Nové léčebné možnosti v terapii metastazujícího karcinomu žaludku

Nové léčebné možnosti v terapii metastazujícího karcinomu žaludku Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologická klinika 1. LF UK a TN KOC (NNB+VFN+TN)

Žaludek – pravidla klasifikace Klasifikace se používá pro karcinomy. Onemocnění by mělo být histologicky ověřeno. Nádor, jehož centrum je lokalizováno do 5 cm od gastroezofageální junkce a šíří se rovněž do jícnu, se klasifikuje a rozděluje do stadií podle schématu pro jícen. Všechny ostatní nádory, jejichž centrum se nachází v žaludku, více než 5 cm od gastroezofageální junkce nebo nádory do 5 cm od gastroezofageální junkce bez šíření do jícnu, se klasifikují a rozdělují do stadií za použití schématu pro karcinom žaludku.

Žaludek – anatomické sublokalizace l  Fundus (C16.1) l  Tělo (C16.2) l  Antrum (C16.3) a pylorus (C16.4.)

Jícen – anatomické sublokalizace l 

Krční oddíl jícnu (C15.0) Tento oddíl začíná při dolním okraji prstencové chrupavky a končí při vstupu do hrudníku (fossa suprasternalis), přibližně 18 cm od horních řezáků

l 

Nitrohrudní oddíl jícnu: –  Horní hrudní úsek (C15.3.) sahá od vstupu do hrudníku do výše bifurkace trachey, přibližně 24 cm od horních řezáků. –  Střední hrudní úsek (C15.4) odpovídá proximální polovině jícnu mezi bifurkací trachey a přechodem jícnu v žaludek. Dolní hranice leží přibližně 32 cm od horních řezáků. –  Dolní hrudní úsek (C15.5.), přibližně 8 cm dlouhý (zahrnuje břišní oddíl jícnu), odpovídá distální polovině jícnu mezi bifurkací trachey a přechodem jícnu v žaludek. Dolní hrance je přibližně 40 cm od horních řezáků.

l 

Gastroezofageální junkce (C16.0)

Karcinom žaludku l  I přes mírný pokles mortality –  Celosvětově čtvrté nejčastěji diagnostikované onkologické onemocnění –  Druhá nejčastější příčina úmrtí onkologických pacientů

l  Celosvětová incidence v roce 2007 –  1,000,000 případů –  téměř 800,000 úmrtí

l  Pokročilý/metastazující karcinom žaludku má špatnou prognózu – 1-leté přežití <5 – 15%

Trastuzumab u HER2-pozitivního karcinomu žaludku l  Není k dispozici univerzální standardní terapie, ale –  fluoropyrimidine (capecitabine / 5-FU) / platinum (cisplatin / oxaliplatin) chemoterapie je považována za referenční •  Možné přidání epirubicinu nebo docetaxelu •  Hodnocení biologické terapie

l  Potřeba nových terapeutických možností pro léčbu pokročilého karcinomu žaludku

Fujimoto-Ouchi et al 2007; Gravalos & Jimeno 2008

HER2 a trastuzumab: mechanismus účinku HER2 receptor trastuzumab

Trastuzumab l 

Inhibuje HER2 zprostředkovanou signalizaci u HER2 pozitivního nádorového onemocnění

l 

Brání HER2 aktivaci blokádou extracelulární domény štěpení

l 

Aktivuje protilátkovou buněčnou cytotoxicitu

Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376: 687–97

Lancet 2010; 376: 687–97

Studie ToGA A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer

Studie ToGA - design Fáze III, randomizovaná, open-label, mezinárodní, multicentrická

3807 pacientů - screening 810 HER2-pozitivní (22,1%)

HER2-pozitivní pokročilý GC (n=584)

l  Stratifikační faktory −  −  −  −  − 

Pokročilý GC vs metastatický GC vs GEJ měřitelný vs neměřitelný ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU

5-FU or capecitabinea + cisplatina (n=290) R 5-FU or capecitabinea + cisplatina + trastuzumab (n=294)

a na

základě zvážení investigátora GEJ, gastroesofageální junkce Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376: 687–97

Léčebná ramena l  Capecitabine 1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6

l  5-fluorouracil 800 mg/m2/den i.v. infuze d1-5 q3w x 6

l  Cisplatina 80 mg/m2 q3w x 6

l  Trastuzumab 8 mg/kg nasycovací dávka, poté 6 mg/kg q3w do PD


StudieToGA - cíle l  Primární cíl: −  Celkové přežití (OS)

l  Sekundární cíle: −  PFS, TTP, ORR, Clinical Benefit Rate, Duration of Response, QoL, bezpečnost, intenzita bolesti, spotřeba anageltik, změny hmotnosti, farmakokinetika

l  Sample size −  Zlepšení mediánu OS z 10 na 13 měsíců (HR 0,77) −  α-level = 0,05, 80% power −  Požadovaná velikost hodnoceného vzorku: 584 pacientů randomizováno 1:1

l  Analýza −  1. plánovaná interim analýza – při výskytu 230 příhod (50%) −  2. interim analýza při výskytu 345 příhod (75%) (Independent Data Monitoring Committee) Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376: 687–97

Vstupní/výstupní kritéria Vstupní kritéria

•  •  •  •  •  • 

Adenokarcinom žaludku nebo GEJ Neoperabilní lokálně pokročilé a/nebo metastatické onemocnění Měřitelné oemocnění (RECIST), nebo neměřitelné HER2-pozitivní tumor (centrální hodnocení) –  IHC 3+ a/nebo FISH+ ECOG performance status ≤2 Informovaný souhlas pacienta

Výstupní kritéria

•  •  •  • 

Adjuvantní chemoterapie v průběhu předchozích 6 měsíců Chemotherapie pro pokročilé onemocnění Městnavé srdeční selhání nebo LVEF <50% Clearance kreatininu <60 ml/min

IHC, imunohistochemie; FISH, fluorescence in situ hybridizace; LVEF, left ventricular ejection fraction Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376: 687–97

Demografické údaje a vstupní charakteristika pacientského souboru Charakteristika

F+C n=290

F+C + trastuzumab n=294

75 / 25

77 / 23

Věk, medián (rozmezí) roky

59,0 (21-82)

61,0 (23-83)

Váha, medián (rozmezí) kg

60,3 (28-105)

61,5 (35-110)

166 (56) 26 (9) 95 (32) 9 (3)

158 (53) 27 (9) 99 (33) 14 (5)

74,2a 8,7a 17,1a 21,4

76,8b 8,9b 14,3b 24,1

Pohlaví, % Muž / Žena

Region, n (%) Asie C/S Amerika Evropa Ostatní Typ GC (hodnoceno centrálně) Intestinální Difuzní Smíšený Předchozí gastrektomie F, fluoropyrimidine; C, cisplatina an=287; bn=293


Primární cíl: OS Medián Příhoda OS HR

Příhoda 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

FC + H FC

11,1 0

2

4

6

167 182

13,8 11,1

95% CI

p hodnota

0,74 0.60, 0,91

0,0046

13,8

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Doba (měsíce)

No. V riziku

294 277 246 209 173 147 113 90 290 266 223 185 143 117 90 64

CI, konfidenční interval; H, trastuzumab

71 47

56 32

43 24

30 16

21 14

13 7

12 6

6 5

4 0

1 0

0 0


Sekundární cíl: PFS Příhoda

Medián Příhoda PFS HR

1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0

FC + H FC

5.5 0

2

4

226 235

6,7 5,5

95% CI

p hodnota

0,71 0,59, 0,85

0,0002

6.7 6

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Doba (měsíce)

No. V riziku

294 258 201 141 95 290 238 182 99 62

60 33

41 17

28 7

21 5

13 3

9 3

8 2

6 2

6 1

6 1

4 0

2 0

0 0


Sekundární cíl: tumor response rate Intent to treat

Pacienti (%)

p=0,0017

p=0,0145

F+C + trastuzumab F+C

47,3% 41,8%

p=0,0599

2,4%

32,1%

34,5%

5,4%

CR ORR= CR + PR CR - complete response; PR - partial response

PR

ORR


Účinnost: OS dle HER2 N

Medián OS (měsáce)

584

11,1 vs 13,8

0,74

0,60, 0,91

IHC0/FISH+ IHC1+/FISH+ IHC2+/FISH+

61 70 159

7,2 vs 10,6 10,2 vs 8,7 10,8 vs 12,3

0,92 1,24 0,75

0,48, 1,76 0,70, 2,20 0,51, 1,11

IHC3+/FISH+ IHC3+/FISH-

256 15

12,3 vs 17,9 17,7 vs 17,5

0,58 0,83

0,41, 0,81 0,20, 3,38

131 446

8,7 vs 10,0 11,8 vs 16,0

1,07 0,65

0,70, 1,62 0,51, 0,83

Subpopulace

Celkem

Hazard 95% CI ratio

Plánovaná analýza

Exploratorní analýza IHC0 nebo 1+/FISH+ IHC2+/FISH+ nebo IHC3+

0,2 Ve prospěch H

0,4

0,6

1 Risk ratio

2

3

4 5

V neprospěch H Yung-Jue Bang et al, Lancet 2010; 376: 687–97

OS u IHC2+/FISH+ nebo IHC3+ (exploratorní analýza) Medián Příhoda OS HR

Příhoda 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

FC + H FC

11,8 0

2

4

6

120 136

16,0 11,8

95% CI

0,65 0,51, 0,83

16,0

8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Doba (měsíce)

No. V riziku

228 218 196 170 142 122 100 84 218 198 170 141 112 96 75 53

65 39

51 39 28 20

28 13

20 12 11 4

11 3

5 3

4 0

1 0

0 0


Příčina úmrtí F+C n=290


Celkem, n (%)

182 (63)

167 (57)

Úmrtí z důvodu progrese onemocnění, n (%)

167 (57)

148 (50)

