Nežádoucí systémové účinky lokálně aplikovaných kortikosteroidů. Jiří Novák. Dětské odd., Nemocnice Litomyšl

Nežádoucí systémové účinky lokálně aplikovaných kortikosteroidů Jiří Novák

Dětské odd., Nemocnice Litomyšl

Kortikosteroidy s lokální aplikací Inhalační - ICS Intranasální - INS Kožní Oční Enterální Intraartikulární Jiné

Inhalační kortikosteroidy Cíle: Eliminace nežádoucích účinků syst. KS Zachovat vynikající antiflogistické úč. • Zavedeny v roce 1951- HC acetát • I. generace dnešních ICS od r. 1974– BDP • II. generace – budesonid, fluticason • III. generace – ciclesonid

• Systémové účinky ICS známy od 70. let ! • Stovky studií.

Systémová dostupnost a účinky KS s lokální aplikací INS

Kožní,jiné

IKS

tkáně

Busse, Pedersen, Barnes 1999

Systémová účinnost různých aplikačních forem KS se sčítá

Systémové účinky inhalačních KS Suprese nadledvinek Zpomalení růstu Poruchy kostí Oči – glaukom, katarakta Psyché – Deprese, hyperaktivita, manie, chování, nespavost … Imunita Metabolismus glukosy, obesita Sexuální hormony a sexuální funkce Ostatní

Vzájemné odlišnosti jednotlivých lokálních kortikosteroidů Rozdíly ve fys. chem. vlastnostech Nestejné léčebné i nežádoucí účinky

1. Závislost SÚ na preparátu

Vliv ICS a prednisolonu na kůru nadledvin: metaanalýza 21 prací

Beclomethasone

Ciclesonidum

Lipworth B.J., Arch. Intern.Med.1999, 159, 941

Akutní adrenální krize u 33 pacientů -příčina ICS %

% Preskripce

% Akut. Adrenálních krizí

100 80 60 40 20

Todd G., Warner J., Arch Dis 0 Child 2002; 87: 457 - 61

BDP

BUD

FP

Todd G, Warner J. Arch Dis Child 2002; 87: 457 - 61

Systémová účinnosti lokálních KS – hlavní principy 1. Závislost SÚ na preparátu 2. Závislost na dávce

ZÁVISLOST DÁVKA-ÚČINEK

Comparative effect of inhaled BDP (n=12) and inhaled FP (n=9) on increase in FEV1 versus overnight plasma cortisol suppresion. Both measures are presented in relation to the baseline value. Study doses are indicated at each dose level. For selected doses, numbers in parentheses indicate ED and FPD

Szefler SJ et al. J Allergy Clin Immunol 2002; 109: 410-418

Copyright restrictions may apply.

Systémová účinnost lokálních KS hlavní principy 1. Závislost SÚ na preparátu 2. Závislost na dávce

3. Značná interindividuální variabilita

Variability in FEV1 responze for FP-MDI for the 3 study doses and the 2-mg/day dose of FP via Diskhaler. Only subjects with complete data sets are included.

FEV1%



Variability in metacholine PC20 responze for FP-MDI for the 3 study doses and the 2-mg/day dose of FP via Diskhaler. Only subjects with complete data sets are included.

MCH- PC20



Systémová účinnosti lokálních KS hlavní principy 1. Závislost SÚ na preparátu

2. Závislost na dávce 3. Značná interindividuální variabilita 4. Kolísavá citlivost různých orgánů

Systémové účinky lokálních kortikosteroidů • Novák J. Bezpečnost lokálních kortikosteroidů Alergie Alergie Alergie Alergie

2006; 2007; 2007; 2007;

8 9 9 9

(4), 299 - 310 (1), 15 - 26 (2), (3)

Systém. účinky lokálních KS Nadledviny

K O R T I K O I D

SÚKL-upozornění k léčbě ICS • Léčba všemi ICS může vést k adrenální supresi až krizi při změně dávky nebo vysazení léčiva. • Tímto rizikem jsou ohroženy zejména děti. Nutnost titrovat dávku na co nejnižší úroveň a nepřesahovat maximální dávku podle SPC. Věstník SÚKL, Farmakoterap.informace 3/2004

