Paraziták és gombák elleni immunválasz
2017. szeptember
Kórokozók mérete
gombák protozoa vírusok baktériumok
prionok? 1
többsejtű paraziták, férgek
10
100
nm elektronmikroszkóp
1
10
100
m fénymikroszkóp
1
10
100
1
mm
10
m szabad szem
Paraziták
Paraziták által okozott fertőzések - a Föld népességének mintegy 30%-a szenved parazita által okozott fertőzésben, a legtöbben maláriában. A legtöbb parazitára jellemző a komplex életciklus. Ennek egyik fázisában az emberben élősködik, másik szakaszában köztes gazdákban (pl. légy, csiga, szúnyog) fejlődik. Az emberek leggyakrabban a köztes gazda csípése útján fertőződnek (mint pl. a malária és a trypanosoma esetében), de a köztes gazdával azonos környezet (pl. a féreggel fertőzött csigákat tartalmazó víz) is terjesztheti a kórokozót, mint pl. a vérmételykór (shistosomiasis) esetében
Actinobaktériumok
Mycobaktériumok
Protobaktériumok
Rickettsia-félék
Mycobacterium tuberculosis, M. Leprae, M. Avium
7.2. táblázat.Chlamydiák A leggyakoribb emberi megbetegedést okozó kórokozók Chlamydia-félék Chlamydia trachomatis Mollicutes
Mycoplasma-félék
Mycoplasma pnemumoniae
Gombák
Ascomyceták
Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Pneumocystis carinii
Paraziták
Egysejtűek, protozoa
Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Leishmania donovani, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii
Férgek
Mételyek
Bélben élősködők
Trichuris trichura, Trichinela spiralis, Ascaris lumbricoides
Szövetekben élősködők
Onchocerca volvulus
Vérben, májban
Schistosoma mansoni
A parazita férgek közel 300 faja képes megtelepedni az ember szervezetében. Ezek többsége a Laposférgek, vagy a Fonálférgek (vagy Hengeresférgek) törzséhez tartozik.
17.17. ábra Az emberek számára legnagyobb veszélyt jelentő egy- és többsejtű paraziták
Egy szimbolikus figura 100 000 fertőzött egyént jelent; a méret a betegek számának nagyságrendjére utal. Igy pl. a maláriás betegek száma több mint 100 millió.
Egysejtű paraziták
Protozoon – Protozoa egysejtű paraziták „első állatok” - egysejtű eukarióták Nagyon sikeres élősködők - az immunrendszer nem tudja leküzdeni - tartósan hatékony gyógyszerek nincsenek ellenük A protozoa által okozott betegségek többsége a trópusokon jellemző: a köztes gazda („vektor”) ott él
17.5. táblázat Néhány fontos protozoon jellemzője
Terjedés:
Extracelluláris kórokozó
Intracelluláris kórokozó
Rovar által
Afrikai trypanosoma (vérben)
Plasmodium (májsejtek, vörösvérsejt) Leishmania (makrofág)
Vízben
Amoeba (bél) Giardia (bél) Trichomonas (urogenitális)
Toxoplazma (makrofág)
Egysejtű paraziták
Tünetek:
Plasmodium-fajok malária („rossz levegő”)
Vektor: szúnyog (Anopheles-fajok) ember - ember Átvitel: a szúnyog vérszívással ill. csípéssel
Betegség kialakulása: Szúnyogcsípés után 6-40 nappal
- magas láz, rohamokban („váltóláz”), - máj, lép megnagyobbodás, - vérszegénység Kezelés nélkül: agy és vesekárosodás, életveszélyes
Malária (váltóláz) a világ népességének 10%-át érinti! – Plasmodium (lázállatka)- egysejtű parazita-fajok szúnyog terjeszti Latina-Amerika, trópusok (Afrika) India, Kína
17.18. ábra Malária (váltóláz) egysejtű protozoa, Plasmodium-fajok okozzák, malária-szúnyogok (Anopheles-fajok) terjesztik - a sporozoiták csípéskor a vérbe jutnak - a májba vándorolnak (5-10 perc!), ahol osztódnak - a merozoiták ezrei a vérbe kerülnek - a vörösvértesteket fertőzik, amelyek szétesnek, és újabb merozoitákat juttatnak a vérbe (24-48 óra, ciklusok) „váltóláz” (a vvt mennyisége 50-60%-kal csökken!) - a merozoiták gametocitákká differenciálódnak, amelyeket a szúnyog felvesz - a szúnyog nyálmirigyében kialakul a zigóta, ami létrehozza a sporozoitokat
Leishmania
A leishmaniasis formái, tünetei: -
– számos faj, kböző földrajzi területeken eltérő Vektor: légy (Phlebotomus) („lepkeszúnyog”) állat - ember Átvitel: vértranszfúzió, szennyezett tű, anya-magzat (placentán)
Célpont: bőrsejtek, máj, lép („Kala azar”)
Lappangási idő: 1-2 nap-tól 1-2 hónap
a bőrön lokálisan (arc, nyak) vagy kiterjedten kis csomó, majd pörk és fekély (cutan leishmaniasis)
- bőr-fekély, ami nyirokerek mentén terjed (ajkak, nyelv, garat etc.) (mucocutan leishmaniasis) - a kórokozó véráram útján terjed, a belső szervek makrofágjait fertőzik. Magas láz, máj-megnagyobbodás (visceralis leishmaniasis) „kala azar”
In vitro kultúrában:
A Leishmania életciklusa
A Leishmania paraziták a fertőzött homoki legyek csípésével kerülnek az emberbe. promastigot formában, amit a fagociták (főként makrofágok) vesznek fel. A sejten belül amastigottá alakulnak (ez a szöveti forma), szaporodnak (binary fission) és újabb sejteket fertőznek meg. A parazita és a gazda kölcsönhatása határozza meg, hogy cutaneous vagy visceral leishmóniázis jön létre. A légy emésztőtraktusában az amastigotok promastigottá differenciálódnak és ezek jutnak az emberbe, csípéssel.
17.20. ábra. A Leishmania egysejtű parazita által okozott fertőzés ellen kialakuló adaptív immunválasz
Makrofágok lizoszómáiban él és szaporodik (Amastigot)
. Az aktivált Th1 sejtekből felszabaduló IFNγ és TNF stimulálja a fagocitákat, melyek vezikulumaiban a parazitákat elpusztító aktív oxigén- és nitrogénszármazékok keletkeznek.
A fertőzés leküzdése szempontjából fontos a Th1- és a Th2-sejtek aránya, mivel az utóbbiak által termelt IL-4 és IL-10 gátolja a kórokozó elpusztításához vezető folyamatokat.
Leishmóniázis és HIV fertőzés Global distribution of reported cases of leishmaniasis and Leishmania/HIV co-infection, 1990-1998
Leishmóniázis – az egyik gyakori opportunista fertőzés HIV-vel fertőzöttekben – a ko-infekció viscerális leishmóniázist okot.
Trypanosoma „Álomkór” Afrika - Szahara Vektor: cecelégy (Glossina) - ember – ember - magzat is fertőződhet
Tünetek: 1-3 héttel a csípés után: - láz, fejfájás, viszketés, - izületi fájdalmak - nyirokcsomó megnagyobbodás Hetekkel-hónapokkal a csípés után: a központi idegrendszer érintett: - zavarodottság, - alvászavar, - rossz koordinációs készség, - Közönyösség Agyvelő, agyhártyagyulladás
Parazitémia-hullámok Trypanosoma-fertőzést követően -antigén-shift a parazita felszíni glikoproteinjében (VSG) Különböző VSG-t kódoló gén-szegmensek duplikációja és transzlokációja az expressziós helyhez
Toxoplasma
A toxoplazmózis kórokozója a Toxoplasma, egy egysejtű, intracelluláris parazita. Macskában szaporodik, de a “köztes gazda” lehet bármilyen melegvérű állat (pl. szarvasmarha), illetve akár az ember is. Magyarországon a lakosság közel fele átesett a fertőzésen. (Terhességi toxoplasmozis – T. gondii)
Az egysejtű paraziták menekülési mechanizmusai Csökkent antigén-expresszió - kis mértékű antigenitás Antigén-masking a gazdasejtből „lopott” antigénekkel (MHC, ABO) Jelentős variációk a sejtfelszíni struktúrákban – gén-konverzió útján változó antigenitás Trypanosoma Sejten belül élősködnek – Leishmania, Toxoplasma A fagoszóma membránjának roncsolása Trypanosoma Ellenállás a komplement-általi pusztításnak Leishmania, Trypanosoma A fagoszóma és a lizoszóma fúziójának gátlása Trypanosoma
Többsejtű paraziták (metazoa)
Többsejtű paraziták - fejlett szerveik vannak - ellenálló külső burok - Th2-es túlsúlyú immunválaszt indukálnak: - IgE-termelés - hízósejtek részvétele - eozinofil granulociták toborzása - nem az emberi szervezetben szaporodnak, hanem köztes gazdában (rovar, csiga etc.) - nehezen leküzdhetőek – állandó stimulációt jelentenek krónikus betegséget okoznak
galandférgek
mételyek
fonálférgek
Többsejtű paraziták
Vérmételykór Schistosoma
A Schistosoma mansoni életciklusa Schistosomiázis (bilharzia) -egyiptomi múmiákon is kimutatták Különböző fajok esetében más-más tüneteket okoznak (hasmenés, máj-fibrózis, idegrendszeri zavarok) Aszexuális (csigában) és szexuális (emlősben) reprodukció váltakozik A cercaria a bőrön át a vérerekbe jut, majd átjut az endothél sejteken és a szövetekbe hatol. A vastag falú tojások a bélből, húgyhólyagból ürülnek a környezetbe.
A tojások a májban granulómát hozhatnak létre.
A májkapuérbe jutva alakulnak érett féreggé, és hozzák létre a tojásokat.
A Schistosoma által létrehozott granulóma (májban)
CD4 T-sejtek és TNF szerepe A tojás pusztulásakor granulóma alakul ki, majd fibrotikus elfajulás a májban - elzáródást okoz, ascitesz felhalmozódás a peritoneumban etc.
