Nyilvános Értékelő Jelentés. ValsarEP. 80 mg, 160 mg és 320 mg filmtabletta. (valzartán)

Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőségés Szervezetfejlesztési Intézet Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatóság Budapest

Nyilvános Értékelő Jelentés

Gyógyszernév:

ValsarEP 80 mg, 160 mg és 320 mg filmtabletta (valzartán) Nemzeti eljárás

A forgalomba hozatali engedély jogosultja: ExtractumPharma Zrt.

Kelt: 2013. szeptember 3.

ValsarEP


80 mg, 160 mg és 320 mg filmtabletta Nyilvános értékelő jelentés

TARTALOM

NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ ................................................... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ.................................................. ......................................................... 8 I. Bevezetés ...................................................................................................................................... 9 II. Minőségi szempontok II.1 Bevezetés ....................................................................................................................... 10 II.2 Hatóanyag ...................................................................................................................... 10 II.3 Gyógyszerkészítmény .................................................................................................... 11 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése .................................. 12 III. Nem-klinikai szempontok III.1 Bevezetés ...................................................................................................................... 13 III.2 Farmakológia ................................................................................................................ 13 III.3 Farmakokinetika ........................................................................................................... 13

III.4 Toxikológia ....................................................................................................... 13 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés ................................................................... 14 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése ......................................................... 14 IV. Klinikai szempontok IV.1 Bevezetés ..................................................................................................................... 15 IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok ................................................................................................... 15 IV.2.2 Bioegyenértékűségi vizsgálat............................................................................... 15 IV.3 Farmakodinámia ........................................................................................................... 16 IV.4 Klinikai hatásosság ....................................................................................................... 16 IV.5 Klinikai biztonságosság ................................................................................................ 16 IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése ............................................................................ 17 V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat ................................................ 18 V.1 A forgalomba hozatal feltételei ...................................................................................... 18 V.2 Alkalmazási előírás ........................................................................................................ 19 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával ................................................ 19 MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYILVÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT

2

ValsarEP



NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet Országos Gyógyszerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a ValsarEP 80 mg, 160 mg és 320 mg filmtabletta gyógyszerkészítményekre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az ExtractumPharma Zrt. A készítmény hatóanyaga a valzartán. Filmtablettánként 80 mg, illetve 160 mg vagy 320 mg valzartánt tartalmaz Egyéb összetevők:  tablettamag: mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó kukoricakeményítő, kroszkarmellóz-nátrium, vízmentes kolloid szilícium-dioxid, magnézium-sztearát;  filmbevonat: o 80 mg filmtabletta: Opadry II Pink 85F240000: részlegesen hidrolizált polivinilalkohol, titán-dioxid (E171), makrogol 3350, makrogol 4000, talkum, vörös vasoxid (E172), sárga vas-oxid (E172), indigókármin alumínium lakk (E132); o 160 mg filmtabletta: Opadry II Pink 85F240000: részlegesen hidrolizált polivinilalkohol, titán-dioxid (E171), makrogol 3350, makrogol 4000, talkum, vörös vasoxid (E172), sárga vas-oxid (E172), indigókármin alumínium lakk (E132 és Opadry II Pink 85F240046:: részlegesen hidrolizált polivinil-alkohol, titán-dioxid (E171), makrogol 3350, makrogol 4000, talkum, vörös vas-oxid (E172), fekete vas-oxid (E172). o 320 mg filmtabletta: Opadry II Pink 85F240036: részlegesen hidrolizált polivinilalkohol, titán-dioxid (E171), makrogol 3350, makrogol 4000, talkum, vörös vasoxid (E172), sárga vas-oxid (E172). A ValsarEP  80 mg filmtabletta rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán bemetszéssel ellátva;  160 mg filmtabletta rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán bemetszéssel ellátva;  320 mg filmtabletta barnás-rózsaszín, hosszúkás, lekerekített élű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva. A tabletták egyenlő adagokra oszthatók. PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban kerülnek forgalomba. A valzartán a gyógyszerek azon csoportjába tartozik, amit angiotenzin-II receptor

antagonistának neveznek, és a magas vérnyomás csökkentésére szolgál. Az angiotenzin-II a szervezetben előforduló anyag, mely az ereket szűkíti, ezzel emeli a vérnyomást. A ValsarEP az angiotenzin-II ezen hatását gátolja, ezáltal az erek elernyednek, és a vérnyomás csökken.

3

ValsarEP



A ValsarEP 80 és 160 mg filmtabletták a következő betegségek kezelésére alkalmazhatók:  magas vérnyomás kezelésére felnőttek, valamint 6-18 éves gyermekek és serdülők esetén. A magas vérnyomás növeli a szívre és a verőerekre jutó terhelést. Kezelés nélkül károsíthatja az agy, a szív és a vesék ereit, és szélütést, szívelégtelenséget vagy veseelégtelenséget okozhat. A magas vérnyomás fokozza a szívrohamok kockázatát. A vérnyomás normális szintre történő csökkentése csökkenti e betegségek kialakulásának kockázatát; 

a szívelégtelenség kezelésére felnőtt betegek esetén. Abban az esetben alkalmazható, amikor az angiotenzin konvertáló enzim gátlók (ACEgátlók) nevezett gyógyszercsoport (szintén szívelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerek) nem alkalmazható, vagy az ACE-gátlókkal együtt, amikor a béta-blokkolók (ezek is szívelégtelenség kezelésére szolgáló gyógyszerek) nem alkalmazhatók. A szívelégtelenség nehézlégzéssel, a folyadék visszatartása miatt lábdagadással jár. A szívelégtelenség azt jelenti, hogy a szívizomzat nem képes kellő erővel kipumpálni a vért, hogy a szervezetet a kellő mennyiségű vérrel ellássa.

A ValsarEP 320 mg filmtabletták terápiás javallata: a magas vérnyomás kezelésére felnőttek, valamint 6 évesnél idősebb gyermekek és serdülők esetén.

Tudnivalók a ValsarEP alkalmazása előtt Ne szedje a ValsarEP-et, aki  allergiás a valzartánra vagy – ritkán – a gyógyszer egyéb összetevőjére,  súlyos májbetegségben szenved, epepangása van,  több mint 3 hónapos terhes (noha a terhesség korai szakaszában sem ajánlott a ValsarEP szedése). További figyelmeztetések és óvintézkedések A ValsarEP rendelésekor tájékoztassa kezelőorvosát, aki  akár enyhe, vagy közepesen súlyos májbetegségben szenved;  súlyos vesebetegségben szenved vagy dialízis alatt áll;  veseartéria szűkületben szenved;  nemrégiben veseátültetésen esett át (új vesét kapott);  szívroham után van, vagy szívelégtelenség miatt kezelik, a kezelőorvos ellenőrizheti a veseműködését;  szívrohamtól vagy szívelégtelenségtől eltérő súlyos szívbetegségben szenved;  a vér káliumtartalmának emelkedését okozó gyógyszereket szed. Ezek közé tartoznak a káliumpótló készítmények vagy káliumtartalmú sópótlók, kálium-megtakarító káliumpótló gyógyszerek, valamint a heparin. Szükséges lehet a vér káliumtartalmának rendszeres időközönként való ellenőrzésére is;  aldoszteronizmusban szenved (e betegségben a mellékvesék túl sok aldoszteront termelnek); 4

ValsarEP





hasmenés, hányás vagy nagy dózisban szedett vízhajtók (diuretikumok) miatt sok folyadékot veszített (dehidratálódott).

Akinek más gyógyszerek (köztük az ACE-gátlók) szedése esetén feldagadt az arca vagy a torka, forduljon kezelőorvosához. Ha ilyen tünetei vannak a ValsarEP szedése esetén, azonnal hagyja abba a ValsarEP szedését, és azt soha többé ne szedje be. Aki úgy véli, hogy terhes, vagy teherbe eshet és ValsarEP-et rendeltek számára, tájékoztassa erről a kezelőorvost. A ValsarEP szedése a terhesség korai szakaszában ugyanis nem ajánlott, és nem szabad szedni a terhesség 3. hónapjától kezdve, mert ebben az időszakban súlyosan károsíthatja a magzatot. Hat évesnél idősebb gyermekek és serdülők (18 évnél fiatalabbak), ha a ValsarEP-et a reninangiotenzin-aldoszteron rendszert gátló egyéb gyógyszerekkel együtt szedik (olyan gyógyszerek, amelyek csökkentik a vérnyomást), számítsanak arra, hogy kezelőorvosuk rendszeres időközönként ellenőrzi a veseműködést és a vérben a kálium-szintet. Egyéb gyógyszerek és a ValsarEP A ValsarEP rendelésekor tájékoztassa orvosát az együtt szedett más gyógyszerekről. Ugyanis a kezelés hatását befolyásolhatja, ha a ValsarEP-et bizonyos gyógyszerekkel együtt szedik. Szükség lehet ugyanis valamelyik gyógyszer adagjának módosítására, egyéb óvintézkedésre, illetve néhány esetben a gyógyszerek egyikének elhagyására. Ez vonatkozik mind a receptköteles, mind a vény nélkül kapható gyógyszerekre, elsősorban a következőkre:  egyéb vérnyomáscsökkentőkre, különösen vízhajtókra (diuretikumok),  a vér káliumtartalmának emelkedését okozó gyógyszerekre. Ezek közé tartoznak a káliumpótló készítmények vagy káliumtartalmú sópótlók, kálium-megtakarító gyógyszerek, valamint a heparin,  bizonyos, nem-szteriod gyulladáscsökkentőknek (NSAID) nevezett fájdalomcsillapítókra,  bizonyos antibiotikumokra (rifampicin csoport), egy, az átültetett szerv kilökődését megakadályozó gyógyszerre (ciklosporin) vagy egy antiretrovirális gyógyszerre, amelyet a HIV/AIDS fertőzés kezelésére alkalmaznak (ritonavir). Ezek a gyógyszerek növelhetik a ValsarEP hatását,  lítiumra – amely bizonyos pszichiátriai betegségek kezelésére szolgáló gyógyszer. Ezen kívül, ha szívelégtelenség miatt kezelik, ACE-gátlókkal és béta-blokkolókkal való hármas kombináció nem ajánlott. A ValsarEP bevehető étkezés közben, vagy étkezéstől függetlenül is. Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer rendelésekor tájékoztassa erről kezelőorvosát. Ha arról tájékoztatja kezelőorvosát, hogy úgy véli, terhes vagy terhes lehet, az orvosa általában azt tanácsolja, hogy ne szedje/hagyja abba a ValsarEP szedését a tervezett terhesség előtt,

5

ValsarEP



illetve terhesség esetén a lehető legrövidebb időn belül, és más gyógyszert ajánl a ValsarEP helyett. A ValsarEP ugyanis nem ajánlott a terhesség korai szakaszában, és nem szabad szedni a terhesség 3. hónapjától kezdve, mert ebben az időszakban súlyosan károsíthatja a magzatot. Ha arról tájékoztatja kezelőorvosát, hogy szoptat, vagy nemsokára szoptatni kezd, mivel a ValsarEP nem ajánlott szoptató kismamáknak, az orvos valószínűleg más kezelést fog javasolni, különösen, ha a gyermek újszülött vagy koraszülött. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre Aki gépjárművet vezet, gépeket kezel vagy egyéb, koncentrációt igénylő, potenciálisan veszélyes tevékenységet végez, annak megkezdése előtt bizonyosodjon meg arról, hogy hogyan reagál a ValsarEP hatására. Sok más vérnyomáscsökkentő gyógyszerhez hasonlóan, a ValsarEP ritkán szédülést okozhat és befolyásolhatja a koncentrálóképességet.

Hogyan kell szedni a ValsarEP-et? A készítmény szokásos adagja:  magas vérnyomásban szenvedő o felnőtt betegek részére: naponta 80 mg. Néhány esetben a kezelőorvos előírhat nagyobb adagot (akár 160 mg-ot vagy 320 mg-ot). A ValsarEP rendelését egyéb kiegészítő gyógyszerrel is kombinálhatja (pl. vízhajtóval); o gyermekeknél és serdülőknél (6-18 éves korig)  azoknál a betegeknél, akiknek a testsúlya kevesebb, mint 35 kg, a szokásos adag naponta egyszer 40 mg valzartán,  azoknál a betegeknél, akiknek a testsúlya 35 kg vagy annál több, a szokásos kezdő adag naponta egyszer 80 mg valzartán, Néhány esetben a kezelőorvos nagyobb adagokat is rendelhet (az adag 160 mg-ra, és maximum 320 mg-ra nőhet). A magas vérnyomásban szenvedő betegek gyakran nem észlelik a betegség tüneteit. Sokan teljesen jól érzik magukat. Ezért fontos, hogy a beteg rendszeresen megjelenjen az előírt ellenőrző vizsgálatokon akkor is, ha jól érzi magát; 

szívelégtelenségben szenvedő felnőtt betegek: a kezelés általában naponta két ízben 40 mg adaggal kezdődik. A kezelőorvos több héten keresztül fokozatosan emelni fogja az adagot naponta maximum kétszer 160 mg-ig. A végleges dózis a beteg tűrőképességétől függ. A ValsarEP együtt adható a szívelégtelenség kezelésére szolgáló más gyógyszerrel is. A kezelőorvos dönti el, hogy adott beteg részére melyik kezelés a legalkalmasabb.

A ValsarEP bevehető étkezéskor, de étkezéstől függetlenül is, egy pohárnyi vízzel kell lenyelni. A készítményt naponta körülbelül ugyanabban az időben kell bevenni. A tabletták mindegyik hatáserősség esetén egyenlő adagokra oszthatók.

6

ValsarEP



Mit tegyen, aki az előírtnál több ValsarEP-et vett be? Forduljon kezelőorvosához, gyógyszerészéhez vagy kórházához. Ha súlyos szédülés és/vagy ájulás jelentkezik, azonnal értesítse a kezelőorvosát, és feküdjön le. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a ValsarEP-et? Vegye be, mihelyt eszébe jut. Ennek ellenére, ha már közeleg a következő adag ideje, hagyja ki az elfelejtett dózist. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. A ValsarEP szedésének idő előtti abbahagyása A ValsarEP-kezelés megszakítása a betegség rosszabbodását okozhatja. Nem szabad abbahagyni a ValsarEP szedését, amíg a kezelőorvosa nem mondja.

Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így ez a gyógyszer is okozhat mellékhatásokat, melyek azonban nem mindenkinél jelentkeznek. Néhány tünet azonnali orvosi ellátást igényel, ezek az angioödéma (egy súlyos allergiás reakció) tünetei, mint például  duzzadt arc, ajkak, nyelv, torok;  nehézlégzés vagy nyelési nehézségek;  bőrkiütés, bőrviszketés. Aki e tünetek bármelyikét tapasztalja, hagyja abba a ValsarEP szedését, és azonnal forduljon orvoshoz! Egyéb mellékhatások:





gyakori (100 betegből 1-10 esetében fordul elő): o szédülés, o tünetmentesen vagy tünetekkel járó, például felálláskor vagy felüléskor járó szédüléssel és ájulással jelentkező alacsony vérnyomás, o csökkent vesefunkció (veseelégtelenség jelei); nem gyakori (1000 betegből 1-10 esetében fordul elő): o angioödéma, o hirtelen eszméletvesztés (syncope), o forgó jellegű szédülés (vertigo), o a vesefunkció nagymértékű csökkenése (heveny veseelégtelenségre utaló jelek), o izomgörcs, rendellenes szívritmus (túl magas kálium-szintre, az úgynevezett hiperkalémiára utaló jelek), o légszomj, légzési nehézség fekvő testhelyzetben, a lábfej vagy a láb vizenyős duzzanata (szívelégtelenségre utaló jelek), o fejfájás, o köhögés, o hasi fájdalom,

7

ValsarEP





o hányinger, o hasmenés, o fáradtság, o gyengeség, nem ismert (a gyakoriság nem állapítható meg a rendelkezésre álló adatok alapján): o bőrkiütéssel, viszketéssel és csalánkiütéssel járó allergiás reakciók, láz, ízületi duzzanat, ízületi fájdalom, izomfájdalom, duzzadt nyirokcsomók és/vagy influenzaszerű tünetek jelentkezhetnek (szérumbetegségre utaló jelek), o bíborszínű-vörös foltok, láz, viszketés (a vérerek gyulladására utaló jelek, amit vaszkulitisznek is neveznek), o szokatlan vérzés, véraláfutás (a vérlemezkék számának csökkenésére utaló jelek), o izomfájdalom (mialgia), o láz, torokfájás, vagy fertőzés okozta szájfekélyek (a fehérvérsejtek alacsony szintjére utaló tünetek, amit neutropéniának is neveznek), o alacsony hemoglobinszint, vörösvérsejtek számának csökkenése a vérben (ami vérszegénységhez vezethet), o a vér magas káliumtartalma (ami – súlyos esetekben – izomgörcsöket és rendellenes szívritmust okozhat), o a májfunkciós laborvizsgálatok értékeinek emelkedése (ami májkárosodásra utalhat), beleértve a vér magas bilirubin-szintjét is (ami – súlyos esetekben – a bőr és szemek besárgulását okozhatja), o a vérben emelkedett karbamid-nitrogén szint, emelkedett szérum kreatinin-szint (ami rendellenes veseműködésre utalhat), o a vérben alacsony nátriumszint (ami – súlyos esetekben – fáradtságot, zavartságot, izomrángást és/vagy görcsöket okozhat)

Egyes mellékhatások előfordulása az egészségi állapottól függően változhat. Az olyan mellékhatásokat, mint a szédülés és a csökkent vesefunkció, ritkábban észlelik magas vérnyomás miatt kezelt felnőtt betegeknél, mint a szívelégtelenség miatt kezelt vagy nemrégen szívinfarktuson átesett felnőtt betegeknél.

Hogyan kell a ValsarEP-et tárolni? A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban, legfeljebb 30°C-on tárolandó. A gyógyszer gyermekektől elzárva tartandó!

8

ValsarEP



Tudományos összefoglaló

Ez a modul a ValsarEP 80 mg, 160 mg és 320 mg filmtabletta forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2013. április 8-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a “Módosítások” modulban.

9

ValsarEP



I. BEVEZETÉS A Kérelmező az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló Európai Parlament és a Tanács 2001/83/EK irányelvének 10. cikk (1) bekezdése és I. melléklet II. rész 2. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló 2005. évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 7. § (6) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 2. pontjában foglaltaknak megfelelő – referens gyógyszerre hivatkozó, generikus – kérelmet nyújtott be. A minőségre, a relatív ártalmatlanságra és a hatásosságra vonatkozó adatok értékelése után a GYEMSZI Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatóság engedélyezte a ValsarEP 80 mg, 160 mg és 320 mg filmtabletta forgalomba hozatalát. A forgalomba hozatali engedély jogosultja ExtractumPharma Gyógyszergyártó, Forgalmazó és Szaktanácsadó Zrt. A ValsarEP 80 mg, 160 mg, 320 mg filmtablettának a referens gyógyszerrel való bioegyenértékűségét megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referens készítmény a Diovan 320 mg film-coated tablets (Novartis Pharmacéutica, S.A., Spanyolország) volt, mely Magyarországon Diovan 320 mg filmtabletta néven van forgalomban. A készítmény hatóanyaga a valzartán. A ValsarEP 80 mg, 160 mg filmtabletta javallatai:  esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél;  szimptómás szívelégtelenség kezelése felnőtt betegeknél, amennyiben angiotenzinkonvertáló enzim (ACE) gátló nem alkalmazható, vagy ACE-gátlóval kombinálva, amennyiben béta-blokkoló nem alkalmazható. A ValsarEP 320 mg filmtabletta javallata:  esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található.

10

ValsarEP



II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A ValsarEP 80 mg, 160 mg és 320 mg filmtabletták valzartánt tartalmaznak hatóanyagként. A beadvány jogalapja hivatkozó, generikus. A referencia-gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referencia készítmény az Európai Gazdasági Térségben 10 évnél régebben engedélyezett Diovan 320 mg film-coated tablets (Novartis Pharmacéutica, S.A., Spanyolország) volt, mely Magyarországon Diovan 320 mg filmtabletta néven van forgalomban. II.2 Hatóanyag A valzartán hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyújtotta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): valsartan Kémiai név: (2S)-3-methyl-2-[pentanoyl[[2′-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl4-yl]methyl]amino]butanoic acid. Szerkezet:

A valzartán fehér vagy csaknem fehér, nedvszívó por, vízben gyakorlatilag nem oldódik, vízmentes etanolban bőségesen, diklórmetánban mérsékelten oldódik. A molekula 1 kiralitáscentrumot tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletkezik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően igazolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Embergyógyászati bizottsága érvényes útmutatóinak. A hatóanyag hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur). A minőségi előírások megfelelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás-specifikus követel-

11

ValsarEP



ményeket tartalmaz polimorfia, óntartalom, oldószer-maradék és részecskeméret eloszlás vonatkozásában. A szennyezésprofilt – összhangban a Ph. Eur. valzartánra vonatkozó egyedi cikkelyével illetve általános cikkelyeivel és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q3 útmutatóval – részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőképességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a termékgyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfelelően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a kérelmező megfelelően igazolta II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referencia készítményhez alapvetően hasonló készítmény kifejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és menynyiségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak eredményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a– a hatóanyagon kívül – következő összetevőket tartalmazza. Tablettamag: mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó kukoricakeményítő, kroszkarmellóz-nátrium, vízmentes kolloid szilicium-dioxid, magnézium-sztearát. A filmbevonat a 80 mg és 160 mg hatóanyagot tartalmazó filmtabletták esetén: részlegesen hidrolizált polivinil-alkoholt, titán-dioxidot, makrogolt, talkumot, vörös vas-oxidot, sárga vas-oxidot, indigókármin alumínium lakkot (a 160 mg filmtabletta esetében fekete vas-oxidot is) tartalmaz. A filmbevonat a 320 mg hatóanyagot tartalmazó filmtabletták esetén: részlegesen hidrolizált polivinil-alkoholt, titán-dioxidot, makrogolt, talkumot, vörös vas-oxidot és sárga vas-oxidot tartalmaz. A filmtabletták külleme:  80 mg-os: rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán bemetszéssel ellátva;  160 mg-os: rózsaszín, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán bemetszéssel ellátva;

12

ValsarEP





320 mg-os: barnás-rózsaszín, hosszúkás, lekerekített élű tabletta, mindkét oldalán bemetszéssel ellátva. A tabletták egyenlő adagokra oszthatók. A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegségtől (TSE) – összhangban a Ph. Eur. általános cikkelyével – garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a kioldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referencia termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részletes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított. A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerformacikkelyének és az ICH Q6A iránymutatásának. A termék analitikai módszereinek leírása kellően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak megfelelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a követelményeknek. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, analitikai bizonylatait benyújtották. A filmtabletták csomagolása: PVC/PE/PVDC//Alumínium buborékcsomagolásban és dobozban. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 21 hónap lejárati időt. A készítmény tárolási körülményei: Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A készítmény alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból elfogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A ValsarEP 80, 160, 320 mg filmtabletták minősége megfelel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmény forgalomba hozatali engedélye kiadásának.

13

ValsarEP



III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK III.1 Bevezetés A beadvány jogalapja: hivatkozó, generikus. A filmtabletták hatóanyaga a valzartán farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyag vonatkozásában nem szükséges. A beadvány szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyag farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A valzartán orálisan aktív, hatékony, specifikus angiotenzin-II (Ang-II) receptor antagonista. Szelektíven hat az AT1 receptor altípusra, ami az angiotenzin-II ismert káros hatásaiért felelős. Hypertoniás betegeknek adva a valzartánt a vérnyomáscsökkenés a pulzusszám változása nélkül következik be. Szívelégtelenségben abban az esetben alkalmazható, amikor az angiotenzin konvertáló enzim gátlók nem alkalmazhatók, vagy alkalmazható ACE-gátlókkal együtt, amikor a bétablokkolók nem alkalmazhatók.

III.3 Farmakokinetika A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt a tabletta, és 1-2 órán belül az oldatos gyógyszerforma esetén. A valzartán erősen kötődik szérumfehérjékhez (94-97%-ban), főleg szérum albuminhoz. A valzartán elsősorban biliáris exkréció útján a széklettel (az adag kb. 83%-a) és renális exkréció útján a vizelettel (az adag kb. 13%-a) választódik ki, nagyrészt változatlan formában. ValsarEP bevehető táplálékkal és étkezéstől függetlenül is.

14

ValsarEP



III.4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozó új toxikológiai vizsgálati eredményeket nem nyújtottak be. Ilyen vizsgálatok elvégzése nem is szükséges, mivel a készítmény hatóanyaga jól ismert toxikológiai tulajdonságokkal rendelkezik.

III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezeti kockázatbecslést, ami megfelel a vonatkozó európai útmutatónak (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok összefoglalása, megvitatása Hivatkozó, generikus beadványok esetében szükségtelen új, saját nem-klinikai vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a valzartán farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A ValsarEP 80 mg, 160 mg és 320 mg filmtabletta készítmények forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható.

15

ValsarEP



IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A valzartán indikációja esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél, valamint szimptómás szívelégtelenség kezelése felnőtt betegeknél, amennyiben angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátló nem alkalmazható, vagy ACE-gátlóval kombinálva, amennyiben béta-blokkoló nem alkalmazható. A beadvány hivatkozó, referensként megjelölt, az Európai Gazdasági Térségben már forgalomban lévő készítménnyel való bioegyenértékűség igazolására alapozott. IV.2 Farmakokinetika IV.2.1 Irodalmi adatok A valzartán önmagában történő orális alkalmazása után a készítmény 2-4 órán belül éri el a maximális plazmakoncentrációt. Táplálékkal együtt való bevétele esetén a valzartán-terhelés (amit a plazmakoncentráció alatti görbe [AUC] jellemez) kb. 40%kal, a maximális plazmakoncentráció (Cmax) pedig kb. 50%-kal csökken, jóllehet a dózis bevételét követő 8 óra eltelte után a koncentráció hasonló volt a két csoportban, azaz táplálékkal és éhgyomorra történő bevétel esetén. Az AUC csökkenése azonban nem vezet a hatás klinikailag jelentős csökkenéséhez, ezért a ValsarEP bevehető mind táplálékkal, mind az étkezéstől függetlenül. IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat A referens készítmény a Diovan 320 mg film-coated tablets (Novartis Pharmacéutica, S.A., Spanyolország) volt. Szabványos kétkarú keresztezett bioeegyenértékűségi vizsgálatot végeztek. Az önkéntesek éhgyomorra vettek be egy-egy tablettát a kérelmezett (teszt), illetve a referens készítmény 320 mg-os hatáserősségéből. A mintavételi időpontok megfelelőek voltak. A hatóanyagot a plazmában validált HPLC/MS eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozták meg a teszt- és a referens készítmények esetében:  elsődleges paraméterek: AUCt, Cmax,  másodlagos paraméterek: AUC0-∞, t1/2, tmax, kel. A tmax kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai paramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a teszt-készítmény (T) és 16

ValsarEP



a referens készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok 90%-os konfidencia-intervallumát. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUCt és a Cmax konfidencia-intervallumai a kiindulási skálán a 0,80 -1,25 intervallumba estek. Eredmények Farmakokinetikai paraméter AUCt Cmax

Arány T/R

Konfidencia-intervallum

1.02 0.98

0.89 - 1.17 0.84 - 1.15

A teszt-készítmény bioegyenértékűsége a referens készítménnyel az adatok alapján bizonyított. Egyéb klinikai eredmények, biztonságosság: A vizsgálat során új nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálati eredmények kiterjesztése más hatáserősségre: a bioegyenértékűségi vizsgálat eredménye a kisebb, 80 mg és 160 mg valzartánt tartalmazó filmtablettára is elfogadható, mert a kérelmező igazolta, hogy a bioegyenértékűségi vizsgálatban használt hatáserősségű tablettával összevetve az összetétel dózisarányos és a kioldódások hasonlóak. IV.3 Farmakodinámia A tabletta hatóanyagainak hatásmódja ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új, embereken végzett vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. Generikus beadvány esetében ez elfogadható. IV.4 Klinikai hatásosság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot igazoló saját vizsgálat nem történt, mely generikus beadvány esetén elfogadható. IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referens gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 A klinikai szempontok megbeszélése

