PANNON EGYETEM FERROCÉNTARTALMÚ BIOKONJUGÁTUMOK ELŐÁLLÍTÁSA HOMOGÉNKATALITIKUS KARBONILEZÉSSEL. DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS

PANNON EGYETEM

FERROCÉNTARTALMÚ BIOKONJUGÁTUMOK ELŐÁLLÍTÁSA HOMOGÉNKATALITIKUS KARBONILEZÉSSEL DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS

Készítette: Balogh János okleveles vegyészmérnök

Témavezető: Skodáné Dr. Földes Rita egyetemi tanár Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományi Doktori Iskola Kémia Intézet Szerves Kémia Intézeti Tanszék Veszprém 2011

FERROCÉNTARTALMÚ BIOKONJUGÁTUMOK ELŐÁLLÍTÁSA HOMOGÉNKATALITIKUS KARBONILEZÉSSEL Értekezés doktori (PhD) fokozat elnyerése érdekében Írta: Balogh János Készült a Pannon Egyetem Kémiai és Környezettudományi Doktori Iskolájának keretében.

Témavetető: Skodáné Dr. Földes Rita Elfogadásra javaslom (igen/nem) ................................................ (aláírás) A jelölt a doktori szigorlaton ........... %-ot ért el. Veszprém, .......................................... ................................................ Szigorlati Bizottság elnöke Az értekezést bírálóként elfogadásra javaslom: Bíráló neve: ..........................................

igen/nem ................................................ (aláírás)

Bíráló neve: ..........................................

igen/nem ................................................ (aláírás)

A jelölt az értekezés nyilvános vitáján ........... %-ot ért el. Veszprém, .......................................... ................................................ Bíráló Bizottság elnöke A doktori (PhD) oklevél minősítése: ...................... ................................................ EDT elnöke

KIVONAT

Ferrocéntartalmú biokonjugátumok előállítása homogénkatalitikus karbonilezéssel Készítette: Balogh János Az egyedi szerkezeti felépítéssel és meglepően nagy stabilitással rendelkező ferrocént kedvező elektrokémiai tulajdonságai és alacsony toxicitása teszi vonzóvá a preparatív vegyész számára. Az első szendvics-komplex sokrétű alkalmazhatóságát helyettesített származékainak egyre szélesedő skálája egyértelműen bizonyítja. Az egyes vegyületek ferrocénvázhoz való kapcsolása új, eddig kiaknázatlan lehetőségeket rejt. A biomolekulák, és a biológiai aktivitással rendelkező vegyületek ferrocénnel történő jelzése számos előnnyel járhat: a ferrocenil rész adott esetben védőcsoportként szolgálhat; a jelölés a biológiai hatás fokozódásával járhat, de lehetővé teheti a biomolekula detektálhatóságát is. A doktori munka alapvető célja új ferrocénnvázat tartalmazó biokonjugátumok szintézise volt homogénkatalitikus karbonilezés útján. A szerző végrehajtotta két argininszármazék, valamint négy szteránvázas vegyület palládium-katalizált homogénkatalitikus karbonilezési reakcióját. Az előbbi módszer alkalmasnak bizonyult ferrocénvázat tartalmazó di- és triacilezett argininszármazékok, az utóbbi pedig kalkonvázas szteroid-ferrocén hibridek szintézisére. Ezt követően a szerző részletesen vizsgálta az etil-diazoacetát ferrcenil-iminek jelenlétében lejátszódó kobalt-katalizált karbonilezési reakcióját. Elsődleges célja ferrocéntartalmú β-laktámok szintézise volt. Megállapította, hogy az alkalmazott Schiff-bázisok szerkezeti felépítése és az etildiazoacetát koncentrációja nagyban befolyásolják a reakció szelektivitását. Az átalakítás során - feltételezhetően a [2+2] cikloaddícióval kialakuló azetidin-2-on gyűrű N(1)-C(4) atomjai

közötti

kötés

felhasadása

révén

-

2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsav

származék(ok) képződtek. A reakciókörülmények megfelelő megválasztásával négy esetben sikerült a várt βlaktám terméket izolálni. Egyes iminek átalakítása során a cikloaddíciót egy hetero-DielsAlder reakció követte, melynek eredményeként ferrocénnel jelzett tetrahidropirimidin-4-on vázas származékok keletkeztek. 1

ABSTRACT

Synthesis of ferrocene-containing bioconjugates via homogeneous catalytic carbonylation By János Balogh Due to the unique structure and favourable electrochemical and biological properties of ferrocene, its derivatives have wide applications in biological and medical fields. The main goal of the present work was the synthesis of novel ferrocene labelled bioconjugates by homogeneous catalytic carbonylations. The transformation of two arginin derivatives and four steroidal compounds was performed by palladium catalyzed aminocarbonylation. The cobalt-catalyzed reaction of ethyl diazoacetate in the presence of ferrocenylimines under CO pressure was also investigated. The original aim of the research was to synthesize ferrocene labelled β-lactam derivatives. However, instead of the β-lactams,the transformation led to 2-(1-ferrocenylmethylidene)-malonates in most cases. By the proper choice of the reaction conditions, βlactams were isolated, too. In

the

reaction

of

some

ferrocenylimines,

novel

ferrocene

containing

tetrahydropirimidine-4-one derivatives were obtained via a [4+2] cycloaddition reaction of the imines and the 2-(1-ferrocenyl-methylidene)-malonates. Numerous new ferrocene labelled bioconjugates have been prepared which may have practical importance in the different fields of the organic chemistry or pharmacology.

2

ZUSAMMENFASSUNG

Die Synthese von ferrocenehaltige Biokonjugaten durch homogenkatalytische Karbonylierung Von János Balogh Auf Grund ihrer einzigartigen Struktur und diversen Eigenschaften, die Derivate von Ferrocene haben breite Anwendungen im biologischen ind medizinischen Fld gefunden. Die ferrocenhaltige Biokonjugate bildet eine Klasse von Verbindungen mit neueartiger Struktur die auch potenzielle biologische Aktivität besitzen. Ziel der Arbeit war die Synthese von neuen ferrocenehaltigen Biokonjugaten durch homogenkatalytische Karbonylierung. Die Umwandlung von zwei Arginin-Derivaten und vier Steroid Verbindungen wurde ausgeführt. Die angewendete Method erwies sich als ein geieignetes Verfahren bei der Synthese von Ferrocene-markierte Arginin- und SteroidDerivaten. Die Kobalt-katalisierte Reaktion von Ethyl-diazoacetat in Gegenwart von Ferrocenylimines unter CO-Druck wurde ebenfalls untersucht. Ziel der Untersuchung war die Gewinnung von Ferrocen-markierten β-Lactam Derivate. Neben dem erwarteten βLactam

Produkt,

die

Bildung

von

2-(1-Ferrocenyl-methylidene)-malonat

wurde

festgestellt. Neue Ferrocene-markierte Biokonjugaten wurden hergestellt, die möglicherweise praktische Bedeutung erlangen werden in den verschieden Bereichen der organischen Chemie oder der Pharmakologie.

3

TARTALOMJEGYZÉK KIVONAT

1

ABSTRACT

2

ZUSAMMENFASSUNG

3

TARTALOMJEGYZÉK

4

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

6

BEVEZETÉS

8

1.

IRODALMI ÖSSZEFOGLALÓ

10

1.1. A FERROCÉN TÖRTÉNETE 1.2. A FERROCÉN ELŐÁLLÍTÁSA, REAKCIÓI 1.2.1. A ferrocén előállítása 1.2.2. A ferrocén reakciói 1.3. A FERROCÉNTARTALMÚ BIOKONJUGÁTUMOK FELHASZNÁLÁSA 1.3.1. Anyagtudományok I.: Folyadékkristályos viselkedés 1.3.2. Anyagtudományok II.: Redox kapcsolók tervezése 1.3.3. Gyógyszerkémiai alkalmazás 1.3.4. Bioszenzorok 1.3.5. Molekula- és ionreceptorok 1.4. A FERROCÉNTARTALMÚ BIOKONJUGÁTUMOK ELŐÁLLÍTÁSA 1.4.1. Ferrocénnel jelzett aminosav származékok szintézise 1.4.2. Ferrocénnel jelzett szteránvázas vegyületek előállítása 1.4.3. Ferrocéntartalmú β-laktámok szintézise 1.5. PALLÁDIUM- ÉS KOBALT-KATALIZÁLT KARBONILEZÉSI REAKCIÓK 1.5.1. Palládium-katalizált aminokarbonilezési reakciók 1.5.2. Kobalt-katalizált karbonilezési reakciók

10 13 13 13 15 15 18 19 22 24 25 25 28 33 39 39 44

2.

CÉLKITŰZÉSEK

50

3.

KÍSÉRLETI RÉSZ

51

3.1. PALLÁDIUM-KATALIZÁLT KARBONILEZÉS 51 3.1.1. Ferrocenoil-L-argininszármazékok szintézise 51 3.1.2. Ferrocénnel jelzett szteroidszármazékok szintézise 55 3.2. FERROCENIL-IMINEK ÉS ETIL-DIAZOACETÁT KOBALT-KATALIZÁLT KARBONILEZÉSI REAKCIÓJÁNAK VIZSGÁLATA 61 62 3.2.1. Előkísérletek 80 bar CO nyomáson 3.2.2. A reakciókörülmények változtatásának hatása a β-laktám-gyűrűs termék szelektivitására 69 1 2 1 2 3.2.3. Az N-aril-iminek és az Fc-CH=N-CHR R (R , R ≠H) szerkezetű Schiffbázisok viselkedése 75 3.2.4. Az Fc-CH=N-CH2R szerkezetű Schiff-bázisok átalakítása 82 4.

METODIKAI RÉSZ

92

4.1. A KÍSÉRLETI MUNKA SORÁN FELHASZNÁLT ANYAGOK ELŐÁLLÍTÁSA, MINŐSÉGE 4.1.1. Alapanyagok, katalizátorrendszer, segédanyagok 4.1.2. Oldószerek, gázok 4.2. A KÍSÉRLETI KIVITELEZÉSE, AZ EGYES SZÁRMAZÉKOK KINYERÉSE 4.2.1. Jód-ferrocén (31) előállítása 4

92 92 92 93 93

4.2.2.

Ferrocénnel jelzett argininszármazékok (66a-b, 67a-b) szintézise jód-ferrocén aminokarbonilezésével 94 4.2.3. Ferrocéntartalmú szteroid-konjugátumok (68b-71b) szintézise 94 4.2.4. Ferrocéntartalmú Schiff-bázisok (76a-l) előállítása 95 4.2.5. Az etil-diazoacetát kobalt-katalizált karbonilezése ferrocéntartalmú Schiffbázisok jelenlétében 95 4.3. MŰSZERES ANALITIKAI VIZSGÁLATI MÓDSZEREK ÉS KÉSZÜLÉKEK 97 4.4. AZ ELŐÁLLÍTOTT VEGYÜLETEK ANALITIKAI ADATAI 98 4.4.1. Az ismert ferrocénvázas Schiff-bázisok analitikai adatai 98 4.4.2. A szintetizált új vegyületek analitikai adatai 101 5.

ÖSSZEFOGLALÁS

125

IRODALOMJEGYZÉK

127

PUBLIKÁCIÓS LISTA

137

5

Rövidítések jegyzéke

RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE AC-CV

váltakozó áramú ciklikus voltametria

Bzl

benzilcsoport

CGF

koleszteril-glicinát-ferrocenilamid

COSY

korrelációs spektroszkópia

Cp

ciklopentadienil

DCC

N,N’-diciklohexil-karbodiimid

DBU

1,8-diazabiciklo-[5.4.0]undec-7-én

DMAP

4-(dimetil-amino)-piridin

DMF

N,N-dimetil-formamid

DPV

differenciál pulzus voltammetria

DNS

dezoxi-ribonukleinsav

DSC

differenciál scanning kalorimetria

EDA

etil-diazoacetát

EDC

1-etil-3-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid

EIS

elektrokémiai impedancia spektroszkópia

FAD

oxidált flavin-adenin dinukleotid

Fc

ferrocenilcsoport

Fem

ferrocenil-metilcsoport

HBTU

O-benzotriazol-N,N,N’,N’-tetrametil-uronium-hexafluorofoszfát

HMBC

heteronuclear multiple-bond correlation spectra

HO-Bt

1-hidroxi-benzotriazol

HPLC-ED

nagy

teljesítményű

folyadékkromatográfia

detektorral HO-Su

N-hidroxi-szukcinimid

HSQC

heteronuclear single quantum coherence spectra

LDA

lítium-diizopropilamid

MW

mikrohullámú energiaközlés

NMR

mágneses magrezonancia spektroszópia

NOE

nuclear Overhauser effect 6

elektrokémiai

Rövidítések jegyzéke

OPh

feniloxicsoport

PMP

p-metoxi-fenilcsoport

POM

polarizációs optikai mikroszkópia

SPR

felületi plazmon rezonancia

THF

tetrahirofurán

TBTU

benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluoro-borát

XRD

röntgendiffrakció

7

Bevezetés

BEVEZETÉS 1951 decemberében T. J. Kealy és P. J. Pauson először adtak hírt a Nature hasábjain egy nagy stabilitású rendkívül érdekes szerkezetű molekula véletlen felfedezéséről. A benzolhoz hasonló aromás tulajdonságokat mutató, ferrocénnek elnevezett első szedvics-komplex – szerkezeti felépítésének tisztázása után – rögtön lázba hozta a fémorganikus kémikusok táborát, akik rövidesen számos új szintézisutat dolgoztak ki ferrocénszármazékok előállítására. Csaknem 60 év telt el azóta, s a ferrocénnel kapcsolatos tudományos publikációk száma meghaladta a 22 ezret; csak 2009 januárjától napjainkig több, mint 2600 közlemény került publikálásra. Miért is tart számot ekkora érdeklődésre ez a molekula? Egyedi szendvics-szerkezete, meglepően nagy stabilitása, kémiai reakciókban az aromásokhoz hasonló viselkedése, különleges kötésrendszere és számos területen való alkalmazhatósága önmagában is érdekessé teszi a tudomány számára. Kedvező redoxaktív tulajdonságainak és jól definiált egy-elektronos oxidációjának nyomon követhetősége miatt felkeltette a biokémikusok és a molekuláris szenzorok után kutatók figyelmét. Előbbiek oxidoreduktáz enzimek által katalizált reakciók vizsgálata során figyelték meg a bioszenzorok részeként alkalmazott - ferrocén közvetítő szerepét az enzim aktív helye és az elektronátadást detektáló elektródok között, utóbbiak molekula- és ionreceptorként, valamint redox kapcsolóként bevethető származékok – közöttük ferrocéntartalmú biokonjugátumok - széles skáláját közölték a szakirodalomban ezidáig. A különböző, heteroatomokat tartalmazó gyűrűk és a kapcsolódó szubsztituensek sokfélesége széles perspektívát kínál a preparatív vegyész számára. A két építőelem önmagában is mutat biológiai aktivitást, együttes alkalmazásuk pedig – a ferrocén alacsony toxicitása-, és a sejtmembránon keresztül való diffúzió szempontjából kedvező lipofil jellege miatt - farmakológiai potenciált hordoz magában. Számos fémorganikus vegyületet fedeztek fel, amelyek érdekes alternatívák lehetnek a kemoterápiás gyógyításban és egyes trópusi betegségek, mint például a malária ellen. Kimutatták továbbá antibakteriális, antibiotikus, tumor-ellenes és gombaölő hatásukat is. A fenti számos példa közül jó néhány a ferrocéntartalmú biokonjugátumok széleskörű felhasználhatóságát illusztrálja. A biomolekula és a ferrocénváz közötti kapcsolat

kialakítására

a

különböző

átmenetifémek 8

jelenlétében

lejátszódó

Bevezetés

homogénkatalitikus reakciók igazi áttörést jelenthetnek. Egy-egy új vegyület szintézisénél ma már szinte kihagyhatatlan alternatíva a jó hozamot és kiemelkedő kemo-, regio(esetleg enantio-) szelektivitást biztosító homogénkatalitikus reakció. Elsődleges célom az volt, hogy ferrocénnel jelzett biomolekulákat, valamint biológiailag aktív vegyületeket állítsak elő homogénkatalitikus úton kobalt-, illetve palládiumkatalizátor jelenlétében. Kísérleti

munkám

első

szakaszában

palládium-katalizált

folyamatokban

aminokarbonilezései reakció révén építettem ki a kapcsolatot argininszármazékok, valamint szteránvázas molekulák és a ferrocénvázat tartalmazó kiindulási vegyület között. Ezt követően ugyancsak homogénkatalitikus rendszerben vizsgáltam etildiazoacetát ferrocéntartalmú Schiff-bázisok jelenlétében lejátszódó kobalt-katalizált karbonilezési reakcióját.

9

Irodalmi összefoglaló

1.

IRODALMI ÖSSZEFOGLALÓ Ebben a fejezetben szeretném összefoglalni munkám előzményeit, irodalmi

hátterét.

Igyekszem

bemutatni

a

dolgozat

alapját

képező

ferrocénszármazékok

tulajdonságait, felhasználási lehetőségeit, lehetséges előállítási módjait. Röviden áttekintem a kobalt- és palládium-katalizált homogénkatalitikus karbonilezési reakciók általános jellemzőit.

„serendipity: képesség értékes dolgok találására ott, ahol ez kevéssé valószínű”

1.1.

A ferrocén története 1951 decemberében és 1952 februárján egy-egy tudományos közlemény jelent meg

a Nature [1] illetve a Journal of the Chemical Society [2] hasábjain. Egymástól függetlenül Peter Pauson és munkatársai [1], illetve Samuel Miller és kutatócsoportja [2] egy véletlenül előállított vasorganikus vegyületről számolt be. Peter Pausonnak és doktorandusz hallgatójának - Tom Kealynek eredeti terve az volt, hogy bizonyítsák vagy megcáfolják Robert D. Brown elméletét, miszerint a „fulvalén”-nak nevezett C10H8 konjugált rendszer aromás tulajdonságokat mutat. Pauson szkeptikus volt a dologgal kapcsolatban. Elgondolása szerint az említett vegyület (2) két lépésben elérhető: két – ciklopentadienil anionok oxidációjával keletkező – ciklopentadienil-gyök kapcsolásával a dihidro-vegyülethez (1) jut, amely dehidrogénezése révén fulvalénnak kellene keletkeznie. Feltételezte, hogy a FeCl3 elősegítheti az 1,1’-bisz(ciklopenta-2,4)-dién képződését Grignard-vegyületből, illetve fulvalénné oxidálja a keletkezett intermediert (1.1 ábra).

1.1 ábra A ciklopentadienil-Grignard reagens és a vas(III)-klorid Pauson által feltételezett reakciója Azonban a kísérlet eredménye rendkívül meglepő volt: a reakcióelegy feldolgozása után egy narancssárga kristályos vegyületet izoláltak, amelyről a C,H-analízist követően kiderült: a várt C10H10 helyett C10H10Fe összetételű [1]. 10


1.2 ábra Pauson és Kealy által javasolt határszerkezetek A másik közlemény – amelyet már négy héttel Kealy és Pauslon cikkét megelőzően elfogadtak, de csak két hónappal később jelent meg – teljesen eltérő reakcióutat közölt [2]. Samuel Miller és munkatársai egy új - ammónia és aminok olefinből és nitrogénből történő szintézisére alkalmas – katalizátor előállítását kísérelték meg. A ciklopentadién nitrogén atmoszférában végbemenő vas katalizált reakcióját vizsgálták 300°C hőmérsékleten. A várt amin helyett egy 100°C fölött bomlás nélkül szublimáló sárga kristályos „figyelemre méltó vegyületet” „diciklopentadienil-vas”-at izoláltak, amely a legtöbb szerves oldószerben jól oldódott. Miller rövid magyarázattal szolgált az új vegyület szerkezetét illetően: feltételezése szerint a ciklopentadienil-kálium analógiájára a szubsztitúció a metiléncsoporton következett be. Pausonnak az új molekula szerkezetére vonatkozó javaslata három kutatóban azonnal nagy érdeklődést váltott ki. Ernst Otto Fischer Münchenből, illetve Geoffrey Wilkinson és Robert Burns Woodward a Harvardról meg volt győződve arról, hogy a Pauson-féle elképzelés, miszerint az új molekula lineáris felépítésű, nem helyes. E. O Fischer és akkori diákja R. Jira megismételték a Pauson által közölt szintézisreakciót, majd miután megerősítették, hogy a vegyület sem nedvességre, sem levegőre nem érzékeny, a kapott terméket egy autoklávban 150°C-on 200 bar szénmonoxiddal reagáltatták. Mivel az előbb említett reakciókörülmények között is változatlan visszakapták az új vasorganikus vegyületet, Fischer arra a következtetésre jutott, hogy a rendkívüli stabilitást az okozhatja, hogy a két ciklopentadienil anion 6π elektronpárja részt vesz a fémmel való kötés kialakításában, amelynek során mindkét ciklopentadienil gyűrű 3-fogú ligandumként funkcionál és feltölti a vas üres pályáit kialakítva ezzel a kriptonhoz hasonló 18 elektronos nemesgázkonfigurációt [3]. Fischer javaslata a Fe(C5H5)2 szerkezetét illetően egy olyan oktahedrális struktúra volt, amelyben a központi vasatomot körülveszi a két párhuzamos planáris ciklopentadienil gyűrű. Az

általa

„Doppelkegel”-nek

elnevezett

elrendeződést

W.

Pfab

röntgenkrisztallográfiás vizsgálatokkal is alátámasztotta [4]. Kísérleteik során arra is rájöttek, hogy a molekula diamágneses sajátságokat mutat. 11


A Harvardon dolgozó G. Wilkinson és munkatársai R. B. Woodward vezetésével a Miller által leírt eljárást követve állították elő a bisz(ciklopentadienil)vasat. A termékről készült infravörös spektroszkópiai felvételeken egyetlen C-H rezgési sáv volt megfigyelhető. Meghatározták a vegyület dipólus momentumát is, amely zérusnak adódott. Wilkinson – Fischerrel egy időben – azt is kimutatta, hogy a molekula diamágneses [5]. Javaslatot tettek az új vegyület szerkezeti felépítésére is (1.3 ábra).

1.3 ábra A ferrocén Wilkinson és munkatársai által javasolt konformerjei [5] Woodward 1952 júniusában elfogadott közleményében az egyedülálló vas vegyület aromás tulajdonságairól számol be, amikor is a benzol analógiájára az új vegyületet ferrocén-nek nevezi el [6]. E. O. Fischer és G. Wilkinson egymástól függetlenül végzett, cikopentadienil-fém vegyületek kémiája terén elért, eredeti és újszerű munkájuknak köszönhetően 1973-ban megosztott kémiai Nobel-díjat kaptak [7].

12


1.2.

A ferrocén előállítása, reakciói

1.2.1. A ferrocén előállítása A ferrocén előállítására számos út létezik. Pauson és Kealy kísérletei alapján [1] a Grignard-reagens

ciklopendatienil-magnézium-bromid

vízmentes

dietil-éterben

szuszpendált vas(II)-kloriddal való reakciója a kívánt termékhez vezet (1.1 egyenlet). (1.1) Fém vas [8] vagy vas-pentakarbonil [9] 350°C-on közvetlenül is reagál gázfázisú ciklopentadiénnel (1.2 egyenlet és 1.3 egyenlet). (1.2) (1.3) Hatékonyabb eljárás azonban a transzmetallálás, amelynek során a kereskedelmi forgalomban is beszerezhető nátrium-ciklopentadienidet [10] (1.4 egyenlet), vagy káliumhidroxid jelenlétében frissen előállított ciklopentadiént [11] reagáltatnak vas(II)-kloriddal (1.5 egyenlet). (1.4) (1.5) 1.2.2. A ferrocén reakciói Kémiai tulajdonságait tekintve a ferrocén — aromás jellegénél fogva — számos aromás szénhidrogénekre jellemző reakcióba vihető. A ferrocén reakciókészségét alapvetően meghatározza az a tény, hogy a ciklopentadienil-gyűrű parciális negatív töltést hordoz, ezért a benzolszármazékokhoz képest elektrofil reagensekkel szemben nagyobb reakciókészséget mutat. A ferrocén könnyen oxidálható, mivel benne a vasatom formálisan Fe(II)-nek tekinthető, így az elektrokémiailag vagy oxidálószerekkel Fe(III)-má alakítható, az oxidáció kékesszürke színű ferricínium-iont ([(C5H5)2Fe]+) eredményez. A ciklopentadienil gyűrű nagy reakciókészségét mutatja, hogy Friedel-Craftsacilezés során minden esetben termékelegyet kapunk. Például az alábbi reakcióban a 13


monoacetil-ferrocén (4) mellett megfigyelhető az 1,1’-diacetil-ferrocén (5) keletkezése is (1.6 egyenlet) [12].

(1.6) A központi vas szerepe a ferrocén elektrofil szubsztitúciós reakcióiban nem teljesen tisztázott. Az elektrofil ágens támadása révén elvben exo (A) vagy endo (B) típusú kationos ciklopentadién intermedier komplex alakulhat ki (1.4 ábra). Erős elektrofil reagensek támadásakor, mint amilyen a fenti példában van, a ciklopentadienil gyűrű direkt megtámadásával az exo típusú intermedier képződik. Ha az intermedier keletkezése a központi vas megtámadásával kezdődik és a szubsztituens innen vándorol a ciklopentadienil gyűrűre, akkor az endo komplexhez jutunk, ilyen intermedierek kialakulását a H+-nál gyengébb elektrofil reagensek esetén figyeltek meg [13].

1.4 ábra A ferrocén elektrofil szubsztitúciós reakciójának mechanizmusa

A fenti reakció mechanizmusának értelmezése ennél valamivel bonyolultabb, de annyi bizonyos, hogy az elektrofil reagens reakciókészsége mellett fontos szerep jut a ferrocénszármazékban lévő központi vas bázicitásának is.

14


1.3.

A ferrocéntartalmú biokonjugátumok felhasználása Az utóbbi évtizedekben ismét jelentős figyelem fordult a ferrocénszármazékok felé,

hiszen sokféle területen felhasználhatók. Különösen intenzív kutatás folyik ferrocéntartalmú

biokonjugátumok

szintézisével

és

alkalmazási

a

lehetőségeivel

kapcsolatban. Minden alkalmazás szempontjából döntő jelentősége van a ferrocénvázhoz kapcsolódó ligandumoknak, amelyek jelentősen befolyásolják a vegyület sztérikus és elektronikus tulajdonságait. Biokonjugátumról akkor beszélünk, ha az összekapcsolt vegyületek mindegyike rendelkezik valamilyen biológiai aktivitással és ezt a tulajdonságukat a konjugálás, a kovalens kémiai kötés kialakítása után is megőrzik Az eddig előállított biokonjugátumok rendkívül változatos fizikai, kémiai vagy biológiai viselkedést mutatnak. Egyes szteránvázzal – leginkább koleszterinnel összekapcsolt ferrocénszármazékok kristályos fázist képeznek. A ferrocén kedvező redoxaktív tulajdonságait és jól karakterizálható egy-elektronos oxidációjának

nyomon

követhetőségét

kihasználva

számos

ferrocéntartalmú

biokonjugátum bizonyított mind a bioszenzor kutatásban, mind molekula- és ionreceptorok valamint redox kapcsolók területén. Rengeteg biomolekula analitikai detektálhatóságát, mennyiségi és minőségi analízisét megkönnyíti a ferrocénnel történő jelölés. Ekkor ugyancsak a ferrocén különleges elektrokémiai és szerkezeti sajátságait használják ki. Maga a ferrocén az emlősökre nézve kevéssé toxikus. Emellett könnyen áthatol a biológiai membránokon, stabil és viszonylag könnyen hozzákapcsolható különféle biomolekulákhoz, így gyorsan a farmakológusok célkeresztjébe került. A dolgozat korlátait figyelembe véve csak néhány konkrét példát említek a számos felhasználási lehetőség közül. 1.3.1. Anyagtudományok I.: Folyadékkristályos viselkedés A folyadékkristályok olyan anyagok, amelyek ugyan folyékonyak, de sok fizikai tulajdonságuk a kristályokéhoz hasonlóan anizotrop. Az ilyen anyagok molekulái általában hosszú láncúak, hossztengelyük irányában kettőskötés rendszerük miatt merevek, nagy permanens dipólmomentumuk van és a láncvégeken könnyen polarizálható csoportok helyezkednek el. Optikai átlátszóságuk elektromos terekkel csökkenthető.

15


Noha F. Reinitzer 1888-as kísérlete alapján már régóta köztudott, hogy számos koleszterinszármazék folyadékkristályos viselkedést mutat, de a metallocének különleges szerkezetét kihasználó jelzett vegyületek szintézise és vizsgálata csak az utóbbi néhány évtizedben indult fejlődésnek. Elég csak a folyadékkristályos kijelzőkre gondolni, rögtön belátható, hogy rendkívül dinamikusan fejlődő iparág épült az újszerű folyadékkristályos rendszerek kifejlesztésére. Melyek azok a sajátságok, amelyek révén ferrocén potenciális jelöltté válik a termotrópikus

folyadékkristályok

tervezése

során?

A

ciklopentadienil-gyűrűkhöz

változatos szerkezetű szubsztituensek kapcsolhatók, így nagy számban állíthatók elő új vegyületek. Mind a ferrocén, mind származékai az általánosan használt szerves oldószerekben jó oldhatóságot és nagyszerű stabilitást mutatnak. Maga a ferrocénváz nagy termikus stabilitással rendelkezik, s a benne található Fe(II) centrum révén redox aktivitást hordoz, így folyadékkristályos kapcsoló készülékek kifejlesztését teszi lehetővé. Scutaru és munkatársai azo- és imino-csoportot tartalmazó ferrocénvázas rendszereket

kapcsoltak

össze koleszterin

egységekkel.

Az

így szintetizált

új

folyadékkristályos vegyületektől azt remélték, hogy kombinálhatják a fémtől származó tulajdonságokat (szín, elektronsűrűség, mágnesesség és polarizálhatóság) a királis nematikus fázis kedvező tulajdonságaival (magas kettőstörés és a fizikai színek jelenléte). A kialakult szmetikus fázis viselkedését POM (polarizációs optikai mikroszkópia), DSC (differenciál

scanning

kalorimetria)

és

XRD

(röntgendiffrakció)

technikákkal

tanulmányozták, továbbá vizsgálták a kritikus kapcsolódó csoportok rugalmasságát és térigényét [14]. A mezogének olyan folyadékkristályos polimerek, amelyek erősen rendezett, merev, rúd alakú kristályokból épülnek fel. Az új, elektro-optikai készülékként alkalmazható jelentékeny

anizotrópos érdeklődésre

tulajdonsággal tartanak

számot

rendelkező az

metallomezogén

alkotó

egységek

fent

polimerek említett

kombinálhatósága miatt. Érdekes felhasználási lehetőséget említ Shreeve 2007-es összefoglalójában [15]. Az elektrondonor tulajdonságú ferrocén mezomorf tulajdonságú malonát származékának C60 fullerénnel és koleszterinnel alkotott vegyületénél (7 1.5 ábra) intramolekuláris elektron transzfert tapasztaltak, így elképzelhető, hogy e vegyületek nanotechnológiában fotogalvanikus és szerves, fényt kibocsátó diódák tervezéséhez alkalmazhatók. A fotogalvanikus kifejezés itt lényegében azt jelenti, hogy az

16


elektromágneses sugárzásnak (napsugárzás) kitett anyag a napsugárzást közvetlenül elektromos árammá alakítja át. Ezen az elven működnek a napkollektorok is.

1.5 ábra A ferrocén mezomorf tulajdonságú malonát származékának C60 fullerénnel és koleszterinnel alkotott vegyülete Metallomezogéneknek tekinthető, a magjukban két- és három aromás gyűrűt tartalmazó, egyik végükön ferrocenil egységgel lezáródó koleszterin bázisú aszimmetrikus dimerek szintéziséről és termikus tulajdonságainak tanulmányozásáról számol be Majumdar és kutatócsoportja. A ferrocén és az aromás magok közötti lánc hosszát változtatva

enantiotróp

mezomorfia

jelenséget

tapasztaltak,

amelyre

optikai-,

kalorimetriás-, és röntgen diffrakciós mérések alapján következtettek. Eljárásukkal sikeresen szintetizáltak új, folyadékkristályos fázisként viselkedő rendszereket [16]. Liu nevéhez fűződik az a megállapítás, hogy szteroid-ferrocén konjugátumokkal új, kémiailag ellenőrzött szol-gél fázisátalakulás valósítható meg [17-18]. Az alkalmazott vegyület (8 koleszteril-glicinát-ferrocenilamid - CGF) a különböző gélek esetén különböző szupramolekulás szerkezeteket hozott létre. A ferrocenilcsoport oxidációja gél-szol átalakulást eredményezett, mivel gyengítette az intermolekuláris hidrogénkötéseket a gélben a CGF molekulák között [17].

1.6 ábra A Liu által szintetizált koleszteril-glicinát-ferrocenilamid 17


1.3.2. Anyagtudományok II.: Redox kapcsolók tervezése Gokel és munkatársai tették közzé az első publikációt arról, hogy szupramolekulás rendszerek létrehozása lehetséges a ferrocén molekula Fe(II) centrumának oxidációjával [19]. Az általuk szintetizált ferrocénnel jelzett koleszterin származékoknál megfigyelték, hogy UV hullámhosszúságú fénnyel való besugárzás hatására érdekes hólyagszerű képződmények keletkeztek. A kialakult membrán kémiai- (Ce4+ ionok segítségével) és elektrokémiai oxidációs vizsgálatai alapján megállapították, hogy a membrán képződését egy redox reakció eredményezte, tehát a ferrocén-ferrocínium redox rendszer befolyásolni tudja a folyadékkristályok felépítését, keletkezését. Így a redoxaktív fémcentrumot tartalmazó molekula szupramolekulás szerkezetek ellenőrzött felépítésére alkalmazható. Ez teljesen új módszert jelent például membránok, micellák létrehozásában. A továbbiakban olyan kolesztán-, vagy ösztránvázat tartalmazó ferrocén-szteroid konjugátumokat állítottak elő, amelyek fémorganikus amfifilekként viselkedtek. A ferrocenil egység oxidációjával az első redox-kapcsolt α,ω-típusú felületaktív anyag képződéséről számoltak be (9 1.7 ábra) [20].

Fe

O

O

Fe

9

1.7 ábra Gokel és kutatócsoportja által előállított fémorganikus amfifil vegyület A káliumion elektrokémiai detektálására alkalmas érdekes felépítésű elektronikus nanokapcsoló kifejlesztéséről számol be munkájában Wu [21]. A szerkezet működése egyetlen – guaninban gazdag – ferrocenoilcsoporttal jelzett, arany elektród felületén immobilizált DNS szál szekvencia konformációs változásán alapszik. A rugalmas egyszálas struktúra K+-ion jelenlétében négyzetes elrendezésű guanin-quadruplexszé alakul át, amely meggátolja az elektronáramlást (1.8 ábra).

