TINGKAT KONSENTRASI DALAM PLASMA ANTARA ISONIAZID GENERIK DIBANDINGKAN ISONIAZID NON-GENERIK Muzaijadah Retno Arimbi Dosen Fakultas Kedokteran Universitas Wijaya Kusuma Surabaya ABSTRAK Kematian akibat penyakit tuberkulosa paru tetap tinggi, meskipun Obat Anti Tuberkulosa (OAT) yang dapat diperoleh secara gratis melalui program WHO, yaitu melalui program Directly Observed Treatment Short course Chemotherapy (DOTS), namun keterlambatan diagnose, terapi yang tidak adekwat, putus berobat, resistensi terhadap OAT dan adanya penyakit yang menyertai,merupakan penyebab utama kegagalan terapi, disamping faktor rendahnya kesadaran akan pentingnya kesehatan dan keadaan sosial ekonomi masyarakat. Mengetahui perbedaan kadar dalam plasma darah vena cubiti antara Isoniazid ( INH ) generik/ paket DOTS / Kombipak dan INH Non generik. Penelitian dilakukan pada 2 kelompok sampel, masing-masing kelompok sampel darahnya diambil sebanyak 3 kali yakni sesaat sebelum diberi INH 300 mg (t0), 1 jam setelah diberikan INH 300 mg (t1), dan 2 jam setelah diberi INH 300 mg (t2).selanjutnya diamati kadar INH nya. Dari hasil Penelitian ini, dibuktikan bahwa tidak dijumpai adanya perbedaan kadar INH dalam plasma antara INH Paket Kombipak ( Generik / Indofarma ) dibanding INH ( Non Generik /CIBA ), pada jam 1 maupun jam 2 setelah pemberian PO. Kata kunci: Tuberkulosa , INH generik dan INH non generik, .
LEVEL OF CONCENTRATION IN PLASMA COMPARED ISONIAZID INH GENERIC NON-GENERIC Retno Muzaijadah Arimbi Lecturer Faculty of Medicine, University of Wijaya Kusuma Surabaya ABSTRACT The high mortality cause of pulmonary Tuberkulosa, although Anti Tuberculose drug very easy to take free from WHOs program ( DOTS ), but the late of diagnosis, no adeqwat of theraphy, resistency of TB drug and others diseases go with TB, that cause tratment failure , beside knowledge and economic factors. To know differentiation betwen ( INH ) generik/ paket DOTS / Kombipak dan INH Non generik. The experimental have taken 2 samples groups , every group take the blood 3 times, there are: First take the blood before give INH 300 mg (t0), second take the blood 1 hour after give INH 300 mg (t1), and third take the blood 2 hours after give INH 300 mg (t2). And than measure consentration of INH in the plasma From this study experimental, so no different plasma concentration betwen INH Kombipak / Generik pakage and INH CIBA / Non Generik, in 1 hour or 2 hours after take per oral. Key Words: Tuberculousa, INH generik and INH non generik, .
1.PENDAHULUAN 1.1. Latar Belakang Penelitian Kematian akibat penyakit tuberkulosa paru tetap tinggi, meskipun Obat Anti Tuberkulosa (OAT), bisa didapat melalui program WHO, yaitu Directly Observed Treatment Short course Chemotherapy (DOTS), pemakaian OAT terbukti efektif untuk sebagian besar kasus, namun kegagalan cukup banyak kasus yang kita jumpai walaupun terapi yang diberikan sudah adekwat . Program DOTS telah diadopsi oleh 119 negara dan berhasil meningkatkan penemuan kasus baru dan mempertahankan angka kesembuhan, tetapi tidak dapat menghapus besarnya angka kematian akibat penyakit tuberkulosa paru.