17

ValsarEP



Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereken további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A ValsarEP 320 mg filmtabletta bioegyenértékűségét az originálisnak tekinthető Diovan 320 mg filmtablettával (Novartis) a kérelmező bizonyította. Kioldódási adatok alapján a bioegyenértékűségi vizsgálat eredményei kiterjeszthetőek a ValsarEP 80 mg és ValsarEP 160 mg filmtablettára. Ezért klinikai szempontból a forgalomba hozatali engedély minden kért hatáserősségre megadható. A ValsarEP 80 mg, 160 mg és 320 mg filmtabletta egyenértékűnek tekinthető az originális (referens) készítménnyel és ezért helyettesíthető azzal. Klinikai szempontból nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának.

18

ValsarEP



V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT A beadvány a valzartán generikus készítménye. A kért javallat:  ValsarEP 80 mg és 160 mg filmtabletta: o esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél; o szimptómás szívelégtelenség kezelése felnőtt betegeknél, amennyiben angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátló nem alkalmazható, vagy ACEgátlóval kombinálva, amennyiben béta-blokkoló nem alkalmazható.  ValsarEP 320 mg filmtabletta: o esszenciális hypertonia kezelése felnőtteknél és hypertonia kezelése 6-18 éves gyermekeknél és serdülőknél. A kérelmezett filmtabletták bioegyenértékűségét a hivatkozott referens készítménnyel (Diovan 320 mg filmtabletta, Novartis) a beadvány bizonyította. Kioldódási adatok alapján a bioegyenértékűségi vizsgálat eredményei kiterjeszthetőek a ValsarEP filmtabletta másik két hatáserősségére is. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A valzartánra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány viszony megfelelő volta ezért igazolt.

V.1 A forgalomba hozatali engedély feltételei Forgalomba hozatal utáni speciális kötelezettségek Ilyen előírása nem szükséges. Farmakovigilancia rendszer A kérelmező által benyújtott farmakovigilancia rendszer leírása megfelel a követelményeknek. Folyamatosan rendelkezésére áll a farmakovigilancia meghatalmazott személy. Biztosított, hogy bármely, a gyógyszerrel kapcsolatos kedvezőtlen hatás — akár az Európai Közösségen belül, akár azon kívül észlelik — bejelentésre és feldolgozásra kerül.

Kockázatkezelési terv

19

ValsarEP



Kockázatkezelése tervet és összefoglalót nem kellett benyújtani, mert a forgalomba hozatal engedélyezésére irányuló kérelem az új farmakovigilancia-szabályozás és a vonatkozó jogszabály (az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek farmakovigilanciájáról szóló 15/2001. (VIII. 22.) EMMI rendelet) hatályba lépése előtt került benyújtásra. Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések (PSUR) A 2013 áprilisában életbe lépett European Reference Date List-et kell a PSUR benyújtása szempontjából követni. Osztályozás Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer. V.2 Alkalmazási előírás

Az alkalmazási előírás mind orvosi, mind gyógyszerészeti szempontból megfelelő, s kellő mértékben harmonizált a referencia-készítményével. V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képviselőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. § (4) bekezdése előírásai szerint.

20

ValsarEP



VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza.

Tárgy Az alkalmazási előirat és a betegtájékoztató módosítása IB

Iktatószám OGYI/ 18933-1/2013 18936-1/2013 18937-1/2013

A termékinformációt érinti:

igen

Az eljárás megkezdésének kelte 2013. május 10.

Az eljárás befejezésének kelte 2013. június 16.

Engedélyezve vagy elutasítva

Értékelő jelentés csatolva:

engedélyezve

nem

Nyilvános Értékelő Jelentés. ValsarEP. 80 mg, 160 mg és 320 mg filmtabletta. (valzartán)

Recommend Documents