FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008-2009
NUTRITIONELE ONDERSTEUNING VAN KINDEREN NA STAMCELTRANSPLANTATIE
Loes DE FAUW
Promotor: Prof. Dr. Van Winckel Co-promotor: Dr. Bordon
Scriptie voorgedragen in de 2de master in het kader van de opleiding tot
ARTS
FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2008-2009
NUTRITIONELE ONDERSTEUNING VAN KINDEREN NA STAMCELTRANSPLANTATIE
Loes DE FAUW
Promotor: Prof. Dr. Van Winckel Co-promotor: Dr. Bordon
Scriptie voorgedragen in de 2de master in het kader van de opleiding tot
ARTS
“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
(handtekening student)
(handtekening promotor)
(Naam student)
(Naam promotor)
VOORWOORD
Deze scriptie kadert in de Z-lijn, “Masterproef I en II”, van de 3e bachelor en de 1e master Geneeskunde van de Universiteit Gent (academiejaar 2007-2008 en 2008-2009).
Dankzij deze ervaring heb ik van dichtbij kennis kunnen maken met het reilen en zeilen van het wetenschappelijk onderzoek. Deze ervaring zal mij zeker helpen om in de toekomst publicaties beter te begrijpen en kritischer te bekijken, wat een onmisbaar gegeven zal zijn voor een toekomstig arts. Het was ook een leerrijke ervaring, in die zin dat wanneer ik nog eens voor eenzelfde opdracht zou staan, ik het al helemaal anders zou aanpakken om efficiënter tot dezelfde conclusies te komen. Daarnaast heb ik ook veel respect bij gekregen voor alle mensen die zich toeleggen op wetenschappelijk onderzoek, waardoor onze geneeskunde blijft evolueren.
Op de eerste plaats, zou ik graag mijn promotor, Prof. Dr. Myriam Van Winckel, bedanken voor de gegeven hulp, de opmerkingen en voor de verbeteringen die zij heeft aangebracht. Ik apprecieer het enorm dat ze genoeg tijd voor mij maakte om mij te zien en mijn tekst aandachtig te lezen.
Ik zou graag alle leden van de afdeling Pediatrische Hemato-Oncologie van het Universitair Ziekenhuis Gent willen bedanken, maar ook aanmoedigen en bewonderen voor hun toegewijdheid, enthousiasme en gespecialiseerde deskundige zorg. In het bijzonder dank ik Prof. Dr. Dhooge, Dr. Bordon en Sophie Van Lancker die mij geholpen hebben bij de kennismaking met stamceltransplantatie en voeding bij kinderen na stamceltransplantatie. Ik ben Sophie Van Lancker erg dankbaar voor de hulp bij het verzamelen van de gegevens voor het retrospectief beschrijvend onderzoek.
Tenslotte wil ik graag mijn ouders, Joachim en Bert bedanken voor alle geduld en aanmoedigingen in de goede en slechte momenten.
INHOUDSOPGAVE
1.
Abstract ............................................................................................................................... 1
2.
Inleiding ............................................................................................................................... 3 2.1
Stamceltransplantatie .................................................................................................. 3
2.2
complicaties na stamceltransplantatie, van belang voor de voedingstoestand ......... 5
2.3
Nutritionele ondersteuning ......................................................................................... 6
3.
Methodologie ...................................................................................................................... 9
4.
Resultaten ......................................................................................................................... 11 4.1
Beoordelen van de voedingstoestand ....................................................................... 11
4.1.1
Geschikte parameters......................................................................................... 11
4.1.2
Definieren van Malnutritie aan de hand van geschikte parameters.................. 16
4.1.3
Beoordeling voedingstoestand: Conclusie ......................................................... 17
4.2
welke nutritionele ondersteuning is aangewezen?................................................... 18
4.2.1
enterale versus parenterale nutritie .................................................................. 18
4.2.1
Parenterale en/of enterale nutritie: conclusie ................................................... 29
4.3
Formule TPN: lipiden/glucose.................................................................................... 30
4.4
Supplementen ............................................................................................................ 32
4.4.1
Glutamine ........................................................................................................... 32
4.4.2
Groeihormoon .................................................................................................... 36
4.5
Preventie .................................................................................................................... 37
5
Samenvatting .................................................................................................................... 38
6
Discussie ............................................................................................................................ 39
7
Addendum: Retrospectief beschrijvend onderzoek ......................................................... 45 7.2
inleiding...................................................................................................................... 45
7.3
Methodologie ............................................................................................................ 45
7.4
Resultaten .................................................................................................................. 46
5
7.4.1
Voedingsstatus ................................................................................................... 46
4.2.1
Verloop voeding ................................................................................................. 48
4.2.2
Vergelijking praktijk met het literatuuronderzoek............................................. 50
Referentielijst .................................................................................................................... 52
LIJST MET AFKORTINGEN
BMI= Body Mass Index EN= Enterale Nutritie GLN= Glutamine MAC= Mid-arm circumference MAMC= Mid-arm Muscle Circumference RCT= Randomized Clinical Trail SCT= Stamceltransplantatie TPN= Totale parenterale nutritie TSF= Triceps Skin Fold IBW= Ideal Body Weight PPN= Partiële parenterale nutritie
1. ABSTRACT
Inleiding: Malnutritie komt vaak voor bij kinderen na stamceltransplantatie. De oorzaak van het onevenwicht in de energiebalans van deze kinderen is multifactorieel. De bedoeling van nutritionele ondersteuning van kinderen in voorbereiding voor en na stamceltransplantatie is de preventie of het herstel van ondervoeding en het behouden van een goede voedingsstatus. Het beoordelen van en indien aangewezen, remediëren van de voedingsstatus van de patiënt is een belangrijk deel van de ondersteunende therapie voor kinderen bij stamceltransplantatie. Een goede voedingsstatus is immers niet enkel van belang voor het behoud van de voedingsstatus, maar heeft ook een goede invloed heeft op het verdragen van de therapie en de respons op de therapie, de immuniteit, het infectierisico, de morbiditeit en de mortaliteit. Het doel van deze masterproef is na te gaan op welke wijze de voedingstoestand kan bepaald worden bij kinderen die een stamceltransplantatie ondergaan. Indien het nodig is om de voedingsstatus te remediëren, zal nagegaan worden op welke manier dit het best gebeurt (speciaal dieet, enterale en/of parenterale voeding, al dan niet met supplementen). Daarnaast wordt er nagegaan of en wanneer het nuttig is preventief in te grijpen om secundaire malnutritie te voorkomen.
Methode: Via PubMed werd gezocht naar studies, richtlijnen en reviews omtrent voeding voor kinderen na stamceltransplantatie. Artikels werden weerhouden aan de hand van de taal, de studiepopulatie, de beschikbaarheid en de klinische relevantie. De gevonden gegevens uit de literatuurstudie werden samengelegd en kritisch bekeken. Daaruit volgden aanbevelingen voor de nutritionele ondersteuning van kinderen na stamceltransplantatie. Deze werden samengevat in een flow-chart. Een bijkomend en zeer beperkt beschrijvend onderzoek, werd gedaan om een beeld te geven van de gangbare praktijk, voor het invoeren van het strikter voedingsprotocol dat het resultaat is van deze literatuurstudie.
Resultaten: De globale voedingstoestand wordt in praktijk op basis van antropometrische gegevens bepaald. Lengte, gewicht, BMI, gewicht/lengte, IBW, TSF, MAC en MAMC worden de percentielen of de adjusted waarden berekend. Belangrijker dan eenmalige bepalingen, is de ook evolutie in de tijd van verschillende antropometrische parameters. Bij het vaststellen van malnutritie, moet de haalbaarheid voor het starten van enterale nutritie nagegaan worden. Enterale voeding heeft de voorkeur op parenterale nutritie en wordt langzaam 1
opgestart. Bij gastro-intestinale toxiciteit gaat de voorkeur echter naar parenterale nutritie met een formule die 30% lipiden bevat. Bij beide wordt een dagelijkse monitoring gedaan van de voedingsstatus, mineralen, spoorelementen en vitaminen. Noch glutamine, noch groeihormonen of andere supplementen worden aangeraden. Bij elke stap is er echter nood aan verder onderzoek. Opties voor verder onderzoek worden besproken.
Discussie: Nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT bevat veel controverses. Redenen hiervoor zijn het design van de studies en het ontbreken van goed opgezette RCT’s. Daarnaast zijn er veel domeinen in de nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT waar kansen liggen voor verder onderzoek.
2
2. INLEIDING
2.1 STAMCELTRANSPLANTATIE PLANTATIE
Stamceltransplantatie is een IV infusie van hematopoietische stamcellen die voorafgegaan wordt door de conditionering of het vernietigen van het eigen beenmerg. De conditionering bestaat uit een hoge dosis radiotherapie en/of chemotherapie. De indicaties voor stamceltransplantatie bij kinderen zijn aplastische anemie, acute myeloïde leukemie (AML), acute lymfatische leukemie (ALL), chronische leukemie, lymfoom (CML en CLL),
hemoglobulinopathie,
immuunziekten,
solide
immunodeficienties
tumoren, en
myelodysplastisch
metabole
syndroom,
aandoeningen
auto auto-
waaronder
stapelingsziekten.
Figuur 1:: Stamceltransplantatie volgens Diagnose (n=153) - UZ Gent 1989-2006.
Er bestaan verschillende types stamceltransplantaties stamceltransplantaties: allogene e stamceltransplantatie stamceltransp (al dan niet met myeloablatieve ablatieve conditionering), autologe stamceltransplantatie, transplantatie van stamcellen uit het perifeer bloed of transplantatie van stamcellen uit de placenta of de navelstreng.
Bij een allogene stamceltrans stamceltransplantatie worden hematopoïetische stamcellen uit het beenmerg van een andere persoon, de donor, getransplanteerd naar de patiënt. Het voordeel bij allogene stamceltransplantatie is de mogelijkheid van een immunologisch graftgraft versus-tumor-effect, effect, waarbij im immunologische munologische cellen van de donor, de tumorcellen van de gastheer aanvallen. Daarnaast bevatten de cellen afkomstig van de donor geen maligne cellen. Het nadeel van allogene stamceltransplantatie is het risico op graft-versus-host graft disease (GVHD), waarbij immunologische mmunologische cellen van de donor de cellen van de gastheer aanvallen. aanvallen Een tweede nadeel is de moeilijkheid om een HLA HLA-identieke identieke donor te vinden. HLA (humaan leukocyt antigen) zijn erfelijk bepaalde antigenen die aanwezig zijn op alle lichaamscellen, 3
uitgezonderd op rode bloedcellen. HLA-typering gebeurt op de witte bloedcellen. T-cellen van de gastheer zullen een afstotingsreactie in gang zetten tegen de lichaamsvreemde cellen van de donor, voor zover deze niet HLA-identisch zijn. Daarom wordt bij voorkeur een HLAidentieke donor (= broer of zus) gevonden. Deze is slechts in 30% van de gevallen beschikbaar. In andere gevallen kunnen ook stamcellen van een geschikte niet-verwante donor gebruikt worden.
Allogene stamceltransplantatie kan al dan niet gepaard gaan met myelo-ablatieve conditionering. Bij een myeloablatieve allogene stamceltransplantatie wordt het beenmerg volledig vernietigd. De voorbehandeling met hoge dosis chemotherapie en/of radiotherapie heeft tot doel de ziekte uit te roeien. Niet-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie bestaat uit een minder intensieve conditionering waarbij het beenmerg niet volledig vernietigd wordt, maar er is wel immuunsuppressie. Het doel hierbij is dat het graft-versus-tumor-effect aanwezig blijft zonder de complicaties van conventionele allogene stamceltransplantatie.
Ten tweede is er autologe stamceltransplantatie, waarbij eigen hematopoietische stamcellen uit het eigen beenmerg getransplanteerd worden. Het voordeel hiervan is dat de stamcellen snel voorradig zijn en dat er geen GVHD kan voorkomen. Het gevaar bestaat echter dat maligne cellen mee getransplanteerd worden.
Naast de mogelijkheid om stamcellen uit het eigen beenmerg of het beenmerg van de donor te verzamelen, zijn er ook andere bronnen van stamcellen. Perifeer bloed progenitor cel transplantatie (=PBCT) bestaat uit autologe of allogene infusie van hematopoietische stamcellen verzameld uit het perifere bloed, nadat zij gemobiliseerd zijn uit het beenmerg. De cellen zijn verzameld na inspuiting van hematopoietische groeifactoren, al dan niet geassocieerd met chemotherapie. Een potentieel voordeel hiervan is dat de collectie van stamcellen zonder algemene anesthesie of herhaalde pijnlijke beenmergaspiraties moet gebeuren. Tenslotte bestaat er een transplantatie van hematopoietische cellen uit de navelstreng of placenta. In vergelijking met beenmerg, zijn deze bloedcellen fenotypisch verschillend, meer onrijp en hebben ze een hoger proliferatief potentieel.
4
2.2 COMPLICATIES
NA
STAMCELTRANSPLANTATIE,
VAN
BELANG
VOOR
DE
VOEDINGSTOESTAND
Belangrijk voor dit werk zijn evenwel de complicaties na stamceltransplantatie. Onafhankelijk van het type transplantatie, hebben zowel de conditionerende regimes als de immuunsuppressie waarmee SCT gepaard gaat, enorme schadelijke gevolgen voor de histologische en de functionele integriteit van de gastro-intestinale tractus. De complicaties die relevant zijn voor de nutritionele ondersteuning worden hieronder besproken.
Graft-versus-host disease (GVHD) is een complicatie van allogene SCT. Immunologische cellen van de donor vallen de cellen van de gastheer aan. Er is dus sprake van een soort ‘omgekeerde afstoting’. Acute GVHD (7-10 dagen tot <3 maanden na SCT) of chronische GVHD (>3 maanden) kan ernstige gevolgen hebben. De eerste symptomen van GVHD vindt men meestal ter hoogte van de huid, de lever en het gastro-intestinaal stelsel. Intestinale GVHD kan ernstige diarree, al dan niet met nausea, braken of abdominale pijn veroorzaken. Door de beschadiging van de mucosa ontstaat er een profuse secretoire diarree met malabsorptie. Er kunnen mucosale ulcera ontstaan, mogelijk leidend tot perforaties en nood aan spoedoperatie.
Een tweede belangrijke complicatie is mucositis. Mucositis is een ontsteking van het slijmvlies in de mond, de oesofagus, en de verdere gastro-intestinale tractus. Dit kan resulteren in een gedaalde orale inname van voedingsstoffen, braken, nausea, diarree, gedaalde nutriënten absorptie en verlies van nutriënten in de darm.
Een derde complicatie zijn de metabole veranderingen die optreden bij SCTs. Zowel het eiwit- , het micronutriënten- als het energiemetabolisme worden erdoor beïnvloed. Deze metabole veranderingen worden veroorzaakt door de ziekte zelf, de therapie en de eventuele complicaties (sepsis, GVHD). Patiënten hebben een verhoogde nood aan energie en de vitaminestatus kan veranderd zijn door verminderde inname en/of malabsorptie en door verhoogd tubulair verlies als gevolg van de behandeling.
Veno Occlusive Disease (VOD) is een complicatie waarbij door de toxische effecten van de chemotherapie, de hepatische venules versmallen of sluiten. VOD is gekenmerkt door gewichtstoename door retentie van vocht, hepatomegalie en een gestegen bilirubine. 5
De patiënten vertonen over het algemeen asthenie, dit is een algemene lichaamszwakte, en anorexie, dit is een gebrek aan eetlust. Daarnaast ontwikkelen de kinderen vaak een problematisch eetgedrag door verandering in smaaksensatie. Voeding die men lekker vond, vind men bvb. nu niet meer lekker en omgekeerd. Niet alle voeding mag gegeten worden omdat het niet voldoet aan de regels van steriel of hygiënische voeding. Immuunsuppressie (door de immunosuppressieve medicatie en de conditionerende therapie) zorgt voor een sterk verhoogd risico op infecties bij deze patiënten, waaronder ook infecties van het gastro-intestinaal stelsel.
2.3 NUTRITIONELE ONDERSTEUNING
De WHO definieert malnutritie als volgt: “The cellular imbalance between supply of nutrients and energy and the body’s demand for them to ensure growth, maintenance, and specific functions.”
Malnutritie is vaak al aanwezig bij kinderen die een stamceltransplantatie ondergaan. Sala et al. (2004) stellen dat de prevalentie van ondervoeding bij kinderen met maligne aandoeningen afhankelijk is van het type tumor en de omvang van de ziekte. De prevalentie varieert van minder dan 10% bij patiënten met een acute lymfoblastische leukemie tot 50% bij kinderen met een geavanceerd neuroblastoom. Ondervoeding blijft bestaan, ontstaat of neemt nog toe na stamceltransplantatie.
De pathogenese van deze malnutritie is multifactorieel. Sala et al.(2004) hebben het over een onevenwicht in de energiebalans als resultaat van een combinatie van een verminderde inname, meer verliezen (inclusief malabsorptie) en gestegen noden. De verhoogde energienood kan verklaard worden door de katabole effecten van chemotherapie en radiotherapie, bovenop de verhoogde energienood veroorzaakt door de onderliggende aandoening. Daarnaast zijn er gastro-intestinale complicaties (nausea, braken, diarree, mucositis met pijnlijke mond en eventuele adynofagie of dysfagie) die zorgen voor een verminderde orale inname en een verminderde opname van voedingstoffen. Andere factoren zoals anorexie, smaakveranderingen en het ontwikkelen van problematisch eetgedrag zijn medebepalend voor de ontwikkeling van malnutritie.
6
De bedoeling van nutritionele ondersteuning van kinderen in voorbereiding voor en na stamceltransplantatie is de preventie of het herstel van ondervoeding en het behouden van een goede voedingsstatus. Hiervoor is het in de eerste plaats noodzakelijk om een goede beoordeling te maken van de voedingsstatus. Het beoordelen van en indien aangewezen, remediëren van de voedingsstatus van de patiënt is een belangrijk deel van de ondersteunende therapie voor kinderen bij SCT.
Een goede voedingsstatus is dus absoluut noodzakelijk voor het optimaal functioneren van het menselijk lichaam. Daarbij komt dat kinderen, in tegenstelling tot volwassenen, gevoeliger zijn voor ondervoeding gezien de relatief hogere noden ten opzichte van volwassenen. Kinderen moeten namelijk blijven groeien en ontwikkelen gedurende de langdurige behandeling.