18


1.8 ábra Az elektronikus nanokapcsoló szerkezetének és a K+-ion detektálási folyamatának sematikus ábrázolása. A próba-DNS szekvenciája 5’-tiol-, és 3’-aminohelyettesített guaninban gazdag DNS szekvencia, amelyet ferrocénkarbonsavval való jelzés után arany elektród felületén immobilizáltak [21] 1.3.3. Gyógyszerkémiai alkalmazás A metallocénekkel jelzett vegyületek farmakológiai alkalmazhatóságára számos példa található az irodalomban [22]. A metallocének különleges hatása annak tulajdonítható, hogy külső felületük nagyon hasonlít egy egyszerű, benzoid típusú aromás rendszerére, azonban lényegesen nagyobb kiterjedésűek a harmadik dimenzióban, vagyis sokkal „vastagabbak”. Így amellett, hogy nem változtatják meg a molekula gyógyhatáshoz szükséges

alakját,

mikroorganizmusok

jellegzetességeit, egyes

a

enzimjeinek

„vastagságuk”

miatt

gátolják

aktív

ezért

azok

helyeit,

a

fertőző

inhibitoraként

alkalmazhatók. Egy másik fontos szempont, hogy a metallocének lipofil tulajdonságuknak köszönhetően nagyobb poláris szubsztituenseket is könnyen át tudnak vinni a sejtmembránokon, szerkezetének,

ahol

azután

különleges

azok

kifejthetik

membrán-permeációs

gyógyhatásukat tulajdonságainak

[23]. és

Egyedi anomális

metabolizmusának, valamint egyszerű szubsztituálhatóságának köszönhetően a ferrocént egyre gyakrabban kapcsolják biomolekulákhoz. A ferrocén részletet stabilitása és alacsony toxicitása miatt előszeretettel alkalmazzák továbbá új gyógyszerek tervezésekor, vagy régebbi hatóanyagok új, hatékonyabb analógjainak fejlesztésében [24]. 19


Az irodalomban eddig számos ferrocénnel jelzett aminosav illetve peptid farmakológiai célú alkalmazhatóságát vizsgálták. Metzler-Nolte tanulmánya szerint az általuk előállított arginin tartalmú N-ferrocenoil peptidek antibakteriális aktivitást mutattak néhány Gram-pozitív baktériummal szemben [25]. Miklan és munkatársai vízoldhatóságot elősegítő és sejtpenetráló képességgel rendelkező oligoarginin peptidekhez (tetra-, hexa- és oktaarginin) kapcsoltak ferrocénkarbonsavat, illetve ferrocén-akrilsavat. A konjugálás eredményeként az addig vízben nem oldódó ferrocén vegyületek vízoldhatókká váltak. A konjugátumok humán leukémia (HL60) sejteken mért citosztatikus aktivitásának vizsgálata során kiderült, hogy az oligoargininnel való konjugálás nem csak a vízoldhatóságot, hanem egy vegyület biológiai hatásosságát is növelheti. Ferrocén-karbonsav esetében a hexa- és oktaarginint tartalmazó konjugátum citosztatikus hatása az eredeti vegyület aktivitásánál jobbnak bizonyult [26]. Kenny és kutatócsoportja N-(ferrocenil)-benzoil dipeptideket, [27] valamint tri és tetrapeptid észtereket [28], illetve N-(3-ferrocenil-2-naftoil)-, és N-(6-ferrocenil-2-naftoil) dipeptid észtereket [29] szintetizált és in vitro vizsgálta a vegyületek rákellenes aktivitását. Úgy találta, hogy a benzoil származékok esetében az oldallánc hosszának növekedése kedvezőtlenül hat a rákellenes aktivitásra. A sejtciklus analízis alapján megállapította, hogy az N-{orto-(ferrocenil)-benzoil}-glicin-L-alanin etilészter blokkolja a sejtciklust, megállítva azt a G2/M fázisában. A naftoil származékokat H1299 típusú tüdőrák sejteken tesztelték. Ebben az esetben az N-(6-ferrocenil-2-naftoil)-glicin-L-alanin etilészter a már klinikailag alkalmazott cisplatinhoz hasonló antitumor aktivitást mutatott. A férfiak halálozásának egyik fő okozója a prosztatarák. A rákos sejtek burjánzása ebben az esetben az androgének (férfi nemi hormonok) által szabályozott folyamat. Úgy találták, hogy a hormonfüggő prosztatarák sejtek elpusztulnak, amennyiben megfosztják őket az androgénektől. A legújabb terápiás eljárások antiandrogéneket alkalmaznak, amelyek a tesztoszteron helyett az androgén receptorhoz kapcsolódva blokkolják az androgének által előidézett hormonális hatásokat. G. Jaouen, S. Top és kutatócsoportjuk többek

között

17-es

pozícióban

ferrocénvázzal

helyettesített

etinil-tesztoszteron

származékokat szintetizált (10 1.9 ábra) [30]. Jaouen munkatársaival már korábban bizonyította, hogy a ferrocenilcsoport nagy térkitöltése ellenére az androgén receptor a molekulát képes felismerni. [31-33]. A fent említett ferrocénnel jelzett molekulák - 2009ben megjelent közleményük szerint [30] - az első olyan szteránvázas fémorganikus vegyületek, amelyek PC-3 hormonfüggetlen prosztatarák sejteken végzett biológiai 20


vizsgálat során erős antiproliferatív (sejtosztódást gátló) hatást mutattak. Ez a viselkedés minden valószínűség szerint a ferrocén Fenton-típusú tulajdonságához kapcsolható.

1.9 ábra Jaouen, Top és kutatócsoportjuk által szintetizált szteroid-ferrocén konjugátum

Régóta köztudott, hogy a Gram-pozitív baktérium által okozott fertőzések kezelésére alkalmas β-laktám vázas vegyületek (penicillinek, cephalosporinok) antibiotikus hatással rendelkeznek. A β-laktám antibiotikumok a baktériumok sejtfalában a peptidoglikánok közötti keresztkötések kialakulását gátolják. A penicillin β-laktám része ahhoz a transzpeptidáz enzimhez kötődik, mely a baktérium peptidoglikán molekuláit kötné össze. Az enzim így nem tud megfelelően működni és a baktérium sejtfala osztódás során meggyengül. Ezen felül a felhalmozódott peptidoglikán prekurzorok a baktériumban aktiválják a sejtfal hidrolázok működését, amelyek tovább rombolják a baktérium meglevő peptidoglikánját. Az utóbbi években számos β-laktám vázas vegyületet szintetizáltak, amelyek között található koleszterinszint csökkentő [34-35], antibakteriális és gombaölő-[36], valamint antitumor-, [37] továbbá β-laktamáz inhibitor hatással rendelkező is [38]. Edwards és munkatársai már az 1970-es években előállították számos penicillin és cephalosporin ferrocénvázzal jelzett származékát [39-43]. Az előállított vegyületeket illetően majdnem minden esetben antibiotikus aktivitást (néhányuknál fokozott aktivitást) észleltek, valamint egyes molekulák potenciális β-laktamáz inhibitorként viselkedtek. Hasonló eredményre jutott egy másik, Simionescu által vezetett kutatócsoport. Mono- és heterodiszubsztituált ferrocéntartalmú β-laktám vázas antibiotikumokat szintetizáltak.

Az

elvégzett

biológiai

vizsgálatok

a

vegyületek

baktériumokkal szembeni antibakteriális hatását bizonyították [44].

21

Gram-pozitív


1.3.4. Bioszenzorok Biológiailag aktív anyagok elektrokémiai, optikai vagy egyéb érzékelők felületén való rögzítésével olyan bioszenzorok építhetők, amelyekben a mérendő anyag mennyiségének meghatározása során az anyagmennyiség és a detektált jel között fennálló függvénykapcsolatot használják ki. Különféle ferrocén-peptid konjugátumok alkalmazhatók szenzor molekulaként fehérjék detektálására. Ezeket a konjugátumokat úgy tervezik, hogy inhibitor peptid szekvenciát hordozva lehetővé tegyék a fehérjék felismerését és az oldat fázisból való megkötését. A ferrocenilcsoport, amely különböző módszerekkel a kiválasztott elektród felületére van kötve, redox szondaként viselkedik, ezáltal közvetlenül nyerhető elektrokémiai információ a kötődő fehérjéről.

D-glükóz

FAD

2 Fc ferrocén + 2 H+

glükóz-oxidáz D-glükonsavlakton

ferrocínium ion 2 Fc+

FADH2

2 e-

1.10 ábra Ferrocénnel módosított glükóz oxidáz enzim működése Különböző oxidoreduktáz típusú enzimek (glükóz-oxidáz, D-aminosav-oxidáz) működése nem követhető hagyományos elektródok alkalmazásával, mivel az aktív centrum 22


túl távol van a fehérje külső felületétől. Heller és Degani ezt problémát a következő érdekes megoldással küszöbölte ki. A glükóz-oxidáz enzimek aminosav oldalláncait ferrocénvázzal jelölték (1.10 ábra 11). Ezáltal a ferrocén mediátorként működött az elektród és az enzim között: miután az elektródra feszültséget kapcsoltak, elektronáramlás indult meg, így a ferrocén-ferricínium átalakulás révén elektronokat közvetített. Ezzel a módszerrel sikeresen újraoxidálták az enzimreakció során képződő FADH2 redox kofaktort. A folyamatban fellépő áram arányos volt a glükóz koncentrációjával [45-46]. A papayában található papain a cisztein proteáz enzimek családjába tartozik. Egy propeptid résszel rendelkező inaktív proenzimként szintetizálódik. Az enzim aktiválási folyamata során a propeptid rész lehasadása következik be. Növényekben, gombákban, de emlősökben

is

megtalálható

Számos

jótékony

hatása

ismert,

többek

között

gyulladáscsökkentő, immunrendszer erősítő, de sebfertőtlenítő tulajdonságát is közölték. Kraatz és munkatársai ferrocén-peptid konjugátummal (1.11 ábra 12) módosított arany elektródot használtak papain enzim szenzoraként [47] (1.12 ábra). Tapasztalataik szerint a módosított Au elektród biokompatibilis felületként képes a papain enzimet megkötni. Az arany elektród felületén bekövetkező enzim-peptid kölcsönhatást

elektrokémiai

vizsgálatokkal,

(EIS

–

elektrokémiai

impedancia

spektroszkópia; AC CV – váltakozó áramú ciklikus voltametria), valamint SPR (felületi plazmon rezonancia) technika alkalmazásával hatékonyan érzékelték.

1.11 ábra Az Fc-peptid (Gly-Gly-Arg-Tyr) sematikus ábrázolása

23


ferrocén-peptid konjugátum

Fe

papain-enzim Fe

Fe

S

S

S S

arany elektód

1.12 ábra A peptidfilm adszorpciója az arany felületén és a papain kapcsolódása a módosított Au felületen [47]

1.3.5. Molekula- és ionreceptorok A redox érzékeny receptorok olyan molekulák, amelyek képesek egy vendég (guest)

molekula

vagy

ion

szelektív

megkötésére,

amely

azután

másodlagos

kölcsönhatásokon, és/vagy különböző kötéseken keresztül hatást fejt ki a redox központra. A hatás elektrokémiai módszerekkel (általában ciklikus voltammetriával) mérhető. Kationokra érzékeny receptorok kifejlesztéséről számoltak be Kraatz és munkatársai. Munkájuk során vízoldható két- és háromértékű fémionok (Mg2+, Ca2+, Zn2+, La3+, Tb3+) detektálására alkalmas ferrocén-aminosav biokonjugátumokat szintetizáltak, valamint CV (ciklikus voltammetria) és DPV (differenciál pulzus voltammetria) mérésekkel alátámasztották, hogy az aszparaginsavval és a glutaminsavval jelzett ferrocén származékok lantanoid ionokra, míg a glicinszubsztituált vegyületek a Mg2+ és a Ca2+ ion esetében mutattak érzékenységet [48]. Gallagher, Kenny és Sheehy számos N-ferrocenoil-aminosav észter szintézisét és az előállított vegyületek anionokra való érzékenységének -elektrokémiai- (CV) valamint 1HNMR titrimetriával történő – vizsgálatát írják le közleményükben [49-51].

24


1.4.

A ferrocéntartalmú biokonjugátumok előállítása A ferrocén felfedezését, karakterizálását követően számos kutatócsoport irányította

figyelmét ferrocénszármazékok, köztük a ferrocéntartalmú biokonjugátumok szintézisére. Schögl nagyon korán, már 1957-ben közölte számos ferrocenil- és ferrocenoil-csoporttal jelzett aminosav észter előállítását [52]. Mára már rengeteg különféle eljárás létezik, amelyek mind a hagyományos preparatív kémiai-, mind a modern átmenetifém-katalizált kapcsolási technikákat felhasználva megfelelő hozamot és szelektivitást biztosítanak a preparatív vegyész számára. 1.4.1. Ferrocénnel jelzett aminosav származékok szintézise A ferrocén elektrokémiai aktivitását kihasználó ferrocenil-metil-jelzőcsoporttal (Fem-csoport) kapcsolt aminosav tartalmú konjugátumokat (16) biomolekulák - főként aminosavak és peptidek – meghatározására lehet használni. A Fem-csoport peptidszintézis során védőcsoportként is szerepelhet. A preparatív kémiában az egyik legáltalánosabb és gyakran alkalmazott módszer a ferrocénnel jelzett aminosavak előállítására, amikor a ferrocénkarboxaldehidet (13) reagáltatják egy aminosav (14) szabad aminocsoportjával, ami imin típusú termékhez (15) vezet. A reakció többnyire szobahőmérsékleten játszódik le [54], az oldószer általában EtOH [53], MeOH [54], vagy CHCl3 [55], de találhatunk az irodalomban példát oldószermentes körülmények között megvalósított eljárásra is [56]. A termék hozama az előbb említett módszerek mindegyikénél meghaladta a 75%-ot (1.7 egyenlet).

(1.7) 25


A szekunder amin típusú ferrocenilmetil (Fem) származékokhoz (16) az így képződött vegyület vegyszeres, vagy katalitikus redukciója révén jutnak NaBH4 vagy csontszénre választott palládium katalizátor + hidrogén jelenlétében (hozam >90%). Egy másik

módszerrel

NaBH3CN

reagens

alkalmazásával

ferrocénkarboxaldehidből

közvetlenül, egy lépésben nyerhetők a Fem-csoporttal jelzett vegyületek. N-ferrocenoil-aminosavak

és

–peptidek

a

ferrocénkarbonsav

származékai.

Rendkívül széleskörű felhasználhatóságukról korábban már esett szó: szolgálhatnak anion, valamint kation receptorként (ld. 1.3.5. fejezet), de alkalmasak lehetnek a fehérjék bizonyos szerkezeti elemeinek modellezésére is. Számos vegyület farmakológiai potenciált rejt magában. Az első ferrocéntartalmú aminosav- és dipeptid származékokat (Fc-CO-Gly-OMe, Fc-CO-Gly-OH, és Fc-CO-Gly-Leu-OEt) ugyancsak Schlögl állította elő 1957-ben [52]. Mivel maga a ferrocénkarbonsav (17) önmagában nem elég erős acilezőszer, így az N-ferrocenoil-aminosavak előállítása során a peptidkötés kialakításához aktiválni kell. Erre több módszert is kifejlesztettek (1.13 ábra). Az acilezésére legáltalánosabban alkalmazott acilezőszer a karbonsav-klorid (18), melyet a ferrocénkarbonsav és az oxalil-klorid, vagy a tionil-klorid reakciójában nyernek (1.13 ábra „a” reakcióút) [52] [57]. A preparatív kémiában az aktiválásra az egyik leggyakrabban alkalmazott megoldás az, amelynek során a karbonsavból szukcinimid származékot (19) (1.13 ábra „b” reakcióút), vagy benzotriazol-észtert (20) (1.13 ábra „c” reakcióút) képeznek. Mindkét esetben valamilyen karbiimidet, EDC-t (1-etil-3-(3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimidhidroklorid) vagy DCC-t (N,N’-diciklohexil-karbodiimid) használnak aktiváló ágensként. [58]. A legpraktikusabb, ezáltal legközkedveltebb N-ferrocenoil-aminosavak előállítására irányuló szintézis az, amikor a ferrocénkarbonsavat in situ HBTU-val (O-benzotriazolN,N,N’,N’-tetrametil-uronium-hexafluoro-foszfát), vagy TBTU-val (benzotriazol-1-il1,1,3,3-tetrametil-urónium-tetrafluoro-borát) bázis (pl. Et3N) jelenlétében aktiválják (1.13 ábra „d” reakcióút). Ennek a megoldásnak a legnagyobb előnye a rövid reakcióidő mellett az, hogy nem szükséges vízmentes oldószerek használata, valamint a kapcsoló reagensből keletkező melléktermékek extrakcióval könnyen eltávolíthatóak, így további tisztítási művelet nem szükséges. Ezáltal kiváló hozammal, nagy tisztaságú termék szintetizálható [59]. 26


1.13 ábra Ferrocénkarbonsav aktiválásának lehetőségei N-Ferrocenoil-aminosav-észterek


karbonilezéssel

előállíthatók. E reakció ismertetésével az 1.5.1 fejezetben foglalkozom.

27

is


1.4.2. Ferrocénnel jelzett szteránvázas vegyületek előállítása A Jaouen és Top vezette kutatócsoport rendkívül széleskörű szintetikus és biológiai kutatást végzett a fémorganikus szteránvázas androgén származékok terén. A vegyületekben rejlő farmakológiai lehetőségekkel kapcsolatban közel 20 éve végeznek eredményes kutatásokat (lásd 1.3.3. fejezet [30-33]). Az első ferrocén egységgel jelzett szteroid hormonról szóló beszámoló 1977-ben jelent meg az irodalomban. Riesselmann és Wenzel az ösztron és az ösztradiol 3-as helyzetű hidroxil-csoportjának észteresítését végezte el [61]. Az ezt követő

103

RuCl3-mal

való fémcsere reakció egy olyan radioaktív rutenocénnel jelzett ösztron valamint ösztradiol konjugátumhoz vezetett, amelyeket a későbbiekben biológiai immunvizsgálatok során alkalmaztak. A másik korai közlemény a szteránvázas vegyületek ferrocénnel való jelzésének területéről Cais és munkatársai nevéhez fűzhető [62]. A kutatók metallo-immuno vizsgálatok során alkalmazható ferrocéntartalmú ösztron (25), -ösztradiol és ösztratriol származékokat szintetizáltak a következő módon: a szteroidok (pl. 22) 3-as helyzetű hidroxil-csoportját elsőként mono-halogeno-ecetsavval (X = Cl, Br, I) reagáltatták, ezáltal egy 3-O-karboxi-metil-éter származékhoz jutottak, amelyet a következő lépésben DCC jelenlétében N-hidroxi-szukcinimiddel aktiváltak. Az így kapott vegyületet (23) aminometil-ferrocénnel (24) reagáltatva - bázisként fölöslegben alkalmazott trietil-amin jelenlétében - jutottak el a jelzett vegyületekhez (25). Az eljárást az ösztron példáján keresztül mutatom be az 1.14 ábrán (hozam: 81%).

28


1.14 ábra Cais és munkatársai módszere ferrocénnel jelzett ösztron előállítására Noha a ferrocénnel való jelzés érdekes új lehetőségeket kínál, csak kevés ilyen szteroid származék szintézise fedezhető fel a szakirodalomban. A csekély számú közlemény egy fontos hányada alapvegyületként a biológiailag aktív az ösztradiol ferrocén-szubsztituált konjugátumairól számol bel. A Jaouen és munkatársai által előállított 17α-ferrocenil-17β-hidroxi-ösztradiolhoz (30) többlépéses reakciósorozaton keresztül vezetett az út. Munkájuk során a bróm-ferrocénből (27) kialakított rendkívül reakcióképes lítiált származékot (28) kapcsolták a 3-as pozícióban tBuMe2Si- védőcsoporttal ellátott ösztronhoz (29), így 29%-os hozammal kapták meg a várt terméket [63] (1.15 ábra).

29


1.15 ábra 17α-ferrocenil-17β-hidroxi-ösztradiol (30) előállítása Az orvosbiológiai alkalmazásokon túl, a ferrocénnel történő jelölés analitikai detektálás célú felhasználása [64] – kihasználva a ferrocén elektrokémiai sajátsága nyújtotta előnyöket – ugyancsak rendkívül népszerűvé vált az elmúlt néhány évtizedben [65-68]. Osella és munkatársai 17α-(ferroceniletinil)-ösztradiolt (33) állítottak elő [69]. A ferrocén-ösztradiol konjugátumot 17α-etinil-ösztadiolból (32) kiindulva szintetizálták homogénkatalitikus keresztkapcsolási reakcióban. A szteránvázas vegyületet trietilaminban 13 mol% CuI és katalizátorként alkalmazott 5 mol% PdCl2(PPh3)2 jelenlétében reagáltatták jód-ferrocénnel (31). 4 órás reakcióidőt követően 38%-os hozammal izolálták a

terméket

(1.8

egyenlet).

A

HPLC-ED

technikával

(nagy

teljesítményű

folyadékkromatográfia elektrokémiai detektorral) elvégzett analízis során a ferrocén jelenléte miatt a szteroid kimutathatósági határa 1nM-ra csökkent, ezáltal a módszer alkalmazhatóvá vált a farmakológiai minták mennyiségi meghatározására.

30


(1.8) Coutouli-Argyropoulou és munkatársai számos biomolekulát, közöttük egy kolesztán vázas vegyületet kapcsoltak össze etinil-ferrocénnel ugyancsak Sonogashira körülmények

között

[70],

két

különböző

katalizátort

alkalmazva.

A

szteroid

triflátszármazékát reagáltatták mindkét esetben DMF-ben 2 mol% CuI és bázis jelenlétében az etinil-ferrocénnel. Az egyik esetben 10 mol% Pd(PPh3)4 katalizátort alkalmaztak, így 87%-os hozammal kapták meg a ferrocénnel jelzett biokonjugátumot; a második eljárás során a katalizátor PdCl2(PPh3)2 (6,5 mol%) volt, ekkor 65%-os hozamot értek el. Vicinális

szteránvázas

amino-alkoholok

amino-csoportjának

ferrocénkarboxaldehiddel (13) lejátszódó reakciója előbb imin származékokhoz, majd az így kapott iminek NaBH4-del történő redukciója – az N-ferrocenilmetil-aminosavak analógiájára – Fem egységgel jelzett szteroidokhoz (34) vezet [71] (1.16 ábra). Ezzel a módszerrel Schönecker és kutatócsoportja 68-84%-os hozammal tudta előállítani a későbbiek során biológiai vizsgálatokhoz használt molekulákat. OH NH

H3CO

Fe

34

1.16 ábra Schönecker és munkatársai által szintetizált Fem egységgel jelzett szteránvázas molekula szerkezete A fentiekben említett ösztradiol mellett a koleszterin volt az a másik szteránvázas molekula, amelynek ferrocénnel való összekapcsolását számos tanulmányban vizsgálták. Deschenaux egy 6 mezomorf ferrocén egységgel helyettesített folyadékkristályos tulajdonságú elsőgenerációs dendrimer szintéziséről számol be közleményében [72].

31


Nakamura és kutatócsoportja a 90’-es évek eleje óta folytat intenzív kutatásokat a ferrocénnel jelzett folyadékkristályos vegyületek terén [73]. Az általuk alkalmazott egyik eljárás során a 4-ferrocenil-benzoesav ezüst sóját kapcsolták össze ω-jodo-alkánsavak koleszterinnel képzett észterével. Scutaru és munkatársai koleszteril-részletet hordozó termotróp1 tulajdonságú ferrocénszármazékok szerkezetbeli változtatásainak a folyadékkristályos viselkedésre gyakorolt hatását tanulmányozták [74]. A célvegyület szintézisét három lépésben valósították meg. Elsőként, ferrocénből (3) kiindulva Lewis-sav katalizátor (AlCl3) jelenlétében borostyánkősav-anhidrid vagy glutársav-anhidrid felhasználásával metilénkloridban 5°C-on az α-keto-karbonsav származékot állították elő, amelyet ezt követően a frissen – cinkből és HgCl2-ből sósavas oldatban készített – amalgámmal toluolban redukáltak, ezáltal 4-ferrocenil-butánsavhoz, illetve 5-ferrocenil-pentánsavhoz (35) jutottak (1.17 ábra).

1.17 ábra Scutaru és munkatársai módszere ferrocén-koleszterin konjugátum (37) előállítására

1

termotróp molekulák azok a molekulák, amelyek a hőmérséklet növekedésével és csökkentésével különböző mezofázisokat mutatnak

32


A

második

lépésként

a

koleszterint

négy

lépcsőben

koleszteril-4-(4-

hidroxifenilazo)-benzoáttá (36) alakították. A ferrocéntartalmú folyadékkristályt (37) a DCC-vel aktivált ferrocenil-karbonsav (35) és az azo-koleszteril (36) mezogén-egység katalitikus mennyiségű DMAP jelenlétében metilén-kloridban lejátszódó reakciójában nyerték. 24 órás reakcióidő után >60%-os hozammal kapták meg a várt terméket (1.17 ábra). Összességében megállapítható, hogy a koleszterin tartalmú folyadékkristályos származékok szintézise során a leggyakoribb nehézséget a ferrocénvázas mezogén egység előállítása jelenti. Az előbb említett vegyület karbonsavszármazékának sikeres szintézise után a szteránvázzal való kapcsolatot a koleszterin 3-as helyzetű hidroxil-csoportjának észteresítésével oldják meg.

1.4.3. Ferrocéntartalmú β-laktámok szintézise A 4-es szénatomon ferrocén egységet tartalmazó β-laktámok szintézise az utóbbi évtizedekben rendkívül nagy érdeklődést váltott ki. A ferrocén beépítésével a β-laktám molekula alakjának a harmadik dimenzióban való megváltoztatására nyílik lehetőség anélkül, hogy az antibiotikus hatásért felelős szerkezetét módosítanák. Az első ferrocénnel jelzett β-laktámok tulajdonképpen a 6-aminopenicillinsav és a 7-aminocephalosporinsav ferrocénszubsztituált származékai voltak. A 70’-es évek közepén az angol Edwards, Epton és Marr [39-43], míg 20 évvel később Romániában a Scutaru Simionescu vezette kutatócsoport [75-78] vizsgálta intenzíven a fent említett ferrocénnel helyettesített antibiotikumok szintézisének lehetőségeit és a ferrocénnek az antibiotikumok antibakteriális tulajdonságára gyakorolt hatását. Az angol kutatók ferrocénnel helyettesített egyenes és elágazó szénláncú karbonsav-kloridokkal acilezték a penicillin-, valamint a cephalosporin aminocsoportját. A fémorganikus vegyülettel jelzett antibiotikumok Na-sóit izolálták kielégítő hozammal (50%-82%) (1.19 egyenlet).

33


(1.9) Simionescu és munkatársai hasonló módszert követtek a karbonsavamid származékok előállítása során. Ők a ferrocéntartalmú karbonsavakat (41) -30°C-on metilén-kloridban ekvivalens mennyiségű etil-kloroformát és katalitikus mennyiségű Nmetil-morfolin jelenlétében kapcsolták össze a 6-amino-penicilinnel. Ezzel az eljárással a korábbinál némileg alacsonyabb hozammal (40%-62%) szintetizáltak ferrocénvázas antibiotikumokat (1.10 egyenlet 42).

(1.10) Az irodalomban számos β-laktám szintézis ismert, de az egyik legegyszerűbb, széles körben alkalmazott módszer a Staudinger reakció, amely ketének és iminek [2+2] 34


cikloaddíciós reakciója (1.18 ábra). A reakció lejátszódását egy ikerionos intermedieren keresztül két lépésben képzelik el [79-81]. Az első lépésben az imin-nitrogén magános elektronpárja gyors reakcióban megtámadja a ketén sp hibridizációjú szénatomját. A második sebességmeghatározó lépésben egy elektrociklikus konrotációval lejátszódó gyűrűzáródás következik be.

1.18 ábra A Staudinger reakció egyszerűsített mechanizmusa A ferrocénnel jelzett β-laktámok szintézisének lehetőségeit az elmúlt 12 évben több kutatócsoport is sikerrel tanulmányozta. A ferrocénvázas azetidin-2-on vegyületek előállítására alapvetően háromféle módszert dolgoztak ki: a Staudinger-féle ketén-imin cikloaddíción alapuló szintézis különféle változatait; az enolát-imin rendszert alkalmazó szintézist, valamint az izocianát-olefin megközelítést. Közülük elsőként Pombeiro és munkatársai voltak azok, akik egy érdekes 4 komponensű reakcióban ferrocén vázat tartalmazó β-laktám származékhoz jutottak [82]. Munkájuk során az ún. Ugi-reakció egy speciális változatát alkalmazták. Ekvivalens mennyiségű 2-metil-propanal, β-alanin és (1-izociano-2,2-dimetil)-propilferrocén (43) vízmentes metanolos oldatát kevertették szobahőmérsékleten 5 órán keresztül (1.11 egyenlet). Az így kivitelezett többkomponensű reakció eredménye egy két aszimmetria centrumot tartalmazó N-szubsztituált ferrocéntartalmú azetidin-2-on (44) volt.

(1.11)

35


Ferrocenil-iminek (45) reakciója brómecetsav-etilészterrel két ekvivalens indium jelenlétében ugyancsak 4-ferrocenil-azetidin-2-on származékokhoz (46 1.12 egyenlet) vezetett [83]. A reakciót 80°C-on vízmentes THF-ban hajtották végre, s így 12 órás reakcióidő után 41-66%-os hozammal kapták meg a termék β-laktám vegyületeket.

(1.12) Ferrocénkarbonsav

származékok

iminekkel

lejátszódó

reakciója

bizonyos

körülmények között 2-ferrocenil-β-laktám származékokat eredményez. Az eljárást – amely tulajdonképpen a korábban tárgyalt Staudinger által kifejlesztett [2+2] cikloaddíciós reakció elvén alapszik - Bonini és kutatócsoportja vizsgálta mélyrehatóan [84]. A kutatók három különböző reakciókörülmény között reagáltatták az aromás gyűrűt tartalmazó imineket a ferrocénszármazékokkal. Az első eljárás során az imint ferrocénkarbonsavval reagáltatták ekvivalens mennyiségű fenil-diklór-foszfát és három ekvivalens trietilamin jelenlétében metilén kloridban 0°C-on. A második módszer az előbb említett analógja volt, azzal a különbséggel, hogy a reakció kivitelezése mikrohullámú reaktorban toluol oldószer alkalmazásával történt. A harmadik esetben ferrocénkarbonsav-kloridból indultak ki, amelyet termikus körülmények között 70°C-on benzolban reagáltattak az iminekkel trietilamin jelenlétében. Tapasztalatuk szerint mind a reakció szelektivitását, mint az elért hozamot tekintve az első módszer alkalmazása bizonyult a legjobbnak. A keletkezett 3,4heterodiszubsztituált N-aril-azetidin-2-onok (47) szerkezetvizsgálata azt mutatta, hogy az így kivitelezett reakciók többnyire szelektíven a cisz-izomerhez vezetnek. Az 1.13 egyenlet az N-benzilidén-fenilamin átalakítását mutatja be. A reakcióban ez esetben kizárólag a cisz izomer keletkezését tapasztalták.

36


(1.13) A ferrocénszubsztituált amino-króm(0)-karbén komplexből kiinduló β-laktám szintézis során elért eredményeiről számol be közleményében Sierra és kutatócsoportja [85]. A fotokémiai reakció során az imint és a 48 krómvegyületet tartalmazó reakcióelegyet 6 bar CO nyomás alatt Pyrex-típusú szűrővel ellátott 450W-os higanylámpával sugározták be (1.14 egyenlet). Ezzel a technikával az alkalmazott imintől, illetve a felhasznált króm(0)-karbén komplextől függően különböző 2-, 3-, és N-ferrocenilazetidin-2-on származékokhoz jutottak. Ugyanez a kutatócsoport egy másik, ferrocénnel jelzett β-laktám származékokhoz vezető reakcióutat is vizsgált. Az említett, ún. β-laktámszinton-módszert Ojima és Habus már 1990-ben részletesen tanulmányozta [86]. Sierra és munkatársai 3-ferrocenil-propanoátból (50) kiindulva egy kétlépéses reakcióban jutottak el a várt β-laktám származékokhoz (51-52). A reakció első lépése a ferrocénszármazék (50) fölöslegben alkalmazott lítium-diizopropilamiddal (LDA) való reakciója volt, amelyet vízmentes hexánban -78°C-on kiviteleztek. A második lépésben az imin tetrahidrofurános oldatát csepegtették az előbbi reakcióelegyhez ugyancsak -78°C-on (1.15 egyenlet). A kromatográfiás tisztítás után 22%-os, illetve 40%-os hozammal kapták meg a ferrocént tartalmazó azetidin-2-on származékot.

37


(1.15) Az előbbiekben említett β-laktám-szinton-módszer hatékony alkalmazásával állított elő 3-amino-4-ferrocenyl-1-p-metoxifenilazetidin-2-on-t (54) Habus és kutatócsoportja, eredményeikről

2005-ben

megjelent

közleményükben

számoltak

be

[87].

Az

aszimmetrikus ciklokondenzáció során a királis mentilcsoportot tartalmazó N,N-bisz(szilil)-glicinátot (53) reagáltatták kis feleslegben (10 mol%) alkalmazott LDA-dal az előbbiekben említett körülmények között (-78°C, vízmentes THF), ezáltal egy királis észter enoláthoz jutottak. Ez a reaktív intermedier lépett aztán reakcióba a ferrocenil-imin származékkal

egy

olyan

kondenzációs

reakcióban,

amely

rendkívül

nagy

enantioszelektivitással (ee>99) transz-3-amino-4-ferrocenyl-β-laktám származékot (53) eredményezett (1.16 egyenlet).

(1.16) 38


1.5.

Palládium- és kobalt-katalizált karbonilezési reakciók Az átmenetifém-organikus kémia - az elmúlt évtizedben mutatott hihetetlen

térhódítása után – mára már a szintetikus szerves kémiában általánosan alkalmazott módszerré vált. A szén-fém kötés sajátosságainak és az alapvető katalitikus reakciók mechanizmusának megismerése, valamint a módszerben rejlő lehetőségek meghatározása számos átmenetifém-katalizált reakciót keltett életre. Az ismert átmenetifém-organikus vegyületek közül mind a kobalt-, mind a palládiumkomplexek rendívül nagy jelentőséggel bírnak akár az alapvető nyersanyagok, a finomvegyszerek, akár a bonyolultabb, a természetben is előforduló biológiailag aktív vegyületek előállítását vesszük figyelembe. Az átmenetifém katalizátorok jelenlétében lejátszódó

átalakulások

sokfélesége,

a

reakciók

kitűnő

kemo-,

regio-

és

sztereoszelektivitása lehetővé teszi olyan rendkívül összetett molekulák szintézisének megvalósítását, amely a klasszikus szerves kémia módszereivel nem, vagy csak nagyon nehezen oldható meg. További előnyük, hogy képesek különböző kis molekulák, köztük a szén-monoxid aktiválására, mely így közvetlenül beépíthető valamely szerves molekulába. Az utóbbi folyamat karbonilvegyületek- vagy karbonsavszármazékok képződéséhez vezet. 1.5.1. Palládium-katalizált aminokarbonilezési reakciók A


aminokarbonilezési

reakciók

során

szén-monoxid

atmoszférában egy olyan reakció játszódik le, amelynek során a σ-kötéssel kapcsolódó szerves

csoportokat

tartalmazó

palládium-komplexek

acil-palládium-komplexekké

alakulnak. Ezek lépnek aztán reakcióba aminokkak, aminosavakkal, vagy egyéb nukleofil vegyületekkel. A folyamat karbonsavamid származékokat eredményez. A leggyakrabban használt palládium-tartalmú katalizátorrendszerek két csoportra oszthatók: 1.

a már eleve 0-oxidációfokú palládium komplexet tartalmazók (ilyen például a

Pd(0)(PPh3)4 vagy a Pd(0)(dba)2 + nL rendszer), 2.

Pd(II)komplexek vagy Pd(II) sók. Ebben az esetben az aktív species a

reakcióelegyben „in situ” alakul ki. Ez történhet redukálószer (pl. egy amin (1.17 egyenlet), vagy a ligandumként használt foszfán (1.18 egyenlet) hatására [88-89].

39


(1.17) Redukció PPh3-al:

(1.18) A folyamatot széleskörben alkalmazzák nemcsak laboratóriumi szintézisekben, hanem ipari eljárásokban is [90]. Az aminokarbonilezési reakció mechanizmusára az irodalomban különféle utakat javasolnak (1.19 ábra). Az elmúlt évtizedek részletes vizsgálatai [88] szerint a folyamat első lépésének az aril-halogenid oxidatív addícióval a katalitikusan aktív palládium(0) komplexhez történő kapcsolódását tekintik, ezáltal egy aril-palládium halogenid (A) alakul ki. A katalitikus reakció további lefolyását az alkalmazott reakcióparaméterek jelentősen befolyásolják.

Pd(0)Ln

O Ar NR2

ArX

O

O

Ar

Ar O

(C) Ar

L

Pd(II) L

(A)

Ar

Pd(II) X

L

L

+CO a CO R2NH2X 2HNR2

NR2

NR2

NR2

Ar

Pd(II) L

R2NH2I

R2NH2X

2HNR2

2HNR2

+CO b Ar

L Pd(II) X

X O

L (B)

L

O c

Ar X

(D)

1.19 ábra A palládium-katalizált aminokarbonilezés reakciómechanizmusa 40


Yamamoto valamint Ozawa elképzelése szerint [91-92] (1.19 ábra, „a” reakcióút), az előbbiek szerint kialakult komplexhez (A) egy szén-monoxid molekula koordinálódik, amely egy aril-karbonil-palládium-komplex (B) kialakulásához vezet. A következő lépésben az amin ezt a komplexet támadja meg bázis jelenlétében. Ennek eredményeként egy aril-karbamoil-palládium komplex (C) képződik. A katalitikus ciklust egy reduktív eliminációs lépés zárja; így jutunk az ArC(O)NR2 termékhez. Twigg és kutatócsoportja elgondolása szerint [93] a ciklus második lépése egy szén-monoxid molekula beékelődése. Az így keletkező acil-palládium komplex (D) lép reakcióba az aminnal (HNR2). Ennek hatására felszabadul az ArC(O)NR2 termék. A bázis hozzáadása a katalizátort katalitikusan aktív Pd(0) komplexszé alakítja vissza (1.19 ábra „b” reakcióút). Tanaka és munkatársai vizsgálatai nyomán a következő folyamat is elképzelhető: az acil-palládium komplexből (D) egy eliminációs lépésben közvetlenül savhalogenid szabadul fel, amely az amin acilezését végzi el egy egyszerű SN reakcióban (1.19 ábra „c” reakcióút) [94]. Feltételezik, hogy a kiindulási vegyületek sajátságaitól függően egyik, vagy másik, vagy akár – különböző sebességgel – mindhárom reakciósor lejátszódik [91]. Hogy melyik mechanizmus milyen mértékben valósul meg, azt a választott reakcióparaméterek (pl. az oldószer, az amin bázicitása és sztérikus sajátságai, az aril-, vagy alkenil-halogenid tulajdonságai, az alkalmazott ligandum természete,… stb.) határozhatják meg. Aril-halogenidek homogénkatalitikus karbonilezési reakciói során végbemehet kettős karbonilezés is. Az átalakítás termékei ekkor - a nukleofil reakciópartnertől függően - különféle α-keto-karbonsavszármazékok. Az aril-halogenidek ilyen típusú átalakítását αketo-amidokká 1982-ben egymástól függetlenül fedezte fel Yamamoto és Ozawa [95-96]. Ezt követően részletes kutatásokkal feltárták a kettős karbonilezés mechanizmusát (1.20 ábra). Az irodalomban közölt tanulmány [91] szerint az első CO beékelődését egy másik koordinációja követi, ezzel egy acil-karbonil-palládium komplexhez jutunk, melyből az amin támadása révén egy acil-karbamoil-palládium komplexet kapunk. Végül az α-ketoamid reduktív eliminációval képződik a komplexből.

