Nimesulid v léčbě akutní bolesti

ročník 25 | číslo 1/2015

Nimesulid v léčbě akutní bolesti Přehledy, nazory, diskuse

MUDr. David Suchý, Ph.D. Oddělení klinické farmakologie, FN Plzeň

Souhrn Suchý D. Nimesulid v léčbě akutní bolesti. Remedia 2015; 25: 16–20. Nimesulid je relativně selektivní inhibitor cyklooxygenázy 2 (COX‑2), nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSA) s analgetickým, antiflogistickým a antipyretic‑ kým účinkem. Multifaktoriální mechanismus působení umožňuje komplexní zásah do mechanismů zánětu. Nimesulid má poměrně rychlý nástup účinku s významným snížením bolesti během 30 minut od užití léčiva. Jeho schválenými indikacemi jsou léčba akutní bolesti a primární dysmenorey. Nimesulid má ve srovnání s jinými NSA podobný nebo lepší gastrointestinální bezpečnostní profil. Závažným problémem spojeným s léčbou nimesulidem je jeho hepatotoxicita. V červnu 2011 dokončila Evropská léková agentura hodnocení přípravků s účinnou látkou nimesulid určených k systémovému použití a dospěla k závěru, že přínosy systémového podávání nimesulidu stále převyšují rizika této léčby u pacientů s akutní bolestí a primární dysmenoreou. Klíčová slova: nimesulid – farmakokinetika – mechanismus účinku – indikace – bezpečnost.

Summary Suchy D. Nimesulide in the treatment of acute pain. Remedia 2015; 25: 16–20. Nimesulide is a relatively COX‑2 selective, non‑steroidal anti‑inflammatory drug (NSAID) with analgesic, antiflogistic, and antipyretic properties. Thanks to its multifactorial mode of action, it can have a complex effect on inflammatory processes. Nimesulide has a relatively rapid onset of action, with meaningful reductions in pain observed within 30 minutes from drug intake. Its approved indications are the treatment of acute pain and primary dysmenorrhoea. Nimesulide has better or similar gastrointestinal safety as compared to other NSAIDs. A major problem associated with the treatment with nimesulide is its hepatotoxicity. In June 2011, the European Medicines Agency finished the review of systemic nimesulide‑containing medicines. They concluded that the benefits of systemic nimesulide continue to outweigh their risks in the treatment of patients with acute pain and primary dysmenorrhoea. Key words: nimesulide – pharmacokinetics – mode of action – indications – safety.

Úvod Bolest představuje podle definice Meziná‑ rodní společnosti pro studium bolesti (In‑ ternational Association for the Study of Pain, IASP) nepříjemný senzorický a emocionální prožitek spojený se skutečným nebo poten‑ ciálním poškozením tkání. Přítomnost boles‑ ti se významnou měrou podílí na snižování kvality života pacienta. Základní a nejjedno‑ dušší rozdělení bolesti je podle délky jejího trvání na bolest akutní a chronickou. Akutní bolest (označovaná jako noci‑ cepční nebo fyziologická bolest) je ve srov‑ nání s chronickou bolestí krátkodobá, pro organismus účelná, upozorňuje na poranění či probíhající onemocnění. Na léčbu odpoví‑ dá většinou velmi dobře a měla by být včas a adekvátně léčena zejména po operacích a úrazech, aby nedošlo k přechodu do sta‑ dia chronické perzistentní bolesti, jejíž léčení je zpravidla obtížné a zdlouhavé. U akutní bolesti jsou bolestivé podněty šířeny pře‑ vážně pomocí nociceptorů a informace jsou přenášeny dále do mozku. Perzistentní bolest je udržována mechanismy periferní nebo centrální senzitizace, přičemž častou příčinou periferní senzitizace je zánět. Klí‑ čovou roli v mechanismu centrální senziti‑ zace hrají receptory N‑methyl‑D‑aspartátu (NMDA). Kombinace nervového poškození a probíhajícího zánětu po operacích může zvýšit pohotovost nociceptorů v dorsálních míšních gangliích, a tím usnadnit rozvoj hy‑ peralgezie a bolesti [1].

