkan koloid, kristaloid atau produk darah rendah platelet. Saat ini diketahui bahwa pada 75


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research banyak kasus trombositopenia, seperti pada ITP dan infeksi oleh virus Hepatitis C, banyak mekanisme yang berkontribusi pada perkembangan trombositopenia.2,3 Peran dari anamnesis dan pemeriksaan fisik Riwayat penyakit dahulu dapat diperoleh informasi yang berharga dan mendukung kearah penegakan diagnosis. Hal-hal yang perlu diinvestigasi termasuk adanya riwayat trombositopenia dalam keluarga (tidak umum mendiagnosis kongenital trombositopenia pada orang dewasa); waktu manifestasi perdarahan (baru, kronis, atau berulang); sejarah penyakit, yang berhungan dengan penyakait autoimun, infeksi atau keganasan; riwayat kehamilan; obat-obatan dan riwayat vaksinasi; riwayat berpergian (contoh, malaria, demam berdarah); riwayat tranfusi; riwayat transplantasi organ; alcohol dan minuman yg mengandung unsur kina; kebiasaan makan; dan factor resiko terhadap infeksi retroviral dan hepatitis. Riwayat trombositopenia berulang, dengan nilai platelet yang kembali normal dalam beberapa hari, dapat diinvestigasi mengarah pada drug-induced thrombocytopenia. Mengumpulkan riwayat kesehatan secara rinci tidak selalu bisa dilakukan seperti pada pasien-pasien yang tidak sadar atau kondisi yang berat yang dirawat diruang HCU. Namun dalam kasus tersebut trombositopenia hampir selalu merupakan suatu kejadian akut dan riwayat penyakit dan paparan obat (misalnya heparin dan antibiotik) seharusnya tersedia dalam catatan pasien.4 Pemeriksaan fisik harus fokus pada lokasi dan keparahan risiko perdarahan dan kelainan lain yang dapat membantu dalam diagnosis dari trombositopenia seperti adanya kelainan organomegali atau tulang. Pasien dengan trombositopenia biasanya mengalami pendarahan mukokutaneous. Perdarahan jaringan lunak sendi atau luas menunjukkan adanya kelainan koagulasise perti terjadi pada DIC. Adanya suatu iskemia ekstremitas dan nekrosis kulit, meningkatkan kecurigaan dari adanya heparin -induced thrombocytopenia (HIT).4

76


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Tabel 1. Kondisi klinik dan penyebab trombositopenia paling sering1,4

Pasien rawat jalan  ITP  DITP  Infeksi o HIV o Virus hepatitis C o Helicobacter pylori o CMV o Infeksi virus lainnya yang baru terjadi  Penyakit jaringan ikat o Lupus erytematosus sistemik o Artritis reumatoid o Sindrom antiphospholipid  Vaksinasi  Sindrom myelodisplastik  Trombositopenia kongenital  Jenis immunodefisiensi yang sering terjadi

Pasien rawat inap Penyakit multisystem/ICU  Infeksi  TTP/HUS  DITP  DIC  Penyakit hati  HIT  MAS  Kelainan sumsum tulang  CIT

Pasien Jantung  HIT  Bypass jantung  Inhibitor GPIIb/IIIa  DITP lainnya  Dilusional

Kehamilan / pasca kehamilan  GT  ITP  Sindrom HELLP  Preeklamsia  Abruptio plasenta  TTP/HUS

TTP/HUS merupakan thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome; MAS, macrophage activation syndrome (termasuk sindrom hemophagocytic); CIT, chemotherapy-induced thrombocytopenia; HELLP, hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet. Peran laboratorium Langkah 1: Observasi hapusan darah tepi Pada era pengobatan berbasis gen dan pemeriksaan berbasis molekuler, pemeriksaan hapusan darah tepi tetap masih merupakan suatu pemeriksaan terpenting yang membimbing kita dalam pendekatan diagnosis trombositopenia (gambar 1). Semua dari ketiga turunan sel-sel darah harus dinilai dengan cermat (table 2). Ketika kita menjumpai pasien

77


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research dengan trombositopenia pada pasien dengan sakit berat, informasi yang segera kita perlukan untuk mengetahui apakah hal tsb merupakan suatu thrombotic mikroangiopathy (yang ditunjukkan oleh fragmentasi dari RBC) atau acute leukemia (blast). Bahkan penundaan singkat dalam penegakan diagnosis dapat berakibat fatal pada pasien jika terapi yang pantas diberikan dengan segera.4,5 Langkah 2: Investigasi tambahan Mengingat trombositopenia dapat merupakan suatu hasil akhir dari mekanisme patologis sering tidak berdiri sendiri, terutama pada acute care setting, banyak penyebab dari trombositopenia dapat diidentifikasi, evaluasi laboratorium awal harus mencakup pemeriksaan fungsi hati dan ginjal, skrining pembekuan darah dengan D-dimers, dan pengukuran lactate dehydrogenase.4,5 Pemeriksaan berikutnya harus didasarkan temuan klinis dan hapusan darah tepi. Tidak ada tes tunggal baik hematologi ataupun biokimiawi yang mampu memberi kesimpulan untuk mengetahui mekanisme trombositopenia. Jika penyebab dari trombositopenia tidak jelas, suatu aspirasi sumsum tulang/BMP harus dilakukan untuk menyingkirkan kelainan utama yang berasal dari sumsum tulang. Reticulated platelet atau equivalent immature platelet fraction dapat membantu dalam membedakan antara suatu trombositopenia karena kegagalan sumsum tulang (presentase kecil) dengan trombositopenia akibat penghancuran berlebih (persentase tinggi), meskipun spesifisitas dari tes tersebut belum divalidasi. Bukti terbatas menyarankan bahwa glycocalicin plasma dan kadar trombopoietin dapat meningkatkan spesifitas dari reticulated platelet pada trombositopenia karena peningkatan penghancuran platelet.4,5 Isolated thrombocytopenia Definisi dari isolated thrombocytopenia sebagai jumlah platelet yang rendah tanpa disertai kelainan pada RBC dan WBC serta tidak ada tanda dan gejala penyakit sistemik. Hitung platelet yang rendah selama evaluasi rutin pada penderita asimtomatik merupakan alasan umum untuk merujuk pada rumah sakit oleh dokter umum. Namun demikian, pasien dengan

78


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research trombositopenia yang berat dapat datang ke IRD dengan perdarahan mukokutaneus dan perdarahan dalam. Isolated thrombocytopenia mempunyai diferensial diagnosis yang sedikit (table 1). Dua etiologi terpenting adalah ITP dan drug-induced thrombocytopenia (DITP).4,6 ITP Meskipun ITP adalah penyebab paling umum dari terisolasi trombositopenia, tidak ada tes sensitif atau cukup spesifik untuk mengkonfirmasi diagnosis ini, yang tetap menjadi patokan adalah menyingkirkan penyebab lain. Tidak ada konsensus tentang pemeriksaan yang harus dilakukan, bervariasi antar negara bahkan bervariasi antar pusat pemeriksaan di suatu negara. Dalam praktek klinik sehari-hari, banyak yang mengikuti rekomendasi yang ditetapkan dari International Consensus Report dalam penegakkan diagnosis dan pengelolaan dari ITP (tabel 3), meskipun rekomendasi ini tidak didukung dengan bukti-bukti yang kuat. Perlu juga dilakukan pemeriksaan USG abdomen (untuk menyingkirkan manifestasi penyakit hati kronis dengan hipersplenisme dan adanya pembesaran kelenjar getah bening perut-panggul) dan rontgen dada (untuk menyingkirkan limfadenopati mediastinum dan TBC tanpa gejala). Tes antiplatelet antibodi sangat tidak sensitif, meskipun spesifisitasnya mendekati 90%. Antibodi ini juga mungkin berguna dalam membedakan ITP dari DITP. Peranan biopsi dan aspirasi sumsusm tulang pada pasien dengan trombositopenia terisolasi masih tetap kontroversial.2,6 Menurut Internasional Consensus Raport pada pasien dengan umur lebih dari 60 tahun dengan trombositopenia terisolasi mungkin memerlukan pemeriksaan lanjutan karena trombositopenia ini bisa merupakan tanda awal dari sindrom myelodysplastic. Sebaliknya, berdasarkan konsensus ASH, untuk pasien ITP pada umur berapapun tidak memerlukan pemeriksaan sumsusm tulang asalkan pada pemeriksaan fisik, pemeriksaan darah lengkap dan hapusan darah tepi tidak menunjukkan kemungkinan lain selain ITP.2,4,6

79



DITP Banyak obat-obatan yang terkait trombositopenia. Oleh karena memiliki pathogenesis serta perjalanan penyakit yang bersifat khusus, HIT akan dibicarakan terpisah. Mekanisme patofisiologi dari DITP diakibatkan oleh obat tergantung antibodi yang bereaksi dengan epitope yang baru terbentuk akibat obat pada glikoprotein platelet. Pasien dengan DITP biasanya memperlihatkan trombositopenia sedang sampai dengan berat dan manifestasi perdarahan yang bervariasi. Penurunan jumlah platelet biasanya terjadi dalam 2-3 hari (kadang beberapa jam) setelah mengkonsumsi obat atau setelah 1-3 minggu setelah memulai minum obat baru. Ketika obat tersebut dihentikan, trombositopenia biasanya membaik dalam 5-10 hari setelah penghentian obat.6,7 Secara klinis, DITP biasanya sering sulit dibedakan dengan ITP, dan hanya berdasarkan penggalian riwayat secara akurat dapat membantu dalam proses diagnostik. Jika pasien baru mengkonsumsi obat untuk pertama kali, diagnosis DITP dapat dipertimbangkan. Kecurigaan DITP 80


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research dipertimbangkan apabila pasien memiliki episode trombositopenia dengan perbaikan yang berlangsung cepat. Terkadang diagnosis menjadi suatu tantangan oleh karena bahan yang menimbulkan trombositopenia tidak hanya berupa obat, tapi bisa juga makanan ataupun minuman, seperti misalnya walnut, susu sapi, jus cranberry, tonikum (yang mengandung quinine), serta beberapa produk herbal. 6,7 Diagnosis DITP seringkali berdasarkan data empiris, berdasarkan atas perbaikan trombosit setelah obat dihentikan atau setelah tidak mengkonsumsi makanan atau minuman tertentu. Diagnosis laboratorium meliputi drug dependent antiplatelet Abs dengan metode seperti flow cytometry, tes platelet immuofluorescence, ELISA, dan 6,7 immunoprecipitation Western blotting. Trombositopenia pada pasien yang dirawat di rumah sakit Trombositopenia sering menyertai pasien yang dirawat di rumah sakit yang dirawat karena medis maupun bedah. Suatu studi menunjukkan bahwa trombositopenia didapatkan pada 1% pasien dewasa yang menjalani perawatan di rumah sakit karena penyakit yang akut, dengan manifestasi perdarahan kurang dari 30%. Trombositopenia lebih sering terjadi pada ruang perawatan ICU, ditemukan pada 8% - 68% pasien baru masuk, serta 13% - 14% pada pasien yang sudah menjalani rawat inap. Beberapa penyebab trombositopenia yang sering adalah sepsis, DIC, obat, serta operasi bypass jantung dan kondisi-kondisi ini sering bersamaan dengan kondisi akut lainnya. Oleh karena sering terjadi maka kemungkinan DITP selalu harus dipertimbangkan. Frekuensi terjadinya DITP pada pasien dengan kondisi kritis sekitar 20 %. Antibiotik pada keadaan seperti ini menjadi etiologi tersering. Tes deteksi drug dependent antiplatelet Abs tidak selalu tersedia, menghabiskan banyak waktu, dan tidak cukup sensitif dalam algoritme diagnosis untuk manajemen pasien dengan trombositopenia berat. Keputusan untuk menghentikan obat yang berpotensi sebagai penyebab pada beberapa kasus seringkali hanya berdasarkan kriteria klinis.5

81


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Heparin induced thrombocytopenia HIT terjadi pada 0,5% - 5% pasien yang mendapatkan heparin, tergantung pada populasi pasien. Pada pasien yang mendapatkan terapi heparin, terjadi penurunan trombosit ≥ 50% dibandingkan dengan baseline atau total jumlah platelet < 100 x 109/L dengan baseline normal. Trombositopenia biasanya sedang, dengan median jumlah platelet berkisar antara 50 - 80 x 109/L dan jumlah nadir jarang di bawah dari 20 x 109/L. Manifestasi klinis meliputi thrombosis vena atau arterial, lesi kulit nekrotik di tempat penyuntikan heparin, atau reaksi sistemik akut setelah penyuntikan heparin bolus IV. Tidak mungkin dapat memprediksi mana pasien yang akan mengalami komplikasi tersebut. Terkadang HIT relatif jarang terjadi pada pasien ICU, jumlahnya < 1% pasien dengan trombositopenia.7 HIT biasanya terjadi setelah 5 - 10 hari mendapat heparin. Onset awal HIT (kadang beberapa jam setelah pemberian heparin pertama) terjadi pada sekitar 30% kasus. Pasien tersebut memiliki riwayat penggunaan heparin 3 bulan sebelumnya, sehingga memiliki Abs yang berinteraksi heparin-PF4 complex. Ada pula HIT yang memiliki delay onset, yang terjadi bebrapa hari setelah heparin tersebut dihentikan.7 HIT merupakan kedaruratan klinis, dimana pada beberapa keadaan hanya berdasarkan atas penemuan klinis. Sehingga secara sederhana tidak ada waktu untuk menunggu hasil pemeriksaan heparin-PF4 Ab. Sebagai tambahan bahwa Abs tersebut ternyata dapat terlihat pada pasien yang mendapat terapi heparin yang tidak memiliki sindrom klinis HIT. Klinisi disokong oleh clinical scoring system yang berdasarkan atas tes probabilitas HIT, salah satunya yaitu 4Ts: Trombositopenia, Thrombosis, Timing, serta penyebab lain trombositopenia (tabel 4). Pada pasien yang dicurigai kuat HIT, terapi heparin harus dihentikan serta terapi antikoagulan lain diberikan sampai keluar hasil tes konfirmasi. Walaupun gold standard untuk tes diagnostik HIT adalah C Serotonin release assay, ini hanya tersedia pada bebrapa tempat layanan yang memiliki fasilitas komprehensif. Commercial enzyme immunoassay tersedia secara luas dan sangat sensitif (> 90%).7

82


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Tabel 2. Aspek morfologi dari pemeriksaan darah tepi untuk diagnosis trombositopenia4 Platelet Platelet clumping Platelet clumping disebabkan EDTA-dependent platelet autoantibodies merupakan penyebab utama trombositopenia artifactual. Terjadi pada 1:1000 dewasa normal dan tidak terkait dengan perdarahan atau thrombosis Ukuran platelet dan granularitas Platelet yang besar mengarah pada makro trombositopenia herediter. Platelet besar dengan warna abu pada pewarnaan Wright- Giemsa menunjukkan gray platelet syndrome, suatu makrotrombositopenia autosomal dominant yang berkaitan dengan kecenderungan untuk terjadi perdarahan yang terjadi karena ketiadaan atau kekurangan α granules. Pada trombositopenia yang terjadi karena destruksi perifer, platelet yang besar biasanya terlihat pada platelet dengan ukuran normal. Pada trombositopenia yang terjadi karena penurunan produksi platelet (misalnya, setelah kemoterapi) platelet berada pada ukuran normal. Pada sindrom myelodisplastik, platelet memiliki ukuran yang bervariasi, dapat terlihat giant platelet serta seringkali hipogranular. Pada sindrom Wiskott Aldrich, serta X linked thrombocytopenia, keduanya disebabkan oleh mutasi WAS gen, platelet menjadi kecil. WBCs Sel leukemik Kelainan malignansi hematologi (leukemia dan lymphoma) biasanya berkaitan dengan trombositopenia, yang hampir tidak pernah ditemukan terisolasi. Abnormalitas lain dari WBC, meliputi inklusi leukosit Abnormalitas WBC sering terjadi pada banyak kondisi (neutrophilia, lymphocytosis, leukopenia, dan lain sebagainya) dan mungkin berkaitan dengan trombositopenia. Adanya hipolobulated neutrophils (Pelger-Huet anomaly) mengindikasikan adanya sindrom myelodisplastik. Granule gelap (granulasi toksik) yang ditemukan pada neutrofil mengindikasikan adanya kondisi sepsis. Limfosit atipikal mengindikasikan adanya infeksi virus. Adanya inklusi WBC (Dohle like bodies) harus diinvestigasi secara hati-hati ketika platelet bentuknya besar (MYH9-related congenital makrotrombositopenia)

83


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research RBCs Schistocytes Adanya fragmen RBC yang diketahui sebagai schistocytes mengindikasikan adanya trombotik mikroangiopati (TTP/HUS) atau DIC Ukuran serta gambaran morfologi Mikrospherocytes mengindikasikan adanya Evans syndrome, tapi dapat juga terlihat dengan schistocytes pada mikroangiopati trombotik. Makrositosis (dan hipersegmentasi neutrofil) mengindikasikan adanya defisiensi B12 dan folat. Dacryocytes (bentuk sel teardrop) mengindikasikan myelofibrosis. Nucleated RBCs mengindikasikan adanya anemia hemolitik, myelofibrosis, atau suatu proses infiltrasi ke BM. Parasit Adanya parasit intraseluler (misalnya malaria) merupakan diagnosis dari infeksi

Tabel 3. Evaluasi laboratorium dasar dari pasien yang diduga ITP berdasarkan atas International Consensus Report2 Hitung darah lengkap dan retikulosit Hapusan darah tepi Pengukuran kadar Ig kuantitatif Pemeriksaan BM (pada pasien usia > 60 tahun) Blood Group (Rh) Direct antiglobulin test Helicobacter pylori * HIV * HCV

* Direkomendasikan atas dasar panel mayoritas untuk pasien dewasa berdasarkan atas lokasi geografik.

84


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Tabel 4. Pretes 4T probabilitas heparin-induced trombositopenia7

4T Trombositopenia

Poin-poin* 2 Penurunan jumlah platelet >50% dan nilai terendah dari 9 platelet >20x10 /L

1 Penurunan jumlah platelet 30-50% atau nilai terendah dari platelet 109 19x10 /L

0 Penurunan jumlah platelet <30% atau nilai terendah dari platelet 9 <10x10 /L

Waktu penurunan jumlah platelet

Onset yg jelas antara hari ke 5 dan 10 atau penurunan platelet ≤1 hari (sebelum paparan heparin dalam 30 hari)

Konsisten dengan penurunan pada hari 5-10, tapi tidak jelas ;onset setelah hari ke 10; atau penurunan ≤1hari ( paparan heparin sebelum 30-100 hari)

Penurunan jumlah platelet <4 hari tanpa riwayat paparan baru

Thrombosis dan sequele yang lain

Thrombosis baru;nekrosis kulit; reaksi sistemik akut setelah bolus iv unfractionated heparin

Thrombosis yg progresif atau berulang; nonnecrotizing erythematous skin lesion

Tidak ada

Penyebab lain trombositopenia

Tidak didapatkan

Mungkin ada

Pasti ada

Skor pretes probabilitas: 6-8, tinggi; 4-5, sedang; 0-3, rendah. Diadaptasi dari Lo et al. *0, 1, atau 2 untuk setiap kategori dengan skor maksimal 8.

85


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research DIC DIC adalah koagulopati konsumtif yang merupakan komplikasi dari beberapa penyakit. Hal ini ditandai dengan aktivasi koagulasi intravaskular dengan pembentukan trombus mikrovaskular, trombositopenia, penurunan faktor pembekuan, perdarahan yang bervariasi, dan kerusakan organ target. Manifestasi DIC dapat merupakan kondisi akut atau dengan perjalanan kronis. The Internasional Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) mengklasifikasikan DIC menjadi overt (decompesated hemostatic system) dan non-overt (compensated hemostatic system).7,8 Akut DIC umumnya dijumpai pada sepsis berat dan syok septik, setelah trauma (terutama neurotrauma), setelah operasi, sebagai komplikasi obstetri (misalnya solusio plasenta, emboli cairan ketuban, dan preeklamsia), setelah transfusi darah ABO-yang tidak kompatibel, dan sebagai komplikasi leukemia promyelocytic akut. Koagulopati konsumtif dalam kasus-kasus ini adalah parah dan menyebabkan manifestasi perdarahan (misalnya, perdarahan mukokutan dan darah mengalir dari luka) dan sering dengan kerusakan organ-organ (misalnya, ginjal dan hati). Tidak ada tes laboratorium tunggal untuk diagnosis yang akurat dan tepat dari DIC. Komite ISTH telah mengusulkan scoring system dengan menggunakan parameter dalam tabel 5 dimana nilai ≥ 5 adalah overt DIC. Kronis DIC lebih sering dijumpai pada tumor padat dan di aneurisma aorta besar, biasanya disertai dengan beberapa kelainan klinis atau laboratorium DIC. Kadar fibrinogen sedikit menurun, atau dalam batas normal atau bahkan meningkat. Trombosit mungkin cukup rendah atau normal dan tingkat D-dimer meningkat ringan.8 Trombositopenia pada pasien jantung Beberapa mekanisme dapat menyebabkan trombositopenia pada pasien yang menjalani operasi jantung terbuka. Cardiopulmonary bypass dapat mengakibatkan penghancuran trombosit secara mekanik, hemodilusi di sirkuit bypass, dan kerusakan platelet akibat obat. Penyebab yang lebih jarang yaitu sepsis, pompa balon intra-aorta dan purpura setelah transfusi. Jumlah nadir trombosit biasanya terlihat pada hari kedua atau ketiga setelah operasi, dengan platelet akan meningkat dengan cepat setelah itu.4

86


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Trombositopenia yang berat dijumpai pada 0,1% - 2% dari pasien setelah terpapar oleh inhibitor GPIIb / IIIa (misalnya, abciximab, tirofiban, atau eptifibatide) selama intervensi koroner perkutan. Penurunan dari platelet akibat DITP ini adalah onset yang cepat, biasanya dalam waktu beberapa jam setelah operasi. Hal ini disebabkan oaleh adanya Abs terhadap neoepitopes pada molekul GPIIb / IIIa. Biasanya trombositopenia akan membaik dalam 10 hari.4 HIT merupakan penyebab penting dari trombositopenia pada pasien yang menjalani operasi jantung. Ini terjadi pada 1% - 3% dari pasien yang mendapat heparin lebih dari satu minggu setelah operasi dan 10% dari pasien dengan implantasi di ventrikel jantung. Kita harus hati-hati menggunakan interpretasi tes untuk HIT karena tingginya proporsi palsu positif. Bahkan dalam 10 hari pertama setelah operasi jantung, 25% - 70% dari pasien positif terhadap heparin-PF4 Abs dan hanya 4% - 20% memiliki kelainan berdasarkan serotonin assay.4,5 Trombositopenia pada kehamilan Sebanyak 6 % - 15 % wanita pada akhir kehamilannya mempunyai jumlah trombosit < 150 x 109/L, namun hanya sekitar 1% wanita mempunyai jumlah trombosist < 100 x 109/L. Penyebab paling umum dari trombositopenia pada wanita hamil adalah gestational (GT; 70%), preeklamsia (21%), dan ITP (3%). GT terlihat di pertengahan kedua sampai trimester ketiga kehamilan dan pada periode ini jumlah trombosist pada kehamilan secara fisiologis bervariasi secara ekstrim. Tidak ada patokan minimal dari jumlah trombosit pada GT, tetapi jumlah trombosit < 70 x 109/L, sebaiknya dipertimbangkan penyebab lainnya. Tidak ada tes laboratorium yang dapat memeastikan dari GT dan diagnosis tetap didasarkan atas menyingkirkan diagnosis lainnya. Hal yang dapat mendukung diagnosis GT adalah tidak ada riwayat trombositopenia (kecuali selama kehamilan sebelumnya), dan trombositopenia harus membaik secara spontan dalam waktu 1 - 2 bulan setelah melahirkan. Selain itu janin atau bayi yang lahir tidak menderita trombositopenia.9 ITP terjadi pada 1 - 2 di 1000 kehamilan, merupakan penyebab paling umum dari trombositopenia terisolasi di trimester pertama atau awal trisemester kedua. Sekitar sepertiga kasus didiagnosis pertama kali selama 87


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research kehamilan, sedangkan dua pertiga terjadi sebelum kehamilan. Eksaserbasi ITP selama kehamilan atau dalam periode postpartum sangat bervariasi. Sekitar setengah dari pasien dengan diagnosis ITP sebelumnya mengalami penurunan trombosit ringan sampai progresif selama kehamilan.2,9 Tabel 5. Skor diagnosis untuk diagnosis overt DIC8 Parameter Jumlah platelet

Poin-poin 0 9/ >100 x 10 L

1 <100 x 9 10 /L

2 9 <50 x 10 /L

3

Peningkatan besar

Peningkatan FDP (fibrin degradation product)

tidak ada peningkatan

peningkatan sedang

Protombin time diatas batas normal

< 3 detik

> 6 detik

Level fibrinogen

> 1g/L

>3 detik

< 1g/L

Total skor 5 atau lebih menandakan overt DIC. Skor kurang dari 5 menandakan non-overt DIC/ DIC derajat rendah Membedakan trombositopenia karena ITP atau GT dengan mengunakan kondisi klinik yang relevan, karena kehamilan dengan ITP mungkin disertai trombositopenia neonatal yang berat (9% - 15% dari kasus), risiko perdarahan intrakranial neonatal (1% - 2%). Pada wanita yang tidak memiliki riwayat ITP, jumlah trombosit di bawah 100 x 109/L pada awal kehamilan dan terus menurun selama kehamilan lebih konsisten dengan ITP dibandingkan dengan GT. Keadaan akan menjadi lebih sulit apabila trombosit yang rendah tersebut dideteksi pada trisemester ketiga. Sekali lagi, tidak ada batas yang jelas seberapa rendah dari jumlah trombosit di GT, dan menjadi lebih sulit apabila jumlah trombosit berkisar antara 50 - 70 x 109/L dengan diagnosis masih belum jelas. Mengetahui diagnosis yang tepat dari trombositopenia pada tahapan kehamilan akan

88


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research menyebabkan perubahan kecil dalam management kehamilan, meskipun masih memungkinkan terjadinya trombositopenia pada neonatus. Apabila jumlah trombosit < 50 x 109/L dengan tanpa komplikasi kehamilan, diagnosis ITP harus dipertimbangkan sampai dapat disingkirkan. Setiap kondisi trombositopenia harus dinilai berdasarkan atas kontek klinik seperti di dunia kedokteran pada umumnya.2,6,9 Kesimpulan Jumlah trombosit yang rendah bisa dihasilkan dari berbagai kondisi dan dapat disebabkan oleh beberapa mekanisme. Ditemukannya penyebab trombositopenia sangat penting untuk pengelolaan yang benar dari pasien, seperti pada leukemia akut promyelocytic, heparin-induced thrombocytopenia, atau thrombotic thrombocytopenic purpura/hemolytic uremic syndrome. Pendekatan awal untuk menentukan penyebab trombositopenia didasarkan pada riwayat pasien, penyakit yang mendasari, penggunaan obat, pemeriksaan fisik, dan pemeriksaan dari hapusan darah tepi. Penyebab dua penurunan jumlah trombosit yang umum selain kelainan hematologi atau penyakit multisistem adalah ITP dan DITP. Penyebab penurunan jumlah trombosit pada kehamilan yang paling sering adalah GT. Pada pasien dirawat di rumah sakit dan sakit kritis, diagnosis trombositopenia sering menjadi tantangan karena adanya beberapa kemungkinan penyebab, termasuk obat-obatan dan infeksi. Pemeriksaan sumsum tulang dengan aspirasi dan biopsi diperlukan pada pasien dengan trombositopenia berat atau mengalami perburukan tanpa diketahui penyebabnya. Trombositopenia pada kehamilan memerlukan perhatian khusus karena kemungkinan efek buruk terhadap janin. Daftar rujukan 1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definition and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an working grup. Blood 2009;113(11):2386-2393. 2. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International concensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010;115(2):168-186. 89


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 3. Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowthwer MA. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guidline for immune thrombocytopenia. Blood 2011;117(16);4190-4207. 4. Roberto Stasi. How to approach thrombocytopenia. Blood 2013;196(4):1568-1575. 5. Hui P, Cook DJ, Lim W, Fraser GA, Arnold DM. The frequency and clinical significance of thrombocytopenia complication critical illness: systematic review. Chest 2014;139(2):271-278. 6. Gorge JN, Aster RH. Drug induced thrombocytopenia: pathogenesis, evaluation and management. Haematology Am Soc Hematol Educ Program 2009;2009:153-158. 7. Rousan TA, Aldoss IT, Cowley BD Jr, et al. Recurrent acute thrombocytopenia in the hospitalized patient: sepsis, DIC, HIT or antibiotic-induced thrombocytopenia. Am J Hematol 2013;85(1):71-74. 8. Taylor FB Jr, Toh CH, Hoot WK, Wada H, Levi M. Towards definition, clinical and laboratory criteria and scoring system for disseminated intravascular coagulation. Thromb Haemost 2001;86(5):1327-1330. 9. `Bockendedt PL. Thrombocypenia in pregnancy. Haematol Oncol Clin North Am 2011;25(2):29-33.

90



Pendekatan Penderita Dengan Perdarahan Ni Made Renny A.R, Ketut Suega, I Made Bakta Divisi Hematologi Onkologi Medik, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana-RSUP Sanglah Denpasar

ABSTRAK Hemostasis merupakan sistem yang bekerja untuk tetap mempertahankan sistem sirkulasi tetap tertutup serta mencegah terjadinya pengeluaran darah dari vaskuler. Sistem ini melibatkan beberapa komponen yaitu vaskuler, platelet dan protein koagulasi. Adanya gangguan terhadap komponen hemostasis akan mengakibatkan munculnya gangguan hemostasis. Secara umum gangguan hemostasis dapat dibagi menjadi 2 yaitu gangguan yang diturunkan (inherited) dan gangguan yang didapat (acquired). Perdarahan merupakan keluarnya darah dari sistem sirkulasi. Perdarahan dapat muncul secara internal yaitu bila darah keluar dari vaskuler di dalam tubuh atau secara eksternal bila darah keluar dari vaskuler dan mengalir melalui lubang-lubang yang ada di dalam tubuh seperti mulut, hidung, telinga, uretra, vagina atau anus, atau melalui robeknya kulit. Perdarahan dapat muncul akibat suatu kejadian traumatik atau karena suatu penyakit dasar medis atau karena kombinasi dari keduanya. Medical bleeding adalah suatu terminologi yang digunakan pada perdarahan yang terjadi didasari oleh penyakit medis tertentu. Hingga saat ini evaluasi diagnostik pada penderita dengan perdarahan masih merupakan tantangan yang cukup besar bagi para klinisi. Tidak sedikit penderita dengan gangguan perdarahan meskipun ringan, terkadang memiliki permasalahan diagnostik yang kompleks. Karena itu, para klinisi hendaknya memahami patofisiologi, evaluasi klinis, penatalaksanaan secara umum gangguan perdarahan. Proses anamnesis, pemeriksaan fisik yang cermat memegang peranan yang sangat penting, begitu pula hasil pemeriksaan laboratorium juga akan sangat membantu dalam penegakkan diagnosis gangguan perdarahan. Kata kunci: Pendekatan, gangguan perdarahan, hemostasis

91


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research PENDAHULUAN Sistem hemostasis dalam keadaan normal akan mempertahankan darah berada dalam vaskuler dan dalam bentuk cair. Tapi perlu diketahui bahwa hemostasis bersifat relatif, karena meskipun pembuluh darah, trombosit dan faktor koagulasi dalam keadaan normal, dapat terjadi perdarahan akibat proses patologis setempat. Semua perdarahan spontan merupakan suatu keadaan patologis kecuali perdarahan selama menstruasi. Perdarahan yang terjadi akibat kerusakan pembuluh darah dan trombosit disebut kelainan hemostasis primer, sedangkan bila pada faktor koagulasi disebut kelainan hemostasis sekunder. Kegagalan sistem hemostatik merupakan salah satu tantangan penting dalam dunia kedokteran klinis. Seringkali dibutuhkan tindakan penanganan segera yang harus dilakukan dalam konteks data klinis dan laboratorium yang sangat minimal. Gangguan sistem hemostasis dapat timbul di setiap cabang kedokteran dan dapat mempersulit berbagai gangguan medis, bedah maupun obstetrik. Oleh karenanya pemahaman mengenai gangguan hemostasis adalah hal yang sangat penting, terutama dalam situasi akut. 1-4 Pemeriksaan pada penderita dengan gangguan perdarahan merupakan kasus yang rutin dilakukan pada praktis klinis. Beberapa diantaranya seringkali disertai dengan permasalahan diagnostik yang rumit. Untuk menentukan letak kelainan hemostasis diperlukan anamnesis yang teliti, pemeriksaan fisik dan evaluasi manifestasi klinik perdarahan yang cermat serta pemeriksaan laboratorium yang tepat. Anamnesis yang baik sering dapat memberikan petunjuk yang penting dalam menentukan sebab perdarahan. Perdarahan yang bersifat diturunkan biasanya muncul sejak usia anak-anak. Riwayat perdarahan yang tidak normal pada keluarga menyokong adanya kecurigaan kelaianan hemostasis bawaan. Manifestasi klinis kelainan hemostasis sangat bervariasi, bisa berupa perdarahan ke dalam kulit atau jaringan dan dapat juga berupa darah keluar dari tubuh. Ada kalanya kelainan hemostasis primer maupun sekunder tidak menunjukkan gejala klinis perdarahan, sehingga seseorang baru diketahui mengidap kelainan hemostasis setelah timbul komplikasi akibat trauma atau suatu tindakan atau setelah dilakukan pemeriksaan penyaring 92


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research hemostasis. Manifestasi klinis perdarahan yang timbul biasanya erat hubungannya dengan jenis dan derajat kelainan uji hemostasis. Misalnya petekia terjadi pada penderita dengan kelainan trombosit atau vaskuler, sedangkan hematoma terjadi pada umumnya karena kekurangan faktor koagulasi. Namun tidak jarang juga hasil laboratorium dapat menimbulkan salah interpretasi, seperti misalnya pada penderita dengan defisiensi faktor XII akan terlihat pemanjangan tes APTT tetapi penderita tidak mengalami perdarahan, sebaliknya penderita dengan defisiensi vitamin C (Scurvy) akan memberikan gejala diathesis hemoragik dengan tes skrining yang relatif normal. Oleh karenanya diagnosis gangguan hemostasis yang akurat sangat tergantung dari keterampilan para klinisi saat memeriksa pasien. 4-6 HEMOSTASIS NORMAL Hemostasis adalah mekanisme untuk menghentikan dan mencegah perdarahan. Dalam proses hemastosis terjadi 3 reaksi yaitu reaksi vaskuler berupa vasokonstriksi pembuluh darah, reaksi seluler yaitu pembentukan sumbat trombosit dan reaksi biokimiawi yaitu pembentukan fibrin. Faktorfaktor yang memegang peranan dalam proses hemostasis adalah pembuluh darah, trombosit dan faktor pembekuan darah. Selain itu faktor lain yang juga mempengaruhi hemostasis adalah faktor ekstravaskuler, yaitu jaringan ikat sekitar pembuluh darah dan keadaan otot. 5,6 Sistem Vaskuler Sebagai langkah awal dalam proses hemostasis, peran sistem vaskuler dalam mencegah perdarahan meliputi proses kontraksi pembuluh darah (vasokonstriksi) serta aktivasi trombosit dan pembekuan darah. Saat pembuluh darah mengalami luka, maka akan terjadi vasokonstriksi yang mula-mula secara reflektoris dan kemudian akan dipertahankan oleh faktor lokal seperti 5-hidroksitriptamin (5-HT, serotonin), dan epinefrin. Vasokonstriksi ini akan menyebabkan pengurangan aliran darah pada daerah yang luka. Pada pembuluh darah kecil hal ini mungkin dapat menghentikan perdarahan, sedangkan pada pembuluh darah besar masih diperlukan sistem lain seperti trombosit dan pembekuan darah. Selanjutnya saat endotel mengalami jejas lapisan di bawahnya seperti serat kolagen, serat elastin dan membrana basalis terbuka sehingga terjadi aktivasi

93


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research trombosit yang menyebabkan adesi trombosit dan pembentukan sumbat trombosit. Di samping itu terjadi aktivasi faktor pembekuan darah baik jalur intrinsik maupun jalur ekstrinsik yang menyebabkan pembentukan fibrin.5-7 Sistem Trombosit Peran trombosit dalam hemostasis adalah pembentukan dan stabilisasi sumbat trombosit atau yang dikenal dengan nama sumbat hemostasis primer. Pembentukan sumbat trombosit terjadi melalui beberapa tahap yaitu adhesi trombosit, agregasi trombosit dan sekresi. Saat pembuluh darah luka, maka sel endotel akan rusak sehingga jaringan ikat di bawah endotel akan terbuka. Hal ini akan menceruskan adhesi trombosit yaitu suatu proses dimana trombosit melekat pada permukaan asing terutama serat kolagen. Adhesi trombosit sangat tergantung pada protein plasma yang disebut faktor von Willebrand's (vWF) yang disintesis oleh sel endotel dan megakariosit. Faktor ini berfungsi sebagai jembatan antara trombosit dan jaringan subendotel. Di samping melekat pada permukaan asing, trombosit akan melekat pada trombosit lain dan proses ini disebut sebagai agregasi trombosit. Agregasi trombosit mula-mula dicetuskan oleh ADP yang dikeluarkan oleh trombosit yang melekat pada serat subendotel. Agregasi yang terbentuk disebut agregasi trombosit primer dan bersifat reversibel. Trombosit pada agregasi primer akan mengeluarkan ADP sehingga terjadi agregasi trombosit sekunder yang bersifat irreversibel. Disamping ADP, untuk agregasi trombosit diperlukan ion kalsium dan fibrinogen. Agregasi trombosit terjadi karena adanya pembentukan ikatan diantara fibrinogen yang melekat pada dinding trombosit dengan perantara ion kalsium. Mula-mula ADP akan terikat pada reseptornya di permukaan trombosit dan interaksi ini menyebabkan reseptor untuk fibrinogen terbuka sehingga memungkinkan ikatan antara fibrinogen dengan reseptor tersebut. Kemudian ion kalsium akan menghubungkan fibrinogen tersebut sehingga terjadi agregasi trombosit. Selain itu akan terjadi aktifasi enzim fosfolipase A2 sehingga fosfolipid yang terdapat pada dinding trombosit akan dipecah dan melepaskan asam arakhidonat. Asam arakhidonat akan diubah oleh enzim siklo-oksigenase menjadi prostaglandin G2 (PGG2) yang kemudian akan diubah menjadi prostaglandin H2 (PGH2) oleh enzim peroksidase. PGH2 akan diubah oleh 94


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research enzim tromboksan sintetase menjadi tromboksan A2 (TxA2) yang akan merangsang agregasi trombosit. TxA2 akan segera diubah menjadi bentuk tidak aktif TxB2. Di dalam sel endotel akan terjadi proses yang sama, akan tetapi PGH2 akan diubah oleh enzim prostasiklin sintetase menjadi prostasiklin (PGI2) yang mempunyai efek berlawanan dengan TxA2. Selama proses agregasi, terjadi perubahan bentuk trombosit dari bentuk cakram menjadi bulat disertai dengan pembentukan pseudopodi. Akibat perubahan bentuk ini maka granula trombosit akan terkumpul di tengah dan akhirnya akan melepaskan isinya. Proses ini disebut sebagai reaksi pelepasan (sekresi) dan memerlukan adanya energi. Zat agregator lain seperti trombin, kolagen, epinefrin dan TxA2 dapat menyebabkan reaksi pelepasan. Tergantung zat yang merangsang, akan dilepaskan bermacam-macam substansi biologik yang terdapat di dalam granula padat dan granula alfa. Trombin dan kolagen menyebabkan pelepasan isi granula padat, alfa dan lisosom. Dari granula padat dilepaskan ADP, ATP, ion kalsium, serotonin, epinefrin dan norepinefrin. Dari granula alfa dilepaskan fibrinogen, vWF, F.V, platelet faktor 4 (PF4), beta tromboglobulin (PTG). Sedangkan dari lisosom dilepaskan bermacam-macam enzim hidrolase asam. Masa agregasi trombosit akan melekat pada endotel, sehingga terbentuk sumbat trombosit yang dapat menutup luka pada pembuluh darah. Walaupun masih permeabel terhadap cairan, sumbat trombosit mungkin dapat menghentikan perdarahan pada pembuluh darah kecil. Tahap terakhir untuk menghentikan perdarahan adalah pembentukan sumbat trombosit yang stabil melalui pembentukan fibrin. 1,5-7 Sistem Pembekuan Darah Proses selanjutnya setelah terbentuk sumbat hemostasis primer adalah proses pembekuan darah yang terdiri dari rangkaian reaksi enzimatik yang melibatkan protein plasma yang disebut sebagai faktor pembekuan darah, fosfolipid dan ion kalsium. Faktor pembekuan darah dinyatakan dalam angka Romawi yang sesuai dengan urutan ditemukannya.

