Nut en noodzaak van CZS profylaxe bij DLBCL in rituximab tijdperk
Moderator
P.J. Lugtenburg speaker
Jeanette Doorduijn
Belangenverklaring In overeenstemming met de regels van de Inspectie van de Gezondheidszorg (IGZ)
Naam:
J.K. Doorduijn
Organisatie:
Erasmus MC Rotterdam
Ik heb geen 'potentiële' belangenverstrengeling
☐
Ik heb de volgende mogelijke belangenverstrengelingen:
Type van verstrengeling / financieel belang Ontvangst van subsidie(s)/research ondersteuning: Ontvangst van honoraria of adviseursfee: Lid van een commercieel gesponsord ‘speakersbureau’: Financiële belangen in een bedrijf (aandelen of opties): Andere ondersteuning (gelieve te specificeren): Wetenschappelijke adviesraad:
Naam van commercieel bedrijf
DLBCL en CZS recidief • Relapse of progressie in CZS is zeldzaam, ongeveer 5%. • De mortaliteit van secundair CZS lymfoom is hoog. • Curatiekans DLBCL na introductie van rituximab is verbeterd van 45 60%. • Beter systemische controle minder CZS recidief • Is risico op CZS recidief veranderd sinds de introductie van rituximab? Rituximab penetreert slecht in CZS. • Is profylaxe zinvol, en zo ja, wanneer?
Literatuur • Ongeplande subgroep analyses • Retrospectieve data • Veel literatuur obv expert opinion • Controverse over – – – –
Risicofactoren Rol van rituximab Wanneer profylaxe Hoe profylaxe
• Review: Fletcher en Kahl, Leuk & Lymphoma 2013, epub
CZS recidief na CHOP/R-CHOP CHOP
R-CHOP
Total
LNH 98-5 (60-80 jr)
4.6%
5.4%
20/399 = 5.0%
Ricover-60 (>60 jr)
5.9%
3,6%
58/1217 = 4.8%
SWOG 8516
2.8%
BCCA
9.7%
25/899 = 2.8% 6.4%
31/435 = 7.1%
Toronto
3.7%
8/214
Japan
6.7%
82/1221 = 6.7%
= 3.7%
CZS recidief German studies • MInT en 5 German NHL studies, < 61 jaar • 56/2196 patienten CZS ziekte (2.6%) • 14/610 na rituximab-chemo (2.3%) • CZS recidief 0-0.5% als aaIPI 0 of 1, met rituximab nog lager (RR 0.3) • CZS recidief 4-10% als aaIPI 2-3, geen verlaging van risico met rituximab, geen effect van it MTX profylaxe
Schmitz et al, Ann Oncol 2012
Risicofactoren voor CZS recidief • Verhoogd LDH, stadium IV, performance status, age adjusted IPI (LNH 98-5) • >1 extranodale sites, B-symptomen (Ricover-60) • >1 extranodale site, IPI (SWOG) • Testis, nier, stadium IV (BCCA) • Borst, bijnier, bot (testis excluded) (Japan)
Risicofactoren voor CZS recidief • Specifieke extranodale lokalisaties – Testis • HR 33!
– Nier • 31%, 16 vd 51 patienten
– Borst • 16%, 4 vd 25 patienten
Guirguis et al, Br J Haematol, 2012 Villa et al, Haematologica 2011 Yhim et al, Int J Cancer, 2011
Kenmerken van secundair CZS lymfoom • Mediane tijd tot diagnose: 6 maanden • Dit suggereert dat CNS ‘’seeding” al vroeg in ziektebeloop optreedt. • Mediane overleving: 2-6 maanden
Profylaxe • Intrathecaal methotrexaat • Intraveneus hoge dosis methotrexaat (op d10 van de R-CHOP)
Ricover-60 studie • Advies: 4 x MTX intrathecaal als pos bm, head/neck of testis lokalisatie
• Praktijk: 120/210 patienten (57%) kregen profylaxe
• Resultaat: CNS events na profylaxe 2.5 vs 4.4% zonder profylaxe (ns) Geen enkel verschil in de R-CHOP groep Benefit of it profylaxe alleen in CHOP groep
Is intrathecale profylaxe zinvol? • NCCN netwerk database: 7 centra • 989 patienten, R-CHOP, 2001-2008 • Definitie: – Intrathecale profylaxe is > 2 x MTX of cytarabine it – Systemische profylaxe is > 1 x MTX iv
• Resultaat: – – – –
117 patienten ontvingen profylaxe (12%), 72% intrathecaal 20 CNS recidief (2%) Meer recidief in patienten die profylaxe kregen Geen effect op overleving
• Conclusie: CNS profylaxe is misschien niet zinvol
Is intrathecale profylaxe zinvol? Testis lymfoom IELSG: • Retrospectieve studie bij 373 patienten met testislymfoom: 15% CNS recidief. • Prospectieve studie bij 53 patienten Standaardbehandeling: 8 x R-CHOP, 4 x MTX it, radiatie contralaterale testis
CNS recidief: 6% Toch effect van it MTX in high risk populatie? Zucca et al, J Clin Oncol, 2003 Vitolo et al, J Clin Oncol, 2011
Systemische profylaxe Data zeer beperkt ! • Methotrexaat intraveneus, 3 g/m2 – R-CHOP-MTX alternerend: 2/65 CZS recidief – Toxiciteit: nefrotoxisch, mucositis, langere cytopenie
• Cytarabine 3 g/m2 – Zweedse studie: 3/38 CZS recidief
CZS profylaxe bij R-CHOP • Retrospectieve analyse naar optreden van CNS relapse, 214 patienten, single center (Toronto) • Adviezen over profylaxe worden slecht gevolgd. Zelfs 2/8 testislymfomen kreeg geen profylaxe • 8/214 (3.7%) patienten CZS recidief • 4/8 testislymfomen CZS recidief • Data veranderen sterk als de testislymfomen niet worden meegenomen: – CZS relapse bij 1.9%, en na profylaxe bij 0%. Guirguis et al. Br J Haematol 2013
Toekomstige ontwikkelingen Biologie van DLBCL • genetische factoren die predisponeren tot CZS uitbreiding • homing factors
Conclusies • Data in de literatuur niet conclusief. • Vroege CZS relapse is waarschijnlijk al subklinisch bij presentatie aanwezig. • Diagnostisch LP met gevoelige methoden (flowcytometrie) in high risk groep. • Profylaxe in selecte high risk groep te overwegen • Zeer hoog risico voor CZS lokalisatie/recidief: testis
HOVON LWG aanbevelingen • Profylaxe bij: testis ovarium sinus HIV positief en extranodale lokalisatie • Diagnostische LP als: epiduraal mamma nier >1 extranodale lesie in combinatie met verhoogd LDH
Referenties • • • • • • • • • • •
Feugier et al. Ann Oncol 2004 Boehme et al. Blood 2009 Bernstein et al. J Clin Oncol 2009 Villa et al. Ann Oncol 2010 Guirguis et al. Br J Haematol 2013 Schmitz et al, Ann Oncol 2012 Villa et al, Haematologica 2011 Yhim et al, Int J Cancer, 2011 Zucca et al, J Clin Oncol, 2003 Vitolo et al, J Clin Oncol, 2011 Fletcher & Kahl, Leuk & Lymph, 2013 epub
