Obezita a cukrovka aneb jak zůstat zdravý a štíhlý Prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc. III. Interní klinika 1. LF UK a VFN
Tuková tkáň
Tuková tkáň je u člověka hlavní zásobárnou energie uložené ve formě triglyceridů Je tvořena adipocyty, kostrou tvořenou kolagenovými vlákny, obsahuje také krevní cévy a řadu dalších buněk (fibroblasty, makrofágy atd.) Přiměřený obsah tukové tkáně v organizmu je nezbytným předpokladem normálního fungování metabolických regulací
Obezita je definována jako zvýšený obsah tuku v organizmu. Vzhledem k nedostupnosti snadných metod k měření obsahu tuku je ke klasifikaci používáno hodnocení dle body mass indexu (BMI) Váha (kg) BMI = Výška (m2)
Klasifikace
BMI (kg/m2) Riziko výskytu komplikací
Normální váha
18.524.9
Průměrné
Nadváha Obezita I Obezita II Obezita III
2529.9 30.034.9 35.039.9 40.0
Zvýšené Střední Vysoké Velmi vysoké
Světová zdravotnická organizace, 1998
Výskyt obezity v Evropě
Výskyt cukrovky v Evropě
Obezita u mužů a žen ve vybraných evropských zemích aneb máme co zlepšovat Ženy
Muži
Aktuální data: IOTF
Jugoslavie Řecko Rumunsko Česko Anglie Finsko Německo Skotsko Slovensko Portugalsko Španělsko Dánsko Belgie Švédsko Francie Itálie Nizozemí Norsko Maďarsko Švýcarsko
% populace s BMI >30
40
30
20
10
0
10
20
30
40
Prevalence obezity a nadváhy v ČR MUŽI
ŽENY normální hmotnost (BMI 18,5-25)
30,9
48,8
nadváha (BMI 25-30)
25,6
22,6
43,5 obezita (BMI >30)
28,6
n = 1174
n = 1275
Hainer V. et al., Progress in obesity research, 1999 podle Czech Monica 1997
Trendy vývoje hmotnosti v ČR
Proč vzniká obezita
Kombinace dědičnosti, nevhodných stravovacích návyků a nedostatku fyzické aktivity (převaha příjmu energie nad výdejem) – tzv. prostá obezita Vzácně jde o jiné příčiny (mutace genů zapojených v regulaci energ. homeostázy leptin, MC-4, jiná onemocnění)
Teorie šetrných genů – geny predisponující k efektivnímu ukládání energie umožňovaly přežití v dobách hladu, ale nyní vedou k obezitě
Příčiny nárůstu výskytu obezity
Historie obezity: až do druhé poloviny 20. století šlo o vzácnou nemoc bohatých Daniel Lambert - 1770-1809 Výška 180cm Obvod pasu 284cm Obvod lýtka (94cm) Váha 335kg
Lambert pracoval jako vězeňský dozorce. Ve 30 letech však musel práce kvůli nadměrné hmotnosti zanechat. Pronajal si byt v Londýně a živil se tím, že od bohatých londýňanů vybíral šilink za to, aby se něj mohli podívat.
Obezita v historii
Obezita se v historii lidstva tradičně vyskytuje, donedávna však byla považována za vzácné onemocnění Fakt, že kalorická restrikce (diety) může vést k prodloužení života je také znám podstatně déle než si myslíme
31. ledna 1785 Všeradice – 5. srpna 1845 Litomyšl
Domácí kuchařka aneb pojednání o masytých a postních pokrmech pro dcerky České a Moravské. Druhé opravené a velmi rozmnožené vydání.
Historické názory na vztah obezity a diabetu aneb časy se mění…
Střídmé stravování a dlouhověkost Luigi Cornaro 1468-1566 Jedl pouze 12 uncí stravy (minimum masa) a pil 14 uncí vína. Později přestal maso jíst úplně a z živočišných potravin jedl pouze vejce.
Regulace energetické homeostázy Geny Hypotalamické centrum systosti
(neuropeptidy, leptin, inzulin)
Životní styl Příjem potravy
Hepatokiny – FGF-21
Cytokiny regulující příjem potravy - MIC
Energetický výdej
Sympatický nervový systém - Energetický výdej, lipolýza
Hormony GIT ghrelin, peptid YY, GLP-1, GIP
Adipokiny
leptin, adiponectin, resistin, TNF-a Myokiny – IL-6
Novinky v patofyziologii obezity: vliv střevní mikroflóry Střevní mikroflora – řada fyziologických funkcí v organizmu: podíl na absorbci živin, produkci vitamínů, metabolizmu xenobiotik atp. Průnik lipopolysacharidu a dalších bakteriálních produktů přes střevní mukózu aktivace Toll-like receptoru4 subklinického zánětu – zvýšení infiltrace tukové tkáně makrofágy a zvýšená absorbce živin ze střeva
Obezita – odlišné složení střevní mikroflóry oproti štíhlým jedincům, vyšší propustnost střevní mukózy Vyšší hladiny LPS, vyšší aktivace zánětu Intervence s probiotiky (lactobacillus gasseri, plantarum atp.)mohou ovlivnit tělesnou hmotnosti i řadu komplikací obezity (inzulínová senzitivita, ateroskleróza atp.)
Novinky v patofyziologii obezity: mitochondriální dysfunkce U obézních subjektů je snížena tzv. metabolická flexibilita – schopnost při změnách energetického stavu přesmyknout z metabolizace sacharidů na metabolizaci lipidů Obezita je spojena s nižší mitochondriální denzitou a mitochondriální dysfunkcí zejména ve svalové tkáni Přítomnost mitochondriální dysfunkce dobře koreluje s metabolickými komplikacemi obezity Snížená schopnost a efektivita metabolizace lipidů je jednou z příčin zvýšeného ektopického ukládání lipidů ve svalové a jaterní tkání inzulínová rezistence Snížení hmotnosti, pravidelná fyzická aktivita i některé farmakologické intervence mohou mitochondriální dysfunkci zlepšovat
Rozdíly mezi buňkami hnědé a bílé tukové tkáně
Hnědá tuková tkáň u dospělých: má funkční význam? The presence of brown adipocytes as stained by either hematoxylin and eosin (Panel A) or antibody to uncoupling protein 1 (UCP1) and counterstained with hematoxylin (Panel B).
PET
CT
PET CT
3640 consecutive 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) positron-emission tomographic and computed tomographic (PET–CT) scans in 1972 patients Positive scans were seen in 76 of 1013 women (7.5%) and 30 of 959 men (3.1%), The probability of the detection of brown adipose tissue was inversely correlated with years of age (P<0.001), outdoor temperature at the time of the scan (P=0.02), betablocker use (P<0.001), and among older patients, body-mass index (P=0.007).
Cypess et al., NEJM, 360:1509-1517,2009
Adult humans have functional BAT, a new target for antiobesity and antidiabetes therapies focusing on increasing energy expenditure. Future studies will refine the methodologies used to measure BAT mass and activity, expand our knowledge of critical-control points in BAT regulation, and focus on testing
.
pharmacological agents that increase BAT thermogenesis and help achieve long-lasting weight loss and an improved metabolic profile Cypess AM, Kahn CR. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2010 Apr;17(2):143-9.
Proč je obezita nebezpečná?
BMI a úmrtnost v závislosti na věku Relativní 2.4 riziko 2.2
Ženy
2.4 2.2
2.0
2.0
1.8
1.8
1.6
1.6
1.4
1.4
1.2
1.2
1.0
1.0
0.8
0.8
21
Muži
25
29 33 37 BMI (kg/m2)
41
21
Věk 50–54 55–59 60–64
25
29 33 37 BMI (kg/m2)
41
Waaler. Acta Med Scand 1984; 679(Suppl): 1–56
Komplikace obezity Metabolické komplikace - diabetes, hypertenze, hyperlipoproteinemie, ICHS, ikty, nádory, sterilita, deprese –
Syndrom inzulínové rezistence
Mechanické komplikace - kloubní onemocnění, dušnost, spánková apnoe, část hypetrofie srdce, anesteziologické, chirurgické a porodnické komplikace, (onem. žlučníku)…..
muž 53 let, zhubnul 72 kg za 12 měsíců (z 235 kg)
muž 45 let, během 3 týdnů na klinice zhubnul z 217 na 200 kg
Obvod pasu je významným ukazatelem množství viscerálního tuku
Ženy
Muži
cm
>88 cm = výrazně zvýšené riziko1 >80 cm = zvýšené riziko1
>102 cm = výrazně zvýšené rizi >94 cm = zvýšené riziko1
1Lean
MEJ, et al. Lancet;1998:351:853–6
Prevence obezity
Výchova ke zdravému stravování (vliv rodiny) Pravidelná fyzická aktivita Zdravé stravování ve školách Včasné detekce nadváhy a obezity již v dětském věku se snahou o léčebné ovlivnění Snaha o ovlivnění hmotnosti již ve stádiu nadváhy
Léčba obezity
Dieta (již snížení hmotnosti o 5-10 % výrazně snižuje metabolická rizika obezity) Pravidelná fyzická aktivita (koncept Fit fat x unfit unfat Je lépe být obézní sportovec než štíhlý nesportovec)
Farmakoterapie: orlistat – snížení vstřebávání tuků ve střevě, hmotnosti, TK, lipidů, incidence DM, Bariatrická chirurgie – metoda volby pro pacienty s těžkou obezitou (BMI40) nebo s obezitou 2. stupně (BMI35) a komplikacemi
Chirurgurgická léčba pbezity – bariatrická chirurgie
Restriktivní (zmenšení objemu žaludku) Malabsorbční resp. kombinované operace (zmenšení objemu žaludku + vyřazení části tenkého střeva ze vstřebávání potravy)
Bariatrická chirurgie vs. Konzervativní léčba Swedish Obese subjects study (SOS)
Sjostrom et al, JAMA. 2012;307(1):56-
Gastrická bandáž
Sleeve gastrectomy
Plikace žaludku
Gastrický bypass
Biliopankreatická diverze
Endoskopicky implantovatelný duodenojejunální bypass (EBGL) Endobarrier
Změny antropometrických parametrů měsíc po implantaci EBGL Vývoj BMI u pacientů s Endobarrierem
Vývoj hmotnosti u pacientů s Endobarrierem
50
141,13 kg
136
136,1 kg
45
45,38 kg/m2 43,85 kg/m2
40
132
0
0 50
Vývoj obsahu tělesného tuku u pacientů s Endobarrierem
45
V1 před implantací Endobarrieru V2 1 měsíc po implantaci Endobarrieru
tělesný tuk (%)
Hmotnost (kg)
140
BMI (kg/m2)
144
44,78 % 42,63 % 40
35
0
Biochemické parametry Vývoj glykémie u pacientů s Endobarrierem 10 9
Glykémie v průběhu meal testu
7
11,0
8,0 mmol/l 7,9 mmo/l
6
10,5
5
Glykémie (mmol/l)
glykémie (mmol/l)
8
4 3 2 1 0
10,0 9,5 9,0 8,5
Vývoj HbA1c u pacientů s Endobarrierem
HbA1c (mmol/mol)
60
8,0 7,5
58 mmol/mol
Bazál
5
15
30
60
90
Čas (minuty)
55
53 mmol/mol 50 10 5 0
V1 před implantací Endobarrieru V2 1 měsíc po implantaci Endobarrieru
120
Inkretiny GLP-1: Glucagon-Like Peptide-1
H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K A K F L R I V E W G G GIP: Glucose-Dependent Insulinotropic Peptide A
E G T F I S D Y S I A M D K I H Q K K G K A L L W N V F D Q D N W Q K T Q I N H Y
Amino acids shown in gold are homologous with the structure of glucagon.
GLP-1 and GIP jsou syntetizovány ve střevě v reakci na požití potravy L-Cell (ileum)
ProGIP
Proglucagon
GLP-1 [7–37]
GLP-1 [7–36 NH2] GIP=glucose-dependent insulinotropic peptide; GLP-1=glucagon-like peptide-1 Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940.
GIP [1–42]
K-Cell (jejunum)
Fyziologické účinky GLP-1 : glukoregulační role inkretinů GLP-1 uvolněn po příjmu stravy Navození pocitu sytosti a redukce chuti k jídlu Alfa buňky: ↓ Postprandiální sekrece glukagonu
Beta buňky: zvýšení glukózodependentní sekrece inzulinu
játra: ↓ Glukagon redukuje hepatální produkci glukózy žaludek: pomáhá regulovat evakuaci žaludku
Adaptováno dle Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; adaptováno dle Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; adaptováno dle Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
Vztah mezi BMI a rizikem vzniku cukrovky 2. typu Normální tělesná hmotnost
Relativní riziko vzniku DM v závislosti na věku
100
Nadváha
Obezita Ženy1
75
50 Muži2 25
0 <22
22–22,9 23–23,9 24–24,9 25–26,9 27–28,9 29–30,9 31–32,9 33–34,9 BMI
BMI, index tělesné hmotnostï. 1. Colditz GA, et al. Ann Intern Med 1995;122:481–6; 2. Chan J, et al. Diabetes Care 1994;17:961–9.
≥35
Diagnostika DM
(glykémie v žilní plazmě)
Pozor! DM 2. typu často zcela bez příznaků
Screening DM (plná kapilární krev, žilní plazma)
Celosvětový výskyt DM v roce 2000 a odhad prorok 2030 Estimated cases of diabetes (in millions) 2000 2030
79.4 33.9
42.3
20.8
19.7
31.7 China
8.9
6.8
USA and Canada
Japan
21.3
India
11.3
4.6 366 million
Brazil
8.4 Indonesia
171 million The total number of people with diabetes worldwide is projected to rise.
Wild et al. Diabetes Care 2004;27(5):1047-53. Hossain et al. N Engl J Med 2007;356(3):213-5.
Úmrtnost (počet úmrtí na 1 000 paciento-roků)
Úmrtnost diabetiků je dvojnásobná v porovnání s nediabetiky poměr 2,5
poměr 2,2
poměr 2,1
35 30 25 20
Nediabetici
15
Diabetici
10 5
0
10 025 61 Whitehall Study
Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.
N 6 629 279 631 24 Paris Prospective Helsinki Study Policemen Study
CHRONICKÉ KOMPLIKACE DIABETU a)
b)
Diabetická mikroangiopatie Retinopatie Nefropatie Neuropatie - periferní - autonomní Diabetická makroangiopatie ( = Ateroskleróza) ICHS, ICHDK, CMP
Syndrom diabetické nohy
Mechanizmy propojení obezity a DM 2. typu
Inzulínová rezistence a porucha inzulínové sekrece v důsledku ektopického ukládání lipidů Mitochondriální dysfunkce Subklinický zánět (metabolicky škodlivé produkty tukové tkáně) Dysfunkční střevní mikroflora Endokrinní dysfunkce hormonů GIT …….
Komplexní propojení mezi obezitou, cukrovkou a zvýšeným rizikem onemocnění srdce a cév
Libby and Plutzky. Circulation. 2002 Nov 26;106(22):2760-3
Jedním z pojítek mezi DM 2. typu a arteriální hypertenzí je viscerální obezita
Velikost adipocytů těsně koreluje s jejich metabolickými vlastnostmi
Malnutrice (Mentální anorexie)
Normální hmotnost (mírná nadváha)
Obezita
Obezita vede k subklinickému zánětu v tukové tkáni (vyšší infiltrace tuku makrofágy)
Štíhlé myši
Obézní myši
Morbidně obézní myši
Weisberg et al., JCI, 112:1796–1808 (2003).
Infiltrace tukové tkáně makrofágy – primární místo vzniku subklinického zánětu
Makrofágy pocházejí v tuku pocházejí převážně ze zdrojů mimo tukovou tkáň – cirkulující mononukleární
2 podtypy makrofágů: M1-prozánětlivé - u obezity M2 – protizánětlivé - u obezity
buňky, kostní dřeň...