95


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Teori yang banyak dianut untuk menerangkan proses pembekuan darah adalah teori cascade atau waterfall yang dikemukakan oleh Mac Farlane, Davie dan Ratnoff. Menurut teori ini tiap faktor pembekuan darah diubah menjadi bentuk aktif oleh faktor sebelumnya dalam rangkaian reaksi enzimatik. Faktor pembekuan beredar dalam darah sebagai prekursor yang akan diubah menjadi enzim bila diaktifkan. Enzim ini akan mengubah prekursor selanjutnya menjadi enzim. Jadi mula-mula faktor pembekuan darah bertindak sebagai substrat dan kemudian sebagai enzim. Proses pembekuan darah dimulai melalui dua jalur yaitu jalur intrinsik yang dicetuskan oleh aktivasi kontak dan melibatkan F.XII, F.XI, F.IX, F.VIII, HMWK, PK, platelet factor 3 (PF3) dan ion kalsium, serta jalur ekstrinsik yang dicetuskan oleh tromboplastin jaringan dan, melibatkan F.VII, ion kalsium. Kedua jalur ini kemudian akan bergabung menjadi jalur bersama yang melibatkan F.X, F.V, PF.3 trombin dan fibrinogen. Jalur intrinsik meliputi fase kontak dan pembentukan kompleks aktivator F.X. Adanya kontak antara F.XII dengan permukaan asing seperti serat kolagen akan menyebabkan aktivitas F.XII menjadi F.XIIa. Dengan adanya kofaktor HMWK, F.XIIa akan mengubah prekalikrein menjadi kalikrein yang akan meningkatkan aktivasi F.XII selanjutnya dengan adanya kofaktor HMWK. Di samping itu kalikrein akan mengaktifkan F.VII menjadi F.VIIa pada jalur ekstrinsik, mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin pada sistem fibrinolitik, serta mengubah kininogen menjadi kinin yang berperan dalam reaksi inflamasi. Jadi aktivasi F.XII disamping mencetuskan pembekuan darah baik jalur intrinsik maupun jalur ekstrinsik, juga mencetuskan sistem fibrinolitik dan kinin (gambar 2). Reaksi selanjutnya pada jalur intrinsik adalah aktivasi F.XI menjadi F.XIa oleh F.XIIa dengan HMWK sebagai kofaktor. F.XIa dengan adanya ion kalsium akan mengubah F.IX menjadi IXa. Reaksi terakhir pada jalur intrinsik adalah interaksi nonenzimatik antara F.IXa, PF.3, F.VIII dan ion kalsium membenruk kompleks yang mengaktifkan F.X. Walaupun F.IXa dapat mengaktifkan F.X, tetapi dengan adanya PF.3, F.VIII dan ion kalsium maka reaksi ini akan dipercepat. 1,2,5 Jalur ekstrinsik terdiri dari reaksi tunggal di mana F.VII akan diaktifkan menjadi F.VIIa dengan adanya ion kalsium dan trombo-plastin jaringan yang dikeluarkan oleh pembuluh darah yang luka. Akhir-akhir ini 96


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research terbukti bahwa aktivasi F.VII menjadi F.VIIa dapat terjadi dengan adanya kalikrein. Hal ini membuktikan adanya hubungan antara jalur intrinsik dan ekstrinsik. Selanjutnya F.VIIa yang terbentuk akan mengaktifkan F.X menjadi F.Xa. Jalur bersama meliputi pembentukan prothrombin converting complex (protrombinase), aktivasi protrombin dan pembentukan fibrin. Reaksi pertama pada jalur bersama adalah perubahan F.X menjadi F.Xa oleh adanya kompleks yang terbentuk pada jalur intrinsik dan atau F.VIIa dari jalur ekstrinsik. F.Xa bersama F.V, PF.3 dan ion kalsium membentuk prothrombin converting complex yang akan mengubah protrombin menjadi trombin. Trombin merupakan enzim proteolitik yang mempunyai beberapa fungsi yaitu mengubah fibrinogen menjadi fibrin, mengubah F.XIII menjadi F.XIIIa, meningkatkan aktivitas F.V dan F.VIII, merangsang reaksi pelepasan dan agregasi trombosit. Pada reaksi selanjutnya trombin akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin monomer. Seperti kita ketahui fibrinogen terdiri dari 3 pasang rantai polipeptida yaitu 2 alfa, 2 beta dan 2 gama. Trombin akan memecah rantai alfa dan beta pada N-terminal menjadi fibrinopeptida A, B dan fibrin monomer. Fibrin monomer akan segera mengalami polimerisasi untuk membentuk fibrin polimer. Mula-mula fibrin polimer yang terbentuk bersifat tidak stabil karena mudah larut oleh adanya zat tertentu seperti urea, sehingga disebut fibrin polimer soluble. Dengan adanya F.XIIIa dan ion kalsium, maka fibrin polimer soluble akan diubah menjadi fibrin polimer insoluble karena terbentuk ikatan silang antara 2 rantai gama dari fibrin monomer yang bersebelahan. Aktivasi F.XIII menjadi F.XIIIa terjadi dengan adanya trombin. 1,2,5-7 Fibrinolisis Fibrinolisis adalah proses penghancuran deposit fibrin oleh sistem fibrinolitik sehingga aliran darah akan terbuka kembali. Sistem fibrinolitik terdiri dari tiga komponen utama yaitu plasminogen yang akan diaktifkan menjadi plasmin, aktivator plasminogen dan inhibitor plasmin. Aktivator plasminogen adalah substansi yang dapat mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin. Menurut asalnya dibedakan menjadi aktivator intrinsik, ekstrinsik dan eksogen. Aktivator intrinsik terdapat di dalam darah seperti F.XIIa dan kalikrein. Aktivator ekstrinsik terdapat pada endotel pembuluh 97


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research darah dan bermacam-macam jaringan, disebut tissue plasminogen activator (t-PA). Sedangkan aktivator eksogen contohnya adalah urokinase yang dibentuk ginjal dan diekskresi ke dalam urin, dan streptokinase yang me-rupakan produk streptokokus beta hemolitikus. Aktivator plasminogen merupakan enzim proteolitik, kecuali streptokinase yang akan mengikat plasminogen membentuk kompleks streptokinase-plasminogen yang mempunyai aktivitas sebagai aktivator plasminogen. t-PA mempunyai afmitas tinggi terhadap fibrin dan ikatan ini akan meningkatkan aktivasi plasminogen menjadi plasmin. Inhibitor plasmin adalah substansi yang dapat menetralkan plasmin dan disebut sebagai antiplasmin. Bermacammacam antiplasmin terdapat di dalam plasma, seperti alfa-2 plasmin inhibitor, alfa-2 makroglobulin, alfa-1 antitripsin dan AT. Yang kerja-nya paling cepat adalah alfa-2 plasmin inhibitor. Akhir-akhir ini dikenal juga inhibitor yang bekerja terhadap aktivator plasminogen yang disebut plasminogen activator inhibitor (PAI), yang diberi nomor urut oleh International Committee on Thrombosis and Haemostasis. PAI-1 atau endothelial cell-type PAI adalah suatu glikoprotein yang disintesis oleh sel endotel. Di samping itu PAI-1 juga disintesis oleh kultur sel hati, sel melanoma, fibroblast paru-paru, sel fibrosarkoma, sel granulosa dan sel otot polos. Di dalam trombosit inhibitor ini juga ditemukan di dalam granula alfa dan akan dikeluarkan pada proses pelepasan. PAI-1 bekerja menghambat urokinase dan t-PA. Kadar PAI-1 yang tinggi dijumpai pada beberapa keadaan seperti trombosis vena profunda, penyakit jantung koroner dan pasca bedah, sehingga diduga PAI-1 ikut berperan dalam peningkatan risiko trombosis pada keadaankeadaan ini. PAI-2 disintesis oleh plasenta dan bereaksi dengan t-PA maupun urokinase. Inhibitor ini juga ditemukan pada granulosit, monosit dan makrofag. PAI-3 ditemukan dalam urin dan identik dengan inhibitor terhadap protein C aktif. Inhibitor lain adalah protease nexin I yang ditemukan dalam fibroblast, sel otot jantung dan epitel ginjal. Sistem fibrinolitik dicetuskan oleh adanya aktivator plasminogen yang akan memecah plasminogen menjadi plasmin. Aktivasi plasminogen terjadi melalui tiga jalur yang berbeda yaitu jalur intrinsik, jalur ekstrinsik dan jalur eksogen. Jalur intrinsik melibatkan F.XII, prekalikrein dan HMWK. Aktivasi F.XII menjadi F.XIIa yang akan mengubah prekalikrein menjadi 98


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research kalikrein dengan adanya HMWK. Kalikrein yang terbentuk akan mengaktifkan plasminogen menjadi plasmin, juga mengubah F.XII menjadi F.XIIa. Pada jalur ekstrinsik aktivator yang terdapat di dalam jaringan atau endotel pembuluh darah akan di-lepaskan ke dalam darah bila terdapat amin vasoaktif dan protein C. Seperti kita ketahui sebagian besar plasminogen terikat pada fibrin dan sebagian lagi terdapat bebas di dalam plasma. Apabila plasminogen tersebut diaktifkan, akan terbentuk plasmin bebas dan plasmin yang terikat fibrin. Plasmin bebas akan segera dinetralkan oleh antiplasmin. Apabila plasmin bebas terdapat dalam jumlah berlebihan sehingga melebihi kapasitas antiplasmin, maka plasmin bebas tersebut akan memecah fibrinogen, F.V dan F.VIII. Plasmin merupakan enzim proteolitik yang akan memecah fibrin menjadi fragmen-fragmen yang disebut fibrin degradation products (FDP). Mula-mula terbentuk fragmen X yang pada proses selanjutnya akan dipecah menjadi fragmen Y dan D. Fragmen Y akan dipecah oleh plasmin menjadi fragmen D dan E. Pada umumnya FDP merupakan inhibitor pem-bekuan darah terutama fragmen Y yaitu dengan cara menghambat kerja trombin dan menghambat polimerisasi fibrin. Selain itu FDP juga mengganggu fungsi trombosit. Pada proses selanjutnya FDP akan dibersihkan dari sirkulasi darah oleh hati dan 1,2,5-7

Mekanisme Koagulasi Menurut Teori yang Direvisi Teori mengenai mekanisme koagulasi dan fibrinolisis selalu mengalami perubahan dan perkembangan sesuai dengan hasil penelitian. Kenyataan menunjukkan bahwa defisiensi F XII, prekallikrein dan high molecular weight kininogen tidak menimbulkan gejala perdarahan, sebaliknya defisiensi F XI dapat menimbulkan perdarahan terutama pada tempat dengan aktivitas fibrinolitik lokal yang tinggi seperti saluran kemih, hidung dan rongga mulut. Perdarahan akibat defisiensi F XI relatif lebih ringan dibandingkan defisiensi F VIII atau F IX, menunjukkan bahwa peranan F XI hanya sebagai tambahan dalam pembentukan trombin. Osterud dan Rapaport melaporkan bahwa kompleks F VII dengan faktor jaringan (tissue factor=TF) dapat mengaktifkan F IX, sedang Gailani dan Broze melaporkan bahwa trombin dapat mengaktifkan F XI. Berdasarkan kenyataan dan laporan tersebut di atas, beberapa peneliti mengemukakan 99


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research revisi teori mengenai mekanisme koagulasi dan fibrinolisis. Menurut teori yang direvisi, aktivasi koagulasi dimulai melalui jalur ekstrinsik. Sekitar 1% sampai 2% dari molekul F VII telah beredar dalam keadaan aktif sebagai F Vila, namun ekspresinya tidak efisien dan tidak dapat dihambat oleh antitrombin. Jika TF masuk ke dalam sirkulasi maka F Vila akan terpapar dan akan terbentuk kompleks VIIa-TF. Kompleks ini akan mengaktifkan F X menjadi F Xaj juga dapat mengaktifkan F IX menjadi F IXa. Pada kadar TF yang tinggi, aktivasi F X terutama terjadi melalui kompleks F VIIa-TF, sedangkan pada kadar TF yang rendah aktivasi F X melalui F IXa-F Villa lebih menonjol. Aktivasi F X melalui jalur F IXa-F Villa lebih efisien 50 kali lipat dibandingkan dengan yang melalui jalur F VIIa-TF. Setelah sejumlah kecil F Xa terbentuk, jalur ekstrinsik segera dihambat oleh tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Mula-mula TFPI membentuk kompleks dengan F Xa yang selanjutnya mengikat kompleks F VIIa-TF sehingga terbentuk kompleks kuartener. Sekali hal ini terjadi, maka F Xa hanya akan terbentuk melalui kompleks F IXa-F Villa. Melalui reaksi yang tidak efisien, F Xa akan menghasilkan trombin dalam jumlah kecil. Trombin yang terbentuk ini akan mengaktifkan sejumlah kecil F V dan F VIII menjadi F Va dan F Villa. Aktivasi kedua kofaktor ini sangat penting untuk pembentukan intrinsic: tenase yaitu kompleks F IXa-F Villa yang mengubah F X menjadi F Xa dan protrombinase yaitu kompleks F Xa-F Va yang mengubah pro trombin menjadi trombin. Adanya kofaktor ini akan meningkatkan aktivitas katalisa sampai 105 - 106 kali. Trombin juga dapat mengaktifkan trombosit, memecah fibrinopeptida A dan fibrinopeptida B dari molekul fibrinogen. Di dalam bekuan darah, pembentukan trombin berlangsung terus. Sebagian besar trombin terbentuk setelah ada bekuan dan pembentukan trombin di dalam bekuan terutama melalui jalur intrinsik yaitu melalui aktivasi F XI oleh trombin. Aktivasi F XI terjadi pada permukaan bekuan oleh trombin yang terikat fibrin. Meski-pun hanya sejumlah kecil F XIa terbentuk, hal ini akan menimbulkan amplifikasi terhadap pembentukan kompleks tenase dan prothrombinase sehingga terjadi peningkatan sekunder pembentukan trombin. Kadar trombin yang tinggi ini diperlukan untuk menghambat fibrinolisis yaitu melalui aktivasi TAFI (thrombin activatable fibrinolytic 100


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research inhibitor) dan inaktivasi single chain urokinase plasminogen activator (scuPA). Trombin juga mengaktifkan protein C menjadi activated protein C (APC) dengan bantuan kofaktor trombomodulin. Substrat utama APC adalah F Va. Dengan dipecahnya F Va pada Arg506 dan Arg 306 oleh APC maka fungsi protrombinase berakhir. Selain F Va, F Villa juga rneru-pakan substrat untuk APC, tetapi reaksi ini secara biologis kurang relevan karena sifat inheren F VIII yang tidak stabil. Protein S berfungsi sebagai kofaktor APC dalam inaktivasi F Va dan F Villa. APC juga berfungsi profibrinolitik, karena dengan inaktivasi F Va dan F Villa maka berarti pembentukan trombin dihambat sehingga aktivasi TAFI juga dihambat. Dengan demikian trombin mempunyai 2 fungsi yaitu prokoagulan dan antikoagulan yang disebut thrombin paradox. Mekanisme kerja trombin tergantung kadarnya. Secara in vivo, aktivasi koagulasi yang terus menerus padatingkat basal menghasilkan trombin kadar rendah akan mengakibatkan hambatan koagulasi oleh APC. Aktivasi koagulasi oleh paparan TF akan menghasilkan trombin kadar tinggi yang dapat mengatasi efek antikoagulan oleh APC dan mengaktifkan TAFI sehingga bersifat antifibrinolitik. 1,2,5-7

101



Gambar 1. Skema pembekuan darah 1 KLASIFIKASI GANGGUAN HEMOSTASIS Pembagian klasifikasi gangguan hemostasis seperti terlihat pada tabel, dibagi menjadi gangguan yang diturunkan (inherited) dan gangguan yang didapat (acquired).1,8 Pembagian lain juga dapat dikelompokkan berdasarkan komponen hemostasis yang mengalami gangguan. Seperti terlihat pada gambar 2.10

102


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Tabel 1. Klasifikasi gangguan hemostasis 9 Major types Acquired

Disorders

Examples

Thrombocytopenia

Autoimmune and alloimmune, drug-induced, hypersplenism, hypoplastic (primary, suppressive, myelophthisic), DIC, thrombotic thrombocytopenic purpura

Liver diseases

Cirrhosis, acute hepatic failure, liver transplantation, thrombopoietin deficiency

Renal failure

103

Vitamin K deficiency

Malabsorption syndrome, hemorrhagic disease of the newborn, prolonged antibiotic therapy, malnutrition, prolonged biliary obstruction

Hematologic disorders

Acute leukemias (particularly promyelocytic), myelodysplasias, monoclonal gammopathies, essential thrombocythemia

Acquired antibodies against coagulation factors

Neutralizing antibodies against factors V, VIII, and XIII, accelerated clearance of antibodyfactor complexes, e.g., acquired von Willebrand disease, hypoprothrombinemia associated with antiphospholipid antibodies

Disseminated intravascular coagulation

Acute (sepsis, malignancies, trauma, obstetric complications) and chronic (malignancies, giant hemangiomas, missed abortion).

Drugs

Antiplatelet agents, anticoagulants, antithrombins, and thrombolytic, myelosuppressive, hepatotoxic, and nephrotoxic agents

Vascular

Nonpalpable purpura ("senile," solar, and factitious purpura), use of corticosteroids, vitamin C deficiency, child abuse, Denpasar, 05-07 November 2015

PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research thromboembolic, purpura fulminans; palpablepurpura (Henoch-Schönlein, vasculitis, dysproteinemias), amyloidosis Inherited

Deficiencies of coagulation factors

Hemophilia A (factor VIII deficiency), hemophilia B (factor IX deficiency), deficiencies of fibrinogen factors II, V, VII, X, XI, and XIII and von Willebrand disease

Platelet disorders

Glanzmann thrombasthenia, Bernard-Soulier syndrome, platelet granule disorders.

Fibrinolytic disorders

α2-Antiplasmin deficiency, plasminogen activator inhibitor-1 deficiency Hemorrhagic telangiectasias Ehlers-Danlos syndrome

Vascular Connective tissue disorders

EVALUASI KLINIS Melakukan evaluasi klinis terhadap penderita perdarahan atau dengan riwayat perdarahan dibutuhkan ketrampilan para klinisi serta dilengkapi dengan pengetahuan yang luas, sistematik dan efektif dalam menegakkan suatu diagnosis. Evaluasi klinis mencakup anamnesis dan pemeriksaan fisik. Dalam melakukan anamnesis hendaknya secara cermat dan teliti menanyakan tentang keluhan perdarahan yang dialami saat ini maupun riwayat perdarahan sebelumnya, riwayat keluarga dengan perdarahan, pemakaiaan obat-obatan tertentu yang akan memperberat kondisi perdarahan. Gambaran klinis perdarahan dapat dipakai sebagai petunjuk yang akan menuntun kita menegakkan diagnosis kelainan perdarahan. Pada umumnya perdarahan akibat kelaianan trombosit akan muncul dalam bentuk perdarahan kulit (petechie), sedangkan kelainan pembekuan darah dapat muncul dalam bentuk klinis perdarahan dalam. Hal tersebut seperti tercantum pada tabel berikut . 6,7,9,10

104



105


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Tabel 2. Manifestasi Klinis Terkait dengan Gangguan Hemostasis Spesifik

9

Clinical Manifestations Mucocutaneous bleeding

Hemostatic Disorders Thrombocytopenias, platelet dysfunction, von Willebrand disease

Cephalhematomas in newborns, hemarthroses, hematuria, and intramuscular, intracerebral and retroperitoneal hemorrhages

Severe hemophilias A and B, severe deficiencies of factor VII, X, or XIII, severe type 3 von Willebrand disease, afibrinogenemia

Injury-related bleeding and mild spontaneous bleeding

Mild and moderate hemophilias A and B, severe factor XI deficiency, moderate deficiencies of fibrinogen and factors II, V, VII, or X, combined factors V and VIII deficiency, α2-antiplasmin deficiency

Bleeding from stump of umbilical cord and habitual abortions

Afibrinogenemia, hypofibrinogenemia, dysfibrinogenemia, or factor XIII deficiency

Impaired wound healing

Factor XIII deficiency

Facial purpura in newborns

Glanzmann thrombasthenia, severe thrombocytopenia

Recurrent severe epistaxis and chronic iron deficiency anemia

Hereditary hemorrhagic telangiectasias

EVALUASI LABORATORIUM Perdarahan mungkin diakibatkan oleh kelainan pembuluh darah, trombosit atau sistem pembekuan darah. Bila gejala perdarahan merupakan kelaianan bawaan, hampir selalu penyebabnya adalah salah satu dari 3 faktor tersebut di atas kecuali penyakit von Willebrand. Sedangkan pada kelainan perdarahan yang didapat, penyebabnya mungkin bersifat multipel. Oleh karena itu pemeriksaan penyaring hemostasis harus meliputi pemeriksaan vaskuler, trombosit, koagulasi. Biasanya pemeriksaan hemostasis dilakukan sebelum operasi. Beberapa klinisi membutuhkan pemeriksaan hemostasis untuk semua penderita pre operasi, tetapi ada juga membatasi hanya pada penderita 106


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research dengan riwayat gangguan hemostasis. Yang paling penting adalah anamnesis riwayat perdarahan. Walaupun hasil pemeriksaan penyaring normal, pemeriksaan hemostasis yang lengkap perlu dikerjakan jika ada riwayat perdarahan. Pemeriksaan hemostasis dapat digolongkan atas pemeriksaan penyaring dan pemeriksaan khusus. Pemeriksaan penyaring terdiri dari:10 14

1. 2. 3. 4. 5.

Percobaan pembendungan Masa perdarahan Hitung trombosit Masa protrombin plasma (Prothrombin time, PT) Masa tromboplastin parsial teraktivasi (Activated partial thromboplastin time, APTT) 6. Masa thrombin (Thrombin time, TT) 1. Percobaan Pembendungan (Rumpel Leede) Percobaan ini bermaksud menguji ketahanan dinding kapiler darah dengan cara mengenakan pembendungan kepada vena, sehingga tekanan darah di dalam kapiler meningkat. Dinding kapiler yang kurang kuat akan menyebabkan darah keluar dan merembes ke dalam jaringan sekitarnya sehingga Nampak titik merah kecil pada permukaan kulit, titik itu disebut petekia. Untuk melakukan percobaan ini mula-mula dilakukan pembendungan pada lengan atas dengan memasang tensimeter pada pertengahan antara tekanan sistolik dan tekanan diastolik. Tekanan itu dipertahankan selama 10 menit. Jika percobaan ini dilakukan sebagai lanjutan masa perdarahn, cukup dipertahankan selama 5 menit. Setelah waktunya tercapai bendungan dilepaskan dan ditunggu sampai tandatanda stasis darah lenyap. Kemudian dipersiksa adanya petekia di kulit lengan bawah bagian voler, pada daerah dengan garis tengah 5cm kirakira 4cm dari lipat siku. Pada orang normal, tidak atau sedikit sekali didapatkan petekia. Hasil positif bila terdapat lebih dari 10 petekia. Seandainya di daerah tersebut tidak ada petekia tetapi jauh di distal ada, hasil percobaan ini positif juga. 107


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Jika pada waktu dilakukan pemeriksaan masa perdarahan sudah terjadi petekia, berarti percobaan pembendungan sudah positif hasilnya dan tidak perlu dilakukan. Walaupun percobaan pembendungan ini dimaksudkan untuk mengukur ketahana kapiler, hasil tes ini ikut dipengaruhi juga oleh jumlah dan fungsi trombosit. Trombositopenia sendiri dapat menyebabkan percobaan ini berhasil posistif. 2. Masa Perdarahan Pemeriksaan ini bertujuan untuk menilai kemampuan vascular dan trombosit untuk menghentikan perdarahan. Prinsip pemeriksaan ini adalah menentukan lamanya perdarahan pada luka yang mengenai kapiler. Terdapat 2 macam cara yaitu cara Ivy dan Duke. Pada cara Ivy, mula-mula dipasang tensimeter dengan tekanan 40 mmHg pada lengan atas. Setelah dilakukan tindakan antisepsis dengan kapas alcohol, kulit lengan bawah bagian voler diregangkan lalu dilakukan tusukan dengan lanset sedalam 3 mm. stopwatch dijalankan waktu darah keluar. Setiap 30 detik darah dihisap dengan kertas saring. Setelah darah tidak leuar lagi, stopwatch dihentikan. Nilai normal berkisar antara 1-6 menit. Pada cara Duke, mula-mula dilakukan tindakan antisepsis pada anak daun telinga. Dengan lanset, dilakukan tusukan pada tepi anak daun telinga. Stopwatch dijalankan waktu darah keluar. Setiap 30 detik, darah dihisap dengan kertas saring. Setelah darah tidak keluar lagi, stopwatch dihenttikan. Nilai normal berkisar antara 1-3 menit. Cara Duke sebaiknya hanya dipakai untuk bayi dan anak kecil dimana sukar atau tidak mungkin dilakukan pembendungan. Pemeriksaan masa perdarahan merupakn suatu tes yang kurang memuaskan karena tidak dapat dilakukan standardisasi tusukan baik mengenai dalamnya, panjangnya, lokalisasinya maupun arahnya sehingga korelasi antara hasil tes ini dan keadaan klinik tidak begitu baik. Perbedaan suhu kulit juga dapat mempengaruhi hasil tes ini. Pada pemeriksaan ini tusukan harus cukup dalam, sehingga salah satu bercak darah pada kertas saring mempunyai diameter 5 mm ata lebih. 108


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Masa perdarahan yang kurang dari 1 menit juga disebabkan tusukann yang kurang dalam. Dalam hal seperti ini, percobaan dianggap batal dan perlu diulang. Hasil pemeriksaan menurut cara Ivy, lebih dapat dipercaya dari pada cara Duke, karena pada cara Duke tidak diadakan pembendungan sehingga mekanisme hemostasis kurang dapat dinilai. Apabila pada cara Ivy perdarahan berlangsung lebih dari 10 menit dan hal ini diduga karena tertusuknya vena, perlu dilakukan pemeriksaan ulang pada membuktikan adanya suatu kelainan dalam mekanisme hemostasis. Tindakan selanjutnya adalah mencari letak kelainan hemostasis dengan mengerjakan pemeriksaan-pemeriksaan lain. 3. Hitung Trombosit Hitung trombosit dapat dilakukan dengan cara langsung dan tak langsung. Cara langsung dapat dilakukan dengan cara manual, semiotomatik dan otomatik. Pada cara manual, mula-mula darah diencerkan dengan larutan pengencer lalu diisikan ke dalam kamar hitung dan jumlah trombosit dihitung di bawah mikroskop. Untuk larutan pengencer dapat dipakai larutan Rees Ecker atau larutan ammonium oksalat 1%. Cara manual mempunyai ketelitian dan ketepatan yang kurang baik, karena trombosit kecil sekali sehingga sukar dibedakan dari kotoran kecil. Lagi pula trombosit mudah pecah dan cenderung saling melekat membentuk gumpalan serta mudah melekat pada permukaan asing. Oleh karena itu alat-alat yang dipaki harus betul-betul bersih dan larutan pengencer harus disaring lebih dahulu. Sebagai bahan pemeriksaan dipakai darah dengan antikoagulan sodium ethylendiamine tetraacetate yang masih dalam batas waktu yang dijinkan artinya tidak lebih dari 3 jam setelah pengambilan darah. Pada cara semi otomatik dan otomatik dipakai alat electronic particle counter sehingga ketelitiannya lebih baik dari pada cara manual. Akan tetapi cara ini masih mempunyai kelemahan, karena trombosit yang besar (giant thrombocyte) atau beberapa trombosit yang menggumpal tidak ikut terhitung, sehingga jumlah trombosit yang dihitung menjadi lebih rendah. 109


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Pada cara tak langsung, jumlah trombosit pada sediaan hapus dibandingkan dengan jumlah eritrosit kemudian jumlah mutlaknya dapat diperhitungkan dari jumlah mutlak eritrosit. Karena sukarnya dihitung, penilaian semi kuantitatif tentang jumlah trombosit dalam sediaan hapus darah sangat besar artinya sebagai pemeriksaan penyaring. Pada sediaan hapus darah tepi, selain dapat dilakukan penilaian semi kuantitatif, juga dapat diperiksa morfologi trombosit serta kelainan hematologi lain. Bila sediaan hapus dibuat langsung dari darah tanpa antikoagulan, maka trombosit cenderung membentuk gumpalan. Jika tidak membentuk gumpalan berarti terdapat gangguan fungsi trombosit. Dalam keadaan normal jumlah trombosit sangat dipengaruhi oleh cara menghitungnya dan berkisar antara 150.000-400.000 per ul darah. Pada umunnya, jika morfologi dan fungsi trombosit normal, perdarahan tidak terjadi jika jumlah trombosit lebih dari 100.000/ul. Jika fungsi trombosit normal, pasien dengan jumlah trombosit di atas 50.000/ul tidak mengalami perdarahan kecuali terjadi trauma atau operasi. Jumlah trombosit kurang dari 50.000/ul digolongkan trombositopenia berat dan perdarahan spontan akan terjadi jika jumlah trombosit kurang dari 20.000/ul. 4. Masa Protrombin Plasma (prothrombin time PT) Pemeriksaan ini digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur ekstrinsik dan jalur bersama. Dibandingkan dengan aPTT, PT lebih sensitif untuk mengetahui defisiensi faktor yang memerlukan vitamin K. Hasil pemeriksaan akan sangat bervariatif dan tergantung tromboplastin yang digunakan dengan harga normal berkisar 10 -12 detik. Apabila hal ini dipergunakan untuk memonitor penderita pengguna warfarin, maka sensitivitas tromboplastin tersebut harus distandarisasi yang kita kenal dengan nama International Normalized Ratio (INR). 5. Waktu parsial tromboplastin teraktivasi (activated partial tromboplastin time/aPTT) Tes ini mengukur jalur intrinsik dan jalur bersama (F XII, XI, IX, X, V) dan memerlukan contact surface material seperti kaolin. Harga normal

110


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research tergantung pada reagennya yang digunakan, antara 25 – 38 detik. Hasil tes ini akan memanjang bila terdapat defisiensi faktor intrinsik dan jalur bersama. Tes ini lebih sensitif untuk keberadaan antikoagulan dalam darah seperti heparin, antikoagulan antifosfolipid. 6. Waktu thrombin (thrombin time/TT) Tes ini menilai langkah terakhir dari hemostasis, yaitu konversi fibrinogen menjadi fibrin. Harga normal antara 9 – 35 detik tergantung pada pengenceran oleh thrombin. Pemanjangan dari TT relihat pada penderita dengan kadar fibrinogen yang rendah atau disfibrinogenemia serta kadar yang tinggi dari FDP. Sensitif untuk kelainan hati dan DIC. LANGKAH-LANGKAH PERDARAHAN 7

DIAGNOSIS

PENDERITA

DENGAN

Evaluasi klinik penderita dengan perdarahan dapat dilakukan dengan pendekatan yang disebut 5 step algorithm. Pendekatan ini juga dapat merupakan dasar untuk rencana tatalaksana, termasuk keputusan untuk memberikan terapi komponen darah. Langkah pertama : apakah ada masalah dengan trombosit pasien ? Masalah tentang trombosit dapat diketahui secara kasar dalam hubungannya dengan penyakit tertentu. Penderita dengan kerusakan sumsum tulang akibat anemia aplastic, keganasan hematologic, atau pada paparan dengan obat terutama kemoterapi akan ditemukan dengan trombositopenia akibat berkurangnya produksi. Trombositopenia dapat juga dijumpai pada destruksi trombosit di perifir akibat proses imunologik seperti pada penyakit autoimun dan penyakit limfoproliferatif. Abnormalitas dari fungsi trombosit dapat bersifat herediter atau akibat paparan obat-obatan. Salah satu tanda penting dari gangguan trombosit adalah berupa petekhie. Tergantung pada beratnya trombositopenia, petekhie dapat terlokalisir hanya pada tangan atau kaki atau bahkan dapat meluas kesemua tubuh dan organ. Gejala lainnya dapat berupa easy bruising, perdarahan mukosa, epistaksis, menometroragia dan adanya oozing dari pembuluh darah kecil selama operasi.