Malnutritie gaat samen met een vermindering van de immuniteit waardoor ondervoede kinderen een verhoogde vatbaarheid hebben voor infecties. (Lukens, 1984; Rickard, 1985; Sala et al., 2004) Daarnaast is de tolerantie voor de agressieve behandeling (chemotherapie en/of radiotherapie) verminderd bij patiënten die ondervoed zijn. (Lukens, 1984; Rickard, 1985; Sala et al., 2004; Rickard et al., 1986) Rickard (1985) spreekt van een gestegen morbiditeit en mortaliteit bij kinderen met malnutritie. Rickard et al.(1986) bevestigen de waarde van nutritionele ondersteuning bij kinderen met kanker in het verbeteren van de overleving. Sala et al.(2004) zeggen dat bij solide tumoren en lymfomen deze sterke relatie tussen slechte overleving en slechte voedingsstatus inderdaad bekend is. Bij gemetastaseerde ziekten wordt dit echter niet altijd bevestigd: 4 publicaties vinden een significant positieve relatie tussen een slechte voedingsstatus en slechtere overlevingskansen en 4 andere publicaties bevestigen deze relatie niet. (Sala et al.,2004) Deze variatie kan, volgens Sala et al.(2004), verklaard worden door verschillen in de definitie van ondervoeding, verschillen in de aard van de maligne ziekte als indicatie voor stamceltransplantatie en de verschillen in de aard van de therapie.
7
Uit bovenstaande gegevens kan geconcludeerd worden dat een goede voedingsstatus dus niet enkel van belang is voor het behoud van de voedingsstatus van het kind, maar ook een goede invloed heeft op het verdragen van de therapie en de respons op de therapie, de immuniteit, het infectierisico, en mogelijk op de morbiditeit en de mortaliteit. Bij gemetastaseerde ziekten is dit laatste niet duidelijk bewezen. Dit is ook te begrijpen want in die gevallen zullen andere factoren een belangrijkere invloed hebben op de mortaliteit dan de voedingsstatus van het kind. Het stadium en de ernst van de ziekte, de aard en de respons op de therapie bepalen in de eerste plaats de prognose van de patiënt.
Volgens Muscaritoli et al.(1998) is dit alles gebaseerd op het feit dat nutritionele substraten kunnen interfereren met verschillende fysiologische en pathologische mechanismen, inclusief de immuunrespons, de inflammatoire cascade, het gastheer metabolisme en de celgroei.
Het uiteindelijke doel van de nutritionele ondersteuning van kinderen bij SCT is dus om een normale groei en ontwikkeling van het kind te garanderen met een minimum aan morbiditeit en mortaliteit en een maximum aan levenskwaliteit.
Het doel van deze masterproef is een overzicht te bieden van de beschikbare gegevens over de wijze waarop de voedingstoestand kan bepaald worden bij kinderen die een SCT ondergaan en over de wijze waarop ondervoeding kan voorkomen worden en kan behandeld worden. Indien het nodig is om de voedingsstatus te remediëren, zal nagegaan worden op welke manier dit het best gebeurt (speciaal dieet, enterale en/of parenterale voeding, al dan niet met supplementen). Daarnaast wordt er nagegaan of en wanneer het nuttig is preventief in te grijpen om secundaire malnutritie te voorkomen. Gebaseerd op deze gegevens zal een praktijkrichtlijn voorgesteld worden.
8
3. METHODOLOGIE
Om de onderzoeksvragen van de literatuurstudie te kunnen beantwoorden werd gezocht via PubMed naar studies, richtlijnen en reviews omtrent voeding voor kinderen na stamceltransplantatie. De search werd opgesplitst in verschillende delen:
algemene
inleidende informatie over stamceltransplantatie en kinderen met kanker, het bepalen en beoordelen
van
de
voedingsstatus,
parenterale
versus
enterale
voeding,
voedingssupplementen (glutamine), soorten enterale en parenterale voeding en maatregelen ter preventie van ondervoeding.
Via Pubmed
werden zowel reviews, richtlijnen, gerandomiseerde klinische studies als
prospectieve en retrospectieve beschrijvende studies weerhouden Bij het zoeken naar publicaties over de bepaling en de beoordeling van de voedingsstatus werden volgende combinaties van zoektermen gebruikt: “Bone marrow transplantation”, “nutitional status” en “nutritional assessment”. Een combinatie van de eerste 2 termen leverde 20 publicaties op. Een combinatie van de eerste en de derde term leverde 38 publicaties op. Een combinatie van de 3 zoektermen leverden 4 publicaties op. Bij het zoeken naar publicaties over enterale versus parenterale voeding werden volgende zoektermen gebruikt: “bone marrow transplantation” AND “enteral feeding” leverde 24 publicaties, “bone marrow transplantation” AND “enteral” AND “parenteral” leverde 20 publicaties, “bone marrow transplantation” AND “tube feeding” AND “parenteral feeding” leverde eveneens 20 publicaties. De zoektocht naar publicaties over supplementen werden volgende zoektermen gebruikt: “bone marrow transplantation” AND “glutamine”, en “Bone marrow transplantation” AND “nutrition” AND “supplementation”. Deze leverde respectievelijk 13 en 5 publicaties op. Er werden 8 publicaties weerhouden over glutamine. Combinaties met “growth hormone” leverden 2 bruikbare publicaties op. Tenslotte werd via de zoektermen “Bone marrow transplantation” AND “prophylactic nutrition” 6 publicaties gevonden bij het zoeken naar studies over profylaxe. Van de 6 publicaties, werd 1 artikel weerhouden, omdat enkel dit artikel ging over profylactische voeding voor stamceltransplantatie.
Vanuit deze gevonden publicaties werd telkens een selectie gemaakt op basis van de titel, het lezen van het abstract en de beschikbaarheid van het artikel. Er werd ook gebruik 9
gemaakt van de functie ‘related articles’ in Pubmed. Zo werden bij de interessante publicaties de ‘related articles’ bekeken, en op basis van titel en abstract werd het artikel al dan niet weerhouden. Daarnaast werd vanuit de gevonden reviews en studies teruggegaan naar de oorspronkelijke publicaties die in de referentielijsten van de publicaties stonden. Op basis van auteur en titel, werd via Pubmed naar deze publicaties gezocht. Ze werden eveneens weerhouden na het lezen van het abstract.
De criteria die gebruikt werden om de publicaties te weerhouden waren: Taal: Nederlands, Frans en Engels, gezien mijn kennis van andere talen onvoldoende is om een wetenschappelijk artikel kritisch te kunnen beoordelen. Studiepopulatie: De search werd telkens beperkt tot pediatrische patiënten (0-18j). Beschikbaarheid: Via de VPN-Ugent verbinding konden enkele publicaties online geraadpleegd worden. De andere publicaties waren beschikbaar in de wetenschappelijke bibliotheek van de Universiteit Gent. Klinische relevantie: Dit was het meest doorslaggevende criterium. Beantwoordt het artikel inhoudelijk aan de klinische vraag die vooraf gesteld werd? Komt de inhoud overeen met het onderwerp waar ik mee bezig ben en waarover ik meer wil weten?
Uiteindelijk werden 5 publicaties weerhouden over het bepalen en beoordelen van de voedingsstatus. Er werden 16 publicaties weerhouden over parenterale versus enterale voeding.
En
respectievelijk
8,
2
en
1
publicaties
werden
weerhouden
over
voedingssupplementen (glutamine), het soort TPN en over profylaxe.
De resultaten van de verschillende studies over de verschillende deelvragen, werden samengelegd en zijn besproken in de volgende paragrafen. Op basis van de gegevens uit de publicaties is een richtlijn opgesteld voor de beoordeling en ondersteuning van de voedingstoestand bij kinderen na stamceltransplantatie. Naast een bespreking van de studies zijn de publicaties
gestructureerd in een
overzichtstabel van de studies. Daarin werden volgende gegevens opgenomen werden: auteur, studietype, populatie karakteristieken, steekproefgrootte, resultaten en conclusies.
10
4. RESULTATEN
4.1 BEOORDELEN VAN DE VOEDINGSTOESTAND
4.1.1 GESCHIKTE PARAMETERS
Het beoordelen van de voedingstoestand van kinderen die een stamceltransplantatie ondergaan, kan gebeuren aan de hand van verschillende soorten parameters. Ekvall et al.(2005) beschrijft de sleutelelementen in elke beoordeling van de voedingsstatus. Deze zijn dieet, fysieke activiteit, klinische tekenen, antropometrische en biochemische bepalingen. Als eerste kan dus de dagelijkse voedings- en vochtinname van de patiënt bijgehouden worden. Door een grondige voedingsanamnese kan een eerste risico-inschatting op tekorten gebeuren. Dit gebeurt meestal door een diëtiste, die de voedings- en vochtinname van de patiënt zal vergelijken met de aanbevolen inname. Een algemene indruk van de patiënt is ook van belang in de klinische praktijk. Deze parameter is echter erg subjectief en moeilijk te “meten”, zodat deze niet bruikbaar is voor wetenschappelijk onderzoek. Antropometrische en biochemische bepalingen zijn wel objectieve metingen. Het belang van deze parameters in de beoordeling van de voedingstoestand wordt in onderstaande paragrafen besproken. A) ANTROPOMETRIE
Antropometrische beoordeling van de voedingstoestand bij kinderen kan gebeuren aan de hand van de volgende parameters: lengte, gewicht, BMI, triceps huidplooi en de bovenarmspieromtrek. Het meten van het gewicht en de lengte van het kind is een goedkope en eenvoudig uit te voeren meting, die weinig belastend is voor de patiënt. Uit gewicht en lengte kan de BMI berekend worden (BMI= gewicht (kg)/lengte²(m)).
De huidplooi van de triceps (TSF= triceps skinfold) wordt gemeten met een huidplooidiktemeter. Deze meet het subcutaan vet en zegt dus iets over de energiereserves van de patiënt.
11
De bovenarmspieromtrek (MAMC= mid-arm muscle circumference) wordt berekend uit de gemeten huidplooi van de triceps en de armomtrek. De armomtrek (MAC= mid-arm circumference)
wordt
op
dezelfde
plaats
gemeten
als
de
huidplooi.
De
bovenarmspieromtrek is een bruikbare maat voor de spiermassa en zegt dus iets over de eiwitreserves van de patiënt. In bijlage 1 is te vinden hoe deze antropometrische parameters precies gemeten en bepaald kunnen worden. Voor een verdere interpretatie van de parameters: zie infra 4.1.2. B) BIOCHEMIE
Een biochemische beoordeling van de voedingstoestand is een duurdere methode en de interpretatie van de gegevens blijkt vaak moeilijk. Er zijn verschillende parameters die mogelijks nuttig kunnen zijn in de beoordeling van de voedingstoestand. Urinaire excreties van creatinine en stikstof kunnen gebruikt worden als reflectie van respectievelijk de spiermassa en de eiwitbalans. Dit heeft echter een te lage sensitiviteit en is in de praktijk vaak niet bruikbaar omdat een urineverzameling van 24 uur nodig is.
Er bestaan verschillende serumeiwitten die als parameter gebruikt zouden kunnen worden voor de bepaling van de voedingsstatus. Albumine is een maat voor de eiwitten in het serum. Een verandering van albumine in het serum is een maat voor de verandering van de hoeveelheid totaal lichaamseiwit. Albumine heeft een halfwaardetijd van 21 dagen. Prealbumine (PAB), Transferrine (TRF), Retinol-binding protein (RBP) en Somatomedin C zijn andere serumeiwitten. Deze hebben een kortere halfwaardetijd van respectievelijk 2 dagen, 8 dagen, 12 uur en 2 uur. Het beoordelen van de voedingstoestand door middel van bovenstaande biochemische parameters bij kinderen na SCT is niet zo eenvoudig. Zo worden deze parameters door heel wat andere factoren (de ziekte zelf, de behandeling, de medicatie,…) beïnvloed waardoor deze niet betrouwbaar zouden zijn bij het bepalen van de voedingstoestand van de patiënt.
Onderstaande Tabel 1 geeft een overzicht weer van enkele studies die de betrouwbaarheid van biochemische parameters in de beoordeling van de voedingstatus van kinderen bij stamceltransplantatie zijn nagegaan.
12
54 patiënten verdeeld in 6groepen: 1A=auto-SCT; 1B=allo-SCT; 2A= >5 keer hospitalisatie door mucositis of infectie; 2B= <5 keer; 3A= TPN nodig gehad; 3B= geen TPN nodig gehad.
15 patiënten met leukemie die BMT kregen in het centrum van september 1986 tot september 1989. alle kinderen kregen TPN van het begin van de conditionering
16 patiënten die allogene BMT ondergingen voor hematologische ziekten werden biochemische, antropometrische en acute fase parameters bekeken .
prospectieve beschrijvende studie
prospectieve beschrijvend studie
prospectieve beschrijvend studie
Rzepecki Et al. (Polen, 2007)
Uderzo Et al. (Italië, 1991)
Muscaritoli Et al. (Italië, 1995)
n=16
n=25
n=54
n
antropometrische (gewicht, triceps skinfold thickness, MAC) en biochemische parameters ( TRF, PAB, ceruloplasmine en C3c) en acute fase eiwitten (CRP, AAT, alfa1acid flycoproteine).
antropometrische (gewicht, MAC, triceps skinfold) biochemische parameters (ALB, PAB, RBP)
biochemische parameters (ALB,PAB,TRF,RBP) en acute fase proteïnen (CRP, AAT, AAG, SAA)
onderzochte parameters
antropometrie normaal op dag 15. TRF en PAB significant gedaald, ceruloplasmine en C3c significant gestegen. Acute fase proteïnen significant gestegen.
antropometrie, ALB, varieerde niet significant. PAB en RBP waren significant gestegen aan het einde van TPN, geen significante stijging op dag 15.
significante daling ALB,RBP, PAB en TRF + significante stijging AAG,AAT, CRP op dag 8, en 14. (RBP en TRF resp. kan nuttig zijn bij auto- en allo-SCT omdat er in die groepen een correlatie is tussen RBP en TRF en een slechte voedingsstatus, zonder correlatie met acute fase eiwitten) (PAB op dag 8 kan nuttig zijn bij beslissing start TPN omdat PAB op dag 8 de beste correlatie heeft met het al dan niet opstarten van TPN)
resultaten
biochemische parameters zijn niet betrouwbaar in de nutritionele beoordeling omdat de hoeveelheden van deze substanties duidelijk beïnvloed worden door de acute fase respons.
Biochemische parameters correleren met inflammatie en zijn dus onbetrouwbaar. Echter, geen correlatie RBP en TRF met de acute fase parameters maar wel correlatie met voedingsstatus. Waaruit conclusie dat dit mogelijks nuttige parameters zijn voor bepaling voedingsstatus. PAB op dag 8 correleert het best met opstarten van TPN, waaruit de studie concludeert dat deze waarde nuttig kan zijn bij de beslissing tot opstarten van TPN. PAB en RBP hebben een kortere T1/2 tijd waardoor interessanter dan ALB. Nuttig in de klinische evaluatie maar we moeten rekening houden met beïnvloeding door stress, inflammatie, lever-en nierziekten.
Conclusie
α2macroglobuline, SAA=serum precursor amyloid A.
13
Tabel 1: Lijst afkortingen: n= steekproefgrootte, PAB= prealbumine, TRF = transferrine, RBP= retinol binding protein, ALB=albumine, CRP= C-reactive protein, AAT=α1antitrypsine, AAG=
populatiekarakteristieken
studietype
Referentie
Alle auteurs zijn het er over eens dat verschillende factoren, naast de voedingstoestand, invloed hebben op de biochemische parameters. Zowel de ziekte zelf, de behandeling als de bijhorende complicaties kunnen de biochemische parameters beïnvloeden. Bij ernstige metabole stress neemt de productie van positieve acute fase proteïnen, zoals C-reactive proteine (CRP), toe. De productie van zogenaamde ‘negatieve acute fase eiwitten’ zoals ALB, PAB, RBP en TRF neemt af. Deze acute fase respons, als reactie op inflammatie, heeft dus een duidelijke invloed op de parameters. Ook lever- en nierziekten hebben een belangrijke invloed omdat daar respectievelijk eiwitsynthese en -excretie gebeurt.
Muscaritoli et al.(1995) vinden de biochemische parameters daarom onbetrouwbaar en onbruikbaar in deze context. Terwijl Uderzo et al.(1991) vinden dat de parameters wel bruikbaar zijn, maar dat er gewoon rekening moet gehouden worden met het feit dat ze door verschillende factoren beïnvloed kunnen worden. Door tegelijkertijd rekening te houden met een slechte lever- of nierfunctie of met de acute fase respons, kan een onderscheid gemaakt worden tussen malnutritie en andere oorzaken van gedaalde serumeiwitten. Uderzo et al.(1991) geven de voorkeur aan parameters met een kortere halfwaardetijd omdat deze sneller aangeven wanneer er een tekort is.
Rzepecki et al.(2007) daarentegen concludeerde dat bepaalde biochemische parameters niet in alle omstandigheden beïnvloed worden door de acute fase respons en dus wel nuttig zouden kunnen zijn. Zo kunnen RBP en TRF respectievelijk nuttig zijn bij autologe en allogene SCT omdat deze parameters niet correleren met de acute fase eiwitten maar wel met de voedingsstatus. PAB op dag 8 is het beste gecorreleerd met de latere nood aan TPN en kan dus nuttig zijn bij de beslissing om al dan niet te starten met parenterale nutritie. Het is volgens deze studie dus wel mogelijk om op de juiste plaats en de juiste tijd biochemische parameters te gebruiken. Deze studie brengt echter niets bij. Het feit dat enkele biochemische parameters correleren met de voedingsstatus is geen meerwaarde juist omdat deze worden vergeleken met de voedingsstatus. Dit wil dus zeggen dat de voedingsstatus op zich voldoende is als criteria en dat het meten van PAB op dag 8 geen enkele meerwaarde biedt in het bepalen van de voedingsstatus. TPN werd, in deze studie, gestart op dag 8 tot 15 omwille van ernstige mucositis of minimale orale inname of gewichtsverlies van meer dan 10% gedurende behandeling. 14
In de zoektocht naar eenvoudige en betrouwbare parameters voor malnutritie, wordt door de verschillende studies een poging gedaan om alsnog een biochemische marker te vinden die betrouwbaar is. Met betrouwbaarheid wordt bedoeld dat de markers een hoge sensitiviteit en specificiteit moeten hebben. Geen enkele van de parameters heeft een voldoende hoge specificiteit omdat er vaak valse waarden kunnen gevonden worden wegens invloed van allerhande andere factoren op de parameters.