16

Nimesulid v léčbě akutní bolesti

Základní strategie léčby bolesti vychází ze třístupňového žebříčku léčby bolesti WHO, přičemž základem léčby bolesti na všech třech stupních jsou neopioidní analgetika (paracetamol, metamizol). Na rozdíl od nich nesteroidní antiflogistika vykazují vedle anal‑ getického účinku i účinek protizánětlivý. Ne‑ výhodou je jejich potenciální gastrotoxicita, nefrotoxicita a kardiotoxicita [1]. Optimální analgetikum pro léčbu akut‑ ní bolesti se vyznačuje rychlým nástupem, dostatečně dlouhým analgetickým účinkem a minimem nežádoucích účinků. Výhodou je i přítomnost protizánětlivého působení, minimální ovlivnění krevní srážlivosti i mož‑ nost kombinace s analgetiky z jiných léko‑ vých skupin [2]. Nimesulid splňuje většinu těchto podmí‑ nek, má velmi rychlý nástup účinku, dobrý analgetický a antiflogistický účinek a jeho podávání provází relativně nízké riziko poško‑ zení trávicího traktu či ledvin [2,3]. Předností nimesulidu je i minimální ovlivnění protrom‑ binového času a krvácivosti [4,5].

Nimesulid Nimesulid je na českém trhu k dispozici jak ve formě rozpustného granulátu, tak ve for‑ mě tablet obsahujících 100 mg účinné látky. Chemicky jde o jediný derivát sulfonanili‑ du charakteru slabé kyseliny s analgetickým, antiflogistickým a silným antipyretickým účinkem [3,6,7]. Dobře se vstřebává z gastro‑ intestinálního traktu, charakteristická je rychlá

a extenzivní absorpce po perorálním podání v žaludku a tenkém střevě, maximální plazma‑ tické koncentrace (cmax) je dosaženo během 1,22–2,75 hodiny (tmax). Bioekvivalenční studie ukázaly, že množství vstřebané účinné látky se nemění v závislosti na typu aplikační formy (tj. u tablet, suspenze či granulí), nicméně při použití nimesulidu ve formě granulí je dosaženo rychlejšího nástupu účinku, což je způsobeno rychlejším vstřebáváním účinné látky [3,7,8]. Z provedených studií nevyplývá, že by strava výrazným způsobem ovlivňovala absorpci nimesulidu [3,7]. Metabolismus probíhá v játrech cestou cytochromu P450 (CYP‑2C9, CYP‑2C19, CYP‑ ‑1A2), přičemž hlavní metabolit hydroxyni‑ mesulid vykazuje i slabší farmakologickou aktivitu [9,10]. Nimesulid je vylučován převáž‑ ně renálně (70 %), ve stolici pouze z 20–30 %. Farmakokinetika nimesulidu není ovlivněna věkem, pohlavím ani lehkým stupněm renál‑ ní insuficience. U pacientů s onemocněním jater je výrazně zpomalena biotransformace mateřské látky a biologický poločas elimina‑ ce se prodlužuje až na 28 hodin [8,9,11,12]. Protizánětlivý účinek je vysvětlován preferenční inhibicí inducibilní cyklooxy‑ genázy 2 (COX‑2), přičemž není výrazněji ovlivněna syntéza konstituční cyklooxyge‑ názy 1 (COX‑1), čímž je zachována syntéza přirozených prostaglandinů s jejich protek‑ tivním účinkem na žaludek, ledviny a krev‑ ní destičky [10]. Nimesulid patří do skupiny nesteroidních antiflogistik (NSA) s tzv. prefe‑


Plazma

Synoviální tekutina

Koncentrace (µg/ml)

2,5 2 1,5 1 0,5 0

Den 1

Den 14

Den 1

Den 14 * p < 0,05 vs. 1. den

Graf 1 Koncentrace nimesulidu v plazmě a synoviální tekutině; podle [13] – Bianchi, et al., 2006.

s analgetiky z jiných lékových skupin (para‑ cetamol, slabé i silné opioidy) [2]. Klinické studie prokazují účinek nimesu‑ lidu v léčbě akutní bolesti v porovnání s pla‑ cebem nebo s aktivními komparátory z řad NSA (naproxen, ibuprofen, diclofenac, kyselina mefenamová, celecoxib a rofecoxib). V těchto studiích nimesulid často prokázal vyšší účin‑ nost než komparátor s rychlým nástupem účinku nebo podobnou účinnost, přičemž bezpečnostní profil byl srovnatelný s referen‑ čními léčivy z řad klasických NSA při stejné nebo lepší gastrointestinální toleranci [2,11]. Dysmenorea Klinické studie provedené u více než 1 400 žen dokumentují účinnost nimesulidu ve snižování bolesti u pacientek s primární dysmenoreou. V randomizované, dvojitě zaslepené studii, do níž byly zařazeny pacientky trpící primární dysmenoreou, užívalo 304 pacien‑ tek nimesulid (v maximálních dávkách až 300 mg/den) nebo diclofenac v dávce 50 mg první tři dny cyklu během dvou cyklů. Anal‑ getická účinnost obou režimů byla porov‑ natelná s redukcí bolesti o 82 %, respektive o 79 % po dvou hodinách, přičemž nimesulid

