NEDI]RLANDSE SAMENVATI.ING
Chapter 9
nevel te laten inh en analysevan ht INLEIDING Astma is een luchtwegaandoening die wordt gekenmerkt door aanvallen van kortademigheid,piepen op de borst en hoesten.Deze klachten kunnen sterk in intensiteit wisselenen variërenzowel over de dag als van dag tot dag. Voor het vaststellenvan astma maakt men gebruik van verschillendelongfunctietestenEen belangrijke longfunctietestis de meting van de FEV1, dit is het volume dat de eerste secondevan de uitademing maximaal kan worden uitgeblazen.Een verlaagde FEVI duidt op luchtwegvernauwing (obstructie) tijdens de uitaderning. Kenmerkend voor astmapatiëntenis dat de FEVI gedurendeklachtenvrijeperiodennonnaal is maar tijdens periodenmet klachten verlaagd. Daarnaast zijn veel mensen met astma allergisch voor ingeademde deeltjes van bijvoorbeeld huisstofinijt, huidschilfersvan katten of honden, en stuiflneel van bloemen, grassenen bomen,de zogenaamdeallergenen.
Vroege en late a De reastle van namelijk de vroe allergischePrikl (vroegereactie) voor een groot d 700Ávan de Pa reactie)en deze gevolg van onts ontstekingsretl
BEHANDELII LUCHTWEGREACTIVITEIT We sprekenvan een verhoogdeluchtwegreactiviteitindien de luchtwegenzich vernauwen na blootstelling aan een bepaaldehoeveelheidniet-allergischeprikkels, die geen reactie geeft bij gezonde mensen. Een verhoogde luchtwegreactiviteitkan bij vrijwel alle worden aangetoonddie geen medicijnengebruiken.Klinisch uit dit zich in astmapatiënten het ontstaanvan kortademigheidna expositieaan bijvoorbeeldkoude lucht, sigarettenrook, mist, parfumluchtjesen na het verrichtenvan inspanning.De mate van luchtwegreactiviteit geeft een indruk over de ernst van het astma en wordt gemeten met behulp van een zogenaamdeinhalatie provocatietest.Tijdens een dergelijketest inhalerenmensenvia een gestandaardiseerde vemevelaaren gedurendeeen vaste tijd (bijvoorbeeld twee minuten) oplopende concentratiesvan prikkelende stoffen zoals histamine of methacholine.Na wordt het effect van histamineof methacholineop de longfunctie iedere concentratiestap (FEVr) bepaald.De concentratiehistamine of methacholinedie een daling van 20%oten opzichtevan de uitgangswaardevan de FEVI veroorzaaktwordt de PC2swaardegenoemd. Indien 20o/odaling is bereikt of de maximale concentratieis gegeven,wordt de test gestopt en krijgen patiënteneen luchtwegverwijdertoegediendom de longfunctiete herstellen.
LUCHTWEGONTSTEKING
BIJ ASTMA
Astma-aanvallenworden uitgelokt door blootstelling aan allergenenen/of virussen.Door in de luchtwegen,de allergische inhalatie van allergenenontstaateen ontstekingsreactie inflammatie. Tijdens dit ontstekingsprocesbevinden zich veel ontstekingscellenin de luchtwegwand zoals mestcellen, eosinofiele granulocyten, neutroÍiele granulocyten, lymfocyten, en macrofagen. Tevens zrjn de wanden van de trloedvaatjesverhoogd doorlaatbaar,waardoorplasma(niet cellulairecomponentl an het bloed) in het omringende weefsel van de luchtwegwand lekt. Dit alles zorgt voor een verdikte luchtwegwand. Daamaast trekken de spiertjes rondom de luchtwegwand zich samen waardoor de doorgankehjkheidvan de luchtwegenafneemt.Voor bestuderingvan het ontstekingsproces in de luchfwegenrvordt vaak gebruik gemaaktvan longslijrn(sputum).In praktijk blijkt dat veel patiëntenhet moeilijk vinden sputum spontaanop te hoesten.Door patiëntenzoute
t52
De behandelin symptomen Íx ontstekingsPro
Luchtwegverw Tijdens een as luchtwegverna van de gladde spierweefsel.1 onderliggend geremd.
