Otazníky kolem beta-blokátorů: diabetes mellitus, hypoglykémie a dyslipidemie

Lékové interakce

Otazníky kolem beta-blokátorů: diabetes mellitus, hypoglykémie a dyslipidemie PharmDr. Michal Prokeš, PharmDr. Josef Suchopár INFOPHARM a.s., Praha Beta-blokátory jsou heterogenní skupinou léků, které jsou běžně předepisovány pacientům s hypertenzí, tachyarytmiemi a srdečním selháním. Ačkoli bylo u některých beta-blokátorů, jako například u propranololu, hlášeno prodloužení hypoglykémie a zakrývání některých příznaků hypoglykémie, studie se selektivními beta-blokátory přinesly protichůdné výsledky a populační studie nenalezly závislost mezi užíváním beta-blokátorů a rizikem vzniku hypoglykémie. Udává se také, že beta-blokátory mají nepříznivé metabolické působení ve smyslu zvýšené rezistence na inzulin a dyslipidemie. Důkazy o tom jsou založeny na studiích se slabě selektivními nebo neselektivními léčivy. Novější generace beta-blokátorů má zřejmě neutrální metabolické působení. Beta-blokátory by měly být předepisovány všude tam, kde jsou indikovány, což platí i pro pacienty s diabetes mellitus, kde by mělo být zvažováno preferenční užívání nových typů beta-blokátorů. Klíčová slova: bezpečnost beta-blokátorů, hypoglykémie, metabolické nežádoucí účinky.

Doubts about beta-blockers: diabetes mellitus, hypoglycaemia and dyslipidemia Beta-blockers are a heterogenous group of drugs commonly prescribed for the treatment of patients with hypertension, tachyarrhytmias and heart failure. Although prolongation of hypoglycaemia and masking of hypoglycaemia was reported for some beta-blockers, for example propranolol, studies with selective beta-blockers brought conflicting results and population-based studies did not found association between the use of beta-blockres and the risk of hypoglycaemia. An unfavourable metabolic profile of beta-blockers was also reported such as an insuline resistance and dyslipidemia. The evidence is based on studies with weakly-selective or non-selective agents. Newer generation of beta-blockers appear to have the metabolic profile neutral. Beta-blockers should be prescribed where indicated also to patients with diabetes mellitus, with the preferential use of newer type of beta-blockers should be considered. Key words: beta-blockers safety profile, hypoglycaemia, metabolic side effects. Med. praxi 2014; 11(6): 257–263

Sedm bodů k zapamatování Beta-blokátory (BB) jsou heterogenní skupi-

nou léků, které se od sebe navzájem značně liší, a to nejen svou kardioselektivitou. Hypoglykémie se obáváme u každého diabetika léčeného inzulinem nebo PAD nezávisle na tom, zda užívá BB či nikoliv. Klinicky významné prohloubení a prodloužení hypoglykémie bylo prokázáno pouze u neselektivních BB, které již nejsou používány. U diabetiků léčených BB nebylo zjištěno, že by hůře rozpoznávali hypoglykémii, z příznaků hypoglykémie je potlačena pouze tachykardie, která zřejmě není pro rozpoznání hypoglykémie rozhodující. V populačních studiích bylo zjištěno, že neselektivní BB by mohly přinášet vyšší riziko závažné hypoglykémie, ale selektivní BB nikoliv. V některých studiích byla prokázána souvislost podávání některých BB s vyšším rizikem vzniku diabetu 2. typu (DM2) nebo zhoršení parametrů DM2, avšak nikoliv pro novější BB (např. karvedilol, nebivolol a bisoprolol). Některé BB zhoršují určité parametry lipidového metabolizmu, avšak nikoliv novější BB. Přes výše zmíněné negativní vlastnosti podávání BB přináší určitým skupinám

pacientů s diabetem zřetelný prospěch ve smyslu prokazatelného snížení počtu velkých kardiovaskulárních příhod a úmrtí, proto je třeba BB podávat všem pacientům, u nichž jsou doporučenými postupy (guidelines) indikovány, včetně diabetiků.

Úvod Blokátory adrenergních receptorů β neboli beta-blokátory (BB) patří mezi základní léky

pro terapii arteriální hypertenze, anginy pectoris, srdečního selhání a některých tachyarytmií. Je dobře známo, že BB příznivě ovlivňují kardiovaskulární morbiditu a mortalitu u nemocných s ICHS nebo s tachyarytmií, některé z BB pak i u nemocných s chronickým srdečním selháním. BB trvale v ČR užívá 6,7 % všech obyvatel. Tyto hodnoty stagnují již od roku 2003, i když zastoupení jednotlivých látek se v čase poněkud mění (viz graf 1). Mezi typické neselektivní BB

Graf 1. Spotřeby beta-blokátorů v ČR (SUKL) v DDD/1 000 obyv./den

www.medicinapropraxi.cz | 2014; 11(6) | Medicína pro praxi

257

258

Lékové interakce

patří propranolol, který byl zkoumán v řadě studií (viz níže), a u nás dříve oblíbený metipranol (Trimepranol), avšak žádný z těchto léků již v ČR není registrován. Důvodem stagnace spotřeb BB mohou být určité pochybnosti o jejich bezpečnosti při dlouhodobém podávání. Již v roce 2001 Sawicki et al, (1) v metaanalýze odborné literatury zjistili, že kardioselekitivní BB nemají důležité nežádoucí účinky na glukózový metabolizmus, neprodlužují hypoglykémii a ani nezastírají její symptomy. Přesto v jedné rozsáhlé intervenční studii zaměřené ke snížení kardiovaskulární mortality dostalo BB pouze 28 % diabetiků, což je paradoxní, protože právě u diabetiků jsou BB po AIM prokazatelně účinnější než u nediabetiků. Odepřít diabetikovi s ICHS beta-blokátor znamená zdvojnásobit jeho riziko mortality. Sawicki et al se domnívají, že nedostatečná léčba diabetiků BB se spolupodílí na jejich vysoké úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění. Lékaři léčící pacienty s diabetem, včetně praktických lékařů, si často pokládají následující otázky: Prodlužují a prohlubují BB hypoglykémii? Potlačují BB příznaky hypoglykémie? Jak nebezpečný je jejich diabetogenní účinek a metabolický účinek na lipidy? Mohou být BB předepisovány astmatikům a pacientům s CHOPN? Mohou se BB kombinovat s bradykardizujícími blokátory kalciových kanálů (verapamil, diltiazem)? Jaké významné interakce BB existují? Tento článek hledá odpovědi na prvé tři otázky, ostatní témata budou obsahem dalšího článku v jednom z příštích čísel tohoto časopisu. Na úvod přikládáme základní údaje o BB podle prof. Bultase, 2009 (2):

Důsledky aktivace jednotlivých β receptorů Aktivace β1 receptorů v myokardu zvyšuje

srdeční frekvenci, zrychluje vedení vzruchu a zvyšuje kontraktilitu myokardu. V ledvinách stimuluje vyplavení reninu a systém renin-antiogenzin-aldosteron. Aktivace β2 receptorů v hladké svalovině bronchů a cév navozuje relaxaci a v pankreatu uvolnění inzulinu do krve. Aktivace β3 receptorů v tukové tkáni zvyšuje lipolytickou aktivitu a vede ke snížení plazmatických koncentrací triglyceridů v krvi a současně zvyšuje citlivost na působení inzulinu.