111


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Skrining tes untuk kecurigaan adanya gangguan trombosit adalah pemeriksaan jumlah trombosit dan BT apabila jumlah trombosit dalam batas normal. Tendensi adanya perdarahan pada penderita trombositopenia tidak hanya ditentukan oleh jumlah trombositnya. Meskipun pada orang normal hanya menunjukkan perdarahan minimal pada kadar trombosit 10.000/uL akan tetapi penderita dengan keganasan, komplikasi kehamilan, sepsis yang sedang berlangsung, dapat dijumpai perdarahan walaupun jumlah trombositnya masih sekitar 20.000/uL. Hal ini menunjukkan adanya kombinasi antara peranan fungsi disamping jumlah trombosit serta adanya kebutuhan yang meningkat akan trombosit akibat kerusakan dari sel endotel. Hal ini dapat dilihat pada kasus dengan trauma dan pembedahan, dimana perdarahan abnormal dapat terjadi pada kadar trombosit sekitar 50.000 u/L. Secara klinik disfungsi trombosit dapat diketahui dengan BT. Tes ini kurang sensitive sehingga jarang digunakan sbagai tes skrining rutin. Pada penderita dengan sepsis, uremia atau mendapat obat yang menghambat fusngi trombosit dengan tes ini akan memberikan hasil yang abnormal. Pemeriksaan BT pada kasus-kasus seperti ini akan mengacaukan penilaian. Oleh karena itu pemeriksaan BT sebaiknya hanya digunakan pada pasien dengan dugaan adanya defek herediter dari fungsi trombosit seperti pada penyakit von Willebrand. 7, 14,15 Langkah kedua: apakah pasien mempunyai gangguan koagulasi yang herediter defisiensi faktor tunggal ? Koagulopati herediter dapat diketahui dari presentasi kliniknya. Pada pasien dengan defisiensi faktor VIII dan factor IX ( hemophilia A dan B ) yang berat, akan muncul dengan riwayat perdarahan yang berulang yang dialami sejak baru lahir dan selama masa anak dan remaja. Apabila defisiensi tidak terlalu berat, pasien baru akan mengalami perdarahan apabila mendapat trauma atau operasi. Tidak seperti pasien dengan gangguan trombosit, penderita dengan gangguan protein koagulasi biasanya muncul dengan hemartrosis, hematom, perdarahan dari pembuluh darah besar.

112


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Pemeriksaan PT dan aPTT merupakan tes skrining yang cukup bernilai untuk mendeteksi adanya kelainan itu. Sebaiknya penilaian ini dilakukan secara berpasangan selalu antara PPt dan aPTT. Apabila PT memanjang secara bermakna dan aPTT normal, pasien yang bersangkutan mungkin menderita defisiensi factor VII. Namun apabila aPTT sangat memanjang dan PT normal maka terjadi gangguan pada jalur instrinsik, utamanya factor VIII dan IX. Penilaian ini hanya akan berlaku benar apabila didukung oleh klinik pasien yang sesuai, pasien tidak sedang mendapat obat antikoagulan, pasien tidak dengan penyakit liver atau yang mengalami konsumtif koagulopati (DIC). Pemeriksaan PT sangat sensitive untuk penilaian jalur bersama (common pathway). Oleh karena itu pada PT yang memanjang dan aPTT normal dapat juga dijumpai pada pasien yang mendapat terapi warfarin atau dengan penyakit liver. Sebaliknya aPTT lebih sensitif untuk mendeteksi adanya heparin dan antikoagulan patologik yang beredar dalam darah. SEmua kemungkinanini harus mendapatkan pertimbangan sebelum menyimpulkan adanya kelainan yang bersifat tunggal . 7,16 Langkah ketiga: apakah pasien mempunyai kelainan faktor multiple? Baik warfarin maupun penyakit liver akan menyebabkan gangguan factor yang multiple yang melibatkan jalur ekstrinsik dan jalur bersama. Pada penyakit liver juga dapat ditemukan gangguan produksi fibrinogen baik jumlahnya ataupun fungsinya . sehingga perlu untuk selalu mengevaluasi fungsi liver pada penderita dengan perdarahan. Jenis dari perdarahannya juga ikut memberi petunjuk penting, dimana perdarahan yang sering dijumpai adalah kombinasi antara easy bruising, purpura yang luas, perdarahan mukosa atau saluran makan. Pada penderita dengan penyakit liver yang berat tidak jarang muncul dengan perdarahan saluran makan atas yang sangat dramatic. Pemeriksaan laboratorium yang dapat dilakukan disini adalah PT, aPTT, TT, fibrinogen assay. Seperti telah diutarakan, PT sangat sensitive untuk penurunan kadar dari factor-faktor yang tergantung pada vitamin K, yaitu VII, IX, X, V, protrombin. Disini akan dijumpai pemanjangan dari PT dengan aPTT yang relative normal. Akan tetapi pada kasus dengan fungsi liver yang sangat jelek maka akan terjadi

113


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research pemanjangan sari PT, aPTT, TT. Hal ini oleh karena adanya disfibrinogenemia dan FDP yang dapat menghambat fungsi thrombin. 7,16,17 Langkah keempat: Apakah ada anti koagulan yang beredar dalam darah? Pemberian antikoagulan akan dapat menimbulkan perdarahan. Pemberian heparin ataupun antikoagulan jenis lain sebagai terapi thrombosis baik vena maupun arteri sering kita jumpai terutama penderita yang dirawat di ruang intensif. Jika kontrolnya kurang, maka akan dapat mengakibatkan pemanjangan aPTT dan TT. Selain itu keberadaan anti koagulan patologik seperti antibody antifosfolipd juga harus diwaspadai. Hal ini akan mengakibatkan pemanjangan aPTT jauh melebihi PT. Munculnya inhibitor terhadap faktor VIII dan IX juga dapat menyebabkan perdarahan abnormal. Adanya antibody antifosfolipid maupun inhibitor dapat diketahui dengan cara melakukan pemeriksaan aPTT ulangan dan mencampurkan dengan plasma normal, perbandingan 1:1. Apabila hasil tes aPTT terkoreksi dengan baik parsial ataupun total, berarti kemungkinan keberadaan antikoagulan dapat disingkirkan. 7,16,17 Langkah kelima: apakah pasien dengan koagulopati konsumtif? Biasanya muncul pada pasien dengan kondisi DIC. Pada pasien dengan koagulopati konsumtif biasanya muncul perdarahan sistemik. Pemeriksaan laboratorium yang bisa dilakukan adalah hitung platelet, PT, aPTT, TT, fibrinogen assay, tes untuk FDP, hapusan darah tepi untuk melihat fragmentasi eritrosit, d-dimer, AT III dan α2-antiplasmin yang memberikan informasi tentang pembentukan klot dan fibrinolisis . 7,16,17 RINGKASAN Pendekatan diagnosis dan penatalaksanaan penderita dengan perdarahan masih merupakan tantangan bagi para klinisi. Banyaknya kasus perdarahan dengan penyebab, manifestasi klinis dan hasil laboratorium yang bervariasi menuntut para klinisi untuk mengambil keputusan yang sistematis dan efektif dalam bekerja. Evaluasi klinis seperti pengambilan anamnesis dan pemeriksaan fisik dengan teliti serta menganalisa data laboratorium yang ada sangat dibutuhkan. Gangguan hemostasis dapat dikelompokkan menjadi gangguan yang didapat dan 114


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research diturunkan. Berdasarkan komponen yang terganggu dapat dikelompokkan menjadi 3 yaitu gangguan pada vaskuler, platelet dan faktor koagulasi. Algoritme ―5 langkah‖ dapat membantu klinisi untuk menentukan penyebab perdarahan. Pemeriksaan laboratorium yang dilakukan baik untuk penapisan maupun pemeriksaan spesifik. Tabel 3. Evaluasi penderita dengan perdarahan 7 Langkah Langkah 1

Gangguan Hemostasis Gangguan Platelet ? Trombositopeni atau Defek fungsi trombosit

Pemeriksaan Penunjang Hitung platelet Waktu perdarahan

Langkah 2

Defisiensi Faktor Koagulasi tunggal? Faktor VII, VIII, IX, X, V, XI, fibrinogen

PT, PTT

Langkah 3

Defisiensi Faktor Koagulasi multiple? Defisiensi vitamin K, penyakit hati, terapi warfarin

PT,PTT,TT Fibrinogen assay

Langkah 4

Antikoagulan di sirkulasi? Heparin, antibody faktor VIII atau IX, lupus antikoagulan

PTT dengan 1:1 mix TT

Langkah 5

Koagulopati konsumtif? TTP, HUS, vasculitis, sepsis, komplikasi obstetri, trauma, penyakit hati

Penapisan DIC: Hitung platelet PT,PTT,TT Fibrinogen, AT III, α2-antiplasmin, d dimer, hapusan darah tepi

115


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research DAFTAR RUJUKAN 1. Rodgers GM, Lehman CM. The Diagnostic approach to the bleeding disorders. In: Pine JW, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM, Arber DA, Glader BG, et al,. editors. Disorders of Hemostasis. 13th ed. Baltimore: Lippincott Williams&Wilkins, 2014, p 1043-57. 2. Disorders of Coagulation, Platelets, and vessel wall. In: Marder VJ, William CA, Bennet JS, Schulman S, White GC, editors. Hemostasis and Thrombosis. Basic Principles & Clinical Practice. 6th ed. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2013, p641-7. 3. Quiroga T, Mezzano D. Is my patient a bleeder? A diagnostic framework for mild bleeding disorders. American Society of Hematology. Hematology 2012, p 466-74. 4. Isbister JP, Pittigglio DH. Gagal Hemostatik. Dalam: Kartini A, Hartawan B, Mander LI, editor. Hematologi Klinik. Pendekatan Berorientasi Masalah. Cetakan I. Jakarta: Hipokrates; 1999, p140-65. 5. Tambunan KL, Marcel, Syafrizal, Zubairi, Muthalib, Harryanto. Pendekatan Diagnosis Klinis Kelainan Hemostasis. Dalam: Setiabudy RD, editor. Hemostasis dan Trombosis. Edisi keempat. Jakarta: FKUI; 2009, p 16-33. 6. Saito H. Normal hemostatic mechanism. In: Ratnoff OD, Forbes CD, editors. Disorders of Hemostasis. 3rd ed. Philadelpia:W.B Saunders Company, 1996, p 23-52. 7. Hillman RS, Ault KA. Clinical Approach to Bleeding Disorders. In: Hematology Clinical Practice. 3rd ed. New York: McGraw-Hill 2002, p 308-16. 8. Triplett DA. Coagulation and Bleeding Disorders: Review and Update. Clinical Chemistry 2000: 46:8(B), p 1260-1269. 9. Williams WJ. Classification and Clinical Manifestations of disorders of hemostasis. In: Williams WJ, Beutler E, Erslev AJ, Lichtman MA, editors. Haematology. 7th ed. New York: McGraw-Hill, 2007,p.1338-70. 10. Jawarkar AV. Laboratory Approach to Bleeding Disorders. Available at www.pathologybasics.wix.com. Access on October 2015. 11. Goodninght SH, Hathaway WE. Evaluation of Bleeding Tendency in the outpatient Chid and Adukt. In Seils A, McCullough K, Edmonson KG, 116


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research editors. Disorders of Hemostasis and Thrombosis. A Clinical Guide. 2nd ed. Lancaster: McGraw-Hill, 2001, p 58-69. 12. Karnath BM. Easy Bruising and Bleeding in the Adult Patient: A Sign of Underlying Disease. Hospital Physician. Jan 2005;p 35-9. 13. Hayward CPM. Diagnosis and Management of Mild Bleeding Disorders. Hematology 2005;p423-8. 14. Ballas M, Kraut EH. Bleeding and Bruising: A Diagnostic Work-up. Am Fam Physician 2008:77(8);p 1117-24. 15. Bowie EJW, Owen CA. Clinical and laboratory diagnosis of hemorraghic disorders. In: Ratnoff OD, Forbes CD, editors. Disorders of Hemostasis. 3rd ed. Philadelpia:W.B Saunders Company, 1996, p 53-78. 16. Mehta AB, Hoffbrand AV. Normal Haemostasis. In: Haematology at a Glance. 2nd ed. Oxford: Blackwell Science Ltd 2005, p68-77. 17. Hoffbrand AV, Petit JE, Moss PAH. Platelets, Blood Coagulation and Haemostasis. In: Essential Haematology. 5th ed. Oxford: Blackwell Science Ltd, 2006, p 264-277

117


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research . UPDATE REKOMENDASI IMUNISASI PADA DEWASA Tuti Parwati Merati

Divisi Ilmu Penyakit Tropik dan Infeksi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, RSUP Sanglah Denpasar Pendahuluan Vaksinasi bukanlah hanya untuk bayi dan anak-anak. Dengan bertambahnya usia menjadi dewasa dan usia lanjut, tidak berarti kebutuhan untuk imunisasi berhenti. Tanpa memandang usia, kita semua perlu daya tahan tubuh yang kuat untuk menjaga tubuh dari berbagai penyakit yang serius dan bahkan fatal. Pada orang dewasa, imunisasi dapat membantu untuk mencegah seseorang terkena penyakit dan menularkan penyakit yang berakibat kondisi kesehatan yang buruk, sakit-sakitan, biaya pengobatan membengkak dan tidak dapat menjaga keluarga. Mungkin saja vaksinasi yang diperoleh saat kanak-kanak masih tetap bertahan sepanjang waktu, tapi masih ada risiko ancaman penyakit infeksi baru baik new/emerging and reemerging infectious diseases. Disamping itu dengan kemajuan ilmu pengetahuan dan teknologi kedokteran saat ini pembuatan vaksin terus berkembang untuk beberapa penyakit infeksi yang sebelumnya belum ada vaksinnya atau ada pembaharuan dari vaksin yang sudah ada. Perlu diketahui bahwa setiap tahun, the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) memperbaharui jadwal imunisasi dewasa yang direkomendasikan untuk memastikan bahwa jadwal imunisasi sekarang adalah jadwal yang sesuai untuk kondisi terbaru saat ini dan dengan vaksin yang telah berlisensi. Karena itu kita perlu mengenal update dari rekomendasi imunisasi pada dewasa. Update rekomendasi vaksinasi pada dewasa Semua orang dewasa perlu mendapat vaksin influenza setiap tahun dengan vaksin terbaru yang ada. Dalam rekomendasi baru, pemberian vaksin influenza direvisi untuk memberikan informasi lebih detail dalam pemilihan vaksin dan cara pemberiannya. Live attenuated influenza vaksin (LAIV) di setujui untuk diberikan hanya untuk orang sehat yang tidak 118


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research hamil, usia 2 – 49 tahun. Untuk usia 18 – 64 tahun dapat diberikan produk vaksin influenza inaktif (IIV) intra muskuler atau intradermal, termasuk vaksin rekombinan (RIV3). Untuk usia 65 tahun atau lebih, dapat diberikan dosis standar IIV, dosis tinggi IIV atau RIV3. Setiap orang dewasa seharusnya mendapat vaksinasi tetanus, diphteri dan pertussis (Tdap) bila sebelumnya dia tidak pernah mendapatkannya, terutama untuk mencegah pertussis. Selanjutnya setiap 10 tahun perlu mendapat booster vaksin tetanus dan diphteri. Disamping itu untuk wanita hamil, vaksinasi Tdap diberikan setiap dia hamil, sebaiknya pada kehamilan 27 – 36 minggu. Vaksinasi varicella diberikan dua dosis selama periode dewasa usia 19 – lebih dari 65 tahun. Vaksin lain yang diperlukan pada orang dewasa, akan ditentukan dari beberapa faktor antara lain usia, gaya hidup, kondisi kesehatan, pekerjaan, perjalanan internasional dan riwayat vaksinasi sebelumnya dan indikasi lainnya. Vaksin tersebut adalah vaksin hepatitis A, hepatitis B, hemofilus influenza tipe B (Hib), meningococal, vaksin pneumococal, vaksin human papiloma virus (HPV) dan vaksin herpes zoster (VZV). Disamping itu rekomendasi juga memberi catatan informasi tambahan mengenai vaksin khusus termasuk untuk wisatawan. Untuk vaksin tetanus, difteri, dan pertusis aselular (Tdap) dan vaksin tetanus, difteri (Td) ada catatan dalam rekomendasi yang baru. Vaksin Tdap dianjurkan khusus untuk orang yang berhubungan dekat dengan bayi usia kurang dari 12 bulan (misalnya, orang tua, kakek nenek, dan petugas perawatan anak) dan mereka yang belum menerima Tdap sebelumnya. Namun, pada tahun 2011, ACIP merekomendasikan wanita hamil secara khusus diberikan vaksinasi Tdap dalam kehamilan usia lebih 20 minggu kehamilan. Orang dewasa lainnya yang berhubungan dekat dengan bayi usia kurang dari 12 bulan tetap dianjurkan untuk menerima dosis satu kali vaksin Tdap. Rekomendasi terbaru untuk human papillomavirus (HPV) dan hepatitis B berdasarkan rekomendasi yang dibuat pada pertemuan ACIP bulan Oktober 2011. Rekomendasi vaksin HPV telah diperbarui untuk memberikan vaksinasi rutin dari laki-laki usia 11-12 tahun, dan untuk lakilaki usia 13-21 tahun. Vaksin HPV juga dianjurkan untuk pria yang sebelumnya tidak divaksinasi. usia 22-26 tahun yang 119


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research immunocompromised, atau yang dites positif human immunodeficiency virus (HIV), atau yang berhubungan seks dengan pria (LSL). Sebelumnya, rekomendasi hanya untuk perempuan usia 19 – 26 . Vaksin herpes zoster yang telah disetujui oleh Food and Drugs Administration (FDA) dipakai sejak 2006 dan direkomendasikan untuk diberikan pada usia 60 tahun atau lebih. Rekomendasi vaksin hepatitis B untuk dewasa usia kurang dari 60 tahun yang menderita diabetes, diberikan segera setelah didiagnosis diabetes. Untuk orang dewasa dengan diabetes yang berusia 60 tahun atau lebih vaksinasi hepatitis B dianjurkan berdasarkan kebutuhan kemungkinan pasien dalam pemantauan glukosa darah, kemungkinan tertular hepatitis B, dan kemungkinan respon kekebalan terhadap vaksinasi. Catatan untuk vaksin campak, gondok, rubella (MMR) disederhanakan untuk fokus hanya pada penggunaan rutin vaksin pada orang dewasa, informasi tentang penggunaan vaksin untuk pengendalian wabah telah dihapus. Informasi tambahan diberikan tentang penggunaan vaksin konjugasi quadrivalent meningokokus (MCV4) dan vaksin polisakarida meningokokus (MPSV4) untuk usia tertentu dan kelompok risiko, tentang vaksin varicella, dan vaksin pneumokokus polisakarida (PPSV). Referensi 1. CDC: 24/7 Saving lives, Protecting people. www.cdc.gov/vaccines 2. Recommended Adult Immunization Schedule — United States, 2015 http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6104a9.htm 3. Adults schedule vaccination di http://www.cdc.gov/vaccines/recs/schedules/adult-schedule.htm 4. Pernyataan ACIP untuk vaksin tertentu di http://www.cdc.gov/vaccines/pubs/acip-list.htm

120



Gambar 1. Recommended Adult Immunization Schedule — United States, 2015 Sumber: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6104a9.htm

121



Gambar 2. Recommended Adult Immunization Schedule — United States, 2015 Sumber: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6104a9.htm

122



Prinsip Terapi Obat Kombinasi Pada Hipertensi I Gde Raka Widiana Divisi Ginjal dan Hipertensi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana – RSUP Sanglah Denpasar

Abstrak Enam studi klinik terkendali besar menunjukkan bahwa diperlukan dua atau lebih obat anti hipertensi untuk mencapai taget tekanan darah tang diinginkan. JNC-8 menganjurkan bahwa obat kombinasi yang diresepkan terpisah atau kombinasi tetap dapat diberikan bila TD awal diatas 20/10 mmHg tekanan darah target. Hindari kombinasi ACE-inhibitor dengan ARB. Terapi kombinasi dengan obat (pil) tunggal dapat meningkatkan ketaatan pasien terhadap terapi jangka panjang dan seumur hidup. Keberhasilan kendali tekanan darah sangat tergantung ketaatan pasien terhadap pengobatan. Faktor yang meningkatkan ketaatan terapi adalah efek samping. Terapi kombinasi ini selain dapat menurunkan tekanan darah secara lebih efektif, jangka panjang melindungi organ target dengan lebih baik. Strategi Terapi Hipertensi Pada enam studi uji klinik acak terkendali dilaporkan dua atau lebih obat diperlukan untuk mencapai TD target yang perlu dicapai. Pada studi Hypertension Optimal Treatment (HOT) study, misalnya sebanyak 68% subyek penelitian memerlukan lebih dari satu obat, 41% subyek mendapatkan felodipine plus satu ACE inhibitor, dan 28% mendapatkan felodipine plus satu beta-blocker. Pada studi UKPDS, 29% subyek memerlukan 3 obat atau lebih untuk mencapai TD <150/85 mmHg 9 tahun setelah randomisasi1. JNC-7 menganjurkan modifikasi gaya hidup sebagai intervensi awal sebelum memberikan terapi obat antihipertensi berdasarkan derajad hipertensi dan adanya compelling indication. Sebagian besar pasien hipertensi memerlukan dua obat atau lebih untuk mencapai target TD. Tambahan obat ke dua harus dipertimbangkan pemberiannya bila terapi tunggal dengan dosis adekuat gagal mencapat target TD. Bila TD lebih dari 123


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 20/10 mmHg di atas target, perlu dipertimbangkan terapi awal dengan dua obat secara langsung dengan resep terpidah atau kombinasi dosis tetap dalam satu obat. Diuretika tipe tiazid harus diberikan sebagai obat antihipertensi untuk sebagian besar pasien sebagai terapi tunggal atau kombinasi. Pada kondisi risiko tinggi tertentu yang merupakan indikasi mendesak, maka obat antihipertensi klas lain (ACE-I, Penyekat beta, CCB, ARB) dapat diberikan 2. JNC-8 (rekomendasi 6) merekomendasikan, pada populasi berkulit hitam umumnya, termasuk pasien DM, terapi antihipertensi awal harus menyertakan diuretika tiazid, calcium channel blocker (CCB), angiotensinconverting enzyme inhibitor (ACEI), or angiotensin receptor blocker (ARB). (Moderate Recommendation – Grade B). Pada rekomendasi 7, JNC-8 merekomendasikan, pada populasi berkulit hitam umumnya, termasuk pasien DM, terapi antihipertensi awal harus menyertakan diuretika tiazid atau calcium channel blocker (CCB), angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI), or angiotensin receptor blocker (ARB). (Rekomendasi sedang – Grade B). (Untuk populasi berkulit hitam: Moderate Recommendation – GradeB; untuk pasien berkulit hitam dengan DM: rekomendasi lemah– Grade C). Pada rekomendasi 9, dinyatakan bahwa tujuan utama terapi hipertensi adalah untuk mencapai dan mempertahankan target TD. Bila target TD ini tidak dapat dicapai dalam satu bulan terapi, peningkatan dosis dari terapi obat awal dan ditambahan obat ke dua dari salah satu klas yang direkomendasikan pada rekomendasi 6, yakni thiazide-type diuretic, CCB,ACEI, or ARB. Klinisi harus selalu menilai TD dan menyesuaikan rejim terapi sampai target TD dicapai. Bila target TD tak dapat dicapai dengan dua obat, tambahkan dan sesuaikan dosis obat ke tiga dari daftar obat yang sesuai. ACEI dan ARB jangan dipakai bersama-sama pada satu pasien. Apabila target TD tak dapat dicapai karena terdapat kontraindikasi terhadap pemakaian obat-obat ini atau diperlukan lebih dari 3 obat untuk mencapai taget TD, maka obat antihipertensi dari klas lain dapat digunakan. Rujuk ke dokter spesialis hipertensi, bila taget TD tak dapat dicapai dengan menggunakan strategi tersebut di atas atau untu manajemen pasien yang sulit dimana konsultasi klinis tambahan (Expert Opinion – Grade E)3. Strategi pemilihan obat anti hipertensi dapat dilakukan dengan tiga pendekatan: 1) dimulai dengan satu 124


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research obat sampai dosis maksimun, bila gagal mencapai target tekanan darah yang diinginkan, baru ditambahkan obat ke dua; 2) dimulai dengan satu obat walaupun belum mancapai dosis maksimun, dan belum mencapai target tekanan darah baru ditambah kan obat ke dua, dan 3) langsung dimulai dengan dua obat kombinasi yang diberikan secara terpisah atau dalam satu obat kombinasi 4. ESH/ESC 2013, menganjurkan kombinasi dua obat antihipertensi dengan dosis tetapi dalam satu tabel karena mengurangi jumlah tablet yang diminum sehingga meningkatkan ketaatan, yang ternyata rendah pada pasien hipertensi.

Gambar 1. Kombinasi antihipertensi yang dianjurkan oleh ESH/ESC 2013. Garisputus-putus menunjukkan kombinasi yang kurang dianjurkan, garis hijau menunjukkan kombinasi yang dianjurkan, dan garis merah adalah 5 kombinasi yang tidak dianjurkan .

ASH/ISH Hypertension Guidelines 2013, menganjurkan bila pasien hipertensi yang belum diobati memiliki TD sedikitnya 20/10 mmHg di atas TD taget perlu dipertimbangkan segera memulai terapi dengan dua obat 6. 125


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Pemilihan jenis obat antihipertensi dilakukan dengan mempertimbangkan compelling indication (WHO/ESH, 2003) seperti melihat pada tabel 1. Tabel 1. Pemilihan jenis obat antihipertensi dilakukan 2 mempertimbangkan compelling indication (WHO/ESH, 2003) .

dengan

British Society of Hypertension menganjurkan obat antihipertensi pertama yang dipakai pada pasien muda berumur kurang dari 55 tahun atau ras bukan hitam adalah obat tunggal ACEI atau angiotensin receptor blockers (ARB) atau beta blockers, dan pasien tua berumur 55 tahun atau lebih, atau ras hitam adalah obat tunggal CCB atau diuretika (step 1). Bila dengan obat tunggal tersebut di atas gagal mencapai target tekanan darah yangdiinginkan, maka langkah selanjutnya (step 2), maka tambahan obat kedua dapat diberikan. Pada pasien muda berumur kurang dari 55 tahun atau ras bukan hitam, obat tambahan ke dua yang 126


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research diberikan adalah obat pasangannya (ACEI atau ARB atau beta blockers) dan pada pasien tua berumur 55 tahun atau lebih, atau ras hitam adalah obat tunggal tambahan ke dua yang diberikan adalah obat pasangannya (CCB atau diuretika ). Pada langkah selanjutnya (step 3), bila tekanan darah yang diinginkan tidak tercapai maka tambahan obat yang dipilih adalah salah satu dari tiga obat (ACEI atau ARB, CCB atau diuretika ). Bila gagal mencapai target tekanan darah, maka tambahan obat ke empat adalah alpha receptor blockers atau spirololacton atau 7,8 diuretika) , lihat gambar 1. Pemilihan kombinasi obat ini sangat tergantung dari indikasi kelainan organ target (sesuai dengan compelling indication) efek samping yang muncul dan harga yang dapat dijangkau pasien. Efek batuk dan penurunan fungsi ginjal secara akut dan hiperkalemia adalah efek samping yang dikhawatirkan pada ACE-I, sementara efek batuk ini dapat diatasi dengan obat ARB yang bekerja pada sistem sama yakni sistem renin angiotensin aldosteron. Diuretika murah harganya, namun demikian efek samping yang perlu diwaspadai adalah kelainan elektrolit hipokalemia dan hipomagnesemia serta kontraksi volume cairan tubuh. Calcium channel blockers dapat meyebabkan edema perifer (tungkai), sakit kepala akibat vasokonstriksi venula, sehingga mengakibatkan ekstravasasi di kapiler. Disisi lain keuntungan obat yang bekerja pada sistem rennin angiotensin aldosteron, seperti ACE-I dan ARB adalah proteksi penurunan fungsi ginjal, karena dapat menurunkan tekanan darah intraglomeruler. Efek ini disebabkan oleh pengaruh vasodilatasi yang lebih besar pada vas eferen dibandingkan vas aferen. Di sisi lain, kondisi ini diperlukan untuk melindungi fungsi ginjal pada penyakit ginjal diabetik atau pasien dengan proteinuria. Sedangkan, obat CCB sering meningkatkan proteinuria. Kondisi ini dapat dimaknai sebagi meningkatnya tekanan intraglomeruler yang merugikan. Efek ini disebabkan oleh efek vasodilatasi yang lebih besar pada vas afferent dibandingkan vas eferen oleh CCB. Efek yang tidak diinginkan pada ginjal khususnya meningkatnya tekanan darah intraglomeruler dapat diimbangi dengan efek penurunan tekanan darah intraglomeruler oleh obat ACE-I atau CCB. Di lain pihak efek edema oleh 127


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research CCB dapat diimbangi oleh vasodilatasi venula pada sirkulasi perifer sehinga efek samping edema dapat ditekan. Menurunnya risiko efek samping obat kombinasi ACE-I dan CCB ini selain dapat meningkatkan efek penurunan fungsi ginjal secara akut sebagai efek samping jangka pendek, namun kedua obat ini memberikan efek perlindungan ginjal jangka panjang.

Gambar 2. Diagram langkah-langkah terapi hipertensi berdasarkan British Society of Hypertension,2003

Ketaatan pasien terhadap terapi obat antihipertensi jangka panjang ditingkatkan sehingga perlindungan organ target menjadi lebih baik. Namun, efek gagal ginjal akut harus dihindari, dan hal ini dapat ditekan dengan kombinasi dengan obat CCB. Pada prinsipnya terapi hipertensi adalah seumur hidup, sehingga factor-faktor penentu keberhasilan terapi hipertensi adalah: 1) efek penurunan tekanan darah yang cepat dan intensif; 2) memberikan ketaatan terapi yang lebih baik. Terapi yang lebih sederhana (misalnya sekali sehari

128


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research dengan obat tunggal dapat meningkatkan ketaatan pasien), dan 3) dapat memberikan perlindungan perlindungan organ target yang lebih baik 9-11. Kesimpulan Efek jangka panjang terhadap perlindungan organ oleh kontrol tekanan darah tergantung dengan ketaatan terapi antihipertensi dan target penurunan tekanan darah. Efek samping obat sangat menentukan ketaatan terapi obat anthipertensi. Keberhasilan pengobatan dapat menekan morbiditas dan mortalitas pasien hipertensi. Terapi kombinasi dalam satu pil, selain memiliki efek potensiasi terhadap penurunan tekanan darah, juga mengimbangi efek samping satu obat oleh obat lainnya Daftar Pustaka 1. King P, Peacock I and Donnelly R. The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS): clinical and therapeutic implications for type 2 diabetes. Br J Clin Pharmacol. 1999 Nov; 48(5): 643–648.doi: 10.1046/j.13652125.1999.00092.x). 2. Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo Jr JL, Jones DW et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SE RVICES. National Institutes of Health National Heart, Lung, and Blood Institute. NIH Publication No. 03-5233 December 2003. 3. James PA, Oparil S, Carter BL, Cushman WC, Dennison-Himmelfarb C, Handler C, et al. Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in AdultsReport From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520. doi:10.1001/jama.2013.284427. 4. Paul A, Suzanne O, Barry L C, Cushman, WC, Cheryl DennisonHimmelfarb RN, Handler J, 2014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. doi:10.1001/jama.2013.

129


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 5. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redán J, Zanchetti A, Böhm M, et al. Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. Journal of Hypertension 2013. 31:1281-1357. 6. Weber M et al. The Journal of Clinical Hypertension. 2013. 1-13. 7. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, et al and the National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA. 2003;289(19):2560-2571. doi:10.1001/jama.289.19.2560. 8. Brown MJ. Better blood pressure control, how to combine drugs.J Hum Hypertens 2003;17:81-86.; 2007. 9. Guidelines for the management of hypertension‖ J Hypertens. 2007;25:1105–1187.J Hypertens. 2009;27:2121-2158. 10. Gupta AK, Arshad S, and Poulte NR. Compliance, safety, and effectiveness of fixed-dose combinations of antihypertensive agents a meta-analysis. Hypertension 2010; 55:399-407 11. Makani H, Bangalore S, Romero J, Wever-Pinzon O, Messerli FH. Effect of renin-angiotensin system blockade on calcium channel blocker-associated peripheral edema. Am J Med. 2011;124(2):128–135.