Mortalita – 60 dní, n (%)

20 (7)

15 (5)

Mortalita ve spojitosti s léčbou, n (%)

3a (1)

10b (3)

aSepse,

pancytopenie, neznámá (2), infarkt myokardu, nestabilní AP a srdeční selhání, žaludeční krvácení snížená hladina vědomí, trombocytopenie, renální selhání, neznámá (2)

bPneumonie


Bezpečnost: hematologické parametry F+C n=290

Nežádoucí příhoda, %


Celkem

Stupeň 3/4

Celkem

Stupeň 3/4

Neutropenie

57

30

53

27

Febrilní neutropenie

3

3

5

5

Anemie

21

10

28

12

Trombocytopenie

11

3

16

5


Bezpečnost: non-hematologické parametry F+C n=290

Nežádoucí příhoda, % Nauzea Zvracení Únava Průjem Zácpa Astenie Stomatitida Snížení hmotnosti Bolest břicha


Celkem

Stupeň 3/4

Celkem

Stupeň 3/4

63 46 28 28 32 18 15 14 14

7 8 2 4 2 3 2 2 1

67 50 35 37 26 19 24 23 16

7 6 4 9 <1 4 <1 2 1

Nežádoucí příhody, které se vyskytly u >10% pacientů


Bezpečnost: kardiologické parametry KV příhoda, n (%)

F+C (n=290)

F+C + trastuzumab (n=294)

Celkem

Stupeň 3/4

Celkem

Stupeň 3/4

Celkem

18 (6)

9 (3)

17 (6)

4 (1)

Srdeční selhání

2 (<1)

2 (<1)

1 (<1)

1 (<1)

Asymptomatický pokles LVEFa <50% <50% a ≥10% KV příhoda vedoucí k úmrtí

KV příhoda ve vztahu k léčbě

aMěřeno

2 (1,1) 2 (1,1)

14 (5,9) 11 (4,6)

2 (<1) 2 (<1) srdeční zástava; akutní IM; nestabilní AP nebo srdeční kardio-pulmonální selhání selhání 2 (<1)

2 (<1)

při vstupu a každých 12 týdnů; IM infarkt myokardu; KV kardiovaskulární, AP angina pectoris


SHRNUTÍ l  Studie ToGA splnila primární cíl −  Trastuzumab v kombinaci s chemoterapií snížil riziko smrti o 26% (HR 0,74) −  Trastuzumab prodloužil medián OS téměř o 3 měsíce (11,1 vs 13,8 měsíce; p=0,0046) u pacientů s HER2 pozitivním pokročilým −  Exploratorní analýza prokázala statisticky signifikantní prodloužení mediánu OS u pacientů IHC2+/SISH+, FISH+ nebo IHC3+ - 11,8 vs 16 měsíců (4,2 měsíce)

l  Statisticky signifikantní zlepšení všech sekundárních parametrů (PFS, TTP, ORR, CBR, DoR)


SHRNUTÍ l 

Léčba trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií byla velmi dobře snášena; nebyl zaznamenán žádný rozdíl v celkovém bezpečnostním profilu obou léčebných ramen, včetně KV příhod

l 

Trastuzumab je v kombinaci s chemoterapií novou léčebnou možností pro pacienty s HER2 pozitivním pokročilým karcinomem žaludku


Nové podmínky úhrady pro Herceptin 150 MG - platné od 1.6. 2011 – úhradová vyhláška VZP Kod SUKL: 0025555 – Herceptin 150MG, inf.PLV SOL 1x150 mg

Všichni pacienti léčení trastuzumabem v indikaci karcinomu prsu musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a/nebo ISH+.

Trastuzumab je indikován v kombinaci s 5fluorouracilem a cisplatinou k paliativní léčbě inoperabilního HER2 pozitivního metastazujícího adenokarcinomu žaludku nebo gastroezofageálního spojení u pacientů, kteří nebyli léčeni předchozí chemoterapií. Všichni pacienti léčení trastuzumabem v indikaci karcinomu žaludku nebo ezofageálního spojení musejí mít validní laboratorní metodou v referenční laboratoři prokázanou HER-2 pozitivitu - IHC 3+ a ISH+.

SHRNUTÍ pro klinickou praxi v ČR l 

Testování HER2/neu u mGC v referenční laboratoři na žádost onkologa

l 

Trastuzumab byl v kombinaci s kapecitabinem nebo 5fluorouracilem a cisplatinou zaregistrován v lednu 2010 pro léčbu pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.

l 

Trastuzumab by měl být podáván pouze pacientům s metastazujícím zhoubným onemocněním žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem SISH nebo FISH nebo IHC 3+ výsledkem. Je třeba použít přesné a ověřené analyzační metody

Podpořeno z prostředků projektu Edukační a informační platforma onkologických center pro podporu a modernizaci vzdělávání a lékařských a příbuzných medicínských oborech. CZ 2.07/2.4.00/31.0020

Nové léčebné možnosti v terapii metastazujícího karcinomu žaludku

Recommend Documents