41


1.20 ábra Aril-halogenidek palládium-katalizált kettős karbonilezésének mechanizmusa A kettős karbonilezést számos tényező befolyásolja. Ilyen lehet a nukleofil reagensként használt amin természete (sztérikus és elektronikus sajátságai), a felhasznált ligandum, a szubsztrátum tulajdonságai, a szén-monoxid nyomása, a reakció hőmérséklete, a hozzáadott bázis és az oldószer minősége. Az aminokarbonilezési reakcióval foglalkozó szakirodalom részletes áttekintése meghaladja a dolgozat kereteit. A továbbiakban csak a munkám közvetlen előzményének tekinthető, jód-ferrocén és szteránvázas alkenil-halogenidek aminokarbonilezésével kapcsolatos korábbi eredményeket foglalom össze. A Pannon Egyetem Szerves Kémia tanszékén évtizedes múltra tekint vissza alkenilés aril-halogenidek és –triflátok homogénkatalitikus karbonilezési reakcióinak vizsgálata Részletesen vizsgálták a jód-ferrocén – mint aril-halogenid, [97-99] kiindulási anyagként való alkalmazhatóságát aminokarbonilezési reakciókban. Megfigyelték, hogy aminok jelenlétében a jód-ferrocén (31) palládium-katalizált karbonilezési reakciójának szelektivitása jelentős mértékben függ a hőmérséklettől. Alacsonyabb hőmérsékleten a legtöbb esetben az α-ketoamidok (55 n=2) voltak a fő termékek, míg a hőmérséklet növelése a monokarbonilezésnek kedvezett (1.19 egyenlet) [97-98]. 42


(1.19) Aminosavészterek hasonló átalakítására irányuló kísérletek során csoportunk azt is bizonyította, hogy a reakciók szelektivitását a korábbiakkal ellentétben nem a hőmérséklettel, hanem a megfelelő bázis alkalmazásával lehet eredményesen befolyásolni [99]. 1,8-Diazabiciklo-[5.4.0]undec-7-én (DBU) bázisként való alkalmazásával sikeresen szintetizáltunk N-ferrocenil-glioxil-L-aminosavészter származékokat (56 n=2; 1.20 egyenlet).

(1.20) A szteránvázas alkenil-jodidok, valamint alkenil- és aril-triflátok különböző nukleofil reagensek jelenlétében történő palládium-katalizált karbonilezési reakcióit korábban ugyancsak széleskörűen vizsgálták [100-105]. Megállapították, hogy mind a hidrazin-, mind a hidroxil-amin származékok palládium

katalizátor

jelenlétében

szelektíven

átalakíthatók

a

megfelelő

amidszármazékokká (1.21 ábra). Szteroid-aminosav konjugátumok aminokarbonilezési reakcióban történő kialakítására ugyancsak található példa az irodalomban [104]. A felhasznált 17-jód-androszt-16-én származékok (pl. 57) nemcsak a karbonilezési reakciók során általánosan alkalmazott laboratóriumi oldószerekben, hanem ionos folyadékokban is szelektíven, magas konverzióval átalakultak a várt amid-származékokká [104].

43


1.21 ábra 17-jód-androszta-16-én (57) palládium-katalizált karbonilezési reakciója különböző nukleofil reagensek jelenlétében A jódferrocén (31) és a „jódvinil” szerkezeti egységet tartalmazó szteroidok (így pl. a 17- jód-androszta-16-én funkcionalizált származéka (57)) aminokarbonilezési reakciói során tapasztalt legalapvetőbb különbség az, hogy míg aril-jodidok esetében még kis szénmonoxid nyomás esetén is a két szén-monoxid beékelődésével keletkező ketokarbonsavamid típusú termékek képződése kedvezményezett, addig a szteránvázas 17jód-vinil

vegyületek

esetén

kizárólag

a

karbonsavamidok

képződtek.

A

szubsztrátum/katalizátor mólarány az esetek döntő többségében 1/40, néhány esetben 1/100 volt. 1.5.2. Kobalt-katalizált karbonilezési reakciók Napjainkra rendkívül elterjedté váltak a kobalt tartalmú katalitikus rendszerek, melyek különböző eljárásokban új szén-szén kötés kialakítását teszik lehetővé, ezáltal számos újszerű szintézisutat kínálnak különféle vegyületek kialakítására [106]. A katalizátorként alkalmazott kobaltkomplexek mind cikloaddíciós-, mind keresztkapcsolási reakciókban jól felhasználhatók. A kobalt a szén-monoxid aktiválásában is kitüntetett szerepet játszik, mivel alacsony oxidációs állapotú komplexei e molekulát koordinációs övezetükbe reverzibilisen felvehetik, ahol az ott levő ligandumokkal értékes termékeket képezhet. A reakciókörülmények megfelelő megválasztásával ezekben az átalakításokban a kobaltkomplexek katalitikus szerepet játszhatnak. Az előbb említett reakciókban az aktív katalizátor valamilyen kobaltkomplex (HCo(CO)4, Co2(CO)x). Az aktív részecske a palládium katalizált reakciókhoz hasonlóan itt is a reakcióelegyben alakul ki. 44


Otto Roelen felfedezése nyomán mára klasszikus ipari eljárássá fejlődött a korai idők egyik legfontosabb kobalt-katalizált karbonilezési eljárása, a hidroformilezés vagy más néven oxoszintézis. Ezen az úton kobalt-karbonilok jelenlétében 100-150°C hőmérsékleten és 100-300 bar szintézisgáz (CO:H2 = 1:1) nyomáson olefinekből egy szénatomszámmal nagyobb aldehidek nyerhetők. Megfigyelték, hogy az oktakarbonildikobaltból (A) egyensúlyi reakcióban hidrido-tetrakarbonil-kobalt (B) képződik, amely az olefin jelenlétében alkil-tetrakarbonil-kobalttá (C) alakul. A komplexből redukció útján alkán képződhet, vagy ezzel a redukcióval versengve acil-tetrakarbonil-kobalttá (D) karbonileződhet. Az utóbbi vegyület redukciója vezet az aldehid termékhez (1.22 ábra).

1.22 ábra A Co2(CO)8 katalizált hidroformilezés mechanizmusa Rövidesen rájöttek arra is, hogy a katalizátor megfelelő bázicitású foszfánligandumokkal történő módosítása a reakció kemo- és regioszelektivitásának ugrásszerű javulásához vezet. Noha több, mint 70 év telt el azóta, a karbonilezéshez használható kobalt katalizátorrendszerek máig töretlen népszerűségnek örvendenek, annak ellenére, hogy a kobaltot számos esetben felváltották a számos tekintetben előnyösebb, ugyanakkor drágább Rh-alapú katalizátorok. A dolgozat korlátait figyelembe véve jelen fejezetben az utóbbi 10 év közleményeiből

igyekeztem

néhány

példával

illusztrálni

katalizátorrendszerek alkalmazhatóságát karbonilezési reakciókban. 45

a

kobaltra

épülő


Metilén-ciklopropán származékok (58) 2-alkilidén-ciklobutanon típusú termékekké (59) vezető kobalt-katalizált [3+1] ko-ciklizációs reakcióját vizsgálta Kurahashi és munkatársa [107] (1.21 egyenlet). Elsőként bizonyították, hogy a kobalt is alkalmas a feszített ciklopropán gyűrűben szén-szén szigma kötés aktiválására, ezáltal versenyre kelhet az előbb említett reakciókban szokásosan alkalmazott (de jelentősen drágább) Ni-, Rh-, és Ru katalizátorrendszerekkel.

(1.21) A 59 ciklobutanon származékok képződését a kiindulási 58 metilén-ciklopropán vegyületekből az alábbi módon képzelik el (1.23 ábra). Az oktakarbonil-dikobalt komplex egy vagy két szén-monoxid liganduma cserélődik az első oxidatív addíciós lépésben a metilén-ciklopropánra, amely egy, kobalt-spiropentánra emlékeztető alkén komplexet (A) eredményez. Ez a vegyület a szén-monoxid beékelődését követően egy CO-vándorláson megy keresztül – így egy kobaltspiro-[2,3]hexanon (B) keletkezik („a” reakcióút). Egy másik

lehetőség

alkilidén-kobaltaciklobután

(ciklopropilmetil)-fém→homoallil-fém alkilidénkobaltaciklopentanont

(D)

származék

átrendeződés az

„a”

után

reakcióúton

képződése („b”

(C)

egy

reakcióút).

Az

(ciklopropilmetil)-fém

→homoallilfém átrendeződés révén, vagy a „b” reakcióúton a CO beékelődése utáni vándorlása folyományaképp kapjuk meg. Az utolsó, reduktív eliminációs lépés eredményezi az alkilidén-ciklobutanon (E) terméket.

46


1.23 ábra A metilénciklopropán típusú vegyületek szén-monoxid jelenlétében lejátszódó [3+1] ko-cikloaddíciójának Kurahashi által javasolt mechanizmusa Jia és munkatársai közleményükben bizonyították, hogy kobalt-komplexek CO jelenlétében képesek az N-alkil-aziridin-származékokat (60) poli-β-peptidekké (61) kopolimerizálni [108a].

(1.22) Sen és munkatársai előbbieket alapul véve benzaldiminszármazékokat kíséreltek meg kopolimerizálni kobalt katalizátor felhasználásával [108b]. Kísérleteik rendkívül érdekes eredményre vezettek, ugyanis a várt polipeptid keletkezése helyett N-alkilftalimidin szerkezetű termék képződött. A reakció mechanizmusára vonatkozó javaslatuk (melyet

13

C és deutériummal jelzett vegyületeken végzett NMR vizsgálatokkal erősítettek

meg) a következő volt. A reakció kezdő lépése a benzaldimin (A) nukleofil támadása (1) 47


az acil-Co komplexen (B), melynek során kialakul az aktív kobaltát species (C). Ezután a kobaltát-anion kooordinálódik egy másik benzaldiminhez (2), majd egy oxidatív addíciós lépés következik (3) az aromás C-H kötésre, amit azután a C-N kötésbe való beékelődése követ (4). Az így kialakult Co-amin species-be (D) egy CO molekula ékelődik be (5). A képződött acil-Co komplexből (E) reduktív eliminációval (6) megkapjuk az N-alkilftalimidin származékot (F), ezáltal regenerálódik a kiindulási kobaltát anion (1.24 ábra).

1.24 ábra Benzaldimin származékok és CO [Co(CH3C(O))(CO)3(P(o-tol)3)] jelenlétében végbemenő reakciójának javasolt mechanizmusa Érdekes reakció a diazoalkánok Co2(CO)8 jelenlétében végbemenő átalakítása, amely szén-monoxid atmoszférában keténszármazékok képződéséhez vezet. Ezt a reakciót, amely mind az elektronszívó tulajdonságú etoxi-karbonilcsoportot tartalmazó-, mind az elektronküldő sajátságú trimetil-szililcsoporttal helyettesített diazometán származékok hatékony dediazotálására alkalmas, a Pannon Egyetem Szerves Kémia Tanszékén Ungváry 48


és kutatócsoportja vizsgálta mélyrehatóan [109-110]. Kimutatták, hogy már enyhe reakciókörülmények között is (alacsony szén-monoxid nyomás alatt) képes az etildiazoacetát oktakarbonil-dikobalt katalizátor jelenlétében szén-monoxiddal reagálni (1.25 ábra). Kutatásaik során a reakció mechanizmusát és kinetikáját is részletesen feltérképezték [111-112]. A reakció dinitrogén fejlődése mellett etoxikarbonilkarbén-hidas kobalt

komplexekhez

vezetett.

Szén-monoxid

atmoszférában

e

komplex(ek)

etoxikarbonilkarbén liganduma(i) összekapcsolódhat(nak) CO-dal etoxikarbonil-keténné. A ketén ugyancsak szén-monoxid atmoszférában a kobalt komplexből felszabadítható COdal lejátszódó cseréje révén.

1.25 ábra Etil-diazoacetát etoxi-karbonil-keténhez vezető reakciója oktakarbonildikobalttal Ezt követően a kutatók foszfántartalmú kobalt-rendszereket is szintetizáltak, amelyek ugyancsak aktívnak mutatkoztak a diazovegyületek ketén származékokká történő átalakításában. Az így képződött rendkívül reakcióképes ketén származék könnyedén reagált ezt követően különféle nukleofil reagensekkel, a reakció malonsav származékokat eredményezett [113-114]. Azt is megfigyelték, hogy – az előzetes várakozásoknak megfelelően - iminek jelenlétében a képződött ketén [2+2] cikloaddícióban β-laktám típusú vegyületé alakul át [115] (1.23 egyenlet).

(1.23)

49

Célkitűzések

2.

CÉLKITŰZÉSEK Napjainkban a szén-monoxid fémkomplexekkel történő aktiválásának és különböző

szintézisekben való alkalmazhatóságának vizsgálata ismét a tudományos kutatások középpontjába került. A homogénkatalitikus karbonilezés széles körű elterjedésének oka többek között a reakciók kitűnő szelektivitásában keresendő. Noha az irodalomban évről-évre számos ferrocént tartalmazó biológiailag aktív vegyület szintéziséről számolnak be, ezek között csak csekély számú olyan példát találhatunk,

ahol

a

ferrocénváz

és

a

biomolekula

közötti

kötés

kialakítása

homogénkatalitikus kapcsolások útján történik. Doktori munkám alapvető célja a ferrocénváz és különféle biológiai aktivitással rendelkező

vegyületek

összekapcsolása

volt

átmenetifém-katalizált

karbonilezési

reakciókban. 1. Palládium-katalizált karbonilezés segítségével ferrocenoil-arginin származékokat állítottam elő jód-ferrocén és helyettesített L-arginin-észterek reakciójában. 2. Ferrocéntartalmú szteroidokhoz jutottam szteránvázas alkenil-halogenidek és ferrocént tartalmazó aminok hasonló reakciójában. 3. Végül részletesen

vizsgáltam az etil-diazoacetát ferrocenil-iminek és

oktakarbonil-dikobalt jelenlétében történő karbonilezését.

50

Kísérleti rész

3.

KÍSÉRLETI RÉSZ

3.1.

Palládium-katalizált karbonilezés

3.1.1. Ferrocenoil-L-argininszármazékok szintézise Korábban már bemutattam a ferrocénnel jelzett aminosavak és peptidek jelentőségét. Az arginin különleges helyet foglal el az aminosavak között, mivel egyedi guanidino oldallánca különleges bázicitást biztosít neki. Egyes arginin tartalmú ferrocénnel jelzett peptidek antibakteriális hatást mutattak [25], más ferrocénnel konjugált oligoarginin peptidek esetén megnövekedett biológiai hatást tapasztaltak [26]. Az arginin egységet tartalmazó ferrocén-peptid konjugátummal módosított arany elektród papain enzim szenzoraként használható [47]. Az előbb vázolt hasznos tulajdonságok ellenére az irodalomban eddig kevés ilyen típusú molekulát írtak le. Noha csoportunkban számos aminosav ferrocénnel történő összekapcsolását megvalósították jód-ferrocénből kiindulva karbonilezési körülmények között palládium katalizátor jelenlétében [99], az arginin hasonló reakcióját még nem vizsgálták. Felmerült a kérdés, vajon a több nukleofil csoportot tartalmazó arginin hogyan viselkedik egy hasonló átalakítás során? A kísérleteimhez használt jód-ferrocént (31) két lépésben állitottam elő Kagan [116] és Watanabe [117] közleménye alapján egy litiálási reakción és egy halogénezésen keresztül jó hozammal (2.1 egyenlet).

(2.1)

Munkám során nukleofil reagensként az L-arginin metilészterének (65a), valamint az α pozícióban benzoil-védőcsoporttal ellátott L-arginin etilészterének sóját (65b) használtam (2.2 egyenlet), mivel már korábban az is bebizonyosodott [106], hogy a szabad

51

Kísérleti rész

aminosav mint nukleofil ágens a karbonilezési reakciók során általánosan használt szerves oldószerekben mutatott rossz oldhatósága miatt közvetlenül nem alkalmazható.

(2.2) Mivel elsődleges célom az amid tipusú termékek szintézise volt, így a reakciót 100°C-on 40 bar CO nyomás alatt trietil-amin mint bázis jelenlétében hajtottam végre vízmentes 1,4-dioxán oldószerben. A korábbi eredmények [99] alapján ekkor csak amid típusú termékek képződése várható. Katalizátor prekurzorként Pd(OAc)2 és két ekvivalens PPh3 elegyét választottam, a katalizátor/szubsztrátum arány 1/20 volt. Fontos megjegyezni, hogy

az

alkalmazott

katalizátor

óriási

előnye

az

egyéb

palládium-tartalmú

katalizátorrendszerekkel szemben, hogy sem a Pd-só, sem a ligandum nem igényel különleges tárolási feltételeket, nem érzékeny oxigénre és a levegő nedvességtartalmára, továbbá viszonylag olcsó. Az arginin-származékok karbonilezése során felmerülő legérdekesebb kérdés a reakció szelektivitása. 65a esetén elvben akár négy, 65b-nél három olyan nukleofil centrum található a molekulában, mely reakcióba léphet az acil-palládium komplexszel. 52

Kísérleti rész

Noha nehéz következtetéseket levonni a vizes oldatokban mért adatok alapján, de az arginin bázikus funkciós csoportjait tekintve az iminocsoport rendelkezik a legnagyobb pKa értékkel (12,48), így feltételezhető lenne, hogy ez a csoport acileződik elsőként a reakció során. Különböző jód-ferrocén/arginin arányok mellett vizsgáltam a reakció lefolyását (1. táblázat). A reakcióelegyek feldolgozása után úgy találtam, hogy a kiindulási arginin vegyületekből (65a és 65b) a jód-ferrocénnel való reakció során mindig csupán két különböző szerkezetű arginin származék képződött (2.2 egyenlet 66a, 67a illetve 66b, 67b). Azt tapasztaltam, hogy a legtöbb esetben a három acilcsoportot tartalmazó vegyületek (66a, 66b) voltak jelen nagyobb mennyiségben, egyes esetekben még akkor is, ha a jód-ferrocén feleslegben volt az arginin-származékhoz képest (1. táblázat 3-as és 6-os sora). Rendkívül érdekes megfigyelés volt az is, hogy a 65a vegyület és az 31 arilhalogenid reakciójában monoacilezett származék nem volt izolálható. 1. táblázat Jód-ferrocén aminokarbonilezése arginin-észterek (56a, 56b) jelenlétébena sorsz. 1 2 3 4 5 6

nukleofil reagens

Fc-I/65 (mol/mol)

65a 65a 65a 65b 65b 65b

1/1,3 1/3 1/0,33 1/1,3 1/3 1/0,5

hozamb (%) 66 67 80 13 30 13 c 20(20 ) 7(10c) 60 35 47 38 13(13c) 8(17c)

17 27 57 75

a

Reakciókörülmények: jód-ferrocén 0,3 mmol, Pd(OAc)2 (0,015 mmol), PPh3 (0,03 mmol), , 3 ml 1,4-dioxán 100°C, 40 bar CO; b mmól termék/mmól FcI; c mmól termék/mmól 65

A triacilezett 66a és 66b termékeket a legmagasabb hozammal különös módon abban az esetben tudtam kinyerni, ha a jód-ferrocénhez (31) viszonyítva kis feleslegben alkalmaztam a kiindulási arginin származékokat (65a, 65b) (1. táblázat 1-es és 4-es sora). A nukleofil reagens háromszoros fölöslegben való alkalmazásával sem lehetett a reakció szelektivitását döntő módon befolyásolni a diacilezett termékek (67a, 67b) irányába (1. táblázat 2-es és 4es sora). A triacil-vegyületek (66a és 66b) mennyisége csökkent ugyan, de 67a és 67b termékek hozama nem növekedett a korábbi kísérletekhez képest. 65a vegyület reakciójában monoacilezett származék képződését továbbra sem tudtam kimutatni. Ahogyan a táblázatból is jól látszik (2. táblázat, 1-3 sora) a szabad 53

Kísérleti rész

iminocsoporttal rendelkező, két ferrocenoil egységet tartalmazó arginin származékot csak rendkívül alacsony hozammal tudtam izolálni a reakcióelegyekből, mert mind az oszlopkromatográfiás tisztítás során, mind szilárd állapotban a vegyületek folyamatos bomláson mentek keresztül. A 66a és 66b triacilezett termékek esetében viszont bomlásra utaló jelet nem figyeltem meg. Tapasztalataim szerint a jód-ferrocén/nukleofil reagens arányának növelése a várt termékek

hozamának

csökkenésével

együtt

a

melléktermékként

megjelenő

ferrocénkarbonsav (17) mennyiségének jelentős növekedéséhez vezetett(1. táblázat 3-as és 6-os sora). A ferrocénkarbonsav valószínűleg az aminokarbonilezési reakcióval versengő hidroxikarbonilezés során képződött; az ehhez szükséges O-nukleofilként víz szolgált. Bár oldószerként vízmentes dioxánt használtam, a víznyomok tökéletes eltávolítása az autoklávból nehezen oldható meg. A 66a és 67b termékek szerkezetének bizonyítása különféle kétdimenziós NMR technikák (1H-1H COSY, HSQC, HMBC) felhasználásával történt. A 66b és 67a termékek egydimenziós NMR spektrumai (1H-NMR,

13

C-NMR) jó összhangban voltak a másik két

vegyületről készült felvételekkel. A 67a és 67b diacilezett vegyületek szerkezetének szobahőmérsékleten végzett NMR vizsgálatai a molekulák egy különös sajátságára derítettek fényt: a

13

C-NMR

felvételeken 150 és 175 ppm közötti tartományában mindössze két jel volt megtalálható. A 67b vegyületről készített

13

C-NMR felvételen például az észtercsoport (172,2 ppm-es

eltolódásnál), illetve a benzoil-csoport (168,1 ppm értéknél) jele volt csupán azonosítható. Ezt a hozzárendelést a kétdimenziós HMBC felvételek igazolták. Az észtercsoport OCH2 protonjai keresztcsúcsot adtak a 172,2 ppm eltolódású jellel (észter CO), a 168,1 ppm eltolódású jel (benzoil CO) pedig az aromás protonokkal. A ferrocenoil C=O, valamint a C=N jelek hiánya az A és B szerkezetek közötti gyors egyensúly beállásával magyarázható (2.1 ábra).

54

Kísérleti rész

2.1 ábra Feltételezett egyensúlyi szerkezetek 67a valamint 67b esetén szobahőmérsékleten CDCl3 oldószerben A fent említett feltételezésünk helyességét alátámasztja az a tény, miszerint -20°Con a 67b termék

13

C-NMR spektrumában további két széles jel megjelenése volt

megfigyelhető 174,2 ppm eltolódásnál (ferrocenoil-csoport CO jele) és 154,5 ppm értéknél (C=N szénatom jele).

3.1.2. Ferrocénnel jelzett szteroidszármazékok szintézise A szteránvázhoz kapcsolt ferrocéntartalmú vegyületek gyakorlati felhasználását két fő területen vizsgálták: a koleszterin vázzal összekapcsolt ferrocén származékok az anyagtudományok

terén

bizonyították

alkalmazhatóságukat

mint

újszerű

folyadékkristályok [14-18], illetve redox kapcsolók [19-20]; ferrocénnel jelzett androgén hatású szteroidok pedig mint újszerű gyógyszerek kerültek napjainkban farmakológiai kutatások középpontjába [30]. E felhasználási területek érdekessége ellenére az irodalomban csak kevés példát találunk szteránvázas vegyületek ferrocénnel való jelzésére; a karbonilezési reakciót pedig én alkalmaztam első ízben a szteroid-konjugátumok szintézisére. Munkám során a 2.2 ábrán látható szteránvázas jód-alkének és alkil- valamint ariltriflát palládium-katalizált karbonilezési reakcióban történő alakítására tettem kísérletet.

55

Kísérleti rész

2.2 ábra A homogénkatalitikus karbonilezési reakció során használt ’jódvinil’ szerkezeti egységet tartalmazó szteroidok, (68a-70a) valamint szteránvázas enol- (71a), és aril-triflát (72a) A karbonilezés során nukleofil reakciópartnerként (E)-1-(p-amino-fenil)-3ferrocenil-prop-2-én-1-ont (73) alkalmaztam, (2.3 egyenlet) amelyhez hasonló ferrocenilkalkon vegyületek között ismertek antibakteriális [118], maláriaellenes [119-120], illetve tumorellenes [121] hatású származékok. (A kísérletekhez felhasznált ferrocenil-kalkont az ELTE MTA Spektroszkópiai Szerkezetkutató Csoportjának munkatársai bocsátották rendelkezésemre.) Emiatt

az

(E)-1-(p-amino-fenil)-3-ferrocenil-prop-2-én-1-on

és

különböző

szteroidok összekapcsolása többféle előnnyel is járhat. Egyrészt a szteránváz beépítése révén a lipofil jelleg növekedésével várható az eredeti ferrocénszármazék biológiai hatásának intenzitás-növekedése, másrészt a ferrocénváz jelenlétében lehetővé válik a hozzákapcsolt szteroidok elektrokémiai detektálása. A szteránvázas kiindulási vegyületeket a ferrocénvázas kalkon származékkal az in situ Pd(OAc)2 + 2 PPh3 katalizátor jelenlétében trietil-amin mint bázis alkalmazásával 100°C-on

szénmonoxid

atmoszférában

reagáltattam.

vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel követtem.

56

A

reakció

előrehaladását

Kísérleti rész

(2.3) A palládium-katalizált karbonilezés során a kapcsolási reakciókban oldószerként általánosan alkalmazott N,N-dimetil-formamiddal összevetve az 1,4-dioxán előnyösebbnek bizonyult, ugyanis utóbbi esetében könnyebb vízmentes körülményeket elérni, amelyek elengedhetetlenül szükségesek a reakció teljessé válásához. Korábban megfigyelték, hogy víznyomok jelenlétében a 17-jód-androszta-16-én (68a) és funkcionalizált származékai N,N-dimetil-formamid oldószerben palládium-katalizált reakció során dimerizálódtak, valamint ugyanezen körülmények között szén-monoxid atmoszférában két szteránvázat tartalmazó savanhidridek képződtek [122]. A szteránvázas savanhidrid származék keletkezését (74a 2.3 ábra) DMF oldószerben én is tapasztaltam (2. táblázat, 1. sor), ezért a továbbiakban a könnyebben vízmentesíthető 1,4-dioxánban végeztem a reakciókat. Noha

az

irodalom

szerint

a

szteránvázas

vinil-halogenid

származékok

aminokarbonilezési reakciói során a halogenid konverziójának növelése érdekében általában nagy nukleofil reagens-felesleggel dolgoznak [100-105], az én esetemben a ferrocenil-kalkon

fölöslegben

való

alkalmazása

nem

vezetett

eredményre.

A

reakcióelegyben nagy mennyiségben maradó el nem reagált kalkon megnehezítette a termék oszlopkromatográfiás módszerrel történő izolálását. Kisebb reagens-felesleg (a szteroid szubsztrátumra nézve két ekvivalens) esetén a kalkon kis nukleofil ereje miatt palládium-katalizátor jelenlétében a - keletkező HI megkötésére használt - trietil-amin bázis bomlása és karbonilezése révén N,N-dietil-karboxamido származék (például 75a) mint melléktermék képződését figyeltem meg (lásd 2.3 ábra 3. táblázat 1. sor). 57

Kísérleti rész

2.3 ábra Szteránvázas alkenil-jodidok karbonilezése során fellépő mellékreakciók (68a példáján bemutatva) Bizonyították, hogy karbonilezési körülmények között a tercier aminok C-N kötése palládium komplexek által hasítható, s a folyamat szerves halogenidek jelenlétében tercier amid típusú termék képződéséhez vezet [123]. Korábbi munkám során én is találkoztam a jelenséggel, például a jód-ferrocén karbonilezése során [106]. Szteránvázas fenil-ketonok alkenil-jodidból és NaBPh4-ből kiinduló palládium-katalizált szintézise során figyelték meg elsőként N,N-dietil-karboxamido-szteroidok mint melléktermékek keletkezését [102]. A savanhidrid-képződést DMF helyett jól vízmentesíthető 1,4-dioxán oldószer használatával sikerült háttérbe szorítani. Ezt követően az androszt-17-jód-16-én (68a) mint modellvegyület

aminokarbonilezési

reakciójában

határoztam

meg

az

optimális

szubsztrátum/kalkon arányt. Noha mind 1/1, mind 1/2 szubsztrátum/kalkon arány esetén a szteroid teljes mértékben átalakult, a várt terméket mindkét esetben alacsony hozammal tudtam csak izolálni (32% ill. 20% 3. táblázat, 2, 3. sor). A reakcióelegyek vékonyrétegkromatográfiás elemzései már az elválasztást megelőzően a 74a savanhidrid és a 75a N,N-dietil-karboxamido származék keletkezését jelezték. A 68a/73 arányának növelése az átalakulatlanul visszamaradó kalkon mennyiségének csökkenése révén megkönnyítette a termék kinyerését. Ugyanakkor ebben az esetben a 75a melléktermék mennyisége kis mértékben növekedett, valamint a kiindulási szteroid konverziója is kisebb volt.

58

Kísérleti rész

2. táblázat 68a aminokarbonilezése során oszlopkromatográfiás elválasztással nyert szteránvázas származékok arányaa sorsz. 1 2 3 4 5

oldószer DMF 1,4-dioxán 1,4-dioxán 1,4-dioxán 1,4-dioxán

68a/73 (mol/mol)

hozamb (%) 68bc 15 (15) 32(32) 20 (10) 47 (56) 40 (80)

1/1 1/1 1/2 1,2/1 2/1

74a 25 10 8 8 9

75a 11 10 5 10 19

68ad 17

a

Reakciókörülmények: 0,2-0,4 mmol 68a, 0,01 mmol Pd(OAc)2, 0,02 mmol PPh3, 0,2-0,4 mmol 73, 100 µl Et3N, 2 ml oldószer., 1 bar CO, 100°C, 16 óra; Oszlopkromatográfia (szilikagél, toluol-EtOH=50:3); b mmol 68b termék/mmol 68a kiind.szteroid; c A zárójelben lévő hozamok a kiindulási kalkon (73) mennyiségére vonatkoztatott értékek (mmol 68b termék/mmol 73 kiind. kalkon); d visszanyert kiindulási szteroid

Karbonilezési körülmények között a 68a, 69a, 70a szteránvázas alkenil-jodidok, illetve a 71a enol-triflát reakciója (E)-1-(p-amino-fenil)-3-ferrocenil-prop-2-én-1-onnal a 68b-71b származékokat szolgáltatta.

(2.4) A 68b-71b vegyületeket végül a ferrocénszármazékok esetében jónak mondható, a 2.4 egyenletben feltüntetett kitermeléssel (43-75%) 1/1,2 = nukleofil reagens/szteroid arány alkalmazásával állítottam elő.

59

Kísérleti rész

Az aminokarbonilezési reakcióban a 72a aril-triflát származék teljesen inaktívnak bizonyult még abban az esetben is, amikor (a kevéssé aktív aril-triflátok átalakítására vonatkozó

irodalmi

hivatkozás

(difenilfoszfáno)-propán)

alapján

hozzáadásával

[124]) kíséreltem

egy

kétfogú

meg

ligandum

elősegíteni

a

(biszreakció

lejátszódását. 68b szerkezetét a szokásosan alkalmazott spektroszkópiai módszerek mellett röntgendiffrakciós vizsgálat is alátámasztotta (ld. 2.4 ábra).

2.4 ábra 68b röntgenszerkezete

Az eredmények alapján elmondható, hogy változatos szerkezetű szteránvázas vegyületeknek

az

alkalmazott

ferrocéntartamú

kalkon

jelenlétében

lejátszódó

aminokarbonilezési átalakításával jó szelektivitással és elfogadható hozammal számos – az irodalomban eddig nem ismert - ferrocénnel jelzett szteroid molekula szintézisét sikerült megvalósítanom.

60

Kísérleti rész

3.2.

Ferrocenil-iminek és etil-diazoacetát kobalt-katalizált karbonilezési reakciójának vizsgálata Új ferrocénvázas β-laktám származékok szintézise céljából vizsgáltam az etil-

diazoacetát oktakarbonil-dikobalt és ferrocenil-iminek jelenlétében lejátszódó reakcióját. Korábban bizonyították, hogy az etil-diazoacetát Co2(CO)8 által katalizált folyamatban, szén-monoxid atmoszférában karbonilezhető. Az átalakítás eredménye a rendkívüli reakciókészséggel rendelkező etoxikarbonil-ketén, amely etanol jelenlétében kvantitatíve dietil-malonáttá alakul [112]. Amennyiben etil-alkohol helyett N-benzilidén-tercbutilamint alkalmaztak nukleofil reagensként, úgy egy Staudinger típusú reakció során 3etoxikarbonil-β-laktám képződését tapasztalták [115]. Felmerült a kérdés, vajon ferroceniliminek átalakíthatók-e azetidin-2-on származékokká hasonló kobalt-katalizált reakcióban. A szintetikus munka első lépése a ferrocénvázas iminek előállítása volt. Különféle alifás-, aromás-, valamint alkil-aromás aminok felhasználásával magam szintetizáltam a kiindulási Schiff-bázisokat (2.5 egyenlet 2.5 ábra).

(2.5)

61

Kísérleti rész

2.5 ábra A kobalt-katalizált karbonilezés során felhasznált ferrocéntartalmú Schiff-bázisok

3.2.1. Előkísérletek 80 bar CO nyomáson Munkám első szakaszában az N-ferrocenil-metilidén-(4-metil)-anilint (76a) választottam modellvegyületnek. Fördős és munkatársai kísérletei alapján [115] feltételeztem, hogy az etil-diazoacetátból a megfelelő szén-monoxid nyomás alatt oktakarbonil-dikobalt katalizátor jelenlétében kialakuló etoxikarbonil-ketén a 76a ferrocénvázas iminnel egy [2+2] cikloaddíciós reakció során ferrocénnel helyettesített βlaktám származékká képes alakulni a 2.6 egyenletnek megfelelően.

(2.6) 62

Kísérleti rész

A reakciókörülmények kiválasztásánál a korábbi Fördős és munkatársai által meghatározott karbonilezési eredményeket vettem alapul [110]: a reakciót kezdetben 80 bar CO nyomás alatt az iminre nézve egy ekvivalens etil-diazoacetát alkalmazása mellett hajtottam végre 5 mol% Co2(CO)8 jelenlétében. Az oldószer vízmentes metilén-klorid volt, a reakcióelegyet 24 órán keresztül kevertem szobahőmérsékleten. A reakcióelegy gázkromatográfiás elemzése azt mutatta, hogy kiindulási 76a imin közel fele még 24 órás reakcióidőt követően is átalakulatlan maradt. Az elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás elemzés egy piros színű termék keletkezését jelezte. Az oszlopkromatográfiás tisztítást követően különböző spektroszkópiai módszerekkel derítettem fel a termék szerkezetét. A vegyületről GC-MS elemzés készült, amely szerint az izolált termék molekulaionjának tömege 417-nek adódott, ez megegyezik a várt β-laktám származék molekulatömegével. Az NMR analízis azonban egészen meglepő eredményt adott. Az irodalmi analógiák alapján az 1H-NMR felvételeken az azetidin-2-on gyűrű jelei 4 ppm és 5 ppm eltolódási értékek között várhatók. Meglepetésemre ebben a tartományban csupán négy – jól azonosítható - jelet fedeztem fel (a nem szubsztituált Cp gyűrű öt hidrogénatomjának szingulettjét 4,19 ppm eltolódásnál, a helyettesített Cp gyűrű két-két protonjának triplettjét 4,44 ppm-nél és 4,60 ppm-nél, valamint az etoxikarbonilcsoport OCH2 jelének kvartettjét 4,27 ppm eltolódásnál), ugyanakkor hiányoztak a β-laktám gyűrűben található metinprotonok jelei. Megjelent viszont két további - egy-egy protonnak megfelelő - szingulett 7,65 ppm és 7,69 ppm értékeknél. A

13

C NMR spektrumban a laktámgyűrű 3-as és 4-es

szénatomjának jele helyett két, telítetlen szénatomnak megfelelő szingulettet kaptam 145,1 és 123,5 ppm eltolódásnál. A 160 ppm feletti tartomány két jelet kaptam (164, 2 és 165,5 ppm-nél), mely egy észter és egy amid CO eltolódásának felelhet meg. E jellemzők és a HSQC spektrum alapján feltételeztem, hogy a termék a várt laktám helyett az abból gyűrűnyitással képződő 78a vagy 79a származék lehet (2.6 ábra) Ezt a feltételezést erősíti meg a vegyületről készült infravörös spektroszkópiás elemzés. A felvételeken 3236 cm-1 hullámszámnál ν(NH), 1628 cm-1-nél amid-I elnyelési sávok megjelenését tapasztaltam.