Ontstekingsrt
Het ontstekin bekendste vo rnerknamenF neemt het aat verminderl d klachten.Voc name gekeke Er ziin echte inschattenvt aandoeningh ls aangeloo aanwezighe klachten is l andere omdr Verder zi.in versneld afi
,ANDSE SAMENVATTING
Chapter 9
nevel te laten inhaleren wordt sputum ophoestenmakkelijker, maar dit proces is tijdrovend en analysevan het opgewekt sputum kostbaar. door aanvallen van ren sterk in intensiteit i vaststellen van astma 'ijke longfunctietestis e van de uitademing luchfwegvemauwing rten is dat de FEVI rèt klachtenverlaagd. .demde deeltjes van rifmeel van bloemen,
Vroege en late allergischereactie De reactie van een astmapatiëntop allergenenkan in 2 stadia worden onderverdeeld, namelijk de vroege en de late reactie.Wanneereen astmapatiëntin contactis geweestmet allergischeprikkels, kan dit na tien tot twintig minuten tot luchtwegven-rauwing leiden (vroegereactie).Deze verdwijnt na ongeveereen uur doorgaans.Een vroege reactieberust voor een groot deel op contractievan het spierweefselrondom de luchtwegen.Bij ongeveer llYo van de patiënten treedt er na vier tot zes uur opnieuw luchtwegvernauwing op (late reactie)en deze kan in veel gevallentot meer dan24 uur aanhouden.De late reactie is het gevolg van ontstekingsprocessen en kan voor een belangrijk deel voorkomen worden met ontstekingsremmende inhalatiemedicij nen.
BEHANDELING VAN ASTMA egenzich vemauwen :els,die geen reactie ian bij vrijwel alle linischuit dit zich in lucht, sigareftenrook, r luchfwegreactiviteit net behulp van een erenmensenvia een reeld twee minuten) f methacholine.Na re op de longfunctie daling van 20oÁ ten lrowaardegenoemd. vordt de test gestopt ie te herstellen.
n/of virussen.Door rgen,de allergische .ekingscellenin de fiele granulocyten, :dvaatjes verhoogd ) in het omringende kte luchfwegwand. men waardoor de t ontstekingsproces n praktijk blijkt dat ror patiënten zoute
De behandeling van astma is gebaseerdop 2 principes, namelijk het bestrijden van symptomen met luchtwegverwijders en het behandelen van het onderliggend ontstekingsproces met ontstekingremmers. Luchtwegverwijders Ttjdens een astma-aanvaltrekken de spieren rondom de luchtwegen samen, waardoor luchtwegvemauwingontstaat.Luchtwegverwijders(82-agonisten) stimulerende B2-receptor van de gladde spiercellenen zorgen daarmeevoor relaxatie(ontspanning)van het gladde spietweefsel. Hierdoor verbeteren de symptomen van een patiënt vrijwel direct; het onderliggend ontstekingsproceswordt er echter bij mensen waarschijnlijk niet door geremd. Ontstekingsremmers Het ontstekingsproces wordt bestredenmet ontstekingsremmende inhalatiemedicijnen.Het bekendste voorbeeld is inhalatiecorticosteroïden,welke worden geleverd onder de merknamenFlixotide, Pulmicorl, Becotide, en Qvar. Na gebruik van ontstekingsremmers neemt het aantal ontstekingscellenin de luchtwegwandal, herstellende bloedvaatiesen vermindert de luchtwegvernauwing.Ook verminderen de luchtwegreactiviteit en de klachten.Voor het bepalenvan de iuiste doseringontstekingsremmers wordt in praktiik met name gekekennaar de effIStvan de klachten,evenfueelin combinatiemet de longfunctie. Et zijn echter studies die aantonendat klachten onvoldoendebetrouwbaar zijn voor het inschatten van de ernst van het astma. Klachten geven vooral weer in hoeverre de aandoeninghinderlijk is voor de patiënt en niet de werkelijke emst van de aandoening.Het is aangetoond dat sommige astmapatiënten geen klachten rapporteren, ondanks de aanwezigheidvan forse ontstekingsactiviteitin de luchtwegen.Ook in afivezigheidvan klachten is het echter belangr4k het astmatischeontstekingsproces te behandelen,onder andere omdat het de longen van asíl1apatiëntengevoeliger maakt voor virusinfecties. Verder zijn er aanwijzingen dat de longfunctie van ongeveer 20"/ovan de astmapatiënten versneld afneemt, in vergelijking met een gezonde groep mensen. Dit wordt voor een
t5l
N E D E R T , A N D S US A M I l N V A T I . I N G
belangnjk deel toegeschrevenaan het aanwezige ontstekingsprocesen de daardoor optredendestructureleveranderingenin de luchtwegwand.In de afgelopenjaren is daarom veel onderzoekverricht naar een methodevoor het meten van luchtwegontsteking.Op die rnanierzou het mogelijk moetenzijn de doseringinhalatiesteroïden vast te stellen op basis van de ontstekingsactiviteit van de luchtwegen;dit zou een belangrijkestapvooruit zijn bij de behandelingvan astma.
EEN PROVOCATIETEST MET AMP ALS MARKER VOOR LUCHTWEGONTSTEKING Een mogelijke manier voor het meten van luchtwegontsteking,is een provocatietestmet Adenosine5'-Monofosfaat (AMP). De werking van AMP in de luchtwegenis andersdan die van histarnineof methacholine.Histamineen methacholinehebbeneen direct effect op het gladde spierweefselvan de luchtwegwanden zorgen zo voor een vemauwing van de luchtwegen(bronchoconstrictie).AMP heeft geen direct effect op het gladde spierweeÍ'sel, maar werkt indirect via het vrijmaken van ontstekingseiwitten (mediatoren) uit ontstekingscellen (namelijk mestcellen). Deze rnediatoren zorger veruolgens voor luchtwegvernauwing(zie figuur). ln de kliniek en in het wetenschappelijkonderzoeknaar astma bestaateen groeiendeinteressevoor een provocatietestmet AMP, omdat recente studies aannernelijkrnaken dat deze test de mate van luchtwegontstekingin astma beter weerspiegeltdan een provocatietestmet methacholine. Zo is het bijvoorbeeldaangetoond dat de verbeteringvan astmana eenverblijf van een maandin een allergeenanneomgeving op grote hoogte (in Davos, Zwitserland)wel aangetoondkan worden met de PC20AMP, maar niet met de PC:o methacholine. In hoofdstuk 2 wordt een uitgebreid literatuuroverzichtgepresenteerd over de rol van eenAMP provocatietestbij astrna. Direct N'Ieth:rcholine/ Hist:rnine
I I
-l;p-,.--
lndil'cct .r\denosine5'-monophosphrte
?d^.*"iijïi" \rever
I
@ -,.---
spier\reefsel
;sl)ier$'cefÍel
Blonchoconsl tictie Figuur. Yerschil in *erkingsmechanismetussenhistamine/n.rethacholine en AMP.
Een direct verband tussen de PC20AMP en de ernst van luchtwegontstekingwordt gevondenin hoofdstuk 3. Dit hoofdstuk beschrijft de correlatietussende PCrl AMP en PC:1rrrethachoiine aan de ene kant en de ernstvan luchtwegontstekingin opgewektsputum Dit onderzoektoont aan dat de PC20AMP veel aan de anderekant brj 120 astrnapatiënten. betergecorreleerdis met luchtwegontsteking in astmadan de PC26rnethacholine. Studies hebben aangetoond dat de PC20 AMP meer verbetert na behandeling rnet (corlicosteroïden)dan de PC2srnethacholine.Ilet is echterniet bekend ontstekingsremmers
154
Chapter9
of dezeverbet of dat de afnar concentratiest provocatietes geihduceerder Hiervoor werc uiteindelijk gt behandelingvi behandeling I methacholineI dat de aÍhame aÍhame van in van het onder gebruikt kan v van corticoste
Brj een AMP 1 in het lich fosfaatverbind genererenvan ATP als onde of zuurstoftek concentratiea allergeen pro geproduceer luchtwegonts 'adenosinedt luchtwegonts in hoofdstuk luchtwegonts toeneemlna ( lijkt het nie luchfwegen, luchtwegrea
Tot nu toe : adenosineA1 activatie van A1, A2,1,en I literafuurwo tot ontstekin leidt tot een voorkomt) et adenosineÁ activatie va chemotaxie medicament receptor st
-ANDSE SAMENVATTING
Chapter 9
oces en de daardoor elopenjarenis daarom wegontsteking. Op die vast te stellenop basis ke stapvooruit zljnbij
of deze verbetering inderdaadeen afspiegeling is van een sterkereafname van inflammatie of dat de afxame van de PC26-waardeeen rekenkundig gevolg is van het feit dat er meer concentratiestappen nodig zrjn bij een AMP provocatietestdan bij een methacholine provocatietest.Daarom hebbenwij in hoofdstuk 4 de correlatietussende cofiicosteroïdgeinduceerdeverbeteringin PC2sAMP en de vermindering van inflammatie onderzocht. I"Iiervoor werd de behandeling met corticosteroïdeneerst stapsgewijs afgebouwd en uiteindelijk gestopt bij 120 astmapatiënten.Vervolgens werd begonnen met een behandelingvan twee weken met een hoge dosering corticosteroiden.Voor en na deze behandeling van twee weken werden zowel een provocatietest met AMP en met methacholineverricht als ook sputumopgewekt.De resultatenvan dit onderzoektonen aan dat de afname van de PC20AMP waarde daadwerkelijk beter gecorreleerd is met een afnamevan inflammatie dan de afnamevan de PC2emethacholinewaarde. De resultaten van het onderzoek in hoofdshrk 3 en 4 samen zijn een goede aanwij zing dat de PC2eAMP gebruikt kan worden als een methode om luchtweg inflammatie te meten en om het effect van corticosteroïden te monitoren.
)en provocattetest met htwegenis andersdan en eendirecteffect op :n vernauwing van de :t gladdespier-weefsel, .en (mediatoren) uit ;en veruolgens voor pelijk onderzoeknaar AMP, omdat recente teking in astma beter yoorbeeldaangetoond lrgeenanneomgeving n met de PCzoAMp, crdt een uitgebreid lestbij astrna.
vegontsteking wordl en de PC2sAMP en rn opgewekt sputum tt de PCzeAMP veel racholine. La behandeling met is echterniet bekend
Btj een AMP provocatietestinhalerenpatiëntenAMP via een vemevelaar.AMP wordt ook in het lichaam zelf gevormd tijdens het omzetten van hoog energetische fbsfàatverbindingen(AdenosineDiÍbsfaat (ADP) en Adenosine Trifbsfaat (ATP)) bij het genererenvan energie.Normaliter wordt AMP uiteindelijk weer omgezet naar ADP en ATP als onderdeelvan de energiecyclus.Echter, in een situatievan grote energiebehoefte of zuurstoftekortwordt AMP omgezetnaar adenosine.Het is dan ook niet verrassenddat de concentratieadenosinein de luchtwegenvan astmaticiverhoogd is en verder toeneemtna allergeen provocatie. Er zijn aanwijzingen in de literatuur dat adenosine, eenmaal geproduceerd in de luchtwegen, zelf een rol speelt bij het onderhouden van de luchtwegontsteking.Zo is het bijvoorbeeld aangetoond dat muizen die het enzyÍn 'adenosine deaminase' missen, en daardoor niet in staat zijn adenosineaf te breken, luchtwegontstekingen kenmerkenvan astma ontwikkelen. Met het onderzoekbeschreven in hoofdstuk 5, hebbenwij onderzochtof eenprovocatietestmet AMP tot een toenamevan luchtwegontstekingleidt. Wij vonden dat het aantalontstekingscellenin opgewekt sputum toeneemtna een provocatietestmet AMP. Ondanksdeze toenamevan luchtvvegontsteking hjkt het niet waarschijnhjk dat een provocatietestmet AMP schadelijk is voor de luchtwegen, omdat in een eerder onderzoek is aangetoond dat de longfunctie en luchtwegreactiviteitstabielbhjven tot ten minste24 uur na eenprovocatietestmet AMP. Tot nu toe zijn er vier verschillendereceptorenvoor adenosinebeschreven,namelijk adenosineAr, A:e, A2s, en A3 receptoren.De A2s receptorbevindt zich op de mestcelen activatie van deze receptorleidt tot het vrijkomen van ontstekingsmediatoren. Adenosine A,, A:o, en Aj receptorenbevindenzich op neutroÍielen,eosinoÍ'ielenen macroÍàgen.In de literatuur wordt melding gemaaktdat activatie van deze receptorensoms aanleidinggeeft tot ontsteking,maar soms ook de ontstekingremt. Activatie van adenosineA1 