130



Problems Regarding Herpes Zoster in Elderly RA Tuty Kuswardhani RS PTN Universitas Udayana Divisi Geriatri, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, RSUP Sanglah Denpasar

Pendahuluan Epidemiologi Herpes zoster dapat muncul disepanjang tahun karena tidak dipengaruhi oleh musim dan tersebar merata di seluruh dunia, angka kesakitan meningkat dengan peningkatan usia. Di negara maju seperti Amerika, penyakit ini dilaporkan sekitar 6% setahun, di Inggris 0,34% setahun sedangkan di Indonesia lebih kurang 1% setahun. Herpes Zoster terjadi pada orang yang pernah menderita varisela sebelumnya karena varisela dan Herpes Zoster disebabkan oleh virus yang sama yaitu virus varisela zoster. Setelah sembuh dari varisela, virus yang ada di ganglion sensoris tetap hidup dalam keadaan tidak aktif dan aktif kembali jika daya tahan tubuh menurun1,2 Herpes zoster ditemukan pada lebih kurang 20% dewasa sehat dan lebih kurang 50% pada orang dengan imunokompromais yang pernah terinfeksi VZV. Kebanyakan kasus berumur lebih dari 45 tahun dan insidennya meningkat sesuai dengan pertambahan usia. Insiden herpes zoster pada individu kurang dari 50 tahun ratio insidennya 2,5/1000, pada individu lebih tua (60-79 tahun) adalah 6,5/1000, sedangkan pada usia di atas 80 tahun meningkat menjadi 101/1000. Herpes zoster sangat jarang ditemukan pada anak-anak usia di bawah 10 tahun, dengan insiden 0,74 per 1000 anak. Adanya herpes zoster pada anak disebabkan infeksi primer VZV selama tahun-tahun pertama kehidupan atau infeksi intra uteri dari ibu selama kehamilan2,3 Diperkirakan lebih dari 90% orang dewasa di Amerika membawa virus varisela zoster dan berisiko untuk mengalami herpes zoster. Kejadian herpes zoster meningkat seiring penambahan umur. Hal ini diduga diakibatkan oleh penurunan respon sistem imun yang dimediasi sel seiring penambahan umur. Suatu studi menunjukkan bahwa kejadian reaktivasi 131


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research VVZ pada keseluruhan populasi sebesar 0,3%, sedangkan pada populasi berumur lebih dari 80 tahun ditemukan 1%. Pada studi berbasis populasi lainnya dilaporkan insiden reaktivasi VVZ sebesar 0,5% pada populasi berumur lebih dari 75 tahun. Pada studi ketiga, insiden meningkat menjadi 1% pada orang yang berumur lebih dari 65 tahun. Onset kedua dari penyakit muncul dalam 6% pada individu lebih tua, sering setelah interval lebih dari 1 dekade. Insiden terjadinya komplikasi, seperti postherpetic neuralgia, juga meningkat seiring peningkatan umur1,2,3 Reaktivasi VVZ lebih umum terjadi pada seseorang dengan infeksi HIV dibandingkan dengan populasi umum. Suatu study menunjukkan reaktivasi VZV sebesar 3% pada pasien dengan serologi HIV positif dibandingkan dengan pasien serologi HIV negatif sebesar 0,2%. Reaktivasi VVZ secara signifikan lebih umum terjadi pada wanita dibanding laki-laki, khususnya pada lanjut usia. Insiden reaktivasi VVZ dilaporkan lebih tinggi pada ras Kaukasia dibanding non Kaukasia. Pada studi Geriatrik, 3,4% subjek ras Kaukasian mengalami herpes Zoster dibandingkan dengan 1,4% pada ras Afrika-amerika3,4 Etiologi dan Patogenesis Herpes Zoster disebabkan oleh infeksi virus varisela Zoster dan tergolong virus berinti DNA, virus ini berukuran 140-200 nm, yang termasuk subfamili Alfa herpes viridae. Berdasarkan sifat biologisnya seperti siklus replikasi, pejamu, sifat sitotoksik dan sel tempat hidup laten diklasifikasikan kedalam 3 subfamili yaitu alfa, beta dan gamma. VVZ dalam subfamili alfa mempunyai sifat khas menyebabkan infeksi primer pada sel epitel yang menimbulkan lesi vaskuler. Selanjutnya setelah infeksi primer, infeksi oleh virus herpes alfa biasanya menetap dalam bentuk laten didalam neuron dari ganglion. Virus yang laten ini pada saatnya akan menimbulkan kekambuhan secara periodik. Secara in vitro virus herpes alfa mempunyai jajaran pejamu yang relatif luas dengan siklus pertumbuhan yang pendek serta mempunyai enzim yang penting untuk replikasi meliputi virus spesifik DNA polimerase dan virus spesifik deoxypiridine (thymidine) kinase yang disintesis di dalam sel yang terinfeksi3,4

132



Gambar 1. Struktur Virus Herpes Zooster Beberapa subtipe dari herpes zoster membutuhkan terapi antivirus intravena. Pengobatan Herpes Zoster melibatkan saraf kranial kelima, hal tersebut dapat menyebabkan luka pada kornea dan panophthalmitis sekunder serta kaburnya pengelihatan. Tanda-tanda karakteristik Herpes Zoster adalah vesikula di ujung hidung dan sensasi-benda asing pada mata. Sindrom Ramsay Hunt merupakan Herpes Zoster bagian dari ganglion geniculate, yang terletak di genu saraf ketujuh. Hal ini ditandai dengan ipsilateral facial palsy mirip dengan Bell palsy dan dapat menyebabkan ketulian. Vesikel berkembang di meatus auditori eksternal, pada pinna dan kadang-kadang di langit-langit yang lunak. Glossopharingeus dan zoster vagal mempengaruhi jugularis dan petrosus ganglia yang berdekatan dan sering terlibat secara bersamaan, meskipun keterlibatan ganglial individu juga dapat terjadi sendiri3,4,5 Penyebarluasan Herpes Zoster melibatkan lebih dari 3 dermatom atau memiliki lebih dari 20 lesi diluar dermatom. Hal tersebut mempengaruhi pasien dengan limfoma non-Hodgkin atau infeksi HIV. Hal tersebut juga bermanifestasi sebagai vesikel umum, papulovesicles, atau erosi. Penyebarluasan Herpes Zoster dapat melibatkan organ internal, menyebabkan hepatitis, pneumonitis, meningoencephalitis, myelitis, atau motorik radiculopathy5

133


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Pathogenesis dari PHN Pathogenesis dari PHN ditandai dengan kerusakan saraf di sumsum tulang belakang dan ganglion serta saraf perifer. Fibrosis tercatat di akar ganglion, akar saraf dan saraf perifer pada resolusi tahap akut. Kerusakan saraf utama dapat aktif secara langsung dan menjadi hypersensitive pada rangsangan perifer5,6 Gejala Klinis Gejala klinis Herpes Zoster timbul 3 sampai 5 hari setelah gejala awal ditandai dengan bercak makulopapupar pada saraf dermatom sensoris dan vesikel mengandung VZV. Timbul pustul kemudian ulkus dengan krusta pada 7 sampai 10 hari berikutnya dan dapat bertahan sampai 30 hari pada fase akut.. Pada akhir proses penyembuhan, muncul hiperpigmentasi post inflamasi sepanjang dermatom yang terkena5,6,7 Tanda khas dari adanya destruksi neuronal akibat VZV adalah kulit yang sangat sensitif pada dermatom yang terkena (1). Gejala prodormal biasanya bertahan beberapa hari, meskipun beberapa laporan kasus mendapatkan gejala tersebut dapat bertahan beberapa minggu sampai bulan. Pada akhirnya virus akan menginfeksi sel pada dermis dan epidermis, menghasilkan bercak yang khas. Dalam 3 sampai 5 hari setelah gejala awal, bercak makulopapupar akan timbul pada saraf dermatom sensoris di sebelah ganglia yang terlibat, biasanya mengenai T1 sampai L2 dan dermatom V1. Vesikel-vesikel tersebut mengandung VZV. Dalam 7 sampai 10 hari berikutnya, bercak tersebut berubah menjadi pustul dan ulkus dengan krusta, scabbing, atau keduanya, yang dapat bertahan sampai 30 hari pada fase akut. Pada akhir proses penyembuhan, muncul hiperpigmentasi post inflamasi sepanjang dermatom yang terkena5,6 Neuralgia post herpetika (NPH) didefinisikan sebagai nyeri herpes zoster yang berlangsung selama lebih dari 30 hari setelah dimulainya penyembuhan kulit. NPH merupakan sekuele herpes zoster yang paling sering dan paling berat pada pasien dengan sistem imun yang baik NPH mengenai 8% sampai 70% pasien dan insiden serta durasinya meningkat sesuai usia pasien (3) Pada satu penelitian, kurang dari 1% pasien dengan zoster yang berusia kurang dari 40 tahun mengalami NPH, dibandingkan 134


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research dengan 18% pasien berusia lebih dari 75 tahun. Sebagai tambahan, setiap 10 tahun penambahan usia berkaitan dengan peningkatan insiden kelainan ini secara proporsional6,7 Persentase pasien berusia lebih dari 50 tahun dengan nyeri pada grup plasebo mencapai 54% pada 3 bulan dan 35% pada 6 bulan setelah bercak. Alodinia, atau nyeri yang timbul setelah rangsangan yang tidak nyeri, merupakan komponen paling berat dari penyakit ini. Pasien dengan alodinia akan nyeri dengan sentuhan ringan seperti memakai baju. Tipe nyeri ini menimbulkan rasa lelah kronis, gangguan tidur, depresi, anoreksia, penurunan berat badan dan isolasi social6,7 Diagnosis Nyeri merupakan gejala yang paling umum dari Herpes Zoster dan didahului ruam pada kulit dalam hitungan hari sampai minggu. Kebanyakan pasien merasakan sensasi seperti terbakar atau dysesthesias. Ruam ini terbatas pada satu dermatom, tetapi dapat mempengaruhi dua atau tiga dermatom didekatnya. Beberapa pasien memiliki vesikel yang tersebar beberapa tempat, jauh dari dermatom yang terjangkit dan ini tidak memiliki arti prognostik. Penyebaran herpes zoster untuk organ visceral sangat jarang terjadi di individu imunologis utuh, meskipun beberapa pasien dengan vaskulitis dan myelitis telah dilaporkan. Komplikasi herpes zoster termasuk okular dan merupakan manifestasi neurologis, superinfeksi bakteri dari kulit dan neuralgia postherpetic. Herpes zoster juga dapat mengakibatkan peradangan meningeal dan ensefalitis klinis9 Terkadang, VZV reaktivasinya mempengaruhi motor neuron di jaringan dan batang otak tulang belakang yang mengakibatkan motor neutrofil ropathies. Kemungkinan VZV multilokal lopathy pada pasien dengan perubahan status mental atau focal neurologic selama atau setelah herpes zoster. Mengevaluasi pasien dengan hemiparesis yang diikuti dengan herpes zoster oftalmikus dalam beberapa minggu atau bulan untuk kemungkinan VZV terkait sistem saraf pusat vasculitis. Herpes zoster oftalmikus adalah komplikasi serius terkait dengan reaktivasi VZV di ganglion trigeminal. Sindrom dimulai dengan sakit kepala dan demam diikuti dengan erupsi vesikular sepanjang dermatitis trigeminal matome dan dapat menyebabkan conjunctivitis, episkleritis dan lid droop. Sebagian besar pasien akan terus berkembang menjadi keratitis. Diagnosis yang 135


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research cepat dan pengobatan sangat penting untuk mencegah hilangnya penglihatan. VZV juga sebagai penyebab patogen dari nekrosis retina akut di pasien imunokompeten. Pasien biasanya mengeluh penglihatan kabur dan sakit disekitar mata dan dapat menunjukkan iridosiklitis akut, vitritis, necrotizing retinitis dan oklusif vaskulitis retina.8,9 Pada kasus dengan presentasi tidak khas diperlukan tes diagnosis secara laboratoris untuk memastikan diagnosis. Virus sulit diisolasi dari swab lesi, pemeriksaan imunofluoresensi lebih sensitif dan terpercaya. Spesimen dari lesi vesikel awal memberikan nilai diagnosis yang lebih baik dibandingkan lesi yang sudah berpustul atau berkrusta. Deteksi antigen VZV secara imunofluoresensi pada vesikel atau spesimen lain (seperti biopsi jaringan atau cairan serebrospinal) merupakan tes terbaik karena cepat (dalam hitungan jam), sensitif dan spesifik (sampai 90%) . Kultur VZV lebih lambat dan kurang sensitif (40%), namun tetap merupakan standar pada diagnosis virologis.8,9 Pewarnaan Tzanck dapat mengarahkan diagnosis infeksi VZV jika ditemukan sel raksasa multinukleus dan inklusi intranuklear, namun teknik ini tidak dapat membedakan VZV dan infeksi virus herpes simpleks. Deteksi DNA oleh PCR sangat sensitif (hampir 100%) dan spesifik dan sangat berguna pada spesimen yang tidak biasa atau kasus yang tidak khas.8 Penatalaksanaan Pengobatan untuk herpes zoster terdiri dari dua cara yaitu, non farmakologi dan terapi obat. Banyak pasien hanya memerlukan dasar intervensi untuk mengurangi risiko infeksi dan meminimalkan rasa sakit. Orang lain mungkin memerlukan terapi antiviral oral atau intravena untuk mempercepat penyembuhan dan mengurangi rasa sakit. Untuk pasien dengan infeksi herpes zoster berat, dapat dipertimbangkan untuk rawat inap dan terapi dengan parenteral untuk terapi antivirus. Hal ini penting untuk pasien dengan okular atau visceral involment8,9 Terapi Non Farmakologi Beberapa intervensi dasar dapat mengurangi risiko infeksi dan meringankan gejala1,2,10. Pasien harus dianjurkan untuk:

136


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research    

Menjaga agar lesi bersih (sabun dan air) dan kering untuk mengurangi risiko superinfeksi bakteri. Terapkan kompres (air, garam, larutan Burrow) dan ganti pelindung untuk mengurangi gejala-gejala. Melindungi lesi dengan steril, oklusif, ganti nonadherent. Kenakan pakaian longgar untuk meningkatkan kenyamanan. Terapi Farmakologi Terapi antivirus mempercepat penyembuhan kulit lesi dan mengurangi durasi nyeri, mungkin dengan batas tingkat kerusakan dilakukan pada saraf sensorik oleh replikasi VZV dan dengan memperpendek durasi pembentukan lesi baru. Penggunaan krim topikal atau salep, temasuk kortikossteroid topikal, acyclovir atau famciclovir. Tiga obat antivirus oral yang disetujui FDA untuk pengobatan herpes zoster pada pasien imunokompeten: acyclovir, valacyclovir dan famciclovir. Valacyclovir dan Famciclovir disukai dalam praktek sehari hari karena memiliki cara pemberian dosis yang mudah dan meningkatkan farmakokinetik dibandingkan dengan Asiklovir. Valasiklovir dan Famsiklovir terapi ini setara untuk pengobatan herpes zoster ,Valacyclovir dengan biaya efektif10,11,12 Acyclovir Acyclovir serum tiga sampai lima kali lipat lebih tinggi efektifitasnya daripada yang dicapai dengan Acyclovir oral. Dalam kontrol plasebo, Valacyclovir dan Acyclovir setara dalam hal mempercepat proses penyembuhan kulit pada pasien herpes zoster. Acyclovir ( 800 mg po 5 x/ hari ) selama 7-10 hari. Acyclovir efektif mengurangi durasi pelepasan virus, memperpendek pembentukan lesi baru, dan mempercepat peristiwa penyembuhan kulit. Banyak studi telah membuktikan bahwa terapi Asiklovir mengurangi frekuensi akhir inflamasi komplikasi okular dari 50% -60% menjadi 20% -30%. Sistemik terapi antivirus telah digantikan antivirus topikal persiapan untuk mengobati komplikasi okular dari herpes zoster ophthalmicus12,13

137


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Valacyclovir Valacyclovir paling cepat memperpendek durasi nyeri zoster dan durasi postherpetic neuralgia pada orang dewasa. Perawatan dalam tujuh hari Valacyclovir (1 gr po tid) disarankan12,13 Famciclovir Famciclovir secara signifikan unggul dengan plasebo dalam mengurangi durasi pelepasan virus, membatasi durasi pembentukan lesi baru, mempercepat penyembuhan kulit dan, khususnya pada pasien yang lebih tua dari 50 tahun, mengurangi durasi neuralgia postherpetik. Perawatan dalam tujuh hari Famsiklovir (500 mg po tid) disarankan, meskipun rejimen lainnya telah terbukti efektif sehubungan dengan penyembuhan kulit dan resolusi nyeri akut. Saraf kranial yang paling sering terkena herpes zoster adalah oftalmik dari trigem. Pasien dengan herpes zoster oftalmikus harus ditangani dengan terapi antivirus bahkan jika lesi selama lebih dari 72 jam. Dalam ketiadaan terapi antivirus apapun, sekitar 50% pasien dengan kondisi ini akan mengalami komplikasi ocular12,13 Analgesik narkotik Ketika nyeri neuralgia Herpes Zoster semakin parah dan pasien yang kulitnya terkena ruam relatif memiliki rasa sakit yang parah. Nyeri ini tidak boleh diabaikan dan harus segera diatasi. Upaya sedini mungkin untuk melemahkan nyeri akut dapat mencegah sakit dan mengurangi risiko post herpetic neuralgia12,13 Edukasi dan Prevensi untuk Pasien Imunisasi Saat ini vaksin untuk Herpes Zoster telah tersedia, pasien dengan imunokompeten yang berusia 60 tahun dan lebih tua harus diberi imunisasi. Mempersiapkan pasien secara psikologis untuk mengelola sakit kronis dan menyarankan mereka untuk menatalaksanai pengendalian nyeri yang adekuat12 Simpulan

138


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Insiden herpes zoster meningkat sesuai dengan pertambahan usia. Insiden terjadinya komplikasi, seperti postherpetic neuralgia, juga meningkat seiring peningkatan umur. Herpes Zoster disebabkan oleh infeksi virus varisela zoster dan terjadi akibat reaktivasi virus yang dorman pada infeksi primer. Diagnosis ditegakkan berdasarkan klinis adanya lesi sesuai dermatome yang disertai nyeri dan didukung oleh pemeriksaan penunjang dengan pewarnaan tzanck, kultur VVZ, ataupun deteksi DNA dengan PCR. Penatalaksanaan herpes zoster dapat dilakukan dengan pendekatan farmakologis dan nonfarmakologis. Saat ini telah tersedia vaksin untuk herpes zoster untuk pasien imunokompeten yang berusia 60 tahun atau lebih. Daftar Pustaka 1. Hasan T, Donald L.; Best Practice Guide Vaccination programmes in Older People. British Geriatrics Society. 2011. 2. American Geriatric Society. A Pocket Guide To Common Immunizations For The Older Adult ( ≥ 65 years). Available at : http://www.americangeriatrics. org/files/documents/AGS_PocketGuide.pdf. 2015. 3. Gnann JW, Whitley RJ. Herpes Zoster. N Engl J Med 2012; 347(5): 340-346 4. Schmader K. Herpes Zoster in the Elderly: Issues Related to Geriatrics. Clin Infect Dis 1999; 28: 736-739 5. Roxas M. Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia: Diagnostic and Therapiutic Consideration. Altern Med Rev 2006; 11: 102-113. 6. Straus SE, Oxman MN. Varicella and herpes zoster. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al., eds. Fitzpatrick‘s dermatology in general medicine, 6th ed. New York: McGraw-Hill, 2006; 2427–50. 7. Cohen K, Salbu R, Frank J, Israel I. Presentation and Management of Herpes Zoster (Shingles) in the Geriatric Population. Pharmacy and Health Outcomes. 2008; 201:38;217-27. 8. Cohen JI. Herpes Zoster. Clinical Practice. 2013 9. Shaikh S, Ta CN. Evaluation and management of herpes zoster ophthalmicus. Am Fam Physician 2002;66:1723–1730

139


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 10. Greenberg S.A. Immunizations for Older Adults. Hartford Institute for Geriatric Nursing, New York University College of Nursing. Hardfordgin. Available at : http://consultgerirn.org/uploads/File/trythis/try_this_21.pdf. 2012 11. Opstelten W, van Essen G, Schellevis F, et al. Gender as an independent risk factor for herpes zoster: A population-based prospective study. Ann Epidemiol 2006;16:692–695 12. Straus SE, Oxman MN. Varicella and herpes zoster. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al., eds. Fitzpatrick‘s dermatology in general medicine, 6th ed. New York: McGraw-Hill, 2006; 2427–50. 13. Scheinfeld NS. Skin Disorders in Elderly Persons: Identifying Viral Infections. 2007. Lampiran Kategori Histori dan Pemeriksaan Fisik untuk Penyakit Herpes Zoster13 Kategori Histori Histori

Kategori Pemeriksaan Fisik varicella sebelumnya

Histori

Gejala constitutional

Histori

Nyeri

140

Catatan Herpes zoster tidak dapat berkembang tanpa infeksi VZV primer sebelumnya. Proporsi orang dewasa Amerika yang seropositif untuk VZV mencapai 100%. Namun, beberapa orang dewasa seropositif tidak akan dapat memberikan riwayat varicella sebelumnya Pasien mengeluh sakit kepala, fotofobia, dan malaise, tapi demam yang signifikan jarang terjadi Pasien mengeluh gatal atau kesemutan ringan



Pemeriksaan Fisik

Tanda vital: suhu

Pemeriksaan fisik

Pemeriksaan kulit: bintil merah pada kulit

141

hingga parah yang mendahului perkembangan lesi kulit dengan 1-5 hari (atau kadang-kadang minggu) Pasien dengan herpes zoster menderita demam ringan, peningkatan suhu yang signifikan biasa terjadi. Perubahan kulit dimulai dengan eritematosa ruam makulopapular diikuti dengan munculnya vesikel secara jelas. Pembentukan vesikel baru biasanya terjadi selama 3-5 hari, diikuti oleh lesi pustulation dan scabbing. kulit lesi sembuh dalam 2-4 minggu, sering meninggalkan jaringan parut kulit secara permanen serta perubahan pigmentasi. Bintil pada kulit, muncul disertai segmen dan dipersarafi oleh ganglion sensorik tunggal. Tumpang tindih lesi ke dermatom yang berdekatan terjadi di 20% dari pasien. Dermatom yang paling sering terlibat adalah dada, diikuti oleh tengkorak (terutama trigeminal),



Pemeriksaan fisik

Pemeriksaan selulitis

Pemeriksaan fisik

Pemeriksaan HEENT

Pemeriksaan fisik

Pemeriksaan syaraf

142

kulit:

lumbar, dan serviks. Superinfeksi bakteri dari lesi kulit terkadang dapat terjadi Sindrom berhubungan dengan herpes zoster dari saraf kranial termasuk herpes zoster oftalmikus (divisi pertama dari saraf trigeminal) dan Sindrom Ramsay Hunt (ganglion geniculate dari CN VII, dengan vesikel telinga menyebabkan menurunnya rasa pada anterior dua pertiga dari lidah, dan ipsilateral kelumpuhan wajah). Vesikel di luar hidung (tanda Hutchinson) biasanya terlihat pada pasien dengan keratitis VZV Allodynia (nyeri yang dipicu oleh sentuhan ringan) dapat terjadi pada dermatom. Berbagai komplikasi neurologis dapat terjadi selama herpes zoster akut, termasuk vaskulopati, mielitis, tengkorak dan perifer palsi saraf, serta polyradiculitis



EFIKASI DAN KEAMANAN VAKSINASI HERPES ZOSTER PADA USIA LANJUT IGP Suka Aryana Divisi Geriatri, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana-RSUP Sanglah Denpasar

PENDAHULUAN Proses penuaan berhubungan dengan penurunan kekebalan dapat mengakibatkan usia lanjut semakin mudah terkena penyakit infeksi dan penurunan respon terhadap vaksinasi. Penurunan kekebalan tubuh akibat penuaan terjadi baik pada system kekebalan yang alami maupun yang didapat. Keadaan ini dikenal dengan nama immunosenescence dengan berbagai konsekuensi klinis yang terjadi. Di masa mendatang akan terjadi ledakan populasi usia lanjut. Beberapa penyakit infeksi akan mengalami peningkatan pula seperti infeksi influenza, pneumonia, herpes zoster dan beberapa penyakit infeksi lainnya. Di lain pihak usaha untuk pencegahan dengan vaksinasi untuk menurunkan kejadian infeksi tersebut menjadi tantangan. Efikasi vaksinasi pada usia lanjut akan menurun dibandingkan dengan usia dewasa. Pemahaman tentang manifestasi klinis dan konsekuensi dari immunosenescence terutama dalam menentukan petanda dari penurunan dari fungsi imun pada kondisi pasien usia lanjut dengan kerapuhan dan hubungannya dengan mobiditas dan mortalitas sangat dibutuhkan. Herpas Zoster adalah penyakit yang yang sering terjadi pada usia lanjut akibat reaktifasi dari virus varisela. Manifestasi klinis berupa ras vesicular yang unilateral dan lokasinya terbatas pada satu dermatom sebagai ciri khasnya. Klinis akan disertai dengan adanya nyeri seoanjang dematom tersebut. Nyeri secara terus menurus akan menetap dapat seminggu, sebulan bahkan sampai beberapa tahun untuk kasus yang berat. Hal ini akan menurunkan kualitas hidup pasien usia lanjut kita. Komplikasi nyari yang serius ini kita sebut sebagai Postherpetic Neuralgia (PHN). Studi menunjukan rerata nyeri menetap kurang lebih sekitar 90 hari setelah penyembuhan ras di kulit. Komplikasi serius dapat terjadi kebutaan pada optalmik zoster, superinfeksi bakteri pada kulit, dan herpes zoster 143


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research diseminata. Komplikasi yang serius biasanya terjadi pada pasien yang kekebalannya menurun. Pengobatan antiviral sangat diperlukan baik untuk pasien dengan kekbalan menurun maupun yag sehat. Oral antiviral sebaiknya diberikan lebih awal mempunyai prognosis lebih baik. Terapi antiviral sebaiknya mulai diberikan dalam waktu 3 hari setelah muncul lesi kulit. Lama terapi diberikan seminggu dan bila terjadi Herpes Zoster yang serius, pasien dengan kekebalan menurun dan adanya komplikasi neurologis dapat diberikan antiviral intra vena. Tantangan dalam penanganan Herpes zoster tidak saja akibat virusnya tetapi juga adanya komorbiditas yang lain yang berkontribusi terhadap tingginya morbiditas dan mortalitas pasien herpes Zoster. Disamping proses penuaan, penurunan kekebalan akibat penyakit keganasan, HIV, obat imunosupresif meningkatkan risiko terinfeksi herpes zoster hamper 10 kali lipat. Program vaksin menjadi program penting untuk menurunkan kejadian herpes zoster pada kelompok berisiko terutama pada usia lanjut. Program Vaksin Varisela yang dilakukan pada anak-anak secara bermakna dapat menurunkan kejadian infeksi varisela tetapi tidak herpes zosternya, walaupun herpes zoster adalah reaktivasi dari infeksi virus varisela sebelumnya. Di Amerika program vaksin varisela yang dilakukan secara universal ternyata tidak mengubah insiden dari infeksi herpes zoster. Hal ini menunjukan bahwa kejadian infeksi herpes zoster disebabkan oleh factor lain. Studi terus dikembangkan termasuk mengetahui kemungkinan vaksinanasi virus varisela meningkatkan kejadian infeksi zoster. Dikembangkannya vaksin herpes zoster menjadi jawaban terhadap masalah ini. Vaksin herpes zoster telah mendapat ijin untuk didistribusikan sejak tahun 2006 oleh badan resmi seperti Food and drug Administration (FDA), European Medicine Agency (EMEA), Australia Therapeutic Goods Administration (TGA), vaksin tersebut mulain banyak digunakan termasuk di Asia. Vaksin direkomendasikan untuk populasi umur lebih dari 50 tahun (Austria dan Swedia, 60 tahun (Amerika, Kanada, Korea dan Thailand, 6079 tahun (Australia) dan 70-79 tahun (Inggris).

144


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research IMMUNOSENESCENCE Perubahan sistem imun akibat penuaan (immunosenescence ) terjadi pada sistem imun alami dan didapat serta perubahannya meliputi jumlah dan fungsi dari sistem imun tersebut (tabel1) Tabel 1. Perubahan sistem imun akibat proses penuaan Sistem imun alami Sistem imun didapat Sitokin Proinflamasi (status inflamasi Sel T subklinis) 1. Involusi timus, 2. Penurunan Naïve CD45RA+CD28+, Netrofil (jumlah, pagositosis tetap tetapi CD8, kemampuan replikasi, respon produksi superoxide, kemotaksis, terhadap antigen dan efektor apoptosis, dan tranduksi sinyal memori CD4, serta menurun) 3. Peningkatan memori CD45RACD28, CD8+, efektor Makrofag (jumlah tetap, tetapi CD45RA+CD28-, end stage pagositosis, produksi superoxide, deffentited effector T cells, Produksi kemotaksis, apoptosis, produksi sitokin IL4 oleh CD8, central memory CD4) dan tranduksi sinyal menurun) Sel B Sel Natural Killer (tranduksi sinyal, 1. Penurunan Naïve sel B, diversitas respon terhadap sitokin, produksi respon antibody, class switching and sitokin dan aktifitas sitotoksik menurun) somatic recombinantion TCR repertoire. Sel dendritic (jumlah plastositoid tetap, 2. Peningkatan efektor sel B tetapi jumlah total dan myeloid sel dendritik darah perifer, sel dendritik timus, jumlah dan migrasi sel Langerhans, serta produksi IL 12 oleh dendritik di darah perifer menurun)

Imunitas alami adalah elemen kunci system imun yang mencegah masuknya bahan pathogen ke dalam tubuh, dan memberikan instruksi kepada imunitas didapat untuk membentuk bahan humoral khusus dan memacu respon imunitas seluler. Sistem imun alami terdiri system seluler seperti sel makrofag, sel natural killer, dan netrofil sebagai pertahanan lini pertama terhadap infeksi bakteri dan virus. Fungsi sel ini menurun

145


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research sehingga meningkatkan risiko infeksi pada saluran cerna, kulit, dan pneumonia baik karena bakteri maupun virus pada usia lanjut. Immunosenescence juga mengakibatkan penuruunan respon terhadap vaksin influenza dari 70-90% pada dewasa sehat menjadi 17-53% pada usia lanjut. Perubahan sistem imun alami ternyata didapatkan pada reseptor yang disebut toll-like receptors (TLR) yang ada pada permukaan makrofag berfungsi mendeteksi adanya antigen (bakteri/virus) kemudian menyampaikan sinyal yang memacu produksi berbagai protein yang bersifat antibacterial sehingga memacu proses inflamasi. Immunosenescence mengakibatkan perubahan ekspresi dan fungsi dari TLR sehingga terjadi dysregulasi sitokin inflamasi dan sekresi kemokin sehingga usia lanjut gagal mengekspresi gejala klasik pada beberapa penyakit infeksi. Disamping itu imunosenescence juga mengakibatkan gangguan fungsi TLR dalam memberikan instruksi kepada system imunitas didapat sehingga respon menjadi tidak adekuat. Proses penuaan menyebabkan penurunan jumlah sel T naïve oleh timus yang mungkin disebabkan oleh perubahan pada mikroenviromen pada timus sehingga terjadi gangguan timopoisis. Satu elemen penting yang berperan dalam proses ini adalah interleukin 7 (IL 7). IL 7 yang berinteraksi dengan resetor di timus untuk memacu pembentukan sel T. Penurunan kadar IL 7 mengakibatkan penurunan ukuran dan hasilan dari timus. Saat ini telah dilakukan studi dengan injeksi IL 7 dengan tujuan menghambat atropi timus dan memacu produksi sel T, tetapi masih belum efektif karena didapatkan banyak IL 7 tidak memcapai timus secara optimal. RESPON IMUNITAS TERHADAP VAKSIN Vaksin beserta bahan tambahannya akan sebagai antigen dalam tubuh dan memicu system imun. Antigen akan diambil oleh antigen presentating cells (APC) seperti sel makrofag dan sel dendritic. Respon imunitas local akan memacu pematangan sel dendritic. Pada tempat tersebut akan terbentuk kompleks peptide, sedang sel dendritic akan bermigrasi ke jaringan limfonodi untuk memacu aktivasi dan ekspansi dari klonal naïve sel T CD4+ dan CD8+. Aktivasi dan diferensiasi dari naïve sel 146


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research B dirangsang oleh antigen dan sel T CD4+ helper. Naïve sel B kemudian berdiferensiasi menjadi sel B memori dan sel B secreting antibody. Sel B memori dan sel T dalam darah dan limfonodi akan terus bekerja sepanjang meraka masih hidup di sumsum tulang.

Gambar 1. Perbedaan imunitas usia muda dan usia lanjut

147



Gambar 2. Respon imunitas terhadap vaksin

148


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Untuk meningkatkan respon imunitas vaksin pada usia lanjut diperlukan beberapa intervensi khusus seperti memberikan boosting, meningkatkan dosis vaksn, atau menambahkan bahan tambahan/adjuvant untuk meningkatkan respon APC dan memacu aktifitas sel B lebih lama.

Gambar 3. Respon imunitas terhadap vaksinasi pada usia lanjut. VAKSIN HERPES ZOSTER Vaksin Herpes Zoster mengandung 19.400 plaque-forming units (PFU) memiliki potensi setara dengan satu formula vaksin MMR (ProQuad) dan diperkirakan mempunyai potensi 14 kali lebih kuat dibandingkan dengan vaksin varisela yang monovalen. Penggunaan vaksin herpes zoster memiliki kontraindikasi seperti adanya reaksi anafilaksis atau alergi dengan gelatin, neomisin, atau dengan imunodefisiensi berat seperti HIV, leukemia, limpoma, atau malignansi lain yang berefek pada gangguan di system limfatik dan sumsum tulang, serta pasien yang mendapatkan obat imunosupresif seperti kortikosteroid dosis tinggi, kemoterapi serta wanita hamil.

149


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Penggunaan vaksin Herpes Zoster dengan vaksin lain Penggunaan vaksin Herpes Zoster dengan vaksin lain seperti vaksin influenza inaktif pada pasien berumur 50 tahun atau lebih tidak menunjukan adanya penurunan imunogenitas kedua vaksin. Meskipun studi penggunaan vaksin herpes zoster secara simultan dengan vaksin pneumococcal polysaccharide menunjukan penurunan secara signifikan antibody virus herpes Zoster, sebuah studi kohort retrospektif pada lebih dari 76.000 resipien menunjukan menunjukan efikasi herpes zoster tidak menurun pada penggunaan bersamaan dengan vaksin pneumococcal polysaccharide. Lama Proteksi Data yang meneliti tentang lamanya proteksi setelah vaksin herpes zoster sangat sedikit. Pada studi SPS median waktu survei untuk mengetahui efektifitas vaksin hanya 3,12 years. Hasil dari Short-Term Persistence Study (STPS) mengindikasikan kemungkinan proteksi sepanjang tahun. Studi STPS fase 3, sebuah randomized, placebocontrolled, double-blind trial pada 12 senter di Amerika, STPS re-enrolled 7320 vaksin and 6950 placebo resipien dari 38 546 subjek yang sebelumnya ada pada studi SPS dan setelah diikuti selama 7 tahun didapatkan hasil yang menjanjikan. Pada awalnya, penurunan kejadian herpes zoster didapatkan secara bermakna pada kelompok vaksin (RR: 0.53, 95%CI: 0.38-0.74). Pada STPS efikasi vaksin didapatkan 61.1%(95%CI: 51.1–69.1) pada tahun 0.0–4.9 menjadi 50.1%(95%CI: 14.1–71.0) pada tahun ke 3.3–7.8. Efikasi vaksin mencegah PHN didapatkan menurun dari 66.5% (95%CI: 47.5–79.2) pada tahun 0.0–4.9 menjadi 60.1%(95%CI: −9.8 to 86.7)pada tahun 3.3–7.8, dan Efikasi vaksin mencegah insiden herpes zoster menurun dari 51.3% (95%CI: 44.2–57.6) pada tahun 0.0–4.9 menjadi 39.6%(95%CI: 18.2– 55.5) pada tahun ke 3.3–7.8. Studi ini dilengkapi dengan melihat herpes zoster burden of illness (HZBOI) yaitu skoring yang melihat derajat beratnya penyakit akibat dari herper zoster tersebut. Studi lanjutan untuk melengkapi STPS, disebut the long-term persistence study (LTPS) mengevaluasi lamanya proteksi terhadap kejadian herpes zoster, PHN dan HZBOI. Total subyek penelitian 150


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 6.867 yang telah divaksin pada studi SPS. Rerata umur pada LTPS adalah 74.5 tahun dan median follow-up ~3.9 tahun. Plasebo yang digunakan adalah placebo yang sebelumnya ontrol was not available in the LTPS; data from prior placebo recipients were use. LTPS dianalissis berdasarkan data yang telah terkumpul setelah 7-10 tahun dilakukan vaksinasi pada studi SPS. Efikasi vaksin didapatkan sebesar 21% (95% CI: [11 to 30%]) untuk insiden Herpes Zoster, 35% (95% CI: [9 to 56%]) untuk insiden PHN dan 37% (95% CI: [27 to 46%]) untuk HZ BOI. EFIKASI DAN KEAMANAN VAKSINASI HERPES ZOSTER Efikasi Tantangan mengenai bagaimana efikasi dan keamanan vaksin herpes zoster pada usia lanjut menjadi hal yang sangat penting untuk dikaji. Studi SPS (Shingles Prevention Study) adalah sebuah studi randomized double-blinded placebo-controlled dimulai November 1998, dengan jumlah sampel 38,546 usia 60 tahun ke atas di 22 senter di Amerika. Semua sampel diikuti secara aktif sampai bulan September 2003 berapa jumlah kasus baru Herpes Zoster yang muncul. Rerata lama waktu diikuti 3.13 tahun, 95% mengikuti studi secara lengkap sampai akhir studi, 1% mengalami lost to follow up dan 4% meninggal selama masa studi. Kurang dari 7% sampel berumur 80 tahun atau lebih sehingga secara statistik powernya kurang kuat untuk dilakukan evaluasi pada kelompok tersebut. Kejadian Herpes zoster dikonfirmasi dengan menggunakan PCR(93%), kultur virus (1%), atau dievaluasi oleh panel yang terdiri dari 5 spesialis yang ahli dibidang Herpes (6%). Pasien yang telah terdiagnosis Herpes Zoster diikuti sedikitnya selama 182 hari untuk dievaluasi kondisi luaran seperti kondisi umum dan derajat nyeri yang diderita. Hasil yang didapatkan adalah bahwa penurunan insiden Herpes Zoster pada kelompok vaksin pada 42 hari (RR: 0.29; 95%CI: 0.13-0.68). Secara umum efikasi untuk mencegah kejadian herpes Zoster adalah sebesar 51,3% (5,42 kasus/1000 orang pertahun : 11,12 kasus/1000 orang pertahun; p <0.001). Efikasi vaksin mencegah PHN sebesar 66,5% (27 : 80 kasus; p<0.001) menunjukan penurunan yang sangat bermakna dengan nilai relative risk PHN pada kelompok vaksin dibandingkan dengan plasebo

151


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research (RR: 0.34, 95% CI: 0.22-0.52). Bila dilihat dari nilai illness score Herpes Zoster (terdiri dari insiden, derajat berat, lamanya nyeri dan rasa tidak nyaman akibat herpes zoster) didapatkan memiliki efikasi pencegah sebesar 61.1% (95% CI 51.1-69.1).  Pada studi ini juga didapatkan bahwa efikasi vaksin akan menurun seiring dengan peningkatan usia yaitu dari 64% pada umur 60–69 tahun menjadi 38% pada usia 70 tahun atau lebih. Efikasi vaksin mencegah PHN didapatkan stabil yaitu 66% pada usia 60– 69 tahun dan 67% pada 70 tahun atau lebih.   Studi RCT lain dilakukan pada individu imunokopeten 22.439 berumur 50–59 tahun Amerika utara dan Eropa didapatkan efikasi vaksin sebesar 69.8% (95% CI: 54.1–80.6) dalam hal mencegah kejadian Herpes Zoster. Insiden Herpes Zoster didapatkan 1,99/1000 orang pertahun pada kelompok vaksin vs 6,57/1000 orang pertahun pada kontrol (RR: 0,31 (95%CI: 0,2-0,5, p<0.0001) Keamanan Studi RCT lebih kecil mencoba melihat keamanan dan imunogenik dibandingkan antara vaksin formula potensi tinggi dan rendah. Hasilnya tidak ada risiko bermakna terjadi herpes zoster pada kelompok potensi tinggi (RR 2.55, 95% CI: 0.012-52.99). Laporan data setelah distribusi vaksin dari 76.000 orang yang telah dilakukan vaksin dibandingkan dengan 227.000 orang tidak divaksin yang berumur 60 tahun atau lebih menunjukan bahwa efektifitas vaksin mencegah kejadian herpes zoster sebesar 55% (95% CI 52- 58%). Insiden Herpes Zoster sebesar 6,4 per 1000 orang pertahun pada kelompok vaksin (95% CI: 5,9-6,8), dan 13 per 1000 orang pertahun pada kelompok tidak divaksin (95% CI: 12.6-13.3). Sebagai hasil tambahan lain adalah efektifitas mencegah kejadian herpes zoster optalmikus sebesar 63% dan mencegah kejadian masuk rumah sakit sebesar 65%. Banyak studi yang telah dilakukan menunjukan keamanan penggunaannya pada usia lanjut sehingga mendapatkan ijin untuk didistribuskan diseluruh Negara di dunia. Studi SPS yang melibatkan 38.500 subyek dengan insiden satu atau lebih efek samping yang serius setelah observasi 42 hari setelah vaksin didapatkan < 0.1% pada kelompok vaksin dibandingkan dengan placebo. Pada substudi khusus tentang 152