vykazoval rychlejší nástup účinku (graf 2) [15]. Podle dalších studií je nimesulid účinněj‑ ší než placebo nebo NSA, jako je diclofenac, naproxen a kyselina mefenamová, ve snížení bolesti u pacientek s primární dysmenoreou. Klíčová je zřejmě schopnost nimesulidu pů‑ sobit na nitroděložní tlak a vyvolat snížení koncentrace prostaglandinu F2α (PGF2α), tedy na dvě klíčové proměnné, které hrají zásadní roli v percepci bolesti [3,11]. Lumbago V desetidenní randomizované, dvojitě zasle‑ pené klinické studii bylo 104 pacientů s akutní bolestí v lumbosakrální páteři randomizováno k léčbě nimesulidem (100 mg dvakrát den‑ ně) nebo ibuprofenem (600 mg třikrát den‑ ně). Analgetická účinnost a vliv na zmírnění ztuhlosti bederní části zad byly u těchto NSA srovnatelné, nicméně zlepšení ve funkčních testech bylo výraznější u pacientů léčených nimesulidem [16]. Účinnost nimesulidu v léč‑ bě akutního nespecifického lumbaga akcep‑ tují i evropská doporučení z roku 2006 [17]. Pooperační bolest Byla provedena řada studií hodnotících účinnost nimesulidu v pooperační analgezii

100 80

VAS ± SD (mm)

Nimesulid v léčbě akutní bolesti Bylo provedeno více než 200 klinických studií hodnotících účinnost a bezpečnostní profil nimesulidu v celé řadě bolestivých a zánět‑ livých stavů. V těchto studiích byl nimesulid signifikantně účinnější než placebo a účin‑ ností rovnocenný komparátorům (srovná‑ vací léčivý přípravek) z řady neselektivních NSA (např. ibuprofen, naproxen, ketoprofen) či ze skupiny vysoce selektivních inhibito‑ rů COX‑2 nebo byl účinnější než tyto látky [10,11]. V Evropě je v současné době nime‑ sulid určen pouze pro léčbu akutních bo‑ lestivých stavů, kdy akutní zánět provázející například poranění měkké tkáně, kloubní trauma, potíže v ORL oblasti, pooperační stavy a odontostomatologické bolesti je nejvíce převládající složkou. Doba nástupu terapeutického účinku do 30 minut řadí nimesulid mezi NSA s rych‑ lým nástupem účinku. Na rozdíl od neselek‑ tivních inhibitorů cyklooxygenázy (starší, klasická NSA) provází léčbu nimesulidem nižší výskyt zejména gastrointestinálních nežádoucích účinků a delší analgetické pů‑ sobení. Výhodou je i možnost kombinace

3

Přehledy, nazory, diskuse

renční aktivitou vůči COX‑2, poměrná aktivita je vyjádřena jako poměr poloviční inhibiční koncentrace COX‑2/COX‑1 a pro nimesulid je literárně uváděna hodnota 0,1 [10,11]. Še‑ trnost vůči fyziologické izoformě COX‑1 je zřejmě základním faktorem vedoucím při léčbě nimesulidem k relativně nižší incidenci vážných gastrointestinálních nežádoucích účinků, jako jsou perforace, ulcerace či kr‑ vácení [11,12]. Za velmi dobrý analgetický účinek nimesulidu odpovídá i jeho vyso‑ ká liposolubilita, která umožňuje snadnou prostupnost do CNS, a rovněž schopnost vytvářet vysoké koncentrace v synoviální tekutině (graf 1) [3,13]. Kromě inhibice cyklooxygenázy vyka‑ zuje nimesulid ještě celou řadu dalších me‑ chanismů účinku: QQ prostřednictvím inhibice uvolňování tumor nekrotizujícího faktoru α (TNFα) tlumí periferní hyperalgezii navozenou bradykininem a cytokiny [3,11]; QQ inhibuje fosfodiesterázu IV, což vede k nárůstu intracelulárních koncentrací cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP) a v konečném důsledku k inhibici uvol‑ ňování histaminu, leukotrienů, prozánět‑ livých cytokinů a enzymů uvolňovaných aktivovanými leukocyty [10,11]; QQ působí antioxidačně, působí jako scaven‑ ger (zametač) hydroxylových a superoxi‑ dových radikálů [10,11]; QQ redukuje koncentrace substance P a in‑ terleukinu 6 (IL‑6) v synoviální tekutině pacientů s osteoartrózou [14]; QQ podávání nimesulidu vede k aktivaci glu‑ kokortikoidního receptoru s následným nárůstem intracelulární aktivity endo‑ genních glukokortikoidů [11].