Přesné mechanizmy vzájemné interakce mezi tukovou tkání a cirkulujícími monocyty zatím nejsou pně pochopeny
Subklinický zánět – mechanizmus propojující obezitu, DM 2. typu a aterosklerózu
Lazar et al, Nature Medicine - 12, 43 - 44 (2006)
Androidní vs. gynoidní obezita Podkožní tuk
Viscerální (nitrobřišní)tuk
Jen 20% z celkového tuku Menší adipocyty Metabolicky aktivnější Produkty se dostávají v. portae přímo do jater Množství viscerálního tuku lépe koreluje s komplikacemi obezity
Kvantitativně nejvýznamnější tukové depo Větší adipocyty Méně metabolicky aktivní Korelace množství podkožního tuku s komplikacemi obezity je méně silná než u tuku viscerálního
Ale nově také – specifický význam dalších lokálních tukových dep:
1. Epikardiální tuková tkáň a její význam při vaskulárních komplikacích obezity 2. Perivaskulární tuk v okolí aterosklerotických lézí 3. Perivaskulární tuk a rozvoj endoteliální dysfunkce a arteriální hypertenze 4. Perirenální tuk – systém renin-angiotenzin-aldosteron
Komplexní změnu pohledu na tukovou tkáň přinesl až objev její endokrinní funkce Leptin (1994) • Proteinový hormon produkovaný adipocyty • Jeho chybění vede k morbidní obezitě • Regulátor příjmu potravy a energetického výdeje • Periferní účinky - ovlivnění inzulinové senzitivity, antilipotoxický efekt (?)
Deficit leptinu vede k morbidní obezitě
Produkty tukové tkáně FFA, glycerol Chemokines – MCP-1, IL-8, Eotaxin, CCL-5
Adipocyte secreted cytokines (leptin, adiponectin, visfatin, acylation stimulating protein, metallothionein I, II, nerve growth factor, haptoglobin
Growth factors – FGF, TGF-, CNTF, MCSF
Stromovascular and adipocyte-secreted cytokines – IL-6, TNF-a, IL-1
Hemostatic factors – PAI-1, Tissue factor
Extracellular matrix proteins – collagen type III, fibronectin
RAS components – renin, angiotensinogen, angiotensin I, II
Adhesion molecules – VCAM-1, ICAM-1 Other factors – resistin, RBP-4, vaspin, omentin, apelin, prolactin
Enzymes – lipoprotein lipase, adipsin, matrix metalloproteinases
Angiogenic factors – VEGF, HGF
Mentální anorexie je protipólem obezity a často může být i přímo vyvolána jednostrannou propagací ideálu štíhlosti
Co je mentální anorexie?
Jedná se stav spojený s chronickou podvýživou v důsledku úmyslného snižování příjmu potravy Příčinou je touha po štíhlosti, která se „zvrtne“ Obvykle jde buď o dlouhodobé omezování příjmu potravy často ve spojení se zvýšenou fyzickou aktivitou Druhou možností je vyvolávání zvracení po požití potravy, použití projímadel, diuretik atp.
Mentální anorexie je velmi nebezpečná nemoc
Pouze 1/3 pacientů se zcela uzdraví Až 25 % může zemřít v důsledku podvýživy Léčba psychologická a psychiatrická Odstranění vyvolávajících faktorů
Co můžeme s rostoucím výskytem obezity a DM dělat? Prevence již v dětském věku – cvičení a zdravá strava Včasná léčba již ve stádiu nadváhy Pro pacienty s obezitou potřebujeme účinné a bezpečné léky (založené na změnách po bariatrické chirurgii) Ovlivnění zánětu v tukové tkáni může snížit výskyt metabolických komplikací i při přetrvávající obezitě
Jak na to prakticky?
Pravidelně a zdravě jíst (hodně ovoce a zeleniny, mléčné výrobky, libová masa, ryby) Nápoje slazené cukrem pít jen málo Alkohol jen v menších dávkách Dostatek fyzické aktivity (10000 kroků denně) Dostatek spánku Nekouřit!
Děkuji za pozornost