Berdasarkan laporan WHO tahun 2000 di Genewa, total presentasi kematian dan kegagalan akibat penyakit tuberkulosa paru dengan basil tahan asam ( BTA) positif di 22 negara yang mempunyai prevelensi tinggi terhadap tuberkulosa adalah 3,8 % dan 1,4 % dari yang mendapat pengobatan pada tahun 1997, sedangkan di Indonesia adalah 1,1 % dan 1,0%. Beberapa peneliti mengemukakan berbagai penyebab kegagalan,yaitu keterlambatan diagnose, terapi yang tidak adekwat, putus berobat, resistensi terhadap OAT dan adanya penyakit yang menyertai, misalnya Human Infected of Viral ( HIV ). Dalam hal kegagalan, akibat terapi yang tidak adekwat dan putus berobat diduga adanya faktor
rendahnya kesadaran akan pentingnya kesehatan,disamping keadaan sosial ekonomi. Sejak tahun 1960 Pemerintah Indonesia berupaya memenuhi kebutuhan obat dalam negeri. Direktur Jendral Pengawasan Obat Makanan ( Dir.Jen.POM ) mengatakan, bahwa harga obat generik lebih murah daripada harga obat paten, serta mempunyai nilai terapiutik yang sama. Pada tahun 1995 bersamaan dengan dicanangkan nya program DOTS, maka dikeluarkan sebuah paket Kombipak, yang diberikan kepada penderita Tuberkulosa. Satu paket Kombipak terdiri atas 114 blister yang terbagi 60 blister, diberikan pada fase intensif selama 2 bulan dan diberikan setiap hari yang terdiri : Rifampisin 450 mg, Isoniazid 300 mg, Pirazinzmid 500 mg ( 3 tablet), Ethambutol 250 mg (3 tablet ) . Sedangkan sisanya yakni 45 blister yang diberikan pada fase lanjutan 4 bulan dan diberikan 3 kali seminggu, yang terdiri dari Rifampisin 450 mg dan Isoniazid 300 mg. 2.TINJAUAN PUSTAKA Isoniazid, Isonicotinic acid Hidrazide (INH), merupakan komponen sintesis yang ditemukan pada tahun 1953 yang mempunyai struktur
N
C
NH
1.2. Rumusan Masalah Apakah terdapat perbedaan kadar isoniazid Paket Kombipak dan Isoniazid CIBA, pada penderita Tuberkulosa paru? 1.3. Tujuan Penelitian Untuk mengetahui perbedaan kadar dalam plasma darah vena cubiti antara Isoniazid Paket Kombipak dan Isoniazid CIBA pada penderita tuberkulosa paru yang mendapat obat anti tuberkulosa (OAT). 1.4. Manfaat Penelitian 1. Untuk menghilangkan keraguan masyarakat terhadap kadar Isoniazid Paket Kombipak dalam plasma darah vena. 2.
Menyumbangkan wawasan pentingnya obat generik masyarakat
tentang kepada
formula seperti di bawah ini yang mudah diidentifikasi secara fisik, karena merupakan bubuk kristal putih, mudah larut dalam air.
NH 2
O Gambar.21.Struktur Formula Isonicotinic acid Hidrazide ( INH ) 2.1. Kerja Obat Menghambat kerja sintesa mycolic acid lewat hambatan pada enzym mycolase sintetase, yang berperan dalam pembentukan dinding sel Mycobacyerium, sehingga sangat efektif melawan multiplikasi yang cepat dari kuman M. Tuberkulosa yang ada dalam kavitas lesi paru, juga cukup efektif melawan multiplikasi lambat kuman M. Tuberkulosa Intraseluler. 2.2. Indikasi INH bersifat bakterisidal, sehingga dapat membunuh 90% populasi kuman dalam beberapa hari pengobatan. Obat ini sangat efektif terhadap kuman dalam keadaan metabolik aktif, yaitu kuman yang sedang berkembang (mengadakan replikasi), MIC nya sekitar 0,025 - 0,05 µg/ml. INH mengadakan penetrasi kedalam dinding sel, seperti halnya
menghentikan pertumbuhan kuman dalam media kultur. 2.3. Farmakokinetik a. Pemberian INH diabsorbsi dengan baik didalam GIT setelah pemberian peroral dan distribusikan keseluruh tubuh.Makanan ataupun antasid akan menurunkan bioaviabilitasnya.Kadar puncak dalam serum berhubungan dengan dosis obat yang diberikan. Kadar puncak dalam serum tercapai dalam waktu 1 - 2 jam setelah pemberian peroral dan konsentrasi efektif dijumpai 24 jam setelah obat ditelan. Kadar puncak dalam serum setelah 1 - 2 jam pemberian adalah hampir sama untuk semua penderita , namun kadar dalam serum setelah pemberian INH 4 - 6 jam adalah berbeda, hal ini tergantung pada golongan penderita, yakni digolongkan dalam slow
inactivator dalam 2 - 4 jam , sedangkan pada rapid inactivator adalah 0,5 – 1,5 jam b. Dosis INH 5 mg/kg bb/hari pada orang dewasa (dosis maksimal 300 mg/hari) diberikan single dose. INH 10 mg/kg bb/hari (dosis maksimal 600 mg/hari) diberikan pada keadaan penyakit berat misalnya Tuberkulosa meningitis atau Tuberkulosa milier. INH diberikan sebagai terapi setiap hari selama 2 bulan dengan dosis 5 mg/kg bb/hari dalam fase intensif yang dikombinasi dengan Rifampisin, Pirazinamid dan Ethambutol, selanjutnya diberikan 3 kali seminggu dengan dosis 10 mg/kg bb/hari selama 4 bulan dalam fase lanjuta yang dikombinasi dengan Rifampisin saja. Sedangkan piridoxin (10 mg INH/hari) diberikan untuk mengatasi neuritis perifer. c. Distribusi Di dalam tubuh INH terikat protein plasma 10 % didistribusikan dengan cepat dalam cairan tubuh dan jaringan-jaringan, serta dijumpai kadarnya yang cukup dalam fokus caseous.Konsentrasi INH dalam cairan cerebospinal dan CNS + 20% dibandingkan INH dalam serum. Konsentrasi intraseluler hampir sama dengan konsentrasi ekstraseluler. INH mudah melewati plasenta menuju sirkulasi fetus dan diekskresikan dalam air susu . d. Metabolisme INH dimetabolisme dalam hati dalam bentuk tidak aktif. Inaktivasi INH terjadi dalam hati oleh enzim N-acetyl transferase yang mengubah isoniazid menjadi acetyl isoniazid, yang mempunyai 2 bentuk yaitu monoacetyl hidrazine dan Isonicotinic acid. Monoacetyl hidrazine kemudian diasetilas menjadi diacetyl hidrazine dan Isonicotinic acid, yang bersatu secara langsung membentuk Isonicotinyl glicine. Isoniazid juga bergabung secara langsung membentuk acid labile hydrazone. INH yang tidak diasetilasi dikeluarkan lewat urin dalam bentuk tidak berubah atau terikat dengan hydrazone. Berdasarkan kecepatan rata-rata asetilasi enzim hepatik (N acetyl transferase), maka dibuat pembagian atas dua kelompok, yakni slow inactivator dan rapid inactivator. Dua kelompok tersebut,dijumpai secara genetik,yaitu pada slow inactivator merupakan autosomal homozigote resesif, dijumpai pada bangsa Indian Selatan, Eropa,Negro,Cina, Eskimo dan Jepang. Sedangkan Rapid Inactivator merupakan
heterozigot / homozigot dominan, dijumpai pada bangsa Kaukasia, Mesir, Skandinavia dan Amerika kulit hitam / putih. Pada kelompok slow inactivator relatif kekurangan enzim hepatic transferase, memerlukan dosis pengobatan isoniazid yang lebih kecil, dengan waktu paruh rata-rata 3+ 0,8 jam.Sedangkan rapid inactivator relatif kelebihan enzim hepatic transferase, memerlukan dosis lebih besar dan mempunyai waktu paruh rata-rata 1,1 + 0,2 jam. Rata-rata kecepatan asetilasi pada rapid inactivator heterozigot dominan > 5X dibanding slow inactivator, sedangkan pada rapid inactivator homozigot dominan > 10X dibanding slow inactivator. e. Ekskresi 70% INH keluar lewat ginjal dalam bentuk tidak aktif dan sisanya dalam bentuk aktif. Pada slow inactivator dikeluarkan sebesar > 10 X INH aktif dibandingkan rapid inactivator setelah 6 jam INH diberikan secara peroral. Sisa substansi inaktif yang dikeluarkan adalan acetyl Isoniazid, Isonicotinic acid dan hydrazone isoniazid. Pada rapid inactivator mengeluarkan + 94% Isoniazid sebagai acetyl Isoniazid dan metabolit yaitu 2,8% sebagai free Isoniazid dan 3,6% sebagai Isoniazid hydrazone. Sebaliknya Slow inactivator mengeluarkan hampir 37% Free Isoniazid / Hydrazone conjugate dan hampir 63% sebagai acetyl Isoniazid dan monoacetyl hydrazone. f. Efek Samping Peningkatan serum transaminase yang asimptomatis dapat terjadi pada 10-20% penderita yang mendapat terapi INH. Severe hepatitis jarang dijumpai pada umur > 20 tahun dan insidennya meningkat dengan bertambahnya usia, biasanya terjadi pada bulan I dan II setelah pemakaian INH, dapat pula terjadi multilobular necrosis. Keluhan mual. Muntah,diare dan mulut terasa kering sering terjadi pada penderita yang mendapat INH 20 mg/kg bb/hari single dose atau diminum dalam keadaan puasa.Nephrotoxic sering terjadi pada pemberian INH yang dikombinasi dengan Rifampisin dan Streptomisin atau terjadi pada penderita yang hipersensitif. Efek samping pada saraf, antara lain neuropathy perifer ( parestesia stoving glove distribution), terjadi setelah pemakaian INH dosis tinggi > 300 mg/hari atau > 15 mg/kg BB / 3X minggu , disamping itu
dijumpai pula efek shoulder arm syndroma, optic neuritis, encephalopathy dan mental disorders. g. Interaksi Obat INH absorbsinya dihambat oleh adanya makanan dan aluminium hidroksida (antasida). INH penghambat enzym hepatyc transferase yang mempengaruhi metabolisme beberapa macam obat seperti: trizolam,barbiturat,phenitoin, warfarin, antipirin dan ketoconazole.Proses asetilasi INH dapat menurun, bila diberikan bersamaan dengan pemberian PAS, sehingga INH yang aktif dapat dijumpai dalam jumlahyang cukup banyak dalam plasma. Konsentrasi INH dalam plasma menurun, bila pemberiannya
bersamaan dengan pemberian prednisolon, penurunan konsentrasi yang terjadi sebesar 25% pada slow inactivator dan 40% pada rapid inactivator. Waktu paruh INH meningkat, bila diberikan bersamaan dengan obat-obatan golongan paramino salisilid acid (PAS), procainamide dan clorpromazine, sebaliknya waktu paruh INH menurun dengan pemberian etanol dan obat-obatan yang meningkatkan mikrosomal enzym activity dalam hati. Golongan obat-obatan phenitoin, warfarin dan carbamazepine akan meningkatkan kadar INH dalam serum serta, memperpanjang half live diazepam dengan menghambat metabolismenya dalam hati.
2. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESA PENELITIAN 3.1. Kerangka Konseptual
INH Oral INH GIT INH DARAH
Kadar Puncak INH Plasma Jam I
Proses Enzimatik
Kadar Puncak INH Plasma Jam II
Gambar 3.1 : Kerangka Konseptual 3.2. Hipotesa Penelitian H0: Tidak ada perbedaan kadar Isoniazid dalam plasma darah vena cubiti pada jam I dan Jam II antara Isoniazid Paket Kombipak dan non generik. H1: Ada perbedaan kadar Isoniazid dalam plasma darah vena cubuti pada jam I dan Jam II antara Isoniazid Paket Kombipak dan non generik. 4. METODOLOGI PENELITIAN 4.1. Rancang Bangun Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental pretest posttest design. 4.2. Bagan Alir penelitian
Penderita Tuberkulosa memenuhi kriteria sampling
Hari I: Kelompok Perlakuan A Diukur kadar Isoniasid 300 mg Paket Kombipak dalam Plasma pada: 0 jam sebelum pemberian INH 1 jam sebelum pemberian INH 2 jam sebelum pemberian INH
Pementasan Hasil Penelitian
Hari I: Kelompok Perlakuan B Diukur kadar Isoniasid 300 mg Paket CIBA dalam Plasma pada: 0 jam sebelum pemberian INH 1 jam sebelum pemberian INH 2 jam sebelum pemberian INH
Hasil analisa Hari III Kelompok Perlakuan B Diukur kadar Isoniasid 300 mg Paket CIBA dalam Plasma pada: 0 jam sebelum pemberian INH 1 jam sebelum pemberian INH 2 jam sebelum pemberian INH
Gambar 4.1 : Bagan Alir Penelitian
Hari III: Kelompok Perlakuan A Diukur kadar Isoniasid 300 mg Paket Kombipak dalam Plasma pada: 0 jam sebelum pemberian INH 1 jam sebelum pemberian INH 2 jam sebelum pemberian INH
4.3. Jenis Penelitian Jenis penelitian ini adalah short course study 4.4. Pendekaatan Penelitian : Pendekatan penelitian digunakan uji klinis 4.5. Tempat dan Waktu Tempat penelitian dilakukan di ruang paru laboratorium SMF Ilmu Penyakit Paru RSUD Dr. Soetomo Surabaya. Penelitian dilakukan selama 1 bulan ( 1 januari 2003 s/d 3 Pebruari 2003 ) 4.6. Sampel Penelitian Sampel penelitian adalah total sampling, yaitu seluruh populasi yang memenuhi kriteria, diambil seluruhnya sebagai sampel penelitian. 4.7. Cara Pengambilan Sampel Penderita yang termasuk dalam kriteria sampel, dibagi atas 2 kelompok berdasarkan nomor urut ganjil dan genap. Untuk penderita dengan nomor urut ganjil (kelompok I) mendapat perlakuan A (INH 300 mg Kombipak), selanjutnya mendapatkan perlakuan B (INH 300 mg CIBA). Sedangkan untuk penderita dengan nomor urut genap (kelompok II) mendapatkan perlakuan A (INH 300 mg kombipak). 4.8. Kriteria Sampling Penderita tuberkulosa paru yang dirawat di Ruang Paru RSUD Dr. Soetomo Surabaya, Usia antara 20 - 45 tahun, berat badan antara 33 - 50 kg. Dengan hasil pemeriksaan BTA (Batang Tahan Asam) sputum positip, tidak mengalami ganguan pencernakan dan liver, tidak sedang dalam pengobatan dengan obatobatan yang berinteraksi dengan INH, Obat INH diminum 2 jam sebelum makan, penderita bersedia ikut dalam penelitian dan menandatangani inform concernt. 4.9. Alat dan Bahan Catatan medik penderita dan formulir observasi. Alat pemeriksaan fisik berupa stetoskop (merk Litzman), tensimeter (merk Anova), timbangan berat badan (merk Terumo), heparin 5000 U dan darah vena cubiti, kit pemeriksaan foto toraks (bagian Radiologi), Spectrophotometer Ultraspec Instructions Manual Type 4050 LKB Biochrom, alat tulis, komputer, dan kalkulator serta obat INH 300 mg generik dari paket Kombipak dan obat INH 300 mg non generik dari CIBA 4.10. Cara Pengamatan Penderita dibagi 2 kelompok.