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research adverse event vaksin, risiko serius dalam waktu 42 hari setelah vaksin didapatkan 1.9% pada kelompok vaksin dan 1.3% pada plasebo (risk difference: 0.7 (95%CI: 0.1 to 1.3)). Laporan kejadian varicella-like rash pada lookasi injeksi 0.1% vs 0.04%; risk difference: 0.07 (95% CI: 0.02 to 0.13) dan HZ like-rash 0.1% vs 0.2%; risk difference: -0.10 (95%CI:- 0.18 to -0.03). Adverse events pada lokasi injeksi secara bermakna lebih banyak pada kelompok vaksin disbanding dengan placebo 48.3% and 16.6%; risk difference 31.7, 95% CI: 28.3 – 32. Manifestasi klinis yang sering muncul pada lokasi injeksi vaksin berupa eritema, nyeri, rasa tebal dan bengkak. Angka mortalitas antara kelompok vaksin dan placebo adalah sama sebesar 4,1%. Beberapa studi lain juga mendapatkan hasil yang serupa. Kerzner et al melakukan studi randomized dengan memberikan vaksin Herpes Zozter and flu secara konkomitan dan sekuensial pada populasi umur 50 tahun atau lebih kemudian diamati adanya adverse events (AE)dalam waktu 28 hari setelah vaksin. Secara umum hasilnya bahwa AE didapatkan sedikit lebih tinggi pada kelompok yang diberikan vaksin secara konkomitan dibandingkan secara tersendiri walaupun perbedaannya tidak bermakna. Adverse event pada lokasi suntikan didapatkan 44.7% vs 38.3% (vaksin concomitant vs nonconcomitant) dan kejadian lebih banyak pada kelompok umur 50-59 vs umur 60 atau lebih (53.6% and 40.3%). MacIntyre melakukan sebuah studi randomized placebo-controlled trial pada populasi umur 60 tahun atau lebih mendapatkan bahwa pemberian vaksin herpes zoster dan pneumococcal polysaccaride baik secara concomitant ataupun nonconcomitant tidak terdapat perbedaan bermakna AE dalam waktu 28 hari setelah vaksin. Gilderman et al menbandingkan vaksin yang di refrigerated (n=182) vs frozen (n=185) vaksin herpes zoster pada pupolasi umur 50 tahun atau lebih. Efek pada lokasi suntikan didapatkan 35.6% vs 46.4% (refrigerated vs frozen). Tidak ada efek samping yang serius pada studi ini. Sutradhar et al membandingkan keamanan pada 2 kelompok umur yaitu 50-59 tahun dan ≥ 60 tahun. Tidak dijumpai efek samping yang serius, efek pada lokasi suntikan 51% vs 34% sedangkan efek sistemik didapatkan 5.8% vs 2.9%. Jadi efek samping lebih banyak dijumpai pada usia yang lebih muda. 153


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Mills et al mengevaluasi keamanan vaksin herpes zoster selama 28 hari setelah vaksin pada 101 subyek yang sebelumnya mempunyai riwayat herpes Zoster. Kejadian AE pada lokasi vaksin didapatkan lebih tinggi pada kelompok vaksin yaitu 45.9% vs placebo 4.2%. Tidak dijumpai efek samping sistemik yang serius pada studi ini. Data survey Post-licensure mendapatkan hasil yang lebih baik karena secara statistic mempunyai power yang lebih kuat untuk suatu studi RCT. Data terbaik dilakukan di Amerika dengan jumlah sampel 192,000 vaksin zoster yang diberikan kepada populasi berumur 60 tahun atau lebih. Berbagai risiko dan efek samping diteliti pada periode waktu 1-14, 15-28, dan 29-42 hari. Risiko alergi bermakna didapatkan pada periode 1-7 hari setelah vaksin (RR 2.32, 95%CI: 1.85 2.91). Risiko relative alergi pada hari 1-7 didapatkan 3-4 kali lebih tinggi pada usia 50-59 dibandingkan dengan 60 tahun atau lebih. Dari medical report didapatkan > 80% kejadian reaksi inflamasi lokalis berupa kemerahan, bengkak dan nyeri. Tidak dijumpai risiko kejadian yang serius seperti strok, serangan jantung, meningitis, ensefalitis,ensefalopati, Ramsay-Hunt Syndrome atau Bell‘s Palsy dalam waktu 42 hari setelah vaksin. KESIMPULAN Banyak data epidemiologi telah dipublikasi tentang kejadian herpes zoster. Tetapi sebagian besar data masih dari negara yang pendapatan perkapita negaranya tinggi dan medium. Belum banyak data yang dipublikasikan dari negara dengan pendapatan rendah. Kejadian herpes zoster tentu akan sangat tinggi pula karena adanya kejadian HIV yang tinggi, umur harapan hidup yang mulai meningkat, sarana pengobatan, ras dan banyak lagi factor yang lain. Program vaksin varisela dengan sekala besar yang telah dilakukan di Amerika, Australia di duga akan berdampak pada peningkatan kejadian Herpes Zoster. Berbagai factor yang berpengaruh terhadap kejadian herpes zoster menjadi sangat menarik untuk diteliti lebih jauh lagi. Efikasi dan keamanan vaksin Herpes zoster telah diteliti dalam sekala besar di beberapa Negara maju . Hasil menunjukan bahwa vaksin sangat aman dan efektif mencegah kejadian herpes zoster, PHN, dan komplikasi serius lain dari herpes zoster. Belum ada data yang menunjukan lama waktu proteksi dari vaksin virus herpes 154


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research zoster. Data yang ada hanya menjunkan jangka pendek saja. Diperkirakan kemampuan proteksi yang dimiliki vaksin herpes zoster sekitar 10-15 tahun. Masih dibutuhkan data tentang cost effective vaksin herpes zoster pada Negara dengan pendapatan sedang dan rendah. DAFTAR RUJUKAN 1. Oxman MN, Zoster Vaccine: Current Status and Future Prospects, CID 2010;51(2):197–213 2. Bader MS, Immunization for the Elderly, Am J Med Sci 2007;334(6):481–486 3. Aspinall R, Del Giudice G, Effros RB, Loebenstein BG and Sambhara S, Challenges for vaccination in the elderly, Immunity & Ageing 2007, 742-51 4. Weinberger B, Brandstetter DH, Schwanninger A, Weiskopf D, and Loebenstein BG, Biology of Immune Responses to Vaccines in Elderly Persons, CID 2008:46;1078-84 5. Loebenstein BG, Bella SD, Iorio AM, Michel JP, Pawelec G and Solana R, Immunosenescence and vaccine failure in the elderly,Aging Clin Exp Res 2009; 21: 201-209  6. Dorrington MG and Bowdish DME, Immunosenescence and novel vaccination strategies for the elderly, Frontier in Immonology 2013:4;171-82 7. Kudesia G, Partridge S, Farrington CP, Soltanpoor N,Changes in age related seroprevalence of antibody to varicella zoster virus: impact on vaccine strategy, J Clin Pathol 2002;55:154–155 8. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, Schmader KE, Straus SE, Gelb LD, A Vaccine to Prevent Herpes Zoster and Postherpetic Neuralgia in Older Adults, N Engl J Med 2005;352:2271-84 9. Weller TH. Varicella and herpes zoster: changing concepts of the natural history, control, and importance of a not-so-benign virus. N Engl J Med 1983;309(22):1362–1368.   10. Weller TH. Varicella and herpes zoster: changing concepts of the natural history, control, and importance of a not-so-benign virus. N Engl J Med 1983;309(23):1434–1440.   155


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 11. Straus SE, Reinhold W, Smith HA, et al. Endonuclease analysis of viral DNA from varicella and subsequent zoster infections in the same patient. N Engl J Med 1984;311(21):1362–1364. 12. Gilderman LI, Lawless JF, Nolen TM, et al. A double-blind, random-   ized, controlled, multicenter safety and immunogenicity study of a refrigerator-stable formulation of Zostavax. Clin Vaccine Immunol 2008; 15(2):314–319.   13. Sutradhar SC, Wang WW, Schlienger K, et al. Comparison of the levels of immunogenicity and safety of Zostavax in adults 50 to 59 years old and in adults 60 years old or older. Clin Vaccine Immunol  2009; 16(5):646–652.  

156



Long Acting Nifedipine on Treatment of Hypertension Yenny Kandarini Divisi Ginjal dan Hipertensi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana – RSUP Sanglah Denpasar

Pendahuluan Hipertensi merupakan masalah kesehatan dunia, prevalensi hipertensi yang meningkat, disertai dengan penyakit lain yang menyertainya akan meningkatkan risiko kejadian kardiovaskuler dan penyakit ginjal. Hipertensi biasanya tidak menimbulkan gejala yang spesifik, sehingga menyebabkan banyak penderita hipertensi yang tidak diobati, dari pasien hipertensi yang mendapat pengobatan, hanya sekitar 10-20% yang mencapai target kontrol tekanan darah. Diperkirakan prevalensi hipertensi akan semakin meningkat sehingga memberikan dampak pada kesehatan masyarakat.1,2 Dari berbagai kelas antihipertensi yang ada guideline Eropa terbaru merekomendasikan 5 golongan obat sebagai terapi awal yaitu ACEinhibitor, ARB, diuretic thiazide dosis rendah, CCB atau -blocker. Nifedipene kerja panjang yang merupakan kelas CCB merupakan kelas obat antihipertensi yang dapat dipilih sebagai lini pertama penatalaksanaan hipertensi. Berikut akan dibahas mengenai peranan Long Acting Nifedipine pada penatalaksanaan hipertensi.3,4 Klasifikasi Hipertensi Terdapat beberapa klasifikasi hipertensi yang dipakai antara lain: Klasifikasi Tekanan Darah menurut ESH/ESC, 2013 dan klasifikasi tekanan darah pada dewasa menurut JNC-75, seperti tampak pada tabel di bawah ini. 5

Tabel 1. Klasifikasi Tekanan Darah (TD) pada Dewasa (JNC-7) Klasifikasi TD SBP (mm Hg) DBP (mm Hg) Normal <120 dan <80 Prehipertensi 120-139 atau 80-89 Hipertensi Stadium 1 140-159 atau 90-99 Hipertensi Stadium 2 ≥160 atau ≥100

157


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Inisiasi Terapi Hipertensi Sebagaian besar guideline hipertensi merekomendasikan tatalaksana farmakologi pada pasien dengan TD140/90 mmHg yang belum mencapai target TD yang diinginkan dengan modifikasi gaya hidup. Beberapa bukti menunjukkan bahwa pengobatan tekanan darah >160/100 mmHg dapat menurunkan kejadian stroke, infrak jantung, gagal jantung dan kematian.4-8 Terbukti bahwa terapi tekanan darah >140/90 mmHg khususnya pada pasien yang berisiko tinggi sangat bermanfaat. Hal yang berbeda didapat pada JNC-8 yang menyatakan bahwa batas inisiasi terapi adalah 140/90 mmHg untuk dewasa umur <60 tahun tetapi merekomendasikan batasan yang lebih rendah yaitu pada usia >60 tahun.9 Target Terapi Hipertensi Target terapi hipertensi tergantung dari umur dan penyakit penyerta. Tabel berikut ini menunjukkan perbandingan dari berbagai guideline mengenai target tekanan darah dan pemilihan awal obat hipertensi. Tabel 2. Perbandingan target dan pemilihan obat antihipertensi dari berbagai 4 guideline. Guideline Population Goal BP, Intitial Drug Treatment mmHg Options 2014 Populasi umum ≥ 60 < 150/90 Bukan orang kulit hitam: Hypertension thn thiazide-type diuretic, ACEI, Guideline Populasi Umum < < 140/90 ARB, atau CCB; Orang kulit 60 thn hitam: thiazide-type diuretic atau CCB Diabetes < 140/90 thiazide-type diuretic, ACEI, ARB, or CCB PGK < 140/90 ACEI, ARB ESH/ESC 2013 Bukan usia lanjut < 140/90 Diuretik, -blocker, CCB, populasi umum ACEI, ataur ARB Usia lanjut populasi < 150/90 umum <80 thn Populasi umum ≥ 80 < 150/90 thn

158



CHEP 2013

ADA 2013 KDIGO 2012

NICE 2011

ISHIB 2010

Diabetes PGK tanpa proteinuria PGK + proteinuria Populasi umum < 80 thn Populasi Umum ≥ 90 thn Diabetes

< 140/85 < 140/90

PGK Diabetes PGK tanpa proteinuria PGK + proteinuria Populasi umum < 80 thn Populasi umum ≥ 80 thn Orang kulit hitam, Risiko rendah Kerusakan organ sasaran atau risiko kardiovaskuler risk

< 140/90 < 140/80 ≤ 140/90

ACEI atau ARB dengan risiko kardiovaskuler ACEI, ARB, thiazide, or DHPCCB tanpa risiko kardiovaskuler ACEI atau ARB ACEI atau ARB ACEIatau ARB

≤ 130/80 < 140/90

< 55 thn : ACEI atau ARB

< 130/90 < 140/90 <150/90 <130/80

<150 /90 < 135/85

ACEI atau ARB ACEI atau ARB

Thizide, -blocker (Umur < 60 th), ACEI (bukan orang kulit hitam), atau ARB

≥ 55 thn atau orang kukit hitam : CCB Diuretik or CCB

< 130/80

Pilihan Terapi Inisial Terapi farmakologi hipertensi diawali dengan pemakaian obat tunggal. Tergantung level TD awal, rata-rata monoterapi menurunkan TD sistolik sekitar 7-13 mm Hg dan diastole sekitar 4-8 mmHg Terdapat beberapa variasi dalam pemilihan terapi awal pada hipertensi primer. Sebelumnya guideline JNC VII merekomendasikan thiazide dosis rendah. JNC VIII saat ini merekomendasikan ACE-inhibitor, ARB, diuretic thiazide dosis rendah, atau CCB untuk pasien yang bukan ras kulit hitam. Di lain pihak guideline Eropa terbaru merekomendasikan 5 golongan obat sebagai

159


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research terapi awal yaitu ACE-inhibitor, ARB, diuretic thiazide dosis rendah, CCB atau -blocker berdasarkan indikasi khusus (Gambar 1).5 Guideline UK NICE memakai pendekatan berbeda, menekankan etnik dan ras merupakan faktor determinan penting dalam menentukan pilihan obat awal pada hipertensi. Hal ini selanjutnya diadaptasi oleh guideline JNC VIII. Rasionalisasi dari konsep ini adalah RAAS bersifat lebih aktif pada usia muda jika dibandingkan pada usia tua dan ras kulit hitam. Jadi guidelina UK. NICE merekomendasikan ACE-inhibitor atau ARB pada usia <55 tahun, bukan ras kulit hitam sedangkan CCB untuk untuk usia >55 tahun (bukan ras kulit hitam) dan ras kulit hitam dengan semua rentang usia. Batasan untuk rekomendasi ini adalah: (1) diuretics thiazide lebih dipilih dibandingkan CCB untuk kondisi gagal jantung atau pasien dengan risiko tinggi untuk mengalami gagal jantung; (2) ACE inhibitor atau ARB tidak digunakan pada wanita hamil, dalam kondisi ini -blocker lebih dipilih.5 Pengobatan antihipertensi dengan terapi farmakologis dimulai saat seseorang dengan hipertensi tingkat 1 tanpa faktor risiko, belum mencapai target TD yang diinginkan dengan pendekatan nonfarmakologi. Kombinasi dua obat dosis rendah direkomendasikan untuk kondisi TD >20/10 mmHg di atas target dan tidak terkontrol dengan monoterapi. Secara fisiologis konsep kombinasi 2 obat (dual therapy) cukup logis, karena respon terhadap obat tunggal sering dibatasi oleh mekanisme counter aktivasi. Sebagai contoh kehilangan air dan sodium oleh thiazide akan dikompensasi oleh RAAS sehingga akan membatasi efektivitas thiazide dalam menurunkan tensi. Kombinasi 2 golongan obat dosis rendah yang direkomendasikan adalah penghambat RAAS+diuretic dan penghambat RAAS+CCB. Penting harus diingat jangan menggunakan kombinasi ACEI dan ARB pada 1 pasien yang sama. Jika target TD tidak bisa dicapai menggunakan 2 macam obat antihipertensi dalam rekomendasi di atas atau karena kontra indikasi atau dibutuhkan lebih dari 3 obat untuk mencapai target TD, obat antihipertensi dari kelas lain dapat digunakan. Rujukan ke spesialis hipertensi dapat diindikasikan untuk pasien yang target TD tidak dapat dicapai dengan

160


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research menggunakan strategi di atas atau untuk pengelolaan pasien yang kompleks yang memerlukan tambahan konsultasi.4 Guideline JNC VIII merekomendasikan kombinasi ACE-inhibitor atau ARB dengan CCB dan atau thiazid. Konsep ini sama dengan guideline UK. yang pertama merekomendasikan kombinasi ACE-inhibitor atau ARB dengan CCB (A+C). 1

Tabel 3. Indikasi Spesifik Pemilihan Obat Awal Pada Hipertensi . Kondisi Obat Kerusakan organ asimptomatik Hipertrofi ventricular kiri ACEI, antagonis kalsium, ARB Aterosklerosis asimptomatik Antagonis kalsium, ACEI Mikroalbuminuria ACEI, ARB Gangguan ginjal ACEI, ARB Kejadian kardiovaskular Riwayat stroke Setiap zat efektif menurunkan TD Riwayat infark miokrad BB, ACEI, ARB Angina pektoris BB, Antagonis kalsium Gagal jantung Diuretik, BB, ACEI, ARB, Antagonis Mineralokortikoid Aneurisma aorta BB Fibrilasi atrial, pencegahan Pertimbangkan ARB, ACEI, BB atau antagonis mineralkortikoid Fibrilasi atrial, pengendalian BB, antagonis kalisum nonhidropiridin denyut ventrikel Penyakit arteri perifer ACEI, Antagonis kalsium Lainnya Hipertensi sistolik terisolasi Diuretik, Antagonis kalisum (usia lanjut) Sindrom metabolik ACEI, ARB, Antagonis kalsium Diabetes mellitus ACEI, ARB Kehamilan Methyldopa BB, Antagonis kalsium Kulit hitam Diuretik. Antagonis Kalsium

ACE = angiotensin-converting enzyme; ARB = angiotensin reseptor blocker; BB = beta=blocker

161


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Obat-obat Antihipertensi Terkait pengobatan hipertensi, berdasarkan JNC-8 2014 terdapat 4 kelas pengobatan yang direkomendasikan berdasarkan bukti ‗RCT‘ (Randomized Clinical Trial): ACEI atau ARB, CCB atau diuretika. Semua golongan obat antihipertensi di atas direkomendasikan sebagai pengobatan awal hipertensi dan terbukti secara signifikan menurunkan TD. Jenis pengobatan yang sama juga direkomendasikan oleh ESH/ESC 2013 bahkan bisa dilakukan kombinasi antara ke 4 obat tersebut. Gambar di bawah ini menunjukkan algoritme penatalaksanaan hipertensi berdasarkan Guideline UK. NICE2.

Umur < 55 thn

Langkah 1

Umur > 55 thn atau orang kulit hitam atau Afrika atau Karibia pada semua umur

A

C

1

Langkah 2

A+C

Langkah 3

A+C+D

Langkah 4

1

Resistant hypertension A + C + D + pertimbangkan pemberian diuretic lebih lanjut atau -blocker atau -blocker Pertimbangkan untuk mencari saran dari ahlinya Keterangan : A = ACE inhibitor atau angiotensin II receptor blocker (ARB) C = Calcium Channel Blocker (CCB) D = Thiazide-like diuretic

Gambar 1. Algoritma Penatalaksanaan Hipertensi Esensial, Terapi Awal dan 2 Kombinasi (Guideline UK. NICE)

162


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Nifedipine kerja panjang Nifedipine kerja pendek banyak dipakai untuk terapi hipertensi dan angina. Nifedipine adalah suatu dihydropyridine CCB yang bekerja sebagai vasodilator pembuluh darah. Pada awalnya nifedipine dipasarkan dalam bentuk kerja singkat atau immediate-release capsule formulation. Nifedipine kerja singkat banyak mempunyai efek samping dan kemungkinan berbahaya bagi pasien, sehingga dikembangkan formula baru yang memperpanjang masa kerja obat. Modified-release formulations memperpanjang masa kerja dari nifedipine dan saat ini banyak dipakai. Penambahan mekanisme controlled-release pada nifedipine akan memberikan beberapa keuntungan yaitu : mempertahankan efek antihipertensinya, memperbaiki kepatuhan pasien karena pemberian satu kali sehari.10 Mekanisme Kerja Nifedipine Kerja Panjang Di dalam saluran gastrointestinal air masuk ke dalam tablet Nifedipine kerja panjang dengan teknologi GITs (GastroIntestinal Therapeutik System) dengan sistem osmotik melalui membran semipermeable sehingga lapisan pendorong mengembang dan lapisan nifedipine membentuk suspensi. Suspensi nifedipine didorong oleh lapisan pendorong keluar melalui lubang yang dibuat oleh laser secara stabil selama 16-18 jam untuk memberikan kontrol tekananan darah selama 24 jam. Melihat sistem kerja tersebut maka Nifedipine teknologi GITS-nya menjadi unik dan lebih baik daripada nifedipine biasa yaitu: Pelepasan obat stabil, fluktuasi TD rendah, kerusakan organ target minimal, pemakaian 1 x sehari (T/P ratio = 0,81-1,07) Penelitian Klinis Nifedipine kerja panjang dalam terapi Hipertensi Nifedipine yang merupakan kelas CCB dihydropyridine sudah dipakai secara luas pada terapi hipertensi dan penyakit kardiovaskuler lainnya. Penambahan mekanisme The gastrointestinal therapeutic system (GITS) memperpanjang efek anti hipertensi dan sudah banyak diteliti dalam penelitian-penelitian klinis. Penelitian-penelitian yang membuktikan bahwa

163


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Nifedipine GPT sefektif dalam menurunkan TD termasuk pada kombinasi dengan beberapa ARBs yaitu: 1. INSIGHT (International Nifedipine GITS Study Intervention as a Goal in Hypertension Treatment). Penelitian ini merupakan randomized control trial yang melibatkan 6,321 pasien hipertensi yang berumur antara 55– 80 tahun. Pada penelitian ini nifedipine GITs 30–60mg/day (n=3,157) dibandingkan dengan co-amilozide (hydrochlorothiazide 25–50g/day + amiloride 2.5–5mg/day (n=3,164). Didapatkan hasil yang sama efektif dalam pencegahan komplikasi kardio dan cerebrovaskuler. 11 2. ADVANCE COMBI (Controlled Release Nifedipine and Valsartan Combination Therapy in Patients with Essential: The ADalat CR/OROS and VAlsartaN Cost-Effectiveness Combination), penelitian ini ditujukan untuk membandingkan efikasi & keamanan terapi kombinasi (nifedipine GITS vs amlodipine) dengan Valsartan pada 505 pasien hipertensi esensial. Penelitian dilakukan selama 16 minggu, ganda-buta, ‗parallelarm,‘ acak. Dimana hasilnya terapi kombinasi Nifedipine GITS–superior (34.0/20.1 mmHg) & (30/10 mmHg) dibandingkan terapi kombinasi dengan amlodipine dalam penurunan TD. 3. NICE COMBI (The NIfedipine and CandEsartan Combination). Kombinasi Nifedipine OROS dengan candesartan terbukti dapat menurunkan TD sebesar 13/8 mmHg. Pada penelitian ini kombinasi dosis rendah antara nifedipine CR (GITS) dan candesartan lebih baik daripada candesartan up-titrated monotherapy dalam control tekanan darah dan proteksi renal pada pasien dengan hipertensi esensial.12 Pada penelitian ini juga didapatkan terapi kombinasi candesartan & nifedipine CR (GITS) denagn dosis standar lebih efektif daripada meningkatkan dosis candesartan monoterapi dalam menurunkan tekanan darah dan memperbaiki UAE dan mempertahankan LFG. Kombinasi angiotensin II receptor blocker and long-acting calcium channel blocker sangat disarankan pada pasien hipertensi yang disertai dengan albuminuria.12 4. TALENT (STudy EvALuating the Efficacy of Nifedipine GITS– Telmisartan combination in Blood Pressure Control), kombinasi Nifedipine OROS dengan telmisartan terbukti dapat menurunkan TD sebesar 10/5 mmHg 164


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Ringkasan Penurunan tekanan darah sangat penting dalam menurunkan risiko mayor kejadian kardiovaskuler pada pasien hipertensi. Beberapa penelitian mengindikasikan bahwa penyakit komorbiditas seperti diabetes, dan kerusakan target organ seperti LVH dan CKD mengindikasikan pemilihan klas obat yang spesifik dalam terapi hipertensi. Pemilihan obat awal terapi hipertensi dan kombinasi obat antihipertensi memerlukan pemahaman yang menyeluruh baik jenis-jenis obat antihipertensi, mekanisme kerja maupun efek samping yang bisa timbul. Long acting nifedipine suatu formulasi baru dari nifedipine yang mempertahankan efek antihipertensinya, menurunkan efek samping dan meningkatkan kepatuhan pasien karena pemberian satu kali sehari. Penelitian klinis menunjukkan bahwa Long acting nifedipine dapat dipertimbangkan dalam pemilihan obat antihipertensi baik sebagai terapi tunggal maupun kombinasi. Daftar Pustaka 1. Ezzati M, Lopez AD, Rodgers A, Vander Hoorn S, Murray CJ. Selected major risk factors and global and regional burden disease. Lancet 2002; 360(9343):1347-1360. 2. James PA. Oparil S, Cushman WC, Dennison-Himmerlfarb C, Handler J, dkk. 2014. Evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report form the panel members appointed to the Eight Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014:311(5):507-20. 3. Mancia G, De Backer G, Dominiczak A; Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension; European Society of Cardiology. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC).  J Hypertens 2007;25:1105e87. 4. Johnson RJ, Feehally J, Floege J. 2015. Comprehensive Clinical Nephrology. 5th edition. Elseiver Saunders; Philadelpia 5. JAMA. Special Communication 2014 Evidence – Based Guideline For the Management of High Blood Pressure in Adults Report from the

165


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Panel Members Appointed to the Eight Joint National Committee (JNC 8). JAMA, 2014, 311(5).507-520. 6. Huan Y and Townsend RR. Evaluation and Management of Hypertension. In: Gilbert SJ, Weiner DE, Gipson DS, Perazella MA and Tonelli M. National Kidney Foundation‘s Primer on Kidney Disease. 6th ed. China. Elzeiver Sanduers.2014. pp;590-600. 7. InaSH, 2014. Konsensus Penatalaksanaan Hipertensi 2014. Perhimpunan Dokter Hipertensi Indonesia. Jakarta. 8. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. Eventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Hypertension 2008 2003; 42 (6):1206-52. 9. Kaplan NM and Victor RG. 2015. Kaplan‘s CLinical Hypertension. 11th Edition. Wolters Kluwer; Philadelphia:179-193. 10. Shimamoto K, Kimoto M, Matsuda Y, Asano K and Kajikawa M. Longterm safety and efficacy of high-dose controlled-release nifedipine (80 mg per day) in Japanese patients with essential hypertension. Hypertension Research (2015) 38, 695–700. 11. Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal T, Ruilope LM. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calciumchannel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366–72. 12. Hasebe N, Kikuchi K; NICE Combi Study Group. Controlled-release nifedipine and candesartan low-dose combination therapy in patients with essential hypertension: the NICE Combi (Nifedipine and Candesartan Combination) Study. J pertens. 2005 Feb;23(2):445-53.

166


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Imunobiologi dan Imunoterapi Hepatitis B Kronis IDN Wibawa, Putu Prathiwi Primadharsini Divisi Gastroenterohepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Udayana -- RSUP Sanglah Denpasar

Abstract Until recently there are only two options available to manage chronic hepatitis B infection. Nucleoside and nucleotide analogues such as entecavir and tenofovir are generally safe and sufficiently effective to control hepatitis B virus infection. Interferon has both antiviral and immune modulatory effects against HBV. Problems related to interferon therapy are low response rate, considerable side reactions, and the parenteral route of administration However, while the drug is off, the virus is back to their effective replication stage; relapses after drug cessation are common. Therefore, we need future drug/s that can demonstrate off-treatment efficacy—in other words, eradication of latent hepatitis B virus DNA (covalently closed circular [ccc]-DNA) in the hepatocytes. One of the choices that can meet these criteria is immunotherapeutic strategy. By immunotherapeutic approaches, which designed to either boost the HBV-specific T-cell component of the immune response or to directly stimulate the intrahepatic innate response, HBV-infected hepatocytes may also be targeted. Pendahuluan Virus hepatitis B (VHB) telah menginfeksi 350 juta orang di seluruh dunia.1 Pada dasarnya terdapat lima hambatan untuk penyembuhan fungsional infeksi VHB kronis: stabilitas intrinsik VHB yaitu adanya cccDNA, supresi tidak lengkap terhadap replikasi virus, pergantian sel inang VHB, adanya reservoir VHB atau infeksi ekstrahepatik. Untuk penyembuhan fungsional, terdapat empat pendekatan terapi (secara tunggal atau dalam kombinasi) untuk mencapai tujuan tersebut. Pertama, terapi kombinasi dengan anti-virus yang mentarget beberapa tahapan yang 167


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research berbeda dari replikasi VHB. Hal ini akan meningkatkan efikasi antivirus dan mencegah munculnya virus yang resisten terhadap obat. Kedua, eliminasi atau penekanan fungsional terhadap cccDNA VHB. Ketiga, stimulasi respon imun bawaan (innate) intrahepatik. Dan keempat, pemulihan respon imun adaptif spesifik VHB.2 Meskipun terdapat obat antivirus poten seperti analog nucleoside/nukleotida (NAs) dan pegylated interferon-α terhadap infeksi VHB kronis, respon virologi menetap (SVR=Sustained Virological Response) yaitu hilangnya HBsAg dan serokonversi anti-HBs jarang dicapai. Kekurangan NAs disebabkan oleh tidak jelasnya durasi optimum serta dibutuhkan terapi dalam jangka panjang. Sedangkan pegylated interferon-α memiliki efek samping yang signifikan dan tolerabilitasnya rendah.3 Tabel 1. Obat Masa Depan untuk infeksi virus hepatitis B kronis.4

168


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Pendekatan imunobiologi terapi terbaru untuk infeksi VHB kronis Hampir setiap tahap dalam siklus hidup VHB dapat dijadikan target terapi untuk mengatasi infeksi VHB4 (Gambar 1). Beberapa golongan obat yang merupakan bakal calon obat di masa datang untuk mengatasi infeksi VHB kronik telah dikembangkan (Tabel 1). Termasuk dalam obat ini adalah obat yang masih dalam tahap penelitian preklinik sampai fase III. Obat penghambat entry virus, penghambat capsid, imuno-modulator, vaksin terapeutik, RNA interference, dan lainnya termasuk sederetan obat yang masih dalam tahap penelitian.4

Gambar 1. Siklus hidup virus hepatitis B sebagai target dari terapi antivirus.4 NAs menghambat replikasi VHB dengan kuat dan memiliki lebih sedikit efek samping dibandingkan terapi berbasis interferon, tetapi biasanya NAs tidak mencapai penekanan virus berkelanjutan. Kegagalan ini tercerminkan oleh kegigihan cccDNA yang tak tersentuh oleh reverse 169


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research transcriptase inhibitor. Eliminasi cccDNA membutuhkan pergantian hepatosit terinfeksi sehingga menginduksi sel CD8+ spesifik-VHB fungsional yang secara khusus dapat membunuh hepatosit yang terinfeksi virus. Pendekatan ini merupakan pendekatan yang paling menjanjikan untuk menyembuhkan infeksi VHB kronis.5 Berdasarkan konsep imunobiologi infeksi VHB terdapat beberapa cara pendekatan terapi infeksi VHB kronik seperti penghambatan langsung (DNA/RNA/Protein), meningkatkan kekebalan adaptif spesifik-VHB, meningkatkan kekebalan bawaan (Gambar 2).1

Gambar 2. Skema representasi dari strategi baru terapi virus hepatitis B. (a) penghambatan langsung (DNA/RNA/Protein); (b) meningkatkan kekebalan adaptif spesifik-HBV; (c) meningkatkan kekebalan bawaan. Ab, antibodi; APC, antigenpresenting cell; CAR, reseptor antigen chimeric; cccDNA, DNA melingkar kovalen tertutup; DC, sel dendritik; HBV, virus hepatitis B; IFN, interferon; LTb, limfotoksinb; NTCP, sodium taurokolat cotransporting polipeptida; TALEN, transcription 1 activator-like effector nucleases; TLR, toll-like receptor.

170


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Untuk meningkatkan respon sel T CD8+ spesifik-HBV, diperlukan imunisasi pada pasien dengan infeksi VHB kronis. Tiga pendekatan efektif yang dapat menghidupkan kembali respon sel T CD8+ spesifik-HBV adalah dengan memblokir jalur sinyal yang secara negatif mengatur respon sel T CD8+ spesifik-HBV (misalnya kematian sel terprogram [PD]-1, cytotoxic Tlymphocyte antigen [CTLA]-4, immunoglobulin sel-T [Tim]-3), dengan merangsang sel penyaji antigen profesional [pAPC] (misalnya anti-CD40, Toll-like receptor [TLR]) dan cytokine signaling, dan dengan mengarahkan kembali sel-T perifer dengan reseptor sel-T aviditas tinggi (TCR).5

Gambar 3. Kemungkinan target untuk modulasi respon imun bawaan pada 3 infeksi VHB.

Penggunaan agonis TLR untuk stimulasi respon imun bawaan pada hepatosit yang terinfeksi VHB adalah pendekatan imunoterapi yang sangat menjanjikan. Efek dari obat antivirus seperti interferon-α mungkin ditingkatkan dengan pengiriman langsung obat ke sel yang terinfeksi VHB melalui TCR-like antibodies yang berfungsi sebagai pengangkut. Sebaliknya, pendekatan terapi terhadap target ini mungkin membantu untuk membatasi efek samping obat. Terlepas dari efek langsung pada 171


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research hepatosit yang terinfeksi, pemulihan fungsi sel NK oleh blokade sitokin penghambat seperti IL-10 dapat digunakan untuk modulasi respon imun bawaan terhadap VHB3 (Gambar 3). Terdapat beberapa mekanisme yang terlibat dalam kelelahan sel T selama infeksi VHB kronis, yaitu jumlah virus (atau antigen) yang tinggi, hilangnya sel T helper CD4+, sitokin penekan/supresor IL-10 dan TGF-β dan sel Dendrit (DCs), serta sel T-reg, yang merupakan sumber utama dari sitokin imunosupresif IL-10 dan TGF-β. Semua faktor ini mampu mempromosikan kelelahan sel T selama infeksi VHB kronis6 (Gambar 4).

Gambar 4. Mekanisme berkontribusi terhadap kelelahan dari sel T CD8 + 6 spesifik VHB.

172



Gambar 5. Perkembangan hirarkis kelelahan sel-T selama persistensi infeksi 6 virus.

Pada infeksi virus kronis, kelelahan sel-T adalah suatu kondisi yang sangat jelas ditandai dengan hilangnya fungsi sel-T secara bertahap dan progresif. Sebagai akibat peningkatan antigen atau viral load, ekspresi reseptor coinhibitory seperti PD-1, TIM-3, CTLA-4 dan CD244 (2B4) akan sangat meningkat pada permukaan sel T yang kelelahan, dan sangat erat kaitannya dengan berkurangnya respon sel T. Selanjutnya, secara hirarkis, sel T yang kelelahan tersebut kehilangan kapasitas proliferasi dan fungsi efektor, termasuk terganggunya produksi sitokin seperti IL-2, TNF-α dan IFN-γ. Pada akhirnya, dalam tahap kelelahan berat, sel T spesifik-virus dapat sepenuhnya hilang, menyebabkan hilangnya respon sel-T spesifikvirus6 (Gambar 5). Pendekatan imunoterapi infeksi VHB menahun Sel T yang kelelahan, merupakan target sejumlah jalur sinyal dimana melalui sel tersebut, reseptor inhibisi/penghambat dapat mengirimkan sinyal penekan untuk menghambat respons fungsional dan proliferasi selama infeksi VHB kronis. Data yang ada mendukung bahwa reseptor penghambat termasuk PD-1, CTLA-4, TIM-3 dan CD244 173


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research mengambil bagian dalam mekanisme imunoregulasi kelelahan sel-T. Oleh karena itu, pemulihan fungsi sel-T yang kelelahan tampaknya dapat menjadi efektif dengan kesalahan dalam pemblokiran reseptor penghambat atau secara bersamaan memblokir beberapa molekul penghambatan. Selain itu, memblok sitokin penghambat seperti IL-10 atau TGF-β juga dianggap sebagai pendekatan yang bermanfaat untuk modulasi fungsi sel-sel T. Setelah blokade antibodi, kemampuan sel T untuk berproliferasi dan mengeluarkan sitokin dapat dipulihkan pada pasien yang terinfeksi VHB kronis. Berdasarkan temuan ini, pendekatan immunoterapeutik layak dieksplorasi lebih baik untuk pengobatan anti-virus pasien VHB.6 Terdapat imunoterapi berbasis adenovirus baru sebagai pendekatan pengobatan terkini (novel) untuk hepatitis kronis B (HKB). Sampai saat ini, imunoterapi VHB telah dijelaskan pada tingkat praklinis dan klinis dengan keterbatasan atau tidak ada keberhasilan. Terapi kelas baru (novel) VHB sudah termasuk HBsAg dalam mayoritas, antigen core dalam beberapa dan hanya satu coding untuk polimerase VHB. Imunoterapi VHB dapat menginduksi sel T fungsional pada VHB tikus transgenik, biasanya tikus transgenik untuk antigen VHB tunggal, tetapi efek pada parameter virus telah jarang dilaporkan setelah pemberiannya, terutama pada kadar HBsAg di sirkulasi darah.7

Gambar 6. Imunoterapi untuk pengobatan VHB dicapai dengan pemulihan 6 kelelahan sel T.