receptoren leidt tot een toenamevan neutrofielen(een ontstekingscelin bloed die ook in longweefsel voorkomt) en eenverhoogdeaclherentie Activatie van van neulrofielenaan endotheelcellen. adenosineA,a receptoren daarentegen,leidt tot een vermindering van aantrekken en activatie van neutroíielen. Activatie van adenosine Ar receptoren tenslotte remt de chemotaxie van eosinofielen. Het is aangetoond bij ratten dat behandeling met medicamentendie de adenosineAt receptorremmen(At-antagonisten)of de adenosineA2,1 receptor stimuieren (A2a-agonisten) het astmatische ontstekingsproces afremt. In
155
NEDERLANDSË SAMENVATTING
hoofdstuk 6 hebbenwij onderzochtof behandelingmet een A2A-agonisthet astmatische ontstekingsprocesbij mensen gunstig kan beihvloeden. Voor dit doeleinde werden patiëntendrie keer een week behandeldmet ofivel een A2a-agonist,ofurel een nepmedicijn (placebo), ofiryel een inhalatiecorticosteroid. Na steedseén week behandelingwerd het effect op de late astmatischereactie en het aantal ontstekingscellenin opgewekt sputum onderzocht.In dit onderzoekwas behandelingmet een Aza-agonisteven weinig effectief als behandelingmet placebo. Dit kan betekenendat àf dit medicamentbij mensen niet effectief is èf de doseringdie gebruikt is te laag was gekozen. niet alleen leidt tot Laboratoriumstudies hebbenaangetoonddat activatievan B2-receptoren relaxatie van de spierenrondom de luchtwegenzoals eerder betoogd, maar ook tot een Desalnietteminlaten studiesin afnamein productievan mediatorendoor ontstekingscellen. patiëntengeen effect zien van regehnatiggebruik van B2-agonisten op luchtwegontsteking. die op ontstekingscellenzitten Een mogelijke verklaring hiervoor is dat de B2-receptoren Naast regelmatiggebruik van p2snel ongevoeligraken voor stimulatiedoor p2-agonisten. agonisten, ztjn er aanwijzingen dat p2-receptorenook ongevoelig raken door de In hoofdstuk 7 wordt inderdaadaangetoonddat aanwezigheidvan ontstekingsmediatoren. B2-receptorenongevoelig worden tijdens de late astmatischereactie. Dit fenorneenkan mogelijk zelf ook weer bijdragenaan eentoenamevan luchtwegontsteking. CONCLUSIES EN SUGGESTIES VOOR TOEKOMSTIG ONDERZOEK In de studies beschrevenin dit proefschrift hebben wij aangetoonddat de PC26AMP gecorreleerdis met luchtweginflammatiein astma en dat de corticosteroïdgeïhduceerde verbeteringin PC:oAMP gecorreleerdis met verminderingin inflammatie.Dit betekentdat de PC2eAMP gebruikt kan worden als een maat voor luchfwegontsteking.Het is zeker de moeite waard om te onderzoekenof het bijstellenvan de doseringinhalatiecorticosteroïden op geleidevan de PC20AMP eenverbeteringkan zijn voor de behandelingvan astma. Er zljn belangriike aanwijzingen dat adenosine een belangrijke rol speelt bij het onderhoudenvan het ontstekingsproces bij astma.Tot nu toe is nog maar weinig bekend over de precieze functie van de verschillendeadenosinereceptorenin de luchtwegen. Verder onderzoekis nodig om de rol van adenosineen adenosinereceptorenin astmaop te helderen.Dit kan gebeurendoor het onfwikkelen van medicamentendie de verschillende adenosinereceptorenspeciÍiekremmen (adenosineA1, en A3 receptor)of stimuleren(A2n receptor)en om te onderzoekenofdeze medicamenteneengunstigeffect hebbenop astma.
156
