Neurobiologie van verslaving R. Schipper Arts in opleiding tot psychiater GGNet
Inhoud • • • • •
Inleiding Neuropsychologische concepten Neurobiologische concepten Genen en verslaving EPA en verslaving
Inleiding (1) “The cycle of ever growing pathology” 2009
(Baumeister ea 1994)
Cannabis Cocaïne Opiaten XTC Amfet GHB Alcohol
Gebruik algemene bevolking (Recent)
7%
1.2%
0.1%
1.4%
0.4%
0.4
84%
Probleem gebruikers
29 300 40 200
?
18000
?
?
?
82 400 395 600
Verslavingszorg (2011)
10 971
9 437
12 313
117
1 688
524
36 203
Kerncijfers middelengebruik Trimbos instituut
Inleiding (2)
“Salience” “Cues”
Kick Craving Controleverlies
Tolerantie Onthoudingsverschijnselen Verwaarlozing Negatieve gemoedstoestand
Inleiding (3)
1
3 2 Artikel: Brain stress systems in the amygdala and addiction, Koob, 2009
Neuropsychologische concepten
Motivatie (1)
Motivatie (2) • Wikler: neg en pos bekrachtigers • Solomon: opponent process theory of motivation • Robinson & Berridge: incentive salience hypothesis
Artikel: neurocircuitry of addiction, Volkow, 2010
Wikler
Positieve bekrachtiging
Negatieve bekrachtiging
Solomon • Opponent process theory of motivation – Hedonie, positieve affecten & emoties worden uitgedoofd door het CZS – Homeostase handhaven – Verslaving • Negatief affect → gebruiken • Downregulatie dopamine(receptor)
Robinson & Berridge • Incentive salience hypothese
CUES
Artikel: The debate over dopamine’s role in reward: the case for incentive salience, Berridge, 2007
Wat verdient de voorkeur?
Neurobiologische concepten
Cortex=hersenschors •Motoriek •zintuigen
Prefrontale cortex: •Plannen •Organiseren •Remmen
Limbisch systeem: •Geheugen •Angst •driften
Betrokken circuits (1)
Betrokken circuits (2) • Beloningssysteem • Prefrontale cortex
NAcc NAcc VP VP
REWARD
Beloningssysteem (1) • Oud systeem in de hersenen – Nodig om te overleven – Centrale schakel: nucleus accumbens
Beloningssysteem (2) – Verslaving: ontregeling van het beloningssysteem
–
opamine (receptordichtheid)
Beloningssysteem (3) Dopamine • Hersenen
neuronen (cellen)
– Communicatie via neurotransmitter – Veel dopamine leidt tot veel genot, kick, plezier
D
PPT Biologie van verslaving CMB
Artikel: Neural basis of addiction: a pathology of motivation and choice, Kalivas, 2005
1100 1100 1000 1000 900 900 800 800 700 700 600 600 500 500 400 400 300 300 200 200 100 100 00
AMPHETAMINE AMPHETAMINE
00
11 22 33 44 Time Time After After Amphetamine Amphetamine
55 hr hr
% of of Basal Basal Release Release %
% of of Basal Basal Release Release %
Beloningssysteem (7) FOOD
200 200 150 150 100 100 50 50 00
Empty Empty Box Box Feeding Feeding 00
60 60
120 120
Time Time (min) (min)
Artikel 1: Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentration in the mesolimbic system of freely moving rats, Di Chiari, 1988 Artikel 2: Differential responsiveness of dopamine transmission to food-stimuli in nucleus accumbens shell/core compartments, Basareo, 1999 bewerking plaatje Volkow, NIDA
180 180
Beloningssysteem (8)
Artikel: Low Level of Brain Dopamine D2 Receptors in Methamphetamine Abusers: Association With Metabolism in the Orbitofrontal Cortex, Volkow, 2001 bewerking plaatje NIDA
Betrokken circuits (3) • Beloningssysteem • Prefrontale cortex
EXECUTIVE EXECUTIVE FUNCTION FUNCTION
PFC PFC ACG ACG
INHIBITORY INHIBITORY OFC OFC SCC CONTROL CONTROL SCC
