Kritische beschouwing van het toxiciteitsonderzoek uitgevoerd met formaldehyde in mens en dier November 2013 Josje Arts
Formaldehyde – onderzoek in mens en dier Inhoud • Irritatie • Tumoren • Genetische toxiciteit • Leukemie (kort) • Conclusie
CGC / NVvA - 14 november 2013
2
Upper airway irritation A localized pathophysiological response to a chemical involving a.o. local redness and swelling = (histo)pathological irritation Interaction with local nerve endings (trigeminal stimulation). This does not necessarily lead to cell or tissue damage = sensory irritation GHS – RTI workgroup (2003)
CGC / NVvA - 14
3
Luchtweg-irritatie
Studies in vrijwilligers (niet astmatisch):
irritatie in de bovenste luchtwegen (ook ogen en keel)
CGC / NVvA - 14
4
Why the OHRM?
CGC / NVvA - 14 november 2013
5
Luchtweg-irritatie
Conclusie Gezondheidsraad (2003) -
“In een (niet goed beschreven) studie gaf 19% van de mensen die waren blootgesteld aan 0.29 mg/m3 (0.24 ppm) FA nog irritatie van de ogen aan” (note!!)
-
Deze mensen rapporteerden: “I notice something but it is absolutely not annoying”
-
Review door Paustenbach et al (1997): “sensory effects may occur at 1 ppm”
CGC / NVvA - 14
6
Luchtweg-irritatie Conclusie Gezondheidsraad (2003) vervolg GR (2003): Overall, weighing the total body of data on sensory irritation, DECOS estimates that 0.3 mg/m3 (0.25 ppm) FA is the lowest exposure concentration at which sensory irritation may occur in low but significant percentages of exposed workers. A factor of 2 is applied to compensate for the extrapolation from LOAEL to NAEL. A factor 2 is sufficient because -
The critical effect (sensory irritation) is a local, non-systemic effect
-
The incidence of the effect at 0.3 mg/m3 is low (19%) and may not be different in background incidence in controls [note: what about severity????]
-
Minimal sensory irritation such as seen in some individuals at 0.3 mg/m3 may rapidly subside due to accomodation (Paustenbach et al., 1997)
Dus: HBR-OEL voor FA 0.15 mg/m3 (0.12 ppm) -------- hiervoor was het 0.5 ppm NB: RD50 waarden in dieren zijn 3-5 ppm voor muizen en 10-32 ppm voor ratten CGC / NVvA - 14
7
Airway irritation
(Histo)pathological irritation
Chemosensory effects
Sensory irritation
Olfactory Stimulation
? Objective irritation (trigeminal stimulation) Examination of tissues
Lateralization Eye blinking rate Anosmics RD50 Etc.
Subjective irritation
Questionnaires Interviews
CGC / NVvA - 14
Odour threshold
8
Luchtweg-irritatie Studie in vrijwilligers Universiteit Heidelberg (Lang et al., 2008) -
21 vrijwilligers (11 M, 10 F)
-
10 blootstellingen op 10 opeenvolgende werkdagen, 4 uur/dag
-
Volgorde van blootstellingen gerandomiseerd
-
Blootstelling en metingen dubbel blind
-
Continue blootstelling aan FA met/zonder pieken
-
Blootstelling aan FA met/zonder masking agent (ethylacetaat)
-
Objectieve metingen (roodheid conjunctiva, oogknipperreflex, nasal flow en resistance, longfunctie, reactiesnelheden) en subjectieve metingen
-
Mood status (personality factors)
CGC / NVvA - 14
9
Luchtweg-irritatie Resultaten: -
Effecten op oogknipperreflex en roodheid conjunctivae (slight/moderate) bij 0.5 ppm + 1 ppm pieken (en niet bij 0.5 ppm continue)
-
Subjectief: oog en olfactorische symptomen bij 0.3 ppm. Nasal irritation bij 0.5 ppm + 1 ppm pieken en bij 0.3 ppm en 0.5 ppm with co-exposure EA. EA alleen werd soms ook als irriterend gerapporteerd
-
Vrijwilligers met een ‘anxious’ persoonlijkheid rapporteerden klachten met een hogere intensiteit
-
Wanneer ‘negative affectivity’ als co-variabele werd gebruikt dan was 0.3 ppm niet langer een effect level
-
Effect level (minimale irritatie): 0.5 ppm + 1 ppm pieken
CGC / NVvA - 14
10
Luchtweg-irritatie Conclusie studie: -
Minimal objective eye irritation was observed at a level of 0.5 ppm with peaks of 1 ppm. The subjective complaints of ocular and nasal irritation noted at lower levels were not paralleled by objective measurements of eye and nasal irritation and were strongly influenced by personality factors and smell. It was concluded that the NOEL for subjective and objective eye irritation due to formaldehyde exposure was 0.5 ppm in case of a constant exposure level and 0.3 ppm with peaks of 0.6 ppm in case of short term peak exposures.
Conclusie SCOEL (2008) over deze studie:
-
First they repeat the section above……..and then they conclude……..
