Openbaar verslag van de 661e vergadering van het College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 3 april 2008 te Utrecht ______________________________________________________________________ 1.1 1.1.a
Opening Conflicts of interest
1.2
Vaststellen agenda
1.3 1.3.a 1.3.b 1.3.c
Collegeverslag Concept verslag van de 657e Collegevergadering Concept verslag van de 658e Collegevergadering Concept verslag van de 659e Collegevergadering
1.4
Mededelingen
1.5 1.5.a 1.5.b 1.5.c 1.5.d 1.5.e
Algemeen Jaarverslag CBG 2007 Chiraliteit van werkzame stoffen in geneesmiddelen Openbaarheid PSURs Ontheffing sunset clause Beleid biostudies - acceptatiegrenzen betreffende Cmin
1.6
Persberichten
2 2.a
Bezwaarschriftencommissie Beslissing op bezwaar tegen de voorgenomen weigering van het College een handelsvergunning af te geven voor een allergeen bevattend product Beslissing op bezwaar tegen de voorgenomen weigering van het College een handelsvergunning af te geven voor een allergeen bevattend product
2.b
3 3.a 3.b 3.c 3.d
Geneesmiddelenbewaking Algemene opmerkingen ten aanzien van geneesmiddelenbewaking PhVWP-verslag 17-18 maart 2008 Lareb kwartaalbericht, 1e kwartaal 2008 en Commentaar Lareb Kwartaal bericht Publicaties Lareb 4e kwartaal 2007
4.1 4.1.a
Europees/algemeen Guideline Interferon Guideline on Similar Medicinal Products Containing Recombinant Interferon Alpha
4.2 4.2.a
Europees/producten (NL=(co)rapp of NL=RMS) Aanvraag voor een variatie in de handelsvergunning voor een product met ATC 1 C10A = lipid modifying agents, plain in de Centrale Procedure Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product waarvoor nog geen ATC is toegekend in de Centrale Procedure Public Assessment Report van een product met ATC N05A = antipsychotics in de Wederzijdse Erkennings Procedure
4.2.b 4.2.c
1
ATC = Anatomisch Therapeutisch Chemisch Classificatie Systeem (ATC-code) van de Wereldgezondheidsorganisatie WHO 1
4.2.d
Post-approval commitment voor een product met ATC C10A = lipid modifying agents, plain in de Wederzijdse Erkennings Procedure
4.3 4.3.a
Europees/producten (overigen) Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product waarvoor nog geen ATC is toegekend in de Centrale Procedure Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC N02A = opioids in de Centrale Procedure Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC J07B = viral vaccins in de Centrale Procedure Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC L04A = immunnosuppressants in de Centrale Procedure Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product waarvoor nog geen ATC is toegekend in de Centrale Procedure Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC L04A = immunnosuppressants in de Centrale Procedure Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC N07B = drugs used in addictive disorders in de Decentrale Procedure
4.3.b 4.3.c 4.3.d 4.3.e 4.3.f 4.3.g
5.1 5.1.a
Nationaal/algemeen Gehalte hulpstof fumaarzuur in farmaceutische producten niet in lijn met vigerend beoordelingsbeleid
5.2 5.2.a 5.2.b
Nationaal/producten Aanvraag voor een handelsvergunning voor een product met ATC P03A = ectoparasiticides, incl. scabicides in de Nationale Procedure Kanalisatie status van een aantal Nationaal geregistreerde producten
6
Wetenschappelijke adviezen
6.2
Paediatric Investigation Plans
7
Verslagen
8
Agenda's
9
Rondvraag
10
Sluiting
2
661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Presentielijst
Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Prof. dr. J.T. van Dissel Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. Y.A. Hekster Prof. dr. A.W. Hoes Dr. P.A.F. Jansen Prof. dr. G.J. Mulder Directie / Secretariaat Drs. A.A.W. Kalis Dr. R.T.W. Meijer Drs. F.W. Weijers Mw. dr. B.J. van Zwieten-Boot Dr. H. van den Berg Prof. dr. P.A. de Graeff Mr. D.S. Slijkerman
Prof. dr. C. Neef Dr. M.F. Peeters Prof. dr. H. Schellekens Prof. dr. J.H.M. Schellens Prof. dr. A.F.A.M. Schobben Dr. J.A.J.M. Taminiau
Voorlichting & Communicatie Mw. drs. E.M.A. Breeveld Mw. J.R.M. de Gucht
Farmacotherapeutische groep I Dr. A.J.A. Elferink Mw. drs. E. Verbeek Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Mw. dr. R. van Westrhenen
Mw. drs. L. Zuurman Drs. J. H. Veldhuis Mw. dr. E.J. Rook
Farmacotherapeutische groep II Dr. H.A.I.M. van Leusden Mw. drs. E.F.W. van Vlijmen Mw. drs. I.A.M.J. Leentjens
Drs. A.I.M. Wesseling Drs. W.J. van Bussel
Farmacotherapeutische groep III Mw. dr. A.J. Croockewit Dr. A. H.G.J. Schrijvers Farmacotherapeutische groep IV Mw. dr. A.C.G. Voordouw Mw. drs. K.B. Alaverdjan Drs. J. van Wijngaarden Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Geneesmiddelenbewaking Mw. drs. S.W.A. Scherpenisse RIVM - KCF 2 Mw. dr. J.E. van Montfoort Mw. drs. D.A. van Riet-Nales Voor het verslag: Mw. drs. V.A. Geluk 2 3
Mw. drs. L. Spruyt Mw. drs. P.M. Prent
Drs. A.H.P. van Gompel Mw. drs. A.M.G. Pasmooij
Lareb Prof. dr. A.C. van Grootheest Mw. dr. S.M.J.M. Straus RIVM – BMT 3 Dr. R. de Water Dr. J.W. van der Laan Mw. dr. H.A.M. Nibbeling Dr. H. Hermsen
Centrum voor Kwaliteit van Chemisch-Farmaceutische Producten Centrum voor Biologische Geneesmiddelen en Medische Technologie 3
661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.1
Opening De voorzitter heropent de vergadering na een besloten eerste gedeelte. Geconstateerd wordt dat er dit maal een dermate groot aantal medewerkers bij de vergadering aanwezig is dat extra zitplaatsen zijn opgesteld. 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.1a
Conflicts of Interest Twee beoordelaars doen een melding van een Conflict of Interest bij de bespreking van agendapunt 5.2.b 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.2
Vaststelling Agenda De agenda wordt ten aanzien van twee punten gewijzigd, verder wordt de volgorde gehandhaafd. 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.3
VERTROUWELIJK Collegeverslagen Vertrouwelijke informatie weggelaten. 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.4
Mededelingen - Er zijn een aantal afmeldingen door verhindering. - Naar aanleiding van het niet behaalde quorum op de vergadering van 28 februari wordt er nu geïnventariseerd of er op 8 mei bij de volgende grote Collegevergadering in Utrecht wel een quorum zal worden behaald. Dit naar aanleiding van de komende feestdagen en de mogelijkheid tot het inplannen van een lange vakantie. Twee Collegeleden geven aan (deels) verhinderd te zijn, er zal dus zeer waarschijnlijk wel een quorum behaald gaan worden. - Er wordt gewezen op de Collegedag van 11 juni in Den Haag, het thema is: “Grensverleggend”. - Er wordt gewerkt aan een vervolg op het strategisch businessplan, er zal terugkoppeling in de vorm van een verslag gegeven gaan worden. Vanuit de organisatie worden er ook een aantal mededelingen gedaan: - In de toekomst zal vaker in deze afwijkende zaal (niet op de 7e etage) vergaderd gaan worden, het is het goed dat er nu een grote zaal beschikbaar is vanwege de toenemende belangstelling voor de Collegevergaderingen. - Aanstaande dinsdag houdt dhr. Van Grootheest zijn oratie in Groningen, deze wordt daarvoor gefeliciteerd en er wordt hem succes gewenst. - De afgelopen weken heeft het controlebezoek van Certiked plaatsgevonden in verband met de ISO-certificering. Het rapport zal ter kennisgeving worden verstuurd. - Het jaarverslag en het jaarplan zijn met enige vertraging door het moeizaam functioneren van ICI uitgegeven. Er is goedkeuring gegeven voor de uitbreiding van de capaciteit. Organisatorisch heeft dat de consequentie dat de huisvestingsproblematiek extra aandacht behoeft. Er zijn nog geen definitieve mededelingen te doen ten aanzien van de nieuwe huisvesting, het College is afhankelijk van de Rijksgebouwendienst en de huidige huurders. - De komende maanden zal er een nieuwe ondernemingsraad geïnstalleerd gaan worden, er vinden geen verkiezingen plaats omdat er maar 7 aanmelding zijn ontvangen. Verdere vertrouwelijke informatie weggelaten.
4
661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.5
Algemeen Geen algemene punten. 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.5.a
(Concept) jaarverslag CBG 2007 Er is de laatste weken ontzettend hard gewerkt aan het concept jaarverslag van het College van 2007, het verslag komt in ieder geval beschikbaar vóór de Collegedag op 11 juni. Er wordt om aan- en opmerkingen gevraagd met betrekking tot het verslag, ook in termen van de kleuring en de sfeer die het verslag uitstraalt. De keuze om een aantal onderwerpen met highlights te benadrukken, wordt als zeer positief ervaren. Gevraagd wordt of het thema veiligheid als blokje zou kunnen worden toegevoegd, dit vanwege het belang van Pharmacovigilance, medicatieveiligheid en ook voor de relatie tussen keuze en middel en gebruik. De ordening van de highlights kan nog wat verbeterd worden, geprobeerd is om ze te ordenen van extern (de nieuwe geneesmiddelenwet) naar intern (ICI en de website). Ook staan er minder voor de hand liggende “highlights” in zoals het afscheid van de heer Lekkerkerker, waarbij belangrijk werd gevonden dit niet zomaar voorbij te laten gaan. Er moet overigens nog even nagedacht worden over de schrijfstijl om iedereen bij de voornaam te noemen, waarbij ook goed naar de consistentie gekeken moet worden. Ten aanzien van het stuk over de beoordeling en toelating van geneesmiddelen en nieuwe voedingsmiddelen moeten er met name aanpassingen gedaan worden met betrekking tot de figuren en de daarbij behorende legenda. De essentie van de tabellen en figuur zou te begrijpen moeten zijn zonder de begeleidende tekst te moeten lezen, net als in een wetenschappelijk artikel. Er moeten Nederlandse bijschriften en titels komen. Ten aanzien van het stuk over de Diergeneesmiddelen wordt er een opmerking gemaakt over de vreemde kop “homeopathische diergeneesmiddelen”. Deze opmerkelijke sectie vormt een goedkoop alternatief voor de reguliere middelen en is daarom onvermijdbaar geworden. Over de overige stukken zijn geen vragen meer, maar opgemerkt wordt dat de getoonde tabellen voldoende duidelijk moeten zijn. Er moet nog even goed gekeken worden in welke commissies en overleggen het College allemaal vertegenwoordigd is, tevens moet de samenstelling van de Commissie Nieuwe Voedingsmiddelen ook nog opgenomen worden. Tot slot moeten de Bezwaarschriftencommissie en de Onderzoekscommissie nog toegevoegd worden. Afsluitend ziet het proces ten aanzien van het jaarverslag er als volgt uit: binnen twee weken is de tekst definitief en gaat dan naar de vertaler en wordt tegelijkertijd vormgegeven. Eind mei gaat dan de definitieve versie naar de drukker, zodat deze vóór 11 juni gereed is. Eventuele aanvulling of wijzigingen kunnen op zeer korte termijn dus nog doorgegeven worden. De samenstellers van het jaarverslag worden nadrukkelijk en uitvoerig bedankt. (Vertrouwelijke informatie weggelaten). 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.5.b
Chiraliteit van werkzame stoffen in geneesmiddelen Er ligt een notitie voor met een duidelijk historische context, belangrijk zijn de voorbeelden die worden genoemd. De huidige situatie is dat het College aan het eind van de ontwikkelketen zit en de beslissingen om een chiraal zuiver product te maken wordt door de firma aan het begin van de ontwikkelketen gemaakt, daar heeft het College dus maar zeer weinig invloed op. In de praktijk loopt men nog wel eens tegen moleculen aan met 3 tot 4 chirale centra en dan wordt het isoleren van een zuivere enantiomeer wel een heel complexe zaak, de realiteit van deze eis wordt dan ook betwijfeld. 5