Důsledky inhibice jednotlivých β receptorů Inhibicí β1 receptorů dochází ke zpomalení

srdeční frekvence i vedení vzruchu a mohlo by dojít ke snížení kontraktility myokardu. Inhibicí β2 receptorů by mohlo dojít k bronchokonstrikci a periferní vazokonstrikci a mohlo by dojít ke snížení účinků antidiabetik ze skupiny derivátů sulfonylurey. Inhibicí β3 receptorů by mohlo dojít k nežádoucím metabolickým účinkům ve smyslu zvyšování koncentrací triglyceridů v krvi a navození rezistence na inzulin. V případě hypoglykémie by neselektivní inhibice β receptorů zpomalovala glykogenolýzu a tedy normalizaci glykémie na normální hodnoty a inhibicí β2 receptorů na hladkou svalovinu by aktivace adrenalinu během hypoglykémie vedla ke zvýšení nejen systolického, ale i diastolického TK. U typických neselektivních BB, jakými byly propranolol nebo metipranol, bychom se oprávněně obávali všech výše uvedených nežádoucích účinků. Jediným z neselektivním BB, který se v současnosti v ČR používá, je sotalol, který má vedle beta blokující aktivity též vlastnosti antiarytmika třídy III, a je proto indikován pouze u některých srdečních arytmií. Zajímavé je, že účinky BB má pouze levotočivý enantiomer sotalolu, zatímco antiarytmické účinky mají oba enantiomery (jako levotočivá, tak i pravotočivá forma). Karvedilol vykazuje velice malou β1 selektivitu, a proto jej též řadíme mezi neselektivní BB. Je zvláštní tím, že blokuje nejen receptory β, ale také receptory α, což se projevuje výraznější vazodilatací a vyšším antihypertenzním působením a působí méně výrazné bradykardie než jiné BB. Zajímavé je, že karvedilol nepůsobí nežádoucí metabolické efekty ve smyslu dyslipidemie, ani ve smyslu navození rezistence na inzulin (viz níže) a že je v tomto smyslu výhodnější než některé selektivní BB, jako je např. metoprolol. Kardioselektivní BB (metoprolol, atenolol, acebutolol, betaxolol, bisoprolol, nebivolol) působí selektivně na β1 receptory, což vede ke snížení srdeční frekvence i vedení vzruchu v převodním systému, ke snížení kontraktility myokardu a k inhibici uvolňování reninu v ledvinách. Kardioselektivita těchto léčiv není stejná (viz tabulka 1). Nejméně kardioselektivní jsou acebutolol a celiprolol, naopak vysoce kardioselektivní jsou betaxolol, bisoprolol a nebivolol. Kardioselektivita záleží též na dávce konkrétního léčiva: Například metoprolol je vysoce kardioselektivní do dávky 50 mg denně, avšak u vyšších dávek než 100 mg

Medicína pro praxi | 2014; 11(6) | www.medicinapropraxi.cz

denně již může způsobit nežádoucí blokádu β2 receptorů v bronchiálním stromu. Metoprolol má jednu zvláštnost, a to že je užíván ve dvou solích – metoprolol sukcinát nebo tartarát (100 mg metoprolol tartarátu odpovídá 95 mg metoprolol sukcinátu). Tartarátová sůl je užívána ve formách s rychlým a krátkým účinkem, sukcinát je užíván lékových formách s protrahovaným účinkem, jako je např. Betaloc ZOK. O farmakologických vlastnostech BB kromě kardioselektivity dále rozhoduje jejich lipofilita či hydrofilita, jak uvádí např. Vítovec et al, 2008 (3). Vysoce lipofilními BB jsou karvedilol a metoprolol, poněkud méně lipofilní je betaxolol. U lipofilních BB je dlouhé trvání farmakodynamického účinku dáno především pomalou eliminací z tkání, proto i látky s krátkým poločasem v plazmě mohou mít biologický účinek trvající 24 hodin. Další vlastností lipofilních BB je snadný průnik do CNS s vlivem na zde lokalizované β1 receptory s následným vlivem na centrální sympatickou aktivitu a s větším antiarytmickým působením. Může to vést k nespavosti, depresi a velmi vzácně k poruchám sexuálních funkcí. Naopak hydrofilní BB (např. atenolol, sotalol) se rychle eliminují z tkání, ale mají dlouhý poločas v plazmě, který je pro dobu biologického účinku u těchto léků rozhodující. Hydrofilní BB nepronikají do CNS a nemívají tedy centrální nežádoucí účinky. Délka poločasu léčiva je důležitá pro dávkování léku, pro BB s krátkým poločasem však byly vyvinuty lékové formy, které dokáží postupně uvolňovat léčivou látku v GIT až po dobu 20 hodin, jako např. Metoprolol ZOK (přívlastek ZOK znamená „Zero Order Kinetics“, tedy kinetika nultého řádu). Délka biologického poločasu metoprololu, karvedilolu a nebivololu závisí na oxidační aktivitě cytochromu P-450, konkrétně isoenzymu CYP2D6, uvedené látky jsou totiž substráty CYP2D6. Vzhledem k tomu, že isoenzym CYP2D6 geneticky polymorfní, jsou mezi různými jedinci značné rozdíly v osudu metoprololu a dalších substrátů CYP2D6 v organizmu. U nás nejméně každý desátý pacient metabolizuje léky na CYP2D6 výrazně odlišně od „normální“ populace: U pomalých metabolizátorů (5–10 % populace) je aktivita CYP2D6 velmi nízká, což vede ke zvýšení účinku a prodloužení poločasu substrátů CYP2D6 na násobky průměrné doby, u metoprololu na 7–9 hodin. U velmi rychlých metabolizátorů (3–6 % populace) je aktivita CYP2D6 výrazně zvýšena, což si vyžaduje častější dávkování léků, které jsou substráty CYP2D6, při obvyklém dávkování je takový lék často zcela

Lékové interakce

Tabulka 1. Důležité charakteristiky jednotlivých beta-blokátorů kromě sotalolu. Tabulka je sestavena zejména podle Frischman et al, 2011 (4) a Barrese et al, 2013 (5) kardioselektivita

lipofilní/ hydrofilní

metoprolol tartarat*

++

L

atenolol

++

H

acebutolol

+

H

betaxolol

++

L/ H

bisoprolol

++

H

vazodilatační je substrátem poločas účinek CYP2D6 (hod) ++

3–4 5–8 8–12

+

15–20 9–12

celiprolol

+

H

+

nebivolol**

+++

L

+

+

10–30

5–6

karvedilol

neselektivní

L

+

++

7–10

* Metoprolol sukcinát má poločas asi o 20 % delší než tartarát. Betaloc ZOC, který se v retardovaných lékových formách výhodou užívá např. u srdečního selhání, je vyráběn v mikropeletách, z nichž se metoprolol v GIT uvolňuje po dobu cca 20 hodin. ** Vysokou kardioselektivitu nebivololu potvrzuje i Widimský J, 2013 (6). Velký rozptyl poločasu u různých subjektů je způsoben metabolizací nebivololu na CYP2D6, který je geneticky polymorfní.

neúčinný. Poločas metoprololu je u takových lidí pouze 1 až 3 hodiny. Aktivitu CYP2D6 lze měnit současnými užíváním léků, které buď inhibují CYP2D6, nebo naopak jeho činnost urychlují. Podrobnosti uvedeme v příštím článku při probírání lékových interakcí BB. Vazodilatační účinky některých BB jsou většinou způsobeny zvýšeným uvolňováním NO, avšak u karvedilolu blokádou adrenergních α receptorů. Vždy se jedná o výrazně pozitivní účinek využívaný např. u srdečního selhání. BB s ISA jsou parciální agonisté/antagonisté β receptorů. Teoreticky by takové BB měly působit závažné bradykardie méně často, a to i v případě předávkování, avšak praktický účinek je sporný, není jasné, zda je ISA aktivita pozitivem nebo spíše negativem příslušného léku. V ČR dostupný atenolol má pouze malou aktivitu ISA, ostatní BB ji nemají vůbec.