17.19. Többsejtű paraziták ellen kialakuló immunreakciók
• A többsejtű paraziták elleni immunválaszban a TH2-sejtek szerepe döntő – IgE – magas titerben – Hízósejtek nagy számban – Eozinofilok helyszínre vándorlása, • ADCC reakció • Toxikus anyagok termelés.
17.5. ábra T-limfociták „polarizációja”
Az eozinofil granulociták szerepe
4.24. ábra IgG- és IgE-közvetített ADCC
Az immunrendszer működésének „szabályozása” (inkább: becsapása!) paraziták által – menekülési útvonalak
(MIF)
Immun -szuppresszó (foszfatidil-szerin, foszforil-kolin, kböző glikánok)
(T-sejt aktiválás gátlása)
Kórokozó gombák
Kórokozó gombák Eukarioták – hasonlítanak a gazdaszervezet sejtjeire (nehezebb eliminálni) Viszonylag kevés okoz súlyos fertőzést (pár 100 a millióból) Virulencia-faktorok - segítik: - szövetekhez, extracelluláris mátrix-hoz való tapadást, - enzimek termelését (elasztáz, foszfolipáz stb.) - szövet-roncsolást Orvosi szempontból fontos gombák: felszíni fertőzést okoz: Candida szisztémás fertőzést okoz: Cryptococcus, Candida, Pneumocystis Többnyire belégzés útján fertőznek ! Hasznos gombák is vannak, pl.: - erjesztő (kenyérkovász, sajt, bor, sör) - penicillint termelő fajok
Gombák morfogenezise (ag-variabilitás!) – adaptáció a környezethez kommenzalista – fertőzőképes forma átalakulás „termo-tolerancia” (37 C-on is nőnek)
Dimorf gombák
fonalas
élesztő(egysejtű)
növekedési forma
Opportunista gombák
Belélegzés - egysejt-alak Fonalas forma - tüdőben
Fertőzést okozó gombák
Nat.Rev., 2011, Romani
Orvosi szempontból fontos gombák által okozott fertőzés tünetei
A gomba megtelepedése (kolonizáció) és a szövetkárosító hatás mechanizmusa
Candida albicans A bél és a nedves bőrfelületek (nyálkahártya) kommenzalista mikrobája
Elszaporodhat - hosszan tartó antibiotikumos kezelés után - legyengült (immun-szuppresszált) szervezetben (ld. AIDS) - etc. Gombás fertőzések kezelése - kemoterápia, a sejtfal szintézisének gátlása védőoltás nincs !
Dendritikus sejtek gombákat felsimerő PRR-jei
Dectin-1 Mincle
TLR
Y Y YYFcRγ
Dectin-2 YY
innate effektor sejt Th1/17
PRR C-típusú lektin receptorok (mincle, Dectin-1, dectin-2) és TLR-ek, melyeken keresztül meginduló jelátviteli folyamatok „innate” Tsejtek és Th1 és Th17 sejtek aktiválásához vezet.
Gombákat felsimerő TLR-ek
Gombás fertőzés kialakulását segítő állapotok T-sejt defektusok (AIDS, immunszuppr. kezelés)
Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Pneumocystis
Neutrofil defektusok
Aspergillus, Candida
Diabétesz
Candida
Tumorok
Aspergillus, Candida
Cisztikus fibrózis
Aspergillus
Antibakteriális kezelés
Candida,
Katéterek, sebészeti beavatkozás Candida
DC- és gombák kölcsönhatása és T-sejt polarizáló hatása
Veleszületett immunválasz
Adaptív immunválasz
Különböző patogének (baktérium,vírus,gomba) által regulált génexpresszió DC-ben
(E.coli, Influenza virus, Candida albicans) Az egyes patogének meghatározott számú gént aktiválnak -átfedések is vannak (166), de „saját”, specifikus gének is -(6800 génből 1330 expressziója változott)
Oligonucleotid microarray
A DC-ben a patogének által aktivált „közös” gének Közös gének -a kontaktus után azonnal csökken a patogén felismeréssel, fagocitózissal kapcsolatos gének transzkripciója -u.ekkor nő különböző citokinek, kemokinek expressziója - fokozódik a citoszkeletális gének kifejeződése (sejtmigráció, sejt-alak) - jelátviteli faktorok génjei, transzkripciós faktorok - az ag-átalakítással, prezentációval kapcsolatos gének - a ROI- termelést segítő faktorok, - kemokin-receptorok génjei
A magasabbrendű szervezet, mint „komplex ökoszisztéma” „Ember-eredetű” sejt (~1014): ennél 80-100x több mikrobiális sejt (~1016 ) 1016 - kb. 1.5 kg- baktérium a bélben Emberben: 23-25000 gén Mikrobiális gén: 8 000 000 A biomassza 90%-a mikróba!
Mikrobiom: kommenzalista, patogén, szimbionta mikroorganizmusok összessége
A mikrobiális összetétel függ a lokalizációtól Filogenetikai ág:
