FERTŐZÉSEK IMMUNOLÓGIÁJA
Extracelluláris baktériumok, paraziták és gombák elleni immunválasz
2016. szeptember
Védelem a különböző „típusú” kórokozók ellen Általános és „testre szabott” mechanizmusok
Veleszületett és adaptív immunitás
17.3. ábra A sejten belül élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok
17.3. ábra A sejtközötti térben élő és szaporodó kórokozók ellen kialakuló védekezési mechanizmusok
17.4. ábra A kórokozó tulajdonságai meghatározzák az antigénprezentáció módját és az adaptív immunválasz fő mechanizmusait
Az intracelluláris patogének elpusztításában elsősorban a celluláris immunválasz hatékony - a citoplazmában élősködő vírusok ellen a különböző sejtpusztító mechanizmusok (ADCC, CTL-ek, NK-sejtek) biztosítják, - a vezikulumokban szaporodó baktériumokkal szemben a Th1-sejtek által aktivált makrofágok hetékonyak A sejten kívül szaporodó mikrobák semlegesítése: a humorális immunrendszer elemei hatékonyak - az antitestek és a komplementrendszer
.
Extracelluláris baktériumok, gombák és paraziták ellen kialakululó immunválasz
Extracelluláris baktériumok
A sejtek közötti térben és a hámsejteken képesek szaporodni, így pl. a keringésben, a kötőszöveti állományban, a légutakat és a bélüreget borító epiteliumon. Ide sorolhatók - a gennykeltő, Gram-pozitív coccusok (Staphylococcus, Streptococcus), - a Gram-negatív coccusok (Meningococcus, Gonoccoccus, két Neisseria-faj), - a Gram-negatív (pl. Escherichia coli), - a Gram-pozitív bacillusok (pl. az anaerob Clostridium-fajok) valamint a Lyme-kórt okozó spirocheta, a Borrelia burgdorferi
Az extracelluláris baktériumok által okozott fertőzések
- gyulladási folyamatot indítanak el, ez a fertőződés helyén a szövetek károsodását okozza.
17.11. ábra Gyulladási citokinek kaszkádja Gram- bakteriális fertőzést követően
Az extracelluláris baktériumok által okozott fertőzések
- gyulladási folyamatot indítanak el, ez a fertőződés helyén a szövetek károsodását okozza. - mérgező anyagokat, toxinokat termelhetnek, amelyek vagy a kórokozó sejtfalában vannak jelen - endotoxinok, vagy oldott fehérjeként kerülnek a környezetbe - exotoxinok.
Az extracelluláris baktériumok kétféleképpen okozhatnak betegséget Endotoxin: - a Gram- baktériumok falában levő LPS makrofágok aktiválása, gyulladási citokinek termelése - adjuváló hatás Exotoxinok: - diftériatoxin fehérjeszintézist gátló hatású, - koleratoxin a bél epitélsejtjeinek cAMP-termelését fokozza, kloridionok kiáramlása, vízvesztés, hasmenés. - tetanusztoxin izomgörcsöt okoz, a gerincvelő szintjén hat: megakadályozza gátló neurotranszmitterek felszabadulását, - botulinustoxin az izomsejtek motoros véglemezéhez kötődve gátolja az idegsejtekből történő ingerületvezetést. A Staphylococcus aureus által termelt exotoxinok szuperantigénként aktiválhatják az immunrendszert
Bakteriális szuperantigének – toxikus sokk kialakulása A leghatékonyabb természetes eredetű T-sejt mitogének - minden ötödik T-sejtet aktiválhatják, mivel a - TCR-nek nem az antigénkötő zsebébe, hanem a külső régiójához kötődnek - az MHCII-höz is feldolgozás nélkül kapcsolódnak A hirtelen nagy számban aktiválódó Th-sejtekből nagy mennyiségű TNFα szabadul fel, ami szisztémás választ toxikus sokkot indukál (magas láz, intravaszkuláris koaguláció) A leggyakoribb ételmérgezést okozó toxinok a Gram+ Staphylococcus aureus által termelt exotoxinok (SE – Staphylococcal Enterotoxins).