Nimesulid Diclofenac

60 40 20 0 0 -20

30

60 Čas (min)

120 p < 0,05 vs. diclofenac

Graf 2 Zmírnění bolesti u pacientek s primární dysmenoreou. Randomizovaná, dvojitě zaslepená studie s 304 pacientkami užívajícími nimesulid 100 mg nebo diclofenac 50 mg; podle [15] – Fa cchinetti, et al., 2001. SD – standard deviation, směrodatná odchylka; VAS – 100mm vizuální analogová škála bolesti


17

po stomatochirurgických výkonech, tonzilek‑ tomii, operaci hemoroidů. Výsledky těchto studií dokumentují přinejmenším srovnatel‑ nou pooperační analgezii a dobrou toleranci léčby nimesulidem (vs. kyselina niflumová, diclofenac, naproxen) s trendem k rychlej‑ šímu nástupu účinku ve skupině pacientů léčených nimesulidem [11]. V multicentrické studii s 94 pacienty po artroskopii kolenního kloubu spojené s meniskektomií byl nimesulid signifikantně účinnější než placebo ve zmírnění bolesti bě‑ hem prvních šesti hodin po výkonu (graf 3). Nimesulid vykazoval rychlejší nástup analge‑ tického účinku oproti naproxenu, výrazněj‑ ší ústup bolesti a vyšší účinnost i v dalších sekundárních cílech studie. V žádném z para‑ metrů účinnosti překvapivě nebyl zazname‑ nán rozdíl mezi placebovou a naproxenovou větví studie. Ve všech léčebných skupinách byl zaznamenán nízký výskyt nežádoucích účinků [18]. Nimesulid (100 mg) nebo ibuprofen (800 mg) byl podáván ve studii s 80 pacien‑ ty po tonzilektomii. U pacientů léčených nimesulidem byla zaznamenána o dva dny dříve kompletní úleva od bolesti a poope‑ rační krvácení bylo na rozdíl od pacientů léčených ibuprofenem dokumentováno pouze v jednom případě po podávání ni‑ mesulidu [19]. V kontrolované dvojitě zaslepené klinické studii bylo 30 pacientek s tzv. menstruační migrénou léčeno granulovaným nimesu‑ lidem podávaným v dávce 100 mg třikrát denně nebo dostávaly placebo. Sledované období představovalo deset dnů od nástupu příznaků migrény. Trvání a intenzita boles‑ ti byly u pacientek léčených nimesulidem v porovnání s nemocnými, které dostáva‑ ly placebo (p = 0,0001), významně sníže‑ ny v průběhu všech menstruačních cyklů ve studii [20]. Bezpečnost léčby nimesulidem Ve starší rozsáhlé studii Pochobradského s 22 000 pacienty s osteoartrózou se nežá‑ doucí účinky objevily u 8,2 % pacientů léče‑ ných nimesulidem a důvodem k přerušení léčby se staly u 2,2 % těchto nemocných. V celém souboru nebyla pozorována žádná závažná alergická reakce nebo komplikace poškození gastrointestinálního traktu (ulce‑ race, krvácení) [10,21]. Dostupná endosko‑ pická data (získaná ze srovnání s podáváním naproxenu a kyseliny acetylsalicylové) po‑ cházejí pouze z krátkodobých studií u zdra‑ vých dobrovolníků. Ve 14denní studii bylo po léčbě nimesulidem (100 mg dvakrát denně) pozorováno významně méně žalu‑ dečních a duodenálních lézí než po léčbě naproxenem (500 mg dvakrát denně), při‑ čemž nimesulid prakticky neovlivnil produkci tromboxanu [22]. V jiné podobně koncipova‑ né studii bylo po podání 400 mg nimesulidu pozorováno o 50 % méně žaludečních lézí

18


100

Čas (h) nutný k 50% snížení intenzity bolesti (medián)

90 80

Počet pacientů (%)



Placebo

70

Naproxen

60

Nimesulid

50 40 30 20 10 0 0

1

2

3

4 Čas (h)

5

6

7

8

Graf 3 Ovlivnění pooperační bolesti po ortopedickém zákroku; podle [18] – Binning, 2007.