174


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research TG1050 adalah salah satu imunoterapi VHB dalam satu entitas tunggal yang dapat mengatasi tiga antigen/domain VHB, termasuk polymerase. TG1050 menginduksi persistensi respon sel T spesifik-VHB multifungsi hingga 400 hari setelah suntikan tunggal. Setelah injeksi tunggal maupun beberapa kali suntikan, TG1050 dapat "mendidik" sel T fungsional di lingkungan VHB kronis dan menampilkan aktivitas antivirus yang signifikan dan terus-menerus, khususnya dampak pada kadar HBsAg. TG1050 adalah satu-satunya imunoterapeutik VHB berbasis adenovirus yang saat ini direncanakan untuk pengujian di klinik. TG1050 selanjutnya akan diuji di klinik dikombinasikan dengan NAs untuk pengobatan HKB dan bertujuan untuk meningkatkan angka kesembuhan. Jika berhasil, TG1050 akan membawa paradigma pengobatan baru untuk pasien dengan HKB.7 TG1050 menunjukkan serokonversi HBsAg pada model tikus terinfeksi VHB persisten.8 Selain TG 1050, masih terdapat kandidat obat lain yang tergolong imunoterapi yaitu vaksin terapeutik GS-4774 yang merupakan suatu rekombinan, heat-killed, vaksin rekayasa genetik yang berbasis ragi untuk mengekspresikan antigen spesifik VHB yaitu HBs, HBc, dan HBx. Pada percobaan dengan partisipan individu sehat hasilnya aman dan dapat ditoleransi.9

Gambar 7. Intervensi terapeutik yang dapat mencapai pengendalian virus 5 pada infeksi VHB.

175


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Di samping aktivasi imun respon humoral untuk membatasi penyebaran VHB, suatu paradigma baru berupa vaksinasi terapeutik telah diperkenalkan yaitu induksi respon sel T multi-spesifik dan multi-fungsional terhadap antigen VHB utama. Suatu vaksin ideal oleh karenanya, pertama harus menginduksi antibodi penetralisir dan pada tahap kedua sel T. Vaksin berbasis protein dan dikombinasi dengan adjuvant poten, tampaknya sangat cocok untuk priming pada vaksinasi prime-boost dan terutama untuk menginduksi antibodi. Adjuvan berbasis aluminium hendaknya dihindari oleh karena menginduksi respon imun tipe Th2, yang akan sangat susah dirubah. Sesudah pengurangan viremia dan antigenemia, vaksin vector seperti MVA (modified vaccinia virus Ankara) atau vaksin berbasis adenovirus yang menyandi antigen VHB adalah paling efisien untuk menginduksi sitotoksik sel T limfosit spesifik-VHB.10 Suatu pemahaman yang lebih komprehensif terhadap fase respon pejamu terhadap invasi VHB, pemicu potensial terhadap flare hati, dan mekanisme molekuler yang mendasari persistensi infeksi serta imunopatologinya akan sangat membantu menata strategi terapeutik di masa yang akan datang. Pendekatan sinergis memacu respon imun pejamu dengan intervensi imunoterapi spesifik dan supresi viral load secara efektif akan sangat dibutuhkan untuk pemberantasan VHB berkelanjutan.11 Idealnya, baik respon imun bawaan dan adaptif harus dipicu oleh vaksinasi terapeutik spesifik-VHB yang menghasilkan imunitas kuat dan multi-spesifik sel T dan sel B terhadap beberapa antigen HBV. Vaksinasi terapeutik untuk infeksi VHB kronis bertujuan untuk mengatasi efek imunosupresif dimediasi oleh muatan antigen tinggi, lingkungan hati tolerogenik, tetapi juga disfungsi sel-T diinduksi, misalnya oleh peningkatan aktivitas Treg.12 Ringkasan Interaksi antara pejamu, terutama sistem imunnya, dengan virus hepatitis B serta peran beberapa faktor lingkungan sangat menentukan kerusakan patologis pada hati seorang individu yang terinfeksi VHB. Peranan obat antivirus NAs dan interferon terpegilasi untuk eradikasi virus masih jauh dari harapan kita. 176


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Upaya untuk menemukan formula obat terbaru dalam rangka eradikasi VHB masih terus berlangsung. Salah satu opsi pendekatan terapeutik yang menjanjikan adalah imunoterapi. Sel hepatosit terinfeksi VHB mungkin juga menjadi target terapi dengan pendekatan imunoterapi yaitu baik dengan meningkatkan respon imun komponen sel T spesifikVHB atau merangsang langsung respon imun innate (bawaan) intrahepatik. Dengan memahami mekanisme seluler dan molekuler bagaimana VHB menghindari respon imun pejamu maka pada akhirnya akan membantu pengembangan strategi imunoterapi terbaru untuk terminasi infeksi VHB menahun. Daftar Bacaan 1. Bertoletti A, Rivino L. Hepatitis B: future curative strategies. Curr Opin Infect Dis 2014;27:528–534. 2. Chang JH, Guo F, Zhao XS, Guo JT. Therapeutic strategies for a functional cure of chronic hepatitis B virus infection. Acta Pharmaceutica Sinica B 2014;4(4):248–257. 3. Grimm D, Heeg M, Thimme R. Hepatitis B virus: from immunobiology to immunotherapy. Clin Sci 2013;124:77–85. 4. Minami M. Future therapy for hepatitis B virus infection. Clin J Gastroenterol 2015;8:167–171. 5. Isogawa M, Tanaka Y. Immunobiology of hepatitis B virus infection. Hepatol Res 2015;45:179–189. 6. Ye B, Liu X, Li X, Kong H, Tian L, Chen Y. T-cell exhaustion in chronic hepatitis B infection: current knowledge and clinical significance. Cell Death and Disease 2015 (6), e1694;1-10. 7. Martin P, Dubois C, Jacquier E, Dion S, Mancini-Bourgine M, Godon O, et al. TG1050, an immunotherapeutic to treat chronic hepatitis B, induce robust T cells and exerts an antiviral effect in HBV-persistent mice. Gut 2014;0:1-11. 8. Lelu K, Evlachev A, Kratzer R, Dion S, Mancini-Bourgine M, Godon O, et al. TG1050, a novel immunotherapeutic to treat chronic hepatitis B can control HBsAg and provoke HBsAg seroconversion in HBV persistent mouse models. J Hepatol. 2015;62:S205 (Abstract O031).

177


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 9. Gaggar A, Coeshott C, Apelian D, Rodell T, Brain R, Armstrong BR, Shen G, et al. Safety, tolerability and immunogenicity of GS-4774, a hepatitis B virus-specific therapeutic vaccine, in healthy subjects: a randomized study. Vaccine. 2014;32:4925–31. 10. Kutscher S, Bauer T, Dembek C, Sprinzl M and Protzer U. Design of therapeutic vaccines: hepatitis B as an example. Microbial Biotechnology 2012; 5(2): 270–282. 11. Nebbia G, Peppa D, Maini MK. Hepatitis B infection:current concept and future challenges. Q J Med 2012; 105:109–113. 12. Kutscher S, Bauer T, Dembek C, Sprinzl M, Protzer U.Design of therapeutic vaccines: hepatitis B as an example..Microbial Biotechnology 2012; 5(2): 270–282.

178



CHRONIC HEPATITIS B THERAPY Nyoman Purwadi Divisi Gastroenterohepatologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana – RSUP Sanglah Denpasar

ABSTRACT It is estimated that 350 million of individuals are infected by hepatitis B virus (HBV) worldwide. Major advances have been made in the treatment of chronic hepatitis B (CHB) during the past several years. While increased available therapeutic agents improve efficacy of HBV treatment, it is also CHB is one of the important public health problems worldwide. Major advances have been made in the treatment of CHB during the past several years. Clinical presentation of chronic HBV infection can be quite different ranging from inactive carrier status to HBV-cirrhosis or hepatocellular carcinoma (HCC). Understanding the spectrum and clinical presentation of chronic HBV infection is prerequisite for optimizing HBV treatment. Chronic HBV infection is defined as positive HBsAg for > 6 months that has been traditionally classified as the following subgroups. Chronic Hepatitis B (CHB) CHB is characterized by positive HBsAg for greater than 6 months, serum HBV DNA ≥1 x 106 copies/ml, and persistent or intermittent elevation of serum ALT/AST. A liver biopsy in most of these patients shows chronic hepatitis. Depending on HBeAg status, these patients can be further classified as following two subgroups: 1) HBeAg-positive CHB Patients with HBeAg-positive CHB present with positive HBsAg and HBeAg in serum that is associated with active HBV replication, infectivity, and hepatic inflammation. Depending on the mode of HBV transmission, spontaneous seroconversion from HBeAg to anti-HBe is variable. Most patients underwent seroconversion remain sustained remission of HBV infection that is associated with normal transaminases and a low or

179


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research undetectable level of serum HBV DNA although serum HBsAg may remain positive. 2) HBeAg-negative CHB Patients with HBeAg-negative CHB present with positive HBsAg, but negative HBeAg in serum that is associated with active HBV replication, elevated transaminases, and hepatic inflammation. Pathologically, it is secondary to mutant viral infection in HBV pre-core or pre-core promoter region. The prevalence of HBeAg-negative CHB varies worldwide from 14% to 33%. In patients with HBeAg-negative CHB, approximately half of the patients had serum HBV DNA < 105 copies/ml. HBeAg-negative CHB is usually progressive and less responsive to HBV treatment. HBV-cirrhosis Approximately 20% of patients with CHB develop HBV-cirrhosis. Although HBV-cirrhosis represents a continued progression of CHB, we classify it as a different subgroup because of different treatment approach. HBV load varies in this group of patients although it is usually low. Like those with CHB, patients with HBV-cirrhosis can be either HBeAg or antiHBe positive. Although thrombocytopenia, splenomegaly, and hypoalubuminemia are indicative of cirrhosis, a liver biopsy provides histological diagnosis. Patients with HBV-cirrhosis can be compensated or decompensated. The later presents with esophageal bleeding, ascites, hepatic encephalopathy, severe hyperbilirulinemia, and/or coagulopathy. Those with decompensated HBV-cirrhosis should be referred for liver transplant evaluation. The ultimate goal of CHB therapy is the prevention of cirrhosis, hepatic decompensation and/ or HCC. This goal can be achieved if HBV replication can be suppressed in a sustained manner, thus leading to biochemical remission, HBe seroconversion in HBeAg-positive patients, histological improvement and prevention of cirrhosis and its complications. Several studies have demonstrated that undetectable or low levels of HBV DNA are associated with a lower risk to develop cirrhosis. Loss of HBsAg from serum with or without seroconversion to anti-HBs is considered the ideal end-point of therapy, as it is associated with remission of chronic hepatitis B activity and an improved long-term outcome. The loss of HBsAg, 180


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research however, is infrequently achieved with currently available anti-HBV agents. Hence, a more realistic end-point is the induction of a sustained or maintained virological response. It must be emphasized that a complete eradication of HBV infection is impossible to achieve due to the persistence of the so-called covalentlyclosed-circular DNA (cccDNA), the transcriptionally active HBV mini-cromosome in the nucleus of infected hepatocytes; that is to say, that an HBV infected patient can be ―cured‖ but the HBV infection cannot be eradicated and continues to persist as an occult infection. The indications for treatment are generally the same for both HBeAg-positive and HBeAg-negative CHB. This is based mainly on the combination of three criteria:Serum HBV DNA levels, Serum ALT levels, Severity of liver disease. Patients should be considered for treatment when they have HBV DNA levels above 2000 IU/ml, serum ALT levels above the upper limit of normal (ULN) and severity of liver disease assessed by liver biopsy (or non-invasive markers once validated in HBV infected patients) showing moderate to severe active necroinflammation and/or at least moderate fibrosis using a standardised scoring system . In patients who fulfil the above criteria for HBV DNA and histological severity of liver disease, treatment may be initiated even if ALT levels are normal. Indications for treatment may also take into account age, health status, family history of HCC or cirrhosis and extrahepatic manifestations. At the present time, several drugs are licensed for the treatment of HBV infection: interferon alfa, lamivudine, and the nucleotide analogue adefovir dipivoxil. Several newer nucleside analogues, such as entecavir, emtricitabine, and telbivudine, are in various phases of study. Adefovir, tenofovir, and entecavir have been shown to have antiviral activity against lamivudine resistant as well as wild-type HBV both in vitro and in vivo.

181



Rekomendasi Terbaru pada Hiperurisemia dan Artritis Gout Tjokorda Raka Putra Divisi Reumatologi dan Alergi-Imunologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, RSUP Sanglah Denpasar

Abstrak Penyakit gout adalah kelainan patologis yang terjadi akibat penumpukan kristal urat pada organ tubuh akibat hiperurisemia. Diagnosis utama adalah mendapatkan kristal urat dalam jaringan. Diberikan rekomendasi terbaru dalam diagnosis dan penanganan gout. Tujuan penanganan gout adalah menurunkan kadar AU darah sampai dalam batas normal, agar tidak terbentuk kristal urat, dengan edukasi, diet dan medikamentosa. Penanganan medisinal memberikan obat penurunan AU pada hiperuersemia yang telah menimbulkan kelainan patologis atau gout, akibat penumpukan kristal urat, seperti AG, pembentukan tofus, nefropati urat akut atau batu urat. Pada hiperurisemnia asimptomatis sebaiknya tidak diberikan pengobatan, hanya penanganan medis rutin dan perlu pemantauan berkesinambungan. Alopurinol merupakan obat pilihan pertama obat penurun AU darah. Pilihan lainnya adalah obat urikosurik (benzbromarone, probenesid) atau feboxostat. Pilihan lain, uricase dengan monoterapi pada gout berat apabila gagal atau ada kontraindikasi pemakaian obat lainnya. Pemakaian obat penurun AU dimulai dengan dosis rendah dan ditingkatkan bertahap sampai kadar AU darah tercapai normal, kecuali uricase. Pemakaian obat penurun AU dipelukan edukasi tentang resiko dan penanganan serangan akut serta pentingnya pemakaian obat profilaktis dengan kolkhisin (dosis sampai 1,2 mg), atau apabila ada kontraindikasi atau terjadi intoleran bisa memakai OAINS atau dengan kortikosteroid dosis rendah. Pada AG akut pengobatan utama adalah dengan kolkhisin dosis rendah (sampai 2 gram sehari), OAINS dan atau kortikosteroid dalam bentuk intra-artikuler, oral atau intramuskuler, tergantung penyakit penyerta atau resiko sefek sampingnya .

182


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Dalam keadaan tertentu, terjadi gout refrakter dengan berbagai penyebab. Penanganan utama adalah memberikan edukasi kepada pasien, betapa pentingnya menurunkan kadar AU menjadi normal, guna menghindari kerusakan organ sistemik. Menentukan penyebab untuk memberikan penanganan yang menyeluruh adalah sangat penting. Pada alergi obat alopurinol dapat dicoba desensitisasi atau pemakaian obat oxypurinol. Pada intoleransi obat alopurinol dan keadaan penyakit gangguan fungsi ginjal yang tidak efektif dengan alopurinol dan diberikan obat febuxostat atau uricase. Pendahuluan Gout adalah kelainan patologis pada jaringan organ akibat terbentuk dan penumpukan kristal urat pada penderita hiperurisemia, dengan manifestasi klinis dapat berupa Artritis Gout, kelainan ginjal dan kelainan organ lainnya. Hiperurisemia telah menjadi masalah kesehatan utama di masyarakat, karena menyebabkan kerusakan fungsi organ tubuh, akibat pembentukan kristal urat. Kristal urat mengaktifkan pengeluaran berbagai mediator keradangan sehingga menyebabkan keradangan organ dan kelainan patologis organ. Kelainan patologis yang mungkin terjadi pada seorang dengan hiperurisemia yang disebut gout, antara lain berupan Artritis Gout (AG), batu ginjal, nefropati ginjal, dan kelainan lainnya seperti hipertensi, atau kelainan kardiovaskuler. Kelainainan pada ginjal sering menyebabkan gangguan fungsi ginjal yang bersifat permanen. Diagnosis utama untuk penyakit gout adalah, mendapatkan kristal urat pada organ tersebut. Namun dalam prakteknya, menemukan kristal urat sering sulit untuk dikerjakan. Penanganan gout bertujuan untuk menurunkan kadar asam urat (AU) darah sampai dalam batas normal, sehingga tidak terbentuk kristal urat dalam jaringan dan tidak menyebabkan kerusakan fungsi organ. Target penurunan kadar AU darah adalah 6 mg atau kurang. Pada artritis kronis dan pembentukan tofus, perlu penurunan kadar AU darah sampai 5 mg% agar pengecilan tofus terjadi lebih cepat. Penanganan gout secara umum dengan memberikan edukasi, program diet dan penanganan medisinal dengan obat penurun AU. 183


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Pada dekade ini, penyakit gout telah merupakan isu yang sangat populer di masyarakat, namun para dokter masih belum sempurna dalam membuat diagnosis dan penanganannya. Dalam makalah ini disampaikan rekomendasi terbaru pada Hiperurisemia dan Artritis Gout berdasarkan pada evidence terakhir dan juga disampaikan penanganan gout refrakter yang sering didapatkan dalam praktek. Patogenesis dan Manifestasi Klinis Gout Gout adalah kelainan akibat peningkatan kadar AU di dalam darah, yang disebut hiperurisemia. Hiperurisemia adalah keadaan dimana terjadi peningkatan kadar AU darah diatas normal. Batasan pragmatis yang sering dipergunakan untuk hiperurisemia adalah suatu keadaan dimana terjadi peningkatan kadar AU serum yang bisa mencerminkan adanya kelainan patologi pada organ. Kadar AU serum diatas 7 mg% pada laki dan 6 mg% pada perempuan dipergunakan sebagai batasan hiperurisemia (WHO, 1992 ; Cohen et al, 1994; Kelley & Wortmann, 1997). Hiperurisemia dapat terjadi karena peningkatan metabolisme atau produksi AU (overproduction), karena penurunan pengeluaran AU dalam urin (underexcretion), atau gabungan keduanya. Penyebab hiperurisemia dan gout dapat dibedakan atas hiperurisemia primer, sekunder dan idiopatik. Hiperurisemia primer adalah hiperurisemia tanpa disebabkan penyakit atau penyebab lain, sering karena faktor genetik. Hiperurisemia sekunder adalah hiperurisemia disebabkan karena penyakit lain, misalnya penyakit keganasan dan penurunan fungsi ginjal. Hiperurisemia idiopatik adalah hiperurisemia yang tidak jelas penyebabnya (Schumacher Jr, 1992; Kelley & Wortmann, 1997). Tidak semua orang dengan hiperurisemia akan menimbulkan kelainan patologis. Sering didapatkan pada seorang hiperurisemia tidak terjadi pembentukan kristal urat pada jaringan dan tanpa menimbulkan kelainan patologis, keadaan ini disebut hiperurisemia asimptomatis. Pada hiperurisemia dengan pembentukan kristal urat dan sering dalam bentuk monosodium urat, akan menimbulkan kelainan patologis pada organ dan keadaan ini disebut gout. Keadaan ini terjadi, diperkirakan karena orang tersebut mempunyai faktor genetik, faktor The Gouty Diatheis. Dengan konsep ini dapat dijelaskan kenapa orang dengan hiperurisemia tidak 184


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research menimbulkan kelainan dan pada orang lain terjadi kelainan patologis gout. (Kelly WN et al, 1997). Pembentukan kristal urat merupakan faktor yang penting menyebabkan kelainan patologis organ. Kerusakan organ dan tempat penumpukan kristal urat tersering adalah pada tulang rawan, tulang epifise, jaringan periartikuler, ginjal dan pada organ lainnya. Disamping faktor kadar dan lama hiperurisemia berlangsung, yang merupakan penyebab terjadi kelainan patologis organ, juga tergantung pada lokasi organ tersebut. Pada ibu jari kaki kemungkinan pembentukan kristal urat sangat tinggi akibat temperatur relatif rendah, disamping karena resiko trauma pada daerah tersebut. Keradangan pada sendi pangkal ibu jari kaki merupakan tanda yang penting pada AG akut, disebut podagra. (Kelly WN et al, 1997), Pembentukan kristal urat akan menyebabkan pengeluaran berbagai mediator keradangan, terutama inflamasom dan IL-1, serta berbagai mediator lainnya, bersama aktivasi sel radang sehingga terjadi proses keradangan akut pada organ tempat penumpukan kristal urat. Kelainan patologis yang mungkin terjadi pada seorang dengan hiperurisemia yang disebut gout antara lain AG atau Artritis Pirai, Batu Ginjal, Nefropati Ginjal dalam bentuk Nefropati Urat yang sering menimbulkan gagal ginjal kronis atau Nefropati Asam Urat yang sering menimbulkan gagal ginjal akut, dan kelainan lain seperti hipertensi, atau kelainan kardiovaskuler. AG berdasarkan stadiumnya di klasifikasikan dalam AG stadium akut, interkrtitik dan kronis dengan pembentukan tofus. AG Akut, serangan sering pada sendi ibu jari kaki, sendi metatarso-falangeal I, disebut podagra. AG Interkritik adalah stadium diantara dua serangan akut, tanpa ada keradangan pada sendi, namun kadar AU tetap tinggi. AP Kronis, telah terjadi kerusakan pada sendi dan sering dengan pembentukan tofus. Dalam praktek klinis, telah banyak disampaikan berbagai rekomendasi dalam diagnosis dan penanganan gout dalam beberapa literatur terbaru untuk bisa mencegah kerusakan berlanjut akibat pembentukan kristal urat pada jaringan.

185


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Rekomendasi dalam Diagnosis Gout Diagnosis AG yang biasa dipergunakan adalah berdasarkan kriteria “The American Rheumatism Association, Sub Commitee on Classification Criteria for Gout” (1997), yaitu : Terdapat kristal urat pada cairan sendi, dan atau terdapat kristal urat pada topi yang secara kimiawi atau secara mikroskop cahaya dengan tehnik polarisasi. Apabila tidak bisa menemukan kristal urat, diagnosis dilakukan dengan mempergunakan kriteria, dengan memenuhi paling sedikit 6 butir dari 12 kriteria, yaitu 1. Peradangan memuncak dalam waktu sehari, 2.Serangan artritis akut lebih dari satu kali, 3.Artritis monoartikuler, 4.Kemerahan sekitar sendi, 5.Nyeri atau pembengkakan sendi metatarso-falangeal I. 6.Serangan pada sendi metatarso-falangeal I unilateral, 7.Serangan pada sendi tersal unilateral, 8.Dugaan adanya topi, 9.Hiperurikemia, 10.Foto sendi terlihat pembengkakan asimetris, 11.Foto sendi terlihat kista subkortikal tanpa erosi, dan 12. Pada kultur cairan sendi tidak didapatkan pertumbuhan kuman (Becker & levinson, 2005). Dalam suatu penelitian terakhir, penelitian multinasional berdasarkan evidence dibuat rekomendasi dalam membuat diagnosis gout. Menemukan kristal urat pada jaringan adalah rekomendasi utama untuk membuat diagnosa gout. Apabila tidak mungkin dilaksanakan, maka dibantu dengan tanda klinis klasik, yaitu adanya podagra, tofus, dan respon baik dengan obat kolkhisin, atau adanya tanda petanda imaging. Hiperurisemia sendiri tidak kuat dalam menentukan diagnosis gout. (Sivera F, et al.2014) Respon baik dengan pengobatan dengan kolkisin dosis rendah merupakan diagnosis penting untuk artritis karena kristal, bukan hanya pada artritis karena kristal urat. Petanda imaging canggih, bisa dipergunakan dengan ultrasonografi dan dual-energy CT (Sivera F, et al.2014). Pada diagnosis penyakit gout atau hiperurisemia juga direkomendasikan untuk menentukan fungsi ginjal dan menentukan resiko untuk menderita penyakit jantung koroner (Sivera F, et al.2014). Rekomendasi dalam Penanganan Gout Secara umum tujuan penanganan gout adalah mencapai kadar AU darah dalam batas normal, dengan memberikan edukasi, program diet dan 186


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research penanganan medisinal, sehingga tidak terjadi kerusakan organ permanen akibat penumpukan kristal dan tidak berlanjut menyebabkan komplikasi organ. Target penurunan AU darah adalah mencapai kadar AU 6 mg atau kurang. Pada artrtitis Gout kronis dengan pembentukan tofus, perlu dicapai penurunan kadar AU darah sampai kadar 5 mg%, agar terjadi pengecilan tofus secara cepat (Terkeltaub AR, 2011). Edukasi adalah dengan memberikan pengertian pada penderita bahwa kadar AU perlu dinormalkan, walaupun tidak menimbulkan serangan akut. Hindari faktor pencetus seperti diet tinggi purin, trauma lokal pada sendi, kelelahan, pemakaian obat diuretika, keadaan yang menyebabkan penurunan atau peningkatan kadar AU darah secara mendadak. Program diet dengan memberikan anjuran asupan diet rendah purin, banyak minum air putih lebih 2 liter sehari dan program penurunan berat badan pada penderita gemuk. Program diet ini dilakukan seumur hidup, walaupun kadar AU darah telah normal. Makanan merupakan faktor penting dalam penanganan hiperurisemia sehingga perlu mengkonsumsi makanan rendah purin, protein dan fruktosa. Namun makanan rendah purin hanya akan menurunkan AU darah sampai 1 mg%. Menghindari komsumsi alkohol merupakan penanganan standar pada hiperurikemia (Kelly WN,1997). Penanganan medicinal, memberikan obat penurun AU pada hiperurisemia yang telah menimbulkan kelainan patologis atau gout, akibat penumpukan kristal urat, seperti AG, pembentukan tofus, nefropati urat akut atau batu urat. Pada hiperurisemia asimptomatis sebaiknya tidak diberikan pengobatan, hanya penanganan medis rutin dan bila perlu pemantauan fungsi ginjal secara ketat, kecuali diketahui hiperurikemia overproduksi yang diperkirakan karena faktor keturunan atau kemungkinan besar akan terjadi nefropati urat (Kelly WN,1997). Rekomendasi terakhir, tetap tidak dianjurkan pemberian obat-batan untuk menurunkan kadar AU pada Hiperurisemia Asimptomatis (Sivera F, et al.2014). Obat-obatan yang sering dipakai untuk menurunkan kadar AU darah, yang disebut obat penurun AU adalah alopurinol, menurunkan produksi dan obat urikosurik, meningkatkan ekskresi AU melalui urin.

187


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Alopurinol adalah obat penghambat enzim xanthin oxidase. Pada metabolisme purin, enzim xanthin oxidase yang berfungsi sebagai katalisat oksidasi dari hiposantin menjadi santin, selanjutkan santin akan menjadi AU. Alopurinol menghambat produksi AU sehingga menurunkan kadar AU darah, dan merupakan obat relatif aman untuk kecuali alergi alopurinol, serta merupakan obat pilihan pertama, karena jarang ada kontraindikasi dibandingkan obat urikosurik. (Kelly WN,1997), Indikasi alopurinol adalah 1. Hiperurisemia karena overproduksi, yaitu ekskresi AU urine per 24 jam 1000 mg atau lebih, nefropati urat, batu ginjal atau pencegahan sebelum pemakaian obat sitostatika. 2. Intoleran atau efek yang belum optimal dari pemakaian obat urikosurik, pada gout dengan insufisiensi ginjal (GFR 60 mg /menit) atau alergi terhadap obat urikosurik. Pada penurunan fungsi ginjal perlu penyesuaian dosis alopurinol (Kelley & Wortmann, 1997). Rekomendasi terakhir, menganjurkan pemakaian alopurinol pada gangguan fungsi ginjal ringan sampai sedang dimulai dengan dosis rendah (50-100mg) perhari dan dapat dinaikkan dosis untuk mencapai kadar AU yang diinginkan dengan pemantauan ketat terhadap efek samping. Dapat diberikan feboxostat atau benzbromarone sebagai obat alternatif tanpa dosis penyesuaian (Sivera F, et al.2014). Diperkirakan 5 sampai 10%, alopurinpol menyebabkan keluhan efek samping pada saluran cerna berupa mual dan muntah, transaminitis, dan berbagai efek samping pada sentral, serta 2 % penderita terjadi alergi obat alopurinol berupa efloresensi kulit berupa rash dan makulopapuler, dengan keluahan awal berupa pruritus (Terkeltaub AR, 2011). Penderita yang alergi allopurinol dapat diberikan febuxostat, yang juga merupakan penghambat enzim xanthin oxidase peroral yang tidak dikeluarkan melalui ginjal sehingga relatif aman untuk gangguan fungsi ginjal (Field, TR, 2008). Rekomendasi terakhir menyatakan bahwa alopurinol merupakan obat pilihan pertama untuk menurunkan AU darah. Pilihan lainnya adalah obat urikosurik (benzbromarone, probenesid) atau feboxostat. Uricase bisa sebagai pilihan lain dan pemberian monoterapi pada gout berat apabila gagal atau ada kontraindikasi pemakaian obat lainnya. Pemakaian obat penurun AU dimulai dengan dosis rendah dan ditingkatkan bertahap sampai target kadar AU darah tercapai, kecuali uricase (Sivera F, et al.2014). 188


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Febuxostat merupakan obat golongan selektif inhibitor terhadap xantin oksidase yang menempati saluran ke molybdenum-pterin yang merupakan bagian aktif dari enzim. Tidak seperti alopurinol dan oxypurinol, obat ini tidak memiliki struktur seperti purin. Farmakokinetik obat ini hanya sedikit mengalami metabolisme dengan oksidasi dan glukoronidasi di hati dan ekskresi melalui ginjal. Obat ini tidak mempengaruhi metabolisme pirimidin. Di Amerika, obat ini digunakan 40 mg per hari dan bila kadar AU tidak normal setalah pemakaian 2 minggu, dosis dapat dinaikkan sampai 80 mg sehari. Di Eropa, obat ini digunakan sampai dosis 80 sampai 120 mg sekali sehari. Efek samping febuxostat meliputi rash kurang dari 2 %, dan peningkatan enzim di hati, diare, artralgia. Dengan hambatan xantin oksidase oleh obat ini, maka potensial untuk berinteraksi dengan azathioprine, 6-mercaptopurin dan teofilin (Terkeltaub AR,2011). Pada saat ini, ada obat baru untuk menurunkan AU darah, yang disebut uricase. Uricase adalah enzim yang mengubah AU menjadi allantoin yang larut dalam air dan dikeluarkan pada urin. Uricase adalah enzim akhir yang berperan dalam metabolisme purin pada binatang mamalia non primata atau primata tingkat rendah, sehingga tidak menghasilkan AU sebagai metabolisme akhir purin. Pada manusia dan primata tingkat tinggi enzim ini diduga telah menghilang bersama dengan perjalanan evolusinya. Pada tahun 2009, FDA menganjurkan pemakaian recombinan fungal enzyme rasburicase, untuk mencegah hiperurikemia pada Tumor Lysis Syndrome, namun sangat immunogenik, menimbulkan rekasi alergi berat. Pada tahun 2010 dihasilkan poly etthylene-glycolconyugated uricase (pegloticase) yang dapat menurunkan faktor imunogenik dan dicoba untuk menurunkan kadar AU darah. Pemberian masih dalam bentuk intravena dan harganya mahal, serta tidak sepenuhnya menghilangkan efek samping alergi, sehingga perlu persiapan khusus untuk pemberian pegloticase (Terkeltaub AR, 2011). Obat urikosurik adalah obat yang meningkatkan ekskresi AU melalui urin, dengan mengadakan kompetisi dengan urat melalui tubular brush border transporter, yang menyebabkan hambatan reabsorpsi AU pada tubulus. Pemakaian obat ini perlu dilakukan pemeriksaan kadar AU urine 24 jam, guna melihat kontraindikasi obat. Obat urikosurik antara lain probenesid, sulfinpirason, benzbromarone, azanpropason dan asam 189


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research salisilat dosis tinggi, lebih dari 5 gr/hari. (Kelly WN,1997; Becker & Levinson, 2005). Pemakaian obat ini hanya diberikan pada penderita usia kurang 60 tahun, fungsi ginjal normal (kliren kreatinin lebih dari 80 ml/mn), kadar AU urin 24 jam kurang dari 700 mg 24 jam dengan diet biasa dan tidak ada riwayat batu ginjal (Schumacher, 1992; Kelly WN,1997). Hati-hati pemakaian obat ini karena dapat menyebabkan nefropati asam urat akut karena terjadi peningkatan kadar AU dalam urin (Schumacher, 1992). Perlu dilakukan alkalinisasi urine untuk mencegah kristalisasi AU dalam urin, mencegah pembentukan kristal urat pada tubulus ginjal dan pembentukan batu pada saluran kencing, serta disarankan untuk minum cairan lebih dari 2 liter perhari. Dalam penanganan gout, pemberian obat penurun AU dengan alopurinol atau obat urikosurik perlu dikombinasi dengan kolkhisin dosis rendah untuk mencegah kekambuhan serangan artritis. Diberikan dosis 0,6-1,2 sehari sampai 1-2 bulan setelah serangan akut membaik atau beberapa bulan pada orang yang sering mengalami serangan akut (Agudelo & Wise, 2001). Ada yang menganjurkan memberikan kolkhisin sampai 6 bulan setelah kadar AU normal dan setelah topus telah mengecil (Terkeltaub AR, 2011). Dapat diberikan juga OAINS atau prednison dosis rendah untuk mencegah kekambuhan artritis akut (Roothschild BM, 2013), namun pemakain OAINS dosis rendah sebagai obat pencegahan tidak ada evidencenya dan kortikosteroid dosis rendah sebaiknya dihindari. Kemungkinan antagonis IL-1 dimasa mendatang mungkin dapat dipergunakan (Terkeltaub AR, 2011). Rekomendasi terakhir menyatakan juga, bahwa pada pemakaian obat penurun AU diperlukan edukasi tentang resiko dan penanganan serangan akut serta pentingnya pemakaian obat profilaksis dengan kolkhisin (dosis sampai 1,2 mg), atau apabila ada kontraindikasi atau terjadi intoleran bisa dipergunakan OAINS atau dengan kortikosteroid dosis rendah. Lama pemakaian obat profilaksis bersifat individual (Sivera F, et al.2014). Disamping medikamentosa perlu diperhatikan beberapa hal lain yang terkait dengan penanganan hiperurisemia antara lain makanan, kegemukan, komsumsi alkohol, dan keadaan lain yang menyertai seperti hipertrigliseridemia, dan hipertensi, yang perlu mendapatkan penanganan. 190


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Demikian juga rekomendasi terakhir menyatakan, pasien perlu menjalani pola hidup sehat, termasuk menurunkan kelebohan berat badan, olah raga teratur, hindari merokok, menghindari alkohol berkelebihan dan komsumsi gula (Sivera F, et al.2014). Penanganan pada AG tergantung stadium penyakit, pada AG Akut tujuan utama pengobatan adalah menghilangkan secepat mungkin keluhan nyeri dan keradangan sendi dengan penanganan medikamentosa, berbeda dengan penanganan pada stadium interkritik dan stadium kronis. Berbagai pilihan obat dapat dipergunakan pada AG akut, antara lain dengan obat anti-inflamasi non steroid (OAINS), kolkhisin dan kortikosteroid injeksi lokal atau hormon adreno kortikotropin. OAINS merupakan obat pilihan pertama pada pengobatan AG akut, sedangkan kolkhisin dapat sebagai penambah. Apabila kolkhisin dan OAINS tidak efektif atau merupakan kontraindikasi maka digunakan obat kortikosteroid. Kortikosteroid injeksi lokal diberikan terutama pada sendi besar setelah melakukan aspirasi. Obat penurun AU, alopurinol atau obat urikosurik tidak boleh diberikan pada stadium akut, karena akan terjadi penurunan kadar AU darah secara cepat yang menyebabkan keradangan sendi bertambah berat. Pada penderita yang telah rutin mendapatkan obat penurun AU sebaiknya obat tersebut tetap diberikan ( Terkeltaub AR, 2005). Rekomendasi terakhir, pada penanganan AG akut adalah dengan pemberian kolkhisin dosis rendah (sampai 2 gram sehari), OAINS dan atau kortikosteroid dalam bentuk intra-artikuler, oral atau intramuskuler, tergantung penyakit penyerta atau resiko efek sampingnya (Sivera F, et al.2014). Obat anti-inflamasi non steroid sebagai obat antiinflamasi disebabkan karena efek hambatan pada jalur cyclooxygenase (COX) dan jalur lypooxygenase dalam metabolisme asam arakhidonat. Asam salisilat atau aspirin merupakan obat yang pertama sebagai OAINS, dikatakan menghambat siklooksigenase melalui hambatan kedua isoenzim COX-1 dan COX-2. Secara umum OAINS dikatakan dapat memodulasi berbagai peran lain dalam proses keradangan, (Brooks, 1998). Berbagai jenis OAINS dapat digunakan pada AG. Perlu hati-hati pemakaiannya pada usia lanjut, insufisiensi renal atau keadaan dehidrasi (Terkeltaub AR, 2005).

191


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Kolkhisin merupakan ekstrak pohon colchicum autumnale, yang berefek sebagai kartartik dan digunakan sebagai pengobatan gout sejak 600 SM. Kolkhisin merupakan obat yang efektif dan relatif spesifik untuk pengobatan APA dan merupakan obat pilihan yang telah lama digunakan. Perlu diperhatikan efek samping yang terjadi. Efek utama kolkhisin adalah menghambat fungsi neutrofil yaitu dengan menghambat khemotaksis, fagositosis, adhesi dan pengeluaran berbagai mediator. Kolkhisin menyebabkan peningkatkan cyclic adenosis monophosphate (cAMP) yang menyebabkan penekanan fungsi adhesi dan kemotaksis neutrofil. Kolkhisin akan menekan aktivitas mikrotubuli dalam mengoptimalkan aktivitas 15 lipooksigenase, yang penting dalam metabolisme AA. Hambatan aktivitas mikrotubuli juga menyebabkan gangguan motilitas leukosit, sehingga menyebabkan hambatan khemotaksis, fagositosis dan perlekatan sel leukosit. Kolkisin juga menghambat induksi kristal urat terhadap aktivitas tirosin kinase neutrofil, sehingga terjadi hambatan pada enzim PLA2 dan produksi LTB4. Kolkhisin juga menghambat pengeluaran mediator IL-1 dan IL-8, menghambat proses migrasi dan fagositosis neutrofil. Efek lain dari kolkhisin adalah menghambat reseptor atau respons TNF pada makrofag dan endotel, serta menghambat pengeluaran histamin dari sel mast (Terkeltaub AR, 2001). Pemakaian kolkhisin dosis tinggi pada AG akut telah ditinggalkan karena memberikan efek samping. Pemberian dosis kecil, 0,6 mg peroral dua atau tiga kali sehari dan sering digabung dengan OAINS cukup baik mengatasi serangan akut. Karena kolkisin dikeluarkan melalui urin dan empedu maka pada pasien dengan oliguri, insufisiensi ginjal (kliren kreatinin kurang dari 10mL/mn), gangguan fungsi hati dan obtruksi empedu harus dipilih pengobatan lain. Pada penderita gagal jantung, depresi sumsum tulang, pemakaian obat khemoterapi dan infeksi berat akan cenderung menimbulkan efek toksis. Pada keadaan ini perlu penurunan dosis atau diberikan pengobatan dengan obat lain. Pada usia lanjut perlu penurunan dosis sampai 50% (Terkeltaub AR, 2005). Manifestasi gejala keracunan kolkhisin pada pemberian oral tersering berupa keluhan gastrointestinal. Keluhan jarang berupa neuropati, miopati, alopesia, depresi sumsum tulang, syok dan efek pada produksi dan gangguan fungsi sperma yang masih kontroversi. Keluhan gastrointestinal berupa kram perut, mencret, mual dan muntah (Terkeltaub AR, 2005). 192


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Pada AG stadium interkritik dan kronis, tujuan pengobatan adalah untuk menurunkan kadar AU darah sampai kadar normal guna mencegah kekambuhan. Penurunan kadar AU darah dilakukan dengan pemberian diet rendah purin dan pemakaian obat allopurinol atau dengan obat urikosurik. Dalam rekomendasi terakhir dinyatakan target penurunan kadar AU darah hingga mencapai dibawah 6 mg% dan memonitor adanya serangan akut, serta pengecilan tofus. Pada AG kronis dengan pembentukan tofus target penurunan kadar AU darah hingga dibawah 5 mg%, dan operasi dilaksanakan untuk menghilangkan tofus dengan indikasi khusus, misalnya pada tofus yang menyebabkan penekanan saraf tepi, penekanan mekanis dan terjadi infeksi (Sivera F, et al.2014). Dalam penanganaan gout secara standar sering tidak tercapai tujuan utama, menurunkan kadar AU mencapai kadar normal, sehingga proses pembentukan kristal urat dan kerusakan organ terus berlanjut. Keadaan ini disebut gout refrakter. Penanganan Gout Refrakter Berbagai penyebab diduga sebagai penyebab gout refrakter, antara lain intoleran atau alergi obat allopurinol, adanya kelainan ginjal sehingga tidak memungkinkan pemakaian obat urikosurik, pemakaian obat lain yang menyebabkan peningkatan kadar AU, ketidak patuhan akan diet rendah purin, dan kepatuhan penderita untuk memeriksakan kadar AU secara teratur. Pada AG interkritik, kadar AU darah masih tetap diatas normal, namun penderita tidak mengalami keluhan. Kedaan ini sering tidak disadari oleh penderita, yang dikemudian hari akan berlanjut menjadi kronis dan akan merusak organ sistemik, terutama pada ginjal dan berakhir dengan gagal ginjal kronis. Tujuan penanganan gout refrakter adalah membuat kadar AU darah tetap dalam kadar normal sehingga bisa mengecilkan atau menghilangkan tofus yang telah terjadi, serta mencegah kerusakan berlanjut pada organ lainnya akibat penumpukan kristal urat.

193



194


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Secara umum, penanganan gout refrakter terpenting adalah memberikan edukasi secara lengkap, manfaat penurunan kadar AU sampai batas normal apapun penyebabnya. Faktor penyebab dari gout refrakter perlu ditelusuri secara jelas agar bisa memberikan penanganan secara lengkap. Penggunaan obat lainnya yang menyebabkan peningkatan AU darah perlu dihindari, misalnya pemakaian obat diuretika golongan tiasid pada gout dengan hipertensi. Kepatuhan penderita untuk melaksanakan pantang makanan tinggi purin dan kepatuhan untuk memeriksakan kadar AU darah secara teratur walaupun tidak mengalami serangan artritis perlu dimengerti oleh pasien agar kadar AU benar-benar terkontrol dalam batas normal. Pada kedaan intoleran terhadap alopurinol dapat diganti dengan obat febuxostat. Pada keadaan alergi alopurinol ringan berupa rash dapat dicoba dengan desensitisasi alopurinol, tetapi pada alergi berat atau disebut mayor hypersentivity syndrome, seperti Steven Johnson Syndrome tidak dianjurkan desensitisasi. Oxypurinol, yang merupakan metabolit alopurinol sering masih dapat dipergunakan pada keadaan hipersensitif alopurinol, namun reaksi silang masih mungkin terjadi (Terkeltaub AR, 2011). Pada kedaan ini feboxostat atau uricase dapat dipergunakan Pada kelainan ginjal, pemakaian alopurinol perlu penyesuaian dosis dan pemakaian obat urikosurik merupakan kontraindikasi, sehingga target penurunan kadar AU darah untuk mencapai kadar normal menjadi tidak mudah. Pada kedaan ini dapat diberikan obat febuxostat. Pemakaian obat lain yang menyebabkan peningkatan kadar AU. Pada penderita hipertensi, pemakaian tiasid dapat diganti dengan golongan antihipertensi losartan yang mempunyai efek urikosurik, meningkatkan ekskresi AU melalui ginjal (Roothschild BM, 2013). Daftar Pustaka 1. Becker MA & Levinson DJ, 2005. Clinical Gout and pathogenesis of hyperuricaemia. In Arthritis and Allied Conditions, A textbook of Rheumatology. 14th Ed, Vol two.Editor WJ Koopman, Baltimore: Williams & Wilkins a Wavelry comp, 2281-2328.

195


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 2. Cohen MG, Emmerson BT, 1994. Crystal arthropathies. In Rheumatology.Editor JH Klippel, PA Dippe, St Louis Baltimore: Mosby. 3. Field, TR, 2008, Gout. Manual Rheumatology ang Outpatient Orthopedic Disorders.Fifth Ed. Ed : Paget SA, Beary JF, Gibofsky A and Sculco TP, Lippincott Williams & Wilkins. 328-336. 4. Kelley WN, Wortmann RL, 1997. Gout and Hyperuricemia. In Textbook of Rheumatology, Fifth Edition, Editor WN Kelley, S Ruddy, ED Harris, CB Sledge, Philadelphia: WB Saunder Comp, 1314-1350. 5. Roothschild BM, 2013. Treatment of Chronic Gout.Medscape Refrences. 6. Schumacher Jr HR, 1992. Hiperuricaemia and Gout. In Rheumatology APLAR 1992, Proceding of the 7th APLAR Congress of Rheumatology, 13th-18th September 1992, Bali, Indonesia, Edit.: A.R.Nasution, J.Darmawan and Harry Isbagiao, New York, Edinburgh, London, Merbourne and Tokyo: Churchill Livingstone, 293-243. 7. Sivera F, et al.2014. Multinational evidence-based recommendation for the diagnosis and management of Gout : integreting systemic literature review ang expert opinion of a broad panel of rheumatologist in the 3e initiative. Ann Rheum Dis.73:328-335. 8. Terkeltaub AR.,2005. Pathogernesis and treatment of cristal-induced inflamation. In Artritis and Allied Conditions, A textbook of Rheumatology. 15th Ed, Vol.2. Editor WJ Koopman, L.W. Moreland, Lippincot Williams & Wilkins a Wavelry comp,2357-2372. 9. Terkeltaub AR, 2011. The management of Gout and hyperuricemia. In Rheumatology. Fith Ed. Editor Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblatt ME, Weisman MH. Mosby Elsevier. Philadelphia, 1867-1874. 10. WHO, 1992. Rheumatic diseases, Report of a WHO Scientific Group,Geneva, 55-58.

196



Peranan ANA IF dan ANA-Profile Dalam Pendekatan Penderita Dengan Lupus Erytematosus Sistemik Gede Kambayana Divisi Reumatologi dan Alergi-Imunologi, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, RSUP Sanglah Denpasar

Abstrak Kemajuan dalam pemeriksaan immunologi untuk penunjang diagnosis penyakit reumatik autoimmun dalam sepuluh tahun terakhir sangat menggembirakan, dengan adanya pemeriksaan ANA IF sangat membantu dalam menegakkan diagnosis penyakit reumatik autoimun, sehingga diagnosis dapat ditegakkan lebih dini. Identifikasi keberadaan dan pola pengecatan ANA dengan IFM menggunakan sel HEp2 merupakan langkah awal yang penting dalam diagnosis Autoimun Reumatik Disease (ARD). Deteksi lanjutan dari autoantibodi spesifik dan profilnya sangat membantu dalam menegakkan diagnosis LES, khususnya antibodi anti-dsDNA dan/atau anti-Sm, atau menunjukkan ARD lain seperti SSc bila ACA atau anti-Sd 70 ditemukan. Pengukuran anti-dsDNA memiliki dua kegunaan dalam aplikasi klinis. Pertama, kadar yang tinggi memiliki spesifisitas lebih dari 90%untuk diagnosis LES. Kedua, peningkatan kadar harus memperingatkan klinisi akan kemungkinan keparahan penyakit, dan tingginya kadar (khususnya berkaitan dengan kadar komplemen serum yang rendah) menunjukkan peningkatan risiko nefritis lupus atau vaskulitis. Antibodi yang lain tidak menunjukkan kaitan dengan aktivitas penyakit

Pendahuluan Autoantibodi relatif mudah ditemukan pada seseorang tanpa disertai penyakit otoimun. Tentunya hal tersebut harus ditunjang oleh sensitivitas pemeriksaan labaoratorium yang tinggi. Apabila demikian maka autoantibodi dapat ditemukan secara universal sebagai mekanisme normal di dalam badan terhadap produk sel. Dengan kata lain otoantibodi dapat 197


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research merupakan hal fisiologik. Dari sudut pemeriksaan laboratorium, adanya anggapan demikian menimbulkan dua hal yang dapat menjadi hambatan dalam terapan imunologik klinik. Dasarnya adalah, pertama, otoantibodi dapat ditemukan dalam serum orang normal tanpa manifestasi penyakit. Umumnya autoantibodi itu sendiri tidak segera menyebabkan penyakit. Oleh karenanya, lebih baik autoantibodi dipandang sebagai petanda (mark-ers) proses patologik daripada sebagai agen patologik. Kadarnya yang dapat naik atau turun dapat berkaitan dengan aktivitas penyakit atau sebagai hasil intervensi terapi. Kompleks (oto)antigen dan otoantibodilah yang akan memulai rangkaian penyakit autoimun. Hingga saat ini hipotesis yang dianut adalah autoantibodi baru dikatakan memiliki peran dalam perkembangan suatu penyakit reumatik autoimun apabila ia berperan dalam proses patologiknya. Autoantibodi yang terbentuk terhadap suatu antigen dapat dimiliki oleh sejumlah penyakit yang berbeda dan yang demikian itu dikenal sebagai antibodi yang tidak spesifik. Salah satunya yang dapat dikelompokkan pada autoantibodi ini adalah anti nuclear antibody (ANA). Ditemukannya satu jenis antibodi terhadap satu jenis penyakit reumatik otoimun saja merupakan harapan dari banyak ahli. Namun hal ini masih jauh dari kenyataan karena adanya tumpang tindih berbagai penyakit yang mendasarinya, serta besarnya kemaknaan klinis suatu otoantibodi. Sayangnya disinilah letak kebanyakan keterbatasan pemeriksaan otoantibodi. Antinuklear Antibodi (ANA) Antinuklear antibodi merupakan suatu kelompok autoantibodi yang spesifik terhadap asam nukleat dan nukleoprotein, ditemukan pada connective tissue disease seperti SLE, sklerosis sistemik, mixed connective tissue diasease (MCTD) dan sindrom Sjogren's primer. ANA pertama kali ditemukan oleh Hargraves pada tahun 1948 pada sumsum tulang pasien SLE. Dengan perkembangan pemeriksaan imunodifusi dapat ditemukan spesifisitas ANA yang baru seperti Sm, nuclear ribocleoprotein (nRNP), Ro/SS-A dan La/SSB.ANA dapat diperiksa dengan menggunakan metode imunofluoresensi. ANA digunakan sebagai pemeriksaan penyaring pada connective tissue disease.Dengan pemeriksaan yang baik, 99% pasien SLE menunjukkan pemeriksaan yang positif, 68% pada pasien sindrom Sjogrens dan 40% pada pasien skleroderma.ANA juga pada 10% populasi normal yang berusia > 70

198


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research tahun. Selama lebih dari 40 tahun identifikasi ANA dilakukan dengan menggunakan mikroskop fluoresen (IFM) dengan memakai berbagai jenis substrat. Awalnya digunakan jaringan tikus, seperti ginjal dan liver, namun saat ini telah dipakai lapisan sel manusia, khususnya sel epitel (HEp-2) yang berasal dari karsinoma laring. Sel HEp-2 memiliki keuntungan dimana nukleus dan nukleolusnya terlihat cukup jelas dan saat sel membelah akan mempresentasikan antigen yang hanya diekspresikan selama stadium tertentu dari siklus sel sehingga dikenali sebagai pola khas dengan penggunaan IFM. Sel Hep-2 mudah dikultur di laboratorium dan telah tersedia dalam bentuk slide yang dipasarkan oleh perusahaan komersial. Meskipun sampai saat ini pemeriksaan ANA dengan metoda IFM dianggap sebagai baku emas. Usaha untuk memperbaiki standardisasi tes ANA telah dilakukan dengan memperkenalkan metoda enzyme-linked immunoabsorbent assays (ELISA) yang dikembangkan secara komersial. Beberapa metoda menggunakan antigen ekstrak nukleus utuh (whole nuclear extract) yang dilekatkan pada cawan ELISA, sedang beberapa yang lain menggunakan antigen sintetis yang spesifik. Metoda ELISA memiliki sensitivitas yang tinggi untuk deteksi ANA. Kerugiannya adalah beberapa metoda ELISA yang menggunakan antigen spesifik tidak dapat mendeteksi antigen seluler yang belum diketahui, sedangkan ELISA yang menggunakan ekstrak nukleus utuh adalah sulit untuk memonitor pengikatan antigen yang berbeda pada cawan ELISA. Oleh karena itu IFM tetap menjadi tespilihan yang menggunakan sel HEp2 untuk beberapa waktu (Jearn et al, 2009). Hasil tes ANA dengan titer tinggi, misalnya melebihi 1:320, pada keadaan klinis yang sesuai, seperti wanita muda yang datang dengan tanda-tanda rambut rontok, ruam malar, poliartralgia, dan leukopenia, maka interpretasinya menjadi mudah. Namun hasil tes ANA positif selain dijumpai pada pasien LES dapat ditimbulkan karena pengaruh terapi obat, pada usia tua, infeksi kronis, penyakit liver kronis dan bahkan pada orang sehat dan keluarga tingkat pertama dari pasien lupus asimptomatik. Lebih jauh, hasil tes ANA sangat bervariasi tergantung pada substrat dan metode yang digunakan untuk deteksi serta kehandalan pemeriksanya. Saat ini, 199


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research metoda yang paling banyak digunakan adalah IFM dengan substrat sel HEp-2 . Tes ANA positif telah ditemukan pada kebanyakan pasien dengan ARD sistemik, namun frekuensi dan titer tertinggi dijumpai pada pasien LES. Titer itu sendiri tidak memberi kepentingan prognosis, namun dilaporkan titer yang lebih tinggi lebih signifikan dalam membuat diagnosis penyakit. Pada beberapa kasus, ANA dapat positif bahkan sebelum diagnosis LES dibuat. Evaluasi pada sekumpulan sampel beku yang diambil pada lebih dari 5 juta anggota militer USA ditemukan ANA positif (titer ≥1:120) pada 101 dari 130 pasien yang terdiagnosis LES hingga 9,2 tahun setelahnya. Lebih jauh, studi ini melaporkan adanya beberapa autoantibodi spesifik lainnya sebelum onset LES yakni antibodi anti-DNA, antifosfolipid, anti-Ro/SSA, dan anti-La/SSB yang muncul lebih awal daripada anti-Sm dan anti-nuclear RNP. Oleh karena itu keberadaan dan pola pengecatan ANA positif saja tidak cukup untuk menentukan adanya lupus atau ARD lain. Identifikasi Profile Anti nuclearAntibodi Deteksi autoantibodi spesifik dibutuhkan dengan tes yang lebih spesifik. Adanya antibodi terhadap dsDNA dan/atau Sm sangat bergunauntuk mengkonfirmasi diagnosisLES, meskipun hasil negatif tidak berarti menyingkirkan LES. Karena autoantibodi ini jarang ditemukan pada ARD lain, anti-dsDNA dan anti-Sm sangat berguna untuk membedakan pasien dengan LES dengan ARD lain, seperti SS (berkaitan dengan antiRo dan/atau anti-La) atau SSc (ACA dan/atau anti-Sci 70). Pasien lupus dengan antibodi terhadap dsDNA dan/atau Sm memiliki peningkatan yang signifikan terjadinya ruam malar, hipokomplenemia, keterlibatan renal dan kelainan hematologi. Sedangkan pasie dengan anti-Ro dan/atau anti-La memiliki ruam lupus dan fotosensitivitas yang lebih berat. Antibodi spesifik yang memiliki kekuatan diagnostik paling tinggi yang ditemukan pada pasien LES adalah antibodi terhadap dsDNA. Keberadaan anti-dsDNA, khususnya isotip IgG telah digunakan sebagai marker serologis untuk diagnosis LES selama lebih dari 45 tahun, Sebanyak 60%-83% pasien lupus ditemukan memiliki antibodi anti-dsDNA dan pada beberapa pasien ditunjukkan bahwa titer antibodi ini secara 200


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research bermakna berkaitan dengan aktivitas penyakit. Meskipun beberapa masalah timbul sehubungan dengan variasi metoda yang digunakan untuk mendeteksi antibodi ini, anti-dsDNA tetap digunakan sebagai kriteria untuk diagnosis lupus yang dapat dipertanggung jawabkan. Lebih lanjut, penggunaannya sebagai biomarker potensial telah direncanakan untuk mempelajari efek terapi baru LES. Terdapat beberapa metode yang tersedia untuk deteksi antidsDNA. Fan assay (RIA) merupakan metode pemeriksaan anti-dsDNA yang paling nyata berkaitan dengan diagnosis LES dan merupakan metoda yang paling konsisten dalam memprediksi terjadinya komplikasi glomerulonephritis. Metoda lain adalah Crithidia assay, mendeteksi antibodi anti-dsDNA dengan kemampuannya mengikat kinetoplast dari Crithidia luciliae, organisme protozoa dengan struktur dsDNA sirkular. Assay ini membutuhkan teknisi yang terlatih dan teliti untuk menidentifikasi secara tepat kinetoplast dari nukleus atau badan polar dengan IFM. Keuntungannya adalah spesifisitasnya lebih baik dalam mendeteksi antidsDNA dibandingkan dengan Farr dan ELISA yang dapat memberikan hasil positif palsu dengan ssDNA. Namun, metoda ELISA banyak tersedia di pasaran dan relatif mudah dalam deteksi anti-dsDNA afinitas tinggi maupun rendah. Diantara berbagai metoda ELISA yang tersedia terdapat perbedaan yang nyata dalam hal sensitivitas, spesifisitas dan nilai prediktif dalam mendiagnosis LES dan menentukan aktivitas penyakit. Assay Crithidia lebih cocok digunakan untuk diagnosis sedangkan metoda ELISA untuk monitor aktivitas penyakit. Penelitian akhir-akhir ini melaporkan bahwa nukleosom merupakan target anti-dsDNA secara in vivo pada pasien LES. Analisis aktivitas antibodi terhadap nukleosom dan dsDNA didapatkan bahwa reaktivitas anti-dsDNA serum hampir selalu berkaitan dengan aktivitas antinukleosom. Pada 80%-90% pasien LES adanya anti-nukleosom menjadi petanda yang lebih sensitif daripada autoantibodi lain dan titer antinukleosom berfluktuasi sesuai aktivitas penyakit. Meskipun demikian temuan ini masih belum dilaporkan secara konsisten. Perbedaan inimungkin timbul karena metode yang berbeda, cara pemurnian nukleosom, variasi jumlah sampel, dan variasi dalam pengukuran aktivitas penyakit yang digunakan. Di masa mendatang deteksi anti-nukleosom 201


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research ELISA sangat mungkin menjadi tes imunologis tambahan untuk diagnosis LES namun hingga saat ini nilai prognosisnya belum dipastikan sepenuhnya. Daftar Pustaka 1. Eriksson, C, Kokkonen, H., Johansson, M., Hallmans, G., Wadell, G., Rantapa-Dahlquist, S., 2011. Autoantibodies predate the onset of systemic lupus erythematosus in nothern Sweden. Arthritis Research & Therapy,13:R30. 2. Hoffman, IEA., Peene, I., Meheus, L, Huizinga, TWJ., Cebecauer, L, Isenberg, D., et al, 2004. Specific antinuclear antibodies are associated with clinical features in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis : 4 ; 63:1155 -1158 3. Jearn, LH., Kim, D., Kim, T., 2009. Limitations of Antinuclear Antibody Tests (HEp-2) Are Overcome with the Autoimmune Target Test (IT-1) in Systemic Lupus Erythematosus. J Rheumatol;36;1833-1834. 4. Malleson, PN., Mackinnon, MJ., Sailer-Hoeck, M. What to do With a Positive ANA Test? 2011. Pediatric Rheumatology journal. 5. Musinovic, IA., Zecevic, LP., Subasic, D., 2010. The incidence of ANA and ETI-ds DNA detected by enzyme immunoassays and indirect immunofluorescent assay (IFA). MEDAHR;64(2). 6. Tampoia, M., Brescia, V., Fontana, A., Zucano, A., Morrom, LF., Pansini, N., 2007. Application of combined protocal for rational request and utilization of antibody assay improves clinical diagnostic in autoimmune rheumatic disease. Arch Pathol Lab Med.;131:112-6. 7. Viilatta, D., Tozzoli, R., Tonuiti, E., and Bizzaro, N., 2007. The laboratory approach to the diagnosis of autoimmune disease. Is it time to change?. Autoimmune Rev, 6,6; 359-385

202



Peran Sistem Hemostasis Dalam Atherogenesis dan Atherothrombosis I Made Bakta Divisi Hematologi Onkologi Medis, Departemen Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Udayana, RSUP Sanglah Denpasar

SUMMARY THE ROLE OF HEMOSTASIS SYSTEM IN ATHEROGENESIS AND ATHEROTHROMBOSIS Atherothrombosis defined as atherosclerotic plaque disruption superimposed thrombosis, is the leading cause of mortality in the world. Atherothrombosis is a new union concept of atherosclerosis and thrombosis. Inflammation is the core of an interlated system, homeostasis, which consist of inflammation, hemostasis, thrombosis, and atherosclerosis. Hemostasis, beside its essential role in protecting and maintaining normal blood flow, accumulating data suggest an intimate cross-talk between hemostasis and inflammation, underscoring the role of both systems in many complex disease, including atherothrombosis. Undesrstanding of this new concept will give us a new potential strategy in management of very important diseases: coronary artery disease, ischemic stroke, and peripheral artery diasease. PENDAHULUAN Atherothrombosis didefinisikan sebagai pecahnya plak (plaque) atherosklerotik dengan diatasnya ditutupi (superimposed) oleh thrombosis.1,2 Atherothrombosis adalah penggabungan dua konsep yaitu atherosklerosis dengan thrombosis, menjadi suatu konsep yang dapat menerangkan berbagai manifestasi penyakit yang timbul. Atherosklerosis tanpa penumpukan thrombosis di atasnya tidak akan menimbulkan oklusi arteri sehingga tidak akan menimbulkan gejala. Atherogenesis yang diikuti thrombosis (atherothrombosis) mempunyai sifat yang sangat kompleks dan multifaktorial.3 Konsep atherosklerosis berkembang, dimana titik sentralnya 203


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research adalah keradangan kronik (chronic infllammation) yang berhubungan dengan atherosklerosis, hemostasis, thrombosis dan karsinogenesis. Semua proses tersebut dalam keadaan fisiologik adalah suatu proses homeostasis, guna mempertahankan milleu interna, tetapi apabila berubah menjadi patologik akan merupakan dasar dari mekanisme berbagai penyakit. Atherothrombosis adalah suatu penyakit arterial sistemik (systemic arterial disease) yang mengenai terutama intima dari arteria sistemik berukuran besar atau medium (large-and medium – sized systemic arteries), termasuk arteria koronaria, karotis, aorta dan arteri perifer. Pengertian yang lebih baik terhadap atherothrombosis akan sangat membantu pemahaman kita tentang berbagai mekanisme penyakit, terutama penyakit jantung koroner, stroke iskemik, penyakit pembuluh darah tepi (peripheral vascular disease = PAD), dan berbagai penyakit lainnya yang merupakan penyebab kematian utama di seluruh dunia.4 Terdapat perkembangan yang sangat pesat dari konsep atherosklerosis, hemostasis serta thrombosis. INFLAMASI, ATHEROSKLEROSIS DAN THROMBOSIS Terdapat hubungan yang sangat erat antara inflamasi, atherosklerosis dan thrombosis sehingga menimbulkan konsep baru yang disebut atherothrombosis. Inflamasi kronik merupakan titik sentral dari mekanisme ini. Komponen inflamasi sangat jelas pada lesi atherosklerosis dan juga pada proses thrombosis. Terdapat komunikasi timbal balik antar ketiga komponen ini. Kalau digambarkan dapat dilihat pada gambar 1.

Gambar 1. Interrelasi antara athrerosklerosis, thrombosis, atherothrombosis dan karsinogenesis, dengan pusatnya adalah inflamsi

204


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research PENYAKIT – PENYAKIT YANG DIDASARI OLEH ATHEROTHROMBOSIS Atherothrombosis mengenai arteri besar sampai sedang, dimana proses atherosklerosis menimbulkan plak atherosklerotik pada intima arteria sehingga menyebabkan penyempitan, apabila disertai ruptur dari plak tersebut maka akan disertai thrombosis di atasnya (superimposed) sehingga menjadi atherothrombosis. Atherothrombosis menyebabkan oklusi parsial atau total arteria tersebut sehingga menyebabkan iskemia yang dapat disusul dengan nekrosis dari jaringan yang mendapat vaskularisasi dari arteri tersebut. Penyakit-penyakit kardiovaskuler yang dapat timbul dari atherothrombosis ini adalah:1 1. Penyakit jantung koroner (coronary artery disease) a. Angina pectoris (stabil atau tidak stabil) b. Infark miokard c. Sudden death 2. Penyakit pembuluh darah otak (cerebro vascular disease) a. Transient ischemic attack b. Stroke iskemik 3. Penyakit pembuluh darah perifer (Peripheral artery disease) a. Claudicatio intermitten b. Critical limb ischemia c. Gangrene dan nekrosis 4. Beberapa thrombosis yang lebih jarang seperti: thrombosis arteria karotis, arteri mesenterium, dan lain-lain.

Gambar 2. Penyakit – penyakit yang timbul karena Atherothrombosis (dikutip dari 1 Vilez-Gonzales et al, European Heart Journal 2004;25:1197-1207).

205


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research PATHOGENESIS ATHEROTHROMBOSIS Kalau kita berbicara mengenai pathogenesis atherothrombosis kita harus membicarakan pathogenesis athreosklerosis, hemostasis dan thrombosis. Gabungan dari ketiga pathogenesis ini akan memberikan suatu entitas baru yang kita sebut sebagai atherothrombosis. Atherosklerosis Istilah atherosklerosis pertama kali diperkenalkan oleh Marchand, yang melihat adanya hubungan degenerasi lemak (fatty degeneration) dengan kekakuan pembuluh darah (vessel stiffering).5,6 Atherosklerosis tidak dipandang lagi sebagai suatu gangguan yang disebabkan karena abnormalitas metabolisme lipid. Sekarang diketahui bahwa proses awal atherosklerosis adalah proses inflamasi yang terjadi beberapa dekade sebelumnya. Kelainan yang paling awal dari atherosklerosis adalah gangguan dari fungsi endotil. Sel endotil mengalami overekspresi molekul adhesi sebagai respon terhadap aliran yang turbulen pada setting profil lipid yang kurang baik. Tikus yang diberi diet – atherogenik segera mengalami overekspresi VICAM-1 (vascular cell adhesion molecule -1). Kemudian dilanjutkan dengan meningkatnya adhesi sel dan disfungsi endotil serta rekruitmen sel inflamasi. Teori tradisional atherosklerosis terdiri dari dua teori: (1) hipotesis lipid (the lipid hypothesis) dan (2) hipotesis kerusakan endotil menahun (the chronic endothelial injury hypothesis) (Krakow et al).5 Pada hipotesis lipid, proses dimulai dari meningkatnya LDL (low density lipoprotein), LDL melakukan penetrasi pada dinding pembuluh darah, berkumpul pada sel otot dan makrofag. Dengan adanya sel endotil, LDL mengalami oksidasi. LDL teroksidasi menjadi lebih atherogenik, merusak endotil dan menarik monosit-makrofag. Monosit melekat pada endotil dengan berinterkasi terhadap VCAM-1 (vascular cell adhesion molecules-1). Selanjutnya bermigrasi melalui endotil dan membran basalis dengan mengeluarkan ensim matrix metalloproteinase yang akan menghidrolisis matrik jaringan ikat. Akumulasi monosit yang mengambil lipid berubah menjadi ―foam cell‖. Sel makrofag berikatan dengan intra-intimal LDL melalui ―scavenger receptor‖ yang hanya mengenal LDL teroksidasi. Oksidasi menyebabkan perubahan pada gugus lipid dan liporotein. Komponen lesitin dari LDL berubah menjadi ―lysolecithin‖ yang bersifat kemotaktik terhadap monosit. 206


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Makrofag yang mengandung LDL teroksidasi gerakannya menjadi lambat sehingga menambah akumulasi sel yang penuh mengandung lipid pada intima.5 The chronic endothelial injury hypothesis diajukan oleh Russel Ross. Disini dihipotesiskan bahwa kerusakan endotil menyebabkan hilangnya sel endotil yang mengakibatkan terjadinya kontak platelet dengan jaringan subendotil, agregasi platelet, pelepasan PDGF (plateletderived growth factor) dan timbulnya fakror kemotaktik yang menarik leukosit yang kemudian akan melepaskan growth factor lain. Growth factor menginduksi replikasi dan migrasi sel otot polos ke dalam intima yang mengakibatkan terjadinya ―fibrous plaque‖. Sel otot polos mensintesis dan melepaskan matrik jaringan ikat yang mengandung kolagen, proteoglycans dan serat elastis sehingga memperbesar massa dari lesi. Adannya celah (fissure) dan ruptur plak menyebabkan pembentukan ―platelet fibrin plug‖ yang bergabung dengan lesi. Injuri yang berulang-ulang menimbulkan lebih banyak proliferasi intimal yang mengakibatkan penyempitan progresif dari lumen arteri .5 Pada akhir-akhir ini, proses inflamasi dianggap sebagai titik sentral athreosklerosis. Fase paling awal dari athreosklerosis dimediasi oleh kaskade inflamasi. Kaskade diaktifkan sebagai respon terhadap injuri aklibat aliran darah turbulen pada ―setting” profil lipid yang tidak baik. Binatang yang diberi diit atherogenik dengan cepat mengekspresiskan VCAM-1., yang merupakan langkah paling awal dari atherosklerosis. Ekspresi VCAM-1 pada permukaan endotil yang meningkat menyebabkan rekruitmen monosit dan sel-T ke daerah injuri. Selanjutnya leukosit dan monosit yang terstimulasi, mengeluarkan monocyte chemoattractan protein-1 (MCP-1) dan kemokin lain (seperti leucotactin-1) meningkatkan kaskade inflamasi dengan merekrut leukosit lebih banyak, mengaktifkan leukosit pada tunica media menyebabkan proliferasi dan migrasi sel otot polos. Sel otot polos ini menghasilkan monocyte chemotactic factor dan mensitesis matriks jaringan ikat. Semua ini menyebabkan cytokinemediated progression dan oksidasi LDL. Oksidasi LDL menyebabkan upregulated gen yang bersangkutan dengan kaskade inflamasi seperti tumor necrosis factor superfamily 14 (LIGHT) yang menyebabkan upregulasi scavenger receptor dan meningkatkan ekspresi tissue factor 207


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research dan plasminogen activator inhibitor-1, sehingga menghasilkan sel dengan fenotipe prothrombotik. Inilah yang akan menjadi penghubung untuk terjadinya thrombosis.5 Vulnerabilitas (vulnerability) dari atherosclerotic plaque Pecahnya (ruptur) plak merupakan perisitiwa yang menyebabkan terjadinya thrombosis di atas plak sehingga terjadilah atherothrombosis yang menimbulkan gejala klinik. Sekitar 75% terjadi karena plaque rupture dan sisanya karena plaque erosion (Falk & Fuster).7 Prototipe dari plak yang mudah pecah adalah plak yang mengandung inti nekrotik (necritic core) yang besar yang mengandung banyak lemak dan ditutupi oleh fibrous cap yang tipis yang mengalami peradangan. Tanda lain adalah ukurannya besar, dengan remodelling ekspansif yang menyebabkan obstruksi lumen, perdarahan pada plak, inflamasi tunica adeventitia dan bintik-bintik kalsifikasi. Pada erosi plak, permukaan endotil hilang, jarang disertai remodelling dan inflamasi lebih ringan. Ruptur plak mengelompok pada hot spots yaitu segmen proksimal dari major coronary artery.7 Fase pembentukan atherosklerosis Singh, membagi fase patogenesis atherosklerosis menjadi 3 fase: a. Initiation phase b. Progression phase c. Complication phase Rekruitmen monosit kedalam intima melalui ekspresi adhesion molecules pada permukaan endotil merupakan fase yang paling awal dari atherosklerosis. Adhesion molecules yang berperan adalah VCAM-1 dan ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1). Dalam intima, monosit berubah menjadi makrofag yang akan menginternalisasi oxidized LDL melalui scavenger receptors, sel ini disebut sebagai ―foam cell”. Secara makrokopis akan tampak sebagai suatu ―fatty streak‖.8,9Fatty streak terdiri dari foam cell diselingi sel otot polos dan proteoglikan.11 Pada progression phase maka terjadi respon inflamasi disertai respon fibroproliferatif melalui peran sel otot polos yang menghasilkan matriks ekstraseluler terutama kolagen yang akhirnya membentuk plak atherosklerotik. Plak atherosklerotik terdiri dari zone nekrotik yang terdiri dari debris lipid, 208


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research proteoglikans dan kolagen, disertai komponen seluler berupa makrofag, sel otot polos dan sel-T. Ke arah lumen, plak ini ditutupi oleh suatu penutup yang disebut fibrous cap. Pada complications phase, plak yang disebut sebagai thin cap fibroatheroma (TCFA), disebut juga sebagai vulnerable plaque, mengalami ruptur atau erossi yang menyebabkan terjadinya pemaparan tissue factor (TF) dan kolagen dengan thrombosit dan komponen koagulasi sehingga terjadilah thrombosis di atas (superimposed) plak atheroskelrotik, bentukan ini kita kenal sebagai atherothrombosis. Propagasi dari thrombus akan menyebabkan oklusi aliran darah, sehingga timbul iskemia atau nekrosis jaringan di sebelah distal. 8,9

Gambar 3. Rangkaian peristiwa pembentukan lesi atherosklerotik. Dikutip dari: 11 Sakakura et al. Heart, Lung, and Circulation 2013;22:399-411)

209


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Catatan: VCAM-1: vascular-cell adhesion molecule-1; oxLDL: oxidized low density lipoprotein; MCP-1: macrophage-chemotactic protein-1; MCSF: macrophage colony stimulating factor; SRA-1: scavenger receptor A; MMPs: matrix metalloproteinases; ROS: reactive oxygen species; SMC: smotth muscle cell. American Heart Association membagi fase atherosklerosis menjadi 5: (1) intimal thickening; (2) fatty streak atau intimal xanthoma; (3) pathologic intimal thickenng, yang merupakan awal dari fase progresif; (4) fibroatheroma, yang terdiri dari necrotic core dan ditutup oleh fibrous cap yang tebal, terdiri dari sel otot polos dalam matriks proteoglycan-collagen; (5) thin cap fibroatheroma (TCFA), disebut juga sebagai vulnerable plaque, yaitu necotic core ditutup oleh fibrous cap yang tipis yang terdiri dari kolagen tipe I dengan sedikit atau tanpa sel otot polos. Skema rangkaian pembentukan arheroma dapat dilihat pada gambar 3. Thrombosis Untuk memahami thrombosis kita harus mengenal konsep tentang hemostasis. Hemostasis yaitu usaha untuk memelihara supaya darah tetap dalam keadaan cair sehingga aliran darah normal dalam kondisi fisiologik. Hemostasis bekerja melalui sistem platelet, koagulasi, antikoagulan, dan jalur fibrinolitik, semuanya mendukung suatu keseimbangan dinamik sehingga terjadi aliran darah yang normal. Gangguan keseimbangan ini menimbulkan keadaan patologik yaitu thrombosis atau perdarahan.4 Hemostasis secara tradisional dibagi menjadi 2 fase: (1) hemostasis primer; dan (2) hemostasis sekunder. Pada hemostasis primer thrombosit memegang peran yang menghasilkan sumbat thrombosit (platelet plug) yang segera menutup injuri vaskuler sehingga perdarahan segera berhenti. Sedangkan hemostasis sekunder menghasilkan sumbat fibrin (fibrin plug) yang memperkuat sumbat thrombosit, sehingga pada akhirnya terjadi stable hemostatic plug. Sistem natural anticoagulant dan sistem fibrinolitik mencegah terjadinya pembekuan darah berlebihan melewati daerah yang mengalami injuri. 12,`13 Thrombosit memegang peran terpenting dalam hemostasis primer. Sekarang diketahui bahwa thrombosit mempunyai bermacam-macam peran yang bersifat atherogenik, sehingga dianggap sebagai interface 210


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research antara hemostasis, innate immunity dan inflamasi pada atheroskelrosis.4 Keadaan proinflamasi secara sistemik menyebabkan perubahan (phenotypic switch) sel endotil menjadi lebih atherogenik yang akan mengekspresikan cell-adhesion molecules, P-selectin dan E-selectin. Adhesi platelet terjadi karena ikatan reseptor platelet glycoprotein Ibα dengan faktor von Willebrand, sedangkan adhesi yang kuat dimediasi melalui integrin β3. Begitu adhesi terjadi maka thrombosit akan mengekskresikan mediator atherogenik, seperti sitokin, kemokin, growth factors, adhesuion molecules, dan faktor koagulasi. Upregulasi ekspresi Pselectin pada permukaan thrombosit dan endotil memperkuat interaksi dengan P-selectin glycoprotein ligand 1, yang diekspresikan pada membran leukosit. Ikatan thrombosit dengan leukosit (monosit dan netrofil), dendritic cells, dan sel progenitor membentuk koagregat yang menunjang leucocyte activation, adhesion dan transmigrasi leuksoit, suatu proses yang sangat kritis dalam pembentukan dan progresi plaque.4 Aktivasi thrombosit meningkatkan pembentukan plak. Thrombosit yang mengeluarkan adhesive ligands, seperti P-selectin meningkatkan interaksi platelet-endotil, menstimulasi monosit dan makrofag untuk menghasilkan kemoatraktan (chemoattractan) atau growth factors. 14,15 Proses koagulasi memegang peran penting dalam atherothrombosis. Perkembangan hemostasis sekunder (koagulasi) sangat pesat. Teori kaskade atau teori air terjun (waterfall theory) yang mengasumsikan proses koagulasi melalui fase-fase seperti air terjun dalam fase likuid, sekarang sudah ditinggalkan. Sekarang lebih banyak dipakai teori ―cell-based coagulation theory‖. Proses koagulasi terjadi pada posfolipid pada permukaan sel, tidak dalam fase cair. Paling akhir diajukan teori mikropartikel.3 Pembekuan darah terjadi jika tissue factor (TF) (yang dalam keadaan fisiologik berada pada jaringan subendotil) beredar dalam sirkulasi, berikatan dengan FVII yang aktif maupun tidak aktif. Kompleks TF-FVII pada permukaan dari TF bearing–tissue (fibroblast) akan mengaktifkan faktor X (FXa). FXa bersama dengan kofaktornya yaitu FV aktif (FVa) (disebut sebagai prothrombinase complex) akan memecah prothrombin (FII) menjadi thrombin (FIIa), thrombin dapat memecah fibrinogen menjadi fibrin. Jalur ini disebut sebagai initiation phase atau 211


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research tissue factor pathway atau extrinsic pathway. Dalam keadaan fisiologik, fibrin yang terbentuk tidak cukup kuat untuk membentuk stable fibrin clot. Hal ini disebabkan karena tissue factor pathway dengan cepat dihambat oleh tissue factor pathway inhibitor (TFPI). Untuk membentuk stable fibrin clot, maka harus dibuat lebih banyak lagi fibrin, fase pembuatan fibrin tambahan ini disebut propagation phase atau intrinsic coagulation pathway. Proses ini terjadi pada permukaan posfolipid dari activated platelet. Sejumlah kecil thrombin yang terbentuk mempunyai bermacam fungsi, salah satunya adalah pembentukan FXI aktif (FXIa). FXIa akan memecah FIX menjadi FIX aktif (FIXa) yang bersama dengan kofaktornya yaitu FVIIIa membentuk tenase complex yang akan mengaktifkan faktor X. FXa bersama dengan kofaktornya FVa membentuk prothrombinase complex yang akan mengaktifkan prothrombin menjadi thrombin. Thrombin mempunyai kemampuan positive feedback loop dan kemampuan memecah fibrinogen menjadi fibrin sehingga terbentuklah stable fibrin clot. Kecepatan pembentukan thrombin pada fase ini meningkat berkali-kali lipat.17 Gambaran skematik proses koagulasi ini dapat dilihat pada gambar 5.

Gambar 4. Model ―cell-based coagulation‖ pada orang normal (dikutip dari John 17 Puetz, Drug Designs, Development and Therapy 2010;4:127-137)

212


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Patogenesis dan perkembangan atherothrombosis Apabila terjadi superimposed thrombosis di atas plak atheroma maka terjadilah atherothrombosis. Terjadinya atherothrombosis ini mengubah sifat plak atheroma sehingga menyebabkan oklusi arteri, yang dimanifestasikan dalam bentuk iskemia, infark atau gangren jaringan disebelah distal atau sudden death. Proses superimposed thrombus di atas plak dapat diterangkan dengan ―Virchow triad‖, yaitu (1) gangguan pada dinding pembuluh darah; (2) darah yang mudah mengalami pembekuan (prothrombostic state); dan (3) gangguan aliran darah. Plak atheroma yang mudah mengalami thrombosis disebut ―vulnerable plaque‖. Kelainan patologik yang menginisiasi thrombosis adalah: 55-65% karena plaque rupture, 30-35% karena plaque erosions, dan 2-7% karena calcified nodules.11 Plak yang mudah mengalami ruptur adalah plak dengan necortic core yang besar (> 30%), yang ditutupi oleh fibrous cap yang tipis < 65 µm yang diinfiltrasi berat oleh makrofag dan limfosit-T. Thrombosis terjadi akibat ruptur plak dimana isi necrotic core (terutama tissue factor) akan mengalami kontak dengan thrombosit dan protein koagulasi yang menyebabkan aktivasi platelet dan sistem koagulasi sehingga terbentuk thrombus. Sebaliknya pada thrombus yang terbentuk di atas plaque erosion terjadi thrombus di atas proteoglycan-rich matrix dengan sebagian besar terdiri sel otot polos dengan sel-sel inflamasi yang sangat sedikit. Pada calcified nodules terjadi calcified plate yang mempenetrasi lumen, sehingga terjadi thrombus yang pada umumnya non-oklusif..11 Faktor kedua dari Virchow triad adalah keadaan hypercoagulable dari darah (prothrombotic state) yang disebabkan oleh karena faktor herediter atau faktor yang didapat. Berbagai faktor sistemik seperti peningkatan kolesterol LDL, merokok, hiperglikemia dihubungkan dengan meningkatnya thrombogenisitas darah.1 Meningkatnya mikropartikel yang mengandung tissue factor yang beredar dianggap sebagai faktor yang sangat meningkatkan thrombogenisitas dara.3 Aliran darah yang mengalami turbulensi karena adanya plak atheroma memudahkan kontak antara endotil yang rusak dengan komponen darah.1 Menurut Spronk et al,18 prinsip Virchow triad operasional pada proses atherothrombosis, dengan komponen kerusakan dinding vaskluer merupakan komponen utama, tetapi komponen koagulasi darah yang teraktifasi juga memegang peran penting. 213


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Di bawah ini kami kutipkan dari Fuster et al thrombogenisitas, seperti terlihat pada tabel 1.

7

Virchow triad dari

Tabel 1. The Virchow Triad of Thrombogenicity7 -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Local vessel wall substrate o Atherosclerosis  Degree of plaque disruption (i.e., erosion, ulceration) o Vessel wall inflammation  Component of plaque (i.e., lipid core)  Macrophage and generation of microparticles (i.e., tissue factor content) o Post-interventional vessel wall injury  Plaque disruption after percutaneous transluminal coronary angioplasty, atherectomy, or stenting.  Injury of smooth-muscle cells (i.e., rich in thrombin)  Rheology o High shear stress  Severe stenosis (i.e., change in geometry with plaque disruption residual thrombus)  Vasoconstriction (i.e., serotonine, thromboxane A2, thrombin , dysfunctional endothelium ) o Oscillatory shear stress  Bifurcation of arteries, plaque irregularaties, o Post intervention slow blood flow/local stasis (i.e., dissecting anuerysm)  Systemic factor of circulating blood o Metabolic or hormonal factors  Dyslipoproteinemia (triglycerides, incraesed low-density lipoprotein, or  oxidized low-density lipoprotein cholesterol, decreased high-density  lipoprotein chlesterrol, lipoprotein (a)).  Diabetes mellitus (i.e., glycosylation)  Cathecholamines (i.e., smoking, stress, coccaine use)  Renin-angiotensin system (i.e., high-renin hypertension) o Plasma variables of hemostasis  Tissue factor, factor VII, fibrinogen, thrombin generation (fragments 1 and 2),  thrombin activity (fibrinopeptide a), plasminogen activator inhibitor-1, tissue plasminogen activator)  Infectious (i.e., Chlamydia pneumoniae, cyomegalovirus, Helicobacter pylory)  Tissue and cellular blood elements (i.e., monocytes and white blood cells) 7

Dikutip dari: Fuster V et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:937-54

214


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Besarnya (magnitude) proses thrombosis diatas plak yang mengalami ruptur dipengaruhi oleh elemen yang berbeda yang menentukan thrombogenitas plak dan darah, yaitu: local shear rate, tissue factor, apoptotic microparticles, circulating monocyte, dan lain-lain. Proses atherosklerotik dan thrombosis tampaknya saling tergantung (interdependent) dan dapat diintegrasikan dengan isitilah ―atherothrombosis‖, suatu istilah yang lebih luas, yang melingkupi baik komplikasi atherosklerosis maupun thrombosis.1 Progresi dari suatu lesi atherosklerotik menjadi atherothrombosis dapat dilihat pada gambar 6.

Gambar 6. Progresi dari lesi atherosklerotik menjadi atherothrombosis (Dikutip dari 10 Moore & Tabas, Cells 2011;145:341-55).

Konsep terbaru tentang vulnerable plaque menunjukkan bahwa plaque microrupture berulang, diikuti oleh thrombosis subklinis, merupakan hal kritis terhdap pertumbuhan plak dan vulenrabibiltasnya. Hal ini sejalan dengan penemuan klinis bahwa dua pertiga dari thrombus koroner pada orang yang meninggal tiba-tiba karena penyebab kardiovaskuler menunjukkan maturasi fase lanjut, yang berarti thrombosis telah terjadi jauh sebelum terjadi ruptur.4

215


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research PERAN KOMPONEN SISTEM HEMOSTASIS DALAM ATHEROGENESIS Di luar peran tradisionalnya sebagai pembentuk thrombus pada plak atherosklerotik, sistem hemostasis mempunyai peran sejak awal atherogenesis dan berpengaruh terhadap progresi atherosklerosis. Berbagai data dari binatang percobaan menunjukkan peran dari membran thrombosit dan sistem koagulasi dalam mengatur progresi atherosklerosis. Thrombosit mempunyai sifat proinflamasi yang merupakan dasar patogenesis atherosklerosis. Berbagai protein koagulasi mempunyai peran pada berbagai proses, seperti disrupsi barier endotil, stres oksidatif, rekruitmen leukosit, inflamasi, migrasi dan proliferasi vascular smoothmuscle cells (VSMCs), respon imun, apoptosis thrombosit dan sel lain, dan angiogenesis. Beberapa dari aksi ini sebagian besar diperantarai oleh kompleks tissue factor dan faktor VII (TF-VIIa), faktor Xa dan thrombin, yang ikut serta dalam aktivasi G-protein-coupled protease-activated receptors (PARs) 1, 2, 3 dan 4. PARs mengalami overeksprsi selama atherogenesis.4 Berbagai studi awal menunjukkan fungsi penting platelet dalam atherogenesis. Platelet mempunyai berbagai macam aktivitas atherogenik sehingga menjadi perantara (interface) antara hemostasis, innate immunity, dan inflamasi dalam atherosklerosis. Ekspresi molekul adhesi seperti P-selectin dan E-selectin yang akan menyebabkan adhesi dan aktivasi platelet. Ikatan platelet dengan leukosit (monosit dan netrofil) sel dendritik, dan sel progenitor akan membentuk koagregat yang mendukung lebih lanjut aktivasi, adhesi, serta transmigrasi, suatu proses yang sangat kritis dalam pembentukan plak. 4 Tissue factor (TF) merupakan transmembrane class II cytokine receptor, yang merupakan pemicu awal (primary trigger) dari kaskade koagulasi. Dalam keadaan normal permukaan luminal endotil tidak mengekspresikan TF, TF tersimpan dalam lapisan di bawah endotil yaitu pada sel otot polos vaskuler, fibroblast adventitia dan perisit. Konstelasi ini dikenal sebagai hemostatic envelope, suatu mekanisme untuk mencegah perdarahan jika terjadi injuri vaskuler, tanpa menimbulkan thrombosis pada keadaan normal. Dalam lesi atherosklerotik, TF terutama terdapat pada sel otot polos vaskuler, dan dalam debris dari foam cell pada necrotic core. TF dijumpai lebih banyak dari plak yang berasal dari penderita infark miokard 216


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research atau angina unstabil dibandingkan dengan angina stabil, ini mengasosiasikan peran TF pada thrombogenisitas dari plak. Faktor VII (FVII) terdapat dalam makrofag dan sel otot polos. Kompleks TF-FVIIa mempunyai bermacam fungsi, mendorong cell signaling, transkripsi gen, yang pada akhirnya menuju sintesis protein. Aktivasi PAR-2 sangat esensial dalam TF-FVIIa –induced signaling. TF-FVIIa – induced signaling mendorong berbagai proses proatherogenik, seperti kemotaksis monosit dan fibroblast, inflamasi, migrasi dan proliferasi otot polos (vascular remodelling), angiogenesis, induksi stres oksidatif dalam makrofag dan apoptosis.4 Faktor X aktif (FXa) menginisiasi intercellular signaling berbagai sel dalam sistem kardiovaskuler, terutama yang dimediasi melalui PAR-2. FXadependent, PAR-mediated signaling meningkatkan produksi sitokin proinflamasi, seperti IL-6, IL-8 dan chemokine (C-C motif ligand2 (CCL2) dan meningkatkan ekspresi molekul adhesi, seperti E-selectine, ICAM-1, VCAM-1, bersama dengan upregulasi TF, proliferasi otot polos, dan pelepasan growth factor (VEGF, PDGF, dan TGFβ), semua ini akan memberi kontribusi terhadap progresi plak atherosklerotik, yang mengikut sertakan inflamasi, transmigrasi leukosit dan angiogenesis.4 Thrombin merupakan serine protease yang unik, mempunyai peran sentral dalam koagulasi. Thrombin mempunyai multifungsi yang berpengaruh terhadap sistem imun, syaraf, gastrointestinal dan muskuloskeletal. Thrombin merupakan contoh molekul multifaset dengan sifat fisiologik yang sangat luas. Dengan mengikat thrombomodulin menyebabkan aktivasi protein-C, suatu molekul antikoagulan yang poten dan antiinflamasi. Thrombin dapat mengurangi pelepasan IL-12 dan mendorong upregulasi IL-10 pada monosit, yang mendorong imunosupresi dan aksi anti-inflamasi. Sisa-sisa thrombomodulin selama atherogenesis memungkinkan thrombin meningkatkan proses atherogenik, seperti disfungsi endotil, barrier disruption, stres aksidatif, inflamasi, aktivasi platelet dan leukosit, rekruitmen leukosit, migrasi dan proliferasi otot polos dan angiogenesis, yang mempunyai peran dalam penyakit kardiovaskuler. Thrombin, FXa, FXIa, FXIIa dan plasmin dapat memecah komplemen C3 dan C5 menjadi bentuk yang aktif, yang menginduksin inflamasi dan

217


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research kemotaksis. Dari keseluruhan data ini dapat disimpulkan terdapat hubungan erat antara koagulasi dan inflamasi dalam atherosklerosis.4 Hiperfibrinogenemia mempunyai asosiasi kuat dengan penyakit kardiovaskuler, suatu prediktor independen dari vascular events. Distribusi fibrinogen dan fibrinogen degradation product (FDP) dalam lesi atherosklerotik selama proses progresi telah dapat didokumentasikan. Hiperfibrinogenemia meningkatkan kalsifikasi arteria koronaria dan meningkatkan ketebalan intima-media. Fibrinogen dapat mempengaruhi fenotipe plak melalui: peningkatan permeabilitas vaskuler, akumulasi ekstraseleler LDL cholesterol, pembentukan foam cell, mendorong migrasi monosit dan sel otot polos, meningkatkan reaktivitas dan agreagasi platelet, dan meningkatkan inflamasi.4 Contact activation (intrinsic pathway) sekarang dibuktikan tidak mempuyai peranan dalam hemostasis in vivo, tetapi dianggap mempunyai peran dalam atherogenesis. Pada percobaan binatang, tikus yang defisien FXII mendapat proteksi terhadap thrombosis arteri dan stroke. FXII bekerja terutama melalui sistem kalikrein-kinin. FXII memediasi pembentukan bradikinin yang berperan dalam vasodilatasi dan permeabilitas vaskuler, juga mengaktifkan sistem fibrinolitik dan mengaktifkan komponen C3 dan C5 dan memfasilitasi sintesis tissue-type plasminogen activator, sedangkan kalikrein mengaktifkan urokinase-type plasminogen activator. Melihat sifat proangiogenik dan proinflamasi FXII dan plasma kallikrein-kinin system, stimulasi kronik dari respon ini mungkin dapat meningkatkan lingkungan proatherogenik intra-arterial.4 Hasil penelitian menunjukkan peran dari anticoagulant pathways dalam inflmasi vaskuler. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) cenderung mengalami overekspresi pada lesi athereosklerotik. TFPI bukan hanya mengatur aktivitas prokoagulan TF, tetapi juga mengontrol TF-induced proatherogenic signaling. Pemberian recombinant TFPI pada binatang percobaan menurunkan ekspresi TNF-α, chemokine, dan mieloperoksidase. TFPI juga merupakan inhibitor poten metalloproteinases yang memegang peranan penting pada destabilisasi plak dan komplikasi atherothrombotik. Kadar TFPI dihubungkan dengan beban atherosklerotik dan kalsifikasi arteri koronaria. Jalur protein C diketahui bersifat protektif terhadap vascular gene-expression profiles yang meliputi respon 218


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research antiinflamasi dan juga menstabilkan barier endotil. Penurunan kadar activated protein C meningkatkan beban atherosklerotik pada tikus. Protein S, yang dikenal sebagai penghubung hemostasis, inflamasi dan apoptosis, membentuk kompleks dengan complement system regulator C4b-binding protein (C4BP), suatu penghambat utama jalur komplemen klasik. Protein S menurunkan ekspresi scavenger receptor A dan menurunkan uptake dari LDL cholesterol oleh resptor ini, sehingga menurunkan kandungan lipid dalam makrofag.4 RINGKASAN Atherothrombosis didefinisikan sebagai plak atherosklerotik yang mengalami disrupsi di atasnya ditumpuki (superimposed) oleh thrombus. Atherothrombosis merupakan penyebab kematian utama di seluruh dunia. Atherothrombosis merupakan suatu konsep kesatuan baru dari atherosklerosis dan thrombosis. Inflamasi merupakan inti dari sistem yang saling berhubungan, yang disebut HOMEOSTASIS. Sistem ini terdiri dari inflamasi, hemostasis, thrombosis, dan atherosklerosis. Hemostasis, disamping fungsi utamanya untuk mempertahankan dan memelihara aliran darah yang normal, data-data yang terkumpul menunjukkan adanya crosstalk yang erat antara hemostasis dan inflamasi, memberikan penekanan pada kedua sistem ini dalam perannya pada berbagai penyakit yang kompleks, termasuk atherothrombosis. Pemahaman terhadap konsep baru ini akan memberikan strategi baru dalam manajemen dari penyakitpenyakit yang sangat penting ini: penyakit jantung koroner, stroke iskemik, dan penyakit arteri perifer. DAFTAR RUJUKAN 1. Viles-Gonzalez JF, Fuster V, Badimon JJ. Atherothrombosis: a widespread disease with unpredictable and life-threatening consequences. European Heart J 2004;25:1197-1207. 2. Meerarani P, Moreno PR, Cimmino G, Badimon JJ. Atherothrombosis: role of tissue factor. Indian J exprimental Biol 2007;45:103-110 3. Shanstsila P E, Kamphuisen PW, Lip GYH. Circulating microparticles in cardiovascular disease: implications for atherogenesis and atherothrombosis 2010;8:2358-68. 219


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 4. Borissoff JI, Spronk HMH, te Cate H. The Hemostatic Systems as a Modulator of Atherosclerosis. N Eng J Med 2011;364:1746-60. 5. Krakow EF, Ginsberg JS, Crowther MA. Arterial Thromboembolism. In: Hoffman R, Benz E, Shattil, Furie B, Silberstein LE, McGlave P, Heslop H (eds). Hematology: basic principles and practice. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2009. pp: 2055-2111. 6. Crowther MA. Pathogenesis of Atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2015. 7. Fuste V, Moreno PR, Fayad ZA, Corti R, Badimon JJ. Atherothrombosis and high-risk plaque. Part I. Evolving concepts. J Amer Coll Cardiol 2005;46:937-54. 8. Singh A, Neki NS, Bisht M, Chudhry S, Singh I, Gupta H. Current advances in understanding the pathogenesis of atherosclerosis and its clinical implications in coronary artery disease. JIMSA 2012;25:251253. 9. Singh RB, Mengi SA, Xu YJ, Arneja AS, Dhalla NS. Pathogenesis of atherosclerosis: a multifactorial process. Clin Cardiol 2002:7:40-53 10. Moore KJ, Tabas I. Macrophages in the pathogenesis of atherosclerosis. Cell 2011;145:341- 55. 11. Sakakura K, Nakano M, Otsuka F, Ladich E, Kolodgie FD, Virmani R. Pathophysiology of atherothrombosis plaque progression. Heart Lung Circul 2013;22:394-411. 12. Furie B. Pathogenesis of thrombosis. Hematology 2009;255-7. 13. Hoffbrand AV, Moss PAH. Essential Haematology. 6th Ed. West Sussex UK: Willey-Blackwell, 2011. 14. Freedman JE. Molecular regulation of platelet-dependent thrombosis. Circulation 2005;112:2725-34. 15. Yamashita A, Asada Y. A rabbit model of thrombosis on atherosclerotic lesions. J Biomed Biotech 2011;201:1-15. 16. Davi G, Pattrono C. Platelet Activation and Atherothrombosis. N Eng J Med 2007;357:2482-94. 17. Puetz J. Optimal use of recombinant factor VIIa in the control of bleeding episodes in hemophilic patients. Drug Designs, Development and Therapy 2010;4:127-137.

220


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research 18. Spronk HMH, van der Vorrt D, ten Cate H. Blood coagulation and the risk of atherothrombosis: a complex relationship. Thrombosis J 2004; 2:1-10.

221


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research TERAPI NYERI NEUROPATIK PADA PENDERITA DIABETES USIA LANJUT Ketut Suastika Divisi Endokrinologi Metabolik dan Diabetes, Departemen Ilmu Penyakit dalam FK UNUD/RSUP Sanglah, Denpasar-Bali

Secara sederhana dapat dikatakan bahwa neuropati (tepi) diabetik adalah ditemukannya gejala dan/atau tanda disfungsi saraf perifer pada penderita diabetes setelah menyingkirkan penyebab lainnya. Menyisihkan penyebab lain ini amat penting, mengingat pada penelitian-penelitian terakhir menunjukkan bahwa sampai 5% penyakit saraf tepi yang ditemukan pada penderita diabetes bukan disebabkan oleh diabetesnya. Klasifikasi dan patogenesis neuropati diabetik Ada berbagai klasifikasi neuropati diabetik, diantaranya adalah sebagai berikut: (1) Kerusakana saraf progresif dan menetap: polineuropati diabetic simetris difus (neuropati sensorimotor), neuropati serabut kecil selektif, neuropati autonomik; (2) neuropati reversible akut: neuropati femoral (amiotrofi diabetik), kelumpuhan araf kranial (III, VI), neuropati trunkal and torasik; (3) Pressure palsies: nervus medianus (carpal-tunnel syndrome), nervus ulnaris, nervus popliteal lateralis (jarang); (4) terkait pengobatan: ‗neuritis insulin‘. Prevalensi neuropati diabetik cukup tinggi. Dari beberapa penelitian ditemuakn prevalensinya seperti terlihat pada Tabel 1. Berbagai jalur dan mekanisme yang terlibat dalam patogenesis neuropati diabetik, secara skematik dapat dilihat pada Gambar 1.

222


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Tabel 1. Prevalensi neuropati diabetik Prevalensi (%) 1 Rochester Diabetic Study (n=380) Semua penderita dengan polineuropati DM Tipe 1 54 DM Tipe 2 45 Penderita dengan hanya polineuropati simtomatik DM Tipe 1 15 DM Tipe 2 13 Neuropaty impairement scale +7 abnormal test (all 20.5 diabetes) Pittsburg Epidemiology of Diabetes Complications Study 2 (n=400) 34 DM Tipe 1 3 San Luis Valley Diabetes Study (n=297) DM Tipe 2 25.8 Data dari 1. Dyck et al.; 2. Maser et al.; 3. Franklin et al. Adopsi dari Zochodone. Gerstein and Haynes (Eds). Evidence based Diabetes care, 2001.

Diabetes  Nerve glucose

 AGE



formation

Polyol pathway activity

  

formation

 NO generation

NO quenching

Diabetes

 Free radical

Vasoconstriction

 GLA  Endothelin

Blood coagulability

Occlusion

BM thickening

Platelet reactivity Rigid red blood cells

of endoneurial capillaries

Endothelial swelling

Diabetes

Diabetes

Nerve hypoxia Structural damage Irreversible neuropathy

 Nerve conduction velocity

Gambar 1. The pathogenesis of diffuse diabetic polyneuropathy GLA=gamma linelic acid (Pickup and Williams, Textbook of Diabetes, 1997)

223


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research Diagnosis neuropati diabetik Gejala klinik neuropati diabetic adalah sebagai berikut. Symptoms: Distal sensory loss (numbness): toes, feet, fingers; Distal paresthesiae (tingling, prickling, „pins and needle‟): toes, feet, fingers; Pain (burning, aching, „charley horse‟, shooting pains, electrical-like sharp, worse at night): fingers, toes, arms, and leg; Weakness (clumsiness, loss of balance, dragging of the toes, fall): hands, legs; Loss of distal sweating, postprandial bloating, postural lightheadedness, constipation, diarrhea, hypoglycemic unawareness, impotence. Signs: Stocking and (or) glove sensory loss, Loss of ankle and other deep tendon reflexes, Distal weakness (later), Foot ulcer (Zochodne. Gerstein and Haynes (Eds). Evidence Based Diabetes Care, 2001). Ada lima prinsip dalam menegakkan diagnosis neuropati diabetic, yaitu: penderita mempunyai diabetes, hiperglikemia kronik, yang menonjol adalah polineuropati sensorimotor distal pada tungkai bawah, mempunyai retinopati atau nefropati kira-kira bersamaan dengan polineuropati, dan tidak ditemukan penyebab lain dari polineuropati sensorimotor (Soliman and Gellido. Emedicine March 29, 2002). Stadium neuropati diabetik dibagi menjadi 4 yaitu: 0. Tidak ada neuropati: tidak ada keluhan, dan kurang dari dua kelainan pada uji formal (meliputi uji fungsi autonomic); 1. Neuropati asimptomatik: tidak ada keluhan tapi ditemukan dua atau lebih kelainan pada uji fungsional; 2. Neuropati simptomatik: keluhan ringan dengan dua atau lebih kelainan pada uji fungsional; 3. Disabling neuropathy: keluhan berat, dengan dua atau lebih kelainan pada uji fungsional. Terapi neuropati diabetik Prinsip terapi neuropati diabetik adalah: (1) berdasarkan mekanisme patogenesis: kendalikan gula darah, aldose reductase inhibitor, ACE inhibitor, neurotrophins (nerve growth factor, brain-derived neuropathic factor), thioctic acid (alpha-lipoic acid), protein kinase C inhibitors, vascular endothelial growth factor, hydroxymethylglutarylCoenzyme A reductase inhibitors; (2) Painful neuropathy: anticonvulsant (carbamazepine, valproic acid, phenytoin, gabapentin, pregabalin, lamotrigine, zonisamide), tricyclic antidepressants (amitriptyline, desipramine, imipramine), selective serotonin reuptake inhibitors 224


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research (citalopram, paroxetine, sertralin, venlafaxine, mexiletine, NMDA (N-methylD-aspartate) receptor antagonist, tramadol, capsalcin, Physical therapies (transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS), acupuncture, OpsiteTM, isosorbide dinitrate spray, spinal cord stimulation (Malik. Treat Endocrinol 2003, 2: 389-400). Rekomendasi obat untuk nyeri neuropati diabetik dari American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation dapat dilihat pada Tabel 2. Tabel 2. Rekomendasi terapi nyeri neuropati diabetik Recommended drug and dose

Not recommended

Level A

Pregabalin, 300–600 mg/d

Level B

Gabapentin, 900–3,600 mg/d Sodium valproate, 500–1,200 mg/d Venlafaxine, 75–225 mg/d Duloxetine, 60–120 mg/d Amitriptyline, 25–100 mg/d Dextromethorphan, 400 mg/d Morphine sulphate, titrated to 120 mg/d Tramadol, 210 mg/d Oxycodone, mean 37 mg/d, max 120 mg/d Capsaicin, 0.075% QID Isosorbide dinitrate spray Electrical stimulation, percutaneous nerve stimulation x3–4 weeks

Oxcarbazepine Lamotrigine Lacosamide Clonidine Pentoxifylline Mexiletine Magnetic treatment Low-intensity therapy Reiki therapy

field laser

Evidence-based guideline: Treatment of painful diabetic neuropathy. Report of the American Academy of Neurology, the American Association of Neuromuscular and Electrodiagnostic Medicine, and the American Academy of Physical Medicine and Rehabilitation. Bril V et al. Neurology® 2011; 76: 1758-1765.

Pregabalin Pregabalin, satu obat analog GABA yang baru mempunyai struktur dan kerja mirip dengan gabapentin. Obat ini mempunyai efek antiepileptik, analgesik, dan ansiolitik, namun demikian juga diindikasikan untuk pengobatan nyeri terkait neuropati diabetes dan neuralgia pasca herpetik. Pregabalin tidak menunjukkan efek mimetik GABA secara langsung, namun demikian seperti halnya gabapentin, dia meningkatkan kadar GABA 225


PKB XXIII Leading Internal Medicine to Best Care of Patient: Based on Novel Research neuronal dan menyebabkan peningkatan aktivitas glutamic acid decarboxylase. Pregabalin dengan dosis 150-600 mg perhari ternyata dapat memperbaiki skor nyeri. Obat ini ditoleransi baik dinyatakan aman serta efektif untuk penderita nyeri neuropatik pada penderita diabetes. Efek samping yang sering ditemukan adalah pusing (dizziness), somnolen, dan edem perifer (Zareba G. Drugs of Today 2005; 41: 509-516; Freeman R et al. Diabetes Care 31:1448–1454, 2008). Efek samping ini pada umumnya ringan sampai sedang dan dapat ditoleransi oleh penderita (Seventer et al. Curr Med Res Op 2006; 22: 375-384). Setelah pengalaman penggunaan pregabalin lebih dari satu dekade, secara umum efek samping obat ini ditoleransi baik. Penggunaannya dikaitkan dengan efek terhadap sistem saraf pusat dan sistemik ringan, dan sangat terbatas efeknya terhadap metabolic, idiosinkrasi atau teratogenik. Efek samping yang paling sering ditemukan adalah sedasi, pusing, edem perifer dan mulut kering (Toth C. Ther Adv Drug Saf 2014; 5: 38-56). Pregabalin yang diberikan untuk nyeri saraf karena nyeri pinggang bawah pada usia diatas 65 tahun dengan dosis 75 mg/hari, disamping efektif untuk menurunkan rasa nyeri (73.3%) juga aman diberikan pada mereka dengan usia lanjut (Sakai Y et al. Asian Spine J 2015; 9: 254-262). Walaupun obat ini relatif aman untuk penderita usia lanjut, sebaiknya juga diperhatikan efek yang tidak menyenangkan seperti pusing, penglihatan kabur, konfusi, atau clumsiness; karenanya mungkin diperlukan penyesuaian dosis. Daftar Pustaka 1. Bril V et al. Neurology® 2011; 76: 1758-1765. 2. Freeman R et al. Diabetes Care 31:1448–1454, 2008. 3. Gerstein and Haynes (Eds). Evidence based Diabetes care, 2001. 4. Pickup and Williams. Textbook of Diabetes, 1997. 5. Sakai Y et al. Asian Spine J 2015; 9: 254-262 6. Seventer et al. Curr Med Res Op 2006; 22: 375-384. 7. Soliman and Gellido. E-medicine March 29, 2002. 8. Toth C. Ther Adv Drug Saf 2014; 5: 38-56. 9. Zareba G. Drugs of Today 2005. 226



227


PENDIDIKAN KEDOKTERAN BERKELANJUTAN XXIII

Recommend Documents