Opgemerkt wordt dat het een verstandige notitie is en er is tevens geen behoefte om een ander beleid te voeren dan op dit moment het geval is. Er zou eventueel een nieuwe guideline opgesteld kunnen worden waarin gezegd wordt dat alleen zuivere enantiomeren gebruikt mogen worden, maar er is geen duidelijke evidentie waarom dit voordeliger zou zijn. Aanvullend wordt opgemerkt dat het niet de voorkeur geniet dat er generieken worden aangemeld die een andere enantiomeer bevatten dan het referentieproduct, maar dit gebeurd helaas wel. Dit heeft vaak een financiële incentive (voor de firma), uit de klinische praktijk blijkt dat de dagdosering van de zuivere enantiomeer hoger is dan van het racemaat. Dat is volledig contraintuïtief en daar mag bij de beoordeling van de dossiers nog iets kritischer naar gekeken worden, ook voor de toekomst. Op basis van de richtlijnen kan een firma in elk geval wel verplicht worden om duidelijke informatie te verstrekken over de karakteristieken van het product (ten aanzien van eigenschappen veroorzaakt door de chiraliteit), ongeacht of het om een racemaat of een single enantiomeer gaat. Zodat er in ieder geval iets over de effecten en de kinetiek van de enantiomeren bekend is, bovendien kan er gevraagd worden naar de stereoselectieve analysemethode. Dit ook om verassingen achteraf te voorkomen, zoals bij een product waarbij door een vraag van de apothekers bleek dat het hier om enantiomeer ging terwijl de fabrikant daar zelf helemaal niet over had gesproken. De discussie over de aanmelding van New Chemical Entities en de daarbij behorende octrooipositie is bewust nog niet verwerkt in de huidige raadpleging. De directive 2001/83 geeft namelijk aan dat er geen generiek gemaakt kan worden van een enantiomeer of de niet actieve enantiomeer moet als hulpstof beschouwd worden, en dat is feitelijk onjuist. In die zin is een enantiomeer altijd een New Chemical Entity. Hierbij moet dan een default positie geformuleerd worden waarbij een fabrikant mag verwijzen naar zijn oude studies, maar daarbij moet aangetoond worden dat de toxiciteit die gezien is in de preklinische studies niet kan worden toegeschreven aan de niet actieve enantiomeer. In heel veel gevallen is de toxiciteit van een stof gekoppeld aan de farmacologie, en dan is de farmacologie ook voor een enantiomeer toch overheersend. Het College wil duidelijk maken aan de fabrikanten dat er goed gelet moet worden op chiraliteit. Het belang van deze notitie zal worden benadrukt, bijvoorbeeld in de vorm van een stukje op de website. 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.5.c
Openbaarheid PSUR’s Transparantie en het delen van informatie is zeer belangrijk voor het College, dit leidt echter wel tot vragen als hoeveel informatie er afgegeven moet worden en ik welke volgorde. Dit geldt momenteel heel nadrukkelijk voor de PSUR’s, belangrijk is om te kijken wat het juridische kader is en hoe ver het College kan en wil gaan. Het College wordt gevraagd een keuze te maken uit twee opties: het openbaar maken van de PSUR’s of alleen de beoordelingsrapporten openbaar maken met eventueel een PSUR als bijlage. In de notitie wordt aangegeven dat het belangrijk is dat het standpunt van een onafhankelijke deskundige wordt vertegenwoordigd, maar ook dat de PSUR tot problemen zullen leiden zoals verkeerde interpretaties en conflicten met als resultaat negatieve beeldvorming naar het bedrijf toe. De keuze die nu voorligt is dus een hele fundamentele keuze in het transparantiebeleid. Het College oppert om een derde variant te ontwikkelen: een beoordelingsrapport plus de PSUR, waarbij volledige openheid gegeven wordt en begeleidende ondersteuning van een deskundige aangeboden wordt om de PSUR-gegevens juist te kunnen interpreteren. Belangrijk hierbij is wel dat de privacy van de melders en de patiënten gewaarborgd blijft, dit om te voorkomen dat de aanlevering van gegevens negatief beïnvloed wordt. Dit kan voorkomen worden door de ruwe data van de PSUR eerst aan te passen voordat deze publiekelijk gemaakt wordt. Tevens zouden de study reports openbaar gemaakt moeten worden plus de verkoopcijfers, dit omdat patiënten het recht hebben op deze informatie en om het risico op bijwerkingen goed in te kunnen schatten. Gevraagd wordt wel hoe realistisch het is om al deze informatie op te vragen gezien de korte termijnen die de Wet Openbaarheid Bestuur aangeven. In de notitie
6
staat dat er maximaal 8 weken de gelegenheid is om de zaak aan te leveren, maar bij omvangrijke zaken is er altijd nog de mogelijkheid om vragen te stellen en om daar wat extra ruimte te geven. Het College streeft naar openbaarheid, maar aan de andere kant staat het bedrijf en deze probeert zoveel mogelijk buiten de openbaarheid te blijven. Een goede argumentatie van het College is dus ook belangrijk om de rechter te kunnen overtuigen dat dit in het belang is van de patiënten en dat het bedrijf wellicht niet in staat zal zijn om aan te geven waarom iets commercieel vertrouwelijk is, dat het puur een bedrijfsbelang is om gegevens buiten de openbaarheid te houden. Als het College kiest voor de variant van het beoordelingsrapport plus de PSUR, dan wordt daarmee ook transparant gemaakt welke keuzes het College gemaakt heeft. Het gaat hier overigens alleen om de PSUR’s waarvoor Nederland verantwoordelijk is (waar Nederland RMS of rapporteur is), de overige PSUR’s zijn in Europees verband door collega lidstaten beoordeeld of ingeval het om nationale producten van ouder dan 10 jaar gaat zijn deze vrij snel te maken. Op Europees niveau vindt er veel overleg plaats, zowel met de vertegenwoordigers van de industrie als met de agencies en de EMEA, met als doel om één lijn te vormen waarbij deze uitkomst betrokken kan worden. Tot slot wordt er gevraagd of de firma verplicht kan worden om additionele informatie toe te voegen zodat er niet alleen basisgegevens en tabellen worden aangeleverd in de PSUR’s. Echter de informatie die nu in de PSUR’s gegeven wordt is algemeen toegankelijk en nuttig, mits men getraind is om deze gegevens goed te kunnen interpreteren. Het College besluit te kiezen voor de combinatie van de PSUR plus het beoordelingsrapport. 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.5.d
Ontheffing Sunset clause De Sunset clause is al eerder in het College besproken, er is een heel beleid over uitgewerkt en op 13 december goedgekeurd. Er blijken zich in de praktijk echter een aantal praktische problemen voor te doen, en gevraagd wordt of het College de Sunset clause heel strikt of op een meer open manier wil uitvoeren. Het eerste punt is of het College bereid is om ruimte te geven voor ontheffingen. Het tweede deel van de notitie betreft twee specifieke gevallen: één is ontheffing in het geval een product een basis is voor duplexregistratie en de tweede is voor de afgeleide registratie. De voorbeelden die hier genoemd worden vormen vanuit volksgezondheidsbelang geen enkel probleem want er is altijd een alternatief, er wordt de patiënten geen waardevolle middelen onthouden. Het College besluit toestemming te geven voor de ontheffingen en biedt tevens additionele ruimte voor de benodigde veranderingen 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.5.e
Beleid biostudies – acceptatiegrenzen betreffende Cmin De discussie draait om het te volgen beleid ten aanzien van biostudies en het al dan niet accepteren van het buiten de grenzen treden bij de farmacokinetiek en de biostudies. De aanleiding was een eerdere discussie waardoor het College nu genoodzaakt is om een uitspraak te doen ten aanzien van onder andere de generieke markt zodat de beoordelaars streng op de kwaliteit kunnen gaan toezien. In het rapport wordt vooral de “Note for Guidance for immediate release producten” aangehaald maar ook de “modified release forms” zijn zeker relevant en daarin staat duidelijk beschreven dat de Cmin meegenomen moet worden in de beoordeling ongeacht of er sprake is van bioequivalentie. Als de firma af wil wijken van de normale klassieke grens van 80/125, dan moet dat van tevoren in het protocol gezet worden met een klinische onderbouwing. Europa wil echter af van deze klinische onderbouwing omdat het tot veel verwarring leidt en onduidelijk is wat de klinische relevantie van de data is. Problemen zijn onder andere dat er veelal geen data van de innovator bekend zijn, door het verval van de generiek ontstaan er continu hogere spiegels dan bij de innovator het geval is, er kan meer tolerantie ontstaan en bovendien vindt monitoring soms plaats op de Cmin. 7
De PK-beoordelaars vinden de 80/125 grenzen voor de Cmin niet altijd haalbaar en stellen voor om de grens iets ruimer te maken tot bijvoorbeeld 75/133, behalve voor de narrow therapeutic drugs (dus antibiotica en HIV-middelen) waarbij de Cmin wel heel duidelijk relevant is. De PK-beoordelaars willen meer voor de kwaliteit gaan en dus dat de formulering dezelfde kinetiekprofiel moet leveren. Het College wil op dit punt een streng beleid gaan hanteren wat misschien in de praktijk tot problemen zal leiden, dit om verdere onduidelijkheden in de toekomst te voorkomen. Er moeten duidelijke afspraken gemaakt worden, ongeacht of de kinetische parameters wel of niet gelijk zijn. Als er argumenten zijn op basis waarvan verwacht kan worden dat er meer (patiënten)variabiliteit zal zijn, dan kan er eventueel een ruimere marge geaccepteerd worden (ongeacht of het hier om de Cmin of Cmax gaat). Effectparameters zijn overigens zo weinig sensitief dat uitspraken hierover alleen maar meer tot verwarring zullen leiden. Door de minimale concentratie van een geneesmiddel en de daarbij behorende minimale plasmaconcentraties ontstaat er vaak een hele grote spreiding, waardoor ook een foutendiscussie noodzakelijk wordt om ook maar enige uitspraak te kunnen doen over de grenzen voor Cmin. Het College steunt dan ook niet het voorstel van de PK-beoordelaars om de grenzen te verruimen en besluit het voorlopig bij de AUC en de Cmax te houden. Een ander punt is dat het College alleen kijkt naar de stof zoals deze door de firma geregistreerd wordt, het College moet daarbij opletten dat er niet een generiek wordt afgewezen die een veel stabielere Cmin en Cmax laat zien maar die misschien net even anders is dan de innovator. Een product dat in staat is om veel kleinere variaties in de Cmin en Cmax te hebben is misschien wel beter dan de innovator, dit mogelijke probleem moet wel worden opgelost dan wel voorkomen worden. Op een case-by-case basis moet bekeken worden of de afwijking die gezien wordt in bijvoorbeeld de Cmin, of dat komt omdat het product beter is dan verwacht en in dat geval moet er een ad hoc beslissing genomen worden. Daarbij wordt steun geproefd voor de belerende afwijking van het begaande pad. Bij de immediate release products zijn er duidelijke afspraken gemaakt, namelijk dat de parent wordt gemeten tenzij dit totaal onmogelijk is. De grote variabiliteit is niet alleen een probleem bij de modified release products, maar dit speelt ook bij de gewone producten. Als er argumenten zijn op basis waarvan verwacht kan worden dat er meer (patiënten)variabiliteit zal zijn, dan kan er eventueel een ruimere marge geaccepteerd worden maar dat moet dan wel van tevoren aangegeven worden. Een gelijkwaardige discussie heeft onlangs ook plaatsgehad in de CMD, daar is men er niet uitgekomen en heeft men de vraag doorgestuurd naar de farmacokinetische assessors om op Europees niveau een uitspraak te verkrijgen. Samenvattend gaat het erom dat de beoordelaars meer houvast krijgen en daarbij niet case-by-case hoeven te beoordelen, het College wil anderzijds geen producten onnodig afwijzen. Bij de case-by-case beoordeling moet er iedere keer een afweging gemaakt worden met welke marge er afgeweken mag worden, waardoor er een grote verscheidenheid kan ontstaan. Daarbij is het ook belangrijk dat er heel weinig kennis in huis is over de generieken, los van de klinische relevantie. De parameters zijn puur een soort kwaliteitsmaat, waarbij nu toevallig de Cmin als voorbeeld is genomen. Op Europees niveau zijn de guidelines hierover nog volop in ontwikkelingen, het College besluit op deze guidelines te wachten en daarna het onderwerp verder te bespreken. 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 1.6
Persberichten Geen persberichten geagendeerd. 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 2
VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Bezwaarschriftencommissie Vertrouwelijke informatie weggelaten.
8
661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 3.a
Geneesmiddelenbewaking Algemene opmerkingen ten aanzien van geneesmiddelenbewaking Geen aanvullende punten. 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 3.b
PhVWP-verslag 18-20 maart 2008 Er wordt verbaasd gereageerd op de positie van de Oncologic Drugs Advisory Comittee (ODAC) van de FDA ten aanzien van de maandelijkse discussie over de epo’s. Bij de epo’s is onlangs de meta-analyse verschenen in het JAMA, met betrekking tot het risico op oversterfte. De ODAC heeft vervolgens geadviseerd om het middel niet meer te gebruiken bij de in principe curatieve behandelingen voor patiënten met kanker, en specifiek niet meer bij patiënten met borstkanker en hoofd-/halskanker. De twee uitgevoerde studies zijn niet conform de gelabelde indicatie van de gebruikte epo’s, die zijn gebruikt bij patiënten om te voorkomen dat er een anemie zo ontstaan of om zelfs een hoog Hb te verkrijgen. Het idee erachter was dat de oxygenatie zou verbeteren en dat dat gunstig zou zijn voor het lokale antitumoreffect van radiatie, bijvoorbeeld bij hoofd-/halscarcinoom patiënten. De toevoeging van borstkanker en hoofd-/halskanker is gemaakt op basis van de verkeerde argumenten. Er wordt voorgesteld om te wachten op de aangeleverde studies van de firma’s met daarin harde eindpunten voordat men zich anders gaat opstellen m.b.t. het gebruik van de epo’s. Voor de curatieve indicatie zou het middel niet gebruikt moeten worden, maar als patiënten een hele korte prognose hebben en daarbij voortdurend last hebben van anemie, dan speelt het punt van survival veel minder een rol. Bijkomend probleem is dat het middel in de Verenigde Staten zwaar gemarket wordt en dat baart het College zorgen. In de laatste CHMP was er een Duits rapport naar aanleiding van die meta-analyse en daarin werd gesteld dat er geen nieuwe informatie was en men bij het oude standpunt bleef. Zweden heeft vervolgens gereageerd door te stellen dat er wel degelijk nieuwe informatie is die een negatief effect laat zien op de progressionfree survival en oversterfte. Er is vervolgens gevraagd om een nieuw rapport waarbij duidelijk gekeken wordt naar het geven van deze middelen bij de indicatie kanker. Volgende week zal de discussie terugkomen, waarbij gevraagd zal worden of de indicatie voor het gebruik bij kanker zoals die nu is gehandhaafd moet blijven, doorgehaald moet worden, of dat deze aangepast moet worden. Begin volgende week wordt er waarschijnlijk een rapport uitgebracht zodat dit onderwerp in de kleine Collegevergadering verder besproken kan worden. Het College wil voorkomen dat er een goed middel verloren gaat dat mogelijk goed ingezet kan worden bij bepaalde patiënten. Item B4 HPV-vaccin: Er komt een gerandomiseerde trial en geen observationeel onderzoek, dit is een belangrijke ontwikkeling. Door het clusteren van de eindpunten worden onder andere reuma en diabetes op één hoop gegooid. Deze zorgen zullen in het commentaar meegenomen worden, tevens is de discussie binnen de CHMP, PhVWP, experts en de firma nog niet afgerond en elke input in dat opzicht is van harte welkom. Dezelfde discussie is ook in de Vaccine Working Party gehouden over het wel of niet doen van een cluster gerandomiseerde studie. Vanuit de VWP werd gesteld dat dit absoluut niet moest gebeuren want door alles te clusteren is waarschijnlijk geen zinnig antwoord meer te verkrijgen. De vraag is of het überhaupt zin heeft om een dergelijke studie te doen en vanuit de VWP is dan ook het advies gegeven om dat niet te doen. Tot slot wordt er nog een vraag gesteld over het nieuws met betrekking tot de rosiglitazone. In Nederland is een brief verstuurd waarin staat dat het niet meer via een artsenverklaring voorgeschreven hoeft te worden. In de PhVWP is gehoord dat in Schotland overwogen wordt om het uit het formularium te halen, dus dat is nog niet doorhaling. En tevens dat een andere niet EU-autoriteit van plan is om het door te halen, maar die beslissing valt pas in mei.
9
661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 3.c
Lareb kwartaalbericht, 1e kwartaal 2008 en Commentaar Lareb kwartaalbericht Er ligt een beoordelingsrapport van de verschillende meldingen met een actueel thema, een aantal signalen en een aantal overzichten gemaakt op verzoek van het College. Een aantal van de meldingen moet verklaard worden: De gegevens over Adalat en Adalat Oros sluiten aan bij de eerdere discussie die vandaag gevoerd is in het College. Het commentaar op het rapport is positief, er was waardering voor de manier van redeneren. Een kritische opmerking werd gemaakt over het ontbreken van gebruikerscijfers bij Adalat. Op verzoek van de afdeling Geneesmiddelenbewaking is een overzicht gegeven van de meldingen waardoor er geen gebruikcijfers bij zijn. Bij Cisplatinum moet wel een nuancering aangebracht worden in de conclusies. Er wordt nu een wel heel harde relatie gelegd tussen Cisplatinum en het ontstaan van een cerebraal infarct (CVA), terwijl daar ook andere oorzaken een belangrijke rol kunnen spelen. Er wordt bevestigd dat hier inderdaad nog eens goed naar gekeken moet worden. Het wordt tevens als bijzonder ervaren dat het systeem van Lareb een signaal voor een oncolyticum heeft gesignaleerd, ter compensatie is er een signaal bij ijzer in hetzelfde rapport gestopt Tot slot wordt opgemerkt dat er een onjuistheid staat in het assessors comment op het bijgevoegde blad van 3/5. Er staat dat renale eliminatie van Cisplatinum almost completed is within ten days, dit is onjuist want bij overlijden is nog een meerderheid van de Cisplatinum in het lichaam aanwezig. De eliminatie is maar ongeveer 1/3 renaal. Het voorstel van de beoordelaars om de SPC van Cisplatinum te wijzigen wordt ondersteund met een aangebrachte nuancering m.b.t. het ondersteunen met data. Gezien het feit dat er een signaal is en gezien het feit dat het dus in andere beoordelingen wel noodzakelijk gevonden is om het op te nemen lijkt het consistent om het in SPC’s, van alle Cisplatinum in dezelfde lijn, op te nemen.
661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 3.d
Publicaties Lareb 4e kwartaal 2007 Iedereen heeft een groot pakket met internationale publicaties ontvangen van Lareb, met onder andere veel informatie over vaccins. Bij de vaccins is het opmerkelijk dat er regelmatig bij de dierexperimenten wordt gesproken over bijwerkingen en daarbij zijn dan vooral de lokale zaken van belang. Belangrijk is om nog eens goed te kijken naar de relatie tussen de kliniek en de prekliniek, de argumenten worden klinisch toch vaak weggewoven. Het stuk over de locaties van de injecties wordt heel inzichtelijk en wezenlijk bevonden.
10
661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 4.1.a
Guideline Interferon Guideline on Similar Medicinal Product Containing Recombinant Interferon Alpha De guideline over interferon en de daarbij behorende biosimilars is vrij standaard opgesteld voor de prekliniek, er is gekeken naar andere producten waarvoor dit soort annexen al bestaan zoals insuline en Epoëtines. Tevens is dit een goed moment om te bekijken of dierstudies wel noodzakelijk zijn. Voor dit soort biotechnologische producten is de toxiciteit vooral gekoppeld aan de farmacodynamische effecten. Als er geen diermodel is om de farmacodynamische effecten te meten, dan is er ook geen diermodel om de toxicologische effecten te meten. In dat geval zou de biosimilarity alleen gedefinieerd kunnen worden op basis van de chemisch-farmaceutische en in vitro studies. De gemaakte beslissing geldt specifiek voor Interferon en hoeft zeker niet te gelden voor alle andere biosimilars. Het is een erg goed en doordacht commentaar over de dierproeven voor interferon Alpha waar inderdaad de conclusie getrokken kan worden dat proeven bij andere diersoorten dan chimpansees geen zin hebben, en deze mogen ook niet meer. Het model waarmee extrapolatie het beste kan worden getest is het hepatitis C model, in de guideline staat dat alleen bij voldoende onderbouwing geëxtrapoleerd mag worden maar dat zal in de praktijk heel moeilijk zijn. Een ander probleem heeft te maken met de in vitro processen, er is maar één receptor voor Alpha interferon maar het is onduidelijk wat hierna gebeurd: er zijn meer dan 200 verschillende biologische activiteiten van interferon beschreven. Voorgesteld wordt om het aantal in vitro assay’s te beperken tot één met een biologisch uitleessysteem en één waarbij gekeken wordt naar bijvoorbeeld MX, wat een heel specifiek gen is dat door Alpha interferon wordt geïnduceerd. Deze beperking heeft ook positieve gevolgen voor de extrapoleerbaarheid. Als de werkzaamheid is aangetoond in het hepatitis C model en er farmacodynamiek is gedaan met een in vivo MX uitlezing, dan kunnen deze indicaties ook voor Alpha interferon gelden. Echter als deze beredenering gevolgd wordt, dan zou dit voor andere kankerindicaties die ook interferon hebben moeten gelden zoals bijvoorbeeld melanomen. Er ontstaat echter een hele korte argumentatie als er geëxtrapoleerd mag worden na activering van de interferon Alpha receptor, dit zou dan ook in de guideline gezet moeten worden en als er niet geëxtrapoleerd mag worden dan moet er om aanvullende data gevraagd worden. Een ander punt van discussie draait om het gekozen hepatitis C model, in West-Europa wordt PEGinterferon standaard gebruikt. Daarnaast is het hepatitis C model niet zo eenvoudig omdat er ook rekening gehouden moet worden met toegevoegde middelen, waarbij de doseringen voor de verschillende genotypes bepalend zijn voor het effect. Binnen de CHMP en de Working Parties zijn er verschillende meningen: Zweden stelt dat als eenmaal de werkzaamheid is aangetoond, ongeacht op welk model, dit dan geldt voor alle indicaties want er is biologisch gezien maar één receptor. De klinisch denkenden hebben echter grote twijfels of dit geldt voor alle typen tumoren, dit ook naar aanleiding van de resultaten zoals die verkregen zijn bij de kinderstudies van het King’s College in Londen. Voorts is er nog het additionele probleem dat aangetond is dat de pegulated form beter is, waardoor er eigenlijk geen vergelijking gedaan kan worden omdat er vergeleken moet worden met een inferieur middel. Tot slot wordt opgemerkt dat er verschillen zijn in de werking van Alpha interferon voor hepatitis C en voor hepatitis B. Het laatste punt van discussie draait om het referentiepreparaat, volgens de richtlijn moet er een referentiepreparaat gekozen worden met dezelfde aminozuurfrequentie. Dit zou betekenen dat interferon Alpha 2a en 2b als twee verschillende producten moeten worden opgevat, voorgesteld wordt om het gepergileerd Alpha interferon als referentiepreparaat te kiezen. Echter de PEG interferon Alpha heeft nog een protectietijd, deze kan niet gekozen worden als referentieproduct voor een niet gepergileerde interferon Alpha. Daarnaast is er een verschil in effectiviteit waardoor over de keuze tussen interferon 2a/2b gediscussieerd kan worden. Het College besluit het onderwerp verder te bespreken in de kleine Collegevergadering van april over twee weken, de beoordelaars kunnen dan goed voorbereid de discussie voeren waarna er een standpunt bepaald kan worden. Dit om ervoor te zorgen dat de discussie breder gevoerd kan worden, zodat er een goede afweging gemaakt kan worden. Het gaat hier om belangrijke middelen voor vaak ernstig zieke patienten die heel nauwkeurig neergezet moeten worden.
