Nederlandse bijlagen behorende bij protocol EWING voor behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom

Nederlandse bijlagen behorende bij protocol EWING 2008 voor behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom

1 EWING2008 Nederlandse Bijlage - versie juli 2013

Disclaimer: This DCOG protocol is for research purposes only, and should not be copied, redistributed or used for any other purpose. The procedures in this DCOG protocol are intended only for use by pediatric oncologists in a carefully structured setting and following approval by a competent research ethics committee. They may not prove to be more effective than standard treatment. The investigator responsible as mentioned in the Protocol should be consulted first before using or attempting any procedure as described in this DCOG protocol unless this procedure is already part of the standard treatment.

Leden Ziektecommisie Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge (vz) Dr. H. van den Berg Dr. W.J.E. Tissing

Leden Protocolcommissie Dr. H. van den Berg (vz) Dr. P.P.T. Brons Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge Dr. J.H. Merks Dr. W.J.E. Tissing

Protocolvoorzitter Contactgegevens: Dr. H. van den Berg AMC / Emma Kinderziekenhuis Afd. Kinderoncologie Postbus 22700 1100 DD, Amsterdam Telefoon +31 20 566 3050 Fax +31 20 566 9690. [email protected]


Lijst medewerkers Raad van Toezicht Prof.dr. R. Pieters, voorzitter Dr. M.B. Bierings Prof. Dr.H.N. Caron Dr. W. J.W. Kollen Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge Prof. Dr. E.S.J.M. de Bont Prof. Dr. G.J.L. Kaspers

Raad van Bestuur Dr. J.G. de Ridder-Sluiter

Laboratorium Dr. V. de Haas, hoofd laboratorium Dr. E. Sonneveld, plaatsvervangend hoofd laboratorium

Trialbureau: Drs. J. Lieverst, hoofd Trial Bureau Mw. M.M. Scheffers- van Schie, trialmanager SKION Trial Bureau Postbus 43515 2504 AM, Den Haag Tel 070-3674545 Fax 070-3598718 E-mail [email protected]


Inhoud Nederlandse Bijlagen

Pagina

1. Nederlandse samenvatting

5

2. Advies van Taak- en disciplinegroepen 2.1 Taakgroep Supportive Care 2.2 Taakgroep Late Effecten

6 9

3. Studiemedicatie 3.1 Zoledroniczuur 3.2 Treosulfan 3.3 Treosulfan aanvraagformulier

10 11 13 14

4. Add-on studies 4.1 OC2007-19 Dr. A. Lankester 4.2 OC2007- 20 Dr. M. te Loo

STOP

15 16

5. Bijlage laboratorium Diagnostiek Checklist Aanvraag onderzoek haemoblok Ewing 2008 studie PA review

21 21 22 23

6. Bijlage Trialbureau

24

7. Quality of Life onderzoek

26


1. Nederlandse samenvatting Het EWING-2008 protocol is het vervolg van Euroewing 99. In opzet is er veel analogie met het Euroewing 99 protocol. De inclusie criteria zijn gelijk. Ook de groepsindeling na de eerste 6 VIDE kuren is eensluidend. Voor patiënten die voor randomisatie 1 in aanmerking komen wordt nu gevraagd of ze voor bisfosfonaat als adjunct therapie gerandomiseerd willen worden. In de toekomst zal mogelijk nog een randomisatie met fenretinide worden toegevoegd. De patiënten die voor randomisatie 2 in aanmerking komen, zullen op een zelfde manier worden behandeld als in Euroewing 99. Deze patiënten zullen geanalyseerd en gerapporteerd worden samen met de gelijksoortig behandelde patiënten in Euroewing 99. De patiënten in randomisatie 3 zullen worden nu worden behandeld met aansluitend metronomische therapie. Het protocol heeft de Duitse gremia doorlopen en is daar goed gekeurd. In Nederland is er een intentie van de internist-oncologen in Leiden, Amsterdam AMC, Groningen en AvL om te participeren. Internationaal is er geen samenwerking meer met de SFCE en de UKCOG. Deze samenwerkingsverbanden hebben echter momenteel nog geen protocol voor de patiënten met deze aandoening. De samenwerking met Oostenrijk en Zwitserland blijft echter bestaan. De Tsjechen en de NOPHO beraden zich momenteel nog over eventuele participatie. Intern binnen SKION is er goedkeuring van de protocolcommissie Ewing-tumoren en de ziektecommissie beentumoren. Het protocol aan de centra is aangeboden om add-on studies toe te voegen en de verschillende disciplinegroepen hebben hun fiat gegeven. Dec 2009


2. Advies van Taak- en disciplinegroepen 2.1 Taakgroep Supportive care Basisprotocol ondersteunende maatregelen bij kinderoncologische behandeling versie 210408 Opgesteld door SKION taakgroep Supportive care bestaande uit: WJE Tissing, MD vd Wetering, AYN Schouten-van Meeteren, A. Mavinkurve, M. Bruin, F. Abbink, E. Michiels, L. Ball, en C. van den Hoed – Heerschop. Inleiding De behandeling van maligniteiten vergt een aantal maatregelen in de ondersteunende behandeling. Deze worden ingegeven door de betreffende medicatie, de toedieningsweg, toedieningsperiode en de dosering. Bij radiotherapeutische behandeling zijn het bestralingveld, volume, de dosis en de fractionering bepalend voor de noodzakelijke ondersteunende therapie. De basale preventieve ondersteunende maatregelen treft u navolgend aan. Een deel van de maatregelen is niet gerelateerd aan een specifiek onderdeel van de behandeling maar geldt als ondersteunend in algemene zin. Deze zijn het laatste onderdeel van deze paragraaf. Uiteraard bestaat er een breed spectrum aan bijwerkingen en complicaties van elk betreffend medicament. Deze zijn onder andere terug te vinden in het Farmacotherapeutisch Kompas en kinderoncologische handboeken. Overigens wordt verwezen naar het werkboek “Ondersteunende behandeling in de kinderoncologie”, onder redactie van W.A. Kamps, M.C. Naafs-Wilstra, A.Y.N. Schouten-van Meeteren en W.J.E. Tissing, eindredactie C.M.F. Kneepkens. Cytostaticum Potentiële bijwerking Anthracyclines: Cardiotoxiciteit