De ideale biochemische parameter, volgens Oosting (1995) heeft een korte halfwaardetijd, zodat veranderingen snel gedetecteerd kunnen worden. De marker moet voornamelijk voorkomen in een gemakkelijk bereikbare lichaamsvloeistof. Bovendien is een beperkte homeostatische controle, een constante katabole snelheid en het niet beïnvloedbaar zijn door vitamine- of mineraalstatus of door pathofysiologische processen een vereiste. Het is volgens hem duidelijk dat de ideale biochemische marker, tot nu toe, nog niet ontdekt is. Deze klinisch-chemicus beschouwt prealbumine als de beste voedingsmarker van het moment, door de ideale halfwaardetijd en mede door het gemak waarmee het bepaald kan worden.
Daarnaast speelt de kostprijs van de bepalingen ook een rol. Wetende dat de interpretatie van de biochemische parameters moeilijk is doordat deze duidelijk beïnvloed worden door verschillende factoren, kan besloten worden dat de afname van deze parameters niet nuttig is in deze context. Het zou bovendien een onnodige kost zijn zonder meerwaarde.
A) OVERIGE
De distributie van vet en spier kunnen ook bepaald worden met beeldvormende technieken. De twee meest beschikbare technieken zijn DEXA (dual energy C-ray absoptiometrie) en een Bio-electrische impedantie analyse. Voor deze technieken zijn echter nog weinig referentiewaarden gekend voor kinderen. Ze zijn momenteel niet beschikbaar op de afdeling hemato-oncologie in het UZ Gent en worden dan ook buiten beschouwing gelaten in dit werk.
15
4.1.2 DEFINIEREN VAN MALNUTRITIE AAN DE HAND VAN GESCHIKTE PARAMETERS
In de literatuur worden de antropometrische parameters overal gebruikt als maat voor de voedingstoestand. Bij de beoordeling van de voedingstoestand van kinderen die een SCT ondergaan zal bij voorkeur gebruik gemaakt worden van een combinatie van lengte, gewicht, body mass index (BMI), triceps huidplooi (TSF) en de bovenarm(spier)omtrek (MAC en MAMC).
Bij het beoordelen van de voedingsstatus aan de hand van lengte, gewicht en BMI worden de metingen vergeleken met normaalwaarden voor kinderen met dezelfde leeftijd en geslacht. Er bestaan percentielcurven voor lengte, gewicht en BMI. Dit zijn standaard groeicurven, die te vinden zijn op de volgende website: http://www.vub.ac.be/groeicurven.
Van de BMI kan de ‘adjusted BMI’ berekend worden (= BMIa = BMI/ P50 ideale BMI voor leeftijd en geslacht kind X 100). Bij het gebruik van de BMI is het interessanter om te werken met BMIa dan met percentielen, omdat kinderen zo beter vergeleken kunnen worden, zonder nog rekening te moeten houden met het geslacht en de leeftijd. De waarden worden uitgedrukt in %, waarbij 100% gelijk is aan de "ideale" BMI. Lengte, gewicht, MAC, MAMC en TSF kunnen eveneens vergeleken worden met de P 50, waardoor we ook een percentage bekomen van de mediaan. Van deze laatste drie zijn referentiewaarden te vinden in de publicatie van Frisancho (1981). De andere referentiewaarden zijn af te lezen op de groeicurven. De WHO heeft eveneens referentiewaarden en groeicurven. Deze zijn te vinden op de volgende website: http://www.who.int/childgrowth/standards/en/index.html.
Meest informatief zijn evenwel de seriële beoordelingen. Het opvolgen in de tijd van de verschillende parameters bij patiënten, en dus een waarde vergelijken met voorgaande waarden, is erg belangrijk om de situatie correct te kunnen inschatten. Een daling van de waarden kan een belangrijke indicator zijn voor malnutritie.
Het is belangrijk om te weten wanneer er nu precies sprake is van malnutritie. De interpretatie van lengte, gewicht, BMI, TSF, MAC en MAMC en de hieruit volgende criteria om malnutritie te definiëren verschillen van publicatie tot publicatie, aldus Rogers et
16
al.(2008). Onderstaande tabel geeft een overzicht van de gebruikte criteria van malnutritie uit twee handboeken en uit de literatuur over nutritionele ondersteuning na SCT. Metingen Nutriënt inname (energie, kcal/kg)
risico criteria en interpretatie: Ricard et al. (1986) <80% van de mediane inname: lage inname
lengte voor leeftijd
gewicht: % verandering
>5% verlies: acute PEM(met adequate hydratatie)
gewicht voor leeftijd
gewicht voor lengte
P10
Criteria ondergewicht: Rogers et al.(2008) *
< 80%= zeer klein
< P10
BMI
< P5
%IBW
80-90% = mild 70-80%= matig <70% ernstig
Triceps huidplooimeting
Ekvall et al.(2005) handboek
MAC MAMC
75-85% =matig-mild <75% ernstig
Maqbool et al. (2008) handboek
< P5= matig 85-89% = matig <85% = ernstig ≥5% verlies in 1 maand 70-79%= matig <70% = ernstig 80-90%= mild 70-80%= matig <70% = ernstig <80-90%= mild 70-80%= matig <70% = ernstig 80-90%= mild 70-80%= matig <70% = ernstig
60-80% = matig <60% ernstig 75-85% = matig-mild <75% = ernstig 75-85% = matig-mild <75% = ernstig
Tabel 2: Overzicht definiëring malnutritie (uitgedrukt in % =% van de P50; P=percentiel; PEM= protein energy malnutrition)
(*) Rogers et al.(2008) ontwikkelde categorieën voor de voedingsstatus. Voor kinderen > 2 jaar wordt BMI of % IBW gebruikt (=% ideaal lichaamsgewicht= lichaamsgewicht/P50 ideale lichaamsgewicht voor de lengte van het kind). Voor kinderen < 2 jaar wordt gewicht/lengte of IBW gebruikt. BMI wordt niet gebruikt bij kinderen onder de 2 jaar omdat hiervoor geen referentiewaarden gekend zijn. 4.1.3 BEOORDELING VOEDINGSTOESTAND: CONCLUSIE
De globale voedingstoestand wordt in de praktijk op basis van antropometrische gegevens bepaald. Biochemische parameters brengen weinig bij, maar kunnen nuttig zijn om specifieke tekorten op te sporen (vb. zink, vitamines). Gewicht, lengte, TSF, MAC kunnen op een gestandaardiseerde manier bepaald worden. De BMI en de MAMC kunnen hieruit berekend worden. Deze waarden worden op een groeicurve vergeleken met de norm. Een waarde < P5 of een % waarde < 85% wordt als ondervoeding beschouwd. Een TSF meting < P10 of een % TSF < 85% is een teken van uitgeput lichaamsvet en dus malnutritie. De % of de ‘adjusted’ waarde vergelijkt de gemeten waarde met de mediane waarde voor hetzelfde geslacht en leeftijd. Belangrijker dan eenmalige bepalingen, is de evolutie in de tijd. Een %
17
gewichtsverlies van ≥5% in 1 maand is een belangrijke parameter voor malnutritie. Deze lijn wordt doorgetrokken naar de andere parameters.
4.2 WELKE NUTRITIONELE ONDERSTEUNING IS AANGEWEZEN?
Elke patiënt die een SCT ondergaat en die te maken heeft met malnutritie heeft nood aan nutritionele ondersteuning. Hierbij moeten er keuzes gemaakt worden. Er bestaan namelijk verschillende manieren om de patiënt nutritioneel te ondersteunen: een conventioneel dieet, enterale nutritie of parenterale nutritie. Papadopoulou (1998) stelt dat een aantal studies aangetoond hebben dat een conventioneel dieet met supplementen niet genoeg is om gewichtsverlies bij deze kinderen te voorkomen of te herstellen. Er wordt dus verder vanuit gegaan dat er moet gekozen worden tussen enterale nutritie of sondevoeding (=SV)
en/of parenterale nutrite of ‘total parenteral
nutrition’ (=TPN). 4.2.1 ENTERALE VERSUS PARENTERALE NUTRITIE
Muscaritoli et al.(1998) verwijst naar 2 belangrijke, hieronder beschreven, studies van Weisdorf et al.(1987) en Szeluga et al.(1987) om het belang van enterale of parenterale nutritionele ondersteuning aan te tonen. Sinds deze publicaties beschouwde men de nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT niet louter meer als een ondersteunende zorg, met als voornaamste doel het behouden van de voedingsstatus, maar als een belangrijke adjunctieve therapie.
Weisdorf et al. (1987) was de eerste die bewijs leverde dat profylactische standaard TPN een significant betere outcome had. De studie vergeleek 22 cases die profylactische TPN kregen met 22 controlepatiënten die geen voedingsondersteuning kregen. Zowel auto-SCT als alloSCT patiënten werden opgenomen in deze studie. De overleving, tijd tot herval, de ziektevrije overleving bij patiënten die TPN kregen was significant beter dan bij patiënten die geen enkele voedingssteun kregen. Tijd tot engraftment, hospitalisatieduur, incidentie van bacteriemie en GVHD waren niet significant verschillend. Men ging er sindsdien vanuit dat parenterale nutritie de beste keuze was voor de nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT.
18
Szeluga et al. (1987) stelde het gebruik van TPN als standaard therapie echter in vraag. De studie zette een RCT op om TPN te vergelijken met SV en toonde aan dat men met een individueel enteraal voedingsprogramma dezelfde resultaten kon bereiken als TPN in termen van herstel van myelosuppressie, hospitalisatieduur en overleving. TPN was zelfs geassocieerd met frequenter diureticagebruik, hyperglycemie en kathetercomplicaties, maar er werd minder hypomagnesemie gezien. (zie ook onderstaande tabel 3)
Een duidelijke consensus over het gebruik van enterale en/of parenterale nutritie bestaat echter nog steeds niet. Aan de hand van een literatuuronderzoek is het de bedoeling een overzicht te bieden welke soort nutritionele ondersteuning aangewezen is in welke omstandigheden. Bij de beoordeling van de gevonden publicaties zal een keuze gemaakt worden op basis van volgende criteria, die ook in de literatuur gebruikt worden, om enterale voeding te vergelijken met parenterale voeding. Harde eindpunten: overleving. Zachte eindpunten: hospitalisatieduur, aantal infecties, incidentie van koorts, aantal positieve hemoculturen, tijd tot engraftment, voedingsstatus: antropometrie en biochemie, gastro-intestinale symptomen, medicatiegebruik. Complicaties: sinusitis, diarree, verplaatsing van de sonde door braken, hyperlipemie, hyperglycemie,
andere
metabole
veranderingen,
overvulling,
kathetergerelateerde
complicaties zoals: infecties, een mechanische obstructie, een lekkage of een loslating van de katheter. Levenskwaliteit: levenskwaliteit en comfort van het kind, maar ook de intensiteit van de ondersteuning die nodig is, gegeven door de ouders en door het verzorgende team. Kostprijs: kostprijs van de voeding zelf, maar ook de hogere kostprijs die gepaard gaat met meer complicaties, een verlengde hospitalisatieduur, meer medicatiegebruik, ...
Naast de effectiviteit van de voeding, zijn dus ook de kosten en de veiligheid van groot belang. Het is de bedoeling de eindpunten, de complicaties, de levenskwaliteit, de kostprijs, de contra-indicaties te vergelijken. Dit wordt samengevat in de voor- en nadelen van enterale en parenterale nutritie. Onderstaande tabel 3 geeft een overzicht weer van de opinies en de resultaten van de verschillende publicaties die enterale voeding afwegen ten opzichte van parenterale voeding bij kinderen na SCT. 19
idem EN + aanwezigheid van mucositis (5patiënten schakelden over van EN naar PN wegens ernstig braken of diarree) orale mucositis of niet verdragen van EN door braken en/of diarree TPN was standaard voeding: hier gestart bij gedaalde orale inname + mucositis
alle kinderen die SCT ondergaan
gewichtsverlies > 5 % en/of MAC >10% daling
verslechtering nutritionele status ondanks dieet advies
Ondanks standaard TPN: door gelimiteerde centraal veneuze toegang werd sondevoeding gestart
prospectieve beschrijvende studie, ( n=39 : 20 EN en 19 PN) alle PN hadden mucositis
Review
case reports, 2 vergelijkbare casussen worden gerapporteerd (n=2 ; 1 TPN versus 1 EN)
Pietsch et al. (USA,1998)
Papadopoulou A. Et al. (UK, 1998)
Papadopoulou A. (UK, 1998)
Ford C. Et al. (USA, 1997)
2
3
4
5
minder seleniumdeficiëntie en hypoalbuminemie. Minder exocriene pancreasstrn. Minder en kortere koorts- en diarree episodes. Hoe langer de duur van EN, hoe beter de nutritionele respons fysiologischer, goedkoper en eenvoudiger tot te dienen. Goede effecten op de darmmucosa en barrière functie goedkoper, minder infecties en minder gastro-intestinale symptomen, behoud integriteit darm, kortere hospitalisatieduur, betere levenskwaliteit.
goedkoper, minder complicaties (zoals kathetergerelateerde infectie, overvulling, hyperglycemie en hepatische dysfunctie), geen atrofie darmmucosa, (een aantal onderzoekers beweren dat het vroeger herstel van het beenmerg geeft en de albumine levels omhoog krijgt. Anderen beweren geen voordeel te vinden)
minder hypomagnesiemie, minder agressief programma en ondersteuning nodig,
voordelen parenterale nutritie
Verschillen in hospitalisatieduur, incidentie aan koorts, positieve hemoculturen, nood aan AB en financiële impact
antropometrie, beenmergherstel, hospitalisatieduur, positieve hemoculturen, biochemie, overleving, welzijn = gelijk bij PN en SV, beide albuminedaling
geen sinusitis en geen epistaxis ondanks neutropenie en trombocytopenie(plaatjes gegeven voor terugplaatsing SV), geen enkel kind kloeg over de sonde
bijkomende resultaten en opmerkingen
EN is mogelijk na SCT. Geen verdere conclusies te trekken uit 2 case reports.
Nasogastrische voeding heeft de voorkeur op parenterale nutritie in afwezigheid van orale mucositis.
Beiden effectief in het behoud van de voedingsstatus. Wanneer enterale voeding getolereerd wordt, geniet dit de voorkeur.
nasogastrische sondes kunnen gebruikt worden bij kinderen met minimale complicaties (geen malabsorptie gezien of ernstige gastro-intestinale complicaties) en significante kostenbesparing tov TPN.
Met ondersteuning en een sterk multidisciplinair team is het mogelijk om pediatrische BMT patiënten een agressief programma van enterale voeding te geven.
Conclusie
sondevoeding, BEE: basal energy exposure, SCT= stamceltransplantatie).
20
Tabel 3: Enterale versus parenterale nutritie: een literatuuroverzicht (TPN= Total parenteral nutrition, EN= enteral nutrition, PN= parenteral nutrition, MAC= midarm circumference, SV=
bij inadequate calorische inname of gewichtsverlies: toevoegen van parenterale voeding.
haalbaarheid van SV nagegaan via een pilootstudie: prospectieve beschrijvende studie(n=17 waarvan 14 chemo en 3 SCT kregen)
langdana A. et al. (USA,2001)
1
trofische effecten op de darm, lagere kostprijs, minder kans op complicaties (infecties, volume overload, hyperglycemie, trombosen),
Ernstige GVHD darmen, onaanvaardbaar ernstige en (in 34d) geen verbetering tonende braken en/of diarree
nasogastrische tubes wanneer onvoldoende orale inname of gewicht >10% gedaald
Retrospectief beschrijvend onderzoek (n=53 getransplanteerde patiënten (42allo-SCT, 11 auto-SCT) 86 % kreeg enkel EN (intensief beleid)
voordelen enterale nutritie
indicatie parenterale nutritie
indicatie enterale nutritie
Studietype + populatie
Auteur
Raynard B. Et al. (Frankrijk, 2002)
Muscaritoli M. Et al. (Italië, 2001)
Szeluga DJ et al. (USA, 1987)
7
8
9
RCT (n=61: 31 patiënten kregen TPN, 30 EFP)
Review
Review (3 gerandomiseerde klinische studies vergelijken) + meningen van experten
retrospectieve beschrijvende studie; n= 44 (22 cases die profylactische TPN kregen vs 22 controles: voedingssteun ad libitum)
Studietype + populatie
eerste keuze bij ondervoeding
kunstmatige voeding starten bij ondervoede patiënt (verlies gewicht >10%) en standaard bij myéloablatieve conditionering
indicatie enterale nutritie
Routine op dag 1 bij allo-BMT + niet routinematig bij auto-BMT, wel in geval van complicaties: ernstige mucositis, sterk verminderde orale inname patiënten die intolerantie vertonen tov enterale nutritie
wanneer EN minder dan 60% van de nodige calorieën aanbrengt: PN toevoegen
indicatie parenterale nutritie
minder diureticagebruik, hyperglycemie, katheter verwijderingen door katheter gerelateerde complicaties, 2,3 keer zo goedkoop
waarschijnlijke voordelen zijn: behoud intestinale weefselstructuur en functionaliteit, beter gebruik voedingsstoffen, minder infecties en bloedingen, kostenverlaging
voordelen enterale nutritie
minder hypomagnesemie
beter te verdragen bij GI toxiciteit, er is toch al een centraal veneuze katheter aanwezig, laat betere modulatie van vloeistoffen en elektrolyten toe.
beter aanvaardbaar bij patiënten met ernstige mucositis, obstructie of intolerantie voor EN
voordelen parenterale nutritie
geen significante verschillen voor hematopoietische recovery, hospitalisatieduur, overleving.
TPN groep had 1,5keer BEE binnen per dag en won 2,5% van lichaamsgewicht tov 0,9 keer BEE en verlies van 3,7%. Geen verschil in albumine, Engraftment niet significant en geen verschil in klinische outcome
bijkomende resultaten en opmerkingen
TPN is niet duidelijk superieur aan een Enteraal voedingsprogramma. TPN wordt aangeraden wanneer er intolerantie is tov enterale voeding. Verdere RCT's aan te raden
TPN is het belangrijkste hulpmiddel om voedingssteun te geven, ondanks verscheidene pogingen die gemaakt zijn om SV te geven.
De klinische en metabole resultaten van EN en PN zijn niet verschillend. Enterale voeding is in principe uitvoerbaar, maar de tolerantie is verschillend.
Geen verschil in klinische outcome, behalve in tijd tot engraftment. Voorkeur TPN, verdere RCT nodig
Conclusie
SV= sondevoeding, BEE: basal energy exposure, SCT= stamceltransplantatie, EFP= enteral feeding program, G-I= gastro-intestinaal, ).
21
Tabel 3 (vervolg): Enterale versus parenterale nutritie: een literatuuroverzicht (TPN= Total parenteral nutrition, EN= enteral nutrition, PN= parenteral nutrition, MAC= midarm circumference,
Weisdorf S. Et al. (USA, 1984)
6
Auteur
Copeman M.C. (Australië, 1994)
Lukens J.N. (USA, 1984)
Seguy D. (Frankrijk, 2006)
11
12
13
prospectieve beschrijvende studie (doel: veiligheid en effectiviteit van SV evalueren), (n=45: 22 SV, 22 TPN, 1 per os) 11 patiënten uit de SV groep hadden nood aan bijkomende TPN
TPN wanneer er ernstige G-I stoornissen zoals obstructie, fistels, ileus, malabsorptie, of langdurig braken
voorkeur, bij malnutritie
Review
patiënten met een dysfunctie van de gastro-intestinale tractus (obstructie, chirurgie, fistels, fibrose, grote resecties)
indicatie parenterale nutritie
routinematig TPN bij kinderen na SCT aan te raden
verminderde G-I functies (slikken,kauwen of obstructie) waardoor geen of te weinig inname PO.
indicatie enterale nutritie
review over de potentiele voordelen, risico's en kosten van TPN gebruik.
Review
Studietype + populatie
minder ernstige GVHD (18 versus 35%), lagere mortaliteit van infecties, goedkoper
fysiologischer, veiliger, gemakkelijker en goedkoper
minder infecties (katether gerelateerde en gastrointestinale) positieve effecten op de immuniteit (verbeteren complement en lymfocytenfuncties)
lagere kostprijs, fysiologische respons, immunocompetentie, levenskwaliteit;
voordelen enterale nutritie
minder diarree (in het begin)
geen of minder mucosale pijn, behoud immuniteit, sneller herstel van de voedingstoestand en de catabole status, minder inductie van diarree
voordelen parenterale nutritie
geen verschil in aantal infecties, wel significant meer dodelijke infecties bij TPN versus SV
grote vragen bij het gebruik van EN bij kinderen met mucositis (verdere studies nodig)
er zijn studies die minder conclusieve bevindingen hebben gedaan omtrent TPN versus SV???
bijkomende resultaten en opmerkingen
Enterale nutritie is een veilige en effectieve methode om allo-SCT patiënten te voeden. Een RCT is echter nodig om dit te bevestigen.
Wanneer de G-I tractus functioneel is, bij voorkeur EN.
Routinematig opstarten van TPN bij kinderen na SCT + dagelijkse monitoring van de elektrolyten + nauwgezet proberen voorkomen van infecties
"If the gut works, use it": enterale route heeft de eerste keuze. Enkel wanneer EN onmogelijk is start TPN
Conclusie
SV= sondevoeding, BEE: basal energy exposure, SCT= stamceltransplantatie, EFP= enteral feeding program, G-I= gastro-intestinaal, ).
22
Tabel 3 (vervolg): Enterale versus parenterale nutritie: een literatuuroverzicht (TPN= Total parenteral nutrition, EN= enteral nutrition, PN= parenteral nutrition, MAC= midarm circumference,
Mercadante S. (Italië, 1998)
10
Auteur
4.2.1.1 VOOR- EN NADELEN ENTERALE NUTRITIE
Enterale nutritie of sondevoeding is het toedienen van vloeibare voeding via een sonde, gastrostomie of jejunostomie. Bij enterale nutritie gebeurt een normale vertering van de voedingsstoffen in het gastro-intestinaal stelsel. De voedingsstoffen komen na absorptie in de darm in het bloed terecht.
Mercadante (1998) bespreekt de gekende fysiologische voordelen van enterale voeding. In afwezigheid van enterale voeding gebeuren er namelijk pathologische veranderingen in de intestinale mucosa. Men ziet een reductie in hoogte van de villi, een daling in de activiteiten van de brushborder enzymen en mucosale atrofie. Daarenboven is de darm een centraal orgaan in het behoud van de immuniteit. Een passage van bacteriën of macromolecules door de mucosale barrière kan uitgelokt worden door immuundeficiënties, door een verstoring van de gastro-intestinale microflora resulterend in bacteriële overgroei en door een verandering van de mucosale integriteit. Langada et al. (2001), Papadopoulou et al. (1998), Ford et al. (1997) verwijzen naar studies die het positieve effect van enterale voeding op de darmmucosa hebben aangetoond. Het trofische effect op de darm bij het voortzetten van enterale voeding versnelt de genezing. Het is ook bewezen dat enterale nutritie de barrièrefunctie van de darm ondersteunt en daardoor het risico op bacteriële translocatie in de darm vermindert. Er wordt ook een verbetering van de immuuncompetentie gezien bij gebruik van enterale nutritie. Copeman (1994) ziet een verbetering van complement en lymfocytenfuncties.
Mercadante (1998) stelt dat nasogastrische tubes gemakkelijk te plaatsen zijn, wat een voordeel is. Maar ze veranderen vaak het beeld van de patiënt. Het vraagt ook frequente flushing (=spoeling) en bij een vertraagde maaglediging is er risico op aspiratie pneumonie. Langdurige EN wordt, volgens Mercandante (1998) best via een gastrostomie of jejunostomie gegeven omdat dit als voordeel heeft dat ze verstopt zit onder de kledij en dat ze langdurig kan gebruikt worden.
De kostprijs is eveneens een evident voordeel van enterale nutritie. Alle publicaties zijn het er over eens dat enterale nutritie goedkoper is dan parenterale nutritie. Seguy (2006) schat dit verschil op 5€/d voor EN tegenover 35€/d voor PN. 23
Naast de fysiologische voordelen, de lage kostprijs en het gebruiksgemak van SV worden er, volgens sommige publicaties minder complicaties gezien bij EN versus TPN. Significant minder infecties worden gezien. (langdana et al., 2001; Pietsch et al., 1998; Ford et al., 1997; Copeman, 1994; Raynard et al., 2002). Seguy (2006) ziet een gelijk aantal infecties, maar een lagere mortaliteit door infecties bij de groep die EN krijgt. Papadopoulou et al.(1998) ziet minder en kortere koortsepisodes. Het gegeven dat er minder infecties en koortsepisodes gezien worden kan een gevolg zijn van de fysiologische voordelen van enterale voeding, zoals hierboven besproken. Daarnaast kan het ook verklaard worden door het gebruik van TPN waarbij een grotere kans is op kathetergerelateerde infecties. Andere kathetergerelateerde complicaties, zoals volume overload, hepatische dysfunctie en hyperglycemie (Langdana et al., 2001; Pietsch et al., 1998; Copeman, 1994). Szegula et al.(1987) zag ook minder katheter verwijderingen door kathetergerelateerde infecties. De gevolgen van de complicaties van parenterale nutritie worden zo een voordeel van enterale nutritie.
Langada et al. (2001) vinden het gemak om orale medicatie via de sonde te kunnen geven een bijkomend voordeel van enterale nutritie.
Over de levenskwaliteit van de patiënten bestaat weinig evidentie. Seguy (2006) deed geen evaluatie naar de tevredenheid van de patiënt en de ervaringen. Hij merkte echter wel op dat de tolerantie van de sonde aanvaardbaar was en verbeterde naarmate de studie vorderde. Dit werd verklaard door het feit dat er bij de verpleegkundigen gewenning optrad. Sondevoeding bleek, voor het verzorgend personeel, te agressief omdat er risico is op braken, bloedingen, perforatie, aspiratie of pijn door mucositis. Na een initiële periode van twijfel en terughoudendheid waren alle stafleden echter akkoord en werd het multidisciplinair programma wel een succes. De conclusie van Seguy(2006) is dat stafleden ook moeten overtuigd worden en dat de tevredenheid van de patiënten hiermee gepaard gaat.
Weisdorf et al.(2005) beschrijft kort de mogelijke complicaties van enterale nutritie. Deze zijn aspiratie, verplaatsing van de sonde door braken, sinusitis, en verlies van elektrolyten door diarree. 24
Diarree is vaak geassocieerd met het gebruik van enterale voeding. Dit is een complicatie die over het algemeen te wijten is aan de osmolariteit van de mix, maar ook frequent veroorzaakt wordt door andere factoren (vb. gebruik van antibiotica). (Mercadante, 1998) Omdat malnutritie geassocieerd is met atrofie van de intestinale mucosa, is diarree een veelvoorkomende complicatie bij een eerste poging om de voeding op te starten. Diarree kan geminimaliseerd worden door een verdunde formule traag op te starten. Daarna kan men de concentratie en de flow verhogen. Bij ernstige cachectische patiënten kan het echter zijn dat de diarree zo ernstig is dat het nodig is om eerst TPN te geven. (Lukens, 1984) Seguy (2006) raadt aan om de tolerantie voor EN te verbeteren door de plaatsing van de sonde uit te stellen tot het einde van de conditionering in de eerste week na SCT. Er wordt eveneens aangeraden om de EN gradueel op te drijven om zo rekening te houden met een mogelijke vertraagde maaglediging. Het plaatsen van een sonde gebeurt het beste voordat mucositis optreedt, zelfs in gevallen van ernstige GVHD. 4.2.1.2 CONTRA-INDICATIES VOOR SONDEVOEDING
Mucositis, ernstig braken of diarree, ernstige gastro-intestinale complicaties (obstructies, fistels, malabsorptie) en ernstige GVHD zijn voorbeelden van contra-indicaties voor het starten met enterale nutritie. Deze contra-indicaties sluiten elkaar niet uit en komen vaak neer op: ‘het niet verdragen van enterale nutritie’.
Copeman(1994) zegt dat het gebruik van enterale nutritie bij kinderen met mucositis niet bestudeerd is. Het lijkt, volgens deze auteurs, onwaarschijnlijk dat patiënten met mucositis, die vaak narcotische analgetica moeten krijgen voor de mucosale pijn, in staat zouden zijn om de aanwezigheid van een nasogastrische tube voor het toedienen van de EN te tolereren.
Een opmerkelijke studie is dan ook de studie van Langdana et al. (2001) die een intensief enteraal voedingsprogramma opstartte. Het verschil met andere studies is dat orale mucositis, braken, trombocytopenie, … geen contra-indicaties vormden voor enterale voeding. In geval van mucositis werden langdurige morfine infusies gegeven, tot de mucositis verdwenen was. Uitgebraakte sondes werden onmiddellijk teruggeplaatst en er werden plaatjes gegeven bij het herplaatsen van de sonde ter preventie van epistaxis. Bij braken werden langdurig anti-emetica gegeven. De EN werd gestart voor of in de eerste 25
week na transplantatie en werd eerst enkel ’s nachts en bij verminderde orale inname ook overdag gegeven. TPN werd enkel gestart bij zeer ernstige GVHD thv het gastro-intestinaal stelsel of onaanvaardbaar ernstig en (in 3-4dagen) geen verbetering tonend braken en/of diarree. Het programma werd goed onthaald door kinderen en ouders, maar hiervoor was intensieve multidisciplinaire ondersteuning nodig. De publicatie van Langdana et al.(2001) toont aan dat het geven van enterale voeding wel degelijk mogelijk is, ook in geval van mucositis. Voorwaarden hiervoor zijn de intensieve en soms agressieve aanpak van een sterk en eensgezind multidisciplinair team. Dit kan ook gezien worden als een nadeel. De ziekte en de behandeling is immers al erg belastend op zich. Het is dan ook de vraag of de energie die gestoken zou worden om enterale nutritie te kunnen geven, de baten van enterale nutritie wel waard is.
In de meeste gevallen worden ernstige mucositis, ernstig braken, ernstige GVHD als contraindicaties beschouwd voor SV. De vraag is wanneer over ‘ernstig’ gesproken kan worden. Volgens mij moeten behandelende artsen dit, situatie per situatie en dus patiënt per patiënt kunnen inschatten. Er zijn namelijk nog geen gerandomiseerde gecontroleerde studies die dit goed bestudeerd hebben. Het zou interessant zijn om in een gelijksoortige setting als deze van Langdana et al. (2001) en Seguy (2006) een multi-center RCT te starten waarbij TPN vergeleken wordt met een intensief enteraal voedingsprogramma en waarbij niet enkel rekening gehouden wordt met de klinische harde en zachte eindpunten en de kosten, maar ook met de levenskwaliteit en de belasting van het kind, de ouders en het multidisciplinair team. 4.2.1.3 VOOR- EN NADELEN PARENTERALE NUTRITIE
Bij parenterale nutritie worden speciale gebalanceerde vloeibare mengsels van voedingsstoffen (koolhydraten, lipiden, aminozuren, electrolieten, mineralen, vitaminen en oligo-elementen) via intraveneuze (IV) katheters in het bloed gebracht. Een speciale IV katheter wordt in een centrale vene ingebracht. Op deze manier wordt de normale spijsvertering in de maag en de darm overgeslagen en worden voedingsstoffen rechtstreeks in het bloed van de patiënt afgegeven.
26
Weisdorf et al.(2005) beschrijft kort de mogelijke complicaties van parenterale nutritie. Deze zijn katheter-gerelateerde complicaties, zoals infecties, een mechanische obstructie, een lekkage of een loslating van de katheter. Daarnaast kunnen ook levertoxiciteit, hyperlipemie, hyperglycemie, andere metabole veranderingen en overvulling complicaties zijn van TPN.
Pietsch J.B. et al. (1999) verwijst naar de publicatie van Alverdy J.C. et al.(1988) waarin de omgekeerde effecten van TPN op de intestinale mucosa aangetoond zijn. De mucosale veranderingen zijn geassocieerd met een grotere incidentie van enterische bacteriën die door de mucosale wand gaan en in het bloed terecht komen (bacteriële translocatie).
Verschillende publicaties verwijzen naar de studie van Cameron IL. (1981) waarbij onderzoek gedaan werd naar de invloed van TPN op ratten. Men vond een positieve invloed van de exogene nutriënten van TPN op de tumorgroei en een verminderde overleving. De mogelijkheid dat TPN de tumorgroei zou kunnen beïnvloeden wordt niet bevestigd door Cozzaglio L. et al. (1994). Objectieve metingen van de tumorgroei en de tumor proteïne synthese worden, aldus deze review, niet beïnvloed door TPN. Het significante verschil tussen dierlijke en menselijke tumoren ligt hier mogelijk aan de basis.
Copeman (1994) publiceerde een review over de potentiële voordelen, risico's en kosten van TPN gebruik. De voordelen van TPN-gebruik zijn het behoud van een goede voedingsstatus (die geassocieerd is met betere prognose), het mogelijk herstel van katabole status (vooral stikstofverlies) en het behoud van immuniteit voor infecties en promotie van mucosaal herstel. Mogelijke risico’s zijn een toename van kathetergerelateerde infecties omdat TPN via een centraal veneuze katheter gegeven wordt. Er blijkt een verschil te zijn tussen patiënten die een centraal veneuze lijn hebben (alle patiënten) en patiënten die ook TPN krijgen via deze centraal veneuze lijn. De mogelijke verklaring daarvoor is dat TPN de groei van micro-organismen beter ondersteunt en dat sommige TPN componenten (lipiden) de immuniteit kunnen beïnvloeden. Men blijft sceptisch over het profylactisch gebruik van antibiotica vanwege de mogelijkheid tot het uitselecteren van resistente kiemen en omdat de mortaliteit niet duidelijk daalt met dit beleid. Tot slot is er bezorgdheid om metabole veranderingen te veroorzaken: hyperkaliemie (kan snel fataal zijn), hyperglycemie, hypo- of hypercalciemie en ureum retentie. Dit kan vermeden worden door frequent electrolieten
27
metingen te doen op het bloed en de samenstelling van de TPN oplossingen of indien nodig de flowrate aan te passen. (Copeman, 1994)
Lukens(1984) en Copeman(1994) zien minder diarree.
Het grootste voordeel van het
gebruik van TPN is echter dat er geen problemen zijn bij gastro-intestinale toxiciteit zoals ernstige mucositis, GVHD, braken, obstructie of intolerantie voor TPN. TPN is effectief in het behouden en het herstellen van een goede voedingstoestand. 4.2.1.4 INDELING IN HOMOGENE GROEPEN?
Raynard B. et al. (2002) publiceerden een review die 3 RCT vergeleek en samenbracht met de mening van experten om tot standaarden, opties en aanbevelingen te komen. De publicatie maakt, als enige, een onderscheid tussen patiënten die een myeloablatieve en patiënten die een niet myeloablatieve behandeling gekregen hebben.
Volgens Muscaritoli et al.(2001) zouden de verdere studies die de invloed van nutritionele ondersteuning op de outcome van SCT-patiënten bestuderen, de patiënten die auto-SCT of allo-SCT ondergaan en de patiënten met solide tumoren of hematologische maligniteiten als aparte groepen moeten beschouwen. Dit is, volgens Muscaritoli et al.(2001) gebaseerd op het concept dat het immunologisch milieu van auto-SCT en allo-SCT en het effect van solide tumoren en hematologische maligniteiten op het metabolisme van de patiënt substantieel kan verschillen. Er zijn echter te weinig publicaties die een opdeling gemaakt hebben van de patiënten in verschillende groepen. Daarom wordt dit in deze literatuurstudie ook niet gedaan en worden alle patiënten na SCT als 1 populatie beschouwd. Er wordt echter meegenomen dat, volgens sommige publicaties, het nuttig zou zijn dat studies in de toekomst wel een onderscheid maken tussen auto-SCT en allo-SCT patiënten, in de eerste plaats, en patiënten met of zonder myéloablatieve behandeling in de tweede plaats. Verder onderzoek is hier nodig.
28
4.2.1 PARENTERALE EN/OF ENTERALE NUTRITIE: CONCLUSIE
Na het bestuderen van de verschillende publicaties over enterale en parenterale nutritie en het kritisch bekijken van deze publicaties, is het moeilijk om een duidelijke richtlijn voor het gebruik van nutritionele ondersteuning bij kinderen na SCT op te stellen. Van de 14 studies die opgenomen zijn in dit literatuuroverzicht zijn er 7 reviews, 2 retrospectief beschrijvende onderzoeken, 3 prospectief beschrijvende onderzoeken, 1 case report en slechts 1 RCT. De reviews zijn gebaseerd op andere bestaande publicaties over dit onderwerp, al dan niet gecombineerd met eigen ervaringen en meningen van experten. De RCT van Szeluga et al.(1987) is een belangrijke studie omdat dit de enige RCT is die enterale met parenterale voeding vergeleken heeft. Zoals eerder besproken concludeerde deze studie dat TPN niet duidelijk superieur is aan een enteraal voedingsprogramma. De meeste studies bevatten te weinig patiënten en bestuderen een heterogene groep patiënten. Een indeling in verschillende groepen (auto-SCT, allo-SCT, solide tumoren, hematologische maligniteiten, al dan niet met myeloablatie) zou een duidelijker beeld geven. De verschillende ziekten en stadia hebben namelijk verschillende conditionerende regimes en een verschillende prognose. Om dit te kunnen doen zijn er grote multi-center gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies nodig.