-
“Regarding the subjective symptoms of eye irritation, the very recent human volunteer study of Lang et al. (2008) has indicated an NOAEL of 0.3 ppm formaldehyde, if the personal trait of negative affectivity was treated as a co-variable”
-
“In view of the limited number of persons examined the exclusion of particularly sensitive persons with negative affectivity appears problematic”
-
“Therefore SCOEL proposes an 8-h TWA of 0.2 ppm – this especially considers possible interindividual differences in susceptibility to irritation by FA which may be expected on the entire body of data”
-
“Short-term irritation may be prevented by a 15-min STEL of 0.4 ppm”
CGC / NVvA - 14
11
Formaldehyde (exposure limits in ppm) 8-h OEL
15-min STEL
ACGIH NIOSH REL
Ceiling 0.3
0.016 (c)
Canada (Ontario)
0.1 (c) 1
DK, S, CH, B, ES
0.3
N, AU
0.5
UK
2
2
D
0.3
0.6
SCOEL
0.2
0.4
REACH
0.42
0.83 (acute)
NL
0.12
0.42
1.5
0.6 / 1
1
(c) = carcinogen
CGC / NVvA - 14 november 2013 12
Luchtweg-irritatie algemene bevolking WHO guideline for indoor air quality (2010): 0.08 ppm / 0.1 mg/m3 (30-min) This value is considered valid for short-term (30-minute) duration, and this threshold should not be exceeded at any 30-minute interval during a day. INDEX project (Kotzias et al.; 2005) - WHO level of 0.1 mg/m3 considered to be a LOAEL “The lowest concentration that has been associated with nose and throat irritation in humans after short-term exposure is 0.1 mg/m3, although some individuals can sense the presence of formaldehyde at lower concentrations. To prevent significant sensory irritation in the general population, an air quality guideline value of 0.1 mg/m3 as a 30-minute average is recommended.”
- As such 0.03 mg/m3 considered to be a NOAEL Conclusion: using an assessment factor of 30, safe indoor air limit is 1 ug/m3 (0.8 ppb) Questions: 1. Are the LOAEL of 0.1 mg/m3 and the NOAEL of 0.03 mg/m3 correct? 2. Is there a need for an assessment factor of 10 for intra-species variation? 3. Is there a need for an assessment factor of 3 for higher sensitivity of children? NB: Breath sample analysis of 344 subjects: 1.2-73 ppb (median 4.3 ppb)……….. Ambient air concentrations in Europe: 1.3-17.2 ug/m3………
CGC / NVvA - 14
13
Luchtweg-irritatie - conclusie
Conclusie: lichte (objectieve!) irritatie start bij 1 ppm
Bevestigd door een tweede vrijwilligersstudie door Universiteit Heidelberg Dus: elke waarde onder de 1 ppm voorkomt irritatie
en elke grenswaarde onder de 1 ppm is gebaseerd op politiek………….
CGC / NVvA - 14
14
Carcinogeniteit dierstudies - inhalatie
Belangrijkste bevinding: squamous cell carcinoma of the nasal cavity
CGC / NVvA - 14
15
CGC / NVvA - 14 november 2013 16
CGC / NVvA - 14 november 2013 17
Carcinogeniteit - dierstudies Repeated inhalation studies (up to 13 weeks) and chronic inhalation studies in rats -
Slight nasal epithelial cytotoxicity consisting of respiratory epithelial hyperplasia and squamous cell metaplasia was generally seen at levels of about 2-3 ppm
-
The only study reporting respiratory epithelial hyper-/metaplasia at a low level of 0.3 ppm (Kamata et al., 1997) was considered to be inadequate due to severe limitations in study design and reporting
-
Overt toxicity consisting of rhinitis, cell necrosis and extensive restorative hyper/metaplasia was seen at levels of about 6 ppm and higher
-
An increased incidence of nasal sqamous cell carcinoma was observed at levels from 10 ppm although such tumours were also observed at a level of about 6 ppm in 2 animals (Kerns et al., 1983; Monticello et al., 1996)
-
From the results of the long-term inhalation studies in experimental animals a level of 1 ppm has been considered a NOAEL for nasal injury
CGC / NVvA - 14
18
Translationele/Innovatieve Toxicologie: Chemical Carcinogenesis TOX 20303 de mens als proefdier?
19
19
Ruud Woutersen
Translationele/Innovatieve Toxicologie: Chemical Carcinogenesis TOX 20303 de mens als proefdier?
20
20
Ruud Woutersen
Translationele/Innovatieve Toxicologie: Chemical Carcinogenesis TOX 20303 de mens als proefdier?
21
21
Ruud Woutersen
Translationele/Innovatieve Toxicologie: Chemical Carcinogenesis TOX 20303 de mens als proefdier?
22
22
Ruud Woutersen
Translationele/Innovatieve Toxicologie: Chemical Carcinogenesis TOX 20303 de mens als proefdier?
23
23
Ruud Woutersen
Carcinogeniteit - humane studies
-
In the NCI study using more than 25000 workers in 10 facilities, nasopharyngeal cancer occurred in 10 workers
-
The excess occurrence of nasopharyngeal cancer in the NCI study was driven by one of the 10 plants studied, where 6 of the 10 cases occurred
-
In this plant, the cases might or might not have been caused by formaldehyde exposure but by other risk factors such as “silver smithing” and “silver smithing or other metal work” (note: 5 out of 6 workers were only working for a relatively short time)
-
Overall, if cancer was seen this was seen in the higher exposure groups
-
For the purposes of indoor air guideline setting, no excess nasopharyngeal cancer was reported at a mean formaldehyde exposure level at or below 1.25 mg/m3 and with peak exposures below 5 mg/m3
CGC / NVvA - 14
24
Genotoxiciteit / carcinogeniteit -
Formaldehyde is highly reactive and rapidly metabolized locally
-
Formaldehyde causes DPX formation, which is non-linearly related to formaldehyde concentration
-
An increase in DPX formation occurs above 2–4 mg/m3
-
In the nasal tissue of animals, DPX is removed rapidly and not accumulated over the exposure period
-
Organs that are not in direct contact with formaldehyde do not develop neoplasms
-
The development of squamous cell carcinoma is considered to be related to a genotoxic effect that may be due to DPX in addition to cytolethalityregenerative cellular proliferation; increased cell proliferation in the rat nose is considered to occur at about 2.5 mg/m3 formaldehyde and above
CGC / NVvA - 14
25
Leukemie – dier & humane studies Dierstudies -
Het bewijs voor het ontstaan van lympho-haematopoietische tumoren in inhalatiestudies in ratten en muizen is niet overtuigend In het algemeen is er gebrek aan consistentie tussen de species Maar als er wordt verondersteld dat er een causaal verband is, dan is dat verband er alleen bij hoge blootstellingniveaus. Ook lijkt de blootstelling-responsrelatie niet lineair te zijn
Humane studies - Lijkt te worden gezien bij embalmers, pathologen, etc. maar niet bij industriele werkers - Bij industriele werkers zouden juist nasopharyngeale tumoren worden gezien en geen leukemie - Hoe valt dit te verklaren? - Wat zou het mechanisme voor leukemie moeten zijn gezien de hoge reactiviteit van FA? - Mensen met leukemie zouden ook in de hoge blootstellingsgroepen hebben gezeten
CGC / NVvA - 14
26
Carcinogeniteit – IARC (2012) Conclusion: There is sufficient evidence in humans for the carcinogenicity of FA * FA causes cancer of the nasopharynx and leukemia
* Also a positive association has been observed between exposure to FA and sinonasal cancer There is sufficient evidence in experimental animals for the carcinogenicity of FA The WG was not in full agreement whether FA causes leukemia. A small majority viewed the evidence as sufficient, the minority viewed the evidence as limited IARC also noted that there was a recent study that might show evidence of leukemia in workers…….but that the authors and the WG felt this study needed to be replicated……….
FORMALDEHYDE IS CARCINOGENIC TO HUMANS (GROUP 1)
CGC / NVvA - 14
27
Mijn conclusies:
-
Ik ben het er mee eens dat FA een bewezen carcinogeen is in dieren
-
Ik ben er op basis van de data niet van overtuigd dat FA een bewezen carcinogeen is in mensen, al kan ik me heel goed voorstellen dat FA die potentie heeft
-
Ik ben er op basis van de data en het mechanisme niet van overtuigd dat FA leukemie kan veroorzaken. Ik verwonder me dan ook over nasopharynx kanker in de industrie en leukemie bij embalmers en pathologen. Waar zijn mensen nog meer aan blootgesteld geweest?
-
Leuk zo’n IARC club die weken bezig is om stoffen in hokjes te stoppen. Waarom vertellen ze er niet bij wat een veilig niveau is?
-
Indien de evaluatie van IARC wordt overgenomen dan zou FA GHS carcinogeen cat. 1A worden. De RAC stelt voorlopig cat. 1B. Maar verandert dat iets aan de potentie?
-
Antwoord: nee! Maar ineens mag een product/mengsel nog maar 0,1% bevatten ipv 1% om niet te hoeven te worden gelabeld. Verandert de productveiligheid van zo’n product dan ineens?
-
Waarom worden acute tox / irritatie / sensibilisatie wel gerangschikt op basis van potentie, maar carcinogeniteit en reproductietoxiciteit niet? Waarom deze alleen op basis van evidentie in mens- en dierstudies? Er zijn toch data? CGC / NVvA - 14
28
Wat zouden we moeten doen? -
Niet roepen als industrie: er zijn geen nieuwe data dus mag er geen nieuwe classificatie komen.........
-
We moeten de data laten spreken, niet alleen kwalitatief (dus wel/niet carcinogeen en wel/niet GHS 1A, 1b of 2,
-
Maar juist ook kwantitatief. We zouden potentie leidend moeten laten zijn voor wat er nog in een product mag zitten
-
Want we weten toch al sinds 5 eeuwen dat...........
“Poison is in everything and no thing is without poison; the dosage makes it either a poison or remedy”
CGC / NVvA - 14 november 2013 29
Gevaarlijke stoffen? Dank voor uw aandacht!
CGC / NVvA - 14 november 2013 30