MOTIVATION/ MOTIVATION/ DRIVE DRIVE
Prefrontale cortex (1)
Artikel: Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications, Goldstein ea, 2011
Prefrontale cortex (2) Cognitie
Emotie
Gedrag
Artikel: Dysfunction of the prefrontal cortex in addiction: neuroimaging findings and clinical implications, Goldstein ea, 2011
Neuroplasticiteit
Artikel: Neurocircuitry of addiction, Koob, 2010
Genen en verslaving
Problemen (1) • Heritabiliteit 50% • Bijdragende factoren – Stress, beschikbaarheid
Artikel: The influence of gene-environment interactions on the developmen of alcoholism and drug dependence, Enoch, 2012
Problemen (2) • Beperkt effectieve behandelingen – NNT is hoog
• Diffuse groep – Stagering • Mate
– profilering • Fenotype, endofenotype, genotype
Stagering • • • • • •
Stagering T0 = asymptomatisch met risicofactoren, bijv. begin gebruik op jonge leeftijd T1 = frequent bingen maar voldoet niet aan diagnose misbruik T2 = misbruik met patroon van overmatig en/of ongepast gebruik van middelen T3 = afhankelijkheid met hunkering en vaak tolerantie/onthouding T4 = verslaving met compulsief gebruik en verlies van positieve belevingen
• • • • •
N0 = geen bijkomende psychiatrische of somatische pathologie N1 = lichte psychiatrische (angst/depressie) of somatische (SOA) problemen N2 = matig ernstige psychiatrische (ADHD) of somatische (HIV) problemen N3 = ernstige psychiatrische (psychose) of somatische (cirrose) problemen N4 = zeer ernstige psychiatrische (dementie) of terminale somatische ziekte
• •
M0 = geen of milde sociale beperkingen M1 = matige of ernstige sociale problemen
• • • •
G1 = XTC, GHB, Ketamine, Khat G2 = Cannabis, Benzodiazepine, Nicotine G3 = Alcohol, Cocaïne, Heroïne G4 = Polydrugverslaving
Artikel: Stagering en profilering bij verslaving, vd Brink ea, 2012
Genonderzoek (1) • Familie onderzoek • Adoptie onderzoek • Tweeling onderzoek • Case control association studies
Artikel: The genetics of addiction: uncovering the genes, Goldman, 2005
Genonderzoek (2) Veel onderzoek naar alcoholverslaving • ADH: high activity (product toxisch) – Aziaten – Disulfiram
• ALDH: low activity • Low alcohol respons Artikel: Pharmacogenomics of alcohol response and addiction, Enoch, 2003
Genonderzoek (3) • Naltrexon – Anti-opiaat – Anti-trek medicatie
• Receptor – Asn40: binding van beta-endorfine – Asp40 variant: hogere potentie voor endorfine
Artikel: A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients, Oslin, 2003
• Stap 1: alcohol verhoogt endorfine binding • Stap 2: naltrexon blokkeert de binding
Artikel: Pharmacogenetic approaches to the treatment of alcohol addiction, Heilig, 2011
Genonderzoek (5)
Asp40 Asn40
30% 15%
NNT 3-4 NNT 7-8
Artikel: A functional polymorphism of the mu-opioid receptor gene is associated with naltrexone response in alcohol-dependent patients, Oslin, 2003 Bewerking plaatje W. vd Brink Stagering en profilering van verslavingsziekten (PPT)
EPA en verslaving
Allostase • Allostase versus homeostase • Feed forward mechanismen – Snel
• Evenwicht – Verstoorde setpoints en tresholds
Artikel: Drug Addiction, dysregulation of reward, and allostasis, Koob ea, 2001
Beheerst gebruik • Homeostase of allostase? • Homeostase – Drugszoekgedrag neemt af – Prikkeldrempels normaliseren – Evenwichten herstellen
• Allostase