Penderita tuberkulosa paru dengan sputum BTA Positif, masing-masing kelompok diamati, antara lain : a. Anamnesa b. Pemeriksaan fisik ( umur (tahun), tinggi badan (cm), berat badan (kg), tekanan darah (mm Hg), nadi ( /mt) c. Pemeriksaan laboratorium : darah lengkap, kimia darah ( SGOT, SGPT, BUN, Serum kreatinin. d. INH diberikan 2 jam sebelum makan e. Pemeriksaan kadar INH dalam darah vena cubiti sebanyak 3 kali yakni sesaat sebelum diberi INH 300 mg (t0), 1 jam setelah diberikan INH 300 mg (t1), dan 2 jam setelah diberi INH 300 mg (t2). Sampel darah diambil dari vena cubiti lengan kiri sebanyak 6 ml dan ditambah larutan heparin 5000 U/ml sebanyak 0,2 ml setiap pengambilan sampel. Sampel darah ditampung dalam tabung, kemudian dipusingkan dan serumnya disimpan dalam lemari es dengan suhu -200 C sampai penentuan kadar dilakukan. f. Cara pengukuran kadar INH : Penentuan kadar INH dalam serum dilakukan dengan alat Spektrofotometri Ultra Spec Instrukction Manual Type 4050 LKB Biochron. Pengukuran dikerjakan Oleh laboratorium Biofarmaseutika Fakultas Farmasi Universitas Airlangga. 4.11. Indentifikasi Variabel a. Variabel bebas : Isoniazid b. Variabel tergantung : Kadar INH dalam plasma darah vena cubiti c. Variabel Kendali : Umur, dana dan berat ringannya penyakit. 4.12. Batasan Operasional a.Penderita Tuberkulosa paru adalah penderita yang dirawat inap dengan hasil pemeriksaan bakteriologi sputum positif. b.INH kombipak, adalah INH 3000 mg, yang diproduksi oleh perusahaan farmasi tertentu yang telah ditujuk oleh Pemerintah yang merupakan program DOTS. c.INH CIBA adalah INH 300 mg, yang diproduksi oleh perusahaan farmasi CIBA.
d.Kadar INH dalam plasma, yaitu kadar INH yang diambil dari darah vena cubiti dan diukur dengan metode Spektrofotometri dan menggunakan alat Spektrofotometer, Ultraspec Intruction Manual Type 4050 LKB Biochrom. d.Pemeriksaan bakteriologi BTA sputum, dilakukan dengan pengecatan Ziehl Neelsen dan pembacaan hasil sediaan sputum dilakukan dengan memakai skala IUTLD, Yaitu : 1.Tidak ditemukan BTA / 100 lapangan pandangan, disebut negatif. 2. 1 - 9 BTA / 100 lapangan pandang, ditulis jumlah kuman yang ada. 3. >10 - 99 / 100 lapangan pandang, disebut positif 1. 4.14. Analisa Statistik Analisa Statistik yang dipergunakan adalah: Uji t untuk sampel yang berpasangan Paired t Test )
4. 1 - 10 BTA / lapangan pandang, disebut positif 2. 5. > 10 BTA / lapangan pandaqng, disebut positif 3. g.Penderita yang megalami gangguan pencernaan ialah penderita dengan gastritis ataupun diare. h.Penderita yang mengalami gangguan faal hati ialah penderita dengan SGOT / SGPT meningkat > 5X harga normal 4.13. Pengolahan Data Pengolahan dan analisa data, membanding kan kadar INH dalam Plasma darah vena pada jam I dan jam II.
X1= Rata – rata sampel 1 X2= Rata – rata sampel 2 S1= Simpangan baku sampel 1 S2= Simpangan baku sampel 2 S12= Varians sampel 1 S22= Varians sampel 2 R= Korelasi antara 2 sampel 5. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN Dengan uji t independent test , untuk uji homogenitas karakteristik penderita antara masing-masing kelompok, ternyata tidak
didapatkan perbedaan yang bermakna terhadap umur, berat badan, kadar Haemoglobin, kadar serum kreatinin, BUN, kadar SGOT, SGPT, albumin, globulin, gula puasa dan 2 jam sesudah makan ( lihat tabel 5.1 )
Tabel 5.1. Perbedaan karakteristik penderita menurut umur, berat badan, kadar haemoglobin, kadar serum kreatinin, BUN, kadar SGOT, SGPT, albumin, globulin, gula puasa dan 2 jam sesudah makan. Kriteria
Kel I Rata2
Umur Berat badan Haemoglobin BUN S.Creatinin SGOT SGPT Albumin Globulin Gula Puasa
/ Kel I / St deviasi
Kel II / Rata2
Kel II / St deviasi
T
P*
Keterangan
30.000
12.2719
35.2727
3.4008
0.066
0.800
Tak berrmakna
43.3636
10.3177
43.4545
6.6236
0.385
0.542
Tak berrmakna
12.0909
2.2744
12.2091
2.0012
0.162
0.692
Tak berrmakna
9.0636
2.1063
9.3818
2.9264
3.196
0.089
Tak berrmakna
0,7518
0.1655
0.7509
0.2728
0.141
0.771
Tak berrmakna
30.1909
18.3161
30.4273
18.5291
0.025
0.875
Tak berrmakna
32.0818
30.5102
32.5727
27.8368
0.032
0.861
Tak berrmakna
3.5245
0.3863
3.4945
0.4724
5.220
0.099
Tak berrmakna
3.8655
0.7724
4.3100
0.8409
2.264
0.148
Tak berrmakna
9.3254
79.2727
18.4233
0.367
0.551
Tak berrmakna
8.5216