63

Kísérleti rész

2.6 ábra A 77a 3-etoxikarbonil-4-ferrocenil-N-(4-metoxifenil)-β-laktám gyűrűnyitásával keletkező lehetséges geometriai izomerek A β-laktám származékok reakciókészségét részletesen tanulmányozták [125]. Mind nukleofil-, mind elektrofil reagensek képesek megtámadni az azetidin-2-on vázat, amely gyűrűfelnyíláshoz, ezáltal a penicillin származékok esetében a biológiai aktivitás elvesztéséhez vezet. Ez a hasadás általában a N-C(O) közötti kötésnél következik be [126]. Az irodalomban csak kevés számú példa található olyan gyűrűfelnyílásra, amely — mint az én esetemben is — az N(1)-C(4) atomok közötti kötés felhasadásával következett be. Sierra és munkatársai [85] a korábban ismertetett β-laktám-szinton-módszerrel szintetizáltak 1-(p-anizil)-4-ferrocenil-3-(ferrocenil-metil)-2-azetidinont. A kutatók az alkalmazott LDA fölöslege mellett magát ferrocenilcsoportot tartották a gyűrűfelnyílás okozójának. Bonini és kutatócsoportja [127] ugyancsak hasonló jelenséget figyeltek meg 4-ferrocenil-β-laktám származékok előállítása során. Ők a β-laktám gyűrűt célzottan nagy fölöslegben alkalmazott p-toluol-szulfonsav reagenssel nyitották fel. Tapasztalatuk szerint (melyet NOE vizsgálatokkal támasztottak alá) akár a cisz-, akár a transz-β-laktámból indultak ki, minden esetben kizárólag a (Z)-alkén keletkezett. 64

Kísérleti rész

Mivel elsődleges célom a ferrocénnel jelzett β-laktám származék előállítása volt, így egy másik ferrocénvázas imin felhasználásával teszteltem a kobalt-katalizált reakciót. A 76c N-ferrocenil-metilidén-terc-butil-aminra esett a választásom, ugyanis korábban bizonyították [115], hogy analógjának – az N-benzilidén-terc-butil-aminnak – az alkalmazásával sikeresen szintetizálható a 3-etoxikarbonil-β-laktám származék. A reakciót az előzőhöz hasonlóan hajtottam végre 76c imin felhasználásával. Várakozásom ellenére 24 órás reakcióidőt követően itt sem tapasztaltam β-laktám képződést a 80 bar szén-monoxid nyomás alatt kivitelezett reakció során. A keletkezett piros színű vegyület izolálását követően elvégzett analitikai vizsgálatok alapján a következő megállapításokat tettem. A GC-MS elemzések szerint az izolált vegyület molekulaionjának tömege ismét azonos volt a várt β-laktám származékéval. Az infravörös spektroszkópiás felvételeken 3247 cm-1 hullámszámnál ν(NH), 1630 cm-1-nél amid-I elnyelési sávok megjelenését tapasztaltam. Az 1H-NMR felvételeken az azetidin-2-on váz protonjainak hiánya ismét a reakció során bekövetkezett gyűrűnyitást igazolta. Meglepetésemre azonban a keletkezett propén-amid származék O=C−NH protonjának jele nem az előzetes várakozásnak megfelelő 7 és 8 ppm közötti eltolódás értéknél jelentkezett, hanem 5,48 ppm-nél. Mindezek alapján feltételeztem, hogy a 76a és 76c iminek reakciójában az Nszubsztituált

2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-propénamidok

két

különböző

izomere

keletkezett. Ezt a feltételezést az alábbi irodalmi adatok támasztották alá. A Bonini által előállított (Z)-α,β telítetlen amidok (pl. 80) esetében az amidprotonok kémiai eltolódása 7 ppm felett volt [127]. A benzaldehid etil-(terc-butil-amido)-acetáttal való Knoevenagel-kondenzációja során termékként – az általam előállított vegyülettel analóg molekulát - az etil-(terc-butilamido)-benzil-malonát E izomerjét (81, 2.7 ábra) izolálták [128]. A vegyület 1H-NMR spektrumában az O=C−NH proton jele 5,49 ppm eltolódásnál található. Összhangban az általam megfigyeltekkel, az infravörös spektroszkópiás felvételeken 3064 cm-1 hullámszámnál ν(NH), 1634 cm-1-nél amid-I, 1556 cm-1-nél amid-II elnyelési sávok megjelenését figyelték meg. Az

elvégzett

analitikai

vizsgálatok

eredményének

ismeretében

arra

a

következtetésre jutottam, hogy a Bonini által leírt reakcióhoz [126] hasonlóan esetemben is egy olyan molekulán belüli átrendeződés játszódott le, amely az N(1)-C(4) atomok közötti

65

Kísérleti rész

kötés

felhasadásával


származék

kialakulását

eredményezte. Az irodalmi analógiák alapján feltételeztem, hogy [128] az általam szintetizált Nterc-butil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-propénamidban a szubsztituensek térállása E (78c), míg a 2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-N-(4-metilfenil)-2-propénamidban [127] alapján Z konfigurációjú (79a). (A későbbiekben a 76g és 76j ferrocenil-iminek reakcióiban kapott termékekből növesztett egykristályok röntgenkrisztallográfiás vizsgálata és az NMR spektrumok összehasonlítása alapján kiderült, hogy feltételezésem helyes volt.)

2.7 ábra Az irodalomban közölt analóg vegyületek (80 és 81) 4. táblázat A 79a és 78c, valamint az analóg vegyületek spektroszkópiai adatai 1

79a 80 78c 81

H-NMR spektroszkópia (ppm) O=C-NH C=CH 7.69 7.65 7.81 7.44 5.48 7.47 5.49 7.60

66

IR spektroszkópia (cm-1) ν(NH) 3236 3424 3247 3064

amid-I 1650 1680 1630 1634

Kísérleti rész

Ezt követően további iminekkel (76b, 76d-l), is megismételtem a reakciót az előzőekkel azonos körülmények között (2.7 egyenlet).

(2.7) 5. táblázat A 76a-l ferrocenil-iminek Co-katalizált karbonilezése 80 bar CO nyomásona b

sorsz.

imin

konverzió (%)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

76a 76b 76c 76d 76e 76f 76g 76h 76i 76j 76k 76l

32 20 37 45 83 62 92 76 57 87 86 75

a

termékek eloszlása b

izolált hozam

77

78+79

78c

79c

0 0 0 4 3 3 2 0 0 0 0 0

100d 100d 100d,e 96 97 97 98 95f 95f 95f 94f 98f

0 0 33 21 63 42 73 46 46 39 38 41

26 16 0 13 8 8 9 8 10 9 12 13

Reakciókörülmények: 0,30 mmol 76 imin; 0,30 mmol 63; 0,015 mmol Co2(CO)8; 2 ml CH2Cl2; szobahőmérséklet; 24 óra; b a kiind. 76 iminre nézve ferrocén belső standard alapján GC-vel meghatározva; c Oszlopkromatográfiás elválasztást követően; d 77 laktám képződése nem volt kimutatható (GC) e Z izomer képződése nem volt detektálható (vékonyréteg-kromatográfia); f a későbbiekben tárgyalt melléktermékek keletkezése volt detektálható (1H-NMR, vékonyréteg-kromatográfia)

67

Kísérleti rész

A kísérleti eredmények az alábbi érdekes megfigyeléseket eredményezték. N-aril iminekből (76a és 76b) kiindulva kizárólag a Z-konfigurációjú izomer képződése volt kimutatható. A ferrocenil-metilidén-N-terc-butil-amin (76c) átalakítása során kizárólag (E)-Nterc-butil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid

(78c)

keletkezett.

A

Z-izomer

képződését sem vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel, sem 1H-NMR vagy GC-MS elemzéssel nem tudtam kimutatni. N-alkil-, valamint N-alkil-aromás iminek reakciójában a propénamidok E- és Zizomere egyaránt izolálható volt. A 2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsavszármazékok E- és Z-izomereit (78c-l, 79a-b, 79d-l) a ferrocenil-imin és az etil-diazoacetát ekvimoláris mennyiségben történt alkalmazása során nyertem. A termékekhez oszlopkromatográfiás tisztítás után jutottam. Az Fc-CH=N-CH2R (R≠H) szerkezettel leírható Schiff-bázisok esetében a reakcióelegyek vékonyréteg-kromatográfiás (valamint 1H-NMR) vizsgálata alapján <5% mennyiségben olyan melléktermékek keletkeztek, amelyek keletkezésének feltételeiről, valamint szerkezetének tisztázásáról a 3.2.4 fejezetben lesz részletesen szó. Az Fc-CH=N-CHR1R2 (R1, R2≠H) szerkezetű iminekből (76d-g) izolált (az oszlopkromatográfiás tisztítás során nyert) Z-izomereket tartalmazó frakciókat GC-MS technikával elemeztem. A vizsgálatok során kiderült, hogy az elegyben két, azonos molekulatömegű, de különböző fragmentációjú komponens van jelen, melyek közül az egyik a fent említett propénamid származék Z-izomere, míg a másik a szintetikus munka célvegyülete: a 3-etoxikarbonil-4-ferrocenil-β-laktám. A gázkromatográfiás elemzések szerint a képződött azetidin-2-on vázas vegyületek aránya mindenütt (76d-g iminek átalakítása esetén) <5% volt.

A propénamidban található C=C atomokhoz kapcsolódó szubsztituensek térállását két vegyület esetében (78g és 78h) az egykristályokról készült röntgenkrisztallográfiás felvételekkel is sikerült igazolni (2.8 ábra).

68

Kísérleti rész

2.8 ábra 78j röntgenszerkezete 3.2.2. A reakciókörülmények változtatásának hatása a β-laktám-gyűrűs termék szelektivitására A korábbi 80 bar CO nyomás alatt elvégzett kísérletek során bebizonyosodott, hogy e körülmények között az azetidin-2-on gyűrű N(1)-C(4) atomjai közötti kötés felhasadásával malonsavszármazékok mint főtermékek voltak izolálhatók. Fontos megfigyelés volt továbbá, hogy meghatározott esetekben 3-etoxikarbonil-4-ferrocenil-βlaktám vegyületek képződését is sikerült kimutatnom, ezért a továbbiakban a célom e vegyületekhez vezető optimális reakciókörülmények meghatározása volt. A reakció szelektivitását számos különböző paraméter befolyásolhatja. Munkám során vizsgáltam az oldószer, a hőmérséklet, az alkalmazott szén-monoxid nyomás és az imin:etil-diazoacetát arányának hatását a konverzióra és a szelektivitására (6. táblázat). Modellvegyületként a 76f ferrocenil-metilidén-N-ciklohexil-amint választottam.

(2.8) 69

Kísérleti rész

6. táblázat A 76f ferrocenil-imin kobalt-katalizált reakciója etil-diazoacetáttal (63) különböző reakciókörülmények között a

sorsz.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

oldószer

CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 CH2Cl2 toluol toluol 1,4-dioxán 1,4-dioxán THF CH2Cl2 CH2Cl2

hőm. (°C) rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt rt 100 rt 100 rt rt rt

63/76f nyomás (mol/mol) (bar) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 3 5

100 80 70 60 40 20 1 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60 60

r. idő (óra) 24 24 24 24 24 24 24 48 12 8 4 24 12 24 12 24 24 24

a

konv.b (%) 58 62 65 70 60 35 0 72 61 55 50 69 46 68 51 50 81 72

a termékek megoszlásab (%)

78f és 79f arányac (%)

77f

78f+79f

78f

79f

3 3 8 12 14 15 10 15 21 32 *. 3 3 5 * 36 39

97 97 92 88 86 85 90 85 79 68 >99 72e 97 71f >99 22g 16h

86 84 -i 88 88 -i 87 -i 88 91 86 -i -i -i -i -i -i

14 16 i12 12 -i 13 -i 12 9 14 -i -i -i -i -i -i

78f izolált hozamad (%) 38 42 42 39 33 18 40 34 33 23 55 24 51 22 42 13 -i

Reakciókörülmények: 0,3 mmol 76f, 0,015 mmol Co2(CO)8, 2 ml oldószer. b A kiind. 76 iminre nézve Fc belső standard-del GC alapján. c 1HNMR alapján. d Oszlopkromatográfiás elválasztás után. e 83 izolált hozama 25%. f 83 izolált hozama 24%. g Azonosítatlan melléktermékek képződtek 42%-ban (GC). h Azonosítatlan melléktermékek képződtek 45%-ban (GC) i nincs adat * nyomokban keletkezett (1H-NMR alapján)

70

Kísérleti rész

A reakcióelegyek (valamint a tiszta E-izomerek) gázkromatográfiás elemzése során kiderült, hogy ezzel a módszerrel az E:Z izomerek aránya nem meghatározható, ugyanis a gázkromatográfiás berendezésben a Z-izomer részben a stabilisabb E-izomerré izomerizálódott. Ezzel a technikával ezért csupán a 77f/[78f+79f] arányt határoztam meg (6. táblázat). Emellett munkám során további nehézségbe is ütköztem. Noha az E-izomer (78f) oszlopkromatográfiás tisztítással könnyen izolálható volt, az elválasztás során alkalmazott oldószerelegyben a Z-izomer (79f) a β-laktámmal (77f) együtt eluálódott az oszlopról. 77f és 79f elegyét vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel további eluensekben is elemeztem. Megfigyeltem, hogy különböző polaritású oldószerelegyekben is nagyon közeli Rf értékekkel vándorol a két komponens (77f és 79f) (7. táblázat). 7. táblázat 77f és 79f Rf értékei különböző oldószerelegyekben n

Rf

79f 77f

hexán-EtOAc = 3:1

toluol-EtOAc = 5:1

toluol-metanol = 5:2

0,42 0,40

0,52 0,49

0,67 0,64

Az E/Z izomerek (78f:79f) arányát a reakcióelegyekről készített

1

H-NMR

felvételek alapján határoztam meg (6. táblázat). Megállapítottam, hogy minden esetben az E-izomer 78f volt a főtermék, míg a Z-izomer 79f mint minor komponens képződött a reakció folyamán. Elsőként a szén-monoxid nyomás hatását vizsgáltam. Szobahőmérsékleten 24 órás reakcióidővel különböző szén-monoxid nyomásokon (1 és 100bar CO között) hajtottam végre az átalakításokat. A következő kiindulási koncentrációkat alkalmaztam: [63]0 = [76f]0 = 0,100 mol/dm3 és [Co2(CO)8]0 = 0,005 mol/dm3. Megfigyeltem, hogy 1 bar CO atmoszférában sem propénamid, sem β-laktám képződése nem volt kimutatható (6. táblázat 7. sor). Úgy találtam, hogy mind a konverziót, mind a β-laktám vegyület szelektivitását nézve a nyomás növelése a kedvező. A 60 bar szén-monoxid nyomás alatt elvégzett kísérlet esetében kaptam a legmagasabb átalakulást (6. táblázat 4. sor). Ennek ismeretében a továbbiakban 60 bar szén-monoxid nyomás alatt az előbbi koncentráció viszonyok között különböző reakcióidőkkel (4…48 óra) hajtottam végre a reakciót. Rövidebb reakcióidő (4…12 óra) esetén —noha a β-laktám termék aránya magasabb volt — a kiindulási imin (76f) átalakulása a várakozásoknak megfelelően a 71

Kísérleti rész

reakcióidő rövidülésével csökkent. Így e tekintetben legnagyobb átalakulást 24 óra elteltével kaptam. Az oldószereknek a reakciószelektivitásra és konverzióra gyakorolt hatását is vizsgáltam. Szobahőmérsékleten – az előkísérletek során alkalmazott metilén-kloridon kívül- különböző oldószerekben is elfogadható mértékben alakult át a 76f. Főtermékként minden esetben 78f keletkezett, a 77f aránya mindenütt <5% volt. Toluol és 1,4-dioxán oldószerben is vizsgáltam magasabb hőmérsékleten (100°C) a reakció

lefolyását.

A

reakcióelegyek

GC-MS

vizsgálata

azt

mutatta,

hogy

melléktermékként etil-3-ferrocenil-propanoát keletkezik (83). A 83 melléktermék képződése a következő módon képzelhető el: a 76f ferrocenil-imin víznyomok jelenlétében ferrocénkarboxaldehidre (13) bomlik, amely reakcióba lép az etil-diazoacetátból szénmonoxid atmoszférában kobaltkatalizátor jelenlétében kialakuló etoxikarbonil-keténnel. Átmenetileg valószínűleg egy β-lakton származék keletkezik (82) [129-130], amely dekarboxileződése révén 83 képződik (2.9 egyenlet).

(2.9) A melléktermék 83 etil-3-ferrocenil-propanoát szerkezetét a későbbiekben különböző spektroszkópiai módszerekkel (1H-NMR, MS) is megerősítettem. Mivel úgy tűnt, hogy a reakció szelektivitása a β-laktám gyűrűs termékre nézve döntő módon nem befolyásolható sem az oldószer, sem a hőmérséklet, sem az alkalmazott szén-monoxid nyomás változtatásával, így felmerült a kérdés, hogy az etil-diazoacetát koncentrációjának növelése esetleg pozitívan hat-e 77f képződésére. Az előkísérletek során az etil-diazoacetát (63) és a kiindulási ferrocenil-imin (76f) arányát 1:1-nek választottam. A továbbiakban kísérleteket végeztem szobahőmérsékleten, metilén-klorid oldószerben 60 bar szén-monoxid nyomás alatt az iminre nézve három, valamint öt ekvivalens EDA alkalmazásával. 24 órás reakcióidő után azt tapasztaltam, hogy a diazo-vegyület mennyiségének növelése kedvezően hat a β-laktám képződésére. Azonban a 63/76f=3/1 (és 72

Kísérleti rész

fokozottabban a 63/76f=5/1) aránynál számos melléktermék keletkezését figyeltem meg, amelyek a 77f β-laktám -, valamint a 78f és 79f propénamid származékok elkülönítését megnehezítették. A ferrocénvázas azetidin-2-on származék 77f kinyerését két lépésben tudtam csak megvalósítani. Elsőként oszlopkromatográfiás módszerrel a (nhexán/etilacetát=3/1 oldószerelegy alkalmazásával) 79f Z-izomer és 77f laktám elegyéhez jutottam, majd egy másik

eluensben

(toluol/etilacetát=5/1)

az

ezt

követő

preperatív

vékonyréteg-

kromatográfiás technikával sikerült megkapnom a 77f és 79f termékeket. A 77f és 79f retenciós faktorai közötti kis különbség miatt az egyes vegyületekre kapott izolált hozam értékek valószínűleg növelhetők, amennyiben az eddigieknél megfelelőbb eluensrendszert sikerül találni, amellyel az elválasztás élesebbé tehető. Az etoxikarbonil-ketén köztudottan nagy reakciókészséggel rendelkezik; képes reakcióba lépni mind a kiindulási diazovegyülettel, de akár egy másik etoxikarbonil-ketén molekulával is [131-132]. Ezt az előbb említett reakciókészséget használják ki akkor is, amikor különböző katalizátorok jelenlétében különféle Schiff-bázisokat aziridinekké alakítanak át [133-135]. Ennél az eljárásnál ugyancsak különböző melléktermékek keletkezhetnek a várt azaciklopropán-származékok mellett. Noha az átalakítások során én nem tapasztaltam ferrocénnel jelzett aziridin származékok képződését, de azt megfigyeltem, hogy az alkalmazott diazovegyület teljes egészében elfogyott a reakció folyamán. A reakcióelegyek GC-MS vizsgálata számos, kis mennyiségben keletkező, ferrocenilcsoportot

nem

tartalmazó

vegyület

keletkezését

mutatta.

Az

elegyek

bonyolultsága és a melléktermékek elhanyagolható mennyisége nem tette lehetővé e vegyületek szerkezetének pontos felderítését, de a tömegspektrumok és irodalmi adatok alapján néhány melléktermékre javaslatot tudtam tenni (2.9 ábra).

2.9 ábra Az etil-diazoacetátból képződő feltételezett melléktermékek

73

Kísérleti rész

Az azonosított vegyületek egy része az etil-diazoacetátból kobalt-katalizátor jelenlétében képződő etoxi-karbonil-karbén oligomerizációs terméke. Az etoxikarbonilkarbén dimerizációjával maleinsav-dietilészter (és/vagy fumársav-dietilészter) (84), majd abból ciklopropanálással a 85 ciklopropán származék képződhet (2.10 egyenlet). 84 jelenlétét ismert minta segítségével igazoltam, 85 szerkezetét pedig az irodalomban közölt vegyület szerkezete alapján határoztam meg [136].

(2.10) Az etil-diazoacetát kobalt katalizált karbonilezésével keletkező etoxi-karbonil-ketén és etil-diazoacetát nukleofil addíciós reakciójában kialakulhat a dietil-2-diazo-3oxoglutarát (86 2.11 egyenlet) [109].

(2.11) Az

etil-diazoacetát

és

maleinsav-dietilészter

[3+2]

cikloaddíciójának

eredményeként létrejövő 3,4,5-trietil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3,4,5-trikarboxilát képződését etil-diazoacetát Ru-katalizátor jelenlétében lejátszódó reakciójában mutatták ki (2.12 egyenlet) [132]. Sajnos, bár a szerzők különféle NMR módszerekkel azonosították a

74

Kísérleti rész

vegyületet, tömegspektrumát nem közölték, így ez utóbbi vegyület jelenléte nem bizonyított.

(2.12)

3.2.3. Az N-aril-iminek és az Fc-CH=N-CHR1R2 (R1, R2≠H) szerkezetű Schiffbázisok viselkedése A fenti kísérletek alapján úgy találtam, hogy a 76f modellvegyület esetén 3 ekvivalens etil-diazoacetát alkalmazásával, 60 bar CO nyomás alatt, vízmentes metilénklorid oldószerben, 24 órás reakcióidő után lehetséges a legmagasabb hozammal előállítani a β-laktámot, így a további ferrocénvázas Schiff-bázisokkal (76a-g) a fenti körülmények között megismételtem a reakciót. A 76h-l iminek esetében mind a nyomás csökkentése, mind az etil-diazoacetát koncentrációjának növelése egy váratlan (a [2+2] cikloaddíciót és gyűrűnyitást követő) [4+2] cikloaddíciós reakció lejátszódásához vezetett (2.10 ábra). Ezen vegyületek átalakításával a 3.3.3 pontban foglalkozom részletesen.

2.10 ábra Az etoxikarbonil-ketén és a ferrocenil-imin [2+2] cikloaddíciójával kialakuló βlaktám gyűrű felhasadását követő [4+2] cikloaddíciós 75

Kísérleti rész

Tapasztalataimat a 8. táblázatban foglaltam össze. A táblázat nemcsak a 60 bar CO nyomás alatt (az iminre nézve) 3 ekvivalens etil-diazoacetát jelenlétében kivitelezett reakciók eredményeit tartalmazza, hanem azon kísérletek adatait is, ahol az 5. táblázatban megadott (80 bar CO nyomás alatt elvégzett reakciók) értékeit megközelítő (76d imin esetében azt meg is haladó) hozamokkal sikerült – toluol oldószerben 60 bar CO nyomás alatt – a propénamidok Z- és az E-izomeréhez jutnom. OEt

OEt 60 bar CO 3 N2CHCO2Et R

EtO2C

Fc

O

oldószer

76a-g

H

O

Fc

O

+

N

Co2(CO)8

N

Fc

O

O

R

77c-g

+

NH R

Fc H NH R

(E)

(Z)

78c-g

79a-b, d-g

R= Me

OMe

a

b

c

d

e

f

g

(2.13)

76

Kísérleti rész

8. táblázat Az etil-diazoacetát és 76a-g iminek [2+2] cikloaddíciós reakciója Co2(CO)8 katalizátor jelenlétében 60 bar szén-monoxid nyomás alatt sorsz.

imin

oldószer

63/76 (mol/mol)

1

76a

CH2Cl2

3

a termékek termékek hozama konv.b megoszlása b (%) (%) (%) 78+79 78c 79c 77d 77 28

0

50e,g

0

13

0

g

0

18

0

2

76a

toluol

1

25

0

100

3

76b

CH2Cl2

3

20

0

100

0

10

0

e,f

h

-

0

55c

4

76c

CH2Cl2

3

90

61

11

5

76c

toluol

1

33

0

100f

28

0

-h

6 7 8 9 10 11 12 13

76d 76d 76e 76e 76f 76f 76g 76g

CH2Cl2 toluol CH2Cl2 toluol CH2Cl2 toluol CH2Cl2 toluol

3 1 3 1 3 1 3 1

76 62 84 72 81 69 72 88

14 2 21 * 36 * 22 *

24 e 98 25 e >99 22e >99 20 e >99

-h 44 -h 58 13 55 -h 69

-h 10 -h 4 -h 8 -h 6

-h -h 7 -h 10 -h 6 -h

a

Reakciókörülmények:0,30 mmol 76a-g imin; 0,015 mmol Co2(CO)8; 2 ml oldószer, 24 óra; szobahőmérséklet. b ferrocén belső standard segítségével a kiind. 76 iminre meghatározva GC alapján. c Oszlopkromatográfiás tisztítást követően; dAz oszlopkromatográfiás elválasztást követő preparatív vékonyréteg-kromatográfiás tisztítás után. eNem azonosított melléktermékek keletkeztek. fZ-izomer keletkezése vékonyréteg-kromatográfiával nem volt kimutatható. gE-izomer keletkezése vékonyrétegkromatográfiával nem volt kimutatható. h nincs adat *nyomokban keletkezett (1H-NMR alapján)

A kísérleti eredményekből az alábbi következtetéseket vontam le: A felhasznált ferrocénvázas iminek hasonlóan viselkedtek a karbonilezési reakció során. Az etil-diazoacetát – iminre nézve – három ekvivalens mennyiségben történő alkalmazása esetén 76c-g iminek átalakítása során főtermékként az azetidin-2-on vázas vegyület képződése volt megfigyelhető. Azonban - a 76f ferrocenil-metilidén-N-ciklohexilamin modellvegyület reakciójában tapasztaltakkal megegyezően - a 79d-g Z-izomerek és a 77d-g β-laktám termékek Rf értékei rendkívül közel estek egymáshoz. Ez a jelenség a kétfajta termék (77 és 79) elválasztását rendkívüli módon megnehezítette. A 78c-g Eizomerek könnyen elkülöníthetők voltak oszlopkromatográfiás tisztítással. 77c-g és 79c-g kinyerése (az előzőekhez hasonlóan) az ezt követő preparatív vékonyréteg-kromatográfiás technikával történt. 77

Kísérleti rész

A 77d és 79d izo-propil-származékokat sajnálatos módon ezzel a módszerrel sem sikerült tiszta állapotban kinyernem. A termékek szerkezetét ebben az esetben 77d/79d 67/33 arányú elegyéből határoztam meg. Az etil-diazoacetát koncentrációjának növelése a 3-etoxikarbonil-4-ferrocenil-Nterc-butil-azetidin-2-on (77c) szintézisét egyértelműen segítette (8. táblázat 4. sor). Mivel 76c iminből kiindulva 79c Z-izomer keletkezését semmilyen körülmény között nem tapasztaltam, így 77c elválasztása a reakció során kialakuló 78c propénamid E-izomerétől oszlopkromatográfiás technikával könnyen kivitelezhető volt. Így ebben az esetben sikerült megfelelő hozammal szintetizálnom a ferrocénnel jelzett azetidin-2-on vázas célterméket. Az

izolált

N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-ferrocenil-β-laktám

(77c)

szerkezetét egy egykristályról készült röntgenkrisztallográfiás felvétellel is sikerült igazolni (2.11 ábra).

2.11 ábra N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-β-ferrocenil-β-laktám (77c) röntgenszerkezete Sem a nyomás csökkentése, sem a 63 diazovegyület koncentrációjának növelése révén nem sikerült 76a-b N-aril-iminek átalakítása során β-laktám típusú termék képződését kimutatnom. A Z- és E-propénamid-izomerekhez vezető reakció mechanizmusának tisztázása érdekében 77f β-laktám termék reakcióját savas és bázikus körülmények között is vizsgáltam. Sierra és munkatársai közleménye szerint [85] bázis-katalizált folyamatban az 78

Kísérleti rész

azetidin-2-on gyűrű felhasad; ebben a hármas és négyes helyzetű szénatomokhoz kapcsolódó nagy térkitöltésű ferrocenilcsoportok jelenléte is nagyban közrejátszik (2.12 ábra).

2.12 ábra A ferrocénvázas β-laktám báziskatalizált gyűrűfelhasadása Sierra és kutatócsoportja szerint Bonini és kutatócsoportja megfigyelte [127], hogy az általuk szintetizált cisz- és transz-β-laktámok p-toluol-szulfonsav jelenlétében történő gyűrűnyitása során kizárólag a Z-2-fenoxi/ftalimido-3-ferrocenil-N-aril-2-propénamid izomer keletkezett (2.13 ábra). PMP NH

PMP O

N

H

10 ekvivalens PTSA

O Fe OPh

CH2Cl2 / rt 8 óra

PhO (Z)

Fe

cisz- vagy transz93

94

2.13 ábra A ferrocénvázas β-laktám savkatalizált gyűrűfelhasadása Bonini és kutatócsoportja szerint 79

Kísérleti rész

77f-et egy ekvivalens DBU mint bázis jelenlétében metilén-klorid oldószerben 24 órán keresztül kevertem. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatok, valamint a gázkromatográfiás elemzések szerint sem a kiindulási vegyület (77f) bomlása, sem a 78f és/vagy 79f gyűrűnyitott termékek megjelenése nem következett be. Ezt a vizsgálatot megismételtem – bázis helyett – egy ekvivalens p-toluolszulfonsav jelenlétében is. Belső standardként ferrocént használva a folyamatot gázkromatográfiás módszerrel követtem. A 78f és 79f propénamid-izomerek már 30 perc elteltével kialakultak a reakcióelegyben (14%). 90 perc elteltével már 74%-ban, míg 120 perc után 95%-ban felhasadt az azetidin-2-on váz N(1)-C(4) atomok közötti kötése. 150 perc után az átalakulás teljessé vált. Az ezt követően felvett 1H-NMR spektrum elemzése alapján a reakcióelegy 90:10 arányban tartalmazta a 78f E-és 79f Z-izomereket. A fenti megfigyelések és Bonini és munkatársai tapasztalatainak [127] összevetésével azt a következtetést vontam le, hogy a β-laktám vegyületek savkatalizált gyűrűnyitási reakciójának szelektivitását a laktám-nitrogénen található szubsztituens jelentős mértékben befolyásolja. Boniniék N-aril származékok esetén kizárólag a propénamidok Z-izomerjeinek keletkezését tapasztalták [127]. Az általam szintetizált 77f N-alkil β-laktám esetében főtermékként 78f E-izomer képződését figyeltem meg. A kísérleti munkám során végrehajtott kobalt-katalizált dominó reakciók során a savkatalizált gyűrűnyitáshoz hasonló szelektivitást kaptam, noha a gyűrűfelnyílást előidéző sav eredete még nem tisztázott. Feltételezésem szerint víznyomok jelenlétében az oktakarbonildikobalt katalizátorból képződő – az ásványi savakhoz hasonló erősségű – HCo(CO)4 [137] lehet a kötésfelhasadásért felelős. A Bonini által kapott eredmények [127] összhangban vannak a 76a és 76b N-ariliminek dominó reakciójában szerzett tapasztalataimmal, hiszen itt szintén csak a propénamidok Z-izomerjei (79a és 79b) keletkeztek. Azt is bizonyítottam továbbá, hogy a β-laktám a szokásosan alkalmazott reakciókörülmények között valóban bomlik. A 0,30 mmol 76f imint; 0,30 mmol etildiazoacetátot; 0,015 mmol Co2(CO)8-t és 2 ml CH2Cl2-t tartalmazó reakcióelegyhez 0,05 mmol 77f β-laktámot adtam. Az elegyet 80 bar szén-monoxid nyomáson24 órán át kevertem.

A

reakciót

gázkromatográfiás

módszerrel

ferrocén

belső

standard

alkalmazásával követtem. Azt tapasztaltam, hogy a 77f β-laktám 33%-a átalakult (a reakciókörülményeket a korábbi megfigyelések alapján választottam meg: ezek szerint 80 bar CO nyomás alatt <5%-ban volt várható a β-laktám képződése). A reakcióban 80

Kísérleti rész

szokásosan keletkező 78f és 79f mellett egyéb ferrocéntartalmú termék megjelenését nem tapasztaltam. Ezen megfigyelések támogatják azt a feltételezésemet, miszerint a β-laktám gyűrű az alkalmazott katalitikus körülmények között képes felnyílni, a termékek a megfelelő propén-amidok.

2.14 ábra A 2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsavszármazékok képződésének mechanizmusa A kísérleti tapasztalatok és Dr. Kégl Tamás (Pécsi Tudományegyetem) kvantumkémiai számításai alapján a gyűrűnyitás mechanizmusára a következő javaslatot teszem: Az N-aril származékokból 77a*, míg az N-alkil-β-laktám vegyületekből 77f* kation keletkezik. A reakcióenergetikai számítások szerint mindkét kation esetében rendkívül könnyen bekövetkezik a korábban említett N(1)-C(4) kötésfelhasadás, amely irreverzibilis és exoterm folyamat. Ezután a TSa, és TSf átmeneti állapotokon keresztül 78a* és 78f* protonált s-transz-amidok keletkeznek, amelyek rendkívül kicsi aktiválási energiával átalakulhatnak a 79a* és 79f* s-cisz-származékokká. A ciklohexil-származék esetében azonban a 78f* származéknak a 79f* s-ciszamiddá történő átalakulása endoterm folyamat, így protonvesztést követően az E-amid képződése várható. Ez alátámasztja azt a megfigyelést, hogy a ciklohexil- és hozzá hasonló N-alkil származékok esetében az E-izomer volt minden esetben a főtermék. 81

Kísérleti rész

Ezzel

szemben

78a*

átalakulása

a

79a*

s-cisz-amiddá

energetikailag

kedvezményezett, utóbbi származék nagyobb termodinamikai stabilitása miatt. A számítási eredmények összhangban vannak azzal a kísérleti tapasztalattal, mi szerint az N-aril iminek átalakítása során a Z-izomerek keletkeznek. 3.2.4. Az Fc-CH=N-CH2R szerkezetű Schiff-bázisok átalakítása A 3.2.1 fejezetben ismertettem a különféle szerkezetű iminek egy ekvivalens etildiazoacetát jelenlétében 80 bar szén-monoxid nyomás alatt kivitelezett kobalt-katalizált átalakítását. Megfigyeltem, hogy az alkalmazott magas szén-monoxid nyomás alatt minden esetben

2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsavszármazékok

(78

és

79)

képződtek

főtermékként. A 76h-l Fc-CH=N-CH2-R szerkezetű iminek reakciója azonban (a váratlan N(1)C(4) kötésfelhasadás mellett) további meglepetést is tartogatott. 24 órás reakcióidő után a reakcióelegyek 1H-NMR elemzése szerint meglepő módon nem a várt 77h-l β-laktám termékek voltak (77d-g reakciójától eltérően) az azonosítható, kisebb mennyiségben jelenlevő komponensek. Az 1H-NMR felvételeken 4,50 ppm és 6,80 ppm eltolódás értékek között négy olyan jelcsoport megjelenését fedeztem fel, amelyek egyértelműen nem a várt β-laktám gyűrűben található CH protonok jeleiként voltak azonosíthatók. A képződött vegyületek szerkezetének tisztázása érdekében a 76h ferrocenilmetilidén-N-benzil-amint modellvegyületként választva kísérletet tettem az új termék(ek) izolálására (2.14 egyenlet). A 3.2.3 fejezetben leírtakhoz hasonlóan a szén-monoxid nyomás és az EDA koncentrációjának változtatásával kíséreltem meg, hogy a reakció szelektivitását az új termék(ek) irányába módosítsam (9. táblázat). Az alkalmazott reakciókörülmények megfelelő megválasztásával végül sikerült az előbbiek során említett vegyületeket megfelelő hozammal szintetizálnom. A későbbiek során kiderült, hogy valójában egy tetrahidro-pirimidin-4-on vázas vegyület izomereinek (88h és 89h) elegyéről van szó. E vegyületek minden valószínűség szerint a 78h vagy 79h propénamidok és a 76h imin hetero-Diels-Alder reakciójában keletkeznek. (88h és 89h pontos esetében a tetrahidropirimidinon gyűrűben található aszimmetrikus szénatomokhoz kapcsolódó szubsztituensek relatív térállását csupán az izomer megfelelő mennyiségben történő kipreparálása után, a röntgenszerekezetek alapján tudtam csak meghatározni. A további ábrákon az egyes izomerek esetében a röntgenszerkezetekben is látható 82

Kísérleti rész

enantiomert tüntettem fel.) Az oszlopkromatográfiás módszerrel elkülönített termékek hozamát tartalmazza a 9. táblázat.