Symptomen / Therapie doxorubicine echografie hartcontractiliteit voor aanvang anthracyclines echocardiografie volgens schema: Naam Max. totaal Dosis waarboven Cumulatieve dosis standaard echocardiografie Dauno-/Doxorubicine (=Adriamycine) 450 mg/m2 240 mg/m2 voor de cumulatieve doseringen van anthracyclinecombinaties zijn nog geen specifieke afspraken over standaard uit te voeren echocardiografie

shortening fraction < 28% of > 10% reductie: overweeg aanpassing / staken van anthracycline toediening Emesis

anti-emeticum 5HT3-antagonist

Extravasatie

In verband met ernstige lokale necrose bij extravasatie wordt een centraal veneuze catheter aanbevolen. Koeling met ijskompressen, lokale applikatie van 99% DMSO, raadpleeg (plastisch) chirurg

Actinomycine Emesis


VOD (veno occlusive disease)

Voorkomen door tijdens actinomycine voldoende vochtintake te waarborgen en goede uitgang ASAT, ALAT, creat en Haematologische parameters (Kleine kinderen infuus en evt opname voor waarborgen vochtintake)

Interfereren andere medicatie

Dosis verlaging of uitstel kuur bij radiotherapie ivm potentiering effect van actinomycine D door radiotherapie (zie verder protocol)


Extravasatie Busulphan Dosering

VOD

koeling met ijskompressen, raadpleeg (plastisch) chirurg

bereken obv kilogram ipv lichaamsoppervlak bij patienten > 60 kg volgens protocol

`

cave VOD tijdens Busulphan gebruik

Neurotoxiciteit

in het protocol wordt profylactisch clonazepam geadviseerd tot 48 uur na de busulphan

Radiotherapie

Geen Busulphan na bestraling van axiale delen als pelvis of thorax, terwijl na Busulphan cave bestraling myelum of hoofd (max 30Gy), zie ook protocol

Cyclophosphamide Emesis


Nefrotoxiciteit

maatregelen vanaf 500 mg/m2/kuur 1 - hyperhydratie 3 l / m2 vanaf 3 uur voor start 2 - evt geforceerde diurese mbv furosemide bij mictie < 3 ml/kg/u

Blaasmucosaschade

mesna 33% dosis vooraf; wederom 33% dosis na 4 en 8 uur vanaf cyclophosphamide OF nadien onderhoudsinfuus 100% dosis tot 24 uur na laatste cyclophosphamide evt oraal mesna

Extravasatie

koeling met ijskompressen

Etoposide Matig oplosbaar

maximaal 0,4 mg/ml concentratie

Allergeen

controle pols, bloeddruk voor en tijdens infusie cave hypotensie of allergische reactie igv allergische reaktie –> onderbreek infusie –> hervat bij herstel op lagere snelheid –> evt vooraf antihistaminicum, hydrocortison

Extravasatie

geen specifieke maatregelen nodig

Ifosfamide Emesis


Nefrotoxiciteit

1 - hyperhydratie 3 l / m2 vanaf 3 uur voor start 2 - evt geforceerde diurese mbv furosemide bij mictie < 3 ml/kg/u

Blaasmucosaschade

mesna 33% dosis vooraf; wederom 33% dosis na 4 en 8 uur vanaf ifosfamide OF nadien onderhoudsinfuus 100% dosis tot 24 uur na laatste ifosfamide evt oraal mesna

Extravasatie Melphalan Emesis

koeling met ijskompressen

Mucositis

Therapie: ondersteunend, adequate pijnstilling



anafylaxe

Anafylactische reacties kunnen optreden te bestrijden met clemastine en eventueel hydrocortison

Treosulphan Emesis


Dosis

bij < 20kg bereken dosis per kg lichaamsgewicht ipv per m2

Vincristine Obstipatie

defaecatie anamnese profylactisch laxeren, tijd nemen voor stoelgang tijdige oraal laxeren bij moeizame defaecatie

Neuralgische (bot)pijn 1 - paracetamol 2 - toevoegen tegretol of amitryptalline (soms kort na start forse pijn in de kaken) 3. gabapentine in opbouw schema Perifere neuropathie

ptosis, verminderde voetheffers funktie - expectatief beleid evt fysiotherapie

SIADH

mn bij frequent vincristine cave SIADH, controle natrium, osmol, urine electrolyten en vochtbalans

Contra-indicatie

Charcot Marie Tooth syndroom

Interactie

het metabolisme van vincristine kan worden verstoord door diverse medicamenten onder ander -azolen, barbituraten

Extravasatie

infuusnaaldje < 24 uur oud ivm lokaal toxisch effect op het bloedvat injecteer gebied met hyaluronidase (1 ml = 150 IE), warme kompressen op extravasatieplaats, raadpleeg (plastisch) chirurg

Zoledroninezuur Nierfunctie

Zoledroninezuur kan nierfunctie stoornissen veroorzaken Voor elke gift nierfunctie berekenen en dosis zo nodig (bij graad 3 of 4 nefrotoxiciteit) aanpassen Ruime hydratie rondom gift

Electrolyten

Hypocalciemie, hypomagnesiaemie en hypofosfatemie Controle en zo nodig suppleren Calcium standaard suppleren

Griepachtige

Hoofdpijn, spierpijn, malaise, vermoeidheid en flush, m.n. dagen na de kuur

Symptomen

Zo nodig bestrijden met paracetamol

Interactie

met andere nefrotoxische middelen en aminoglycosiden (additief effect op de serumcalcium concentratie) Algemene maatregelen Emesis indien 5 HT3 antagonist ontoereikend is, overweeg dexamethason 10 mg/m2 in 3 dd en toevoeging van lorazepam Pneumocysitis infektie cotrimoxazol profylaxe 3 dagen/week, 3/15 mg/kg 1dd gift op 3 aaneengesloten dagen


Transfusies

bestraalde bloedtransfusieprodukten bij lymfopenie < 500.106/l, tot 6 maanden na totaal lichaamsbestraling en na Fludarabine

Teratogeniciteit

De meeste chemotherapeutica zijn (potentieel) teratogeen. Bij oudere kinderen is het daarom soms zinvol hiervoor te waarschuwen en anticonceptive maatregelen te nemen

Infertiliteit

in geval van hoge dosis chemotherapie dient semenpreservatie of ovarium cryopreservatie voor start van de behandeling overwogen te worden.

Neutropenie en koorts start breed spectrum antibiotica indien de temperatuur een aantal uur achtereen > 38,5 °C is Overweeg een hydrocortison stress schema indien de patient veel steroiden heeft gehad in het recente verleden. Overweeg gamma globuline substitutie op geleide van de spiegel

2.2 Taakgroep Late Effecten Juni 2009, Opgesteld door Stuurgroep LATER Richtlijnen betreffende de zorg voor 5-jaars overlevenden van Kinderkanker (Richtlijn SKION LATER) zijn vanaf eind 2009 beschikbaar via www.SKION.nl. Deze richtlijnen zijn met financiële ondersteuning van Zonmw ontwikkeld in een samenwerkingsverband van de 7 kinderoncologische centra in Nederland. Op basis van de oncologische behandeling en de hiermee samenhangende potentiële late schadelijke gevolgen wordt aangegeven welke zorg deze kinderen en volwassenen minimaal nodig hebben. Voor de zorg tussen het einde van de behandeling en 5 jaar na diagnose is nog geen richtlijn beschikbaar. In afwachting van de ontwikkeling van een richtlijn voor deze periode kan voorlopig de SKION LATER richtlijn dienen als uitgangspunt voor de zorg.


3. Studiemedicatie

Verkrijgen van medicatie Treosulfan: Dient via het eigen bestelsysteem van het ziekenhuis besteld te worden. Met het speciale Treosulfan aanvraagformulier dat via de SKION website is te downloaden, kan na invullen door de arts, de apotheek gratis medicatie krijgen van de firma Lamepro. Dit formulier dient dan ook via de apotheek van het desbetreffende ziekenhuis naar de firma te worden verstuurd. Treosulfan kan bij bestelling voor 15.00 uur de volgende dag geleverd worden. Treosulfan kan voor 1 patiënt op voorraad besteld worden bij Lamepro. (Dit op verzoek van de apotheek van het UMCG). Zometa : Toedieningsmogelijkheden: 1.

In het ziekenhuis: Zometa moet via de eigen ziekenhuisapotheek geleverd worden. Kosten van de toediening drukken dan op het budget van de afdeling.

2.

Toedienen in de thuis situatie, door Novanurses. Novanurses geeft per voorschrijvende arts een eigen inlogcode en wachtwoord voor hun internetsite. Via deze site geeft de arts aan wie en hoeveel medicatie gegeven moet worden. Novanurses declareert aan de ziektekostenverzekeraar en de kosten komen niet ten laste van het ziekenhuisbudget.

of

Zoledroninezuur kan tijdens de consolidatie cycli gelijktijdig met de chemotherapie (a 21 dagen) gegeven worden. Tijdens de consolidatie cycli wordt zoledroninezuur i.p. op dag 1 voorafgaand aan de chemotherapie gegeven. Als het tijdstip van de start van de kuur niet synchroon loopt met het 21 dagen interval van zoledroninezuur (omdat de kuur bijvoorbeeld is uitgesteld), wordt het zoledroninezuur in de thuissiutatie via Eurocept a 21 dagen toegediend. Na deze consolidatiecycli wordt zoledroninezuur a 28 dagen gegeven.


3.1 Zometa (Zoledronizuur) Deze medicatie wordt gegeven middels thuistoediening. De behandelend arts heeft een persoonlijke inlognaam en wachtwoord nodig voor het Extranet van Eurocept Homecare , om deze medicatie aan te vragen en de patiënt te kunnen volgen. Datamanagers hebben ook een inlognaam en wachtwoord nodig om de doses Zoledroniczuur te kunnen registreren in de MARVIN database.

Zolindronic acid PLEASE NOTE: For further and updated information, please refer to exemplary package insert: http://novartispharma.com Mechanism of action: Class II and III bisphosphonates induce apoptosis of cancer cells and prevent bone metastases by inhibition of the mevalonate (HMG CoA reductase) pathway and consecutive loss of prenylation of GTPases as RAS, RAP1, Rho, RAC, cdc42. Bisphosphonates have been shown to induce apoptosis in Ewing tumor cells in vitro and in vivo. Application: intravenously, at least 15 minute iv infusion in a line separate from all other drugs. Zolindronic acid must not be mixed with calcium-containing solutions. Metabolism: Zolindronic acid is not metabolised. 24 hours following application 36 + 16% is excreted renally. Terminal half-life: Triphasic elimination with early biphasic elimination with t½ of 0.24 and t1/2 of 1.87 hours and long term elimination with t½ of 146 hours. No accumulation was observed after repeated application of zolindronic acid. Contraindications: Hypersensitivity to zolindronic acid and other bisphosphonates, pregnancy, lactation, severe impairment of liver and renal function, dental surgery planned Side effects: The listed side effects are exemplary. For further information, please refer to the current version of the prescribing information. ORGAN / SITE Allergy Cariovascular Dermatologic

Gastrointestinal

Haematologic Injection site Laboratory

SIDE EFFECT anaphylactic reaction hypertension, hypotension pruritus erythema sweating nausea, vomiting constipation diarrhoea dyspepsia dry mouth myelosuppression immunosupression chemical phlebitis hypophosphataemia hypocalcaemia hypomagnesiaemia hypopotassaemia hyperpotassaemia hypopotassaemia

FREQUENCY rare occasional occasional occasional occasional common occasional occasional occasional occasional common occasional common occasional rare


Musculoskeletal Neurologic

Pulmonary Renal/Metabolic Reproductive system Other

muscle pain, arthralgia, generalised nonspecific pain dysgeusia headache hyper- or hypoaesthesia paraesthesia seizures vertigo dyspnoea, cough

occasional

impaired renal function acute renal failure infertility, sterility, gonadal damage flue-like symptoms

rare extremely rare occasional

common occasional

occasional

common

References Croucher Pl, De Hendrik R, Perry MJ (2003) Zolendronic acid treatment of 5T2MM-bearing mice inhibits the development of myeloma bone disease: evidence for decreased osteolysis, tumor burden, and angiogenesis, and increased survival. J Bone Miner Res., 18:482-492. Croucher P, Jagdev S, Coleman R (2003) The anti-tumor potential of zolindronic acid. Breast 12:30-36 Sonnemann J, Eckervogt V, Tuckenbrod B, Boos J, Winkelmann W, van Valen F. (2003) The bisphophonate pamindronate is a potent inhibitor of Ewing`s sarcoma cell growth in vitro. Anti-Cancer Drugs, 14:767-771 Zhou Z, Guan H, Duan X, Kleinerman E (2005) Zolindronic acid inhibits primary bone tumour growth in Ewing Sarcoma. Cancer, 104:1713-1720 Zolindronic acid in children toxicity and efficacy Medical knowledge center8MKC) Novartis Pharma GmbH Prescribing information


3.2 Treosulfan

Treosulfan L-Threitol 1,4-Bis(Methanesulfonate) PLEASE NOTE: For further and updated information, please refer to exemplary package insert: http://www.medac.de Mechanism of action: Prodrug of a bifunctional alkylating agent. Treosulfan induces a preferential Guanin-N7 alkylation of DNA and DNA cross linking and irreversible DNA strand brakes Application: IV: as a single hour infusion. Maximum tolerated dose of high-dose treosulfan is 47 g/m². Oral application: Capsules of 1 and 5 g are available. The oral formulation is not recommended for high dose treosulfan prior to autologous stem cell re-infusion. Metabolism: Treosulfan is converted non-enzymatically, but pH dependent, to alkylating monoepoxide intermediates and L-diepoxibutane (Feit, 1961). Dose independent, 25% of the total treosulfan dose is eliminated renally. Terminal half-life: In intravenously administered treosulfan up to 10g/m² terminal half-life was 1.9 h in adults. Administration of high dose treosulfan results in a linear correlation of AUC and Cmax with the administered dose. Contraindication: Hypersensitivity to treosulfan Side effects: The listed site effects are a compilation of published side effects. Please note that the side effects occurred in combined modality high dose regimens different from the regimen proposed in this protocol. Furthermore, side effects reported in patients who received high dose treosulfan/melphalan within the EURO-E.W.I.N.G. 99 trial are included. The frequency of side effects may be not representative. ORGAN / SITE Allergy Cardiac

Dermatologic

Gastrointestinal

Hepatic

Haematologic Injection site Neurologic Pulmonary

Renal/Metabolic Reproductive system

SIDE EFFECT anaphylactic reaction arrythmia hypotension hypertension alopecia erythema, dermatitis esquamatous skin lesion Bronze skin nausea, vomiting stomatitis/mucositis diarrhoea haemorrhagic colitis transient elevation of transaminases, GT or bilirubin myelosuppression immunosupression chemical phlebitis transient myelitis following radiotherapy to the spine pulmonary fibrosis with low dose or long term treatment allergic alveolitis haemorrhagic cystitis infertility, sterility, gonadal damage

FREQUENCY occasional occasional occasional common common single cases occasional common common common single cases rare

common

one single case single cases single case single cases occasional

Secondary malignancy unknown Prescribing information for high dose treosulfan is provided separately.


3.3 Treosulfan aanvraagformulier


4. Add-on studies 4.1 OC2007-19 – Dr. A.C. Lankester vervalt per 9 juli 2013


4.2 OC2007-20, Dr. DMWM. te Loo en prof.dr. P.M. Hoogerbrugge Aanvraagformulier voor materiaal en/of gegevens ten behoeve van wetenschappelijk onderzoek bij de SKION. Titel onderzoek:

Pharmacogenomics as genetic base for response to chemotherapy in patients with Ewing sarcoma.

Naam aanvrager:

Dr. DMWM te Loo en Prof. Dr. P.M. Hoogerbrugge (UMCN, Kinderoncologie), in samenwerking met de afdeling Anthropogenetica (dr. B. Franke)

Functie:

Kinderoncoloog

Instituut:

Afdeling Kinderoncologie, UMC Nijmegen

Datum:

22 oktober 2007

1. Introductie en rationale Ewing sarcoma is the second most frequent primary malignancy of the bones, following osteosarcoma. In comparison to osteosarcoma, Ewing sarcoma is characterized by a relative simple karyotype with only a few numerical and structural aberrations. Most consistently, a chromosomal translocation between chromosome 11 and 22 is present. Initial preoperative treatment of most patients with Ewing sarcoma in the Netherlands consists of vincristine, ifosfamide, doxorubicin and etoposide (EuroEWING 99 and coming protocol). After recovery from this chemotherapy, patients proceed to surgical resection. After surgery, patients continue treatment with chemotherapy, with bone marrow transplantation in poor responders. The histological response of the tumor is determined by evaluating the percentage of tumor necrosis in the removed tumor. The response to preoperative chemotherapy was defined „good‟ if more than 90% necrosis was found in the resected tumor and „poor‟ in the remaining cases. Most larger studies reported that disease-free survival of the patient is significantly correlated with the histological response as poor response to chemotherapy predicts a high chance of treatment failure. With current treatment regimens, about two third of patients with localized disease can be cured, whereas survival rates of patients with metastatic disease are very poor. A poor response to chemotherapy is the dominant risk factor for poor survival. A better knowledge of the mechanisms responsible for the poor response on the current chemotherapeutic regimens may lead to the development of more effective chemotherapeutic approaches. There is growing evidence that more insight into the mechanisms of drug resistance and the genetic determinants of drug response will lead to increased efficacy and decreased toxicity of the therapy (Pharmacogenetics/Pharmacogenomics). Especially, genes and the genetic variants of drug-metabolizing enzymes, drug transporters or drug targets are of interest for determining the optimal treatment. Pharmacogenomics, which studies the role of inheritance in individual variation in drug disposition and response, could be useful to further improve outcome in this disease by getting information from the genetic 'make-up' of normal host cells. Our hypothesis is that polymorphisms in genes encoding enzymes that metabolize chemotherapeutic agents are associated with treatment outcome. In addition, we hypothesize that these polymorphisms may indicate which children will experience severe toxicity of the therapy. To investigate whether this hypotheses is accurate, a thorough analysis of a uniformly treated patient cohort is needed. 2. Doel / vraagstelling van het onderzoek In the proposed investigation, we will study the relevance of polymorphisms in genes encoding drugmetabolizing enzymes as well as transporters and targets of drugs on treatment outcome of patients with Ewing sarcoma. The following questions will be answered: 1: Which genes and genetic variants are relevant for the metabolism of chemotherapeutic agents used in the treatment of children and adolescents with Ewing sarcoma.


2: Do the identified genetic variants correlate with the clinical outcome (both efficacy and toxicity) in a well defined group of children and adolescents with Ewing sarcoma. The aim of our study is to define a patients genetic profile predicting the response to chemotherapy. The ultimate goal of this study is to use this genetic profile to develop, in future studies, more individualized, better therapy for patients with Ewing sarcoma based on pharmacogenetic profiles. In addition, we hope that this profile can be used to identify patients with an increased risk of developing treatment-related toxicity, leading to adjustment of therapy. 3. De relevantie van het onderzoek voor patiënten met Ewing sarcoma A pharmacogenetic approach can be used to identify individual determinants of response and outcome in order to maximise the benefits of treatment and keep side effects to a minimum. Ultimate goal of this study is the development of a genetic profile for drug response of an individual patient with Ewing sarcoma based on our results, leading to improved efficacy of treatment and reducing drug-induced toxicity. 4. Eventuele preliminaire resultaten The study described in this research proposal is well embedded in the UMCN and will be performed in collaboration with the Department of Human Genetics. This department has a long and successful history in studies in genetics of monogenic and complex diseases. The department of Human Genetics runs its own microarray-, genotyping-, linkage- and sequence facilities and has a leading position in the expertise regarding genomic DNA microarrays in the Netherlands. There has been a strong collaboration with the department of Human Genetics and the department of Paediatric Oncology for several years now, e.g. a collaboration on array CGH analysis in paediatric ALL. The department has an active research line in pharmacogenomics and statistical support and expertise are present to ensure correct execution and data interpretation of the present study. Pharmacogenetic studies considering patients with osteosarcoma are already being performed at our deparmatment (KiKa 2007-UMCN04 (Pharmacogenomics in patients with osteosarcoma). 5. Een (korte) beschrijving van de te gebruiken onderzoekmethoden DNA isolated of patients with Ewing sarcoma will be used for the analysis of SNPs of genes involved in the response to chemotherapy. Several genes for each treatment component will be included to define a polygenic determinant of drug response. For SNP selection in these experiments, literature and genetic databases such as dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi) and the Cancer Genome Anatomy Project SNP500Cancer Database (http://snp500cancer.nci.nih.gov/home) will be used, concentrating on (presumed) functional variants. DNA material of the patients will be prepared from blood and/or paraffin embedded normal bone material. Subsequently DNA concentration measurement (using Picogreen), for the SNP analysis on the Illumina Beadarray platform will be performed. The Illumina Beadarray platform array is fully operational since 2005 and with this technique hundreds of SNPs per sample (>99% call-accuracy) can be successfully analyzed. After DNA of patients is isolated, the DNA is activated for binding to paramagnetic particles using activated biotin. In the following step, oligonucleotides, hybridization buffer and paramagnetic particles are combined for binding to the DNA. After a thorough wash step allele-specific extension and ligation are performed. The extended and ligated products form a synthetic template that is transferred to a PCR reaction, the strand containing the fluorescent signal in the PCR products is isolated and hybridized to the Sentrix® Universal Array for detection. After the hybridization, the Sentrix® Array is washed and imaged on the BeadArray Reader. The internal illumiCode that is specific for each locus binds preferentially to its complementary bead. Quality control removes unreliable genotypes. Subsequently, clinical data of patients will be analyzed and statistical (multivariate) analysis will be performed to evaluate the role of SNPs in genes that play a role of chemotherapeutics used for the treatment of Ewing sarcoma. The treatment regimen of these patients consists of vincristine, ifosfamide, doxorubicin and etoposide. As after preoperative chemotherapy, surgical resection of the tumor is performed the response of therapy is established in these patients. The patients are qualified as good responders (less than 10% vital tumor present) or poor responders. To evaluate the significance of SNPs in genes involved in the metabolic pathway of chemotherapeutics used in the treatment of these patients with Ewing sarcoma, analysis of SNP pattern in relationship to the histological response after preoperative chemotherapy will be performed. In addition, analysis will be


performed with disease-free survival as end point to evaluate whether there is an association with outcome of the disease. Subsequently, with the results obtained, a genetic signature of the patients will be developed in relationship to treatment outcome. 6.

Kwantificering van het gevraagde materiaal/gegevens.

For analysis of the presence of SNPs in germline cells of patients with Ewing sarcoma, 10 ml of whole EDTA blood is needed to isolate DNA. Subsequently, 10 ml of heparin blood is needed for RNA isolation. The best time point to collect blood for DNA isolation and RNA isolation is before start of the chemotherapy treatment, however, it can be taken also at a later time point if white blood cell counts are above 2.0 x 10 9/L. A sum-score of the number of polymorphisms will be derived for each patient, by simply summing up the number of variants present, taking into account the (presumed) function of the polymorphism. Logistic regression analysis will then be performed to evaluate the importance of the profile in (A) survival and (B) disease-free survival. In an exploratory second step, the effects of individual genotypes will be assessed (single marker analysis), comparing survival or tumor response in groups with and without a specific genetic polymorphism. From this analysis, all polymorphisms associated with survival or tumor response at p≤0.1 will be selected and included in the sum-score analysis in an equally sized replication sample. Power estimation for an analysis with 60% survival assuming an odds ratio of 5 for the highest sum-score of variants and a frequency of this highest sum-score of 5% shows that 164 (we will include 200 patients for in case of technical failures) patients have to be studied to reach a power of 80% power (alpha =0.01). We expect to include at least 50 patients a year. For the calculation of power the „Genetic Power Calculator‟ (Purcell S, Bioinformatics, 19(1):149-150) was used . 7. Financiering Adequate finances are available at the UMCN. 8.

Literatuurlijst van het onderzoekveld 1. Wunder JS, Nielsen TO, et al. Opportunities for improving the therapeutic ratio for patients with sarcoma. Lancet Oncol. 2007;8(6):513-24. 2. C, Liu et l. Analysis of prognostic factors in ewing sarcoma family of tumors: review of St. Jude Children's Research Hospital studies.Cancer. 2007 15;110(2):375-84. 3. Wunder JS et al. Opportunities for improving the therapeutic ratio for patients with sarcoma. Lancet Oncol. 2007 (6):513-24. 4. Schuetze SM. Chemotherapy in the management of osteosarcoma and Ewing's sarcoma. J Natl Compr Canc Netw. 2007 5(4):449-55. 5. Hameed M. Small round cell tumors of bone. Arch Pathol Lab Med. 2007 131(2):192-204. 6. Anderson PM, Pearson M. Novel therapeutic approaches in pediatric and young adult sarcomas. Curr Oncol Rep. 2006 8(4):310-5. 7. Ek ET, Choong PF. The role of high-dose therapy and autologous stem cell transplantation for pediatric bone and soft tissue sarcomas.Expert Rev Anticancer Ther. 2006 6(2):225-37. 8. McAllister NR, Lessnick SL. The potential for molecular therapeutic targets in Ewing's sarcoma. Curr Treat Options Oncol. 2005 6(6):461-71.


Curriculum vitae van de aanvrager Dr M te Loo will be the principle investigator of the project, supervising on a daily basis the appointed PhD student. Dr B. Franke will be responsible for the SNP analyses and Prof. Dr P. Hoogerbrugge will take care for the overall responsibility of the entire project. Dr Maroeska te Loo (1973) is a pediatric hemato-oncologist working at the department of pediatric oncology, UMCN since 2006. From 2002 to 2006 she was trained in pediatrics at the UMCN after earnig her PhD in 2002 and MD cum laude in 1997. She was awarded for her achievements as investigator by the Dutch Society of Trombosis and Hemostasis (January 2001), and the Dutch Society of Nephrology (March 2001). In November 2002 she received the prestigious price of the Dutch Society of Pediatrics (Price Best Young Investigator). She is a committee member of the ethical review board at the UMCN and is a committee member of the Dutch Society for Pharmacology for Pediatrics (NKFK) and in this consortium responsible for initiatives on pharmacogenomics. Dr Barbara Franke (1969) is assistant professor at the dept of Human Genetics of the UMCN and heads the Researchlab for Multifactorial Disorders within the division of DNA-diagnostics of this dept since 2001. She works at the dept of Human Genetics since 1999, since 2003 she also has an appointment at the dept of Psychiatry. Dr Franke received her PhD from the Laboratory for Physiological Chemistry and the dept of Haematology at Utrecht University for work on the regulation of the small G-protein Rap1 in platelet signaling, after having studied Biology at the Justus Liebig University in Giessen (Germany) and Utrecht University. One of her areas of expertise is pharmacogenetics research. Due to her affiliation with the DNAdiagnostics division, her primary goal in this research is the implementation of pharmacogenetic testing into clinical practice. She is (co-)author of 38 peer reviewed publications and is/was a principal investigator on 11 research grants (8 from national, 3 from local foundations) since 2000. Dr. Franke is a member of the national Pharmacogenetics working group and is an aspiring principal investigator in the Nijmegen Centre for Molecular Life Sciences (NCMLS), the Nijmegen Centre for Evidence-Based Practice (NCEBP) and the Neuroinstitute. Prof. Dr Peter Hoogerbrugge (1957) is head of the dept of pediatric oncology (from 1999 onwards) at the UMCN. From 1997 to 1999 he was clinical director (associated professor) at the dept. of pediatric hematology/BMT at the Univ. of Leiden, director of clinical studies at the IntroGene gene therapy company (Leiden, 1995-1997) and pediatric hemato-oncologist at the Sophia Children‟s Hospital (1995-1997). He received his PhD cum laude on BMT in metabolic diseases in 1988 (Leiden). His areas of research include pediatric oncology, particularly ALL and bone tumors, stem cell transplantation, immunotherapy and gene therapy. He is co-author of 91 peer reviewed publications (june 2007), and was/is principle investigator in 13 research grants (8 from national foundations, 5 from local foundations). Peter Hoogerbrugge is chairman of the DCOG (Dutch Childhood Oncology Group) committees “bone tumors” and “relapsed ALL-2005”, is board member of DCOG, Dutch Soc. for Oncology and Dutch Society for Hematology and treasurer of the hematology division of the Dutch Soc. of Pediatrics.

Selected publications of the collaborating groups: Selected publications Ped. Oncology (limited to 5): 1. te Loo DM et al. Prognostic significance of blasts in the cerebrospinal fluid without pleiocytosis or a traumatic lumbar puncture in children with acute lymphoblastic leukemia: experience of the Dutch Childhood Oncology Group.J Clin Oncol. 2006 20;24(15):2332-2336. 2. Brouwer C, et al. Monitoring of inosine monophosphate dehydrogenase activity in mononuclear cells of children with acute lymphoblastic leukemia: enzymological and clinical aspects. Ped Blood Cancer. 2006; 46 :434-8. 3. Brouwer C et al. Role of 5'-nucleotidase in thiopurine metabolism: enzyme kinetic profile and association with thio-GMP levels in patients with ALL. Clin Chim Acta. 2005; 361: 95-103. 4. Brouwer C et al. Thiopurine methyltransferase in acute lymphoblastic leukaemia. Eur J Cancer. 2005; 41 :613-23.


5. Theunissen JM et al. Symptoms in the palliative phase of children with cancer. Ped Blood Cancer. 2006 Selected publications Department of Human Genetics (limited to 5): 1. Coenen MJH, Toonen EJM, Scheffer H, Radstake TRDJ, Barrera P, Franke B. Pharmacogenetics of anti-TNF treatment in patients with rheumatoid arthritis. Pharmacogenomics, in press. 2. Rohmann E, Brunner HG, Kayserili H et al.Mutations in different components of FGF signaling in LADD syndrome. Nat Genet. 2006 38 :414-417. 3. de Jong DJ et al. No evidence for involvement of IL-4R and CD11B from the IBD1 region and STAT6 in the IBD2 region in Crohn's disease. Eur J Hum Genet. 2003; 11: 884-887. 4. Mochtar CA, Laan W, Van Houwelingen KP, Franke B, De La Rosette JJ, Schalken JA, Kiemeney LA. Polymorphisms in the alpha1A-adrenoceptor gene do not modify the short- and long-term efficacy of alpha1-adrenoceptor antagonists in the treatment of benign prostatic hyperplasia. 5. BJU Int. 2006 Apr;97(4):852-5. F.J.T. Zwartkruis, R.M.F. Wolthuis, et al.(1998). Extracellular signal-regulated activation of Rap1 fails to interfere in Ras effector signalling. EMBO J. 17, 5905-5912


5. Bijlage laboratorium Diagnostiek SKION-Laboratorium Diagnostiek om beenmerguitbreiding van Ewing sarcoom vast te stellen dient primair te gebeuren via het pathologisch laboratorium in eigen centrum. Er dient echter wel beenmerg en bloed naar het SKION laboratorium gestuurd te worden ten behoeve van de add-on studie. Restmateriaal van beenmerg en perifeer bloed zal opgeslagen worden in de biobank van de SKION. Voor verzending van het materiaal kunt u gebruik maken van de reeds beschikbare SKION hemoblokken en bijbehorende verzendenvelop. GELIEVE HET JUISTE AANVRAAGFORMULIER “Aanvraag onderzoek haemoblok Ewing 2008 studie” TOE TE VOEGEN! Verzending gebeurt via Fiege, voor instructies voor verzending zie de SKION website: www.skion.nl Benodigd materiaal: 1) Beenmerg: 5-10 ml, 1 heparine buis.

1) Extra bloedafnames t.b.v. add-on studie. Indien patiënt deelneemt aan de add-on studie van Te Loo, wordt tevens heparinebloed afgenomen tijdens diagnose en follow-up volgens onderstaand schema (zie tabel). Dit betreft 1x10 ml heparinebloed te verzamelen in het hemoblok t.b.v. add-on studie Te Loo, hetgeen vanuit SKION doorgezonden zal worden naar het UMCN.

CHECKLIST VOOR INSTUREN MATERIAAL

Patiënt telefonisch aanmelden bij het laboratorium van de SKION. Hierbij worden naam, geslacht, geboortedatum en (voorlopige) diagnose gemeld, alsmede gegevens over het afgenomen materiaal. Verzending haemoblok via koerier. Aanmelding voor vervoer dient te geschieden per fax of per email. => zie instructies voor verzenden materiaal SKION website:

www.skion.nl/voor-professionals/diagnostiek/ BIJ DIAGNOSE: o Hemoblokmet 5-10 ml beenmerg (heparinebuis) en 1x10ml heparinebloed. (Let op: hemoblok heeft dus andere samenstelling dan bij leukemie-afnames!!)


Aanvraag onderzoek haemoblok Ewing 2008 studie Gegevens patiënt Naam patiënt:

………………….

Gegevens aanvrager Afzender:

……………………………….

Geboortedatum: ………………….M / V *

Adres afzender: …………………………......

BSN nummer:

Aanvragend arts: ……………………………..

………………….

Tel no aanvr arts: …………………………….

Gegevens afname Datum afname: ………………………

Afname instructies Heparinebuizen * Let op juist materiaal in de buizen, die voorzien zijn van BLOED en BEENMERG sticker - Beenmerg, diagnostiek, 5-10 ml, 1 buis - Bloed, add-on studie te Loo, 10 ml, 1 buis (NB alleen bij toestemming van ouders/patiënt) * Buizen duidelijk voorzien van naam en geboortedatum (NB bij buizen voor de add-on studie te Loo, alleen initialen en geboortedatum noteren)

Verzendinstructies Bij inzenden materiaal altijd vooraf telefonisch contact opnemen met SKION: Ma t/m vrijdag, 08.30-17.00 uur: 070-3674545 Zaterdag, 08.30-17.30 uur: 06-51201297 Zondag, 08.30-13.00 uur: 06-51201297 Verzending maandag t/m vrijdag Materiaal de dag van afname op laten halen door Fiege koerier, zodat het de volgende dag 09.00 uur bij de SKION aanwezig is. Opdrachtformulier koerier te downloaden van de website www.skion.nl Tot 16.00 uur: opdrachtformulier faxen naar Fiege koerier 075-6501698 Van 16.00-21.00 uur: bellen naar Fiege 075-6501619, b.g.g. 06-43271741 of 06-43271751 Verzending in het weekend en op feestdagen Via dienstdoende analist 06-51201297


Pathologische review Pathologisch onderzoek van biopsie en resectiemateriaal. De hoofdbehandelaar is verantwoordelijk voor verzending van PA materiaal. Biopten dienen ter bevestiging van de diagnose en ter bepaling van de respons op chemotherapie herbeoordeeld te worden door de Commissie Beentumoren. Hiertoe dient de behandelend arts de radiodiagnostiek bestaande uit de conventionele röntgenfoto en indien aanwezig aanvullende CT en MRI onderzoek begeleid van een korte samenvatting van klinische gegevens te sturen naar: COMMISSIE BEENTUMOREN o.v.v. EWING2008 protocol Afdeling Radiologie LUMC Postbus 9600 2300 RC Leiden

De uitslag van de review wordt gestuurd naar degene die de korte samenvatting geschreven en ingestuurd heeft.


6. Bijlage Trialbureau All data, except safety information, will be collected by remote data entry. For this purpose national and group offices and institutions will be linked through the Internet (https). Data managers and investigators of the centres have to follow a MARVIN training, given by trial managers of the DCOG. All safety information, i.e. SAE and SUSAR reports, must be entered on paper forms and submitted by fax. The data is checked visually for consistency and completeness when entered in the database. Thereafter, validation checks will be performed. The following rules for completing paper CRFs have to be observed: CRFs are to be filled in with a blue/black ballpoint pen in a clear handwriting. Mistakes are to be cancelled by a simple horizontal line and correction is to be written above or next to it. The correction has to be signed and dated. Data fields which cannot be completed due to missing information have to be marked and commented. Every first page of the CRF starts with the patient unique registration number and date of birth. Every last page of the CRF ends with the date of completion and signature of the local data manager. All requested data fields should be answered completely; even if there is no major change from a previous examination. At all times the local investigator is responsible for the accuracy and authenticity of all clinical and laboratory data entered. Time points for submitting CRFs e-CRF about diagnosis: 1 month after initial diagnosis e-CRFs for treatment: 1 month after treatment or course. e-CRFs about the follow-up: 2 months after visit. Paper CRFs concerning a SAE, immediately after occurrence of SAE. See Chapter 16 Safety . Please send them by fax to the DCOG office. The DCOG office will submit the SAE reports to the international data centre. The archiving of all study relevant documents at the local centres and at the DCOG office will be handled according to national law. Each patient receives an unique patient number (UPN). All study relevant data will be stored electronically and handled confidentially. The investigators and all members of a trial centre or other persons involved in the trial are obliged to keep study data and information confidential and to grant access only to individuals who are involved in the study. Annual reports are made for the Study Committee and for the Data Safety Monitoring Board. Registration and Randomisation The registration of new patients and randomisation of eligible patients will be done by remote data entry in the center.


SAE Serious Adverse Event The definition of a Serious Adverse Event (SAE) is an adverse event occurring at any dose and resulting in one of the following outcomes: (a) death, (b) is life threatening, (c) an unexpected admission to hospital or unexpected prolongation of existing hospitalization, (d) a persistent or significant disability or incapacity to conduct normal life‟s functions, (e) a congenital anomaly or birth defect in the offspring. Every SAE can be classified as expected or unexpected. Expected SAEs are toxic reactions described in the drug information. An unexpected SAE is all toxicity that does not meet the description for expected SAE or the nature/ severity of the event is not consistent with the applicable drug information. Protocol specific exceptions of SAE Reporting The following does not require reporting on the SAE form: (a) hospitalization due to signs and symptoms of disease progression, (b) death due to disease progression, (c) expected hospitalization for procedures such as blood transfusion or unexpected hospitalization for treatment of grade 1-3 toxicities, (d) pre-existing toxicities before entering the study which meet the criteria of a SAE. Serious Adverse Event Reporting During protocol treatment all deaths, all SAEs that are life-threatening and any unexpected SAE must be reported to the DCOG Trial Office within 48 hours of the initial observation of the event. Where possible, a diagnosis rather than a list of symptoms should be given. It is important not to wait for full details before making the initial report. All SAE Reports must be dated and signed by the responsible investigator or one of his/her authorized staff members. This form, with a signature of the treating physician should be sent by fax to the DCOG Trial Office. All SAEs that occur during treatment until 3 months after end of protocol treatment should be reported. In case of initial SAE-reporting in the Netherlands, please use the fax: 0031 - 70 - 359 8718 (DCOG Trial Office) The trial manager from the Trial Office will forward the SAE- report to the study coordinator within 24 hours of receipt. The study coordinator decides (if time allows with consultation of the study committee) what action(s) is (are) necessary for the safety of the included patients. All participating centres are informed if relevant. The Trial Offices will be responsible for reporting of SAEs to regulatory authorities, as appropriate. Every SAE must be followed up until the condition resolves or stabilizes. As soon as possible, but at least within one month after the condition resolved or stabilized, the SAE follow-up has to be send to the DCOG Trial Office.


7. Quality of Life procedure Quality of Life onderzoek EWING2008 Nieuwe patiënt in centrum gediagnosticeerd Hoofdbehandelaar vraagt pt .toestemmingverklaring QoL te tekenen (ruim voor start 2de VIDE) Getekende toestemmingsverklaring wordt naar de SKION gestuurd (t.a.v Trialbureau) Trialmanager SKION stuurt pt / en ouders de eerste 2 vragenlijsten toe met instructies Pt/ouder stuurt ingevulde vragenlijst retour naar SKION (in meegestuurde gefrankeerde envelop) Coördinator centrum i.s.m. trialmanager SKION bewaken dat vragenlijsten op gezette tijden bij de pt en/of ouder opgevraagd worden Vragenlijsten 5-7 jr 8-12 jr 13-18 jr  18 jr

instructies ouders 8-18 jr + ouders 8-18 jr + ouders  18 jr

Wie stuurt vragenlijsten? TB SKION TB SKION TB SKION TB SKION (6 pt. per jaar)

Momenten opvragen vragenlijsten (4x) - Na 1ste VIDE - Voor OK - Bij einde behandeling - 2 jr na einde behandeling Opmerkingen - We gaan de vragenlijsten niet in een andere taal uitvragen, dus patiënten die de taal niet machtig zijn doen niet mee met het QoL Onderzoek. - Tijdstip toestemming vragen in ieder geval ruim (minimaal 2 weken) voor 1ste invul tijdstip (voor 2de VIDE kuur) - Voor de volwassenen doet de SKION ook de coördinatie, dat zijn nl ongeveer 6 pt. per j De verdere instructies en vragenlijsten zijn op te vragen bij het Trialbureau van de SKION.


Nederlandse bijlagen behorende bij protocol EWING voor behandeling van kinderen met een Ewing sarcoom

Recommend Documents