Otázka 1. Mohou BB prohloubit nebo prodloužit hypoglykémii? Traduje se, že BB prohlubují hypoglykémie, zvyšují četnost hypoglykémií a že maskují příznaky hypoglykémie. První kazuistiky byly popsány již v 60. letech minulého století. Kotler et al, 1966 (7) popisují případ 20letého diabetika léčeného inzulinem, u něhož podávání propranololu v dávkách 10 mg čtyřikrát denně během několika dní vyvolalo čtyři těžké hypoglykémie. Při poslední z nich měl pacient glykémii pouze 1,39 mmol/l. Po ukončení podávání propranololu již k žádné další hypoglykemické příhodě nedošlo. Předpokládá se, že mechanizmus prohloubení hypoglykémie a prodloužení návratu k normoglykémii působením neselektivních BB je následující: Organizmus reaguje na snížení

glykémie mobizilací glukózy z jater prostřednictvím stimulace adrenalinem, který je vyplavován z nadledvin. Tato stimulace je snižována neselektivními BB, typicky propranololem, takže návrat k normoglykémii je oddálen a zřejmě může dojít i k výraznějšímu poklesu glykémie. BB mohou během hypoglykémie zvýšit diastolický TK (dTK): Při hypoglykémii u pacientů bez BB dochází působením adrenalinu na receptory α ke zvýšení sTK a na receptory β2 ke snížení dTK. Při podávání BB, které β2 receptory blokují, jako je např. propranolol, však může dojít ke zvýšení nejen sTK, ale i dTK, což je nežádoucí zejména u hypertoniků. Tolik teorie, máme však důkazy, že popsané nežádoucí účinky se u pacientů léčených BB skutečně vyskytují? O tom vypovídají studie, během kterých byla u pokusných osob uměle vyvolána hypoglykémie jednak během podávání BB a jednak bez BB. Ve studii Lloyd-Mostyn et al, 1975 (8) u osmi zdravých mužů propranolol během hypoglykémie způsobil výraznou bradykardii a zvýšení dTK o 20 mmHg. V další studii u 5 zdravých mužů Davidson et al, 1975 (9) současně podávaný propranolol prohloubil hypoglykémii a prodloužil návrat k normoglykémii, u 2 mužů dokonce došlo k opakované hypoglykémii. Podobně jako v předchozí studii i zde byl zvýšen jak sTK, tak i dTK a namísto tachykardie, ke které při hypoglykémii běžně dochází, došlo k mírnému prohloubení bradykardie. Poté Davidson et al tento pokus zopakovali u třech z výše uvedených mužů s kardioselektivním metoprololem: Hypoglykémie nebyla prohloubena ani prodloužena a namísto prohloubení bradykardie pozorované po propranololu došlo ke vzestupu tepové frekvence (TF), i když na poněkud nižší úrovni než při podání samotného inzulinu,

a to kolem 70/min (k tachykardii tedy nedošlo). Určitý vzestup dTK byl pozorován, ale na mnohem nižší úroveň než po propranololu. Ve studii Newman RJ v roce 1976 (10) byly potvrzeny nepříznivé účinky propranololu na hypoglykémii, avšak určité prohloubení hypoglykémie bylo pozorováno i v případě podávání metoprololu i acebutololu. Metoprolol také prodloužil trvání hypoglykémie, ale acebutolol nikoliv. Deacon SP et al, 1976 (11) u 8 zdravých dobrovolníků prokázali, že kardioselektivní atenolol 50 mg dvakrát denně (na rozdíl od propranololu) neprohlubuje a neprodlužuje hypoglykémii a ani atenolol, ani propranolol nesnížily intenzitu pocení, které bylo hypoglykémií vyvoláno. Intenzita pocení vyvolaná hypoglykémií nebyla snížena ani u 7 zdravých dobrovolníků s metoprololem ve studii Viberti et al, 1980 (12). Jak Deacon (11), tak Viberti (12) pozorovali, že vyplavování neesterifikovaných mastných kyselin při hypoglykémii bylo po BB oddáleno. Viberti zjistil, že odpověď na hypoglykémii je u diabetiků prodloužena oproti zdravým lidem nezávisle na tom, zda metoprolol užívají nebo neužívají. Ve studii Deacon et al, 1977 (13) bylo zjištěno, že acebutolol prohlubuje a prodlužuje hypoglykémii pouze u diabetiků léčených PAD, nikoliv však u diabetiků léčených dietou. Atenolol v téže studii hypoglykémii neprohloubil ani neprodloužil. Z výše uvedeného je zřejmé, že již v 80. letech minulého století řada studií prokázala, že účinky různých BB na hypoglykémii vyvolanou inzulinem jsou odlišné. Výsledky těchto i novějších studií jsou uvedeny v tabulce 2, ze které je zřejmé, že klinicky významné prohloubení a prodloužení hypoglykémie bylo konzistentně prokazováno pouze u neselektivního propranololu.

Otázka 2: Potlačují beta-blokátory příznaky hypoglykémie? Östman et al, 1982 (14) u 6 diabetiků léčených inzulinem porovnávali příznaky uměle vyvolané hypoglykémie před a po nasazení metoprololu v denních dávkách 100 až 400 mg denně. Prvním pozorovaným příznakem hypoglykémie bylo vždy pocení, ke kterému došlo bez metoprololu při glykémii 3,1 ± 0,4 mmol/l a s metoprololem při glykémii 2,4 ± 0,3 mmol/l. Zatímco bez metoprololu došlo při hypoglykémii ke zvýšení tepové frekvence průměrně o 15/ min, metoprolol zabránil zvýšení tepové frekvence při hypoglykémii. Od té doby se traduje, že BB potlačují příznaky hypoglykémie, že pacienti hypoglykémii včas nerozpoznají a že je tato příhoda může snáze zahubit.


259

260

Lékové interakce

Tabulka 2. Výsledky studií zkoumajících vliv beta-blokátorů na hypoglykémii pokusně vyvolanou inzulinem Prvý autor a rok

Odkaz

Beta-blokátor

Hypoglykémie: prohloubení

prodloužení +/-

Deacon, 1977*

11

acebutolol

+/-

Newman, 1976

10

acebutolol

+

-

Deacon, 1976

11

atenolol

-

-

Deacon, 1977

13

atenolol

-

-

Ryan, 1983

17

atenolol

+

-

Saunders, 1981

16

betaxolol

-

+

Leopold, 1986**

18

bisoprolol

-

(+)

Davidson, 1976

9

metoprolol

-

-

Leopold, 1986**

18

metoprolol

-

(+)

Newman, 1976

10

metoprolol

+

+

Schlütler, 1982

15

metoprolol

-

-

Östman, 1982 §

14

metoprolol

(+)

Viberti, 1980

12

metoprolol

-

-

Davidson, 1976

9

propranolol

+

+

Deacon, 1976

11

propranolol

+

+

Deacon, 1977

13

propranolol

-

+

Leopold, 1986

18

propranolol

-

+

Lloyd-Mostyn, 1975

8

propranolol

+

+

Newman, 1976

10

propranolol

+

+

Ryan, 1983

17

propranolol

+

+

Schlütler, 1982

15

propranolol

-

+

* Acebutolol: U diabetiků léčených dietou neovlivnil hypoglykémii, u diabetiků léčených PAD prohloubil i prodloužil hypoglykémii ** Bisoprolol, metoprolol: prodloužení hypoglykémie bylo velmi malé § Metoprolol: snížení nadiru hypoglykémie bylo na hranici statistické významnosti, p=0,06 Tabulka 3. Vliv vybraných beta-blokátorů na příznaky hypoglykémie podle Kerr et al, 1990 (19): kumulativní skóre jednotlivých symptomů bez BB

propranolol

atenolol

metoprolol

zčervenání obličeje (flushing)

5

9

6

2

pocení

5

23 *

13

11

ospalost

5

8

5

9

třes

5

3

2

12*

palpitace

1

0

0

2

pocit štípání v prstech nebo kolem úst

5

1

4

3

porucha vidění

2

3

4

3

* p < 0,01 proti placebu Tabulka 4. Vliv vybraných beta-blokátorů na TK během hypoglykemického záchvatu podle Kerr et al, 1990 (19) Změna krevního tlaku při hypoglykémii 2,5 mmol/l (mmHg)* sTK placebo

dTK

beze změny

- 7,2

propranolol

+ 9,5

+ 7,9

metoprolol

+ 8,6

beze změny

beze změny

beze změny

atenolol

* všechny popsané změny byly statisticky významné

V roce 1990 Kerr et al (19) publikoval studii u 12 zdravých dobrovolníků (6 mužů a 8 žen, průměrný věk 23 let), kterým byl po dobu 7

dnů postupně podáván metoprolol v dávkách 100 mg, atenolol 100 mg, propranolol 160 mg nebo placebo vždy 1krát denně. Poslední den


každé fáze studie byl aplikován inzulin i. v. v dávce potřebné pro navození hypoglykémie 2,5 mmol/l po dobu 40 min, nebo bylo podáno placebo. Pacienti byli poučeni o možných příznacích hypoglykémie a v jednotlivých fázích pokusu po podání inzulinu (nebo placeba) byli dotazování, zda obecně pociťují přítomnost hypoglykémie a zda pociťují jednotlivé příznaky. Souhrnná skóre pro jednotlivé příznaky jsou uvedena v tabulce 3. Kerr et al zjistili, že pacienti vždy příznaky hypoglykémie rozeznali, ať byli pod vlivem BB či nikoli. Z tabulky 3 je patrné, že BB zvýraznily příznak hypoglykémie pocení a metoprolol též zvýraznil hypoglykemický třes. Dále je patrné, že palpitace byly pozorovány zřídka, ať pacienti BB užívali nebo ne a že se tedy zřejmě nejedná o důležitý příznak hypoglykémie. V téže studii byl sledován vliv BB i na TK, výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4 ukazuje, že při hypoglykémii bez BB dTK z klesá, při podávání neselektivního BB dTK stoupá a že při podávání selektivních BB nebývá dTK změněn. Zvýšení systolického TK bylo nejvyšší po neselektivním propranololu. Kerr et al také sledovali reakční časy, kdy prodloužení reakce bylo považováno za zástupný příznak narušení kognitivních funkcí. Hypoglykémie způsobila průměrné prodloužení reakčních časů o 19 až 22 ms, žádný z BB nezhoršil reakční čas ani při euglykémii, ani při hypoglykémii, z čehož lze usoudit, že BB nepřispívají ke zhoršení kognitivních funkcí při hypoglykémii a že není důvod domnívat se, že by pacienti hypoglykémii nerozpoznali. Studie Östman et al, 1982 (14) tedy napověděla, že BB by mohly snižovat schopnosti diabetiků rozpoznat hypoglykémii, studie Kerr et al, 1990 však prokázala, že zdraví dobrovolníci dokáží rozeznat hypoglykémii stejně dobře s BB jako bez nich. Ovšem ani tak precizně provedená studie nemohla vyloučit, že v běžné populaci diabetiků s různým stupněm postižení tělesných i duševních funkcí nemůže dojít k horšímu rozpoznávání hypoglykémie. Tuto otázku se pokusily řešit následující čtyři populační studie. Herrings et al, 1995 (20) získali data z dánského systému PHARMO, kdy k 94 zjištěným případům hospitalizací pro hypoglykémii přiřadili 654 kontrolních případů diabetiků, kteří nebyli hospitalizováni pro hypoglykémii. Morris et al, 1997 (21) ve skotské DARS k 64 pacientům hospitalizovaným pro hypoglykémii přiřadili 440 kontrolních případů. Shorr et al, 1997 (21) získali data Medicade programu státu Tenessee (USA), kdy bylo u pacientů starších 65 let identifikováno 598 případů

Lékové interakce

Tabulka 5. Rizika výskytu závažné hypoglykémie u diabetiků ve čtyřech populačních studiích Herings (20)

Morris (21)

Shorr (22)

Thamer (23)

inzulin nebo PAD

inzulin nebo PAD

inzulin

inzulin

Beta-blokátory celkem

1,0 (0,4–2,1)

0,9 (0,3–3,3)

neselektivní

1,2 (0,5–2,7)

Antidiabetikum

selektivní

0,5 (0,1–3,2)

ACE-inhibitory

2,8 (1,4–5,7)

Ca-blokátory

1,5 (1,0–2,5) 2,16 (1,16–4,02 0,48 (0,12–1,92)

3,2 (1,2–8,3)

1,25 (0,73–2,14

0,9 (0,6–1,3)

1,7 (0,2–2,1)

0,61 (0,34–1,11)

1,2 (0,8–1,7)

0,78 (0,53–1,14)

1,1 (0,7–1,6)

Diuretika

závažné hypoglykémie, které byly následně ověřeny v záznamech pacientů. Podobně Thamer et al, 1999 využili data Medicade (pacienti nad 65 let) programu státu Pennsylvania (USA), ve kterých bylo identifikováno 404 pacientů se závažnou hypoglykémií, následně bylo ke každému takovému pacientovi přiřazeno 5 diabetiků, u kterých k závažné hypoglykémii nedošlo. Rizika vzniku závažných hypoglykémií u diabetiků užívajících BB nebo jiná antihypertenziva jsou uvedena v tabulce 5, v závorkách je vždy uveden 95% interval spolehlivosti. Z tabulky 5 je zřejmé, že určitým rizikem vzniku závažné hypoglykémie jsou neselektivní BB, Shorr et al (21) zjistili, že tyto léky představují dvojnásobné riziko takové příhody (p=0,01). Zajímavé je, že Herrings et al (20) i Morris et al (21) zvýšené riziko hypoglykémie zjistili spíše pro ACE-inhibitory. Bližší analýzou bylo odhaleno, že riziko hypoglykémie představují pouze kaptopril a enalapril, nikoliv jiné léky této skupiny, a ani Shorr (22) a ani Thamer (23) takové riziko u ACEinhibitorů nezjistili vůbec. Shorr i Thamer zkoumali i riziko hypoglykémií u PAD, které obecně bylo 5,5krát nižší než u inzulinu a nezjistili, že by kterékoli lékové skupiny uvedené v tabulce 5 riziko hypoglykémie zvyšovaly. Z výše uvedených studií lze uzavřít, že pro kardioselektivní BB nebylo prokázáno, že by zvyšovaly riziko hypoglykémie a že by (kromě tachykardie) potlačovaly kterýkoli z příznaků hypoglykémie.

3. Přináší BB vyšší riziko vzniku diabetu a škodí pacientům s dyslipidémií? Teoreticky by BB měly snižovat citlivost tkání k působení inzulinu a mohly by potencovat vznik nebo zhoršování diabetu prostřednictvím blokády receptorů β2, avšak výsledky klinických studií nejsou jednoznačné. V roce 2007 Bangalore et al (24) zveřejnili metaanalýzu klinických studií, do nichž bylo zařazeno přes 90 tisíc pacientů s hypertenzí, průměrná délka sledování činila

5 let. Bylo vypočteno, že podávání BB v monoterapii bylo spojeno se zvýšením rizika vzniku nového diabetu 2. typu (DM2) na 1,3 (1,22–1,39 na 90% hladině spolehlivosti) a že podávání BB a diuretik bylo spojeno se zvýšením rizika DM2 na 1,11 (1,01–1,11 na 90% hladině spolehlivosti) vzniku nového DM2. Belknup, 2008 (25) i Ram, 2008 (26) však varovali před nekritickým uplatněním závěrů zmíněné studie. Zpochybnili vyřazení některých důležitých klinických studií z metaanalýzy a transparentnost výpočtu rizika. Upozornili, že randomizované klinické studie zařazené do metaanalýzy byly sestaveny k prokázání jiných primárních ukazatelů, počet nově vzniklých DM byl pouze sekundárním nebo terciálním ukazatelem. Proto nelze vyloučit bias při sčítání takových výsledků, zejména když kritéria vzniku nového diabetu nebyla ve všech studiích stejná. Dalším nedostatkem bylo zobecnění výsledků na všechny BB bez ohledu na jejich vlastnosti, jako je např. kardioselektivita nebo vazodilatační účinky BB. Málo byl zdůrazněn fakt, že pozitivní vliv jednotlivých antihypertenziv (včetně BB) na mortalitu pacientů byl v kritizované metaanalýze stejný. Jednoznačně pozitivní vliv BB na mortalitu ukázala studie UK Prospective Diabetes Study Group (27), provedená ve Velké Británii u 1148 (55 % mužů) hypertoniků a zároveň diabetiků 2. typu. Celkem 758 pacientů bylo zařazeno do skupiny, kde cílové hodnoty TK byly <150/<85 mmHg. Z toho 400 pacientům byl podáván ACE-inhibitor kaptopril v dávkách 25–50 mg 2krát denně a 358 pacientům byl podáván BB atenolol 50–100 mg

jednou denně. Jako kontrolní skupina sloužilo 390 pacientů s méně „přísnou“ kontrolou TK, tito pacienti dostávali jakákoli antihypertenziva kromě ACE-inhibitorů a kromě BB, typicky nifedipin s prodlouženým účinkem, metyldopu, prazosin a/nebo furosemid. Zmíněné léky byly též podávány pacientům s ACE-inhibitorem nebo BB, pokud monoterapie nestačila. Po devíti letech bylo jednoznačně prokázáno, že důsledná kontrola TK má pozitivní vliv na mortalitu pacientů. Pacienti léčení ACE-inhibitorem měli výsledný TK průměrně 144/83, pacienti léčení BB měli TK poněkud nižší, a to 143/81 mmHg (p=0,02). Porovnání dalších výsledků podávání ACEinhibitoru a BB uvádí následující tabulky 6 a 7. Tabulka 6 ukazuje jednoznačně, že pozitivní vliv obou léků na „tvrdé“ výsledky je stejný pro BB i ACE-inhibitory. V tabulce 7 je popsán vliv obou skupin léků na další ukazatele. Rozvoj retinopatie a nefropatie byl stejný u BB i ACEinhibitorů. Vzestup glykovaného hemoglobinu byl po 4 letech vyšší u pacientů s BB, avšak po 8 letech byly výsledky stejné, ovšem za cenu, že ve skupině s BB bylo více pacientů, kterým bylo během doby přidáno další antidiabetikum. Počet hypoglykemických příhod byl v obou skupinách stejný. Zajímavé je, že tak příznivé výsledky BB přineslo podávání atenololu pouze jedenkrát denně, když nyní víme, že poločas atenololu je natolik krátký, že jeho účinnost po celých 24 h je problematická. Incidence DM 2. typu u hypertoniků léčených různými antihypertenzivy zjišťovali Gress et al, 2000 (28). Jednalo se o prospektivní multicentrickou observační studii provedenou u 12 550 dospělých pacientů ne-diabetiků ze čtyř oblastí USA. Hypertenze byla zjištěna u 3 804 osob, z toho počty osob léčených monoterapií jednotlivými antihypertenzivy byly následující: ACE-inhibitory 162, BB 543, inhibitory kalciových kanálů 96, thiazidovými diuretiky 458 a jinými antihypertenzivy 137. Více druhů antihypertenziv užívalo 934 osob a 1473 pacientů s hypertenzí neužívalo žádné antihypertenzivum. Celková délka sledování činila 6 let, primární výsledky jsou znázorněny v grafu 2. Na základě zjištěných

Tabulka 6. Výskyt kardiovaskulárních příhod a úmrtí spojených s DM přepočtené na 1 000 pacientoroků podle UK Prospective Diabetes Study Group, 1998 (26) ACE-I

BB

riziko ACE-I/BB

95 % CI

smrt spojená s DM

15,20

12,00

1,27

0,82–1,97

celková mortalita

23,80

20,80

1,14

0,81–1,61

AIM

20,20

16,90

1,20

0,82–1,76

CMP

6,80

6,10

1,12

0,59–2,12

kombinovaný výsledek

55,30

48,40

1,10

0,86–1,41


261

262

Lékové interakce

Tabulka 7. Další výsledky léčby hypertenze u diabetiků podle UK Prospective Diabetes Study Group, 1998 (27) ACE-I

BB

p

progrese diabetické retinopatie

37,0 %

37,0 %

NS

proteinurie nad 50 mg/l

31,0 %

26,0 %

0,31

proteinurie nad 300 mg/l

5,0 %

10,0 %

0,09

glykovaný hemoglobin po 4 letech

7,5 %

7,0 %

0,0044

glykovaný hemoglobin po 8 letech

8,4 %

8,3%

NS

další antidiabetikum po 4 letech

53,0 %

66,0 %

0,0015

další antidiabetikum po 8 letech

71,0 %

81,0 %

0,029

kumulativní počet pacientů s hypoglykémií jakékoli intenzity

41,0 %

41,0 %

NS

kumulativní počet pacientů s těžkou hypoglykémií ("major")

6,5 %

5,6 %

NS

přírůstek hmotnosti

1,6 kg

3,4 kg

0,02

Graf 2. Incidence vzniku nového diabetu při léčbě různými antihypertenzivy podle Gress et al, 2000 (22)

užívání karvedilolu došlo k výraznějšímu poklesu celkového cholesterolu a k nižšímu vzestupu triglyceridů (p < 0,001). Ukončení léčby BB z důvodů zhoršení kontroly DM bylo pozorováno u karvedilolu u 0,6 % případů a u metoprololu u 2,2 % případů (p = 0,04). Ve studii Fonarow et al, 2009 (31) u 568 hypertoniků bez výraznějších odchylek v lipidogramu metoprolol s prodluženým uvolňováním 50 až 200 mg denně zvýšil hodnoty triglyceridů o 10,39 %, zatímco karvedilol s prodlouženým uvolňováním 20 mg až 80 mg denně zvýšil hodnoty triglyceridů pouze o 2,65 % (p = 0,014). Pokles HDL cholesterolu byl v obou skupinách stejný. Ve studii COMET popsané Torp-Pedersenem et al, 2007 (32) byl u 3029 pacientů se srdečním selháním podáván buď karvedilol, nebo metoprolol tartarát, doba sledování činila 5 let. U obou skupin pacientů byla mortalita snížena podobným způsobem. Z celkem 2 298 nediabetických pacientů na počátku studie onemocnělo diabetem 10,6 % ve skupině s karvedilolem a 12,6 % s metoprololem (p = 0,048). Riziko vzniku diabetické příhody bylo poněkud nižší u karvedilolu, a to 0,77 (95 % CI: 0,61 až 0,99), započítáno bylo diabetické kóma, periferní gangréna, diabetická noha, snížená glukózová tolerance nebo hyperglykémie.

Další betablokátory

údajů byly sestrojeny tři různé modely, které zohlednily různé rizikové faktory, jako je věk, pohlaví, rasa a další proměnné. Výsledky všech tří modelů ukázaly, že podávání BB je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku nového diabetu vyjádřením jako relativní riziko 1,28 (1,04–1,57 na 95% hladině spolehlivosti), pro žádná jiná antihypertenziva riziko prokázáno nebylo. Zmíněná studie samozřejmě nemohla zjistit příčinnou souvislost mezi podáváním BB a vznikem nového diabetu, proto výsledkem této studie nebyl průkaz, že užívání BB zapříčiňuje vznik DM. Příznivější vliv BB s vazodilatačním účinkem oproti „tradičním“ kardioselektivním BB při léčbě hypertenze byl zjištěn v několika menších studiích.

Nebivolol vůči atenololu Ve studii autorů Rizos et al, 2003 (29) 15 pacientů s hypertenzí a hypercholesterolemií užívalo 12 týdnů samotný atenolol 50 mg denně a 15 pacientů samotný nebivolol 5 mg denně, poté byl dalších 12 týdnů v obou skupinách podáván též pravastatin 40 mg denně. Atenolol po 24 týdnech zvýšil plazmatické koncentrace li-

poproteinu (a) o 30 % (p = 0,028 oproti výchozím hodnotám) a plazmatické koncentrace triglyceridů o 19 % (p = 0,05). Oproti tomu nebivolol nezpůsobil žádné statisticky významné změny lipoproteinu (a) ani triglyceridů, naopak snížil index HOMA, který informuje o inzulinové rezistenci, o 20 % (p = 0,05). Ani atenolol, ani nebivolol nezměnily hodnoty glykémie. Pravastatin snížil hodnoty celkového cholesterolu u obou skupin stejně o 21 % (p < 0,001) a hodnoty LDL cholesterolu o 28 % (p < 0,001).

Karvedilol vůči metoprolol tartarátu Výsledky studie GEMINI popsané Bakris et al, 2004 (30) u 1 235 pacientů s hypertenzí a diabetem prokázaly, že karvedilol v denních dávkách 6,25 mg až 25 mg podávaný po dobu 35 týdnů významně nezměnil hladinu glykovaného hemoglobinu, zatímco metoprolol tartarát v dávkách 50 mg až 200 mg dvakrát denně zvýšil hladinu glykovaného hemoglobinu o 0,15 % (p < 0,001). Karvedilol snížil index HOMA o 9,1 %, kdežto metoprolol tartarát pouze o 2 % (p = 0,004). Během


Bisoprolol: Ve studii Wai et al, 2012 (33) u 125 pacientů se srdečním selháním nejčastěji NYHA II a s DM2 léčeným zpravidla PAD byla nově nasazena léčba BB, a to karvedilolem (n=80) s průměrnou vytitrovanou dávkou 26,5 mg denně nebo bisoprolem (n = 45) s průměrnou vytitrovanou dávkou 5,8 mg denně. Průměrná délka sledování u pacientů s karvedilolem činila 1,9 let a s bisoprololem 1,4 roky. Plazmatické koncentrace glykovaného hemoglobinu během zmíněné doby klesly u pacientů s karvedilolem z 7,7 % na 7,2 % (p = 0,02) a u pacientů s bisoprololem z 7,0 na 6,9 (p = 0,92), avšak statisticky významný rozdíl mezi oběma skupinami nebyl zjištěn. Nedošlo ke zhoršení plazmatických koncentraci triglyceridu, LDL ani HDL, ani ke zhoršení albuminurie, postupné zhoršování renálních funkcí nevelkého stupně bylo v obou skupinách stejné. Betaxolol: V jedné studii Janka et al, 1989 (34) betaxolol podávaný jako antihypertenzivum po dobu 4 týdnů neměl žádný negativní vliv na parametry DM2 u sledovaných diabetiků. Celiprolol: Studie Fogari et al, 1999 (35) prokázala pozitivní vliv dlouhodobého podávání celiprololu na metabolizmus lipidů a studie Malminiemi et al, 1998 (36) u pacientů s dyslipidemií též pozitivní vliv na OGTT a senzitivitu k inzulinu.

Lékové interakce

Tabulka 8. Úhrady BB z veřejného zdravotního pojištění a průměrné doplatky pacientů Vybrané léčivé přípravky*

Balení

Úhrada

Průměrný doplatek**

Obvyklá denní dávka (SPC)

metoprolol tartarát

Metoprolol Tartrate Accord, Metoprolol Tartarate Intas

60 × 50

60 Kč

0 Kč

100 až 200 mg

metoprolol sukcinát

Betaloc ZOK

30 × 100

45 Kč

100 Kč

100 až 200 mg

atenolol

Atenolol AL, Atenobene

50 × 50

75 Kč

20 až 30 Kč

100 mg

acebutolol

Sectral

30 × 400

45 Kč

100 Kč

betaxolol §

Lokren

28 × 20

42 Kč

89 Kč

SÚKL plánuje novou úhradu

Teoreticky nový průměrný doplatek 0,00 Kč

36,71 Kč

108,04 Kč

400 mg

36,71 Kč

108,29 Kč

20

68,52 Kč

62,48 Kč

20 až 30 Kč

bisoprolol §§

Biso, Bisoprolol Mylan, Bisoprolol PMCS 30 × 10

90 Kč

0 Kč

5 - 10 mg

73,42 Kč

16,35 Kč

celiprolol

Tenoloc

30 × 200

45 Kč

97 Kč

200 mg

36,71 Kč

105,29 Kč

nebivolol

Nebilet

28 × 5

42 Kč

94 Kč

5 mg

34,25 Kč

102,18 Kč

karvedilol

Coryol

30 × 25

45 Kč

17 Kč

25 mg

36,71 Kč

24,83 Kč

* Pro metoprolol tartarát a bisoprolol byly vybrány přípravky, jejichž maximální cena je rovna nebo je nižší než úhrada, a proto lze u nich zaručit plnou úhradu ze zdravotního pojištění. U ostatních látek jsou vybrány přípravky s nejvyšší spotřebou v roce 2013. ** Průměrný doplatek byl zjištěn na http://www.mzcr.cz/Leky.aspx dne 14. 8. 2014. § Betaxolol: Podle názoru kardiologické společnosti se užívá zpravidla v dávce 10 mg denně, od této výše se zřejmě bude odvíjet nová úhrada. §§ Bisoprolol: Přípravek Rivocor 90 x 10 mg měl dosud průměrný doplatek 0,01 Kč, pokud vstoupí návrh SÚKLu v platnost, bude tento přípravek jediným plně hrazeným z dlouhodobě působících BB (pokud nezlevní i jiné firmy).

Shrnutí U pacientů s hypertenzí, kteří mají DM, je třeba usilovat o co nejlepší kontrolu TK. Pokud není hypertenze dostatečně kompenzována dvojkombinací antihypertenziv, je třeba zvážit přidání BB a/nebo diuretika. Přílišná obava z hypoglykémie i z nežádoucích metabolických účinků BB může způsobit, že TK nebude správně léčen, což pak přispívá k rozvoji makro- i mikrovaskulárních komplikací diabetu. V doporučeném postupu Arteriální hypertenze, novelizace 2014, Karen et al (37) zdůrazňují, že BB jsou heterogenní skupinou léků. Negativní ovlivnění lipidového a glycidového metabolizmu pozorované u některých BB nelze automaticky přenášet na vysoce kardioselektivní BB s dostatečně dlouhým biologickým poločasem, kterým bychom měli dát přednost. Stejně tak lze s výhodou využít BB s kombinovaným působením na beta i alfa receptory, jako je např. karvedilol. Těžiště použití BB u hypertenze je v současné době v kombinační léčbě, zejména u hypertenze spojené s manifestní ICHS a/nebo chronickým srdečním selháním, případně s významnou dysfunkcí levé srdeční komory. BB také můžeme použít v monoterapii, především u hypertoniků s hyperkinetickou cirkulací, typickou pro počínající hypertenzi, a u hypertoniků s anxiózními stavy, neboť tyto látky mají psychorelaxační účinky.

MED.CS. Ačkoli v současné době není zřejmé, zda a eventuálně kdy budou tyto změny realizovány, připojili jsme k tabulce 8 dva poslední sloupce, kde jsou uvedeny plánované hodnoty a modelace průměrného doplatku založená na předpokladu, že firmy své léky nezlevní. Z tabulky 8 je zřejmé, že pro léčbu hypertenze máme k dispozici řadu kvalitních BB, na které je nulový nebo minimální doplatek do 30 Kč za měsíc, a to včetně karvedilolu, který postrádá negativní metabolické účinky běžných BB (viz výše). Ani nejmodernější z uvedených léků nezatíží lékové limity žádného z lékařů, neboť úhrada pojišťovnou je velice nízká a souhlasí-li pacient s doplatkem, tak skutečně není co řešit ani u komplikovaných hypertoniků s diabetem, dyslipidémií a ICHS. Pro pacienty se srdeční slabostí jsou vybrané BB hrazeny poněkud více a doplatků je méně, což sice pacienty může potěšit, avšak rozdíl není velký. Vzhledem k tomu, že SÚKL plánuje stanovit nejnižší úhradu na základě ceny bisoprololu, který je též určen k léčbě srdečního selhání a který podobně jako jiné novější BB nezhoršuje DM2 ani dyslipidemii, zanikne rozdíl úhrad a tedy i zvýšená úhrada pro BB se srdečním selháním a nebude třeba ani zvláštní indikační omezení preskripce pro takovou diagnózu.

Závěr Ceny a úhrady BB V této části je popsána situace v srpnu 2014. SÚKL vydal dne 11. 9. 2014 finální hodnotící zprávu k referenční skupině retardovaných a dlouhodobě působících BB p. o., kde by úhrady byly stanoveny podle nově nejlevnějšího přípravku této skupiny v ČR, a to Rivocor 90 × 10 mg firmy PRO.

V této práci jsme ukázali, že dnes užívané BB mají minimální vliv na prodloužení hypoglykémie a že z příznaků hypoglykémie potlačují jediný, a to bušení srdce. Protože pacienti jsou včas varováni jinými příznaky, jako je např. pocení, nemáme žádné podklady pro obavy, že u pacientů s BB bude přibývat hypoglyke-

mických příhod, zvláště když populační studie žádný takový nárůst nezaznamenaly. Metaanalýzy klinických studií ukazují, že některé BB s sebou přinášejí určité nežádoucí metabolické účinky, zvláště u pacientů s metabolickým syndromem, u pacientů s porušenou glukózovou tolerancí a u diabetiků. Proto u těchto osob se terapie hypertenze podáváním samotných BB obecně nedoporučuje, viz Vítovec et al, 2008 (3), ale podávání BB v kombinaci s dalšími antihypertenzivy je často nezbytné a přináší užitek všem včetně diabetikům. Řada nemocných s hypertenzí má ICHS a/nebo srdeční selhání a/nebo mají zvýšenou sympatickou aktivitu, zde naopak je podávání BB nepochybně indikováno, přičemž lze v určitých případech s výhodou použít ty BB, které působí minimum závažných nežádoucích účinků na metabolizmus lipidů a inzulinovou rezistenci.

Literatura 1. Sawicki PT, Siebenhofer A. Betablocker treatment in diabetes mellitus. J Intern Med 2001; 250: 11–7. 2. Bultas J. Blokátory adrenergních receptorů, in: Remedia compendium, čtvrté vydání, Panax 2009: 80–90 3. Vítovec J, Špinar J. Přehled současných moderních betablokátorů v léčbě kardiovaskulárních onemocnění. Praktické lékárrenství 2008; 4(4): 162–165. 4. Fischman WHo, Saunders E. β-adrenercic blockers. J Clin Hypertens (Greenwich): 2011; 13: 649–653. 5. Barrese V, Taglialatela M. New advances in beta-blocker therapy in heart failure. Frontiars in physiology 2013; 4: Article 323, 1–9. 6. Widimský J jr. Beta-blokátory v léčbě kardiovaskulárních onemocnění: postavení nebivololu. Practicus 2013; 9–10: 27–29. 7. Kotler MN, Berman L, Rubenstein AH. Hypoglycaemia precipitated by propranolol. Lancet 1966; 2: 1389–1390. 8. Lloyd-Mostyn RH, Oram S. Modification by propranolol of cardiovascular effects of induced hypoglycaemia. Lancet 1975: 1213–1215. 9. Davidson NMcD, Corral RJM, Shaw TRD, French EB. Observations in man of hypoglycaemia during selective and non-selective beta-blodkade. Scott Med J 1976; 33: 69–72.


263

264

Lékové interakce

10. Newman RJ. Comparison of propranolol, metoprolol, and acebutolol on insulin-induced hypoglycaemia. Br Med J 1976; 2: 447–449. 11. Deacon SP, Barnett D. Comparison of atenolol and propranololl during insulin-induced hypoglycaemia. Br Med J 1976; 2: 272–273. 12. Viberti GC, Keen H, Bloom SROV. Beta blockade ant diabetes mellitus: Effect of oxprenolol ana medoprolol on the metabolic, cardiovascular, and hormonal response to insulin-induced hypoglycemia in normal subjects. Metabolism, 1980; 9: 866–872. 13. Deacon SP, Karunanayake A, Bernett D. Acebutolol, atenolol, and propranolol and metabolic resposnes to acute hypoglycaemia in diabetics. Br Med J 1977; 2: 1255–1257. 14. Östman J, Arner P, Haglund K, et al. Effect of metoprolol and alprenolol on the metabolic, hormonal, and haemodynamic repsonse to insulin-induced hypoglycaemia in hypertensive, insulin-dependent diabetics 1982; 211: 381–385. 15. Schlütler KJ, Aellig WH, Petersen KG, et al. The influence of β-adrenoreceptor blocking drugs with and without intrinsic sympathomimetic aktivity on the hormonal responses to hypo- and hyperglycaemia. Br J clin Pharmac 1982; 12: 407S–417S. 16. Saunders J, Gomeni R, Kilborn JR, et al. A comparison between propranolol, practolol and betaxolol (SL75212) on the circulatory and metabolic responses to insulin-induced hypoglycaemia. Eur J Clin Pharmacol 1981; 21: 177–184. 17. Ryan JR, Lacorte W, Jain A, McMahon FG. Response of diabetics treated with atenolol or propranolol to insulin-induced hypoglycaemia. Drugs 1983; 25(Suppl), 256–257. 18. Leopold G, Ungethüm W, Pabst J, et al. Pharmacodynamic profile of bisoprolol, a new β1-selective adrenoceptor antagonist. Br J clin Pharmac 1986; 22: 293–300. 19. Kerr D, MacDonald IS, Heller SR, Tattersall RR. β-adrenoceptor blockade and hypoglycaemia. A randomized, double-blind, placebo controlled comparison of metoprolol CR atenolol and propranolol LA in normal subjects. Br J Clin Pharmacol 1990; 29: 685–693. 20. Herrings RM, de Boer A, Stricker BHCh et al. Hypoglycaemia associated with use of inhibitors of angiotensin converting enzyme. Lancet 1995; 345: 1195–1198.

21. Morris AD, Boyle DIR, McMahon AD, et al. ACE inhibitor use is associated with hospitalisation for severe hypoglycemia in patients with diabetes. Diabetes Care 1997; 20: 1363–1367. 22. Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, et al. Antihypertensives ant hte risk of serious hypoglycemia in older persons using insulin or sulfonylureas. JAMA 1997; 278(1): 40–43. 23. Thamer M, Ray NF, Taylor T. Association between antihypertensive drug use and hypoglycemia: A case-control study of diabetic users of insulin or sulfonylureas. Clin Ther 1999; 21(8): 1387–1400. 24. Bangalore S, Parkar S, Grossman E, Messerli FH. A meta-analysis of 94492 patients with hypertension treated with beta blockers to determine the risk of new-onset diabetes mellitus. Am J Cardiol 2007; 100(8): 1254–1262. 25. Belknap S. Review: beta-blockers for hypertension increase risk of new-onset diabetes compared with nondiuretic antihypertensive agents. ACP J Club 2008; 148(2): 38. 26. Ram CV. Risk of new-onset diabetes mellitus in patients with hypertension treated with beta blockers. Am J Cardiol 2008; 102(2): 242–244. 27. UK Prospective Diabetes Study Group: Efiicacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovacsular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. Br Med J 1998; 317: 713–720. 28. Gress TW, Nieto JF, Shahar E, et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 342: 905–912. 29. Rizos E, Bairaktari E, Kostoula A, et al. The combination of nebivolol plus pravastatin is associated with a more beneficial metabolic profile compared to that of atenolol plus pravastatin in hypertensive patients with dyslipidemia: a pilot study. J Cardiovasc Pharmacol therapeut 2003; 8: 127–134. 30. Bakris GL, Fonseca V, Katholi RE, et al. Metabolic effects of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2227–2236. 31. Fonarow GC, Deedwania P, Fonseca V, et al. Differential effects of extended-release carvedilol and extended-release metoprolol on lipid profiles in patients with hypertension: results on the Extended-Release Carvedilol Lipid Trial.


32. Torp-Pedersen C, metra M, Charlesworth A, et al. Effects of metoprolol and cervedilol on pre-existing and new onset diabetes in patients with chronic heart failure: data from the Carvedilol Or Metoprolol european Trial (COMET). Heart 2007; 93: 968–973. 33. Wai B, Kearney LG, Hare DL, et al. Beta blocker use in subjects with type 2 diabetes mellitus and systolic heart failure does not worsen glycaemic control. Cardivasc Diabetol 2012; Feb 14;11:14. doi: 10.1186/1475–2840–11–14. http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298480/. 34. Janka HU, Ziegler AG, Larrat V, Mehnert H. The effect of the beta 1 selective beta blocker, betaxolol, on metabolism in type II diabetics. Arzneimittelforschung 1989; 39(5): 615–617. 35. Fogari R, Zoppi A, Corradi L, et al. Beta-blocker effects on plasma lipids during prolonged treatment of hypertensive patients with hypercholesterolemia. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 33(4): 534–539. 36. Malminiemi K, Lahtela J, Malminiemi O, et al. Insulin sensitivity in a long-term crossover trial with celiprolol and other antihypertensive agents. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31(1): 140–145. 37. Karen I, Filipovský J. Arteriální hypertenze, novelizace 2004. Doporučené diagnostiké a terapeutické postupy pro všeobecné praktické lékaře. http://www.svl.cz/files/files/Doporucene-postupy-od-2013/DP-AH-2014.pdf.

Článek přijat redakcí 1. 10. 2014 Článek přijat k publikaci: 3. 11. 2014

PharmDr. Michal Prokeš Infopharm a. s. Hvožďanská 2 053/3, 148 01 Praha 4 [email protected]

Otazníky kolem beta-blokátorů: diabetes mellitus, hypoglykémie a dyslipidemie

Recommend Documents