oproti stavu po užití kyseliny acetylsalicylové (500 mg jednou denně) [23]. Jak však vyplývá z farmakokinetiky nimesulidu, v oblasti ma‑ ximálních plazmatických koncentrací může docházet k významné inhibici COX‑1 [15]. Z tohoto pohledu nepřekvapuje zjištění, že dle novější epidemiologické studie vykazuje nimesulid v porovnání s neselektivními anti‑ flogistiky podobný profil gastrointestinálních nežádoucích účinků [24]. Tři studie případů a kontrol byly prove‑ deny v Itálii v devadesátých letech, v Itálii a Španělsku mezi roky 1998 a 2001 a ve Fin‑ sku v letech 2000 až 2004. Relativní riziko gastrointestinálních komplikací se v těch‑ to studiích pohybovalo v rozmezí hodnot 2,5 (95% CI – confidence interval, interval spolehlivosti: 1,2–5,3) a 4,4 (95% CI: 2,5–7,7) [25,26]. V novější retrospektivní studii případů a kontrol (588 827 pacientů léčených NSA v letech 2001–2008) dosahovalo relativní riziko rozvoje gastrointestinálních kompli‑ kací pro uživatele NSA hodnoty 3,76, avšak u pacientů, kteří užívali rofecoxib, celecoxib a nimesulid, bylo nižší než 2. Diclofenac, na‑ proxen a meloxicam byly spojeny se střed‑ ním rizikem gastrointestinálních komplikací, zatímco ketoprofen, piroxicam a ketorolac znamenaly nejvyšší riziko spojené s léčbou těmito přípravky [27]. V Huskissonově multicentrické studii u pacientů s gonartrózou prokázal nime‑ sulid a diclofenac srovnatelnou účinnost, tolerance nimesulidu byla ale lepší (výskyt dyspepsie: nimesulid vs. diclofenac – 36 % vs. 47 %) [28]. Epidemiologická data ukazují, že léč‑ ba NSA souvisí se zvýšeným rizikem kar‑ diovaskulárních komplikací včetně měst‑ navého srdečního selhání, hypertenze a infarktu myokardu [29]. Existují rozsáhlá data potvrzující snížení účinku inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin (ACE), beta‑blokátorů, diuretik a dalších příprav‑ ků používaných v léčbě kardiovaskulárních onemocnění při současném podávání NSA [30]. V observační kohortové studii, v jejímž

průběhu podstoupilo 3 800 pacientů léčbu nimesulidem, nebyly ve vztahu ke kardio‑ vaskulárnímu systému zaznamenány žádné závažné nežádoucí příhody. Relativně málo závažných nežádoucích příhod, zejména fibrilací síní a srdečního selhání, bylo během postmarketingového sledování pacientů léčených originálním nimesulidem zjiště‑ no především u pacientů s preexistujícím srdečním onemocněním, méně závažné příhody zahrnovaly zejména tachykardii a palpitace [31]. Novější práce poskytu‑ jí důkazy, že kardiovaskulární riziko se při léčbě nimesulidem zásadně neliší od rizika spojeného s podáváním tradičních NSA, nic‑ méně většinou je souhrnně hodnocena celá skupina preferenčních NSA, nikoli nimesulid samotný [32]. V postmarketingovém sledování bylo riziko kardiovaskulární toxicity nimesulidu srovnatelné s ibuprofenem, naproxenem a diclofenacem. Epidemiologická studie hodnotící kardiotoxicitu nimesulidu vychází z finské databáze, která sledovala riziko první hospitalizace pro infarkt myokardu související s užíváním NSA s přihlédnutím k věku uži‑ vatele a k délce užívání NSA. Poměr šancí pro vznik infarktu myokardu mezi pacien‑ ty, kterým byl nimesulid podáván, a těmi, kteří toto léčivo neužívali, byl 1,69 (95% CI: 1,43–1,99) [20]. Ve Finsku, Španělsku a Irsku bylo použí‑ vání nimesulidu přechodně pozastaveno kvůli několika případům akutního selhání jater, které byly dávány do souvislosti s před‑ chozí léčbou nimesulidem. V roce 2003 byla publikována italská epidemiologická studie, která sledovala incidenci hepatálních nežá‑ doucích účinků spojených s užíváním NSA [33]. Celkově byl výskyt těchto příhod nízký a při léčbě nimesulidem nebylo v porovnání s ostatními NSA zaznamenáno zvýšené rizi‑ ko hepatopatie a jaterní insuficience. V me‑ zinárodní observační studii SALT provedené v 57 transplantačních centrech v sedmi ev‑ ropských zemích byl zjišťován výskyt akutní‑ ho jaterního selhání s nutností transplantace


že poměr přínosů a rizik je pozitivní pouze při podávání léčivých přípravků s obsahem nimesulidu jako léku druhé volby k léč‑ bě akutní bolesti a primární dysmenorey [35,36]. Bolestivá osteoartróza je chronický stav a vyžaduje dlouhodobou léčbu, proto byla tato indikace pro podání nimesulidu zrušena. Nimesulid musí být užíván v mini‑ mální účinné dávce co nejkratší dobu, aby se omezil výskyt nežádoucích účinků, tj. maximálně 15 dní; nemá být předepisován pacientům s poškozením jater, nemocným léčeným jinými potenciálně hepatotoxickými léčivy, alkoholikům, toxikomanům a pacien‑ tům s horečkou nebo s příznaky chřipky [20]. Je třeba poznamenat, že nimesulid není prvním NSA, jehož použití je limitováno hepatotoxicitou. V minulosti byla některá NSA pro prokázanou hepatotoxicitu sta‑ žena z trhu (benoxaprofen, fenylbutazon, pirprofen). Obecně lze konstatovat, že riziko vzniku hepatopatie během léčby pomocí NSA není vysoké. Dle retrospektivní studie zahrnující data 625 000 pacientů dojde při této léčbě k akutnímu jaternímu poškození u 3,7 ze 100 000 uživatelů, v přepočtu na re‑ cept jde o poměr 1,7/100 000 [37]. Nicméně u pacientů s revmatoidní artritidou je toto riziko asi desetkrát vyšší [38]. Mezi rizikové faktory hepatotoxicity patří dále zejména: QQ vyšší věk pacienta, QQ vysoké dávky NSA, QQ délka léčby pomocí NSA, QQ polypragmazie, QQ snížená funkce ledvin, QQ preexistující hepatální postižení [37]. Mechanismus vzniku hepatotoxicity není zcela jasný (enterohepatální oběh NSA, tvorba reaktivních metabolitů, oxidač‑

ní stres, porušení mitochondrií a syntézy adenosintrifosfátu). Dále jsou v případě léčby nimesulidem popisovány závažné kožní reakce, gastro‑ intestinální toxicita, potenciace křečí a ko‑ litida u pasivních kuřáků [39]. Algoritmy použití nimesulidu v léčbě akutní bolesti: QQ Aulin 100 mg (sáček, tbl.) ráno a večer – terapeutické pokrytí základní akutní bolesti se zánětlivou složkou (bolesti zubů, dysmenorea, bolest po drobných traumatech, akutní dorsalgie); QQ Aulin 100 mg (sáček, tbl.) ráno a večer plus paracetamol 1 000 mg při bolestech (max. 3 g denně) – bolesti zubů, neuralgické ata‑ ky, lumbago, akutní cervikalgie, drobná traumata a malé chirurgické zákroky; QQ Aulin 100 mg (sáček, tbl.) ráno a ve‑ čer plus paracetamol 1 000 mg denně (max. 3 g denně) plus tramadol 200 mg (100–300 mg) jednou denně při zhoršení bolestí – akutní dorsalgie a cervikalgie, středně závažné pooperační a posttrau‑ matické stavy, intenzivní neuralgie; QQ Aulin 100 mg (sáček, tbl.) ráno a večer plus morfin 10 mg s.c. dle potřeby – posttraumatické a pooperační stavy se středně silnou až silnou bolestí.


jater spojené s užíváním nimesulidu. Výskyt akutního jaterního selhání u osob expono‑ vaných NSA byl velmi nízký (40 případů/200 milionů osob). Výskyt této závažné kompli‑ kace byl srovnatelný u pacientů léčených nimesulidem, ibuprofenem, diclofenacem i ketoprofenem. Přibližně dvojnásobný počet případů byl však zjištěn u pacientů, kteří užívali paracetamol v terapeutických dávkách. Nejvyšší výskyt byl zaznamenán v Irsku [34]. V roce 2007 byla v Irsku kvůli několika případům fulminantního jaterního selhání vyžadujícího transplantaci jater pozastavena z podnětu místního úřadu pro kontrolu léčiv registrace přípravků s obsahem nimesulidu určených k systémovému užití. Následně za‑ hájila Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) druhé přehodno‑ cování bezpečnosti přípravků obsahujících nimesulid k systémovému podání z hledis‑ ka hepatotoxicity. Na základě dostupných údajů dospěla Komise pro humánní léčivé přípravky (The Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) při EMA k závěru, že poměr přínosů a rizik nimesu‑ lidu zůstává pozitivní [20]. Evropská léková agentura rozhodla omezit dobu používání přípravků s obsahem nimesulidu na 15 dní, aby se minimalizovalo riziko vzniku jaterní‑ ho poškození. V říjnu 2009 navrhla Evropská komise další omezení používání nimesulidu jako léku druhé volby, přičemž rozhodnutí předepsat nimesulid by mělo být založeno na posouzení celkového rizika individuálně pro každého pacienta. Od června 2011 ne‑ smějí být nadále používány přípravky s ob‑ sahem nimesulidu k symptomatické léčbě bolestivé osteoartrózy. Ze závěru hodnocení poměru přínosů a rizik, které provedla CHMP EMA, vyplynulo,