OEt O

H

O

O + CO N

N2CHCO2Et Co2(CO)8

O

EtO2C

Fc

Fc

Fc

76h

N

+

NH

78h, 79h,

EtO2C Fc

N

N

+ Fc

88h

N

Fc

89h

(2.14) 9. táblázat Az EDA koncentrációjának és a szén-monoxid nyomásának hatása a reakció szelektivitásáraa sorsz. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

63/76h (mol/mol)

nyomás (bar)

konv.b (%)

1 0,66 0,66 0,8 0,8 1 1 1 1,25 1,25 1,25 3

80 60 40 50 40 60 50 40 50 40 80…40d 60

76 47 66 58 56 81 88 89 94 94 99 100

a termékek hozamac (%) 78h

79h

88h

89h

46 22 24 29 23 20 10 15 6 6 10 13

8 4 5 6 6 3 2 4 4 4 5 6

* * * * * 40 48 52 53 53 36 29

0 0 0 0 0 5 5 4 6 5 24 10

a

Reakciókörülmények:0,30 mmol 76h; 0,015 mmol Co2(CO)8; 2 ml CH2Cl2; 24 óra; b A GC alapján (76h-ra iminre számítva, ferrocén belső standard segítségével). cOszlopkromatográfiás elválasztást követően.d80 bar CO nyomás alatt 8 órán keresztül keverve a reakcióelegyet, majd a CO nyomást 40 bar értékre redukálva további 16 órán keresztül keverve; *A VRK elemzések szerint megjelent a reakcióelegyben, csekély mennyiségéből kifolyólag oszlopkromatográfiával nem tudtam izolálni

Megfigyeléseim szerint az alkalmazott szén-monoxid nyomás (80 bar) kismértékű csökkentése esetén már látványosan megváltozott a reakció szelektivitása (9. táblázat 6. sor).

83

Kísérleti rész

Vizsgálataim során bizonyossá vált, hogy az imin feleslegben való alkalmazása – meglepő módon – nem vezet a cikloaddíciós termékek összhozamának növekedéséhez. Sőt, a kiindulási imin konverziójának csökkenése mellett túlnyomó részben 2-(1ferrocenil-metilidén)-malonsav izomerek képződését eredményezi (9. táblázat 2-5 sora), noha a reakcióelegyek vékonyréteg-kromatográfiás elemzése szerint az új termékek nyomokban már megjelentek. A kísérleteim során egyértelműen kiderült, hogy a szén-monoxid nyomásának csökkentése kedvezően hat a konverzióra és a pirimidinon-származékok összhozamára is. Míg a 80 bar CO nyomás alatt egy ekvivalens EDA jelenlétében kivitelezett átalakítások során elfogadható hozammal a malonsavszármazékok állíthatók elő, addig a nyomás csökkentése szemmel láthatólag a hetero-Diels-Alder reakció lejátszódásának kedvezett. 40 bar CO nyomás alatt az EDA ekvimoláris mennyisége és 25%-os fölöslegben való alkalmazása

is

szembetűnően

a

cikloaddíciós

termék

hozamának

növekedését

eredményezte. A diazo-vegyület koncentrációjának további növelését nem láttam célszerűnek, ugyanis 88h és a 89h tetrahidro-pirimidinon vázas izomerek hozamának csökkenése mellett az etil-diazoacetát mellékreakciójában keletkező melléktermékek megnehezítették a célvegyületek tisztítását (9. táblázat 12. sor). A reakció során keletkezett tetrahidro-pirimidonon gyűrűs izomerek mennyiségét vizsgálva feltűnt, hogy a 40-50 bar szén-monoxid nyomás és az iminre nézve ekvimoláris vagy kis feleslegben (25 mol%) felhasznált diazo-vegyület alkalmazása minden esetben egy olyan izomerelegy képződését eredményezi, amelyben 8:1..13:1 arányban két izomer található.

A

88h

izomer

szerkezete

az

oszlopkromatográfiás

elválasztás

után

meghatározható volt, de a 89h minor komponens mennyisége a teljes karakterizáláshoz nem volt elegendő. További célom 88h és 89h együttes izolált hozamának növekedését eredményező reakciókörülmények meghatározása volt. Elgondolásom szerint a magas nyomás (80 bar) a 2-(1-ferrocenil-metilidén)malonsav származékok, míg az alacsonyabb szén-monoxid nyomás a tetrahidropirimidin2-on gyűrűs termékek képződésének kedvez. Így elvégeztem egy olyan kísérletet, melynek során az iminre nézve 25%-os feleslegben alkalmazott etil-diazoacetátot tartalmazó reakcióelegyet nyolc órán keresztül 80 bar szén-monoxid nyomás alatt kevertem, majd a CO nyomást 40 bar értékre redukáltam és így további 16 órán keresztül kevertem a reakcióelegyet. Az így kivitelezett reakció a korábbiakkal közel azonos összhozammal szolgáltatta a tetrahidropirimidin-4on származékokat, azonban meglepő módon az eddig 84

Kísérleti rész

kisebb mennyiségben képződő 89h izomer mennyisége az előzőekhez képest jelentősen növekedett. (9. táblázat 11. sor). A [4+2] cikloaddíciós reakció főtermékéből (88h) sikerült az oszlopkromatográfiás elválasztás után szerkezetvizsgálatra alkalmas egykristályt növesztenem, így szerkezetét röntgendiffrakciós módszerrel határoztam meg A 88h-ról készült röntgendiffrakciós felvétel azt bizonyította, hogy az izolált termék valóban két ferrocenil- egy etoxikarbonil- és két N-benzilcsoportot tartalmazó tetrahidro-pirimidin-4-on vázas vegyület (2.15 ábra).

2.15 ábra A tetrahidro-pirimidin-4-on vázas 88h röntgenszerkezete Ezután különféle egy- és kétdimenziós NMR technikákat (1H-, 13C-, 1H-1H COSY, HSQC, HMBC) felhasználva elvégeztem az új termék teljes karakterizálását. Az

1

H-NMR

felvételeken

az

alábbi

jelcsoportok

voltak

egyértelműen

beazonosíthatók: a két ferrocenilcsoport jelei (18H 3,94ppm és 4,40ppm között), a két fenilcsoport jelei (10H 7,09ppm és 7,41 ppm között) valamint -OCH2CH3 csoporttól származó kvartett (2H 4,30ppm) valamint triplett (3H 1,37ppm eltolódásnál). A pirimidinongyűrűben található metinprotonok, valamint a fenilcsoportokhoz kapcsolódó metilénprotonok jeleiként 6 dublett és egy szingulett alakjában megjelenő jelcsoportot társítottam. A szingulett egyértelműen a csatolási partnerrel nem rendelkező, pirimidinon vázban található CH protonhoz tartozott. 85

Kísérleti rész

A további, pontos hozzárendeléseket a HSQC és a HMBC felvételek alapján állapítottam meg. A HSQC felvételeken először az aromás gyűrűkhöz kapcsolódó CH2 protonokat különítettem el (5,66 ppm és 3,98 ppm; valamint 3,40 ppm és 2,68 ppm eltolódásnál), majd a pirimidonon-gyűrűben elhelyezkedő C=O csoporttal való keresztcsúcs alapján különböztettem meg őket. A további két dublettet a HMBC felvételek alapján rendeltem hozzá az egyes, pirimidinon-gyűrűben található metinprotonokhoz: az egyik (δ=3,51 ppm eltolódású) az etoxikarbonil-csoport C=O szénatomjával, míg a másik (δ=4,83 ppm eltolódású) a szubsztituált 2(5) helyzetű ferrocénvázban található szénatommal adott keresztcsúcsot. A dublettek csatolási állandója 11,8 Hz. A molekulában található két karbonil szén jelét a HMBC felvétel alapján különítettem el: az etoxi-karbonilcsoporthoz tartozó C=O keresztcsúcsot adott az -OCH2 protonjaival. Feltételezésem szerint az izolált 88h pirimidinonvázas termékek egy olyan heteroDiels-Alder reakcióban képződtek, amelynek mechanizmusa az alábbiak szerint képzelhető el (2.16 ábra).

2.16 ábra A tetrahidro-pirimidin-4-on vázas termékek képződésének feltételezett mechanizmusa A 3-etoxikarbonil-4-ferrocenil-β-laktám N(1)-C(4) gyűrűhasadása során keletkező 2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsav (A) származékok keto-enol tautomer átalakulása indítja a folyamatot. Az így kialakult dién (B) és a dienofil vegyületként viselkedő imin (C) között egy [4+2] cikloaddíciós reakció játszódik le, amely etil-1,2,3,4-tetrahidropirimidin-5-karboxilát származék (D) képződéséhez vezet. Ez a vegyület aztán egy gyors 86

Kísérleti rész

enol-keto tautomerizációs lépésben a stabilisabb keto-formává (E és F) alakul át. A bekeretezett molekula (F) térszerkezetileg az általam izolált főtermékkel (88h) azonos: az etoxi-karbonilcsoportot hordozó szénatomjának abszolút konfigurációja S, míg a két ferrocenilcsoportot hordozó szénatomoké R és R. A folyamat során kialakuló tetrahidro-pirimidon-4-on vázhoz kapcsolódó ferrocenilcsoportok térállása egyrészt attól függ, hogy a 2-(1-ferrocenil-metilidén)malonsav melyik geometriai izomeréből indulunk ki, másrészt attól, hogy a támadó dienofil imin melyik oldalról közelíti meg a diént. A befejező, enol-keto tautomerizációs lépés az etoxi-karbonilcsoport térállását alakítja ki. A 2.12 ábrán látható 88h röntgenszerkezete alapján kijelenthető, hogy a 2.13 ábrán illusztrált izomer (D) a 76h ferrocenil-metilidén-N-benzil-amin egy ekvivalens EDA jelenlétében lejátszódó kobalt-katalizált dominó-reakciójának főterméke. Mivel a [4+2] cikloaddíciós reakciónak a kisebb mennyiségben képződő izomerhez (89h) vezető optimális reakciókörülményeit is sikerült meghatároznom, így a továbbiakban e vegyület szerkezetének felderítését tűztem ki célul. Az oszlopkromatográfiás módszerrel izolált frakcióból egy olyan egykristály növekedett, amely ugyan közlésre nem alkalmas, de azt mutatja, hogy a tetrahidro-pirimidinon-vázas termékelegy másik komponense a 89h molekula (2.17 ábra).

2.17 ábra A tetrahidro-pirimidin-4-on vázas 89h röntgenszerkezete A fenti kísérleti eredmények ismeretében további Fc-CH=N-CH2R szerkezetű iminekkel (80i-l) is megismételtem a reakciót az előkísérletek során a két izomer 87

Kísérleti rész

szintézisére legalkalmasabbnak talált reakciókörülmények között: a) 40 bar CO nyomás alatt, az iminre nézve ekvimoláris mennyiségű etil-diazoacetát jelenlétében; b) 25%-os diazovegyület-felesleggel 8 óra 80 bar, majd 16 óra 40 bar szén-monoxid nyomást alkalmazva (2.15 egyenlet, 10. táblázat).

(2.15) 10. táblázat A 76h-l Fc-CH=N-CH2-R szerkezetű iminek kobalt-katalizált dominóreakciójaa sorsz. 1 2

imin 76h 76h

63/76 (mol/mol)

nyomás (bar)

konv.b (%)

1 1,25

40 80…40e

termékek hozamac (%) 78

79

88

89

90

89

15

4

52

4

0

87

10

5

36

24

0

d

3 4

76i 76i

1 1,25

40 80…40e

91 90

7 5

0 0d

62 55

11 16

0 0

5 6

76j 76j

1 1,25

40 80…40e

91 87

24 19

6 5

41 35

8 15

0 0

7 8

76k 76k

1 1,25

40 80…40e

91 90

6 29

0d 0d

53 41

0 0

0 0

9

76l 76l

1

40 80…40e

98

14

0d

23

d

53 35

0 0

23 24

10

1,25

92

a

0

Reakciókörülmények: 0,30 mmol 76 imin; 0,015 mmol Co2(CO)8; 2 ml CH2Cl2; 24 óra; szobahőmérséklet Ferrocén belső standard alapján a kiind. 76 iminre GC-vel meghatározva; c Oszlopkromatográfiás elválasztás után; d 79 Z-izomer megjelenését nem tapasztaltam; e 80 bar CO nyomás alatt 8 órán keresztül kevertetve a reakcióelegyet, majd a CO nyomást 40 bar értékre redukálva további 16 órán keresztül kevertetve

b

88

Kísérleti rész

A kísérleti eredményekből az alábbi következtetéseket vontam le. Az egyes reakciókban képződő termékeket 88h és 89h spektrumaival egyező jellemzőket mutató 1H-NMR spektrumaik alapján azonosítottam. A főtermékként nyert 88h-l vegyület mindegyikénél a tetrahidro-pirimidinon vázban található két egymással csatolni képes CH proton kémiai eltolódása 4,57 és 4,83 ppm valamint 3,33 és 3,51 ppm értékek között helyezkedik el, csatolási állandójuk ~11,8 Hz (2.18 ábra)

2.18 ábra A főtermékeként nyert 88h-l izomerek tetrahidro-pirimidinon vázához kapcsolódó egymással csatoló protonjai Tanulmányozva az egyes 89h-k termékek előbb említett CH protonjainak kémiai eltolódását (3,36 és 3,46 ppm között), megfigyeltem, hogy ezek az előbbinél kisebb 8,8-10 Hz értékű csatolási állandóval rendelkeznek. A többi vegyülettől eltérően a 76l származék hetero-Diels-Alder reakciójában melléktermékként keletkező komponensnél azonban a gyűrűben található CH protonok csatolási állandója csupán 6,7 Hz, amely megkülönbözteti az előbb említett 89h-k származékoktól. E megfigyelés alapján azzal a feltételezéssel éltem, miszerint 76l imin átalakítása során 89h-j-tól térszerkezetileg különböző izomer keletkezik melléktermékként. Ezt az elgondolásomat az izolált vegyület egykristályának röntgendiffrakciós szerkezetmeghatározása később igazolta (2.19 ábra).

89

Kísérleti rész

2.19 ábra A 90l cikloaddíciós termék röntgenszerkezete További megfigyeléseim a következők voltak: 76i-l iminek a 76h ferrocenil-metilidén-N-benzil-amin reakciójához hasonlóan viselkedtek. A fő termékek minden esetben 88i-l származékok voltak, és legnagyobb hozammal az a) módszerrel tudtam őket előállítani (10. táblázat, 1-es, 3-as, 5-ös, 7-es és 9es sora). Érdekes módon a 76i és 76k-l Schiff-bázis átalakítása során a Z-2-(1-ferrocenilmetilidén)-malonsav származék 79i képződését nem tapasztaltam. A tetrahidro-pirimidinon vázas 88j és 89j az előző két cikloaddíciós származékhoz (88h-i és 89h-i) viszonyítva kevésbé stabilisnak mutatkozott, valamint a 88j és 89j cikloadduktok mellett – mindkét reakciókörülmény alkalmazása esetén - nagyobb mennyiségű propén-amid származék (78j és 79j) megjelenését tapasztaltam. A 76k ferrocenil-metilidén-N-propargil-amin [4+2] cikloaddíciós reakciója különösen jó szeletivitást mutatott. A reakcióelegyek feldolgozása után kizárólag a stabilis és rendkívül jól kristályosodó 88k izomert tudtam elkülöníteni. Ennek pontos szerkezetét a későbbiekben röntgendiffrakciós módszerrel is igazoltam. Az etil-diazoacetát ferrocénvázas Schiff-bázisok jelenlétében lejátszódó kobaltkatalizált átalakítása során szerzett megfigyeléseket összegezve kijelenthető, hogy a reakció szelektivitása az alkalmazott szénmonoxid nyomásának és a felhasznált diazovegyület koncentrációjának változtatásával jól befolyásolható volt. 90

Kísérleti rész

A 80 bar szén-monoxid nyomás alatt kivitelezett kísérletek minden esetben meglepő módon a képződött β-laktám származék N(1)-C(4) atomok közötti kötés felhasadásához, ezáltal 2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsav származékok képződéséhez vezettek. Az alkalmazott kísérleti körülmények között a szintézisek fő termékei az említett vegyületek E-izomerei voltak. Egyes iminek esetében a nyomás csökkentése és az EDA koncentrációjának növelésele az azetidin-2-on vázas célvegyület képződését elősegítette. A képződött Zizomerek és β-laktám termékek elválasztását megnehezítette, hogy mindkét komponens különböző polaritású oldószerekbe is hasonló Rf értékkel vándorolt. Ez a jelenség felelős a kipreparált ferrocénvázas β-laktám alacsony hozamáért. Rendkívül meglepő módon az Fc-CH=N-CH2R szerkezettel leírható Schiff-bázisok esetében a reakciókörülmények előbbiekben említett változtatása nem a β-laktám származék képződéséhez vezetett, hanem a már ismertetett gyűrűfelnyílást egy heteroDiels-Alder reakció követte. A [4+2] cikloaddíciós reakció tetrahidropirimidin-4-on származékok keletkezéséhez vezett.

91

Metodikai rész

4.

METODIKAI RÉSZ

4.1.

A kísérleti munka során felhasznált anyagok előállítása, minősége

4.1.1. Alapanyagok, katalizátorrendszer, segédanyagok

A karbonilezési reakciók kiindulási anyagaként szolgáló jód-ferrocén (31) előállításához felhasznált ferrocén (3) a Flukától, a jód a Reanaltól származott, terc-butillítium oldat valamint a ferrocénvázas iminek szintéziséhez szükséges ferrocénkarboxaldehid Sigma-Aldrich márkájú anyagok voltak. A nukleofil reagensek közül az argininszármazékokat (65a-b) a Sigma-Aldrichtól vásároltuk, míg a ferrocenil-kalkont (73) az ELTE MTA Spektroszkópiai Szerkezetkutató Csoportjának munkatársai szintetizálták. A kiindulási szteránvázas vegyületeket (68a-72a) a Richter Gedeon Rt. bocsátotta rendelkezésünkre. A szteroidszármazékokat a gyár III. számú szintetikus kutató laboratóriumában állították elő szabadalommal védett eljárásokban. A homogénkatalitikus karbonilezésben használt katalizátor prekurzor palládiumacetát és trifenil-foszfán a Sigma-Aldrich által forgalmazott vegyszer volt. Az oktakarbonil-dikobaltot Ungváry Ferenc bocsátotta rendelkezésemre. A reakciókban bázisként alkalmazott trietil-amin (melyet felhasználás előtt argon alatt átdesztilláltam és inert körülmények között tároltam), valamint a ferrocénvázas iminek előállításához használt aminok Sigma-Aldrich termékek voltak. A

termékek

szétválasztására

szolgáló

oszlopkromatográfiás

eljárás

során

állófázisként alkalmazott alumínium-oxid (BrockmannII, neutrális) Spektrum 3D Kft, míg a szilikagél (230-400 mesh ASTM) a Sigma-Aldrich által forgalmazott anyag.

4.1.2. Oldószerek, gázok

Az oszlopkromatográfiás elválasztások során használt oldószerek (toluol, metanol, etanol, n-hexán, etil-acetát) Molar, Fluka, Reanal és Spektrum 3D analitikai tisztaságú vegyszerek voltak. 92

Metodikai rész

A reakciók oldószereként használt 1,4-dioxánt, N,N-dimetilformamidot, toluolt, n

hexánt, tetrahidrofuránt és metilén-kloridot magam abszolutizáltam az irodalomban leírtak

alapján [138-139], ezt követően Ar atmoszférában tároltam . A kísérleti munka folyamán a vegyszerek, oldószerek beméréséhez és a reakciótérhez, mint inert rendszerhez szükséges feltételek biztosítására szolgáló argon gázt a Messer Hungarogáz Kft. forgalmazta. Közvetlenül a használat előtt az argonból „DEDUX” töltetű oszlopon a nyomokban lévő oxigént eltávolítottam, valamint a gázt szilikagéllel és kálium-hidroxiddal töltött csöveken keresztülvezetve szárítottam. A karbonilezési reakcióhoz szükséges szén-monoxid szintén a Messer-Hungarogáz Kft. terméke volt.

4.2.

A kísérleti kivitelezése, az egyes származékok kinyerése

4.2.1. Jód-ferrocén (31) előállítása A kísérleteim során alkalmazott jód-ferrocént (31) Kagan [116] és Watanabe [117] módszere szerint állítottam elő. Gázbevezetővel, szeptumos feltéttel és csepegtetőtölcsérrel ellátott reaktorba bemértem 15 mmol (2,79 g) ferrocént, majd a gázbevezetőn keresztül a reakcióteret argon alá helyeztem. A szeptumon keresztül beadagoltam 12 ml nhexánt és 16 ml THF-et. Ezt addig kevertem, míg homogén oldatot nem kaptam. Ezután 0°C-on keverés közben a ferrocén oldatához cseppenként hozzáadtam 18 ml tBuLi oldatot (1,5 M pentános oldat). A t

BuLi oldat beadagolását követően a reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertem a

ferrocenil-lítium kialakítása érdekében. Az 1 órás keverés közben egy Schlenk edénybe bemértem 15,7 mmol jódot (4g), az edényt argon alá helyeztem, majd 16 ml vízmentes THF-ben oldottam. A jódoldatot fecskendő segítségével átmértem a reaktor csepegtetőtölcsérébe. Az 1 órás 0°C-os keverést követően a reakcióelegyet cseppfolyós nitrogén – aceton eleggyel -78°C-ra hűtöttem és ezen a hőmérsékleten cseppenként hozzáadtam a jódoldatot kb. 40 perc alatt. Ezt követően a reakcióelegyet további 1 órán át kevertem, majd a hűtőfürdő eltávolítása után hagytam a reakcióelegyet szobahőfokra melegedni. A reakció végén az elegyhez 100 ml vizet adtam a feleslegben maradt tBuLi reagens elbontása érdekében, majd választótölcsér segítségével elkülönítettem a szerves és 93

Metodikai rész

a vizes fázist. Ezután a vizes fázist 30 ml dietil-éterrel 3 ízben extraháltam. A szerves fázisokat egyesítettem és mostam vízzel, telített Na2S2O3 és telített NaCl oldattal. Ezután a szerves

fázist

Na2SO4-al

szárítottam,

majd

az

oldószert

vákuumdesztillációval

eltávolítottam. A tiszta jód-ferrocént a maradék ferrocén szennyezéstől oszlopkromatográfiával választottam el. Állófázisként Brockmann-II, neutrális alumínium-oxidot használtam, a kromatográfia eluense nhexán volt. Izolált hozam: 78%.

4.2.2. Ferrocénnel jelzett argininszármazékok (66a-b, 67a-b) szintézise jód-ferrocén aminokarbonilezésével Egy 30 ml térfogatú saválló autoklávba inert körülmények között bemértem 0,6 mmol jód-ferrocént (31), 0,03 mmol Pd(OAc)2-t, 0,06 mmol PPh3-t, 0,78 mmol aminosavészter-hidrokloridot (65a-b), 3,0 mmol trieti-amint és 5 ml vízmentes 1,4-dioxánt. Ezután az autokláv reakcióterét 40 bar szén-monoxid nyomás alá helyeztem és 100°C hőmérsékletű

olajfürdőben

mágneses

keverő

segítségével

kevertem.

A reakció

előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás, illetve gázkromatográfiás módszerekkel követtem. A reakcióelegyből vákuumdesztilláció segítségével eltávolítottam az oldószert. A desztillációs maradékot 20 ml dietil-éterben feloldottam, ezt az oldatot 2×20 ml 5%-os H3PO4 oldattal, majd 20 ml telített NaHCO3 oldattal, végül 20 ml telített NaCl oldattal mostam. Az extrakciós lépések után az éteres fázist vízmentes Na2SO4-tal szárítottam, majd a szárítószert kiszűrtem és az étert desztillációval eltávolítottam. Feldolgozás után a terméket oszlopkromatográfiával tisztítottam. Állófázisként szilikagélt, eluensként toluol/metanol 8/1 arányú elegyét használtam. A tiszta termékeket minden esetben por formában kaptam meg.

4.2.3. Ferrocéntartalmú szteroid-konjugátumok (68b-71b) szintézise Csiszolatos 30 ml térfogatú Schlenk-csőbe bemértem 0,24 mmól szteránvázas kiindulási vegyületet (68a-72a), 0,01 mmól Pd(OAc)2-ot és 0,02 mmól PPh3-t, és 0,20 mmol nukleofil reagensként alkalmazott ferrocénvázas kalkont (73). A Schlenk-csövet

94

Metodikai rész

Anschütz-feltéttel és csiszolatos szeptumos feltéttel láttam el, majd a szén-monoxid tárolására a kereskedelemben kapható futball labda belsőt csatlakoztattam a rendszerhez. A reakcióteret argonnal többször átöblítettem és végül a labda belsőt és a Schlenkedényt szén-monoxid gázzal töltöttem fel. Szeptumos feltéten keresztül hozzáadtam 100µl trietil-amint és 2 ml vízmentes 1,4-dioxánt. A reakcióelegyet olajfürdőn 100°C-on kevertem mágneskeverő segítségével 22 órán keresztül. A reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás, illetve gázkromatográfiás módszerekkel követtem. A reakcióelegy feldolgozásának első lépéseként a kivált fém Pd katalizátort kiszűrtem a reakcióelegyből. Az 1,4-dioxánt vákuum desztilláció segítségével távolítottam el. A desztillációs maradékot 4 ml kloroformban feloldottam, majd a keletkezett termékeket közvetlenül oszlopkromatográfiás módszerrel elválasztottam. Állófázisként szilikagélt, eluensként toluol/etanol 50/3 arányú elegyét használtam. 4.2.4. Ferrocéntartalmú Schiff-bázisok (76a-l) előállítása Egy 100 ml térfogatú gömblombikba bemértem 5,0 mmol ferrocén-karboxaldehidet (13) és ~1 g előzetesen kiizzított 4 Å molekulaszűrőt. A gömblombikot ezután Anschützfeltéttel és csiszolatos szeptumos feltéttel láttam el, majd egy, a kereskedelemben kapható futball labda belsőt csatlakoztattam a rendszerhez. A reakcióteret argonnal többször átöblítettem és végül a labda belsőt és a gömblombikot argon gázzal töltöttem fel. Szeptumos feltéten keresztül hozzáadtam 5 mmol amint és 22 ml metanolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertem. A reakció előrehaladását gázkromatográfiás módszerrel követtem. A reakcióelegy feldolgozásának első lépéseként a 4 Å molekulaszűrőt kiszűrtem a reakcióelegyből. A metanolt vákuum desztilláció segítségével távolítottam. Az így kapott nyersterméket dietil-éterből kristályosítottam át. 4.2.5. Az etil-diazoacetát kobalt-katalizált karbonilezése ferrocéntartalmú Schiffbázisok jelenlétében (1)

2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsav származékok (78, 79) előállítása 80 bar CO

nyomás alatt Egy 30 ml térfogatú saválló autoklávba inert körülmények között bemértem 0,30 mmol ferrocénvázas imint (76a-l), 0,015 mmol Co2(CO)8 katalizátort, 0,30 mmol etil95

Metodikai rész

diazoacetátot (63) és 2 ml vízmentes metilén-kloridot. Ezután az autokláv reakcióterét 80 bar szén-monoxid nyomás alá helyeztem és szobahőmérsékleten mágneses keverő segítségével kevertem 24 órán keresztül. A terméket közvetlenül oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottam. Állófázisként szilikagélt, eluensként nhexán/etil-acetát 3/1 arányú elegyét használtam. (2)

3-etoxi-karbonil-4-ferrocenil-azetidin-2-on származékok szintézise Egy 30 ml térfogatú saválló autoklávba inert körülmények között bemértem 0,30

mmol ferrocénvázas imint (76d-g), 0,015 mmol Co2(CO)8 katalizátort, 0,90 mmol etildiazoacetátot (63) és 2 ml vízmentes metilén-kloridot. Ezután az autokláv reakcióterét 60 bar szén-monoxid nyomás alá helyeztem és szobahőmérsékleten mágneses keverő segítségével kevertem 24 órán keresztül. A terméket közvetlenül oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottam. Állófázisként szilikagélt, eluensként

n

hexán/etil-acetát 3/1 arányú elegyét használtam. A Z-2-(1-

ferrocenil-metilidén)-malonsav származékok (79d-g) a β-laktámokkal (77d-g) együtt eluáltam az oszlopról. Az egyes komponenseket ezután preparatív vékonyrétegkromatográfiás módszerrel választottam el. Az álló fázis szilikagél volt, míg eluensként toluol/etil-acetát 5/1 arányú elegyét használtam. (3)

A ferrocénnel jelzett tetrahidro-pirimidinon-vázas vegyületek (88-90) szintézise

a)

Egy 30 ml térfogatú saválló autoklávba inert körülmények között bemértem 0,300

mmol ferrocénvázas imint (76a-l), 0,015 mmol Co2(CO)8 katalizátort, 0,30 mmol etildiazoacetátot (63) és 2 ml vízmentes metilén-kloridot. Ezután az autokláv reakcióterét 40 bar szén-monoxid nyomás alá helyeztem és szobahőmérsékleten mágneses keverő segítségével kevertem 24 órán keresztül. A terméke közvetlenül oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottam. Állófázisként szilikagélt, eluensként nhexán/etil-acetát 3/1 arányú elegyét használtam. b)

Egy 30 ml térfogatú saválló autoklávba inert körülmények között bemértem 0,300

mmol ferrocénvázas imint (76a-l), 0,015 mmol Co2(CO)8 katalizátort, 0,375 mmol etildiazoacetátot (63) és 2 ml vízmentes metilén-kloridot. Ezután az autokláv reakcióterét 80 bar szén-monoxid nyomás alá helyeztem és szobahőmérsékleten mágneses keverő segítségével kevertem 8 órán keresztül. Ezután a szén-monoxid nyomását 40 bar értékre redukáltam, s a reakcióelegyet így további 16 órán át kevertem szobahőmérsékleten. A terméket közvetlenül oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítottam. Állófázisként szilikagélt, eluensként nhexán/etil-acetát 3/1 arányú elegyét használtam. 96

Metodikai rész

4.3.

Műszeres analitikai vizsgálati módszerek és készülékek A jód-ferrocén, a ferrocénvázas Schiff-bázisok, valamint a szteránvázas vegyületek

karbonilezési reakcióiban az átalakulás mértékét, gázkromatográfiás úton határoztam meg. A GC vizsgálatok Hewlett-Packard típusú berendezésen történtek, ferrocén vagy a szteránvázas vegyületek esetén 5α-androszta-16-én belső standard alkalmazásával. A HP 4890 típusú gázkromatográfiás készülék 0,32 mm belső átmérővel ellátott (0,25 µm filmvastagságú), 30 m hosszú kolonnával volt felszerelve. A kolonna 10°C / perc fűtési sebesség mellett üzemelt. (Kezdeti hőmérséklet: 70°C, véghőmérséklet: 300°C) A nitrogén vivőgáz áramlási sebessége 2 ml/perc volt. A termékelegyek összetételét és a termékek szerkezetét

1

H- és

13

C-NMR

segítségével azonosítottam. A spektrumok CDCl3 oldószerben, TMS belső standarddal, VARIAN INOVA 400 spektrométer alkalmazásával 400 és 100,58 MHz-en készültek A szerkezetek egyértelmű meghatározása NOE, COSY,

13

1

C- H HETCOR NMR technikák

segítségével történt. A GC-MS felvételek Hewlett Packard 5971A tömegszelektív detektoros gázkromatográffal készültek. Az EI-MS (70 eV) méréseket Fisons Trio 1000 spektrométeren végezték. Az infravörös spektrumokat KBr pasztillában, valamint CaF2 küvettában AVATAR 330 FT-IR Thermo Nicolet készüléken vettem fel 400-4000 cm-1 tartományban. Az elemanalitikai vizsgálatokat Carlo Erba 1108-típusú berendezéssel végezték el. A röntgendiffrakciós adatok 293 K hőmérsékleten, Bruker-Nonius MACH3 diffraktométerrel segítségével lettek felvéve, és a kapott kötéstávolság és kötésszög értékekből a kristályszerkezet meghatározása SIR-92, ORTEP és WINGX-97 suite programcsomag segítségével készült el.

97

Az előállított vegyületek analitikai adatai

4.4.


4.4.1. Az ismert ferrocénvázas Schiff-bázisok analitikai adatai 4-metil-N-(ferrocenil-metilidén)-anilin (76a) [140]

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,31 (s, 1H); 7,15 (d, J=7,1Hz, 2H); 7,04 (d, J=7,1Hz, 2H);

4,77 (s, 2H); 4,45 (s, 2H); 4,22 (s, 5H); 2,34 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ: 161,11; 150,69; 135,35; 130,13; 120,92; 80,95; 71,60; 69,66; 69,39; 21,39; IR (KBr, cm-1): 1627 (νC=N); Megjelenés:vörösbarna kristály. Olvadáspont: 86-89oC. Izolált hozam: 90%. (1,36g 4,48 mmol) 4-metoxi-N-(ferrocenil-metilidén)-anilin (76b) [141]

1


4,76 (s, 2H); 4,44 (s, 2H); 4,22 (s, 5H); 3,81 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3) δ: 159,42; 157,49; 145,87; 121,53; 114,23; 80,67; 70,89; 69,05; 68,71; 55,36; IR (KBr, cm-1): 1621 (νC=N); Megjelenés:vörösbarna kristály. Olvadáspont: 102-106oC. Izolált hozam: 79%. (1,26 g, 3,95 mmol) ferrocenil-metilidén-N-terc-butil-amin (76c) [142]

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,09 (s, 1H); 4,63 (t, J=1,8 Hz, 2H); 4,31 (t, J=1,8 Hz, 2H);

4,12 (s, 5H); 1,23 (s, 9H); IR (KBr, cm-1): 1640 (νC=N); MS m/z (rel. int. %) 269(M+)/26; 254/32; 213/18; 186/16; 121/100; 77/22; 56/88; 51/14. Megjelenés:sárgásbarna kristály. Olvadáspont: 68-72oC. Izolált hozam: 93%. (1,25 g, 4,65 mmol)

98


ferrocenil-metilidén-N-izo-propil-amin (76d) [142]

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,05 (s, 1H); 4,57 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 4,08 (s, 5H); 3,39

(kvartett, 1H); 1,15 (d, 6H); IR (KBr, cm-1): 1638 (νC=N); MS m/z (rel. int. %) 255(M+)/28; 199;25; 129/20; 121/100; 56/88. Megjelenés:vörösbarna por. Olvadáspont: 37-40°C. Izolált hozam: 91%. (1,16 g, 4,55 mmol) ferrocenil-metilidén-N-ciklohexil-amin (76f) [143]

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,07 (s, 1H); 4,57 (s, 2H); 4,27 (s, 2H); 4,08 (s, 5H); 1,91-

2.99 (m, 1H); 1,42-1,80 (m, 8H); 1,10-1,30 (m, 2H);IR (KBr, cm-1): 1639 (νC=N); MS m/z (rel. int. %) 295(M+)/21; 212/15; 199/20; 121/100; 56/93. Megjelenés:vörösbarna kristály. Olvadáspont: 102-104oC. Izolált hozam: 94%. (1,38 g, 4,70 mmol) ferrocenil-metilidén-N-(R)-α-metil-benzil-amin (76g) [144]

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,14 (s, 1H);7,25-7,35 (m, 4H); 7,14-7,19 (m, 1H); 4,65 (m,

1H); 4,58 (m, 1H); 4,35 (kvartett, J=6.7 Hz, 1H); 4,29 (m, 2H); 4,05 (s, 5H); 1,51 (d, J=6.7 Hz, 3H); IR (KBr, cm-1): 1641(νC=N); MS m/z (rel. int. %) 317(M+)/16; 207/12; 185/15; 121/95; 105/74; 77/61; 56/100. Megjelenés:vörösbarna kristály. Olvadáspont: 61-63oC. Izolált hozam: 78%. (1,24 g, 3,90 mmol)

99


ferrocenil-metilidén-N-benzil-amin (76h) [145]

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,22 (s, 1H);7,24-7,34 (m, 5H); 4,67 (t, J=1,9 Hz, 2H); 4,65

(m, 2H); 4,36 (t, J=1,9 Hz, 2H); 4,16 (s, 5H); IR (KBr, cm-1): 1637(νC=N); MS m/z (rel. int. %) 303(M+)/24; 199/25; 121/88; 91/80; 56/100 Megjelenés:vörösbarna kristály. Olvadáspont: 101-104oC. Izolált hozam: 80%. (1,21 g, 4 mmol) ferrocenil-metilidén-N-(4-metoxi)-benzil-amin (76i) [146]

1


4,60 (t, J=1,9 Hz, 2H); 4,53 (m, 2H); 4,30 (t, J=1,9 Hz, 2H); 4,10 (s, 5H); 3,73 (s, 3H); IR (KBr, cm-1): 1633 (νC=N); MS m/z (rel. int. %) 333(M+)/8; 129/21; 121/100; 77/25; 56/30. Megjelenés:vörösbarna kristály. Izolált hozam: 95%. (1,58 g, 4,75 mmol) ferrocenil-metilidén-N-butil-amin (76j) [144]

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,08 (s, 1H); 4,60 (t, J=1,9 Hz, 2H); 4,32 (t, J=1,9 Hz, 2H);

4,15 (s, 5H); 3,43 (td, J=1,2Hz, J=7,0Hz, 2H); 1,57-1,65 (m, 2H); 1,30-1,40 (m, 2H); 0,93 (t, J=7,0Hz, 3H); IR (CaF2, cm-1): 1644 (νC=N);MS m/z (rel. int. %) 269(M+)/30; 254/32; 213/16; 186/14; 121/100; 77/23; 56/87. Megjelenés:vörösbarna olaj. Izolált hozam: 82%. (1,10 g, 4,10 mmol).