11
661e Collegevergadering d. d. 3 april 2008 Agendapunt 4.2
VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Europees/producten (NL=(co)rapp of NL=RMS) Vertrouwelijke informatie weggelaten. 661e Collegevergadering d. d. 3 april 2008 Agendapunt 4.3
VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Europees/producten (overigen), Vertrouwelijke informatie weggelaten. 661e Collegevergadering d. d. 3 april 2008 Agendapunt 5.1.a
VERTROUWELIJK Nationaal/algemeen Gehalte hulpstof fumaarzuur in farmaceutische producten niet in lijn met vigerend beoordelingsbeleid In de Collegevergadering van 28 februari 2008 is naar aanleiding van een Type II variatie: wijziging samenstelling voor een oplostablet getoetst aan het vigerende beoordelingsbeleid. Hierbij is geconstateerd dat de aanwezigheid van 50 mg fumaarzuur per tablet bij een nieuwe aanvraag thans niet meer vanzelfsprekend geaccepteerd zou worden. Tevens is in de Collegevergadering van 28 oktober 2004 het volgende besloten ten aanzien van een ander bruistablet: “Op grond van het feit dat langdurig gebruik mogelijk is, de grote hoeveelheid fumaarzuur, dat er geen dwingende reden is bruistabletten op de markt te hebben en twijfels over mogelijke toxische effecten van fumaarzuur, is het voorstel dit middel niet te accepteren. Het College besluit aldus.” Indertijd is BIOS (de oude CBG-database) gescreend op de aanwezigheid van dergelijke hoeveelheden fumaarzuur in reeds geregistreerde producten, daarbij zijn de als eerstgenoemde voorbeeld oplostabletten indertijd echter niet uit die screening naar voren gekomen. Thans is een screening uitgevoerd in ICI (de nieuwe CBG-database), daarbij zijn naast het eerstgenoemde voorbeeld meerdere producten gevonden die fumaarzuur als hulpstof bevatten. Op 28 februari 2008 kon geen definitief besluit genomen worden, de interim besluitvorming was: nieuwe aanvragen met een te hoog gehalte fumaarzuur als hulpstof afwijzen. Ten aanzien van het eerstgenoemde voorbeeld de gebruiksduur inperken, indien de registratiehouder hiermee niet akkoord kan gaan het product laten herformuleren. Naar aanleiding van dit interim besluit heeft de Non-klinische beoordelingsgroep een nieuw rapport geschreven met een advies inzake de gebruiksduur in verband toxiciteit van het aanwezige fumaarzuur; of dit advies gevolgen heeft voor de effectiviteit van het eerstgenoemde product wordt nog nagegaan (advies bij de kinetische beoordelaar werd ingewonnen). Tevens is aan Non-klinische beoordelingsgroep gevraagd om na te gaan of er meldingen zijn ten aanzien van het gebruik van hoge doseringen fumaarzuur in de dermatologische praktijk. Een door het CBG geconsulteerde expert (praktiserend dermatoloog) meldde: "Fumaarzuuresters worden in de dermatologie gebruikt voor de behandeling van psoriasis vulgaris. Het is één van de systemische behandelmogelijkheden voor deze indicatie, en wordt regelmatig toegepast. Het gebruik wisselt sterk per praktijk/kliniek afhankelijk van hoe vertrouwd de artsen ermee zijn. Dit komt waarschijnlijk mede doordat het middel in NL niet is geregistreerd en er dus geen grote trials mee gedaan zijn. Het gebruik is vergelijkbaar met een product dat in NL wel te verkrijgen is, maar in het algemeen niet vergoed wordt. Dosering gaat d.m.v. een opbouwschema: 30 mg/d x1 week, dan 60 en 90 mg/d (steeds per week), en dan naar de "forte" dosis van 120 mg fumaarzuurester: ook weer per week met 1 tablet verhogen, tot een maximum van 6x120 mg/dag. In praktijk is deze hoge dosis bijna nooit nodig en vanaf 5x120mg al snel worden afgebouwd naar onderhoudsdosis van 3 of 4x120 mg." Ten aanzien van bijwerkingen meldde de expert: “Bijwerkingen die re12
gelmatig gezien worden zijn: flushing (vrijwel altijd, lijkt obligaat en gekoppeld aan de werkzaamheid), een enkele keer maagdarm bezwaren, met name diarree (slechts 1x een patiënt gehad die om die reden moest stoppen)”. Verder lab: eosinofilie, hypercholesterolemie: heeft de expert nog niet tegengekomen, maar kan wel; relatieve lymfopenie bij langdurig gebruik treedt wel regelmatig op. Klinische consequenties hiervan lijken er tot op heden volgens de expert niet te zijn, met name geen verhoogde incidentie van infecties. In het algemeen hanteert de expert en collega’s een ondergrens van 0,5x10E9, dan dosisvermindering. Aan het College wordt thans gevraagd om een standpunt in te nemen ten aanzien van het wel of niet actie ondernemen naar de registratiehouders van de producten die fumaarzuur als hulpstof bevatten. Specifiek wordt het College gevraagd een standpunt in te nemen m.b.t. tot het eerstgenoemde voorbeeldproduct gezien de afronding van de thans lopende Type II variatie: wijziging samenstelling.
Module 3, chemisch – farmaceutisch en Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Het non-klinische beoordelingsrapport concludeert dat er toch sprake is van een niet-verwaarloosbaar risico, voorgesteld wordt om geen oplosbare tabletten met 50 mg fumaarzuur voor te schrijven aan kinderen. Voor volwassenen dient niet alleen de behandelingsduur te worden beperkt tot ongeveer 3 weken, maar ook de dosering te worden verlaagd tot 1 tablet per dag. Dit uiteraard alleen indien de fabrikant blijft weigeren de fumaarzuur te vervangen door een geschiktere hulpstof. Dit laatste blijft de oplossing van eerste keuze. Het College steunt in principe de bovenstaande, mogelijk ietwat strenge, benadering van het non-klinisch rapport. Dit sluit ook een bij de eerdere afwijzingen. Weliswaar zijn ook hoge doses fumaarzuur uit de dermatologie bekend, maar de dermatologen zien ook weldegelijk lymfopenie ontstaan bij hun patiënten. Ook vanuit de chemisch-farmaceutische beoordelingsgroep wordt de strenge benadering gesteund. In een ander geval is door hen reeds aangegeven dat er ten aanzien van de kwaliteit geen noodzaak is de hulpstof fumaarzuur per se in een product te handhaven. Wat wel moeilijk realiseerbaar lijkt is de aanwijzing in het non-klinisch rapport om de dosering terug te brengen naar eenmaal daags. Het valt te betwijfelen of het middel dan nog wel werkzaam is. Dit pleit dus nogmaals voor de keuze om fumaarzuur uit de bruistabletten te verwijderen. Erkend wordt dat het regulatoir een lastige exercitie zal worden omdat de aanwezigheid van fumaarzuur feitelijk jaren geleden reeds aanvaard is. Althans, er is toen geen bedenking tegen opgevoerd. Het College concludeert dat er voldoende aanleiding is de (strenge) benadering van het non-klinisch rapport te volgen. Eerste keuze blijft overduidelijk het verwijderen van fumaarzuur uit het tablet. Indien de fabrikant persisteert in zijn weigering dit te doen, dan dient beperking van de gebruiksduur tot 3 weken opgelegd te worden, alsmede dient het gebruik van het product bij kinderen dan niet meer toegestaan te worden. Ten aanzien van het terugbrengen van de dosering tot eenmaal daags heeft het College wel twijfel of dit praktisch uitvoerbaar is, omdat de werkzaamheid van het product dan waarschijnlijk in het geding komt. Indien het bovenstaande regulatoir onuitvoerbaar blijkt wegens reeds geregistreerd zijn van het product, dan zal de zaak opnieuw in het College gebracht worden. 661e Collegevergadering d. d. 3 april 2008 Agendapunt 5.2