Er zijn weinig publicaties over het gecombineerd gebruik van EN+PPN. Mulder POM et al. (1989) is een gerandomiseerde prospectieve klinische studie: n= 22 patiënten die auto-SCT ondergaan voor solide tumoren: 11 cases (TPN) en 11 controles (PPN/EN). De studie bestudeert de twee samen zodat de voordelen van beide bekomen worden: het mucosa-behoudend effect van de enterale voeding en de voedingssteun van TPN. Beide waren effectief in het behoud van het lichaamsgewicht en de stikstofbalans. In vergelijking met TPN toonde de controlegroep meer positieve hemoculturen (niet significant) en significant minder dagen diarree. PPN/SV is volgens deze studie een aanvaardbaar alternatief in de nutritionele ondersteuning voor kinderen na auto-SCT. Ook hier zijn verdere RCT’s nodig.
Enterale nutritie is even adequaat in het behouden van de voedingsstatus als PN. Het is ook veilig, fysiologischer, goedkoper en er zijn aanwijzingen dat er minder complicaties zijn. Ondanks deze evidentie besluit Pietsch et al.(1998) dat het gevoel blijft dat de ernstige 29
gastro-intestinale bijwerkingen bij deze patiënten het gebruik van orale of enterale voeding uitsluiten. Wanneer patiënten neutropenisch of trombocytopenisch worden en mucositis ontwikkelen, dan zal nog meer geaarzeld worden om sondes te plaatsen vanwege de zorgen omtrent bloedingen, infecties en een verminderde levenskwaliteit.
Er kan besloten worden dat er in geval van malnutritie of ondervoeding voorkeur gegeven wordt aan enterale voeding. Dit is de eerste keuze nutritionele ondersteuning voor kinderen na SCT vanwege de voordelen op vlak van fysiologische respons, immuuncompetentie, haalbaarheid, kosten en de aanwijzingen dat er minder complicaties zouden zijn in vergelijking met TPN. Daarnaast blijken de klinische en metabole resultaten en enterale en parenterale nutritie dezelfde. In geval van gastro-intestinale intolerantie door complicaties of andere stoornissen, met andere woorden wanneer enterale nutritie onmogelijk is, dan wordt er overgeschakeld op TPN om de patiënten na SCT nutritioneel te ondersteunen. Het is belangrijk om altijd rekening te houden met de wensen en de noden van de patiënt zelf. De dagelijkse monitoring van mineralen, vitaminen en spoorelementen is onontbeerlijk bij de nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT. Daarnaast moet ook de voedingsstatus nauwkeurig opgevolgd worden, om zeker te zijn dat de doelen bereikt worden.
4.3
FORMULE TPN: LIPIDEN/GLUCOSE
De rol van specifieke substraten bij enterale en/of parenterale voeding is onduidelijk. Vanuit het idee dat specifieke nutriënten kunnen interfereren met de fysiologische en de pathologische mechanismen, worden studies gestart.
Muscaritoli et al.(1998) startte een RCT om (n=60: 31 patiënten kregen een op glucose gebaseerd TPN, 29 patiënten kregen een op lipiden gebaseerd TPN). De patiënten waren geen kinderen en hadden allemaal een all-SCT ondergaan. Alle variabelen met betrekking op beenmerg engraftment en infectieuze complicaties waren niet significant verschillend tussen de glucose en de lipiden groep. De incidentie van hyperglycemie was wel significant lager in de lipiden groep dan in de glucose groep. Vijf patiënten in de glucose groep en geen enkele in de lipiden groep stierven aan acute-GVHD (= significant). De overleving op 18 maanden was ook beter in de lipiden groep, maar dit was niet significant. De studie suggereert dat het gebruik van op lipiden gebaseerde TPN na allo-SCT geassocieerd is met lagere incidenties 30
aan acute GVHD en hyperglycemie, zonder andere parameters, zoals time to engraftment, negatief te beïnvloeden.
Demirer S. et al.(2000) startte een RCT om de effectiviteit van medium chain triglycerides (MCT) te vergelijken met long chain triglycerides (LCT). Van de 36 patiënten die aan de studie deelnamen, kregen 18 patiënten MCT+LCT en 18 patiënten LCT in TPN oplossingen. Er werd geen significant verschil gezien tussen de twee groepen betreffende de tijd tot engraftment, de coagulatie parameters ( PT, aPTT, fibrinogeen), en post-transplant outcome. Albumine, triglyceriden, cholesterol en glucose waarden waren, in beide groepen, voor een na TPN niet significant verschillend. Het mediaan aantal dagen febriele neutropenie en de dagen antibioticagebruik waren significant korter bij de LCT groep.
Raynard et al.(2002) bevelen aan dat 30% van de energie in de TPN formules moet geleverd worden uit lipiden, onafhankelijk van de vorm van LCT of MCT. Verdere studies zijn nodig om vb. de vermindering van GVHD door gebruik van meer lipiden te kunnen bevestigen.
31
4.4
SUPPLEMENTEN
Gegevens over de rol van speciale nutriënten, zoals lipiden of glutamine, in de behandeling van SCT, zijn tot op de dag van vandaag controversieel. De reden van deze controverse kan zijn: de heterogeniteit van de patiënten en het design van de studies. (muscaritoli et al.) 4.4.1 GLUTAMINE
Glutamine is het meest voorkomende aminozuur van het lichaam en is onder andere de voornaamste energiebron voor de mucosacellen van de gastro-intestinale tractus, de pancreas, het immuunsysteem, en andere snelgroeiende cellen. Het is aangetoond dat glutamine een essentiëel nutriënt is voor de ondersteuning en het behoud van de intestinale groei en functie, maar ook voor de lymfocyten en de macrofagen. (Anderson et al., 1998) Hoewel glutamine beschouwd wordt als een niet-essentieel aminozuur, zijn er veel studies die aangetoond hebben dat glutamine een essentieel aminozuur is voor enterocyten bij schade aan de darmmucosa, sepsis en andere katabole stress. Onder bepaalde omstandigheden is de endogene synthese van glutamine onvoldoende om te voldoen aan de noden en is exogene inname van het aminozuur nodig. (Aquino et al., 2005; Jebb et al., 1995)
Omdat alle patiënten die een SCT ondergaan gastro-intestinale toxiciteit ondervinden van de conditionerende regimes, werden studies opgezet waarbij orale glutamine gegeven werd gedurende de conditionering en na transplantatie om de gastro-intestinale structuur en functie te behouden. De morbiditeit (nausea, braken, abdominale pijn, ernstige diarree, ileus) en de mortaliteit, secundair aan de gastro-intestinale toxiciteit zijn dan ook relatief hoog. (Muscaritoli et al., 1997)
Mucositis zorgt voor meer infecties, bacteriële translocatie door de darmmucosa en sepsis. Daarnaast is het ook een oorzaak van verminderde orale inname van nutriënten, een verminderde absorptie en metabolisme en resulteert het in het opstarten van TPN. (Coghlin Dickson et al., 2000) Een verbetering van de incidentie en van de ernst van mucositis zou een belangrijke verbetering geven in de levenskwaliteit van de kinderen. Volgens Anderson et al.(1998) is mucositis misschien een van de belangrijkste oorzaken voor een ernstige vermindering van de levenskwaliteit van het kind.
Niet enkel de pijn maar ook de
verminderde orale inname en bijgevolg malnutritie, zijn hierbij belangrijk. 32
Door mucositis te verminderen zal ook de nood aan TPN verminderen omdat mucositis een oorzaak is van verminderde orale inname en als contra-indicatie beschouwd wordt voor het starten van enterale nutritie.
Gegevens uit dierenstudies suggereren dat glutamine supplementen de incidentie van ernstige of cytotoxisch geïnduceerde mucositis kunnen verminderen, de groei van de darmmucosa ondersteunt en de mortaliteit na chemotherapie verbetert. (Jebb et al., 1995; Aquino et al., 2005; Lowe et al., 1990)
Glutamine is niet enkel een energiebron voor sneldelende intestinale cellen maar ook voor tumorcellen. Daarom moet opgelet worden en moet de dosis en de veiligheid in het achterhoofd worden houden. Geen enkele studie uit onderstaande tabel 7 stelden echter negatieve effecten of toxiciteit vast. Lowe et al.(1990) bestudeerden de veiligheid van het gebruik van TPN met glutamine (geteste dosis: 20g/d en 40g/d) bij mensen en concludeerde dat deze oplossingen goed getolereerd werden en veilig zijn om verder te gebruiken en te bestuderen.
Van der Hulst en Van Kreel (1993) startten een RCT bij 20 patiënten die parenterale nutritie nodig hadden en gaven de cases TPN+glutamine en de controles enkel TPN. De groep met glutamine had een gelijke permeabiliteit en villushoogte na twee weken TPN, terwijl bij de controlegroep een gestegen permeabiliteit en een gedaalde villushoogte waar te nemen was. Het toevoegen van glutamine bij parenterale voeding voorkomt dus een verslechtering van de permeabiliteit en beschermt de darmmucosa.
Onderstaande tabel 7 geeft een overzicht weer van de resultaten van de verschillende publicaties die de haalbaarheid en de klinische effecten van het gebruik van orale en parenterale glutamine supplementen bij SCT patiënten bestudeerden.
33
RCT: (n=58; cases kregen orale glutamine, controles placebo)
RCT; (n=29; cases kregen TPN/GLN, controles TPN)
RCT; (n=66; 35 cases kregen orale GLN, 31 controles kregen glycine) (bij nood aan TPN: respectievelijk TPN/GLN en standaard TPN. RCT (n=45; 24 cases kregen TPN/GLN, 21 controles kregen TPN)
Jebb et al. (UK, 1995)
Aquino et al.(USA, 2005)
Coghlin Dickson et al. (USA, 2000)
Schloerb and Amare (USA, 1993)
Schloerb en Skinkne (USA, 1999)
Ziegler et al. (USA, 1992)
3
4
5
6
7
8
TPN/GLN
orale GLN 3X10g dd in 100ml. Indien nodig overschakeling naar IV TPN/GLN
orale GLN 30g dd. Start bij conditioning en stop bij ontslag of ten laatste op dag 28. TPN/GLN
IV GLN: 2X 2g/m²/dosis (max dosis 4g) dd
orale GLN 16g dd van de dag van transplantatie tot ontslag uit ziekenhuis
glutamine (=GLN) orale GLN: 3X6g dd, van dag -3 voor start chemotherapie tot herstel neutrofielen of start TPN orale GLN:4X 1g/m²dd in 2cc/m² per dosis. Start bij conditionering en stop op dag 28.
Tabel 4: Literatuuroverzicht Glutamine supplement
RCT cases kregen GLN en controles placebo. (opdeling in 3 groepen volgens soort SCT: autoSCT, allo-SCT(matched sibling), alloSCT(unrelated donor)) Pilootstudie, per gelijke paren gerandomiseerd: 1 placebo, 1 controle. (n=24,allemaal auto-SCT, 12 cases kregen GLN, 12 controles placebo) RCT: (n=120; cases kregen glutamine, controles glycine)
Anderson et al.(USA, 1998)
2
Studietype + populatie RCT (n=33: 11 kregen GLN supplement en 22 niet)
Muscaritoli et al.(Italië,19 96)
1
Significant verbeterde stikstofbalans, minder infecties en minder microbiele colonisatie en verkorte hospitalisatieduur.
geen. (mogelijke reductie van aantal dagen TPN en een suggestie voor een verbeterde lange termijn overleving bij patiënten met hematologische maligniteiten.)
Significant kortere hospitalisatieduur,
Een trend in reductie van gemiddelde mucositis score(P=0,07). Significant verschil in dagen narcotica gebruik en in dagen TPN gebruik geen
minder mondpijn en minder last bij het eten bij auto-SCT. (allo-SCT hebben langer stomatitis en ernstigere mucositis). Significant verschil in opiaat gebruik (voor pijnlijke stomatitis) bij auto-SCT. Beide niet significant bij allo-SCT. geen
Resulaten: significant significant kortere duur en minder ernstige diarree, minder systemische antifungal behandeling.
Geen verschil in incidentie van koorts, antibioticagebruik, tijd tot neutrofielen herstel.
Geen significant verschil tussen voedingsstatus, en algemene outcome (dagen TPN, aantal dagen eer inname PO verbeterde, hospitalisatieduur, aantal dagen en hoogste graad van mucositis, hoeveelheid en aantal dagen diarree) Geen significant verschil in positieve bacteriele culturen, klinische infecties en mortaliteit. Geen verschillen wanneer opdeling in solide tumoren versus hematologische maligniteiten. Geen significant verschil in hospitalisatieduur, in aantal dagen TPN, neutrofielen herstel, incidntie van positieve hemoculturen, sepsis, mucositis en diarree.
Geen significant verschil in incidentie van orale mucositis (zowel beoordeling door de patient zelf als door een onafhankelijke onderzoeker), geen verschil in aantal dagen diarree, hematologische waarden ( Hb, WBC, plaatjes), nood voor TPN, of hospitalisatieduur. Geen significant verschil in ernstige mucositis score, in bacteriemie-episodes en in toxiciteit van de glutamine tussen de 2 groepen.
allo-SCT en auto-SCT: Geen significante verschillen in TPN gebruik, hoeveelheid herval, progressie van de maligniteit, parenterale antibiotica gebruik, acute of chronische GVHD, dagen van hospitalisatie.
Resulaten: niet-significant Geen significant verschil in incidentie van abdominale pijn en opzetting, diarree, milde diarree, ileus, koorts gedurende neutropenie, antibiotica gebruik, hospitalisatieduur.
Patiënten die TPN/GLN kregen hebben voordelen ten opzichte van patiënten die enkel TPN kregen. Het supplementair geven van GLN is veilig en heeft voordelen.
34
De opname van patiënten met solide tumoren in de studie en de hogere mortaliteit onder de patiënten hebben waarschijnlijk de goede resultaten van TPN/GLN, die andere studies gevonden hebben, gemaskeerd. Orale of parenterale glutamine supplementen hebben beperkte voordelen bij patiënten die auto-SCT of allo-SCT ondergaan voor hematologische maligniteiten of voor solide tumoren. Verdere studies nodig voor de lange termijn effecten van GLN.
Deze studie ondersteunt de hypothese dat orale glutamine supplementen een voordeel kunnen bieden niet. Er is geen evidentie voor gevonden.
De studie concludeert dat glutamine veilig is en voordelig is in het verminderen van de ernst van de mucositis. Dit wordt aangeduid door een significante reductie in het gebruik van morfine en in TPN, als objectieve indicatoren hiervan.
Deze studie suggereert dat in een kleine groep patiënten deze dosis van orale supplementen van GLN de kliniek van auto-SCT niet verbeterd op vlak van ernst van mucositis, diarree, hematologische waarden, hospitalisatieduur, TPN nood.
Conclusie GLN bij acute leukemie patiënten voor, gedurende en na chemotherapie is haalbaar en mogelijks geassocieerd met een betere tolerantie voor de behandeling. De klinische effectiviteit van dit relatief goedkoop substraat moet bevestigd worden met een grote dubbel-blinde placebo-gecontroleerde RCT. Orale glutamine is een eenvoudige, veilige en effectieve manier om de ernst van oropharyngeale mucositits bij auto-SCT patiënten te doen dalen.
Zeven van de 8 publicaties zijn gerandomiseerde placebo-gecontroleerde dubbel blind studies. Drie studies bestudeerden orale supplementen, 3 bestudeerden parenterale toevoeging van glutamine bij TPN en 1 studie bestudeerde orale supplementen, maar bij nood aan TPN werd dit omgezet in parenterale glutamine. Eén andere studie is een pilootstudie
van
Jebb
et
al.(1995)
die
de
haalbaarheid
nagaat
van
orale
glutaminesupplementen.
Twee publicaties (3 en 5 in tabel 7) over orale glutaminesupplementen hebben geen significante voordelen gevonden voor het gebruik hiervan. De publicatie van Muscatitoli et al.(1996) vindt een niet-significante positieve trend in het voordeel van gebruik van glutamine. De studie van Anderson et al.(1998) is de enige studie die minder mondpijn ziet door mucositis en minder opiaatgebruik, maar dit enkel bij auto-SCT patiënten. Allo-SCT hebben, volgens Anderson et al.(1998), meer ernstige en langer oropharyngeale mucositis dan auto-SCT. In deze studie was men niet in staat om allo-SCT mucositis te herstellen. Het gebruik van methotrexaat was het grootste verschil tussen de twee groepen. Schloerb en Skinkne(1999) die orale en parenterale glutaminesupplementen in 1 studie onderzochten vonden geen duidelijk voordeel voor het gebruik van glutamine. Schloerb en Amare(1993) hebben geen significant voordeel gevonden voor het gebruik van parenterale glutaminesupplementen. De twee andere publicaties over parenterale glutaminesupplementen vonden echter wel voordelen (4 en 8 in tabel 7). De grootste studie van Aquino et al.(2005) vond een reductie in narcotica en TPN gebruik gerelateerd aan minder ernstige mucositis. Dit gunstige resultaat wordt niet bevestigd door andere publicaties. Ook niet door Ziegler et al.(1992) die minder infecties, minder microbiële kolonisatie en een verkorte hospitalisatieduur ziet, maar mucositis, TPN gebruik en narcotica gebruik niet bestudeerde. Verdere studies zijn hier nodig om het resultaat van Aquino et al.(2005) te bevestigen. Naast het harde eindpunt (mortaliteit), zijn volgende zachte eindpunten interessant om te bestuderen: duur en ernst van diarree en mucositis, narcotica gebruik, antibioticagebruik, TPN gebruik, acute en chronische GVHD, aantal infecties en positieve hemoculturen, koorts, hospitalisatieduur en een subjectieve beoordeling door patiënt van mucositis, mondpijn en last bij het eten.