100


4.4.2. A szintetizált új vegyületek analitikai adatai metil-2-(ferrocénkarboxamido)-5-(2,3-di(ferrocenoil)guanidino-pentanoát (66a) (FcCO)NHC(=NCOFc)NH(CH2)3CH(NHCOFc)COOCH3

1

H-NMR(CDCl3) δ: 9,18 (brs, 1H); 6,22 (d, J=5,9 Hz, 1H); 4,94 (m, 2H); 4,90 (s, 2H);

4,86 (m, 1H); 4,77 (s, 1H); 4,68 (s, 1H); 4,51 (s, 2H); 4,37 (s, 2H); 4,32 (m, 2H); 4,22 (s, 5H); 4,20 (s, 5H); 4,18 (s, 5H); 3,80 (s, 3H); 3,62 (m, 2H); 2,10 (m, 1H); 1,85 (m, 1H; 1.82 (m, 2H)

13

C-NMR(δ, CDCl3): 188,7; 184,5; 173,1; 170,4; 155,3; 80,3; 75,2; 73,3; 72,3;

71,21; 71,18; 70,7; 70,6; 70,50; 70,45; 70,4; 69,9; 69,8; 69,1; 68,6; 68,0; 52,6; 51,6; 40,5; 30,4; 25,5. MS m/z (rel. int. %): 824(M+)/1; 595/3; 519/3; 438/6; 229/100; 213/70; 211/66; 137/64; 121/95; 56/55. IR (KBr, cm-1): 3428, 1742, 1622, 1576. Elemanalízis: C40H40Fe3N4O5 (824,32):számított: C, 58,28; H, 4,89; N, 6,80; mért: C, 58,39; H, 4,66; N, 6,86. Rf (toluol/metanol 8/1): 0,48. Megjelenés: narancssárga por. Olvadáspont>300°C. Izolált hozam: 80%. (132 mg, 0,16 mmol) etil-2-benzamido-5-(2,3-di(ferrocenoil)guanidino-pentanoát (66b) (FcCO)NHC(=NCOFc)NH(CH2)3CH(NHCOPh)COOC2H5

1

H-NMR(CDCl3) δ: 9,05 (brs, 1H); 7,80 (d, J=8,3Hz, 2H); 7,52 (t, J=8,3Hz, 1H); 7,45 (t,

J=8,3Hz, 2H); 6,77 (d, J=6,0Hz, 1H); 4,88 (s, 4H); 4,48 (s, 2H); 4,37 (s, 2H); 4,25 (s, 5H); 101


4,23 (m, 3H); 4,17 (s, 5H); 3,62 (m, 2H); 2,2-1,8 (m, 4H); 1,28 (t, J=7,3Hz, 3H).

13

C-

NMR(δ, CDCl3): 184,7; 173,5; 172,6; 167,3; 155,5; 134,1; 132,0; 128,8; 127,3; 80,5; 73,6; 72,5; 71,4; 70,6; 70,0; 69,3; 66,0; 62,0; 52,5; 40,7; 30,6; 25,5; 14,4. MS m/z (rel. int. %): 730(M+)/<1, 501/2, 455/2, 374/3, 344/3, 229/50, 211/40, 137/40, 121/50, 105/100, 77/70; 56/18. IR (KBr, cm-1): 3293, 1740, 1666, 1621, 1577. Elemanalízis: C37H38Fe2N4O5 (730,42): számított: C, 60,84; H, 5,24; N, 7,67; mért: C, 60,55; H, 5,37; N, 7,49. Rf (toluol/metanol 8/1): 0,48. Megjelenés: narancssárga por. Olvadáspont>300°C. Izolált hozam: 60%. (131 mg, 0,18 mmol). metil-5-(3-ferrocenoilguanidino)-2-(ferrocénkarboxamido)-pentanoát (67a) (FcCO)NHC(=NH)NH(CH2)3CH(NHCOFc)COOCH3

1

H-NMR (CDCl3) δ: 6,55 (d, J=5,9Hz, 1H); 4,98 (s, 2H); 4,78 (m,1H); 4,80 (m, 1H); 4,72

(s, 1H); 4,67 (s, 1H); 4,38 (s, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,20 (s, 5H); 4,15 (s, 5H); 3,80 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 2,00 (m, 1H); 1,80 (m, 3H). 13C-NMR (δ, CDCl3 szobahőm.): 173,1; 172,1; 74,7; 71,3; 71,2; 70,2; 70,1; 70,0; 68,7; 68,4; 53,0; 50,9; 40,5; 27,6, Elemanalízis: C29H32Fe2N4O4 (612,29): számított: C, 56,89; H, 5,27; N, 9,15; mért: C, 56,22; H, 5,01; N, 8,81. Rf (toluol/metanol 8/1): 0,14. Megjelenés: narancssárga por. Olvadáspont>300°C. Izolált hozam: 13%. (24 mg, 0,039 mmol).

102


etil-2-benzamido-5-(3-ferrocenoilguanidino)-pentanoát (67b) (FcCO)NHC(=NH)NH(CH2)3CH(NHCOPh)COOC2H5

1

H-NMR (CDCl3) δ: 7,80 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,54 (t, J=8,2Hz, 1H); 7,44 (t, J=8,2Hz, 2H);

7,12 (m, 1H); 5,00 (s, 2H); 4,80 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 4,25 (m, 2H); 4,20 (s, 5H); 3,58 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,75 (m, 2H); 1,32 (t, J=7,3Hz, 3H). 13CNMR (δ, CDCl3 -20 oC-on): 174,2; 172,4; 168,3; 154,5; 133,4; 132,4; 129,0; 127,4; 71,9; 70,1; 70,0; 62,0; 51,8; 40,6; 30,4; 24,9; 14,2. MS m/z (rel. int. %): 518(M+)/<1; 229/25; 211/7; 137/22; 113/29; 105/100; 77/70; 56/18. IR (KBr, cm-1): 3387, 1734, 1646, 1605, 1579, 1540. Elemanalízis: C26H30FeN4O4 (518,39): számított: C, 60,24; H, 5,83; N, 10,81; mért: C, 59,89; H, 5,61; N, 10,60. Rf (toluol/metanol 8/1): 0,12. Megjelenés: narancssárga por. Olvadáspont>300°C. Izolált hozam: 38%. (118 mg, 0,23 mmol). 17-(N-(4’-((2-ferrocenil-etenil)-karbonil)-fenil)-karbamoil)-5α-androszt-16-én (68b)

1

H-NMR (CDCl3) δ: 8,00 (d, J=8,2Hz, 2H); 7,72 (d, J=15,5Hz, 1H); 7,67 (d, J=8,2Hz,

2H); 7,55 (brs, 1H); 7,11 (d, J=15,5Hz, 1H); 6,50 (m, 1H); 4,60 (brs, 2H); 4,45 (brs, 2H); 4,18 (s, 5H); 2,4-1,2 (m, 22H, szteránváz protonok); 1,06 (s, 3H); 0,82 (s, 3H). 13C-NMR (CDCl3) δ: 188,3; 164,0; 151,2; 146,4; 146,3; 141,9; 137,5; 134,0; 129,8; 119,0; 118,9; 79,4; 71,3; 69,8; 69,0; 56,8; 55,2; 47,3; 47,0; 38,5; 36,5; 35,0; 33,9; 32,0; 29,7; 29,0; 28,9; 26,8; 22,1; 20,7; 16,6; 12,2. MS m/z (rel. int. %): 615(M+)/70; 550/10; 266/60; 121/100. IR (KBr, cm-1): 3423; 1670; 1652. Elemanalízis: C39H45FeNO2 (615,64): számított: C, 76,09; 103


H, 7,37; N, 2,27; mért: C, 76,45; H, 7,12; N, 2,11. Rf (toluol/metanol 8/1): 0,18. Megjelenés: lila kristály. Olvadáspont: 181-185°C. Izolált hozam: 56%. (69 mg, 0,112 mmol) 17-(N-(4’-((2-ferrocenil-etenil)-karbonil)-fenil)karbamoil)-3-metoxi-ösztra1,3,5(10),16-tetraén (69b)

1


2H); 7,60 (brs, 1H); 7,17 (d, J=9Hz, 1H); 7,15 (d, J=15,3Hz, 1H); 6,69 (dd, J=9Hz, J=3Hz, 1H); 6,62 ( d, J=3Hz, 1H); 6,58 (m, 1H); 4,80 (brs, 2H); 4,49 (brs, 2H); 4,20 (s, 5H); 3,77 (s, 3H); 2,9-0,8 (m, 13H, szteránváz protonok); 1,10 (s, 3H), 13C-NMR (CDCl3) δ: 188,3; 163,9; 157,5; 151,1; 146,4; 146,3; 141,9; 137,7; 137,1; 134,0; 132,5; 129,7; 126,1; 119,0; 118,9; 113,9; 111,4; 79,3; 71,3; 69,8; 69,0; 55,8; 55,2; 47,3; 44,2; 37,0; 34,8; 31,8; 29,6; 27,7; 26,4; 16,5, MS m/z (rel. int. %): 625(M+)/100; 560/20; 331/10; 292/35; 266/50; 121/90; 91/50, IR (KBr, cm-1): 3416; 1668; 1653. Elemanalízis: C39H39FeNO3 (625,59): számított: C, 74,88; H, 6,28; N, 2,24; mért: C, 75,05; H,6,49 ; N, 2,04. Rf (toluol/metanol 8/1): 0,56. Megjelenés: lila olaj. Izolált hozam: 43%. (54 mg, 0,086 mmol) 17-(N-(4’-((2-ferrocenil-etenil)-karbonil)-fenil)karbamoil)-6α-hydroxy-3α,5αcikloandroszt-16-én (70b)

1


2H); 7,56 (brs, 1H); 7,12 (d, J=15,3Hz, 1H); 6,51 (m, 1H); 4,60 (brs, 2H); 4,47 (brs, 2H); 4,18 (s, 5H); 3,32 (m, 1H); 2,38-0,8 (m, 17H, szteránváz protonok); 1,10 (s, 3H); 1,08 (s, 104


3H); 0,55 (m, 1H); 0,30 (m,1H).

13

C-NMR (CDCl3) δ: 188,3; 163,9; 151,1; 146,4; 146,3;

141,8; 137,3; 134,0; 129,8; 119,0; 118,9; 79,3; 73,5; 71,3; 69,8; 68,9; 56,7; 48,1; 47,1; 43,1; 39,1; 36,9; 35,0; 32,9; 32,0; 28,2; 24,9; 24,3; 22,3; 20,1; 16,7; 11,6. MS m/z (rel. int. %): 611(M+–H2O)/100; 546/20; 292/50; 266/70; 121/75; 105/70; 91/100. IR (KBr, cm-1): 3434; 1667; 1651. Elemanalízis: C39H43FeNO3 (629,62): számított: C, 74,40; H, 6,88; N, 2,22; mért: C, 74,19 ; H, 6,61 ; N, 2,37. Rf (toluol/metanol 8/1): 0,29. Megjelenés: lila olaj. Izolált hozam: 55%. (69 mg, 0,11 mmol) 3-(N-(4’-((2-ferrocenil-etenil)-karbonil)-fenil)karbamoil)-17β-(3’’-metil-pentan1'’,5’’-diil)karboxamido-androszta-3,5-dién (71b)

1


2H); 7,61 (brs, 1H); 7,15 (d, J=15,1Hz, 1H); 6,9 (s, 1H); 5,85 (m, 1H); 4,64˙(m, 2H); 4,60 (brs, 2H); 4,48 (brs, 2H); 4,2 (s, 5H); 4,05 (m, 2H); 3,05-0,9 (m, 23H, szteránváz protonok); 0,97 (s, 3H); 0,92 (s, 3H); 0,8 (d, 6Hz, 3H). IR (KBr, cm-1): 3418; 1653; 1635. Elemanalízis: C46H54FeN2O3 (738,79): számított: C, 74,78; H, 7,37; N, 3,79; mért: C, 74,41; H, 7,12; N, 3,66. Rf (toluol/metanol 8/1): 0,17. Megjelenés: lila olaj. Izolált hozam: 75%. (111 mg, 0,15 mmol) ferrocenil-metilidén-N-(2-pentil)-amin (76e) (racém elegyként izolálva a kiindulási racém 2-amino-pentánból)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,10 (br s, 1H, CH=N); 4,62 (d, 2H, 2,5-Cp); 4,32 (s, 2H, 3,

4-Cp); 4,08 (br s, 5H, nem szubsztituált Cp); 3,18 (szextett, J=7,5 Hz, 1H, CHCH3); 1,551,62 (m, 1H, CHCH2(a)); 1,42-1,52 (m, 1H CHCH2(b)); 1,20-1,38 (m, 2H, CH2CH3); 1,18 (d, J=7,5 Hz, 3H, CHCH3); 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H, CH2CH3).

13

C-NMR (100,62 MHz,

CDCl3) δ:158,3 (C=N); 81,0 (1-Cp); 70,2 (2-Cp); 70,1 (5-Cp); 69,0 (nem szubsztituált Cp); 105


68,8 (3-Cp); 68,2 (4-Cp); 66,7 (CHCH3); 39,8 (CHCH2); 22,9 (CH2CH2); 19,9 (CHCH3); 14,0(CH2CH3), IR (KBr, cm-1): 1640 (νC=N); MS m/z (rel. int. %) 283(M+)/100; 240/41; 199/36; 121/40; 56/12. Elemanalízis: C16H21FeN (283,20): számított: C, 67,86; H, 7,47; N, 4,95; mért: C, 68,01; H, 7,31; N, 5,09. Megjelenés:vörösbarna kristály. Olvadáspont: 49-53oC. Izolált hozam: 89%. (1,26 g, 4,45 mmol) ferrocenil-metilidén-N-(prop-2-in-1-il)-amin (76k)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,41 (s, 1H, =C-H); 4,67 (br s, 2H, 2,5-Cp) 4,39 (br s, 2H,

3, 4-Cp); 4,30 (br s, 2H, C-CH2); 4,18 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 2,48 (t, 1H, C≡CH). IR (KBr, cm-1): 1643 (νC=N); MS m/z (rel. int. %) 251(M+)/100; 211/66; 185/24; 121/38; 56/21. Elemanalízis: C14H13FeN (251,10): számított: C, 66,96; H, 5,22; N, 5,58; mért: C, 66,89; H, 5,31; N, 5,49. Megjelenés:vörösbarna kristály. Olvadáspont: 63-67oC. Izolált hozam: 78%. (0,98 g, 3,9 mmol) ferrocenil-metilidén-N-(ciklohexil-metil)-amin (76l)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,98 (s, 1H, =C-H); 4,56 (t, J=1,8Hz, 2H, 2,5-Cp); 4,27 (t,

J=1,8Hz, 2H, 3,4-Cp); 4,11 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 3,22 (dd, J=1 Hz, J=6,5Hz, 2H); 1,58-1,72 (m, 4H); 1,08-1,26 (m, 5H); 0,82-0,94 (m, 2H). IR (CaF2, cm-1): 1648(νC=N); ESI-MS m/z (rel. int. %). 423(M+). Elemanalízis: C18H23FeN (309,23): számított: C, 69,91; H, 7,50; N, 4,53; mért: C, 69,98; H, 7,61; N, 4,48. Megjelenés:vörösbarna olaj. Izolált hozam: 86%. (1,33 g, 4,30 mmol)

106


transz-N-(terc-butil)-3-etoxikarbonil-4-ferrocenil-β β-laktám (77c)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4,62 (br s, 1H, CH-COOEt); 4,18-4,40 (m, 6H, OCH2,

2,3,4,5-Cp); 4,14 (s, 5H, nemszubsztituált Cp); 4,05 (br s, 1H, CH-Cp); 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,10 (s, 9H, C(CH3)3).

13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 168,2 (CO);

161,8 (CO); 84,8 (1-Cp); 71,3 (3-Cp); 69,9 (4-Cp); 68,9 (nemszubsztituált Cp); 68,3 (2Cp); 66,1 (5-Cp); 61,9 (OCH2); 60,9 (CH-Cp); 55,1 (C(CH3)3); 53,4 (CH-COOEt); 28,3 (C(CH3)3); 14,4 (OCH2CH3). IR (KBr, cm-1): 1751; 1719; 1230; 1044. MS m/z (rel. int. %) 383(M+)/100; 284/77; 269/20; 121/21. Elemanalízis: C20H25FeNO3 (383,26) számított: C, 62,68; H, 6,57; N, 3,65; mért: C, 62,86; H, 6,43; N, 3,70. Rf (nhexán/etil-acetát 5/1): 0,36 Megjelenés: sárga kristály. Olvadáspont 190-193oC. Izolált hozam: 55%. (63 mg, 0,165 mmol) transz-3-etoxikarbonil-4-ferrocenil-N-(2-pentil)-β β-laktám

(77e)

(a

két

isomer

ekvimoláris elegye):

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4,58/4,56 (d, J=2,4 Hz, 1H, CH-COOEt); 4,20-4,32 (m, 2H,

OCH2); 4,17-4,19 (m, 1H, 3-Cp); 4,13-4,17 (m, 3H, 2,4,5-Cp); 4,09 (s, 5H, nem szubsz. Cp); 4,02/4,01 (d, J=2,4 Hz, 1H, CH-Cp); 3,55-3,61/3,45-3,52 (m, 1H, CHCH3); 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,07-1,23 (m, 4H, (CH2)2); 1,11/0,77 (d, J=6,8 Hz, 3H, CHCH3); 0,82/0,67 (t, J=7,0 Hz, 3H, CH2CH3). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 168,1 (CO); 162,1 (CO); 83,9/83,6 (1-Cp); 70,7/70,6 (3-Cp); 70,0/69,9 (4-Cp); 68,9 (nem szubsz. Cp); 68,7/68,6 (2-Cp); 65,9/65,8 (5-Cp); 62,0 (OCH2); 60,7/60,5 (CH-Cp); 53,5/53,3 (CHCOOEt); 49,2/48,6 (NCH); 37,3/36,4 (CHCH2); 19,7/19,6 (CH2CH2); 18,6 (CHCH3); 14,4 (OCH2CH3); 13,9/13,8 (CH2CH3). IR (KBr, cm-1): 1751; 1720; 1249; 1046, MS m/z (rel. int. %) 397(M+)/100; 284/70; 121/18. Elemanalízis: C21H27FeNO3 (397,30): számított: C, 63,49; H, 6,85; N, 3,53; mért: C, 63,32; H, 3,75; N, 3,31. Rf (toluol/etil-acetát 5/1): 0,43. Megjelenés: sárga por. Olvadáspont: 76-80oC. Izolált hozam: 7%. (9 mg, 0,021 mmol) 107


N-ciklohexil-transz-3-etoxikarbonil-4-ferrocenil-β β-laktám (77f):

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4,66 (d, J=2,4 Hz, 1H, CH-COOEt); 4,25-4,32 (m, 2H,

OCH2); 4,24-4,25 (m, 2H, 3,4-Cp); 4,23 (br s, 1H, 2-Cp); 4,21 (br s, 1H, 5-Cp); 4,15 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 4,06 (d, J=2,4 Hz, 1H, CH-Cp); 3,29-3,39 (m, 1H, CHN); 1,501,88 (m, 6H, cHex); 1,35 (t, J=7,2 Hz, 3H, OCH2CH3); 0,90-1,28 (m, 4H, cHex).

13

C-

NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 167,8 (CO); 161,6 (CO); 83,8 (1-Cp); 70,4 (3-Cp); 69,7 (4Cp); 68,6 (nem szubsztituált Cp); 68,3 (2-Cp); 65,7 (5-Cp); 61,8 (OCH2); 60,6 (CH-Cp); 53,2 (CH-COOEt); 52,5 (NCH); 31,2 (cHex); 30,4 (cHex); 25,2 (cHex); 25,1 (cHex); 25,0 (cHex); 14,2 (OCH2CH3). IR (KBr, cm-1): 1754; 1723; 1247; 1046. MS m/z (rel. int. %) 409(M+)/100; 284/45; 121/14, Elemanalízis: C22H27FeNO3 (409,31): számított: C, 64,56; H, 6,65; N, 3,42; mért: C, 64,62; H,6,52 ; N, 3,40. Rf (toluol/etil-acetát 5/1): 0,49 Megjelenés: sárga kristály. Olvadáspont: 180-183oC. Izolált hozam: 10%. (12 mg, 0,03 mmol) transz-3-etoxikarbonil-4-ferrocenil-N-((R)-1-fenil-etil)-β β -laktám (77g)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,15-7,31 (m, 5H, Ph); 4,88 (kvartett, J=7,2 Hz, 1H,

CHCH3); 4,34 (d, J=2,0 Hz, 1H, CH-COOEt); 4,22 (quartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,15 (br s, 1H, 3-Cp); 4,12 (br s, 1H, 4-Cp); 4,07 (br s, 1H, 2-Cp); 4,03 (br s, 1H, 5-Cp); 4,02 (s, 5H, nemszubsztituált Cp); 3,82 (d, J=2,0 Hz, 1H, CH-Cp); 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,18 (d, J=7,2 Hz, 3H, CHCH3).

13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 167,6

(CO); 161,9 (CO); 139,0 (1-Ph); 128,5 (2,6-Ph); 127,7 (4-Ph); 127,3 (3,5-Ph); 83,4 (1-Cp); 70,7 (3-Cp); 69,7 (4-Cp); 68,6 (nemszubsztituált Cp); 68,3 (2-Cp); 65,6 (5-Cp); 61,8 (OCH2); 60,7 (CH-Cp); 53,8 (CH-COOEt); 51,4 (NCH); 18,2 (CHCH3); 14,2 (OCH2CH3). IR (KBr, cm-1): 1763; 1728; 1259; 1050. MS m/z (rel. int. %) 431(M+)/100; 284/54; 121/23. Elemanalízis: C24H25FeNO3 (431,30) számított: C, 66,83; H, 5,84; N, 3,25; mért: 108


C, 67,03; H, 5,67; N, 3,10. Rf (toluol/etil-acetát 5/1): 0,38. Megjelenés: sárga kristály. Olvadáspont: 197-199oC. Izolált hozam: 6%. (8 mg, 0,018 mmol) (E)-N-terc-butil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (78c)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,47 (s, 1H, =CH); 5,48 (br s, 1H, NH); 4,57 (br s, 2H, 2,5-

Cp); 4,38 (br s, 2H, 3,4-Cp); 4,16 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,14 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 1,37 (s, 9H, (CH3)3); 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3).

13

C-NMR

(100,62 MHz, CDCl3) δ: 166,0 (CO); 165,5 (CO); 142,5 (=CH); 125,0 (=C); 76,0 (1-Cp); 71,6 (2,5-Cp); 70,6 (3,4-Cp); 69,8 (nem szubsztituált Cp); 61,0 (OCH2); 51,6 (C(CH3)3); 28,5 (C(CH3)3); 14,1 (OCH2CH3), IR (KBr, cm-1): 3247; 1718; 1630; 1243. MS m/z (rel. int. %) 383(M+)/100; 318/51; 262/12; 218/16; 121/13. Elemanalízis: C20H25FeNO3 (383,26): számított: C, 62,68; H, 6,57; N, 3,65; mért: C, 62,81; H,6,45 ; N, 3,82. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,28. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 163-165oC. Izolált hozam: 33%. (38 mg, 0,099 mmol) (E)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-N-(2-propil)-2-propénamid (78d)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,47 (s, 1H, =CH); 5,53 (d, J=7,8 Hz, 1H, NH); 4,53 (t,

J=1,9 Hz, 2H, 2,5-Cp); 4,38 (t, J=1,9 Hz, 2H, 3,4-Cp); 4,15-4,21 (m, 3H, OCH2, NHCH); 4,14 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,15 (d, J=6,6 Hz, 6H, CH(CH3)2). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 165,8 (CO); 165,3 (CO); 143,4 (=CH); 124,2 (=C); 75,9 (1-Cp); 71,7 (2,5-Cp); 70,7 (3,4-Cp); 69,9 (nem szubsztituált Cp); 61,0 (OCH2); 41,6 (CH(CH3)2); 22,5 (CH(CH3)2); 14,1 (OCH2CH3). IR (KBr, cm-1): 3268; 1749; 1624; 1239; 1048. MS m/z (rel. int. %) 369(M+)/100; 304/78; 260/29; 210/12; 121/18. Elemanalízis: C19H23FeNO3 (369,24): számított: C, 61,80; H, 6,28; N, 3,79; mért: 109


C, 61,99; H, 6,02; N, 3,89. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,15. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 145-147oC. Izolált hoam: 44%. (49 mg, 0,132 mmol) (E)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-N-(2-pentil)-2-propénamid (78e) (racém elegy)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,47 (s, 1H, =CH); 5,47 (d, J=8,7 Hz, 1H, NH); 4,54-4,56

(m, 1H, 2-Cp)); 4,51-4,53 (m, 1H, 5-Cp); 4,36-4,39 (m, 2H, 3,4-Cp); 4,15-4,21 (m, 2H, OCH2); 4,14 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 4,05-4,11 (m, 1H, CH); 1,31-1,42 (m, 4H, (CH2)2); 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,12 (d, J=6,6 Hz, 3H, CHCH3); 0,86 (t, J=7,2 Hz, 3H, CH2CH3).

13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 166,0 (CO); 165,4 (CO); 143,4

(=CH); 124,3 (=C); 75,9 (1-Cp); 71,7 (2-Cp); 71,6 (5-Cp); 71,0 (3-Cp); 70,4 (4-Cp); 69,9 (nem szubsztituált Cp); 61,1 (OCH2); 45,2 (CHCH3); 38,9(CHCH2); 20,7 (CH2CH2); 19,1 (CHCH3); 14,1 (OCH2CH3); 13,9 (CH2CH3), IR (KBr, cm-1): 3258; 1750; 1634; 1616; 1241; 1048. MS m/z (rel. int. %) 397(M+)/100; 332/58; 288/21; 210/14; 121/15. Elemanalízis: C21H27FeNO3 (397,30): számított: C, 63,49; H, 6,85; N, 3,53; mért: C, 63,29; H, 7,03; N, 3,35. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,22. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 131-134oC. Izolált hozam: 63%. (75 mg, 0,189 mmol) (E)-N-ciklohexil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (78f) O HN CO2Et Fe

1

H


J=1,8 Hz, 2H, 2, 5-Cp); 4,38 (t, J=1,8 Hz, 2H, 3, 4-Cp); 4,18 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,14 (s, 5H, nemszubsztituált Cp); 3,84-3,93 (m, 1H, NHCH); 1,90-1,98 (m, 2H, cHex); 1,62-1,70 (m, 2H, cHex); 1,53-1,60 (m, 1H, cHex); 1,28-1,40 (m, 2H, cHex); 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH2CH3); 1,05-1,18 (m, 3H, cHex). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 166,0 (CO); 165,6 (CO); 143,6 (=CH); 124,5 (=C); 76,1 (1-Cp); 71,9 (2, 5-Cp); 71,0 (3, 4110


Cp); 70,1 (nemszubsztituált Cp); 61,3 (OCH2); 48,6 (CH); 33,0 (cHex, 2C); 25,8 (cHex, 1C); 25,0 (cHex, 2C); 14,4 (CH3). IR (KBr, cm-1): 3248; 1751; 1624; 1239; 1047. MS m/z (rel. int. %) 409(M+)/100; 344/50; 300/15; 210/7; 121/11. Elemanalízis: C22H27FeNO3 (409,31): számított: C, 64,56; H, 6,65; N, 3,42; mért: C, 64,41; H, 6,72; N, 3,49. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,22. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 196-198oC. Hozam: 55%. (67 mg, 0,165 mmol) (E)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-N-((R)-1-fenil-etil)-2-propénamid (78g)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,49 (s, 1H, =CH)); 7,17-7,24 (m, 5H, Ph); 5,97 (d, J=8,3

Hz, 1H, NH); 5,20-5,27 (m, 1H, NHCH); 4,49-4,51 (m, 1H, 2-Cp); 4,40-4,42 (m, 1H, 5Cp); 4,34-4,36 (m, 1H, 3-Cp); 4,30-4,32 (m, 1H, 4-Cp); 4,17 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,09 (s, 5H, nemszubsztituált Cp); 1,49 (d, J=6,9, 3H, CHCH3); 1,23 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH2CH3). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 165,7 (CO); 165,3 (CO); 144,0 (1-Ph); 142,6 (=CH); 128,5 (2,6-Ph); 127,3 (4-Ph); 126,3 (3,5-Ph); 123,7 (=C); 75,7 (1-Cp); 71,8 (2-Cp); 71,7 (5-Cp); 71,2 (3-Cp); 70,4 (4-Cp); 69,8 (nem szubsztituált Cp); 61,1 (OCH2); 48,8 (CH); 21,3 (CHCH3); 14,1 (CH2CH3). IR (KBr, cm-1): 3245; 1704; 1629; 1242. MS m/z (rel. int. %) 431 (M+)/100; 366/44; 210/7; 105/22. Elemanalízis: C24H25FeNO3 (431,30): számított: C, 66,83; H, 5,84; N, 3,25; mért: C, 67,01; H, 5,67; N, 3,41. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,17. Megjelenés: vörös kristály. Olvadáspont: 174-176oC. Izolált hozam: 73%. (94 mg, 0,219 mmol)

111


(E)-N-benzil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (78h)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,58 (s, 1H, =CH)); 7,33-7,25 (m, 5H, Ph); 5,97 (t, J=5,8

Hz, 1H, NH); 4,58 (d, J=5,8 Hz, 2H, CH2Ph); 4,56 (t J=1,8 Hz, 2H, 2, 5-Cp); 4,43 (t, J=1,8 Hz, 2H, 3, 4-Cp); 4,24 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,18 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H CH2CH3);

13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 166,5; 165,3; 144,2;

137,7; 128,6; 127,9; 127,5; 123,6; 75,7; 71,8; 70,8; 69,9; 61,2; 43,7; 29,6; 14,2. IR (KBr, cm-1): 3308; 1698; 1619; 1246, 1048. MS m/z (rel. int. %) 417 (M+)/100; 352/44; 121/14; 91/25, Elemanalízis C23H23FeNO3 (417,28): számított: C, 66,15; H, 5,51; N, 3,36; mért: C, 66,81; H, 5,67; N, 3,41, Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,20. Megjelenés: vörös kristály. Olvadáspont: 154-158°C. Izolált hozam: 46%. (58 mg, 0,138 mmol) (E)-N-(4-metoxi)-benzil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (78i) MeO

O HN CO2Et Fe

1

H

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,51 (s, 1H, =CH)); 7,20 (td, J= 8,8Hz, 2H, ); 6,78 (td, J=

8,8Hz, 2H, ); 5,98 (t, J=5,3 Hz, 1H, NH); 4,49 (t J=1,8 Hz, 2H, 2, 5-Cp); 4,45 (d, J=5,3 HZ, 2H, CH2Ph); 4,37 (t, J=1,8 Hz, 2H, 3, 4-Cp); 4,18 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,12 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 3,73 (s, 3H, OCH3); 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H CH2CH3); 13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 166,6; 165,5; 159,3; 144,3; 130,1; 129,5; 123,9; 114,3;

76,0; 72,0; 71,0; 70,0; 61,4; 55,5; 43,5; 14,4. IR (KBr, cm-1): 3310; 1701; 1637; 1243, 1024. MS m/z (rel. int. %) 447 (M+)/100; 401/8; 382/58; 207/8; 121/98; 77/5, Elemanalízis C24H25FeNO4 (447,30): számított: C, 64,39; H, 5,59; N, 3,13; mért: C, 64,81; H, 5,96; N, 3,38, Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,11. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 139-143°C. Izolált hozam: 46%. (62 mg, 0,138 mmol)

112


(E)-N-butil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (78j)

1

H-NMR( δ):7.48 (s, 1H, =CH); 5.76 (t, 7.0 Hz, 1H, NH); 4.51 (t, 1.8 Hz, 2H, Cp); 4.38 (t,

1.8 Hz, 2H, Cp); 4.18 (q, 7.3 Hz, 2H, OCH2); 4.14 (s, 5H, Cp); 3.31 (kvartett, 7.0 Hz, 2H, NHCH2); 1.48 (kvintett, 7.0 Hz, 2H, CH2); 1.31 (szextett, 7.0 Hz, 2H, CH2); 1.25 (t, 7.3 Hz, 3H, CH3); 0.86 (t, 7.0 Hz, 3H, CH3).

13

C-NMR (δ): 166.6; 165.4; 143.6; 124.1; 75.9;

71.7; 70.7; 69.9; 61.1; 39.4; 31.3; 20.0; 14.2; 13.7. IR (KBr, cm-1): 3252; 1716; 1628; 1266, 1047. MS m/z (rel. int. %): 383 (M+)/100; 318/69; 274/21; 121/18; 56/6; Elemanalízis C20H25FeNO3 (383,26): számított: C, 62,62; H, 6,52; N, 3,65; mért: C, 62,97; H, 7,08; N, 3,96. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,16. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 90-93°C; Izolált hozam: 39%. (45 mg, 0,117 mmol (E)-N-(prop-2-inil)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (78k)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,60 (s, 1H, =CH); 6,13 (m, 1H, NH); 4,59 (s, 2H, 2, 5-Cp);

4,46 (s, 2H, 3, 4-Cp); 4,21 (m, 9H, nem szubsztituált Cp, OCH2, NHCH2); 2,23 (s, 1H, ≡CH); 1,13 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH2CH3). IR (KBr, cm-1): 3311; 1725; 1634; 1261; 1097. Elemanalízis: C19H19FeNO3 (365,20): számított: C, 62,43; H, 5,20; N, 3,83; mért: C, 63,01; H, 5,98; N, 3,52. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,17. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 117-122oC. Hozam: 38%. (42 mg, 0,114 mmol)

113


(E)-N-(ciklohexilmetil)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (78l)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,49 (s, 1H, =CH); 5,79 (t, J=6,8 Hz, 1H, NH); 4,51 (t,

J=1,8 Hz, 2H, 2, 5-Cp); 4,37 (t, J=1,8 Hz, 2H, 3, 4-Cp); 4,18 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,14 (s, 5H, nemszubsztituált Cp); 3,15 (t, J=6,5 Hz, 2H, NCH2) 1,70-1,62 (m, 4H, cHex); 1,25 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,12-1,20 (m, 5H, cHex); 0,86-0,90 (m, 2H, cHex).

13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 166,9 (CO); 165,7 (CO); 143,9 (=CH); 124,3

(=C); 76,1 (1-Cp); 71,9 (2, 5-Cp); 71,0 (3, 4-Cp); 70,1 (nemszubsztituált Cp); 61,4 (OCH2); 46,2 (NCH2); 37,9; 31,0; 26,6; 26,0; 14,4. IR (KBr, cm-1): 3323; 1707; 1621; 1243; 1048. MS m/z (rel. int. %) 423(M+)/100; 358/46; 314/15; 209/9; 121/9. Elemanalízis: C23H29FeNO3 (423,33): számított: C, 65,26; H, 6,90; N, 3,31; mért: C, 65,88; H, 7,12; N, 3,56. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,17. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 133-137°C. Hozam: 41%. (52 mg, 0,123 mmol) (Z)-N-(p-tolil)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (79a)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,69 (br s, 1H, NH); 7,65 (s, 1H, =CH); 7,47 (d, J=8,5 Hz,

2H, 2,6-Ph); 7,15 (d, J=8,5 Hz, 2H, 3,5-Ph); 4,60 (t, J=1,8 Hz, 2H, 2,5-Cp); 4,44 (t, J=1,8 Hz, 2H, 3,4-Cp); 4,27 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,19 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 2,32 (s, 3H, 4-CH3); 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 165,5 (CO); 164,2 (CO); 145,1 (=CH); 135,3 (kvaterner C-Ph); 134,1(kvaterner C-Ph); 129,5 (3,5-Ph); 123,5 (=C); 120,0 (2,6-Ph); 75,5 (1-Cp); 72,1 (2,5-Cp); 71,2 (3,4-Cp); 69,9 (nem szubsztituált Cp); 61,3 (OCH2); 20,8 (4-CH3); 14,2 (OCH2CH3). IR (KBr, cm-1): 3236; 1719; 1650; 1613; 1241. MS m/z (rel. int. %) 417(M+)/100; 352/26; 311/43; 121/19. Elemanalízis C23H23FeNO3 (417,29): számított: C, 66,20; H, 5,56; N, 3,36; mért: C, 66,41; H, 5,49; N, 3,52. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,17. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 155-158oC. Izolált hozam: 26%. (33 mg, 0,078 mmol) 114


(Z)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-N-(4-metoxifenil)-2-propénamid (79b)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,71 (br s, 1H, NH); 7,64 (s, 1H, =CH); 7,49 (d, J=9,0 Hz,

2H, 2,6-Ph); 6,88 (d, J=9,0 Hz, 2H, 3,5-Ph); 4,60 (t, J=1,8 Hz, 2H, 2,5-Cp); 4,41 (t, J=1,8 Hz, 2H, 3,4-Cp); 4,26 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,19 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 3,79 (s, 3H, OCH3); 1,32 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 165,5 (CO); 164,2 (CO); 145,0 (=CH); 130,9 (1-Ph); 127,0 (4-Ph); 123,4 (=C); 121,8 (2,6Ph); 114,2 (3,5-Ph); 75,6 (1-Cp); 72,1 (2,5-Cp); 71,1 (3,4-Cp); 69,9 (nem szubsztituált Cp); 61,3 (OCH2); 55,4 (4-OCH3); 14,2 (OCH2CH3). IR (KBr, cm-1): 3237; 1708; 1649; 1614; 1246; 1031. MS m/z (rel. int. %) 433(M+)/100; 311/77; 281/32; 210/40; 121/33. Elemanalízis C23H23FeNO4 (433,28): számított: C, 63,76; H, 5,35; N, 3,23; mért: C, 63,81; H, 5,52; N, 3,11. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,25. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 196-198oC. Izolált hozam: 16%. (21 mg, 0,048 mmol) (Z)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-N-(2-propil)-2-propénamid (79d)

1


J=1,9 Hz, 2H, 2,5-Cp); 4,45 (t, =1,9 Hz, 2H, 3,4-Cp); 4,24 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,20 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 4,12-4,18 (m, 1H, CH); 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,19 (d, J=6,6 Hz, 6H, CHCH3).

13

C-NMR (100,62 MHz, CD2Cl2) δ: 169,4

(CO); 162,6 (CO); 145,7 (=CH); 122,0 (=C); 77,4 (1-Cp); 71,9 (2,5-Cp); 71,5 (3,4-Cp); 70,2 (nem szubsztituált Cp); 61,7 (OCH2); 42,1 (CHCH3); 22,8 (CHCH3); 14,1 (OCH2CH3). IR (KBr, cm-1): 3315; 1750; 1632; 1232; 1049. MS m/z (rel. int. %) 369(M+)/100; 304/62; 260/24; 210/12; 121/14. Rf (toluol/etil-acetát 5/1): 0,53. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 140-142oC. Izolált hozam: 10%. (11 mg, 0,03 mmol)

115


(Z)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-N-(2-pentil)-2-propénamid (79e) (racém elegy)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,95 (s, 1H, =CH); 7,20 (br s, 1H, NH); 4,50 (br s, 1H, 2-

Cp); 4,46 (br s, 1H, 5-Cp); 4,29 (quartet, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,19 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 4,15 (br s, 2H, 3,4-Cp); 4,04-4,10 (m, 1H, CH); 1,35-1,52 (m, 4H, (CH2)2); 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,18 (d, J=6,9 Hz, 3H, CHCH3); 0,93 (t, J=7,1 Hz, 3H, CH2CH3).

13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 169,1 (CO); 162,6 (CO); 146,9

(=CH); 120,7(=C); 77,1 (1-Cp); 71,5 (3,4-Cp); 71,3 (2-Cp); 71,2 (5-Cp); 69,9 (nem szubsztituált Cp); 61,2 (OCH2); 45,5 (CHCH3); 39,1 (CHCH2); 20,8 (CH2CH2); 19,3 (CHCH3); 14,0 (OCH2CH3); 13,9 (CH2CH3). IR (KBr, cm-1): 3260; 1729; 1633; 1240; 1045, MS m/z (rel. int. %) 397(M+)/100; 332/57; 288/15; 210/14; 121/13. Elemanalízis: C21H27FeNO3 (397,30): számított: C, 63,49; H, 6,85; N, 3,53; mért: C, 63,62; H, 7,11; N, 3,29. Rf (toluol/etil-acetát 5/1): 0,46. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 61-65 oC. Izolált hozam: 8%. (9 mg, 0,024 mmol) (Z)-N-ciklohexil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenyl-2-propénamid (79f)

1


J=1,8 Hz, 2H, 2,5-Cp); 4,39 (t, J=1,8 Hz, 2H, 3,4-Cp); 4,21 (kvartett, J=7,2 Hz, 2H, OCH2); 4,12 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 3,79-3,84 (m, 1H, CHNH); 1,85-1,92 (m, 2H, cHex); 1,61-1,69 (m, 2H, cHex); 1,49-1,59 (m, 1H, cHex); 1,28-1,38 (m, 2H, cHex); 1,141,26 (m, 3H, cHex); 1,23 (t, J=7,2 Hz, 3H, OCH2CH3). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 169,2 (CO); 162,4 (CO); 146,8 (=CH); 120,6 (=C); 77,0 (1-Cp); 71,4 (2,5-Cp); 71,2 (3,4Cp); 69,8 (nem szubsztituált Cp); 61,2 (OCH2); 48,4 (CH); 32,8 (cHex, 2C); 25,6 8 (cHex, 1C); 24,6 (cHex, 2C); 13,9 (CH3). IR (KBr, cm-1): 3409; 1729; 1637; 1224; 1075. MS m/z (rel. int. %) 409(M+)/100; 344/48; 300/14; 210/11; 121/12. Elemanalízis: C22H27FeNO3 (409,31): számított: C, 64,56; H, 6,65; N, 3,42; mért: C, 64,42; H, 6,42; N, 3,64. Rf (toluol/etil-acetát 5/1): 0,52. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 126-128oC. Izolált hozam:8%. (10 mg, 0,024 mmol) 116


(Z)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-N-((R)-1-fenil-etil)-2-propénamid (79g)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,95 (s, 1H, =CH); 7,82 (d, J=7,3 Hz, 1H, NH); 7,23-7,29

(m, 5H, Ph); 5,10-5,19 (m, 1H, NHCH); 4,43-4,45 (m, 2H, 2,5-Cp); 4,39-4,41 (m, 2H, 3,4Cp); 4,21 (kvartett, J=7,2 Hz, 2H, OCH2); 4,12 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 1,47 (d, J=6,9 Hz, 3H, CHCH3); 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H, OCH2CH3).

13

C-NMR (100,62 MHz,

CDCl3) δ: 169,0 (CO); 162,8 (CO); 148,0 (=CH); 143,6 (1-Ph); 128,6 (2,6-Ph); 127,2 (4P); 126,1 (3,5-Ph); 120,0 (=C); 77,2 (1-Cp); 71,7 (2,5-Cp); 71,6 (3-Cp); 71,5 (4-Cp); 69,9 (nem szubsztituált Cp); 61,3 (OCH2); 49,4 (CH); 22,3 (CHCH3; 13,9 (CH2CH3). IR (KBr, cm-1): 3305; 1726; 1628; 1262; 1057. MS m/z (rel. int. %) 431(M+)/100; 366/43; 210/6; 105/35. Elemanalízis C24H25FeNO3 (431,30): számított: C, 66,83; H, 5,84; N, 3,25; mért: C, 67,05; H, 5,62; N, 3,31. Rf (toluol/etil-acetát 5/1): 0,42. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 179-182 oC. Izolált hozam: 9%. (12 mg, 0,027 mmol) (Z)-N-benzil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (79h)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,04 (s, 1H, =CH); 7,81 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH); 7,32-7,34

(m, 2H, Ph) 7,31-7,32 (m, 2H, Ph); 7,24-7,28 (m, 1H, Ph); 4,54 (d, J=5,6 Hz, 2H, CH2Ph); 4,50 (t, J=1,9 Hz, 2H, 2,5-Cp); 4,47 (t, J=1,9 Hz, 2H, 3,4-Cp); 4,25 (kvartett, J=7,2 Hz, 2H, OCH2); 4,18 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 1,26 (t, J=7,2 Hz, 3H, OCH2CH3).

13

C-

NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: IR (KBr, cm-1): 3304; 1694; 1623; 1243, 1045. MS m/z (rel. int. %) 417(M+)/100; 366/43; 210/6; 105/35. Elemanalízis C23H23FeNO3 (417,28): számított: C, 66,15; H, 5,51; N, 3,36; mért: C, 66,38; H, 5,68; N, 3,47, Rf (nhexán/etilacetát 3/1): 0,20. Megjelenés: vörös olaj. Izolált hozam: 8%. (10 mg, 0,024 mmol)

117


(Z)-N-(4-metoxi-benzil)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (79i)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,97 (s, 1H, =CH); 7,68 (t, J=5,6 Hz, 1H, NH); 7,19 (td, J=

8,7 Hz, 2H, ); 6,81 (td, J= 8,7 Hz, 2H, ); 4,40-4,46 (m, 6H, szubsztituált Cp, NCH2); 4,23 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,13 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 3,74 (s, 3H, OCH3); 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3H CH2CH3);

13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 146,2; 128,9; 128,0;

127,6; 112,7; 112,6; 111,9; 86,3; 84,9; 71,6; 70,3; 70,2; 69,9; 68,4; 68,2; 67,6; 67,5; 67,2; 67,0; 66,3; 65,8; 65,5; 65,2; 65,1; 64,3; 59,9; 59,8; 53,8; 46,2; 45,2; 42,1; 28,2; 12,6; 12,4; IR (KBr, cm-1): 3260; 1711; 1639; 1253, 1029. MS m/z (rel. int. %) 447 (M+)/100; 401/8; 382/58; 207/8; 121/100; 77/5, Elemanalízis C24H25FeNO4 (447,30): számított: C, 64,39; H, 5,59; N, 3,13; mért: C, 64,51; H, 5,76; N, 3,29. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,21. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 117-122°C. Izolált hozam: 10%. (13 mg, 0,03 mmol) (Z)-N-butil-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (79j)

1

H-NMR( δ):7.91 (s, 1H, =CH); 7,39 (t, 7,3 Hz, 1H, NH); 4,43 (t, 1,8 Hz, 2H, Cp); 4,40 (t,

1,8 Hz, 2H, Cp); ); 4,21 (kvartett, 7,2 Hz, 2H, OCH2); 4,12 (s, 5H, Cp); 3,29 (kvartett, 7,3 Hz, 2H, NHCH2); 1,49 (kvintett, 7,3 Hz, 2H, CH2); 1,32 (szextett, 7,3 Hz, 2H, CH2); 1,23 (t, 7,2 Hz, 3H, CH3); 0,88 (t, 7,3 Hz, 3H, CH3). 13C-NMR (δ): 170,3; 169,3; 147,0; 120,4; 77,2; 71,5; 71,3; 69,8; 61,2; 39,7; 31,5; 20,2; 13,9; 13,8. MS m/z (rel, int, %): 383 (M+)/100; 318/68; 274/22; 121/14; 56/7; Elemanalízis: C20H25FeNO3 (383,26) számított: C, 62,68; H, 6,57; N, 3,65; mért: C, 62,80; H, 6,66; N, 3,58, Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,30. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 89-92°C. Izolált hozam: 9%. (10 mg, 0,027 mmol)

118


(Z)-N-(prop-2-inil)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (79k)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8,03 (s, 1H, =CH); 7,77 (m, 1H, NH); 4,50 (d, J=7,8 Hz,

2H, NCH2); 4,28 (kvartett, J=7,1Hz, 2H, OCH2); 4,17 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 4,14 (m, 4H, szubsztituált Cp); 2,23 (s, 1H, ≡CH); 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: IR (KBr, cm-1): 3292; 1693; 1646; 1260; 1097. Elemanalízis C19H19FeNO3 (365,20): számított: C, 62,49; H, 5,24; N, 3,84; mért: C, 62,60; H, 5,31; N, 3,75. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,26. Megjelenés: vörös por. Olvadáspont: 82-86 oC. Izolált hozam: 12%. (13 mg, 0,036 mmol) (Z)-N-(ciklohexil-metil)-2-etoxikarbonil-3-ferrocenil-2-propénamid (79l)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,99 (s, 1H, =CH); 7,55 (m, 1H, NH); 4,50 (m, 2H, 2, 5-

Cp); 4,48 (m, 2H, 3, 4-Cp); 4,30 (kvartett, J=7,1 Hz, 2H, OCH2); 4,20 (s, 5H, nemszubsztituált Cp); 3,22 (m, 2H, NCH2) 1,72-1,80 (m, 4H, cHex); 1,31 (t, J=7,1 Hz, 3H, OCH2CH3); 1,20-1,26 (m, 5H, cHex); 0,80-1,0 (m, 2H, cHex). ESI-MS: 423(M+); 378; 311. IR (KBr, cm-1): 3329; 1724; 1639; 1229. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,77. Megjelenés: vörös olaj. Hozam: 13%. (16 mg, 0,039 mmol) (2R,4R,5S)-etil-1,3-dibenzil-2,4-diferrocenil-6-oxo-hexahidropirimidin-5-karboxilát (88h)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,27-7,30 (m, 5H); 7,03-7,11 (m, 3H); 6,57 (dd, J=6,5 Hz,

1,5 Hz, 2H); 5,67 (d, J=14,3 Hz, 1H); 5,00 (s, 1H); 4,83 (d, J=11,8 Hz, 1H); 4,37-4,38 (m, 1H); 4,35-4,37 (m, 1H); 4,29-4,30 (m, 1H); 4,24-4,28 (m, 2H); 4,17-4,22 (m, 3H); 4,08 (m, 119


1H); 4,05-4,00 (m, 2H); 3,97 (s, 5H); 3,86 (s, 5H); 3,51 (d, J=11,8 Hz, 1H); 3,40 (d, J=13,4 Hz, 1H); 2,68 (d, J=13,4 Hz, 1H); 1,33 (t, J=7,1 Hz, 3H). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 169,9; 164,9; 138,2; 137,5; 129,1; 128,8; 128,4; 128,0; 127,9; 126,9; 87,6; 86,3; 72,3; 69,1; 69,0; 68,7; 68,6; 68,5; 67,8; 67,4; 67,1; 66,7; 66,6; 61,5; 53,5; 50,1; 48,3; 47,4; 14,1. IR (KBr, cm-1): 1740; 1638. MS m/z (rel, int, %): 720 (M+)/84; 418/100; 285/32; 177/21; 137/32; Elemanalízis: C41H40Fe2N2O3 (720,46) számított: C, 68,35; H, 5,60; N, 3,89; mért: C, 68,41; H, 5,70; N, 3,72, Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,36. Megjelenés: citromsárga kristály. Olvadáspont: 205-209°C. Izolált hozam: 52%. (56 mg, 0,078 mmol) (2R,4R,5S)-etil-2,4-diferrocenil-1,3-bisz(4-metoxi-benzil)-6-oxo-hexahidropirimidin-5karboxilát (88i)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,22 (d, J=8,7 Hz, 2H); 6,81 (d, J=8,7 Hz, 2H); 6,61 (d,

J=8,7 Hz, 2H); 6,51 (d, J=8,7 Hz, 2H); 5,60 (d, J=14,2 Hz, 1H); 5,00 (s, 1H); 4,80 (d, J=11,8 Hz, 1H); 4,34-4,38 (m, 2H); 4,16-4,31 (m, 6H); 4,04-4,07 (m, 1H); 3,98-4,01 (m, 1H); 4,00 (s, 5H); 3,92 (d, J=14,2 Hz, 1H); 3,86 (s, 5H); 3,79 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,48 (d, J=11,8 Hz, 1H); 3,32 (d, J=13,1 Hz, 1H); 2,60 (d, J=13,1 Hz, 1H); 1,33 (t, J=7,1 Hz, 3H). 13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 170,2; 165,1; 159,6; 130,7; 130,5; 129,9; 129,7; 114,4;

113,6; 88,0; 86,7; 72,1; 69,4; 69,2; 68,9; 68,8; 68,7; 68,0; 67,6; 67,3; 67,0; 66,9; 66,8; 61,7; 55,6; 55,5; 53,7; 50,3; 47,9; 46,9; 14,3. IR (KBr, cm-1): 1736; 1643; MS m/z (rel, int, %): 780(M+)/21; 595/14; 448/36; 121/14; 334/95; 285/100 Elemanalízis: C43H44Fe2N2O5 (780,51) számított: C, 66,17; H, 5,68; N, 3,59; mért: C, 66,30; H, 5,81; N, 3,42, Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,17. Megjelenés: sárga kristály. Olvadáspont: 186-191°C. Izolált hozam: 62%. (73 mg, 0,093 mmol)

120


(2R,4R,5S)-etil-1,3-dibutil-2,4-diferrocenil-6-oxo-hexahidropirimidin-5-karboxilát (88j)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5,28 (s, 1H); 4,58 (d, J=11,8 Hz, 1H); 4,37-4,40 (M, 1H);

4,22-4,25 (m, 2H); 4,20-4,22 (m, 2H); 4,19-4,20 (m, 1H); 4,16-4,19 (m, 3H); 4,10 (s, 5H); 3,99-4,01 (m, 1H); 3,95-3,97 (m, 1H); 3,78 (s, 5H); 3,33 (d, J=11,8 Hz, 1H); 3,16-3,25 (m, 1H); 2,18-2,25 (m, 1H); 2,05-2,12 (m, 1H); 1,10-1,68 (m, 8H); 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H); 0,92 (t, J=7,3 Hz, 3H); 0,79 (t, J=7,1 Hz, 3H). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 170,1; 164,7; 88,0; 86,6;73,2; 70,1; 69,9; 69,0; 68,7; 68,1; 68,0; 67,0; 66,8; 66,5; 66,3; 61,3; 53,6; 49,8; 45,0; 42,8; 30,6; 29,4; 20,3; 20,0; 14,1; 14,0; 13,9. MS m/z (rel, int, %): 653(M+H)+/36; 476/32; 384/36 346/58; 285/100; 219/37; 186/23; 150/10; 39/5. Elemanalízis: C35H44Fe2N2O3 (652,43) számított: C, 64,43; H, 6,80; N, 4,29; mért: C, 64,54; H, 6,93; N, 4,13, Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,37. Megjelenés: narancssárga por. Olvadáspont: 114-118°C. Izolált hozam: 41%. (40 mg, 0,062 mmol) (2R,4R,5S)-etil-2,4-diferrocenil-1,3-di(prop-2-inil)-6-oxo-hexahidropirimidin-5karboxilát (88k)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5,94 (s, 1H); 5,31 (d, J=15,6 Hz, 1H); 4,60 (d J=11,2 Hz,

1H); 4,47 (m, 1H); 4,05-4,30 (m, 15H, 1x nem szubsztituált Cp (5H), 2x szubsztituált Cp, (2x4H);OCH2 (2H)); 3,92 (s, 5H, nem szubsztituált Cp); 3,48 (d, J=11,2 Hz, 1H); 3,33 (d, J=16,0 Hz, 1H); 3,07 (d, J=15,6 Hz, 1H); 2,35 (s, 1H, ≡CH); 2,24 (s, 1H, ≡CH); 1,31 (t. J=7,1 Hz, 3H, CH2CH3).

13

C-NMR (100.62 MHz, CDCl3) δ: 169,4; 164,1; 86,3; 85,4;

80,8; 78,3; 73,9; 73,3; 73,0; 72,2; 69,2; 69,1; 68,7; 68,2; 68,0; 67,4; 67,2; 67,1; 66,7; 66,4; 66,3; 61,6; 58,6; 53,4; 53,1; 50,3; 34,8; 34,1; 14,1; 14,0; 121


IR (KBr, cm-1): 1741; 1650. Elemanalízis: C33H32Fe2N2O3 (616,31) számított: C, 64,31; H, 5,23; N, 4,55; mért: C, 64,41; H, 5,41; N, 4,44, Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,31. Megjelenés: citromsárga kristály. Olvadáspont: 186-190°C. Izolált hozam: 53%. (49 mg, 0,079 mmol) (2R,4R,5S)-etil-1,3-bisz(ciklohexil-metil)-2,4-diferrocenil-6-oxo-hexahidropirimidin-5karboxilát (88l)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5,36 (s, 1H); 4,57 (d, J=11,9 Hz, 1H); 4,38-4,41 (m, 1H);

4,16-4,23 (m, 8H); 4,10 (s, 5H); 4,00-4,02 (m, 1H); 3,96-3,98 (m, 1H); 3,78 (s, 5H); 3,37 (d, J=11,9 Hz, 1H); 3,12 (dd, J=13,6 Hz, 5,6 Hz, 1H); 2,12 (dd, J=12,9 Hz, 3,6 Hz, 1H); 1,89-1,99 (m, 1H); 0,95-1,74 (m, 20 H); 1,28 (t, J=7,1 Hz, 3H); 0,65-0,77 (m, 1H); 0,540,65 (m, 1H).

13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 168,6; 163,8; 86,7; 84,9; 72,2; 67,6;

67,5; 67,4;67,1; 67,0; 66,4; 65,6; 65,3; 65,1; 64,7; 59,7; 51,9; 49,4; 48,1 (2C); 35,5; 34,6; 30,0; 29,8; 29,7; 29,6; 25,2; 24,9; 24,7; 24,5; 24,4; 24,3. IR (KBr, cm-1): 1733; 1650. MS m/z (rel, int, %): 733(M+H)+/4; 547/14; 518/4; 451/4; 430/14; 386/21; 311/100; 285/14; 239/25; 219/14; 186/14; 137/7.

Elemanalízis: C41H52Fe2N2O3 (732,55) számított: C,

67,22; H, 7,15; N, 3,82; mért: C, 67,45; H, 7,27; N, 3,96, Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,48. Megjelenés: sárga por. Olvadáspont: 175-179°C. Izolált hozam: 53%. (58 mg, 0,079 mmol)

122


(2S,4R,5S)-etil-1,3-dibenzil-2,4-diferrocenil-6-oxo-hexahidropirimidin-5-karboxilát (89h)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,39-7,50 (m, 5H); 7,25-7,32 (m, 3H); 6,86-6,92 (m, 2H);

5,70 (d, J=14,7 Hz, 1H); 5,27 (s, 1H); 3,83-4,47 (m, 13H); 3,95 (s, 5H); 3,78 (s, 5H); 3,46 (d, J=10,0 Hz, 1H); 3,31 (d, J=12,8 Hz, 1H); 1,38 (t, J=7,2 Hz, 3H).

13

C-NMR (100,62

MHz, CDCl3) δ: 170,0; 167,1; 138,6; 137,2; 129,5; 129,1; 128,9; 128,2; 128,1; 127,5; 91,1; 87,4; 72,3; 69,7; 68,8; 68,7; 68,1; 67,8; 67,5; 67,0; 66,6; 66,5; 66,3; 61,5; 60,0; 59,4; 53,5; 48,9; 14,2. MS m/z (rel, int, %): 720(M+)/26; 681/16; 535/26; 418/68; 304/100; 239/21; 151/68; Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,45. Megjelenés: sárga kristály. Olvadáspont: 208-212°C. Izolált hozam: 24%. (26 mg, 0,036 mmol) (2S,4R,5S)-etil-2,4-diferrocenil-1,3-bisz(4-metoxi-benzil)-6-oxo-hexahidropirimidin-5karboxilát (89i)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7,27 (d, J=8,5 Hz, 2H); 6,91 (d, J=8,5 Hz, 2H); 6,74-6,82

(m, 4H); 5,55 (d, J=14,4 Hz, 1H); 5,23 (s, 1H); 4,4-3,94 (m, 12H); 3,91 (s, 5H); 3,84 (s, 3H); 3,80 (s, 5H); 3,77 (s, 3H); 3,69 (d, J=12,7 Hz, 1H); 3,36 (d, J=9,6 Hz, 1H); 3,16 (d, J=12,7 Hz, 1H); 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H). 13C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 170,1; 167,0; 159,6; 159,1; 130,7; 130,6; 130,4; 129,3; 114,2; 113,5; 91,2; 87,5; 72,1; 69,7; 69,1; 68,9; 68,6; 68,1; 67,7; 67,5; 67,0; 66,5; 66,4; 61,5; 59,1 (2C); 55,4 (2C); 53,4; 48,3, 14,2. ESIMS: 780(M+); Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,21. Megjelenés: sárga olaj. Izolált hozam: 16%. (19 mg, 0,024 mmol) 123


(2S,4R,5S)-etil-1,3-dibutil-2,4-diferrocenil-6-oxo-hexahidropirimidin-5-karboxilát (89j)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5,43 (s, 1H); 3,92-4,39 (m, 9H); 4,02 (s, 5H); 4,00 (s, 5H);

3,86-3,91 (m, 1H); 3,78-3,82 (m, 1H); 3,55-3,60 (m, 1H); 3,41 (d, J=8,8 Hz, 1H); 3,253,33 (m, 1H); 2,70-2,80 (m, 2H); 1,41-1,84 (m, 8H); 1,36 (t, J=6,8 Hz, 3H); 1,05 (t, J=7,1 Hz, 3H); 1,01 (t, J=7,1 Hz, 3H),

13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ:170,6; 166,3; 91,1;

86,9; 76,0; 69,6; 69,4; 68,8; 68,5; 68,3; 68,0; 67,7; 67,1; 66,6; 66,0; 61,5; 59,3; 56,5; 52,3; 46,3; 31,6; 30,2; 20,4; 20,3; 14,2; 14,1; 13,9. MS m/z (rel, int, %): 653(M+H)+/31; 504/17; 383/64; 270/100; 239/22; 150/25; 121/17; Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,45. Megjelenés: narancssárga olaj. Izolált hozam: 15%. (15 mg, 0,022 mmol) (2S,4S,6S)-etil-1,3bisz-(ciklohexil-metil)-2,4-diferrocenil-6-oxo-hexahidropirimidin-5karboxilát (90l)

1

H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 5,58 (s, 1H); 4,42-4,48 (m, 2H); 4,11-4,31 (m, 7H); 4,05-

4,11 (m, 2H); 4,16 (s, 5H); 3,98 (s, 5H); 3,86-3,90 (m, 1H); 3,51 (d, J=6,7 Hz, 1H); 3,17 (dd, J=13,5 Hz, 5,7 Hz, 1H); 2,78 (dd, J=13,8 Hz, 3,6 Hz, 1H); 2,49 (dd, J=13,8 Hz, 10,1 Hz, 1H); 1,02-1,99 (m, 20 H); 1,27 (t, J=7,1 Hz, 3H); 0,86-0,98 (m, 1H); 0,62-0,73 (m, 1H).

13

C-NMR (100,62 MHz, CDCl3) δ: 170,1; 165,2; 88,2; 86,4; 73,7; 69,6; 69,2; 69,1;

68,9; 68,5; 67,9; 67,3; 66,8; 66,6; 66,2; 61,2; 53,4; 37,3; 36,9; 36,1; 31,6; 31,5; 31,3; 26,7; 26,6; 26,4; 26,1; 26,0; 25,9; 25,8. MS m/z (rel, int, %): 733(M+)/19; 632/12; 544/25; 386/37; 285/100; 239/31; 199/19. Rf (nhexán/etil-acetát 3/1): 0,38. Megjelenés: narancssárga olaj. Izolált hozam: 24%. (26 mg, 0,036 mmol)

124

Összefoglalás

5.

ÖSSZEFOGLALÁS Doktori munkám alapvető célja olyan új ferrocéntartalmú biokonjugátumok

szintézise volt, amelyekben a biomolekula (vagy biológiai aktivitással rendelkező vegyület) és a ferrocén közötti kapcsolat szén-monoxid atmoszférában homogénkatalitikus úton alakul ki. Kísérleteim során palládium- és kobalt katalizátorok jelenlétében lejátszódó karbonilezési reakciók segítségével állítottam elő az új vegyületeket. Megállapítottam, hogy a nukleofil reagensként alkalmazott L-arginin-metilészter, valamint

az

Nα-benzoil-L-arginin-etilészter

jód-ferrocén

jelenlétében

kivitelezett

palládium-katalizált karbonilezési reakciójában főtermékként triacilezett származékok nyerhetők. A diacilezett származékok közül a védőcsoporttal ellátott argininszármazékot sikerült

közepes

hozammal

izolálnom,

míg

az

L-arginin-metilészter

két

ferrocenoilcsoporttal helyettesített származéka rendkívül instabilnak mutatkozott, a monoferrocenoil származék képződését pedig nem tudtam kimutatni. Az előállított négy új, ferrocenoilcsoportot tartalmazó argininszármazék szerkezetét különböző spektroszkópiai módszerekkel (1H- és

13

C-NMR, MS) és kétdimenziós NMR technikák (1H-1H-COSY,

HSQC, HMBC) felhasználásával erősítettem meg. A szteránvázas jód-alkének és alkil- valamint aril-triflátok ferrocéntartalmú kalkonvázas amin jelenlétében kivitelezett palládium-katalizált kapcsolási reakciójában jó szelektivitással és elfogadható hozammal négy új – az irodalomban eddig nem ismert – ferrocénnel jelzett szteroid molekula szintézisét sikerült megvalósítanom, melyek szerkezetét különböző spektroszkópiai módszerekkel (1H- és

13

C-NMR, MS) igazoltam,

továbbá az egyik származékról egykristály röntgendiffrakciós felvétel is készült. Részletesen vizsgáltam az etil-diazoacetát oktakarbonil-dikobalt és különböző szerkezetű ferrocenil-iminek jelenlétében végbemenő reakcióját. Megállapítottam, hogy a 80 bar szén-monoxid nyomás alatt kivitelezett eljárások során az alkalmazott iminek szerkezetétől függetlenül minden esetben a várt [2+2] cikloaddíciós reakciót egy, az N(1)C(4) atomok közötti kötés felhasadásával járó átalakulás kíséri, amely 2-(1-ferrocenilmetilidén)-malonsav származékok képződéséhez vezet. Míg az N-aril-ferrocenil-iminek esetében semmilyen körülmények között nem tudtam kimutatni a várt β-laktám termékek keletkezését, addig az Fc-CH=N-CHR1R2 (R1, R2≠H) szerkezettel leírható Schiff-bázisok esetén a reakciókörülmények helyes megválasztásával sikerült izolálnom a várt 3-ferrocenil-4-etoxikarbonil-azetidin-2-on 125

Összefoglalás

származékokat. Az elfogadható hozammal nyert N-terc-butil-transz-α-etoxikarbonil-βferrocenil-β-laktám szerkezetét a vegyületről készült egykristály-röntgendiffrakciós elemzéssel egyértelműen megerősítettem. Fc-CH=N-CH2R

szerkezetű

ferrocénvázas

iminek

átalakítása

során

a

reakciókörülmények változtatása nem a β-laktám származék képződéséhez vezetett, hanem a már ismertetett gyűrűfelnyílást egy hetero-Diels-Alder reakció követte. A [4+2] cikloaddíciós reakció tetrahidropirimidin-4-on származékok keletkezéséhez vezetett. A kobaltkatalizátor jelenlétében végbemenő dominóreakció segítségével összesen 35

különböző

szerkezetű

új

vegyületet

(21


származékot, 5 különféle ferrocénnel jelzett β-laktám gyűrűs terméket és 9 etil-2,4diferrocenil-6-oxo-hexahidropirimidin-5-karboxilát származékot) állítottam elő, melyek szerkezetét különböző spektroszkópiai módszerekkel (1H- és

13

C-NMR, MS) és

kétdimenziós NMR technikák (1H-1H-COSY, HSQC, HMBC) felhasználásával igazoltam. Hat termék esetében egykristály röntgendiffrakciós elemzéssel is megerősítettem a vegyület szerkezetét.

126

Irodalomjegyzék

IRODALOMJEGYZÉK 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.

T. J. Kealy, P. L. Pauson A new type of organo-iron compound, Nature 168 (1951) 1039–1040 S. A. Miller, J. A. Tebboth, J. F. Tremaine Dicyclopentadienyliron, J. Chem. Soc. (1952) 632–635 E. O. Fischer, and R. Jira How metallocene chemistry and research began in Munich, J. Organomet. Chem. 637–639 (2001) 7–12 E. O. Fischer, W. Pfab Cyclopentadien-Metallkomplexe, ein neuer Typ metallorganischer Verbindungen, Z. Naturforsch. B 7 (1952) 377–379 G. Wilkinson, M. Rosenblum, M. C. Whiting, and R. B. Woodward The structure of iron bis-cyclopentadienyl, J. Am. Chem. Soc. 74 (1952) 2125–2126 R. B. Woodward, M. Rosenblum, M. C. Whiting A new aromatic system, J. Am. Chem. Soc. 74 (1952) 3458–3459 http://nobelprize.org G. Wilkinson, P. L. Pauson, F. A. Cotton Bis-cyclopentadienyl compounds of nickel and cobalt, J. Am. Chem. Soc. 76 (1954) 1970–1974 G. Wilkinson, F. A. Cotton Cyclopentadienyl and arene metal compounds, Prog. Inorg. Chem. 1 (1959) 1–124 G. Wilkinson Ferrocene, Org. Synth., Coll. 4 (1963) 473 W. L. Jolly The synthesis and characterization of inorganic compounds, PrenticeHall: New Jersey (1970) Faigl, F.; Kollár, L.; Kotschy A.; Szepes, L. Szerves fémvegyületek kémiája Nemzeti Tankönyvkiadó 2001, 290 F. A. Cunningham Mechanism of mercuration of ferrocene: General treatment of electrophilic substitution of ferrocene derivatives, Organometallics 16 (1997) 11141122 D. Apreutesei, G. H. Mehl, D. Scutaru Ferrocene-containing liquid crystals bearing a cholesteryl unit, Liq. Cryst. 34 (2007) 819-831 Y. Gao, J. M. Shreeve Ferrocene-containing liquid crystalline, Polym. J. Inorg. Organomet. Polym. and Mater. 17 (2007) 19-36 K. C. Majumdar, S. Chakravorty, N. Pal, R. K. Sinha Synthesis and characterization of cholesterol-based nonsymmetric dimers terminated with ferrocenyl core, Tetrahedron 65 (2009) 7998–8006 J. Liu, J. Yan, X. Yuan, K. Liu, J. Peng, Y. Fang A novel low-molecular-mass gelator with a redox active ferrocenyl group:Tuning gel formation by oxidation, J. Coll. Int. Sci 318 (2008) 397-404 P. He, J. Liu, K. Liu, L. Ding, J. Yan, D. Gao, Y. Fang Preparation of novel organometallic derivatives of cholesterol and their gel-formation properties, Coll.& Surf. A: Physicochem. Eng. Asp. 362 (2010) 127–134 J. C. Medina, I. Gay, Zh. Chen, L. Echegoyen, G. W. Gokel Redox-switched molecular aggregates: the first example of vesicle formation from hydrophobic ferrocene derivatives, J. Am. Chem. Soc. 113 (1991) 365–366 K. Wang, S. Muñoz, L. Zhang, R. Castro, A. E. Kaifer, G. W. Gokel Organometallic amphiphiles: Oxidized ferrocene as headgroup for redox-switched bilayer and monolayer membranes, J. Am. Chem. Soc. 118 (1996) 6707–6715 Z.-Sh. Wu, Ch.-R. Chen, G.-L. Shen, R.-Q. Yu Reversible electronic nanoswitch based on DNA G-quadruplex conformation: A platform for single-step, reagentless potassium detection, Biomaterials 29 (2008) 2689–2696 127

Irodalomjegyzék

22. 23. 24. 25. 26. 27.

28. 29.

30.

31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.

Charles E. Carraher Jr, Charles U. Pittman Jr. Organometallic compounds in biomedical applications, Macromol. Cont. Metal & Metal-Like El. Vol. 3.: Biomed. Appl. (2004) 1-18 K. E. Dombrowski, W. Baldwin, J. E. Sheats Metallocenes in biochemistry, microbiology & medicine, J. Organomet. Chem. 302 (1986) 281-306 M. F. R. Fouda, M. M. Abd-Elzaher, R. A. Abdelsamaia, A. A. Labib On the medicinal chemistry of ferrocene, Appl. Organometal. Chem. 21 (2007) 613–625 J. T. Chantson, M. V. V. Falzacappa, S. Crovella, N. Metzler-Nolte Antibacterial activities of ferrocenoyl- and cobaltocenium-peptide bioconjugates, J. Organomet. Chem. 690 (2005) 4564-4572 Zs. Miklán, R. Szabó, V. Zsoldos-Mády, J. Reményi, Z. Bánóczi, F. Hudecz New ferrocene containing peptide conjugates: Synthesis and effect on human leukemia (HL-60) cells, Biopolymers 88 (2007) 108-114 A. J. Corry, N. O’Donovan, Á. Mooney, D. O’Sullivan, D. K. Rai, P. T. M. Kenny Synthesis, structural characterization, in vitro anti-proliferative effect and cell cycle analysis of N-(ferrocenyl)benzoyl dipeptide esters, J. Organomet. Chem. 694 (2009) 880–885 A. J. Corry, Á. Mooney, D. O’Sullivan, P. T. M. Kenny Synthesis, characterization and in vitro anti-cancer activity of N-(ferrocenyl)benzoyl tri- and tetrapeptide esters, Inorg. Chim. Acta 362 (2009) 2957-2961 A. Mooney, A. J. Corry, D. O’Sullivan, D. K. Rai, P. T. M. Kenny The synthesis, structural characterization and in vitro anti-cancer activity of novel N-(3ferrocenyl-2-naphthoyl) dipeptide ethyl esters and novel N-(6-ferrocenyl-2naphthoyl) dipeptide ethyl esters, J. Organomet. Chem. 694 (2009) 886–894 S. Top, C. Thibaudeau, A. Vessières, E. Brulè, F. Le Bideau, J.-M. Joerger, M.-A. Plamont, S. Samreth, A. Edgar, J. Marrot, P. Herson, G. Jaouen Synthesis and structure activity relationship of organometallic steroidal androgen derivatives, Organometallics 28 (2009) 1414–1424 A. Vessières, C. Vaillant, M. Gruselle D. Vichard, G. Jaouen Affinity labelling of estradiol receptor by ferrocenyl tagging of estradiol 17α-position, Chem. Commun. (1990) 837–839 D. Vichard, M. Gruselle, G. Jaouen, M. N. Nefedova, I. A. Mamedyarova, V. I. Sokolov, J. Vaissermann Synthesis, X-ray structure and chemical properties of 17αferrocenylestradiol, J. Organomet. Chem. 484 (1994) 1-8 D. Osella, C. Nervi, F. Galeotti, G. Cavigiolio, A. Vessières, G. Jaouen The ferrocenylethynyl unit: A stable hormone tag, Helv. Chim. Acta 84 (2001) 32893298 X. Xu, R. Fu, J. Chen, Sh. Chenc, X. Bai Ezetimibe analogs with a reorganized azetidinone ring: Design, synthesis, and evaluation of cholesterol absorption inhibitions, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 17 (2007) 101–104 Y. Wang, H. Zhang, W. Huang, J. Kong, J. Zhou, B. Zhang 2-Azetidinone derivatives: Design, synthesis and evaluation of cholesterol absorption inhibitors, Eur. J. Med. Chem. 44 (2009) 1638–1643 G. S. Singh, P. Luntha Synthesis and antimicrobial activity of new 1alkyl/cyclohexyl-3,3-diaryl-1’-methylspiro[azetidine-2,3’-indoline]-2’,4-diones, Eur. J. Med. Chem. 44 (2009) 2265-2269 I. Banik, F. F. Becker, B. K. Banik Stereoselective synthesis of β-lactams with polyaromatic imines: Entry to new and novel anticancer agents, J. Med. Chem. 46 (2003) 12-15 128

Irodalomjegyzék

38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45.

46.

47.

48. 49. 50.

51.

52.

A. A. Poeylaut-Palena, P. E. Tomatis, A. I. Karsisiotis, C. Damblon, E. G. Mataa, A. J. Vila A minimalistic approach to identify substrate binding features in B1 Metallo-β-lactamases, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 17 (2007) 5171–5174 E. I. Edwards, R. Epton, G. Marr Organometallic derivatives of penicillin, GB 1470210, (1977) Chem. Abstr. 87:135313w E. I. Edwards, R. Epton, G. Marr, Organometallic derivatives of penicillins and cephalosporins a new class of semi-synthetic antibiotics, J. Organomet. Chem. 85 (1975) C23–C25 E. I. Edwards, R. Epton, G. Marr 1,1′-Ferrocenyldiacetic acid anhydride and its use in the preparation of heteroannularly substituted ferrocenyl-penicillins and – cephalosporins, J. Organomet. Chem. 122 (1976) C49–C53 E. I. Edwards, R. Epton, G. Marr, A new class of semi-synthetic antibiotics: ferrocenyl-penicillins and –cephalosporins, J. Organomet. Chem. 107 (1976) 351357 E. I. Edwards, R. Epton, G. Marr The synthesis and reactions of homonuclear ferrocene acid anhydrides and their use in the preparation of ferrocenylpenicillins and –cephalosporins, J. Organomet. Chem. 168 (1979) 259–272 D. Scutaru, L. Tataru, I. Mazilu, M. Vata, T. Lixandru, C. Simionescu Contributions to the synthesis of some ferrocene-containing antibiotics, Appl. Organomet. Chem. 7 (1993) 225–231 Y. Degani, A. Heller. Direct electrical communication between chemically modified enzymes and metal electrodes. 1. Electron transfer from Glucose Oxidase to metal electrodes via electron relays, bound covalently to the enzyme, J. Phys. Chem. 91 (1987) 1286-1288 Y. Degani, A. Heller. Direct electrical communication between chemically modified enzymes and metal electrodes. 2. Methods for bonding electron-transfer relays to glucose oxidase and D-amino-acid oxidase, J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 2615-2620 Ch. N. Tharamani, Kh. A. Mahmoud, H.-B. Kraatz Studies into the interaction of a ferrocene-conjugates of Gly-Gly-Arg-Tyr with papain: AC voltammetry, impedance spectroscopy and surface plasmon resonance studies, Sensor. Actuat. B: Chem. 137 (2009) 253-258 F. E. Appoh, T. C. Sutherland, H.-B. Kraatz Ferrocenoyl-amino acids: redox response towards di- and trivalent metal ions, J. Organomet. Chem. 690 (2005) 1209–1217 J. F. Gallagher, P. T. M. Kenny, M. J. Sheehy Synthesis and electrochemical anion recognition by novel redox-responsive ferrocenoyl dipeptide ester derivatives; 1H NMR anion complexation studies, Inorg. Chem. Commun. 2 (1999) 327–330 J. F. Gallagher, P. T. M. Kenny, M. J. Sheehy Electrochemical anion recognition by redox-responsive unnatural amino acid derivatives; the X-ray crystal structure of Nferrocenoyl glycine methyl ester, (η5-C5H5)Fe(η5-C5H4)CONHCH2COOMe, Inorg. Chem. Commun. 2 (1999) 200-202 M. J. Sheehy, J. F. Gallagher, M. Yamashita, Y. Ida, J. White-Colangelo, J. Johnson, R. Orlando, P. T. M. Kenny Synthesis and structural characterisation of redox-responsive N-ferrocenoyl amino acid esters; the X-ray crystal structure of Nferrocenoyl alanine methyl ester; electrochemical anion recognition and 1H NMR complexation studies, J. Organomet. Chem. 689 (2004) 1511–1520 K. Schlögl (Über Ferrocen-Aminosäuren und verwandte Verbindungen, Monatsh. Chem. 88 (1957) 601–620 129

Irodalomjegyzék

53. 54. 55. 56. 57.

58. 59.

60. 61. 62. 63. 64. 65. 66.

67. 68.

A. M. Osman, M. A. El-Maghraby, K. M. Hassan Studies on ferrocene and its derivatives. I. Reactions of formylferrocene with α-amino acids, Bull. Chem. Soc. Jpn. 48 (1975) 2226 D. Freiesleben, K. Polborn, C. Robl, K. Sünkel, W. Beck Metal complexes of biologically important ligands, LXXVIII. Synthesis of palladium complexes of ferrocenyl-substituted amino acid derivatives, Can. J. Chem. 73 (1995) 1164–1174 A. Hess, J. Sehnert, T. Weyhermüller, N. Metzler-Nolte Chiral ferrocene amines derived from amino acids and peptides: Synthesis, solution and X-ray crystal structures and electrochemical investigations, Inorg. Chem. 39 (2000) 5437–5443 N. S. Khruscheva, N. M. Loim, V.I. Sokolov Solid-state synthesis of chiral ferrocenylaldimines from methyl esters of α-amino acid hydrochlorides in the presence of potassium carbonate, Russ. Chem. Bull. 48 (1999) 578–580 R. S. Herrick, R. M. Jarret, T. P. Curran, D. R. Dragoli, M. B. Flaherty, S. E. Lindyberg, R. A. Slate, L. C. Thornton Ordered conformations in bis(amino acid) derivatives of l,l'-ferrocenedicarboxylic acid, Tetrahedron Lett. 37 (1996) 52895292 H.-B. Kraatz, J. Lusztyk, G. D. Enright Ferrocenoyl amino acids: A synthetic and structural study, Inorg. Chem. 36 (1997) 2400-2405 D. R. van Staveren, T. Weyhermüller, N. Metzler-Nolte Organometallic β-turn mimetics. A structural and spectroscopic study of inter-strand hydrogen bonding in ferrocene and cobaltocenium conjugates of amino acids and dipeptides, J. Chem. Soc. Dalton Trans. (2003) 210-220 W. Bauer, K. Polborn, W. Beck Metal complexes of biologically important ligands, CXIV ferrocenyl–oxazolones as N and C donors in Pd(II), Pt(II) and Ir(III) complexes and ferrocenoyl–dipeptides, J. Organomet. Chem. 579 (1999) 269-279 B. Riesselmann, M. Wenzel The estradiol and estrone esters of [103Ru]ruthenocenecarboxylic acid. Synthesis, excretion and organ distribution, Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 358 (1977)1353-1360 M. Cais, E. Slovin, L. Snarsky Metalloimmunoassay II. Iron-metallohaptens from estrogen steroids, J. Organomet. Chem. 160 (1978) 223-230 A. Vessières, C. Vaillant, M. Gruselle D. Vichard, G. Jaouen Affinity labelling of estradiol receptor by ferrocenyl tagging of estradiol 17α-position, Chem. Commun. (1990) 837–839 D. Osella, O. Gambino, G. C. Dutto, C. Nervi, G. Jaouen, A. Vessières Estrogen derivatives of transition metal complexes for analytical detection enhancement. Part II, Inorg. Chim. Acta 218 (1994) 207-210 K. Shimada, S. Orii, M. Tanaka, T. Nambara New ferrocene reagents for derivatization of alcohols in high-performance liquid chromatography with electrochemical detection, J. Chromatogr. 352 (1986) 329-335 K. Shimada, E. Nagashima, S. Orii, T. Nambara New derivatization method using ferrocene reagents for the determination of steroid glucuronides by highperformance liquid chromatography with electrochemical detection, J. Pharm. Biomed. Anal. 5 (1987) 361-368 G. J. Van Berkel, J. M. E. Quirke, R. A. Tigani, A. S. Dilley, T. R. Covey Derivatization for electrospray ionization mass spectrometry. 3. Electrochemically ionizable derivatives, Anal. Chem. 70 (1998) 1544-1554 D. Williams, S. Chen, M. K. Young Ratiometric analysis of the ferrocene boronate esters of 2- and 4-hydroxyestradiol by tandem electrospray mass spectrometry, Rapid Commun. Mass Spectrom. 15 (2001) 182-186 130

Irodalomjegyzék

69. 70. 71.

72. 73. 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85.

D. Osella, C. Nervi, F. Galeotti, G. Cavigiolio, A. Vessières, G. Jaouen The ferrocenylethynyl unit: a stable hormone tag, Helv. Chim. Acta 84 (2001) 32893298 E. Coutouli-Argyropoulou, M. Tsitabani, G. Petrantonakis, A. Terzis, C. Raptopoulou Labeling of organic biomolecules with ethynylferrocene, Org. Biomol. Chem 1 (2003) 1382-1388 R. Krieg, R. Wyrwa, U. Möllmann, H. Görls, B. Schönecker Novel (Nferrocenylmethyl)amines and (N-ferrocenylmethylen)imines derived from vicinal steroid amino alcohols and amines: synthesis, molecular structure, and biological activity, Steroids 63 (1998) 531-534 R. Deschenaux, E. Serranoa, A.-M. Levelut Ferrocene-containing liquid-crystalline dendrimers: a novel family of mesomorphic macromolecules, Chem. Commun. (1997) 1577-1578 N. Nakamura, T. Hanasaki, H. Onoi Syntheses and physical properties of ferrocene derivatives (I): Liquid crystallinity of ferrocene derivatives containing cholesteryl group, Mol. Cryst. Liq. Cryst. 225 (1993) 269-277 D. Apreutesei, G. Lisa, H. Akutsu, N. Hurduc, Sh. Nakatsuji, D. Scutaru Thermotropic properties of ferrocene derivatives bearing a cholesteryl unit: structure–properties correlations, Appl. Organometal. Chem. 19 (2005) 1022–1037 Cr. Simionescu, T. Lixandru, L. Tataru, I. Mazilu, M. Vata, St. Luca Heterodisubstituted ferrocene derivatives; β-lactamic antibiotics, J. Organomet. Chem. 252 (1983) C43-C46 Cr. Simionescu, D. Scutaru, M. Vata Mono- and heterodisubstituted derivatives of ferrocene; β-lactamic antibiotics, J. Organomet. Chem. 292 (1985) 269-273 D. Scutaru, L. Tataru, I. Mazilu, E. Diaconu, T. Lixandru, Cr. Simionescu Monosubstituted derivatives of ferrocene. Ferrocene-containing penicillins and cephalosporins, J. Organomet. Chem. 401 (1991) 81-85 D. Scutaru, I. Mazilu, M. Vata, L. Tataru, A. Vlase, T. Lixandru, Cr. Simionescu Heterodisubstituted derivatives of ferrocene. Ferrocene-containing penicillins and cephalosporins, J. Organomet. Chem. 401 (1991) 87-90 J. A. Sordo, J. Gonzalez, T. L. Sordo An ab initio study on the mechanism of the ketene-imine cycloaddition reaction, J. Am. Chem. Soc. 114 (1992) 6249-6251 X. Assfeld, M. F. Ruiz-Lopez, J. Gonzalez, R. Lopez, J. A. Sordo, T. L. Sordo Theoretical analysis of the role of the solvent on the reaction mechanisms: One-step versus two-step ketene–imine cycloaddition, J. Comput. Chem. 15 (1994) 479-487 F. P. Cossío, A. Arrieta, B. Lecea, J. M. Ugalde Chiral control in the Staudinger reaction between ketenes and imines. A theoretical SCF-MO study on asymmetric torquoselectivity, J. Am. Chem. Soc. 116 (1994) 2085–2093 Y.-Y. Tong, J. J. R. F. da Silva, A. J. L. Pombeiro, G. Wagner, R. Herrmann Reactivity of ferrocenylalkyl isocyanides. Formation of potential antibiotics and of gold(I) complexes, J. Organomet. Chem. 552 (1998) 17–21 A. Ghatak, F. F. Becker, B. K. Banik Indium-mediated facile synthesis of 3unsubstituted ferrocenyl β-lactams, Heterocycles 53 (2000) 2769-2773 B. F. Bonini, C. Femoni, M. Comes-Franchini, M. Fochi, G. Mazzanti, A. Ricci, G. Varchi One-pot synthesis of new β-lactams containing the ferrocene moiety, Synlett (2001) 1092-1096 M. A. Sierra, M. J. Mancheno, R. Vicente, M. Gómez-Gallego Synthesis of ferrocene-substituted 2-azetidinones. J. Org. Chem. 66 (2001) 8920-8925

131

Irodalomjegyzék

86.

I. Ojima, I. Habus Asymmetric synthesis of β-lactams by chiral ester enolate-imine condensation, Tetrahedron Lett. 31 (1990) 4289-4292 87. T. Poljak, K. Molčanov, A. Višnjevac, I. Habuš, V. Kovač, V. Rapič Synthesis and structure of trans-(+)-(3S,4S)-3-amino-4-ferrocenyl-1-p-methoxyphenylazetidin-2one, J. Molecular Struct. 751 (2005) 60–64 88. A. Jutand Contribution of electrochemistry to organometallic catalysis, Chem. Rev. 108 (2008) 2300–2347 89. A. M. Trzeciak, J. J. Ziólkowski Structural and mechanistic studies of Pd-catalyzed C-C bond formation: The case of carbonylation and Heck reaction, Coord. Chem. Rev. 249 (2005) 2308–2322 90. R. Grigg, S. P. Mutton Pd-catalysed carbonylations: versatile technology for discovery and process chemists, Tetrahedron 66 (2010) 5515–5548 91. F. Ozawa, H. Soyama, H. Yanaghara, I. Aoyama, H. Takino, K. Izawa, T. Yamamoto, A. Yamamoto Palladium-catalyzed double carbonylation of aryl halides to give .alpha.-keto amides. Mechanistic studies, J. Chem. Soc. 107 (1985) 32353245 92. Y.-S. Lin, A. Yamamoto Studies relevant to palladium-catalyzed carbonylation processes. Mechanisms of formation of esters and amides from benzylpalladium and (phenylacetyl)palladium complexes on reactions with alcohols and amines, Organometallics 17 (1998) 3466-3478 93. H. M. Colquhoun, D. J. Thompson, M. V. Twigg Carbonylation: Direct synthesis of carbonyl compounds, New York (1991) 26-28 94. T. Sakakura, M. Chaisupakitsin, T. Hayahi, M. Tanaka Efficient acid fluoride synthesis via carbonylation of organic halides, J. Organomet. Chem. 334 (1987) 205211 95. F. Ozawa, A. Yamamoto Double carbonylation reactions of methyl- and phenylpalladium(II) complexes in the presence of secondary amines affording α-keto amides, Chem. Lett. 11 (1982) 865-868 96. T. Kobayashi, M. Tanaka Palladium(II)-catalyzed double carbonylation of organic halides in the presence of amines: α-Ketoamide synthesis, J. Organomet. Chem. 233 (1982) C64-C66 97. Zs. Szarka, R. Skoda-Földes, L. Kollár Facile synthesis of novel ferrocene αketoamides via homogeneous catalytic carbonylation, Tetrahedron Lett. 42 (2001) 739-741 98. Zs. Szarka, R. Skoda-Földes, Á. Kuik, Z. Berente, L. Kollár Synthesis of ferrocene amides and alpha-ketoamides via palladium-catalyzed homogeneous carbonylation reaction, Synthesis (2003) 545-550 99. A. Kuik, R. Skoda-Földes, J. Balogh, L. Kollár Synthesis of ferrocenoyl amino acid derivatives via homogeneous catalytic aminocarbonylation, J. Organomet. Chem. 690 (2005) 3237-3242 100. R. Skoda-Földes,Zs. Szarka, L. Kollár, Z. Dinya, J. Horváth, Z. Tuba Synthesis of Nsubstituted steroidal hydrazides in homogeneous catalytic hydrazinocarbonylation reaction, J. Org. Chem. 64 (1999) 2134-2136 132

Irodalomjegyzék

101. Zs. Szarka, R. Skoda-Földes, L. Kollár, J. Horváth, Z. Tuba Novel method for the high-yielding synthesis of steroidal hydroxamic acid derivatives, Synth. Commun. 30 (2000) 1945-1953 102. R. Skoda-Földes, Z. Székvölgyi, L. Kollár, Z. Berente, J. Horváth, Z. Tuba Facile synthesis of steroidal phenyl ketones via homogeneous catalytic carbonylation, Tetrahedron 56 (2000) 3415-3418 103. Zs. Szarka, R. Skoda-Földes, L. Kollár, Z. Berente, J. Horváth, Z. Tuba Highly efficient synthesis of steroidal hydroxamic acid derivatives via homogeneous catalytic carbonylation reaction, Tetrahedron 56 (2000) 5253-5257 104. E. Müller, G. Péczely, R. Skoda-Földes, E. Takács, G. Kokotos, E. Bellis, L. Kollár Homogeneous catalytic aminocarbonylation of iodoalkenes and iodobenzene with amino acid esters under conventional conditions and in ionic liquids, Tetrahedron 61 (2005) 797-802 105. R. Skoda-Földes, L. Kollar Recent developments in palladium-catalyzed carbonylation of steroids – an alternative approach to steroidal carbonyl compounds and carboxylic acid derivatives, Polish J. Chem. 80 (2006) 587-604] 106. W. Hess, J. Treutwein, G. Hilt Cobalt-catalysed carbon-carbon bond-formation reactions, Synthesis (2008) 3537-3562 107. T. Kurahashi, A. de Meijere C-C Bond activation by octacarbonyldicobalt: [3+1] cocyclizations of cethylenecyclopropanes with carbon monoxide, Angew. Chem. Int. Ed. 44 (2005) 7881-7884 108. a L. Jia, E. Ding, W. R. Anderson Copolymerization of carbon monoxide and aziridine Chem. Commun. (2001) 1436-1437 b J. K. Funk, H. Yennawar, A. Sen Cobalt-catalyzed carbonylation of Nalkylbenzaldimines to ‘N-alkylphthalimidines’ (=2,3-dihydro-1H-isoindol-1-ones) via tandem C-H activation and cyclocarbonylation, Helv. Chim. Acta 89 (2006) 1687-1695 109. R. Tuba, F. Ungváry Octacarbonyl dicobalt-catalyzed selective transformation of ethyl diazoacetate into organic products containing the ethoxycarbonyl carbene building block ,J. Mol. Catal. A: Chemical 203 (2003) 59–67 110. N. Ungvári, T. Kégl, F. Ungváry Octacarbonyl dicobalt-catalyzed selective carbonylation of (trimethylsilyl) diazomethane to obtain (trimethylsilyl) ketene, J. Mol. Catal. A: Chem. 219 (2004) 7–11 111. R. Tuba, E. Födős, F. Ungváry Kinetics and mechanism of the reaction of octacarbonyl dicobalt with ethyl diazoacetate, Inorg. Chim. Acta 358 (2005) 40814085 112. N. Ungvári, E. Fördös, T. Kégl, F. Ungváry Mechanism of the cobalt-catalyzed carbonylation of ethyl diazoacetate, Inorg. Chim. Acta 363 (2010) 2016-2028 113. R. Tuba, E. Fördős, F. Ungváry Preparation of triphenylphosphane substituted ethoxycarbonylcarbene-bridged dicobalt carbonyl complexes and their application as catalyst precursors in carbonylation of ethyl diazoacetate into diethyl malonate, J. Mol. Catal. A: Chem. 236 (2005) 113-118

133

Irodalomjegyzék

114. N. Ungvári, E. Fördős, J. Balogh, T. Kégl, L. Párkányi, F. Triphenylphosphanemodified cobalt-catalysts for the selective carbonylation of ethyl diazoacetate, Organometallics 29 (2010) 3837-3851 115. E. Fördős, R. Tuba, L. Párkányi, T. Kégl, F. Ungváry Application of the octacarbonyl dicobalt-catalyzed carbonylation of ethyl diazoacetate for the one-pot synthesis of N-tert-butyl-trans-1-ethoxycarbonyl-4-phenyl-β-lactam, Eur. J. Org. Chem. (2009) 1994-2002 116. D. Guillaneux, H. B. Kagan High Yield Synthesis of monosubstituted ferrocenes, J. Org. Chem. 60 (1995) 2502-2505 117. M. Watanabe, S. Araki, Y. Butsugan, M. Uemura Chiral auxiliaries for asymmetric synthesis: enantioselective addition of dialkylzincs to aldehydes catalyzed by chiral 1,2-disubstituted ferrocenyl amino alcohols, J. Org. Chem. 56 (1991) 2218-2224 118. J. Fang, Z. Jin, Z. Li, W. Liu Synthesis, structure and antibacterial activities of novel ferrocenylcontaining 1-phenyl-3-ferrocenyl-4-triazolyl-5-aryl-dihydropyrazole derivatives, J. Organomet. Chem. 674 (2003) 1-9 119. X. Wu, P. Wilairat, M. Go Antimalarial activity of ferrocenyl chalcones, Bioorg. Med. Chem. Lett. 12 (2002) 2299–2302 120. X. Wu, E. R. T. Tiekink, I. Kostetski, N. Kocherginsky, A. L. C. Tan, S. B. Khoo, P. Wilairat, M. Go Antiplasmodial activity of ferrocenyl chalcones: Investigations into the role of ferrocene, Eur. J. Pharm. Sci. 27 (2006) 175-187 121. V. Zsoldos-Mády, A. Csámpai, R. Szabó, E. Mészáros-Alapi, J. Pásztor, F. Hudecz, P. Sohár Synthesis, structure, and in vitro antitumor activity of some glycoside derivatives of ferrocenyl-chalcones and ferrocenyl-pyrazolines, Chem. Med. Chem. 1 (2006) 1119-1125 122. R. Skoda-Födes, Z. Csákai, L. Kollár, G. Szalontai, J. Horváth, Z. Tuba Homogeneous catalytic dehalodimerization of 17-iodo-∆16 steroids, Steroids 60 (1995) 786-790 123. T. Kobayashi, M. Tanaka Cleavage of C---N bonds of tertiary amines and carbonylation of organic halides with Palladium complexes as catalysts leading to formation of tertiary amides, J. Organomet. Chem. 223 (1982) C12-C14 124. R. E. Dolle, S. J. Schmidt, L. I. Kruse Palladium catalysed alkoxycarbonylation of phenols to benzoate esters, J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1987) 904-905 125. B. Alcaide, P. Almendros, Selective bond cleavage of the β-bactam nucleus: Application in stereocontrolled synthesis, Synlett (2002) 381-393 126. I. Ojima Recent advances in the β-lactam synthon method, Acc. Chem. Res. 28 (1995) 383-389 127. L. Bernardi, B. F. Bonini, M. Comes-Franchini, G. Dessole, M. Fochi, A. Ricci Onepot synthesis of novel enantiomerically pure and racemic 4-Ferrocenyl-β-lactams and their reactivity in acidic media, Eur. J. Org. Chem. (2005) 3326-3333 128. J. M. Brown, P. J. Guiry, J. C. P. Laing, M. B. Hursthouse, K. M. A. Malik Steric and electronic requirements of amide and ester groups in benzylidenemalonates, Tetrahedron 51 (1995) 7423-7434

134

Irodalomjegyzék

129. H. Staudinger Über Ketene. 4. Mitteilung: Reaktionen des Diphenylketens, Chem. Ber. 40 (1907)1145-1148 130. H. Staudenger Zur Kenntniss der Ketene, Liebigs Ann. 356 (1907) 51-123 131. Q.-H. Deng, J. Chen, J.-S. Huang, S. S.-Y. Chui,N. Zhu, G.-Y. Li, C.-M. Che Trapping reactive metal–carbene complexes by a bis-pocket porphyrin: X-ray crystal structures of Ru=CHCO2Et and trans-[Ru(CHR)(CO)] species and highly selective carbenoid transfer reactions, Chem. Eur. J. 15 (2009) 10707-10712 132. M. Basato, C. Tubaro, A. Biffis, M. Bonato,G. Buscemi, F. Lighezzolo, P. Lunardi, C. Vianini, F. Benetollo, A. Del Zotto Reactions of diazo compounds with alkenes catalysed by [RuCl(cod)(Cp)]:Effect of the substituents in the formation of cyclopropanation or metathesis products, Chem. Eur. J. 15 (2009) 1516-1526 133. K. B. Hansen, N. S. Finney, E. N. Jacobsen Carbenoid transfer to imines: A new asymmetric catalytic synthesis of aziridines, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 34 (1995) 676-678 134. M. F. Mayer, Q. Wang, M. M. Hossain An explanation for the apparent cis-aziridine selectivity in the iron Lewis acid-catalyzed reaction of N-benzylidene aniline and ethyl diazoacetate, J. Organomet. Chem. 630 (2001) 78-83 135. S.-H. Lee, J. Yang, T.-D. Han Synthesis of 1,3-oxazolidines by copper-catalyzed addition of acetone and ethyl diazoacetate to imines, Tetrahedron Lett. 42 (2001) 3487-3490 136. G. Bonavent, M. Causse, M. Guitard, R. Fraisse-Jullien Synthesis of polyfunctional cyclopropane derivatives, Bull. Soc. Chim. France 10 (1964) 2462-2471 137. C. Jackob, B. T. Heaton, J. A. Iggo, R. Whyman Promotional effects of water and Ncontaining bases on Co-catalysed methoxycarbonylation of oct-1-ene, J. Mol. Cat. A.: Chem. 204-205 (2003) 149-155 138. W. L. F. Amarego, D. D. Perrin Purification of laboratory chemicals, (4th Edition) Elsevier (1996) 139. B. S. Furniss, A. J. Hannaford, P. W. G. Smith, A. R. Tatchell Vogel’s textbook of practical organic chemistry, (5th Edition) Prentice Hall (1996) 140. C. Imrie, V. O. Nyamori, T. I. A. Gerber Solvent-free synthesis of ferrocenylimines, J. Organomet. Chem. 689 (2004) 1617–1622 141. S. K. Pal, A. Krishnan, P. K. Das, A. G. Samuelson Schiff base linked ferrocenyl complexes for second-order nonlinear optics, J. Organomet. Chem. 604 (2000) 248– 259 142. I. M. Al-Najjar, A. M. Abdulrahman, J. K. Al-Refai Unusual coupling constants n 195 J( Pt-1H) and Pt-H-C interactions in new Schiff-base complexes of N-alkyl-1(ferrocen-1-yl)methanimine, Trans. Met. Chem. 27 (2002) 799-804 143. V. Kovač, A. Višnjevac, V. Rapić, B. Krojić-Prodić Ferrocene compounds. XL. Synthesis and characterization of ferrocene Schiff bases, J. Mol. Struct. 687 (2004) 107–110 144. G. Öztürk, A. Petit, C. Kouklovsy Synthesis of ferrocenyl Schiff-bases under solvent-free conditions using microwave irradiation Synth. Commun 38 (2008) 2707-2713 135

Irodalomjegyzék

145. J. Lewkowski, M. Rzeźniczak, R. Skowroński, J. Zakrevski The first synthesis of ferrocenyl aminophosphonic esters, J. Organomet. Chem. 631 (2001) 105–109 146. H.-X. Wang, Y.-J. Li, R. Jin, J.-R. Niu, H.-F. Wu, H.-C. Zhou, J. Xu, R.-Q. Gao, F.Y. Geng Ferrocenylamines 2. Reductive methylation of secondary ferrocenylamines and ferrocenylaldimines: Synthesis, characterization of [(N-methyl-Naryl)amino]methylferrocenes, 1-[(N-methyl-N-phenyl)amino]ethylferrocene and crystal structures of [(η5-C5H5)Fe(η5-C5H4CH2NHC6H4-Cl-4)] and [(η5-C5H5)Fe(η5C5H4CH2N(CH3)-C6H4-OCH3-4)], J. Organomet. Chem. 691 (2006) 987–993

136

Publikációs lista

PUBLIKÁCIÓS LISTA A disszertáció alapját képező publikációk: J. Balogh, V. Zsoldos-Mády, D. Frigyes, A.C. Bényei, R Skoda-Földes, P.Sohár, Synthesis of Novel Ferrocene Labelled Steroidal Derivatives via Palladium-catalysed Carbonylation. X-ray Structure of 17-(N-(4’-((2-ferrocenyl-ethenyl)-carbonyl)phenyl)carbamoyl)-5alpha-androst-16-ene Journal of Organometallic Chemistry 2007, 692 (7), 1614-1618. IF: 2.332 (2006) J. Balogh, Z. Berente, D. Frigyes, L. Kollár, R.Skoda-Földes Synthesis of ferrocenoyl L-arginine derivatives by homogeneous catalytic carbonylation Synth. Comm. 2009, 39, 887-895 IF: 0.981 (2008) J. Balogh, T. Kégl, F. Ungváry, R. Skoda-Földes Co2(CO)8 induced domino reactions of ethyl diazoacetate, carbon monoxide and ferrocenylimines leading to 2-(1-ferrocenyl-methylidene)-malonic acid derivatives Tetrahedron Letters 2009, 50 (33), 4727-4730 IF: 2.660 (2009) J. Balogh; T. Kégl; L. Párkányi; L. Kollár; F. Ungváry; R. Skoda-Foldes Synthesis of (E)-2-(1-ferrocenylmethylidene)malonic acid derivatives by a cobaltcatalyzed domino reaction of ethyl diazoacetate, carbon monoxide and ferrocenylimines Journal of Organometallic Chemistry 2011. elfogadva doi: 10.1016/j.jorganchem.2011.01.008 J. Balogh, L. Párkányi, T. Kégl, F. Ungváry. R. Skoda-Földes The octacarbonyl-dicobalt catalysed domino reaction of ethyl diazoacetate and ferrocenylimines: Synthesis of ferrocene labeled tetrahydro-pirimidin-4-on derivatives European Journal of Organic Chemistry 2011. összeállítás alatt A disszertációhoz kapcsolódó publikációk: A.Kuik, R. Skoda-Földes, J. Balogh, L. Kollár Synthesis of ferrocenoyl amino acid derivatives via homogeneous catalytic aminocarbonylation Journal of Organometallic Chemistry 2005, 690 (13), 3237-3242 IF: 2.025 N. Ungvári, E. Fördős, J. Balogh, T. Kégl, L. Párkányi, F. Ungváry Triphenylphosphane-modified cobalt-catalysts for the selective carbonylation of ethyl diazoacetate Organometallics 2010, 29 (17), 3837-3851 IF: 4.204 (2009) J. Balogh, R. Skoda-Földes Ferrocenes: Compounds, Properties and Applications (könyvfejezet) Editor: Elisabeth S. Phillips Nova. Publisher: Nova Science Pub Inc. ISBN: 978-1-61761880-2

137

Publikációs lista

Egyéb publikációk: J. Balogh, S. Mahó, V. Háda, L. Kollár, R. Skoda-Földes, Facile synthesis of steroidal primary amides via palladium-catalyzed aminocarbonylation of steroidal alkenyl halides Synthesis-Stuttgart 2008, 19, 3040-3042. IF: 2.257 (2009) J. Balogh, Á. Kuik, L. Ürge, F. Darvas, J. Bakos, R. Skoda-Földes Double Carbonylation of Iodobenzene in a Microfluidics-based High Throughput Flow Reactor Journal of Molecular Catalysis A: Chemical 2009, 302, 76-79 IF: 3.135 (2009)

138

Köszönetnyilvánítás

Szeretném

megköszönni

témavezetőmnek,

Skodáné

dr.

Földes

Ritának

doktorandusz éveim alatt nyújtott számtalan szakmai segítségét, a munkámat segítő hasznos

tanácsait,

észrevételeit,

valamint

iránymutatását,

amelynek

révén

megtehettem első lépéseimet a kutatói pályán; továbbá köszönet illeti dr. Ungváry Ferencet és dr. Kollár Lászlót szakmai segítségükért. Az analitika területén nyújtott együttműködésükért köszönetemet fejezem ki dr. Berente Zoltánnak, dr. Bényei Attilának, dr. Csók Zsoltnak, dr. Frigyes Dávidnak, dr. Párkányi Lászlónak és dr. Szalonta Gábornak, valamint Zsoldosné dr. Mády Virágnak a kalkonvázas ferrocén előállításáért és dr. Kégl Tamásnak az elvégzett elméleti számításokért.

Köszönet igaz barátaimnak, Csé-nek és Q-nak az együtt “lehúzott” szép évekért. Köszönöm Páromnak, Bóna Klárának türelmét, megértését, és hogy mindvégig mindenben támogatott. Legmélyebb

szeretettel

és

hálával

köszönök

Mindent

Édesapámnak

Édesanyámnak†.

Balogh János

139

és

PANNON EGYETEM FERROCÉNTARTALMÚ BIOKONJUGÁTUMOK ELŐÁLLÍTÁSA HOMOGÉNKATALITIKUS KARBONILEZÉSSEL. DOKTORI (PhD) ÉRTEKEZÉS

Recommend Documents