Závěr Použití nimesulidu je omezeno pouze na léč‑ bu akutních bolestí, chronické podávání ni‑ mesulidu postupem „non lege artis“ není do‑ poručeno našimi ani evropskými regulačními autoritami. Výhodou podání nimesulidu je rychlý nástup účinku, dokumentovaná vy‑ soká účinnost v léčbě akutní bolesti, dobrá tolerance, nízký stupeň alergických reakcí a minimální ovlivnění krevní srážlivosti.

Literatura [1] Hakl M, et al. Léčba bolesti. Současný přístup k léč‑ bě bolesti a bolestivých stavů (2 ed). Praha: Mladá fronta, 2013. [2] Doležal T. Nimesulid v léčbě akutní bolesti. Remedia 2004; 14: 271–272. [3] Doležal T, Slíva J. Nimesulidum. Remedia 2004; 14: 2–10. [4] Auteri A, Bruni F, Blardi P, et al. Clinical study on phar‑ macological interaction between nimesulide and warfarin. Int J Clin Pharmacol Res 1991; 11: 267–270. [5] Marbet GA, Yasikoff Strub ML, Macciocchi A, Tsakiris DA. The effect of nimesulide versus placebo on he‑ mostasis in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1998; 54: 383–387. [6] Ulukol B, Koksal Y, Cin S. Assessment of the effica‑ cy and safety of paracetamol, ibuprofen and ni‑ mesulide in children with upper respiratory tract infections. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55: 615–618. [7] Ward A, Brogden RN. Nimesulide. A preliminary review of its pharmacological properties and the‑ rapeutic efficacy in inflammation and pain states. Drugs 1988; 36: 732–753. [8] Bernareggi A. Clinical pharmacokinetics of nimesu‑ lide. Clin Pharmacokinet 1998; 35: 247–274.

[9] Castoldi D, Monzani V, Tofanetti O. Simultaneous de‑ termination of nimesulide and hydroxynimesulide in human plasma and urine by high‑performance liquid chromatography. J Chromatogr 1988; 425: 413–418. [10] Žlnay D, Masaryk P, Rovenský J. Aulin (nimesulid) – preferenčný blokátor cyklooxygenázy 2 v liečbe osteoartrózy. Revmatológia 1998; 12: 19–24. [11] Rainsford KD; Members of the Consensus report Group on Nimesulide. Nimesulide – a multifacto‑ rial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1161–1170. [12] Magni E. Nimesulide – an overwiew. Drug Invest 1991; 3 (suppl. 2): 1–3. [13] Bianchi M, Ferrario P, Balzarini P, Broggini M. Plasma and synovial fluid concentrations of nimesulide and its main metabolite after a single or repeated oral administration in patients with knee osteoarthritis. J Int Med Res 2006; 34: 348–354. [14] Bianchi M, Broggini M, Balzarini P, et al. Effects of nimesulide on pain and on synovial fluid concentra‑ tions of substance P, interleukin‑6 and interleukin‑8 in patients with knee osteoarthritis: comparison with celecoxib. Int J Clin Pract 2007; 61; 1270–1277.

[15] Facchinetti F, Piccinini F, Sgarbi L, et al. Nimesulide in the treatment of primary dysmenorrhea: A double‑ ‑blind study versus diclofenac. Drugs Today 2001; 37: 39–45. [16] Pohjolainen T, Jekunen A, Autio L, Vuorela H. Treat‑ ment of acute low back pain with the COX‑2‑selec‑ tive anti‑inflammatory drug nimesulide: results of a randomized, double‑blind comparative trial ver‑ sus ibuprofen. Spine 2000; 25: 1579–1585. [17] Van Tulder M, Becker A, Bekkering T, et al. European guidelines for the management of the nonspecific low back pain in primary care. Eur Spine J 2006; 15 (Suppl. 2): 169–191. [18] Binning A. Nimesulide in the treatment of posto‑ perative pain: a double‑blind, comparative study in patients undergoing arthroscopic knee surgery. Clin J Pain 2007; 23: 565–570. [19] Aho M. Nimesulide versus Ibuprofen for Postope‑ rative Tonsillectomy. Pain Clin Drug Invest 2003; 23: 651–660. [20] Assesment report for Nimesulide containing me‑ dical products for systemic use EMA/73856/2012. [21] Pochobradsky MD, Mele G, Beretta A, Montagnani G. Post‑marketing survey of nimesulide in the short


19


term treatment of osteoarthritis. Drugs Exp Clin Res 1991; 17: 197–204.