35
Het gebruik van orale en parenterale glutaminesupplementen wordt vanuit dit literatuuronderzoek niet ondersteund. Hoewel er geen toxische effecten werden waargenomen en in sommige gevallen mogelijks een voordeel wordt gesuggereerd, kan uit deze resultaten niet geconcludeerd worden dat orale of parenterale glutamine supplementen klinisch effectief zijn. 4.4.2 GROEIHORMOON
Copeman(1994) suggereert dat er veelbelovende resultaten zijn over de toevoeging van groeihormoon aan TPN. Volgens deze review heeft een studie aangetoond dat de toevoeging van het dure groeihormoon ervoor zorgt dat er op lange termijn kosten gespaard worden omdat dezelfde klinische effecten kunnen bekomen worden bij een kortere duur van TPN. Copeman(1994) blijft onzeker over het gebruik van groeihormoon omdat de toevoeging van groeihormonen de groei van de tumor zou kunnen beïnvloeden.
Er zijn geen publicaties gevonden die het supplement groeihormoon aan TPN of EN bestudeerden. Wel zijn er, volgens Arfons and Lazarus (2005) veelbelovende pulicaties over het gebruik van Palifermin en van een glucagon-like peptide 2 analoog (=GLP-2=ALX-0600). Palifermin is een recombinante humane keratinocyte groeifactor, die de incidentie, de duur en de ernst van orale mucositis in auto-SCT patiënten zou doen dalen. GLP-2 heeft voorlopig enkel de waarde aangetoond in verschillende dierenmodellen, betreffende de gestegen groei en de daling van de afbraak van de darmmucosa en de daling van de musocale permeabiliteit bij verschillende pathologische intestinale processen. Verdere multi-center, RCT’s zijn nodig, aldus Arfons and Lazarus(2005).
36
4.5
PREVENTIE
In dit werk werd er telkens vanuit gegaan dat nutritionele ondersteuning pas nodig is bij kinderen waarbij malnutritie vastgesteld is. Is het niet nuttig om de patiënten reeds te ondersteunen alvorens er sprake is van malnutritie? Kan hiermee malnutritie en de hieruit volgende complicaties en slechtere outcome voorkomen worden?
Weisdorf et al. (1987) was de eerste die bewijs leverde dat profylactische standaard TPN een significant betere outcome had. De studie vergeleek 71 cases die profylactische TPN kregen met 66 controlepatiënten die geen voedingsondersteuning kregen (40 daarvan hadden later nood aan TPN (=61%) wegens slechte voedingsstatus). Zowel auto-BMT als allo-BMT patiënten werden opgenomen in deze studie. Patiënten mochten ook orale voeding innemen tijdens TPN. De overleving, tijd tot herval, de ziektevrije overleving bij patiënten die TPN kregen was significant beter dan bij patiënten die geen enkele voedingssteun kregen. Tijd tot engraftment, hospitalisatieduur, incidentie van bacteriemie en GVHD waren niet significant.
Muscaritoli et al.(2002) beschrijft de timing van voedingsinterventie als een van de minst goed gedefinieerde aspecten bij patiënten na SCT. Omdat TPN vaak beschouwd wordt als een dure procedure, die een significante invloed heeft op orale voedingsinname, wordt enkel gestart wanneer dit noodzakelijk is.
37
5
SAMENVATTING
Figuur 2: Overzicht literatuuronderzoek. (SCT= stamceltransplantatie; PBCT= perifeer bloed progenitor cel transplantatie; BMI= Body Mass Index; aBMI= adjusted BMI; %IBW= % ideal body weight; TSF= Triceps skinfold; MAC= mid arm circumference; MAMC= Mid arm muscle circumference; EN= enterale nutritie; TPN= totale parenterale nutritie; PPN= partiële parenterale nutritie; GVHD= Graft versus host disease)
38
6
DISCUSSIE
Nutritionele ondersteuning voor kinderen na SCT is een domein waar, tot op heden, geen duidelijke richtlijnen over bestaan. Het doel van dit literatuuronderzoek is een overzicht te bieden van de verschillende publicaties over dit onderwerp om zo tot een praktijkrichtlijn te komen. De gevonden resultaten zijn niet eenduidig en soms zelfs tegenstrijdig, wat resulteert in nog meer vraagtekens.
Er kan uit dit literatuuronderzoek geconcludeerd worden dat nutritionele ondersteuning niet enkel van belang is voor het behoud van de voedingsstatus van het kind maar ook een goede invloed heeft op het verdragen van de therapie en de respons op de therapie, de immuniteit, het infectierisico, en mogelijk op de morbiditeit en de mortaliteit.
Malnutritie van kinderen na SCT komt vaak voor, maar een exacte prevalentie is niet gekend. Sala et al.(2004) stelt dat de prevalentie van malnutritie varieert van minder dan 10% bij patiënten met een acute lymfoblastische leukemie tot 50% bij kinderen met een geavanceerd neuroblastoom. Exacte cijfers van de prevalentie van ondervoeding werden echter niet gevonden. Een verklaring hiervoor zou kunnen zijn dat het begrip “malnutritie” niet eenduidig geformuleerd wordt en dat er in de meeste gevallen geen homogene groepen patiënten worden bestudeerd.
Een eerste optie voor verder onderzoek is het opdelen van de patiëntenpopulatie in meer homogene groepen. De oorzaak van malnutritie is multifactorieel. Niet enkel de verschillende ziekten (solide tumoren, hematologische maligniteiten, stadium van de ziekte,…) maar
ook de verschillende conditionerende regimes en de soorten
stamceltransplantaties kunnen een andere invloed hebben op de prevalentie, de ernst en dus in de toekomst misschien ook op de aanpak van malnutritie. Elke indicatie en behandeling gaat immers samen met andere prognoses, complicaties en bijwerkingen. Volgens Muscaritoli et al. (2001) is dit gebaseerd op het concept dat het immunologisch milieu van auto-SCT en allo-SCT en het effect van solide tumoren en hematologische maligniteiten op het metabolisme van de patiënt substantieel kunnen verschillen. Er zijn dus aanwijzingen dat de prevalentie van malnutritie verschilt tussen de verschillende indicaties voor SCT. Het lijkt inderdaad logisch dat patiënten met een acuut ziektebeeld en een snelle diagnose en behandeling, minder vaak ondervoed zullen zijn op het moment van diagnose 39
dan patiënten met een sluimerend verloop van de ziekte waarbij de tijd tot diagnose en tot het starten van de therapie veel langer duurt. De vraag blijft of een verschil in prevalentie van malnutritie ook een verschil in aanpak rechtvaardigt. Hiervoor is verder onderzoek nodig. In de praktijk is hét criterium om nutritionele ondersteuning te starten nog steeds: de aanwezigheid van malnutritie ongeacht de soort transplantatie, de ziekte of de soort conditionering. In dit literatuuronderzoek werden alle kinderen na SCT als 1 populatie beschouwd omdat er te weinig publicaties zijn die de onderverdeling in meer homogene groepen gemaakt hebben. Als optie voor verder onderzoek wordt dus voorgesteld om de prevalentie van malnutritie en de outcome van de verschillende opties voor nutritionele ondersteuning na SCT in meer homogene groepen te bestuderen. Het vinden van verschillen tussen de groepen zou kunnen leiden tot verschillende aanbevelingen voor de nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT naargelang de ziekte, de conditionering en de transplantatie. Om dit verder te onderzoeken zijn grote multi-center RCT’s nodig.
Malnutritie is de indicatie voor het opstarten van nutritionele ondersteuning bij kinderen na SCT. Vanuit de beoordeling van de voedingstoestand moet tot een definitie van ‘malnutritie’ gekomen worden. Daar zit echter al een groot probleem omdat het begrip “malnutritie” niet eenduidig geformuleerd wordt in de publicaties. Meerdere publicaties gebruiken biochemische parameters om malnutritie te definiëren, hoewel aangetoond is dat deze parameters hiervoor niet geschikt zijn, omdat deze door heel wat andere factoren dan de voedingstoestand worden beïnvloed. Van bij het begin wordt daar dus op een verkeerde manier onderscheid gemaakt tussen kinderen met en zonder malnutritie en dus kinderen die wel of geen nood hebben aan nutritionele ondersteuning. Het is aan te raden om, in de praktijk de voedingsstatus te bepalen aan de hand van antropometrische parameters zoals gewicht, lengte, BMI, huidplooimeting en armomtrek. Belangrijker dan eenmalige bepalingen, is de evolutie in de tijd van deze parameters. De cutt-of waarden zijn samengevat in bovenstaande figuur 2. Om een globaal beeld van de voedingstoestand te krijgen, wordt aangeraden om naast de parameters die een idee geven over de spiermassa en het vetreserve van de patiënt, ook parameters te gebruiken die een globale maat zijn, zoals lengte, gewicht en BMI. Er wordt dus gebruik gemaakt van een combinatie van gegevens over de nutriënt inname, lengte, 40
gewicht, gewicht/lengte, BMI, IBW, TSF, MAC en MAMC om de voedingsstatus van de patiënt te beoordelen. Wanneer bvb. enkel de lengte van de patiënt kleiner is dan de 5de percentiel en alle andere parameters normaal zijn, dan zal minder snel besloten worden dat een patiënt ondervoed is. Een combinatie van de verschillende parameters en de individuele noden van de patiënt samen met een goede opvolging van de evolutie hiervan zorgen voor een goede inschatting van de voedingsstatus van de patiënt.
In geval van malnutritie moet een keuze gemaakt worden over de manier waarop de patiënt nutritioneel ondersteund dient te worden. Papadopoulou (1998) stelt dat een aantal studies aangetoond hebben dat een conventioneel dieet met supplementen niet volstaat om gewichtsverlies bij deze kinderen te voorkomen of te herstellen. Het geven van gepast voedingsadvies is wel iets wat standaard moet gebeuren, maar indien dit echter niet voldoende is en er dus malnutritie ontstaat, dan moet er verder vanuit gegaan worden dat er moet gekozen worden tussen SV en TPN om de patiënt nutritioneel te ondersteunen. De vraag is welke methode het meest effectief is en welke methode de beste outcome heeft. Van de 14 publicaties die enterale en parenterale voeding hebben vergeleken en die opgenomen zijn in dit literatuuroverzicht zijn er 7 reviews, 2 retrospectief beschrijvende onderzoeken, 3 prospectief beschrijvende onderzoeken, 1 case report en slechts 1 RCT. De reviews zijn gebaseerd op andere bestaande publicaties over dit onderwerp, al dan niet gecombineerd met eigen ervaringen en meningen van experten. De RCT van Szeluga et al.(1987) is een belangrijke studie omdat dit de enige RCT is die enterale met parenterale voeding vergeleken heeft. Zoals eerder besproken concludeerde deze studie dat TPN niet duidelijk superieur is aan een enteraal voedingsprogramma. Eén retrospectieve en 3 prospectieve studies startten standaard EN, en schakelden over op TPN in geval van gastrointestinale intolerantie. Gezien er slechts 1 RCT opgenomen is in dit literatuuronderzoek werden de aanbevelingen van de pro- en retrospectieve studies samengebracht met de reviews. Geen enkele publicatie vermeldt ernstige complicaties en onveilig gebruik van EN bij kinderen na SCT. EN wordt dan ook beschouwd als een veilig alternatief voor TPN, dat bovendien even effectief is gebleken in het behouden van de voedingsstatus. Er kan, op basis van deze literatuurstudie besloten worden dat er in geval van malnutritie de voorkeur gegeven wordt aan enterale voeding. Dit is de eerste keuze nutritionele ondersteuning voor kinderen na SCT vanwege de voordelen op vlak van fysiologische respons, immuuncompetentie, haalbaarheid, kosten en 41
de aanwijzingen dat er minder complicaties zouden zijn in vergelijking met TPN. Daarnaast blijken de klinische en metabole resultaten van enterale en parenterale nutritie dezelfde. In geval van gastro-intestinale intolerantie door complicaties of andere stoornissen, met andere woorden wanneer enterale nutritie onmogelijk is, dan wordt er overgeschakeld op TPN om de patiënten na SCT nutritioneel te ondersteunen.
Wanneer gastro-intestinale intolerantie als contra-indicatie gebruikt wordt voor het starten van SV, dan gebeurt de opsplitsing in groepen echter op klinische basis en niet blind. Patiënten met mucositis zullen een hoger risico hebben op complicaties dan patiënten zonder mucositis waardoor er van bij het begin al een groot verschil is tussen de twee te vergelijken groepen. Er moet dus opgelet worden met de conclusies die gemaakt worden bij het vinden van significante verschillen tussen de TPN groep en de SV groep, in dergelijke studies. Om dit probleem te voorkomen zouden er studies moeten gedaan worden die op voorhand de patiënten blind, en niet op klinische basis, onderverdelen in twee groepen. Moeten we eigenlijk overschakelen op TPN in geval van gastro-intestinale intolerantie? Het is voer voor verder onderzoek. Langdana et al. (2001) en Seguy (2006) startten een doorgedreven enteraal voedingsprogramma bestaande uit EN, ook in geval van mucositis, braken en diarree. Deze retrospectieve beschrijvende onderzoeken leren ons dat dit haalbaar is. Vooraleer deze aanpak aan te bevelen zijn echter grote multi-center RCT’s aan te raden die TPN vergelijken met een intensief enteraal voedingsprogramma waarbij niet enkel rekening gehouden wordt met de hierboven beschreven klinische harde en zachte eindpunten en de kosten, maar ook met de levenskwaliteit en de belasting van het kind, de ouders en het multidisciplinair team. Er is slechts 1 publicatie over het gecombineerd gebruik van EN+PPN versus TPN. Een goede RCT die TPN vergelijkt met PPN/EN is aan te raden vooraleer uitspraken kunnen gedaan worden hieromtrent.
Supplementen blijken niet aan te raden in deze literatuurstudie omdat ze geen duidelijke invloed hebben op de outcome of onvoldoende bestudeerd zijn. Glutamine is het enige supplement waar voldoende publicaties over bestaan om een duidelijke aanbeveling te kunnen doen omtrent het gebruik van glutamine. Het gebruik van glutamine is haalbaar en veilig gebleken. Het probleem is hier echter dat er controverse bestaat over het nut van glutamine. Parameters die significant zijn in de ene studie zijn dat niet in de andere studie en omgekeerd. Drie van de 8 studies tonen zelfs geen enkel voordeel. De grootste studie van 42
Aquino et al.(2005) vond bvb. een reductie in narcotica en TPN gebruik gerelateerd aan minder ernstige mucositis. Dit gunstige resultaat wordt niet bevestigd door andere publicaties. Om het resultaat van Aquino et al.(2005) te kunnen bevestigen is een grote dubbel-blind placebo-gecontroleerde RCT nodig. Deze studies zouden kinderen na SCT, eventueel opgedeeld in meer homogene groepen, blind moeten onderverdelen in cases (= met GLN) en controles (= zonder GLN). Een evaluatie kan gebeuren aan de hand van bovenstaande voorgestelde harde en zachte eindpunten. Het gebruik van groeihormonen, palifermine en keratinocyte groeifactor is nog onvoldoende bestudeerd, waardoor gebruik niet aangeraden wordt omdat het niet evidence based is.
Nutritionele ondersteuning als profylaxe is nog te weinig bestudeerd. Alle publicaties, uitgezonderd de studie van Weisdorf et al.(1987) starten nutritionele ondersteuning in geval van malnutritie. De studie van Weisdorf et al.(1987) is echter een zeer belangrijke studie omdat dit een goed opgezette RCT is die 71 patiënten die profylactische TPN kregen, vergelijkt met 66 controlepatiënten die geen voedingsondersteuning kregen. Van de controlegroep hadden 40 van de 66 (61%) patiënten later nood aan TPN wegens een slechte voedingsstatus. De outcome van de eerste groep was duidelijk beter. Toch werd verder geen onderzoek verricht over het tijdstip voor het opstarten van nutritionele ondersteuning. Muscaritoli et al.(2002) bevestigen dit en zeggen dat TPN enkel gestart wordt in geval van malnutritie omdat TPN een dure procedure is, die een significante negatieve invloed heeft op de orale voedingsinname. Nieuwe RCT’s die de outcome vergelijken tussen 2 groepen patiënten (patiënten die profylactisch standaard nutritionele ondersteuning krijgen versus patiënten die nutritionele ondersteuning krijgen in geval van malnutritie) worden aangeraden. Belangrijke vragen waarop de literatuur nog geen antwoord heeft zijn de volgende: Is profylactische standaard nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT haalbaar? Is het kosteneffectief? Gaat het gepaard met een betere outcome dan de patiënten die enkel nutritioneel ondersteund worden in geval er malnutritie vastgesteld wordt? Indien dit gecombineerd wordt met de optie om homogene groepen patiënten te bestuderen in plaats van 1 populatie heterogene patiënten na SCT, dan zou de conclusie van een goed opgezette grote multi-center RCT bvb. kunnen zijn dat bij bepaalde ziekten, soorten SCT of conditionering profylactische nutritionele ondersteuning nuttig is en bij andere niet.
43
Algemeen zou kunnen opgemerkt worden dat enkele reviews die gebruikt zijn in deze literatuurstudie publicaties opgenomen hebben die nutritionele ondersteuning bij volwassen bestudeerden en dus niet enkel bij kinderen. Resultaten bekomen bij volwassenen mogen echter niet zonder meer geëxtrapoleerd worden naar kinderen. Arfons and Lazarus (2005) maken de algemene opmerking dat SCT een zeer snelevoluerend domein is in de geneeskunde waardoor de gegevens over het gebruik van TPN in de verschillende studies verouderd zijn.
De bovenstaande flowchart (figuur 2) geeft een overzicht van de aanbevelingen die gedaan kunnen worden, naar aanleiding van dit literatuuronderzoek. Het is zeker belangrijk om malnutritie te voorkomen en, indien nodig, te remediëren. Er kan echter besloten worden dat er veel controverses bestaan over manier waarop deze nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT moet gebeuren. Hoofdreden is het feit dat goed opgezette RCT's grotendeels ontbreken. Er zijn dus nog veel vragen over nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT die opportuniteiten bieden voor verder onderzoek .
44
7
ADDENDUM: RETROSPECTIEF BESCHRIJVEND ONDERZOEK 7.2
INLEIDING
Naast het bovenstaande literatuuronderzoek, leek het nuttig om een beperkt beschrijvend retrospectief onderzoek te doen naar de nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT. Het gaat om een dossierstudie van alle patiënten die tussen 15 maart 2008 en 15 maart 2009 een stamceltransplantatie ondergingen op de dienst kinderhemato-oncologie van het UZ Gent. Aan de hand van dit beperkt beschrijvend onderzoek, wordt een beeld gegeven van de gangbare praktijk, voor het invoeren van het strikter voedingsprotocol dat het resultaat is van de bovenstaande literatuurstudie.