VERTROUWELIJK TOT DEFINITIEF BESLUIT Kanalisatie status van een aantal Nationaal geregistreerde producten Naar aanleiding van de bespreking van het middel dextromethorfan in de Collegevergadering van januari 2008 is besloten de discussie over de UAD-status te verbreden naar vier middelen: - Dextromethorfan - Hydrokinine - Domperidon - Codeïne bevattende hoestsiroop
13
De afdeling Geneesmiddelenbewaking heeft rapportages opgesteld, waarna het College op een juiste manier invulling kan gaan geven aan de discussie met betrekking tot de UAD-categorie. Onlangs is er al een grote slag gemaakt met betrekking tot de AV-categorie. Als voorbeeld wordt een product genomen dat onlangs tot de UA-middelen werd toegevoegd, in de afwegingen werd duidelijk verwezen naar mogelijke interactierisico’s en de noodzaak tot medicatiebewaking. Ook in de media kwam dit onderwerp recent aan de orde: minister Klink bood de Tweede Kamer onlangs het Harm Wrestling Rapport aan, waarin verwezen wordt naar het belang van medicatieveiligheid en waarin tevens wordt verwezen naar een aantal problemen die rechtstreeks uit het rapport komen. Gewezen wordt op de mogelijk grote risico’s van NSAID’s, met daarbij een verwijzing of deze middelen niet mogelijk in de UA-categorie zouden moeten zitten. Voor het College is deze bespreking belangrijk om de middelen te kanaliseren, voor nu maar ook in de toekomst, waarbij de kanalisatie meer als riskmanagementtool kan worden gebruikt. De producten waar het is deze discussie om draait zijn al goedgekeurd, er hoeft dus niet opnieuw naar de risk/benefit gekeken te worden. Wel is er expliciet gekeken naar de goedgekeurde indicatie en de SPC, waarbij gelet is op de noodzaak van aanvullende bewaking zoals apothekersadviezen en of het middel wel vrij verkrijgbaar zou moeten zijn. Geprobeerd is om een template te maken ook voor de toekomst, waarin is meegenomen of deskundig advies van een drogist volstaat of waarbij medisch deskundig advies van een apotheker noodzakelijk is. Dextromethorfan: Het advies wordt gegeven om dit middel te wijzigen naar de UA-categorie. Er kunnen belangrijke interacties voorkomen, MAO-remmers zijn gecontraïndiceerd, er kan een versterkt sederend effect optreden bij het gebruik van alcohol en/of sedativa, tevens kunnen er significante bijwerking optreden (ernstige neuropsychiatrische bijwerkingen) die ook bij Lareb gemeld zijn en tot slot is de kans op bijwerkingen sterk verhoogd bij slow-metabolizers. Voorts wordt er nog gekeken of de verschillende producten geharmoniseerd kunnen worden met betrekking tot de verschillende geïndiceerde leeftijden. Het College besluit het middel UA te maken. Hydrokinine: Geadviseerd wordt om het middel te wijzigen van de UAD-categorie naar de UR-categorie. De belangrijkste reden voor deze vergaande wijziging is de reproductieve toxiciteit, terwijl zwangeren juist meer risico hebben op het verkrijgen van de indicatie: nachtelijke spierkrampen. Tevens is geconstateerd dat de informatie over deze stof uiterst deficiënt is en gebaseerd is op kinine, hierdoor ontstaat extra zorg omdat ook de SPC onjuist is. Het College besluit het middel UR te maken. Domperidon: Twee beoordelaars geven aan dat zij een Conflict of Interest hebben met betrekking tot dit onderwerp en acute hartdood. Voorgesteld wordt om de kanalisatie te wijzigen naar de UA-categorie. Er kunnen belangrijke interacties optreden doordat de metaboolroute via SIP3A4 plaatsvindt, tevens kunnen er significante bijwerkingen optreden zoals QTC-verlenging en sudden cardiac death. Tot slot kunnen er, met name bij kinderen, neurologische bijwerkingen optreden en met behulp van IPSI is aangetoond dat dit middel (nog steeds) veel door kinderen gebruikt wordt. Het College voert hierop een hele discussie waarbij verschillende argumenten naar voren komen of dit middel UR of UA zou moeten worden. Het College besluit na stemming het middel naar UA te brengen. Codeïnestroop: De Codeïnestroop is geïndiceerd ter verlichting van hoest en is het enige middel dat codeïne bevat dat niet receptplichtig is en thans in de UAD-categorie zit. Voorgesteld wordt om meer consistentie te brengen met betrekking tot andere codeïnebevattende producten en daardoor wordt geadviseerd om het middel naar de UR-categorie over te brengen. De kanttekening wordt geplaatst dat deze stroop wel een iets lagere dosering en lager doseringsadvies heeft, maar daarentegen is het een stroop waarmee vrij gemakkelijk een hogere dosering is te bereiken. Codeïne kent een aantal risico’s, waarschuwingen en voorzorgen. Risico’s op het gebied van zwangerschap en lactatie, het middel sedeert waardoor mensen ervan afhankelijk kunnen worden en dit zou misbruik in de hand kunnen werken, en tot slot kunnen kinderen en ouderen paradoxaal reageren. Het College besluit dit middel te accepteren als UR. 14
661e Collegevergadering d. d. 3 april 2008 Agendapunt 6
VERTROUWELIJK Wetenschappelijke Adviezen Vertrouwelijke informatie weggelaten. 661e Collegevergadering d. d. 3 april 2008 Agendapunt 6.2
VERTROUWELIJK Paediatric Investigation Plans Vertrouwelijke informatie weggelaten. 661e Collegevergadering d. d. 3 april 2008 Agendapunt 7
VERTROUWELIJK Verslagen Wegens tijdsgebrek worden er geen verslagen behandeld, mochten er vragen volgen dan kunnen deze bilateraal behandeld worden. 661e Collegevergadering d.d. 3 april 2008 Agendapunt 8
VERTROUWELIJK Agenda’s Wegens tijdgebrek worden er geen agenda’s behandeld, mochten er vragen volgen dan kunnen deze bilateraal behandeld worden. 661e Collegevergadering d. d. 3 april 2008 Agendapunt 9
Rondvraag Geen punten. 661e Collegevergadering d. d. 3 april 2008 Agendapunt 10
Sluiting De voorzitter sluit de vergadering.
15