[22] Shah AA, Thjodleifsson B, Murray FE, et al. Selective inhibition of COX‑2 in humans is associated with less gastrointestinal injury: a comparison of nimesulide and naproxen. Gut 2001; 48: 339–346. [23] Kapicioglu S, Baki AH, Sari M, et al. Does nimesulide induce gastric mucosal damage? A double‑blind randomized placebo‑controlled trial. Hepatogas‑ troenterology 2000; 47: 1183–1185. [24] García Rodríguez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG, et al. Risk of hospitalization for upper gastrointesti‑ nal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal anti‑inflammatory drugs, calcium an‑ tagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 1998; 158: 3–39. [25] Conforti A, Leone R, Moretti U, et al. Adverse drug re‑ actions related to the use of NSAIDs with a focus on nimesulide: results of spontaneous reporting from a Northern Italian area. Drug Saf 2001; 24: 1081–1090. [26] Laporte JR, Ibánez I, Vidal X, et al. Upper Gastro‑ intestinal Bleeding Associated with the Use of NSAIDs: Newer Versus Older Agents. Drug Saf 2004; 27: 411–420. [27] Castellsague J, Guardia NR, Calingaert B, et al. Gast‑ rointestinal Complications. A systematic review and Meta analysis of Observational Studies (the SOS project). Drug Saf 2012; 35: 1127–1146.

20


[28] Huskisson EC, Macciocchi A, Rahlfs VW, et al. Nime‑ sulide versus diclofenac in the treatment of osteo arthritis of the hip or knee: An active controlled equivalence study. Curr Ther Res 1999; 60: 253–265.

[36] Nimesulid a zrušení indikace pro symptomatickou léčbu bolestivé osteoartrózy. Informace o přehod‑ nocení přínosů a rizik u léčivých přípravků s obsa‑ hem nimesulidu 24. 6. 2011. www.sukl. cz

[29] García Rodríguez LA, Hernández‑Díaz S. Nonste‑ roidal antiinflammatory drugs as a trigger of clinical hearth failure. Epidemiology 2003; 14: 240–246.

[37] Pavelka K. Hepatotoxicita nimesulidu je srovnatelná s ostatními NSA. Lékařské listy 203; 49: 30.

[30] Hernández‑Díaz S, García Rodríguez LA. Epide‑ miologic assessment of the safety of conventional nonsteroidal antiinflammatory drugs. Am J Med 2001; 110 (Suppl 3A): 20S–27S.

[38] García Rodríguez LA, Williams R, Derby LE, et al. Acute liver injury associated with nonsteroidal an‑ ti‑inflammatory drugs and the role of risk factors. Arch Intern Med 1994; 154: 311–316.

[31] Helsinn, data on file.

[39] Adverse Reaction Newsletter. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. Uppsala (Sweden) 1999; 2: 6.

[32] Johnsen A, Larsson H, Taurone R, et al. Risc of hos‑ pitalization for myocardial infarction among users of Rofecoxib, Celecoxib, and other NSAIDs. Arch Intern Med 2005; 165: 978–984. [33] Traversa G, Bianchi C, Da Cas R, et al. Cohort study of hepatotoxicity associated with nimesulide and other non‑steroidal anti‑inflammatory drugs. BMJ 2003; 327: 18–22. [34] Gulmez SE, Larrey D, Pageaux GP, et al. Transplan‑ tation for Acute Liver Failure in Patients Exposed to NSAIDs or Paracetamol. The Multinational Case‑Po‑ pulation SALT Study. Drug Saf 2013; 36: 135–144. [35] European Medicines Agency concludes review of systemic nimesulide‑containing medicines. Use to be restricted to treatment of acute pain and prima‑ ry dysmenorrhoea. EMA/CHMP/486983/2011 Press release 23 June 2011.

[40] Hakl M, Hřib R, Leštianský B. Pozice nimesulidu ve strategii léčby bolesti. Med Promoci 2009; 10: 107–110.

Doručeno do redakce: 6. 1. 2015 Přijato k publikaci: 30. 1. 2015 MUDr. David Suchý, Ph.D. Oddělení klinické farmakologie FN Plzeň Edvarda Beneše 1128/13 305 99 Plzeň‑Bory e‑mail: [email protected]

Nimesulid v léčbě akutní bolesti

Recommend Documents