105.000
24.7265
0.005
0.945
Tak berrmakna
78.8182 Gula 2jam 99.7273 setelah makan
P* > 0.05 adalah tidak bermakna Tabel 5.2. Hasil Perhitungan Statistik Sampel Berpasangan Mean Pair 1 Pair 2
Kadar I ( INH Gen ) 1 jam Pasca PO Kadar I ( INH Non Gen ) 1 jam Pasca PO Kadar I ( INH Gen ) 2 jam Pasca PO Kadar I ( INH Gen ) 2 jam Pasca PO
Kadar isoniazid Paket Kombipak dibanding isoniazid CIBA 1 jam setelah pemberian PO, nampak bahwa terdapat kenaikan dan penurunan kadar isoniazid dalam plasma yang hampir sama, scara statistik diperoleh perbedaan yang tidak bermakna pad keduanya ( p > 0,05 ) Kadar Isoniazid Paket Kombipak dan Isoniazid CIBA 2 jam setelah pemberian PO, juga nampak kenaikan dan penurunan kadar Isoniazid dalam plasma hampir sama,
3.7136 3.7500 3.7000 3.5091
N
St.Deviasi
22 22 22 22
0.9498 0.9850 3.7000 3.5091
St.Error Mean 0.2025 0.2100 0.2303 0.2018
secara statistik diperoleh perbedaan ini tidak bermakna ( p > 0,05 ) Dengan uji t berpasangan terhadap kadar isoniazid Paket Kombipak jika dibanding isoniazid CIBA 1 jam setelah pemberian PO, diperoleh p = 0,816 lebih besar dari tingkat kemaknaan (p > 0,05), tidak perbedaan yang bermakna. Kemudian dengan uji t berpasangan terhadap kadar isoniazid Paket Kombipak jika dibanding isoniazid CIBA 2 jam setelah pemberian PO, diperoleh p = 0,544 lebih besar dari tingkat kemaknaan (p > 0,05), tidak perbedaan yang bermakna ( lihat tabel 5.3).
Tabel 5.3. Analisa Statistik Dengan Uji t Berpasangan Pair diff
Mean Std Dev Std Error Mean 95% Confidence interval of the diff. Lower Upper T Df Sig
Pair 1: Kadar INH Paket Kombipak 1 jam pasca PO Kadar INH CIBA 1 jam pasca PO - 3.64E-02 0.7241 0.1544
Pair 2: Kadar INH Paket Kombipak 2 jam pasca PO Kadar INH CIBA 2 jam pasca PO 0.1909 1.4514 0.3094
-0.3574 0.2847
-0.4526 0.8344
-0.236 21 0.816
0.617 21 0.544
Isoniazid, Isonicotinic acid hidrazide (INH), merupakan komponen sintetis, merupakan obat anti tuberkulosa yang bersifat bakterisidal. INH diserap dengan baik di dalam GIT setelah pemberian per oral dan didistribusikan keseluruh tubuh. Makanan ataupun antasida akan menurunkan bioavailibilitasnya. Kadar puncak dalam serum tercapai dalam waktu 1 - 2 jam setelah pemberian per oral dan konsentrasi efektif bertahan sampai 14 jam. Pada penelitian ini dipilih penderita TB paru baru dan tenggang waktu antara pemberian INH paket Kombipak dan INH CIBA lamanya 24 Jam, dengan alasan bahwa agar tidak dijumpai kadar sisa INH dalam plasma penderita yang dijadikan sampel penelitian. Dosis pemakaian INH antara 5 - 10 mg/kg berat badan/single dose. Pada penelitian ini dipilih penderita dengan berat badan antera 35 kg s/d 50 kg, dengan pertimbangan agar dosis yang diberikan pada penderita seragam, yakni 300 mg. Didalam tubuh INH terikat pada protein plasma < 10%, didistribusikan dengan cepat dalam cair tubuh dan jaringan. INH dimetabolisme dalam hati dalam bentuk tidak aktif, inaktifasi INH dilakukan oleh enzym N acetyl tranferase yang merubah INH menjadi acetyl isoniazid (monoacetyul hidrazine dan isonicotinic acid). Monoacetyl hidrazine kemudian di asetilasi menjadi diacetyl
hidrazine dan isonicotinic acid,yang bersatu membentuk acid labili hydrazone. INH yang tak diasetilasi, dikeluarkan lewat urine dalam bentuk tak berubah atau terikat dengan hydrazone. Pada pemberian INH dosis 300 mg (5-10 mg/kg berat badan/singel dose), dijumpai kadar INH dalam plasma sebesar 3-5 ug/ml. Sedangkan pada dosis 800 mg/single dose, dijumpai kadar INH dalam plasma sebesar 1015 ug/ml. Kadar puncak dalam serum setelah 1-2 jam pemberian adalah hampir sama untuk semua penderita, namuan kadar plasma setelah pemberian INH 4-6 jam adalah berbeda, tergantung pada golongan penderita, yakni slow inactivator atau rapid inactivator. 7. KESIMPULAN DAN SARAN 7.1. Kesimpulan Dari hasil Penelitian ini tidak dijumpai adanya perbedaan kadar INH dalam plasma antara INH Paket Kombipak ( Indofarma ) dibanding INH CIBA, pada jam 1 maupun jam 2 setelah pemberian PO. 7.2. Saran Paket Kombipak yang dikeluarkan oleh WHO yang dipergunakan untuk pengobatan penderita TB secara Nasional, memiliki konsentrasi obat dalam plasma yang besarnya sama dengan obat TB yang dikeluarkan oleh perusahaan farmasi PT. Novartis Biochemie /CIBA (khususnya tablet INH).
DAFTAR PUSTAKA Asgaard DS, Wilke T, et al. 1995.Hepatotoxicity cauced by the combine action of Isoniazid and Rifampicin Thoraks. Bennet N , Kucers A dan Kemp RJ. 1986.Isoniazid In: The use of antibiotics 4th edition William Heinemann Medical Books, London. Departemen Kesehatan RI. Pengobatan Tuberkulosis.2000.Pedoman Nasional penanggulangan Tuberkulosis. Dep. Kes. RI. Jakarta Dipalma JR and Digregorio GJ.1996. Anti infectie agent. In: basic Farmacology in medicine, 3 rd edition, Mc graw Hill pubishing Company. Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan Makanan.2000. Kelayakan penulisan resep atau penggunaan obat generik di fasilitas kesehatan. Informatorium obat generik. Direktorat Jendral Pengawasan Obat dan Makanan Dep kes RI.Jakarta. Grollman A and Ghrollman EF.1970. Chemotherapy in: pharmacology and therapiutics. 7 th editon, Lea and Febiger Philadelphia. Israel HL,Gottier JE et al.1992.Perspective isoniazid therapy and the liver. Chest. Jawets E. 1978.A Antimikrobial agents: drugs used in TB, MAC and Leprosy. The Lange Medical book. Kimerling ME, Philips P. Patterson P. Et al.1998. Low serum antimycobacterial drug level in on HIV infekted tuberkulosa patiens. Leven Bewger P, Meyer H, et al. 1992. Drug use in tuberculosis and leprosy. In: Meyers side effects of drug 12th edition elsevier Amsterdam, London, New York, Tokyo. Liorens J, Serrano RJ and Sanchez R. 1978. Pharmakodynamic Interference between Rifampicin and Isoniazid. Chemotherapy. Mandell Gc and Petri WA Jr.1996. Antimicrobial agent. Goodman and Gilman s. In: the Pharmakological basic of therapeutics. 9 th edition . MC graw Hill Company, new York. Morehead RS.2000. Delayed death from pulmonary tuberculosis. Unsuspected
subtherapeutic drug levels. South Med J Mouton RP, Mattie N, et al. 1979.Blood levels of Rifampicin, Deacetiyl Rifampicin and Isoniazid during combined therphy. J. Antimicrobial Chemotherapy Nisar M, Watkin SW, et al. 1990.Exacerbation of Isoniazid inducd peripheral Neuropathy by pyridoxine. Obat generik. Buletin Penelitian Kesehatan, Dep. Kes. RI.2000. Badan penelitian dan Pengembangan kesehatan , Jakarta Siswandoyo and Soekarjo B.1995. Obat anti infeksi. Dalam: kimia Medisinal . Edisi 1, Airlangga Universitas Press,Surabaya Sorrenso Dj, Mehta , et al.1982. Underutilization of Isoniazid chemoprophilaksis in tuberkulosa Contact. In:basic and clinical Pharmacology 2ed. Ed. Bectram G. Katzung. WHO: Global Tuberkulosis control. 2000. WHO report.Geneva
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
t1 5.10 4.00 2.00 2.90 4.80 5.10 4.90 2.80 4.80 5.40 3.70 3.10 3.20 4.30 3.10 3.30 3.80 3.20 3.20 3.50 2.70 2.80
t2 4.80 3.60 2.80 2.60 4.40 4.00 5.50 4.20 6.50 5.10 3.20 3.00 3.80 3.20 3.50 3.50 3.00 3.00 2.90 3.40 3.00 3.50
t11 4.80 6.20 5.20 4.90 4.40 3.80 5.30 2.60 2.50 2.50 5.10 2.80 3.10 3.20 3.10 3.20 3.30 3.20 3.00 2.80 3.20 3.20
t22 5.20 3.80 3.70 2.90 4.40 2.90 2.90 5.20 3.80 6.20 3.30 2.70 3.00 3.20 2.80 3.40 3.30 2.50 2.80 3.20 3.00 3.00
Sex 1.00 2.00 2.00 1.00 1.00 1.00 1.00 2.00 1.00 2.00 2.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 1.00 2.00 1.00 1.00 2.00
Umur 45.00 30.00 42.00 36.00 20.00 40.00 26.00 35.00 25.00 35.00 32.00 45.00 35.00 45.00 36.00 25.00 40.00 26.00 32.00 25.00 32.00 22.00
TB 163.00 150.00 155.00 160.00 152.00 160.00 165.00 146.00 169.00 148.00 130.00 167.00 165.00 150.00 165.00 155.00 155.00 165.00 156.00 170.00 159.00 150.00
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22
Lekosit 10.50 22.40 9.90 6.60 5.00 7.70 6.90 7.80 5.80 12.00 4.70 7.80 8.80 12.80 10.90 10.80 13.70 7.50 8.70 6.60 9.70 7.20
Trombosit 370.00 360.00 501.00 350.00 620.00 500.00 303.00 375.00 300.00 235.00 291.00 442.00 306.00 572.00 410.00 472.00 411.00 438.00 234.00 270.00 255.00 364.00
BUN 7.50 12.00 9.00 6.70 8.60 10.00 6.50 10.50 8.00 13.00 7.90 13.00 11.00 12.00 9.00 8.00 5.00 7.00 6.00 12.00 7.20 13.00
S.creat 0.98 0.69 0.43 0.80 0.93 0.94 0.73 0.74 0.70 0.78 0.55 0.92 0.78 0.80 0.80 0.92 0.75 0.01 0.71 0.75 1.11 0.71
SGOT 17.00 48.00 17.00 14.50 29.40 25.00 40.90 14.70 15..00 37.00 17.90 17.00 20.00 45.00 17.00 15.00 20.00 21.00 20.00 64.00 22.70 64.00
SGPT 16.40 15.00 25.00 21.00 30.30 8.00 40.30 23.30 15.00 48.00 10.60 21.00 12.00 38.00 9.00 6.00 40.00 16.00 21.00 83.00 86.00 26.30
BSN 66.00 90.00 80.00 95.00 80.00 75.00 67.00 75.00 88.00 80.00 71.00 96.00 65.00 90.00 38.00 85.00 86.00 67.00 90.00 65.00 90.00 90.00
Paired Samples Statistik
Mean Pair Generik jam II 1 Non Generik Jam II
Pair 1
Generik jam II Non Generik Jam II
3.7000 3.5091
N
N
St.Deviation
22 22
1.0801 0.9466
Paired Samples Correlation
BB 45.00 42.00 48.00 45.00 48.00 45.00 47.00 38.00 64.00 35.00 33.00 50.00 43.00 47.00 37.00 35.00 36.00 45.00 54.00 45.00 50.00 36.00
2JPP 90.00 100.00 90.00 100.00 95.00 120.00 100.00 99.00 98.00 109.00 96.00 101.00 100.00 161.00 100.00 125.00 656.00 101.00 99.00 102.00 100.00 110.00
St.Error Mean 0.2303 0.2018
Correlation
Sig
-.021
.925
22
Paired Samples Test
HB 12.40 12.30 12.20 11.30 10.60 14.20 12.50 12.70 16.10 10.00 15.10 15.30 11.10 11.10 10.40 13.80 13.80 14.80 12.00 12.00 13.30 11.20
Albumin 3.54 3.10 3.29 3.52 3.69 4.20 3.13 3.20 4.20 3.30 3.60 3.70 3.70 3.20 2.80 2.80 3.50 4.20 3.20 3.54 4.20 3.60
Paired Differences
Std.Deviation
Pair 1
Pair 1
Generik jam II Non Generik Jam II
.1909
t
Generik jam II Non Generik Jam II
Pair 1
Generik jam II Non Generik Jam II
Std. Error Mean
1.4514
.3094
Paired Samples Test
.617
-.4526
3.7136 3.7500
N
.8344
df
Sig.( 2 – tailed )
21
.544
Paired Samples Statistik
Mean Pair Generik jam II 1 Non Generik Jam II
Std.Deviation Mean
95% Confidence Interval Of The Difference
N
St.Deviation
22 22
.9498 .9850
Paired Samples Correlation
St.Error Mean 0.2025 0.2100
Correlation
Sig
.720
.000
22
Paired Samples test
Paired Differences
Std.Deviation
Pair 1
Pair 1
Generik jam II Non Generik Jam II
Generik jam II Non Generik Jam II
-3.64E-02
t -.236
Std.Deviation Mean
Std. Error Mean
.7241
.1544
Paired Samples test
95% Confidence Interval Of The Difference
-.3574
.2847
df
Sig.( 2 – tailed )
21
.816