Patogén extracelluláris baktériumok Extracelluláris baktérium
Betegség
Patogenitás
Staphylococcus aureus
bőr, lágyszövetek fertőzése, gyulladás, tüdő tályog, szisztémásan toxikus sokk szindróma, ételmérgezés
Enterotoxin szuperantigén
Streptococcus garatgyulladás, pyogenes („húsevő impetigo (ótvar) baktérium”) reumás láz, vesegyulladás (S.haemolyticus)
Exotoxin (Streptolysin-O), hemolízist okoz
Escherichia coli
húgyuti fertőzés, gyomor- bélhurut, szeptikus sokk
Endotoxin (LPS)
Vibrio cholerae
hasmenés
Cholera toxin (cAMP fokozás)
Clostridium tetani
tetanusz
Tetanusz toxin
Neisseria meningitidis
agyhártyagyulladás
Endotoxin
Coryneabcterium diphteriae
diftéria
Diftéria toxin
Baktérium-ellenes antitest keresztreakciója szívizom sejttel – autoimmun reakció a baktérium és a szívizom hasonló antigén-szerkezete miatt Streptococcus haemolyticus (mandulagyulladás okozója) ellen termelődött ellenanyag
a szívizomzat M-fehérjéhez kötődik bal pitvar és bal kamra közti nyílás
normál
gyulladt
szívizomgyulladást válthat ki („reumás láz”)
Molekuláris „mimikri” nagyfokú hasonlóság bizonyos kórokozók és a „megtámadott” szövet struktúrái között
patogén struktúra
Y
specifikus ellenanyag
saját struktúra
Y
keresztreagáló (auto)antitestek
autoimmun reakció
1.8. ábra A veleszületett és az adaptív immunrendszer együttműködése a kórokozó ellen kialakuló immunválasz során
17.12. ábra Az extracelluláris baktériumok elleni adaptív immunválasz
17.13. ábra Pneumococcus ellen kialakuló fajlagos immunválasz T-sejttől független
Extracelluláris baktériumok menekülési módjai Mechanizmus
Péda
Antigén-variáció
Neisseria gonorrhoeae, Escherichiacoli, Salmonelly typhymurium
Komplement-aktiváció gátlása Ellenállás fagocitózisnak
Számos baktérium Pneumococcus
Kórokozók mérete
gombák protozoa
többsejtű paraziták, férgek
vírusok baktériumok prionok?
1
10
100
nm elektronmikroszkóp
1
10
100
mm fénymikroszkóp
1
10
100
1
mm
10
m szabad szem
Paraziták által okozott fertőzések - a Föld népességének mintegy 30%-a szenved parazita által okozott fertőzésben, a legtöbben maláriában. A legtöbb parazitára jellemző a komplex életciklus. Ennek egyik fázisában az emberben élősködik, másik szakaszában köztes gazdákban (pl. légy, csiga, szúnyog) fejlődik. Az emberek leggyakrabban a köztes gazda csípése útján fertőződnek (mint pl. a malária és a trypanosoma esetében), de a köztes gazdával azonos környezet (pl. a féreggel fertőzött csigákat tartalmazó víz) is terjesztheti a kórokozót, mint pl. a vérmételykór (shistosomiasis) esetében
Actinobaktériumok
Mycobaktériumok
Protobaktériumok
Rickettsia-félék
Mycobacterium tuberculosis, M. Leprae, M. Avium
7.2. táblázat.Chlamydiák A leggyakoribb emberi megbetegedést okozó kórokozók Chlamydia-félék Chlamydia trachomatis Mollicutes
Mycoplasma-félék
Mycoplasma pnemumoniae
Gombák
Ascomyceták
Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus fumigatus, Pneumocystis carinii
Paraziták
Egysejtűek, protozoa
Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Leishmania donovani, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii
Férgek
Mételyek
Bélben élősködők
Trichuris trichura, Trichinela spiralis, Ascaris lumbricoides
Szövetekben élősködők
Onchocerca volvulus
Vérben, májban
Schistosoma mansoni
A parazita férgek közel 300 faja képes megtelepedni az ember szervezetében. Ezek többsége a Laposférgek, vagy a Fonálférgek (vagy Hengeresférgek) törzséhez tartozik.
17.17. ábra Az emberek számára legnagyobb veszélyt jelentő egy- és többsejtű paraziták
Egy szimbolikus figura 100 000 fertőzött egyént jelent; a méret a betegek számának nagyságrendjére utal. Igy pl. a malárias betegek száma több mint 100 millió.
Protozoon – Protozoa egysejtű paraziták „első állatok” - egysejtű eukarióták Nagyon sikeres élősködők - az immunrendszer nem tudja leküzdeni - tartósan hatékony gyógyszerek nincsenek ellenük A protozoa által okozott betegségek többsége a trópusokon jellemző: a köztes gazda („vektor”) ott él
17.5. táblázat Néhány fontos protozoon jellemzője
Terjedés:
Extracelluláris kórokozó
Intracelluláris kórokozó
Rovar által
Afrikai trypanosoma (vérben)
Plasmodium (májsejtek, vörösvérsejt) Leishmania (makrofág)
Vízben
Amoeba (bél) Giardia (bél) Trichomonas (urogenitális)
Toxoplazma (makrofág)
Egysejtű paraziták
Tünetek:
Plasmodium-fajok malária („rossz levegő”)
Vektor:
szúnyog (Anopheles-fajok) ember - ember Átvitel: a szúnyog vérszívással ill. csípéssel
Betegség kialakulása: Szúnyogcsípés után 6-40 nappal
- magas láz, rohamokban („váltóláz”), - máj, lép megnagyobbodás, - vérszegénység Kezelés nélkül: agy és vesekárosodás, életveszélyes
Malária (váltóláz) a világ népességének 10%-át érinti! – Plasmodium (lázállatka)- egysejtű parazita-fajok szúnyog terjeszti Latina-Amerika, trópusok (Afrika) India, Kína
17.18. ábra Malária (váltóláz) egysejtű protozoa, Plasmodium-fajok okozzák, malária-szúnyogok (Anopheles-fajok) terjesztik - a sporozoiták csípéskor a vérbe jutnak - a májba vándorolnak (5-10 perc!), ahol osztódnak - a merozoiták ezrei a vérbe kerülnek - a vörösvértesteket fertőzik, amelyek szétesnek, és újabb merozoitákat juttatnak a vérbe (24-48 óra, ciklusok) „váltóláz” (a vvt mennyisége 50-60%-kal csökken!) - a merozoiták gametocitákká differenciálódnak, amelyeket a szúnyog felvesz - a szúnyog nyálmirigyében kialakul a zigóta, ami létrehozza a sporozoitokat
Egysejtű paraziták Leishmania – számos faj, kböző földrajzi területeken eltérő Vektor:
A leishmaniasis formái, tünetei: - a bőrön lokálisan (arc, nyak) vagy kiterjedten kis csomó, majd pörk és fekély (cutan leishmaniasis)
légy (Phlebotomus) („lepkeszúnyog”) állat - ember
- bőr-fekély, ami nyirokerek mentén terjed (ajkak, nyel, nyirok, garat etc.) (mucocutan leishmaniasis)
vértranszfúzió, szennyezett tű, anya-magzat (placentán)
- a kórokozó véráram útján terjed, a belső szervek makrofágjait fertőzik. Magas láz, máj-megnagyobbodás (visceralis leishmaniasis) „kala azar”
Átvitel:
Célpont: bőrsejtek, máj, lép („Kala azar”)
Lappangási idő: 1-2 nap-tól 1-2 hónap
In vitro kultúrában:
17.20. ábra. A Leishmania egysejtű parazita által okozott fertőzés ellen kialakuló adaptív immunválasz
Makrofágok lizoszómáiban él és szaporodik (Amastigot)
Egysejtű paraziták Trypanosoma Álomkór Afrika - Szahara Vektor: cecelégy (Glossina) - ember – ember - magzat is fertőződhet
Tünetek: 1-3 héttel a csípés után: - láz, fejfájás, viszketés, - izületi fájdalmak - nyirokcsomó megnagyobbodás Hetekkel-hónapokkal a csípés után: a központi idegrendszer érintett: - zavarodottság, - alvászavar, - rossz koordinációs készség, - Közönyösség Agyvelő, agyhártyagyulladás
Parazitémia-hullámok Trypanosoma-fertőzést követően -antigén-shift a parazita felszíni glikoproteinjében (VSG) Különböző VSG-t kódoló gén-szegmensek duplikációja és transzlokációja az expressziós helyhez
Többsejtű paraziták - fejlett szerveik vannak - ellenálló külső burok - Th2-es túlsúlyú immunválaszt indukálnak: - IgE-termelés - hízósejtek részvétele - eozinofil granulociták toborzása - nem az emberi szervezetben szaporodnak, hanem köztes gazdában (rovar, csiga etc.) - nehezen leküzdhetőek – állandó stimulációt jelentenek krónikus betegséget okoznak
Többsejtű paraziták
Vérmételykór Schistosoma
A Schistosoma mansoni életciklusa Schistosomiázis (bilharzia) -egyiptomi múmiákon is kimutatták Különböző fajok esetében más-más tünetek (hasmenés, máj-fibrózis, idegrendszeri zavarok) Aszexuális (csigában) és szexuális (emlősben) reprodukció váltakozik A cercaria a bőrön át a vérerekbe jut, majd átjut az endothel sejteken és a szövetekbe hatol. A vastag falú tojások a bélből, húgyhólyagból ürülnek a környezetbe. A májban granulómát hozhat létre.
A Schistosoma által létrehozott granulóma (májban)
CD4 T-sejtek szerepe A tojás pusztulásakor granulóma alakul ki, majd fibrotikus elfajulás a májban - elzáródást okoz
17.19. Többsejtű paraziták ellen kialakuló immunreakciók
Az immunrendszer működésének „szabályozása” (inkább: becsapása!) paraziták által – menekülési útvonalak
(MIF)
Immun -szuppresszó, T-sejt aktiválás gátlása (foszfatidil-szerin, foszforil-kolin, kböző glikánok)
(T-sejt aktiválás gátlása)
Kórokozó gombák Eukarioták – hasonlítanak a gazdaszervezet sejtjeire (nehezebb eliminálni) Viszonylag kevés okoz súlyos fertőzést (pár 100 a millióból) Virulencia-faktorok: - szövetekhez, extracelluláris mátrix-hoz való tapadás - enzimek termelése (elasztáz, foszfolipáz stb.) - szövet-roncsolás Orvosi szempontból fontos gombák: felszíni fertőzést okoz: Candida szisztémás fertőzést okoz: Cryptococcus, Candida, Pneumocystis Többnyire belégzés útján fertőznek ! Hasznos gombák is vannak, pl.: - erjesztő (kenyérkovász, sajt, bor, sör) - penicillint termelő fajok
Gombák morfogenezise (ag-variabilitás!) – adaptáció a környezethez kommenzalista – fertőzőképes forma átalakulás „termo-tolerancia” (37 C-on is nőnek)
Dimorf gombák
fonalas
élesztő(egysejtű)
Opportunista gombák
Belélegzés - egysejt-alak
Fertőzést okozó gombák
Nat.Rev., 2011, Romani
Orvosi szempontból fontos gombák által okozott fertőzés tünetei
A gomba megtelepedése (kolonizáció) és a szövetkárosító hatás mechanizmusa
Candida albicans A bél és a nedves bőrfelületek (nyálkahártya) kommenzalista mikrobája
Elszaporodhat - hosszan tartó antibiotikumos kezelés után - legyengült (immun-szuppresszált) szervezetben (ld. AIDS) - etc. Gombás fertőzések kezelése - kemoterápia, a sejtfal szintézisének gátlása védőoltás nincs !
Dendritikus sejtek gombákat felsimerő PRR-jei
Dectin-1 Mincle
TLR
Y Y YYFcRγ
Dectin-2 YY
innate effektor sejt Th1/17
PRR C-típusú lektin receptorok (mincle, Dectin-1, dectin-2) és TLR-ek, melyeken keresztül meginduló jelátviteli folyamatok „innate” Tsejtek és Th1 és Th17 sejtek aktiválásához vezet.
Veleszületett immunválasz
Adaptív immunválasz
Gombákat felsimerő TLR-ek
Gombás fertőzés kialakulását segítő állapotok T-sejt defektusok (AIDS, immunszuppr. kezelés)
Aspergillus, Candida, Cryptococcus, Pneumocystis
Neutrofil defektusok
Aspergillus, Candida
Diabétesz
Candida
Tumorok
Aspergillus, Candida
Cisztikus fibrózis
Aspergillus
Antibakteriális kezelés
Candida,
Katéterek, sebészeti beavatkozás Candida
A magasabbrendű szervezet, mint „komplex ökoszisztéma” „Ember-eredetű” sejt (~1014): Ennél 80-100x több mikrobiális sejt (~1016 ) Emberben: 23-25000 gén Mikrobiális gén: 8 000 000
Mikrobiom: kommenzalista, patogén, szimbionta mikroorganizmusok összessége
A mikrobiális összetétel függ a lokalizációtól Filogenetikai ág:
