OVERACTIEVE BLAAS
O.A.B.
14 april 2010
Dr. A. Breugelmans Diensthoofd Urologie RZ Heilig Hart Leuven
Urineverlies – Talrijke mythes MYTH: PREVENTION IS IMPOSSIBLE MYTH: INDWELLING CATHETERS ARE THE BEST INTERVENTION FOR INTRACTABLE URINARY INCONTINENCE
MYTH: THERE IS ONLY ONE TYPE OF URINARY INCONTINENCE
MYTH: THERE ARE NO EFFECTIVE TREATMENTS FOR URINARY INCONTINENCE-IT'S UNAVOIDABLE IN NURSING HOME RESIDENTS
MYTH: URINARY INCONTINENCE IS UNMANAGEABLE IN PEOPLE WITH DEMENTIA MYTH: COMPLETE CONTINENCE IS THE ONLY INDICATION OF SUCCESSFUL TREATMENT
MYTH: URINARY INCONTINENCE FALLS UNDER THE PURVIEW OF PHYSICIANS; NURSES CAN'T DO MUCH TO HELP
MYTH: URINARY INCONTINENCE IS INEVITABLE WITH AGE MYTH: OLDER ADULTS DON'T MIND BEING INCONTINENT AND WEARING PADS
Urineverlies – Evenveel oorzaken
Urineverlies – Evenveel oorzaken • • • • •
D elirium, dementia, deconditionering I nfection, inflammation A trophy of the vagina /urethra P harmaceuticals, psychologic (depression) E xcessive urine output (Cong.Heart Failure, diabetes) • R estricted mobility • S tool impaction, sacral nerve root pathology
Urineverlies - Vormen • Inspanning • Urge • Mixed • Overloop • Continue • Centraal/Emotioneel (decorumverlies)
Incontinentie / Residu • + residu : - BOOS - neurogene hypotonie (VSD, medicatie, L, hysterie) • - residu : - UWI - atrofische vaginitis - fecale impactie - O.A.B.
sensorisch
Inspanningsurineverlies • Zwakke sluiting (anatomisch / functioneel)
• Bekkenbodemspieroefeningen • Alfa-adrenergica (+/- anticholinergica)
• TVT ea
Theorie van Enhorning (druktransmissie)
Integrale Theorie van Ulmsten
Principe van de BH-suspensie Continente patiënt
Incontinente patiënt
Principe van de BH-suspensie
Situering van de overactieve blaas
Urgentie Incontinentie
Overactieve blaas Incontinentie Urgentie
Frequency
Stress Incontinentie
•
Gemengde symptomen
Nocturia
Frequentie
Nycturie
8 or more visits to the toilet per 24 hours
•
2 or more visits to toilet during sleeping hours
“symptom syndrome suggestive of lower urinary tract dysfunction”
(Abrams et al. Neurourol Urodyn 21: 167-178, 2002); Milsom I, et al. BJU Int. 2001;87:760-766.
2 TYPES O.A.B. Normale patiënt
Patienten met urgentie, frequentie of nycturie:
“DROOG”
Patienten met urgentie incontinentie:
“NAT”
“STERK EN LUI ???”
• Elderly: detrusor hyperactivity with impaired bladder contractility is common (DHIC)
involuntary detrusor contractions, yet must strain to empty their bladders either incompletely or completely.
ETIOLOGIE
O.A.B. - Neurogene Theorie Blaasvulling : sensorisch motorisch
Mictiefaze
Blaasdruk
• •
Normale Blaas
Eerste
vulling
plasgevoel
Wein AJ, Rovner ES. Int J Fertil. 1999;44:56-66.
plasdrang
Blaas vulling
Normale Mictie Controle
Para (Voiding)
Ortho (Filling)
Adapted from Opsomer RJ., Lorge F., 1999
Bezenuwing van de lagere urinewegen Sympathisch
Centraal zenuwstelsel
Detrusorspier Parasympathisch
Somatisch Externe sfincter Bekkenbodemspier Abrams P, Wein AJ. The Overactive Bladder—A Widespread and Treatable Condition. 1998.
•
During bladder filling distension results in afferent pelvic discharge; after synapse in pudendal nucleus efferent pudendal impulses produce contraction of external sphincter helping to maintain continence. Other efferent sympathetic fibres synapse in post ganglionic parasympathetic neuron, resulting in inhibition of detrusor contraction.
•
Afferent pelvic nerve discharges ascend in spinal cord, synapse in pontine micturition centre Descending efferent pathways cause Inhibition of pudendal firing - relaxation of sphincter Inhibition of sypathetic firing - opens bladder neck pelvic parasypathetic firing - detrusor contraction
Neurotransmitters + receptoren Cholinerge receptoren
Nicotine receptoren (N)
Adrenerge receptoren
Muscarine receptoren
M1, M2, M3 M4, M5
a- adrenerge receptoren
b-adrenerge receptoren
a1,a2,a3,...,an
b1,b2,b3,..,bn
Myogene Theorie Autonome Theorie
UROTHEEL
TRP-kanalen (Elaut, 2009) • Transient receptor potential channels • Ionenkanalen • Activatie: fysisch (T), mechanische stress, Chemisch (pH, osmol.)
ZINTUIGEN VAN DE CEL
PREVALENTIE en BELANG
Prevalentie van O.A.B. 45
EU Study Milsom I et al. 2001
40
40
30
35
Men Women
Men Women
30
Prevalence, %
Prevalence, %
35
US NOBLE Study Stewart WF et al. 2003
25 20 15
10
25 20 15 10
5
5
0
0 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75+
18-24
25-34
35-44
45-54
55-64
65-74
75+
Age, years
Age, years
1 op twaalf volwassenen lijdt aan de symptomen van overactieve blaas: dit is meer dan bij osteoporose of de ziekte van Alzheimer Epidemiological research done in 6 EU countries (France, Germany, Italy, Sweden, UK, Spain)
Milsom I et al. BJU Int. 2001;87:760-766. Stewart WF et al. World J Urol. 2003;20:327-336.
EUROPEAN UROLOGY Volume 57, issue 4, pages 551-734, April 2010 Voiding Dysfunction A Comparison of the Frequencies of Medical Therapies for Overactive Bladder in Men and Women: Analysis of More Than 7.2 Million Aging Patients Brian T. Helfand a, R. Mark Evans b, Kevin T. McVary a .
Klachten ???
(Sickness or aging – Cicero 44AD)
Something You Have to Learn to Live With
*
Something Few People My Age Have Ignored by the Medical Community
Urinary Problems Like Mine Are…
*
A Result of the Way I Live
*
Hereditary, So It Can’t Be Helped A Sign of a More Serious Medical Condition
*
Natural Part of Aging
*
Can’t Be Cured or Helped Not Really a Medical Condition
Total Women Men
*
Not Worth Bothering a Doctor About
* 0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
Percentage of Subjects *P≤.05 vs men.
Irwin DE et al. BJU Int. 2006;97:96-100.
?
-Onwetend over mogelijke behandeling (“mythes”) -Beschaamd om erover te spreken -Aanpassing levensstijl
France
Germany
Italy
Spain
UK
Japan
US
7852.7
12316.3
13491.3
8751.2
9127.4
14515.1
57,125.6
5%
5%
5%
5%
5%
5%
5%
Total Diagnosed Population (000s)
409.9
642.9
704.2
456.8
476.5
757.7
2,982.0
Percent Drug Treated
36%
36%
36%
36%
36%
36%
36%
Total Drug-Treated Population (000s)
147.6
231.4
253.5
164.5
171.5
272.8
1,073.5
Percent Compliant
25%
25%
25%
25%
25%
20%
25%
Total Compliant Population (000s)
36.9
57.9
63.4
41.1
42.9
54.6
268.4
Total Prevalence (000s) Percent Diagnosed
? -Kostprijs (verbandmateriaal, medicatie) -Geen totale genezing -Neveneffecten medicatie
OAB en levenskwaliteit Beroepsmatig
Sociaal
Sexueel
Impact van de OAB op levenskwaliteit Huiselijk
Fysisch Emotioneel
Co-morbidities Associated With OAB
Subjects, %
Results From the EPIC Study
35 30 25 20 15 10 5 0
Men
*
OAB cases (n = 502) Controls (n = 502)
* *
* *
Obesity
Hypertension Depression
Asthma
Diabetes
Dyslipidemie
30 25 20 15 10 5 0
* *
Chronic constipation
OAB cases (n = 932)
*
Hypertension Depression
*P ≤ 0.05 vs. controls (within gender).
Neurologic conditions
Women
*
Obesity
*
Asthma
Controls (n = 932)
*
Diabetes
* Chronic constipation
* Neurologic conditions
Irwin DE et al. Presented at ICS 2007
DIAGNOSE
Diagnose • Anamnese • KO • • • •
Urine Mictiedagboek Beeldvorming Urodynamica
Anamnese • Ziekten? • Medicatie? • Operatief? • Bevallingen? • Drinkgewoonte, plasgedrag • MOBILITEIT? • CONSTIPATIE?
Sleutelvragen voor de patiënt • Hoe vaak gaat u in totaal naar het toilet gedurende een periode van 24 uur? – PLAST U VAAK ? • Hoe vaak staat u ‘s nachts op om naar het toilet te gaan? • Hoe vaak overdag voelt u een plotse en sterke drang om te plassen? • Komt u vaak te laat op het toilet? • Verliest u urine (HNP??) ? Gebruikt u inlegverbanden? • Hebt u regelmatig “blaasontstekingen” ? Abrams P, et al. Am J Manag Care. 2000;6(suppl):S580-S590. Chapple C., Pocket Reference to Overactive Bladder, 2007, Current Medicine Group
OAB-V8 questionnaire
Plasdagboek – Volumedagboek – Mictiedagboek (3-7d) •Tijdstip
Gedronken
Moest u plassen?
Ongewenst urineverlies
Wat heeft u gedronken en Hoeveel hoeveel? keer?
Voelde u een Waar was u Hoeveelheid op dit moment urine (minimaal, plotselinge mee bezig? aandrang? gemiddeld, veel)
Koffie, 1 kopje
gemiddeld
Heeft u ongelukjes gehad?
ja
nee
Op visite bij mijn ja dochter
nee
08.00 - 10.00 uur
ja
nee
ja
nee
10.00 - 12.00 uur
ja
nee
ja
nee
12.00 - 14.00 uur
ja
nee
ja
nee
14.00 - 16.00 uur
ja
nee
ja
nee
16.00 - 18.00 uur
ja
nee
ja
nee
18.00 - 20.00 uur
ja
nee
ja
nee
20.00 - 22.00 uur
ja
nee
ja
nee
22.00 - 24.00 uur
ja
nee
ja
nee
00.00 - 02.00 uur
ja
nee
ja
nee
02.00 - 04.00 uur
ja
nee
ja
nee
04.00 - 06.00 uur
ja
nee
ja
nee
06.00 - 08.00 uur
2
Dag 1
Hoeveelheid urine heeft u Wat was u op dat verloren? moment (minimaal, gemiddeld, veel) aan het doen?
minimaal
aan het eten
Klinisch Onderzoek • Abdominaal • Neurologisch • Pelvisch (vrouw) • Genitaal/prostaat (man)
… Nota: Bij de man … BPH BOO ischemie cholinerge denervatie
detrusor-overactiviteit
Urine-analyse • Pyurie • Bacteriurie
• Hematurie • Proteinurie • Glucosurie
Beeldvorming • Echografie: blaaswanddikte, residu, RIP; ∆HUW??
• IVU, cystogram • CT-scan
Specifiek urologisch onderzoek • Indien discordantie tussen anamnese, KO en eventuele proefbehandeling • • • •
Residubepaling Uroflowmetrie Cystometrie Cystoscopie
Urodynamisch onderzoek
Urodynamisch onderzoek
Urodynamisch onderzoek
BEHANDELING
Behandeling • Gedrag • Anticholinergica • Topica vaginaal • Pelvische reëducatie
Resistente vormen van O.A.B. • Neuromodulatie S3 (eerst test onder LA) TENS / SANS: transcutaneous electric nerve stimulator
• BotulineToxine • • •
remt het vrijkomen van acetylcholine uit de synaps —> tijdelijke chemodenervatie met spierrelaxatie.
•
Duur / herhaling / retentie
• Hydrodistentie • Blaasvergrotingsplastie
Gedragstherapie • Regulatie van de vochtinname • Blaastraining – Naar het toilet gaan op voorafbepaalde tijdstippen – Onderbreken tijdens het plassen
• “Voiding by time and not by desire” (blaasinhoud) • Spiertraining van de bekkenbodem
Gedragstherapie • “Lifestyle changes” – Let op met caffeine en alcohol – Drink “voldoende” – Mobiliteit – Andere gezondheidsproblemen (D-I-A-P-E-R-S)
Wein AJ, Rovner ES. Int J Fertil. 1999;44:56-66. Chapple C., Pocket Reference to Overactive Bladder, 2007, Current Medicine Group
TIPS VOOR DE PATIËNT Wat kan je zelf hieraan doen?
• Ga altijd naar je huisarts; je loopt steeds gevaar voor een infectie. • Hou enkele dagen een plaskalender bij; noteer wanneer en hoeveel je plast. Noteer ook hoeveel je drinkt en wat de klachten zijn. Dit kan helpen om de oorzaak te vinden. • Draag kleding die je snel kan losmaken, bijvoorbeeld sluitingen met velcro of een rits in plaats van knopen
TIPS VOOR DE PATIËNT • Drink voldoende overdag (1,5 à 2 liter) en weinig's avonds; dan moet je 's nachts niet opstaan om te plassen. Ga regelmatig plassen, om de 2 à 3 uur. Ga vooral niet minder drinken, want hierdoor verhoogt de kans op een blaasontsteking. • Weinig drinken is bij wijze van uitzondering handig als je ergens naartoe gaat waar je niet kan plassen (bvb theater, sporten, ...) Onthoud dat geconcentreerde urine meer prikkelt en irriteert!!! • Alcohol, cola, koffie, thee en light-dranken met aspartaam irriteren de blaaswand waardoor je nog meer moet plassen. • Water is de beste drank!!!
Stoelgangspatroon !
Beperkingen van gedragstherapie • Vereist motivatie van patiënt en dokter/begeleider • Succes afhankelijk van de intensiteit van het programma • Gedragstherapie wordt best steeds gecombineerd met farmacotherapie voor de beste resultaten
Medicatie •
Anticholinergica (antimuscarinica) – Fesoterodine – Tolterodine – Oxybutynin – Trospium
– Darifenacin – Solifenacin
•
Antispasmodica – Flavoxate
•
Tricyclic antidepressants (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) -
•
Cymbalta, Yentreve
Estrogens
DESMOPRESSINE ???
Leeftijdsgebonden veranderingen • • • • •
Verminderde blaascontractie Toenemende instabiliteit Verminderd aandrangevoel Verlaging urethrale tonus Verlaging BBStonus
• TOENAME NACHTELIJKE URINEPRODUCTIE
Desmopressine
NYCTURIE – desmopressine Bewezen vermindering nycturie, nachtelijke polyurie en verbetering QoL
Risico hyponatriëmie: 7.6% (3-20%) - snelle follow-up! : bloedanalyse D3 en D7 - exclusie cardiale, renale co-morbiditeit - geen andere medicatie die hyponatriëmie kan veroorzaken
Weatherall M. J Neurourol Urodyn 2004;23:302-305.
“Understanding Muscarinic Receptors”
“Understanding Muscarinic Receptors”
Distribution of Muscarinic Receptors in Target Organs of the Parasympathetic Nervous System
CNS
Iris/Ciliary body Lacrimal gland
Salivary glands Heart Gallbladder
Stomach Bijwerkingen: centrale bijwerkingen, accomodatie stoornissen, glaucoom, droge mond, caries, constipatie Chapple CR, et al. Urology. 2002;60(suppl 5A):82-89. Caulfield MP. Pharmacol Ther. 1993;58:319-379. Parkman HP, et al. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 1999;39:G1243-G1250.
Colon Bladder
Cardiaal risico ??? • Retrospectieve cohort analyse – 14.638 patiënten met urge incontinentie – 65 jaar: mediane leeftijd ~ 79j
• Resultaten: geen associatie tussen gebruik urinaire anticholinergica en verhoogd risico op ventriculaire arrythmie of plotse dood Wang PS et al. J Am Geriatr Soc. 2002;50:117-124.
Anticholinergica en cognitieve achteruitgang • Acetylcholine is belangrijke mediator voor korte termijn geheugen •
Ook andere medicatie kan cognitieve achteruitgang veroorzaken (antihistaminica, antispasmodica, anti-psychotica)
•
Dubbel blind, placebo gecontroleerde crossover studie: placebo, oxybutynine 5 mg en 10 mg (n = 12 gezonde vrijwilligers, leeftijd 65–76)
• Pleidooi voor meer selectieve anticholinergica !!! • QUID A.c. en R/ Alzheimer (Aricept, cholinesterase-I) Drachman DA, et al. Neurobiol Aging. 1980;1:39-43. Katz IR, et al. J Am Geriatr Soc.1998;46:8-13.
Passieve diffusie door de BBB Vasculature
BBB
CNS
• Lipofiel, diffusie • lading/polariteit, binding aan waterstof, diffusie
+ + - + + - -+ +
• Moleculaire afmeting, diffusie
Pardridge WM. J Neurochem. 1998;70:1781-92. Habgood MD, et al. Cell Mol Neurobiol. 2000;20:231-52.
Passieve diffusie door de BBB Vasculatuur
((Trospium chloride))
CNS
High lipophilicity, neutral, relatively “small” molecular structure
Oxybutynin
Fesoteridine, Tolteridine/actieve metaboliet
BBB
Low lipophilicity, charged, relatively bulky molecular structure
+
+ +
+
+ +
+ +
+ + Highly polar
+ + ++ + + + + + + + + + +
Dimpfel W. J Urol 2000;163(4):226 abstract.
Anticholinergica • Oxybutinine: Ditropan, Kentera (5mg) • Tolderodine: Detrusitol, Detr. Retard (2/4mg)
• Solifenacine: Vesicare (5/10mg) “ERTUSSENIN”
• Darifenacine: Emselex (7,5/15mg) • Fesoterodine: Toviaz (4/8mg)
Anticholinergica “Er is geen enkel middel dat “beter” is”. •Er zijn individuele verschillen in effectiviteit •Middelen hebben een verschillend profiel mbt bijwerkingen •Mogelijk ook verschil in de veiligheid •Bij bepaalde patienten kunnen deze verschillen klinisch relevant zijn
Fesoterodine / Tolteridine
tolteridine
fesoteridine
5- hydroxymethyl tolterodine
Voordelen van Esterasen • Esterasen zijn overal aanwezig en niet-specifiek –in bloed, interstitiële ruimtes, dundarm, long, etc.
• Er zijn geen gekende –Inter-individuele verschillen in esterase activiteit die genetisch bepaald zouden zijn –Drug interacties gerelateerd aan esterase activiteit
PK = pharmacokinetics.
Dorland’s Pocket Medical Dictionary. 24th ed. Philadelphia: WB Saunders, 1989. Beers R, Camporesi E. CNS Drugs 2004;18:1085-1104. Imai T. Drug Metab Pharmacokinet 2006;21:173-185.
Fesoterodine Conversie naar 5-HMT Is Simpel en Voorspelbaar Esterases
Fesoterodine
5-HMT Ubiquitous
Tolterodine Metabolisme Is Complexer en Minder Voorspelbaar
Tolterodine
Tolt
Tolt
CYP2D6
+
+
Liver, Gut
5-HMT
5-HMT
Extensive Metabolisers 78% Prevalence of extensive and poor metabolisers in white European populations. PK = pharmacokinetics; Tolt = tolterodine.
Intermediate Metabolisers
Tolt
Poor Metabolisers 7%
Sachse R et al. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2003;367(suppl 1):446. Brynne N et al. Clin Pharmacol Ther. 1998;63:529-539. Zanger UM et al. Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2004;369:23-27. Bradford LD et al. Int J Neuropsychopharmacol. 1998;1:173-185.
5-HMT Is Minder Lipofiel dan Tolterodine logD (octanol/water ratio)
• Lipophilicity is an important predictor of the ability of a drug to cross the blood-brain barrier
4 3 2
1 0 -1 -2
*Darifenacin was not included in the same study as the other agents. The lipophilicity was obtained from a separate trial done on darifenacin alone.
Malhotra B et al. Presented at Br Pharmacol Soc Winter Meeting 2007. Chapple C. Expert Opin Investig Drugs. 2004;13:1493-1500.
Behandeling met Fesoterodine reduceert de Plasfrequentie
Median % Change from Baseline in Number of Micturitions/24 h
Trial SP584: Percent Change in Number of Micturitions per 24 Hours at Week 12 0 –2
Placebo
Feso 4 mg
Feso 8 mg
N=266
N=267
N=267
BL=12.2
BL=12.9
BL=12.0
–4 –6 –8
–6,9%
–10 –12 –14 –16
–14,9%
–18
*
* P<0.001 vs. placebo. BL = mean at baseline.
–16,0%
*
Nitti VW et al. J Urol 2007;178:2488-94.
Behandeling met Fesoteridine reduceert de Urge/Urge-incontinentie
Median % Change from Baseline in UUI episodes per 24h
Trial SP584: Percent Change in Number of UUI Episodes per 24 Hours at Week 12 0 -10
Placebo
Feso 4 mg
Feso 8 mg
N=205
N=228
N=218
BL=3.7
BL=3.9
BL=3.9
-20 -30 -40 -50
-40,0%
-60 -70 -80
-67,4%
*
-81,8%
-90
* Analysis includes only subjects with UUI at baseline. * P<0.001 vs. placebo. † P=0.018 vs. feso 4 mg (additional analysis). BL = mean at baseline; UUI = urgency urinary incontinence.
†
P=0.018 Nitti VW et al. J Urol 2007;178:2488-94. Data on file. Pfizer Inc.
Fesoterodine tolerantie • The safety of fesoterodine was evaluated in placebo-controlled clinical studies in a total of 2859 patients with overactive bladder, of which 780 received placebo(11) • The safety profile of fesoterodine is the one expected for an antimuscarinic drug(16) • Dry mouth, the only very common event, occurred with a frequency of 28.8% in the fesoterodine group compared to 8.5% in the placebo group(11)
Vergeleken met andere antimuscarine stoffen, was de incidentie van constipatie bij fesoterodine relatief laag(25) (11) Summary of Product Characteristics. (16) EMEA Scientific discussion. (25) Khullar V et al. 2008.
R/ - Key messages • 1st line physicians are in the right position to diagnose and treat OAB – Patients may not initiate discussion about OAB – Physicians can elicit information through appropriate questions • An integrated treatment approach should be emphasized – Behavioral therapy – Physiotherapy – Pharmacotherapy
Chapple C.R.. Pocket Reference to Overactive Bladder, Current Medicine Group 2007
R/ - Key messages (2) • The goal of OAB pharmacotherapy is to maximize efficacy, tolerability, and patients’ Quality of Life • Antimuscarinic agents are the first-line pharmacotherapies for OAB, based on the pathophysiology of the syndrome – i.e., the presence of a parasympathetic muscarinic component of the common pathway for normal voiding as well as an involuntary bladder contraction Chapple C.R.. Pocket Reference to Overactive Bladder, Current Medicine Group 2007
R/ - Key messages (3) • Evaluate progress of therapy – Voiding diary – Patient perception • Rate bladder problems (none, very minor, minor, moderate, severe, many severe) • Rate ability to finish tasks without leaking (usually, if go immediately afterward, usually not) • Reduction in symptoms so patients can get back to doing things they used to do • OAB treatment is effective in the majority of patients Chapple C.R.. Pocket Reference to Overactive Bladder, Current Medicine Group 2007