7.3
METHODOLOGIE
Het retrospectief onderzoek bestaat erin een beperkt beschrijvend onderzoek te doen naar de evolutie van de voedingsstatus voor, tijdens en na stamceltransplantatie en deze te vergelijken met de referentiepopulatie. Daarnaast was het de bedoeling te beschrijven welk type voeding de patiënt precies krijgt, hoelang de patiënt deze voeding krijgt, en waarom er veranderingen werden aangebracht in het voedingsschema.
Bij het onderzoek werd er vertrokken vanuit volgende vragen: - Wat is het gewicht en de lengte van kinderen op het moment dat zij een
stamceltransplantatie ondergaan? - Is deze verschillend van de referentiepopulatie? - Wat is het verloop van het gewicht en de lengte bij deze patiënten gedurende en na de
SCT? - Welke voeding (parenterale, enterale, dieet) wordt gegeven aan de patiënten na SCT? - Waarom wordt voeding gestart, gestopt of veranderd? - Was er rehospitalisatie? Zoja, hoe vaak gaat het om rehospitalisatie wegens
voedingsproblemen? Vanuit bovenstaande vragen werd een invulblad gemaakt waarop gedetailleerd staat wat precies opgezocht moest worden in de patiëntendossiers (bijlage 2). Vervolgens werd een protocol werd opgemaakt en voorgelegd aan het ethisch comité van het UZ Gent. Een ‘informatie- en waarschuwingsnota over de verwerking van informatie voor medischwetenschappelijk onderzoek’ werd ondertekend (zie bijlage 3). Het ethisch comité keurde de aanvraag goed (projectnummer 2008/190). 45
Met de goedkeuring van het ethische comité en een gedetailleerde vra vragenlijst genlijst , kon in de dossiers naar de antwoorden op de vooraf gestelde vragen en de gegevens van de patiënten gezocht worden. Deze werden in Excel samengebracht. Van daaruit werd een beschrijving gedaan van hoe het er in de praktijk, in het UZ Gent, aan to toe gaat.
7.4
RESULTATEN
Om de gegevens goed te kunnen interpreteren moeten de eigenschappen gekend zijn van de patiënten in onze populatie. Vijftien kinderen ondergingen een stamceltransplantatie in het UZ Gent tussen 15 maart 2008 en 15 maart 2009. De eigen eigenschappen schappen (geslacht, indicatie voor transplantatie, soort transplantatie, graft) van de patiënten zijn terug te vinden in bijlage 4. 7.4.1 VOEDINGSSTATUS
De voedingsstatus van de patiënten wordt beschreven aan de hand van BMIa (=adjusted BMI). De BMIa = BMI patië patiënt/BMI voor die leeftijd en geslacht (= Percentiel 50 op de BMI groeicurve). Figuur 3 geeft een visuele weergave van het verloop in de tijd van de BMIa van de verschillende patiënten. 125
BMIa - patiënten 2008 2008-2009
120 115 110 BMIa (%)
105 100 95 90
6 14 7 10 8 15 3 12 11 9 5
85 13 80
2
75 Pre-SCT
na 1 maand na 2 maand na 4 maand na 6 maand
Figuur 3:: verloop van de adjusted BMI van al alle patiënten
46
Bij 2 van de 15 patiënten kon de BMIa niet berekend worden. BMI wordt namelijk niet gebruikt bij kinderen jonger dan 2 jaar (zie supra). Van de overige 13 patiënten is er na 1, 2, 4 en 6 maand niet telkens een waarde gevonden. Het aantal gevonden waarden, de mediaan en de range zijn weergegeven in onderstaande tabel 5.
Aantal patiënten
Mediaan Range
Pre-SCT
Na 1 maand
2 maand
Na 4 maand
Na 6 maand
13 96,8 (79;113,6)
6 98,95 (81,7;113,6)
5 101 (96,7;120)
2 99,5 (99;100)
1 98 (98;98)
Tabel 5: Mediane BMIa en Range
Een BMIa waarde onder de 85% wordt beschouwd als ondervoeding. Bij 2 van de 13 patiënten werd ondervoeding gezien. De BMIa van patiënt 2 is 2.7% gestegen 1 maand na SCT, maar blijft nog steeds onder de grens van 85%. De verdere evolutie van deze patiënten is niet gekend. Een mediane BMIa van 96.8% voor SCT, is een goede waarde. Dit wil zeggen dat de middelste patiënt niet ondervoed is. In de maanden na SCT blijft de mediaan rond de 100% hangen, wat een ideale waarde is voor BMIa. Hoe meer waarden er beschikbaar zijn, hoe groter de range. Dit kan erop wijzen dat de BMIa zeer sterk individueel verschillend is, net zoals in de normale populatie. Er zijn zowel patiënten die een hoge, een lage en een normale BMI hebben voor die leeftijd en geslacht, maar weinig patiënten met een erg afwijkende waarde.
Naast de absolute waarden, is het ook belangrijk te kijken naar het verloop van de BMIa in de tijd. Twee patiënten (14;10) dalen van 110% en 104% naar respectievelijk 97% en 95% wanneer de BMIa vóór SCT en 2 maand na SCT vergeleken wordt. Patiënt 14 wint daarna terug in gewicht want na 4 maanden is de BMIa 100%. Hier is sprake van een belangrijk gewichtsverlies. Samen met de 2 voorgaande patiënten, kan besloten worden dat er bij 4 van de 13 (=30%) patiënten sprake is van gewichtsverlies, een te laag gewicht of ondervoeding.
Onderstaande tabel 6 geeft de TSF, MAMC, MAC waarden weer die gemeten geweest zijn. Wegens technische redenen (kapotte meter), werden er slechts enkele waarden gemeten. De waarden in het rood zijn waarden die, volgens de definitie van malnutritie in 4.1.2, malnutritie kunnen aanduiden. 47
patiëntnr + datum 2: pre-SCT 2: na 1 maand 3: pre-SCT 6: pre-SCT 8: pre-SCT 10: pre-SCT 10: na 1 maand 13: pre-SCT 13: na 1 maand Mediaan Range
TSF
percentiel TSF
% TSF (%)
MAC
adjusted MAC
MAMC
% MAMC
8 8 7 11
P14 P14 P14 P77
57 57 70 138
5,4 5 7,9 5,1
< P3 < P3 P40 P5 P14 (< 3, 77)
54 45 79 46 57 (45;138)
200 180 170 190 205 180 165 171 175
84 76 97 103 98 102 94 77 78 94 (76; 103)
175 155 148 155 205 163 149 146 159
92 81 102 103 114 112 103 80 87 102 (80; 114)
Tabel 6: TSF (triceps skinfold), MAC (midarm circumference) en MAMC (midarm muscle circumference) warden
4.2.1 VERLOOP VOEDING
Het verloop van de voeding van alle patiënten is voor elke patiënt grafische weergegeven in verschillende grafieken in bijlage 5. Er is te zien welke voeding gegeven wordt, hoelang deze gegeven wordt en waarom er veranderingen zijn aangebracht in het voedingsschema. Onderstaande tabel 7 geeft dezelfde gegevens in cijfers weer (aantal gevonden waarden, mediaan en range). De gedetailleerde versie is te vinden in bijlage 6. Start hygiënische voeding (start Bisolatie)
Herstarten hygiënische voeding (stop Aisolatie)
start steriele voeding
duur steriele voeding
start TPN (dag)
duur TPN
start SV
duur SV
start SV 2
duur SV 2
Hyperhydratie infuus Ped
aantal pt
13
10
13
10
12
9
7
5
2
2
6
mediaan
-8
27
-4
27,5
1,5
26
11
2
17,5
28
-4
(-15;-6)
(3;68)
(-13;-1)
(6;78)
(0;6)
(9;34)
(1;58)
(1;31)
(4;31)
(13;43)
(-10;27)
range
Tabel 7: aantal gevonden waarden van de 15 patiënten, mediaan en range van de verschillende parameters die het verloop van de voeding
Bij de start van de conditionering gaat de patiënt in B-isolatie. Er wordt een selectieve decontaminatie van het spijsverteringskanaal beoogt aan de hand van medicatie en inname van hygiënische voeding (= kiemarme voeding). Het doel hiervan is om de commensale flora in de darm uit te roeien. Deze commensale flora veroorzaakt bij gezonde mensen geen problemen, maar wanneer de weerstand van de patiënten verminderd is door de ziekte en/of de behandeling dan kunnen deze een infectie veroorzaken. De mediane dag waarop er met hygiënische voeding gestart wordt is dag -8 (-15;-6). Wanneer de patiënt in A-isolatie gaat, dan beoogt men totale decontaminatie en mag er enkel nog steriele voeding gegeten worden. De mediane dag waarop steriele voeding gestart wordt is dag -4 (-13;-1) en de mediane duur hiervan is 27, 5dagen (6;78). Dan gaat men, onder verschillende klinische voorwaarden, terug in B-isolatie en wordt hygiënische voeding herstart, op de mediane dag 48
27 (6;68). Zeker tot 2 maanden na de SCT moet nog hygiënische voeding gegeten worden. Daarna mag, mits toelating van de behandelende arts, overgeschakeld worden op normale voeding. Dit hangt opnieuw af van verschillende klinische voorwaarden, waaronder voldoende hoge witte bloedcellen in het bloed. Hierover wordt niet verder uitgeweid.
Er zijn, in dit beschrijvend onderzoek, 2 patiënten die enkel hygiënische voeding gekregen heeft. Patiënt 3, die voordien al TPN kreeg, kon namelijk niets meer eten. Patiënt 8 mocht hygiënische voeding blijven eten, van bij het begin van de conditionering tot 3 maanden na de SCT. Er zijn ook 2 patiënten die enkel steriele voeding kregen. Patiënt 4 is een baby van 6 maand die flesvoeding (=steriel) kreeg. Over patiënt 11 zijn enkel de data van de A-isolatie en niet de overgang van en naar de B-isolatie bekend.
Bij 12 van de 15 patiënten (=80%) werd TPN opgestart. Gemiddeld werd TPN opgestart op dag 1,5 (0;6). Er werd dus nooit TPN opgestart voor de SCT. Patiënt 9 was een uitzondering en kreeg reeds TPN voor de conditionering omdat deze patiënt niet in staat was voedingsinname per os te doen. Deze werd stopgezet voor en tijdens de SCT en daarna terug opgestart. De 3 patiënten die geen TPN kregen waren patiënt 4, een kindje van 6maand die enkel steriele voeding kreeg, patiënt 8 die enkel hygiënische voeding kreeg, en patiënt 10. Opmerkelijk is misschien dat patiënt 10 de patiënt is die dermate veel gewicht verloor in de eerste maand na SCT (zie supra 6.3.1). De mediane duur van het gebruik van TPN is 26dagen (9;34). Deze duur is gekend bij 9 van de 12 patiënten. De overige 3 patiënten kregen nog TPN bij het beëindigen van het onderzoek. De patiënten die een BMIa van minder dan 85% hadden, patiënt 2 en 13, hebben respectievelijk 30 en 34 dagen TPN gekregen. De patiënten die het meeste gedaald waren in BMIa hebben geen TPN gekregen (patiënt 10) en 26 dagen (patiënt 14). Deze 3 patiënten liggen op en boven de mediaan. TPN werd gestart omwille van onvoldoende inname per os. Dit stond bij 9 van de 12 patiënten expliciet in het dossier. Het is echter zeer waarschijnlijk dat dit in alle gevallen de indicatie is geweest. Bij 1 patiënt werd mucositis graad 3 vermeld. Bij 2 van de 12 patiënten werd Intralipid gegeven (op dag 3 en op dag 0). Patiënt 9 was een patiënt met vetmalabsorptie problemen. Intralipid werd bij deze patiënt omwille van diarree vaak afgebouwd en dan weer opgestart.
49
Sondevoeding werd gestart bij 7 van de 15 patiënten (=47%). Geen enkele patiënt kreeg enkel sondevoeding zonder TPN gekregen te hebben. De mediane dag waarop SV gestart werd was dag 11 (1;58). Er werd slechts in 1 geval eerst SV geprobeerd en dan TPN. Deze patiënt had geen hospitalisatieverzekering, dus het sneller proberen van SV had financiële redenen. De mediane duur van de SV was 2 dagen (1;31). Twee van de 7 waarden zijn niet gekend omdat deze patiënten nog SV kregen bij het beëindigen van het onderzoek. Twee andere kregen succesvol SV gedurende 19 en 31 dagen. Bij de overige 3 patiënten werd de SV vroegtijdig onderbroken. Dit gebeurde na 1 of 2 dagen wegens complicaties, vandaar de lage mediaan. Patiënt 11 deed een maagbloeding en stopte definitief met SV. Patiënt 1 kreeg diarree en herstartte de SV 20 dagen later opnieuw gedurende 43 dagen. Patiënt 7, de patiënt waarbij intensief geprobeerd werd om SV te geven in plaats van TPN, braakte de sonde, tot 3 keer toe, uit. Telkens werd de SV opnieuw gestart en gedurende 13 bijkomende dagen kreeg deze patiënt nog SV. 4.2.2 VERGELIJKING PRAKTIJK MET HET LITERATUURONDERZOEK
Bij de beoordeling van de voedingsstatus werd veel te weinig gebruik gemaakt van MAC, MAMC en TSF. Gewicht en lengte werden wel goed opgevolgd. Er werden geen biochemische parameters nagekeken. Terecht, zo blijkt uit de literatuur.
Bij 12 van de 15 patiënten (=80%) werd TPN opgestart met een gemiddelde duur van 26dagen. TPN werd gestart omwille van onvoldoende inname per os. Slechts bij 1 patiënt werd mucositis graad 3 vermeld. Bij 7 van de 15 patiënten werd SV opgestart. Maar geen enkele patiënt kreeg SV zonder TPN gekregen te hebben. In het UZ-Gent wordt dus standaard TPN gegeven. Er wordt echter aangeraden om eerst enterale voeding te starten bij malnutritie en slechts bij gastro-intestinale intolerantie over te schakelen op TPN. De praktijk komt hier dus niet overeen met de conclusies uit de literatuur. Er wordt veel te veel TPN gegeven en onvoldoende vertrouwd op EN.
Het is echter begrijpelijk dat het standaard opstarten van EN in plaats van TPN in de praktijk niet gemakkelijk is bij deze patiënten. Het gaat hier ten slotte om ernstig zieke kinderen. De studie van Seguy(2006) verwijst naar de terughoudendheid en de angst van de stafleden voor EN omdat dit zo agressief lijkt bij ernstig zieke kinderen met risico op braken, 50
bloedingen, diarree en ernstige mucositis. Maar ook uit deze publicatie bleek dat een initiële periode van twijfel en terughoudendheid overging in succes van het gebruik en blijvend gebruik van enterale nutritie als eerste keuze voor nutritionele ondersteuning van kinderen na SCT.
Financiële redenen worden altijd aangehaald als argument voor het gebruik van enterale nutritie. In de praktijk heeft dit echter geen belang. Geld maakt niet veel uit bij een erg ziek kind, zolang het allerbeste en het minst belastende voor het kind gegeven wordt. In België heeft ook bijna iedereen een hospitalisatieverzekering. De enige reden in de praktijk om SV te verkiezen boven TPN, waren dan ook financiële redenen bij een patiënt zonder hospitalisatieverzekering. Dit kan echter ook vanuit maatschappelijk standpunt bekeken worden. Het geld dat bespaard wordt door SV te geven in plaats van TPN, kan gebruikt worden om andere dingen te voorzien, die misschien meer ‘gezondheid’ of ‘levenskwaliteit’ zullen opbrengen. De middelen zijn eindig en indien SV minimum hetzelfde kan bieden als TPN, is het onnodig om meer uit te geven.
Er kan besloten worden dat de praktijk niet overeenkomt met de conclusies uit de literatuur. Verder onderzoek en concrete richtlijnen zijn nodig om de stafleden te overtuigen.
51
5
REFERENTIELIJST
1. Anderson P.M., Ramsay N.K.C., Shu X.O., Rydholm N., Rogosheske J., Nicklow R., Weisdorf D.J., Skubitz K.M.: Effect of low-dose oral glutamine on a painful stomatitis during bone marrow transplantation. Bone marrow Transplantation, 1998, 22, 339-344. 2. Arfons L.M., Lazarus H.M.: Total parenteral nutrition and hematopoietic stem cell transplantation: an expensive placebo? Bone marrow transplantation, 2005, 36, 281-288. 3. Aquino V.M., Harvey A.R., Garvin J.H., Godder K.T., Nieder M.L., Adams R.H., Jackson G.B., Sandler E.S.: A double-blind randomized placebo-controlled study of oral glutamine in the prevention of mucositis in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation: a pediatric blood and marrow transplant consortium study. Bone marrow transplantation, 2005, 36, 611-616. 4. Cameron IL.: Effect of Total parenteral nutrition on tumor-host responses in rats. Cancer Treatment reports, 1981, 65-5, 93-99. 5. Coghlin Dickson T.M., Wong R.B., Negrin R.S., Shizuru J.A., Johnston L.J., Hu W.W., Blume K.G., Stockerl-Goldstein K.E.: Effect of oral glutamine supplementation during bone marrow transplantation. Journal of parenteral and enterale nutrition, 2000, 24-2,61-65. 6. Copeman M.C.: Use of total parenteral nutrition in children with cancer: a review and some recommendations. Pediatric Hematology and Oncology, 1994, 11, 463-470. 7. Cozzaglio L., Bozzetti F.: Does parenteral nutrition increase tumour growth? A review. Tumori, 1994, 80, 169-174. 8. Demirer S., Aydintug S., Üstün C., Türkmen C., Tüzün A., Simsek S., Basaran Ö., Celebi H., Demirer T.: Comparison of the efficacy of medium chain triglycerides with long chain triglycerides in total parenteral nutrition in patients with hematologic malignancies undergoing peripheral blood stem cell transplantation. Clinical nutrition, 2000, 19-4, 253-258. 9. Ekvall W.S., Ekvall V.K., Walberg-Wolfe J., Nehring W.: Nutritional Assessment – All levels and ages. In : Pediatric nutrition in chronic diseases and developmental disorders: prevention, assessment, and treatment, Eds. Ekvall W.S, Ph.D., FAAMD, FACN, R.D.,Ekvall V.K., Ph.D., A.D.D., R.D., L.D., Oxford university press, Oxford, 2005, 35-62. 10.Ford C., Whitlock J.A., Pietsch J.B.: Glutamine-supplemented tube feedings versus total parenteral nutrition in children receiving intensive chemotherapy. Journal of Pediatric Oncology Nursing, 1997, 14-2, 68-72. 11.Frisancho A.R.: New norms of upper limb fat and muscle areas for assessment of nutritional status. The American journal of clinical nutrition, 1981, 34, 2540-2545. 12.Jebb S.A., Marcus R., Elia M.: A pilot study of oral glutamine supplementation in patients receiving bone marrow transplantation. Clinical nutrition, 1995, 14, 162-165. 13.Langdana A., Tully N., Molloy E., Bourke B., O’Meara A.: Intensive enteral nutrition support in paediatric bone marrow transplantation. Bone marrow transplantation, 2001, 27, 741-746.
52
14.Lipman T.O.: Clinical Trials of nutritional support in Cancer. Hematology/Oncology Clinics of North America, 1991, 5-1, 91-102. 15.Lowe D.K., Benfell K, Smith R.J., Jacobs D.O., Murawski B., Ziegler T.R., Wilmore D.W.: Safety of glutamine-enriched parenteral nutrient solutions in humans. American journal of clinical nutrition, 1990, 52, 1101-1106. 16.Lukens
J.N.:
The
use
of
nutritional therapy.
The
American
Journal
of
Pediatric
Hematology/Oncology, 1984, 6-3, 261-265. 17.Maqbool A., Olsen I.E., Stallings V.A.: Clinical assessement of nutritional status. In: Nutrition in Pediatrics: basic science, clinical applications. Duggan C., Watkins J., Walker W.A., PMPH-USA, 2008, 5-13. 18.Mercadante S.: Parenteral versus enteal nutrition in cancer patients: indications and practice. Support Care Cancer, 1998, 6, 85-93. 19.Mulder P.O., Bouman J.G., Gietema J.A., Van Rijsbergen H., Mulder N.H., Van Der Geest S., De Vries E.G.: Hyperalimentation in autologous bone marrow transplantation for solid tumors. Comparison of Total parenteral versus partial parenteral plus enteral nutrition. Cancer, 1989, 64,10, 2045-2052. 20.Muscaritoli M., Conversano L., Cangiano C., Capria S., Laviano A., Arcese W., Rossi Fanelli F.: Biochemical indices may not accurately reflect changes in nutritional status after allogeneic bone marrow transplantation. Nutrition, 1995, 11, 433-436. 21.Muscaritoli M., Conversano L., Torelli G.F.,Arcese W., Capria S., Cangiano C., Falcone C., Fanelli F.R.: Clinical and metabolic effects of different parenterale nutritione regimens in patients undergoing allogeneic bone marrow transplantation. Transplantation, 1998, 66-5, 610-616. 22.Muscaritoli M., Grieco G., Capria S., Iori A.P., Fanelli F.R.: Nutritional and metabolic support in patients undergoing bone marrow transplantation. American Journal of Clinical Nutrition, 2002, 75, 183-190. 23.Muscaritoli M., Micozzi A., Conversano L., Martino P., Petti M.C., Cartoni C., Cascino A., RossiFanelli R.: Oral glutamine in the prevention of chemotherapy-induced gastrointestinal toxicity. European journal of cancer, 1997, 33-2, 319-320. 24.Oosting J.D.: klinische aspecten van parenterale voeding. Nederlands tijdschrift voor klinische chemie, 1995, 20, 198-202. 25.Papadopoulou A.: Nutritional considerations in children undergoing bone marrow transplantation. European Journal of Clinical Nutrition, 1998, 52, 863-871. 26.Papadopoulou A., MacDonald A., Williams M.D., Darbyshire P.J., Booth I.W.: Enteral nutrition after bone marrow transplantation. Archives of disease in childhood, 1997,77, 131-136. 27.Papadopoulou A., Williams M.D., Darbyshire P.J., Booth I.W.: Nutritional support in children undergoing bone marrow transplantation. Clinical nutrition, 1998, 17, 57-63.
53
28.Pencharz P.B.: Aggressive oral, enteral or parenteral nutrition: prescriptive decisions in children with cancer. International Journal of Cancer, 1998, 11, 73-75. 29.Pencharz P.B.: Assessment op protein nutritional status in children. Pediatric Blood Cancer, 2008, 50, 445-446. 30.Pietsch J.B., Ford C., Whitlock J.A.: nasogastric tube feedings in children with high-risk cancer: a pilot study. Journal of Pediadric Hematology/Oncology, 1999, 21-2, 111-114. 31.Raynard B., Nitenberg G., Gory-Delabaere G., Bourhis J.H., Bachmann P., Bensadoun R.J., Desport J.C., Kere D., Schneider S., Senesse P., Bordigoni P., Dieu L.: Standards, Options et Recommandations pour la nutrition artificielle au cours et au décours de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Bulletin du Cancer, 2002, 89-4, 381-398. 32.Rickard K.A., Coates T.D., Grosfeld J.L., Weetman R.M., Baehner R.L.: The value of nutrition support in Children with Cancer. Cancer, 1986, 58, 1904-1910. 33.Rickard K.A., Loghmani E.S., Grosfeld J.L., Lingard C.D., White N.M., Foland B.B., Jaeger B., Coates T.D., Yu P-L., Weetman R.M., Provisor A.J., Oei T.O., Baehner R.L.: Short- and long-term effectiveness of enterale and parenteral nutrition in reversing or preventing protein-energy malnutrition in advanced neuroblastoma. Cancer, 1985, 56, 2881-2897. 34.Rogers P.C., Melnick S.J., Ladas E.J., Halton J., Baillargeon J., Sacks N.: Children’s Oncology Group (COG) Nutrition Committee. Pediatric Blood Cancer, 2008, 50, 447-450. 35.Rzepecki P., Barzal J., Sarosiek T., Szczylik C.: Biochemical indices for the assessment of nutritional status during hematopoietic stem cell transplantation: are they worth using? A single center experience. Bone Marrow Transplantation, 2007, 40, 467-572. 36.Sala A., Pencharz P, Barr R.D.: Children, cancer, and nutrition – A Dynamic Triangle in Review. Cancer, 2004, 100, 677-687. 37.Schloerb P.R., Amare M.: Total parenteral nutrition with glutamine in bone marrow transplantation and other clinical applications (a randomized, double-blind Study). Journal of parenteral and enterale nutrition, 1993, 17-5, 407-413. 38.Schloerb P.R., Skikne B.S.: Oral and parenteral glutamine in bone marrow transplantation: a randomized, double-blind study. Journal of parenteral and enterale nutrition, 1999,23-3, 117-122. 39.Seguy D.S., Berthon C., Micol J-B., Darré S., Dalle J-H., Neuville S., Bauters F., Jouet J-P., YakouAgha I.:
Enteral feeding and early outcomes of patients undergoing allogeneic stem cell
transplantation following myeloablative conditioning. Transplantation, 2006, 82, 835-839. 40.Szeluga D.J., Stuart R.K., Brookmeyer R., Utermohlen V., Santos G.W.: Nutrional support of bone marrow transplant recipients: a prospective, randomized clinical trial comparing total parenteral nutrition to an enteral feeding program. Cancer Research, 1987, 47, 3309-3316.
54
41.Uderzo C., Rovelli A., Bonomi M., Fomia L., Pirovano L., Masera G.: Total parenteral nutrition and nutritional assessement in leukaemic children undergoing bone marrow transplantation. European Journal Cancer, 1991, 27-6, 758-762. 42.Van der Hulst R.M.W.J., Van Kreel B.K.: Glutamine and the preservation of gut integrity. Lancet, 1993, 334, 1363-1365. 43.Weisdorf S., Hofland C., Sharp H.L., Teasley K., Schissel K., McGlave P.B., Ramsay N., Kersey J.: Total parenteral nutrition in bone marrow transplantation: A Clinical Evaluation. Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, 1984, 3, 95-100. 44.Weisdorf S.A., Lysne L., Wind D., Haake R.J., Sharp H.L., Goldman A., Schissel K., McGlave P.B., Ramsay N.K., Kersey J.H.: Positive effect of prophylactic Total parenteral nutrition on long-term outcome of bone marrow transplantation. Transplantation, 1987, 43-6, 833-838. 45.Weisdorf S.A., Schwarzenberg S.J.: Nutritional support of hematopoietic stem cell recipients. In : Pediatric nutrition in chronic diseases and developmental disorders: prevention, assessment, and treatment, Eds. Ekvall W.S, Ph.D., FAAMD, FACN, R.D.,Ekvall V.K., Ph.D., A.D.D., R.D., L.D., Oxford university press, Oxford, 2005, 35-62. 46.White M., Davies P., Murphy A.: Validation of percent body fat indicators in pediatric oncology nutrition assessment. Journal of Pediatric Hematology/Oncology, 2008, 30-2, 124-129. 47.Ziegler T.R.: Glutamine supplementation in bone marrow transplantation. British journal of nutrition, 2002, 87-1, S9-S15. 48.Ziegler T.R., Young L.S., Benfell K., Scheltinga M., Hortos K., Bye R., Morrow F.D., Jacobs D.O., Smith R.J., Antin J.H.: Clinical and metabolic efficacy of glutamine-supplemented parenteral nutrition after bone marrow transplantation. A randomized, double-blind, controlled study. Annals of internal medicine, 1992, 116-10, 821-828.
6
FIGUREN: 1. http://www.uzgent.be/wps/wcm/connect/nl/web/zorg/patienten/diensten/kinderziekten/p ediatrische+hemato-oncologie+en+stamceltransplantatie
55
BIJLAGE 1: ANTROPOMETRIE
LENGTE, GEWICHT, BMI, GESTANDAARDISEERDE BMI,
Meten van lengte en gewicht. Hieruit kan het BMI worden berekend (gewicht (kg)/lengte²(m)). Uit het BMI kan het gestandaardiseerde BMI worden berekend = BMI/BMI voor die leeftijd en geslacht (= Percentiel 50 op BMI groeicurve).
METING
VAN
DE
TRICEPS
HUIDPLOOI
(TSF),
DE
ARMOMTREK
(MAC)EN
DE
ARMSPIEROMTREK (=MAMC).
1. Bepaal het midden tussen de schoudertop en de elleboogpunt en markeer dit punt, ter hoogte van de rechterbovenarm. 2. Meet op deze hoogte de omtrek van de bovenarm met een lintmeter, terwijl de arm ontspannen naast de patiënt hangt (in zit of staand). 3. Herhaal deze meting drie keer en neem het gemiddelde van de drie metingen (op 1 mm nauwkeurig) 4. Op
dezelfde
hoogte
de
tricepshuidplooi
meten
met
behulp
van
een
huidplooidiktemeter. 5. Pak de huidplooi verticaal vast. 6. Laat de patiënt zijn arm strekken en de spieren aanspannen, zodat deze niet bij de huidplooi zitten. 7. De patiënt laat opnieuw zijn arm ontspannen langs zijn lichaam hangen om de huidplooidikte te meten. 8. Zet de huidplooimeter op de plooi, naast de vingers waarmee de plooi wordt vastgehouden tijdens het meten. 9. Laat de handgrip van de huidplooimeter los en lees vervolgens de waarde af binnen de 1-2 seconden. 10. Laat de huidplooi los, wacht even, en herhaal deze procedure drie maal. Neem het gemiddelde van de drie metingen.
Uit de TSF en de MAC kan de MAMC berekend worden: MAMC = MAC – 3.14 *TSF.
56
BIJLAGE 2: BESCHRIJVENDE RETROSPECTIEVE STUDIE: INVULBLAD GEGEVENS PATIËNT Onderstaande gegevens werden opgezocht in het dossier van de patiënt: ALGEMENE GEGEVENS » » » » »
Adremanummer: ……………………………………………………………. Geboortedatum: …………/…………/…………… Geslacht: Meisje - Jongen Transplantatiedatum : …………/…………/…………… Indicatie voor transplantatie o Stapelingsziekte o Maligniteit (welke? : ………………………………………..) o Immuunstoornis » Soort transplantatie » Autologe SCT » Allogene SCT o HLA- identische broer/zus o Matched unrelated donor o Mismatched unrelated donor o Haploidentische donor » Graft o Beenmerg o Perifeer bloed o Navelstrengbloed » Conditionering: ………………………………………………………. » Profylaxis GVHD: …………………………………………………….
PARAMETERS VOEDINGSSTATUSATUS: PARAMETERS Lengte (cm)
Gewicht (kg)
Huidplooi Triceps (mm)*
Armomtrek (mm) *
Vóór SCT Na 1 maand Na 2 maanden Na 4 maanden Na 6 maanden Na 8 maanden Na 10 maanden Na 12 maanden
57
VOEDING
Er wordt op zoek gegaan welke voeding gegeven werd aan de patiënten, waarom deze voeding gekozen werd en waarom er veranderingen zijn in het verloop van de voeding. Datum
Type voeding*
Dosis
Indicatie**
1
2
3
4 *Type voeding: Parenterale nutritie, enterale nutritie, dieet, of een combinatie. Bij TPN: aangeven welke soort voeding: standaard (nutrinie), hypercalorische voeding, lactose vrije, doorgedreven hydrolisaat. **Indicatie: Wat is/zijn de reden(en) voor het kiezen van dit type voeding of voor de aangebrachte veranderingen in type voeding, dosis? Vb. bepaalde complicaties, …
VERDER VERLOOP
o o o 1
2
Hospitalisatieduur : Van …………/…………/…………… tot …………/…………/…………… Sterfte : …………/…………/…………… Rehospitalisatie (opname van langer dan 24uur): Datum heropname
Datum ontslag
………/………/20……
………/………/20……
………/………/20……
………/………/20……
Reden rehospitalisatie1 ?
Speciale aandacht gaat naar rehospitalisatie omwille van voedingsproblemen (braken of het niet adequaat kunnen drinken of eten).
58
BIJLAGE 3: INFORMATIE- EN WAARSCHUWINGSNOTA ETHISCH COMITE
59
60
61
BIJLAGE 4: RETROSPECTIEF ONDERZOEK: PATIËNTENPOPULATIE EN VERLOOP BMI Geslacht 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
M V V V M M M M V V M M M V M
Indicatie SCT
osteopetrosis ALL Aplastische Anemie Immuunstoornis JMML Immuunstoornis ALL VHR Refractaire pancytopenie Immuunstoornis ALL (Phi Pos) AML Stapelingsziekte ALL (3de CR) JMML NBL stadium IV
SCT
Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Allo-SCT Auto-SCT
donor
graft
mismatched unrelated donor HLA-identieke broer/zus mismatched unrelated donor HLA-identieke broer/zus mismatched unrelated donor HLA-identieke broer/zus unmatched unrelated donor mismatched unrelated donor mismatched unrelated donor HLA-identieke broer/zus mismatched unrelated donor matched unrelated donor HLA-identieke broer/zus matched unrelated donor nvt
navelstrengbloed 2X beenmerg beenmerg beenmerg beenmerg beenmerg + navelstrengbloed navelstrengbloed beenmerg beenmerg + perifeer bloed beenmerg navelstrengbloed beenmerg beenmerg perifeer bloed perifeer bloed
Tabel 1 bijlage 3: Eigenschappen patiëntenpopulatie. (Afkortingen: ALL=acute lymfoblastische leukemie, VHR= very high risk, JMML= juveniele myelomonocytaire leukemie, SCT= stamceltransplantatie, HLA= humaan leukocyt antigen, Phi Pos= Philadelphia Chromosoom positief, CR= complete respons.)
62
Figuur 1: Verloop voeding patiënt 1
BIJLAGE 5: RETROSPECTIEF ONDERZOEK: GRAFISCHE WEERGAVE VERLOOP VOEDING
63
Figuur 2: Verloop voeding patiënt 2
64
Figuur 3: Verloop voeding patiënt 3
Figuur 4: Verloop voeding patiënt 4
65
Figuur 5: Verloop voeding patiënt 5
66
Figuur 6: Verloop voeding patiënt 6
67
Figuur 7: Verloop voeding patiënt 7
68
Figuur 8: Verloop voeding patiënt 8
Figuur 9: Verloop voeding patiënt 10
69
Figuur 10: Verloop voeding patiënt 9
70
Figuur 11: Verloop voeding patiënt 11
71
Figuur 12: Verloop voeding patiënt 12
72
Figuur 13: Verloop voeding patiënt 13
73
Figuur 14: Verloop voeding patiënt 14
74
Figuur 15: Verloop voeding patiënt 15
75
3
-7
27
(3;68)
-8
(-15;-6)
mediaan
range
10
18
-8
13
27
(-13;-1)
-4
13
-1
-1
-4
-6
-8
-6
-2
-3
-8
-4
-4
-3
-10
-11
32
28
-8
-9
19
23
-11
-7
28
68
-10
-11
-1
-7
27
-13
start steriele voeding
-15
Herstarten hygiënische voeding (stop A-isolatie)
aantal
15
14
13
12
11
9 10
7 8
6
5
4
3
2
1
Start hygiënische voeding (start Bisolatie)
(6;78)
27,5
10
19
28
36
6
30
23
27
31
78
27
duur steriele voeding
(-10;27)
-4
6
27
-6
-2
20
-10
-6
Hyperhydratie infuus Ped
(0;6)
1,5
12
6
2
1
0
0
4
3
3
1
3
1
1
start TPN (dag)
(9;34)
26
9
17
26
34
17
9
26
15
30
31
duur TPN
2
ja dag 0
ja dag3
Intralipid
onvoldoende inname PO onvoldoende inname PO (mucositis graad 3)
Onvoldoende inname PO Onvoldoende inname PO
(reeds home TPN)
Onvoldoende inname PO (afbouw wegens geslaagde SV) Onvoldoende inname PO
11
onvoldoende inname PO
2
5
1
2
19
31
1
duur SV
(1;58) (1;31)
11
7
58
2
1
9
27
26
start SV
indicatie
BIJLAGE 6: RETROSPECTIEF ONDERZOEK: WEERGAVE IN TABEL VERLOOP VOEDING
Onvoldoende vochtopname + oplopend creatine
Ondersteuning GI tractus
Obstipatie:water toegevoegd
indicatie SV
3
maagbloeding
uitbraken sonde (3keer)
diarree
Reden voortijdige stopzetting SV
28
2
13
43
duur SV 2
76 (4;31) (13;43)
17,5
2
4
31
start SV 2