Porucha funkce osy HPA u IKS • • • • • •

Laboratorní změny nejasného významu Oligosymptomatická chron. hypofunkce Asymptomatická snížená adren. rezerva Chronická insuficience nadledvin Cushingův syndrom Akutní adrenální krize (addisonská)

Akutní adrenální krize Hypoglykemie Bezvědomí Křeče Apnoe

Těžká akutní adrenální krize po flutikasonu (Flixotide, Seretide) • 33 pacientů celkem: • Z toho 28 dětí: 5 – 10 let 23 dětí akutní hypoglykemii akutní koma a konvulse 5 nenápadný začátek potíží • 5 dospělých 4 x zač. nenápadně, 1 hypoglykemie, konvulse Todd G, Warner J. Arch Dis Child 2002; 87: 457 - 61

Těžká akutní adrenální krize: FP u 28 dětí věku 5 až 10 let Flutikason > 1 000 ug denně 22%

78%

Flutikason 500 - 1000 ug denně

Todd G, Warner J. Arch Dis Child 2002; 87: 457 - 61

Nadledvinky a nízké dávkování Těžká adrenální suprese při léčbě BDP v dávkách 200 ug denně u 13 letého chlapce Shenoy, Jour Ped Child Health 2006,42:143 Adrenální suprese po BUD a FP 200 ug denně (ACTH test, DHEA-S) Kannisto, Eur J Endocrinol. 2004; 150:687-90

Pro praxi Klinické symptomy insuficience nadledvin: • Únavnost, přetrvající slabost • Nausea, bolesti břicha • Neprospívání, přibývání na váze • Náhlé stavy slabosti, závratě, kolapsy postur. • Malá růstová rychlost < 6 cm • CAVE: Lehké asthma !! Patel J, Arch Dis Child 2001

Pro praxi Indikace vyšetření nadledvin: • Klinické symptomy insuficience • IKS 400 ug denně • Střední dávkování IKS • Kombinace různých forem KS Provedení: • S – kortisol v 8 hod. < 140 ... 200 nmol/l • S- DHEA • f- U kortisol/24 hod < 35 nmol/l

Systém. účinky lokálních KS Nadledviny

K O R T I K O I D

Růst

Zpomalení růstu Snížení růstové rychlosti krátkodobé dlouhodobé Snížení definitivního vzrůstu ? - nebylo spolehlivě prokázáno ani vyloučeno - nejsou kvalitní studie

Dlouhodobé studie růstu: C A M P: Pulmicort 400 ug/den po dobu 4-6 let 1 O41 dětí –firemně nezávislá studie:  těl.výšky 0,005

BUD vs PLAC 22,7 vs. 23,8

p value p =

Dlouhodobé studie růstu: START – Pulmicort 200 ug denně po 3 roky. • 1000 dětí mladších 11 let • Zpomalení růstu: - 1,34 cm proti kontrolám p < 0,001

Dlouhodobé studie růstu: PEAK – flutikason 2 x 88 ug/den po 24 měsíců Nezávislá studie Childhood asthma management Group:

285 dětí Aktivní skupina

– 1,1 cm p < 0,001

Pro praxi I poruchy růstu vysoce individuální

Měření tělesné výšky u každého dítěte Vynášení hodnot do GRAFU ! • První rok po 4 měsících • Další po 6 měsících • Vstupní výška u dospělého pacienta

Systém. účinky lokálních KS Nadledviny Kostní tkáň

K O R T I K O I D

Růst

ICS a kostní tkáň • • •

Porucha kostního metabolismu Porucha mineralisace a osteoporóza Zvýšená lomivost kostí

ICS a osteoporosa Průměrná denní dávka, negativně ovlivňující kostní metabolismus • •

BUD 158 ug denně BDP 123 ug denně Richy, Osteopor. Int. 2003.

QUS kostí: Distribuce Z score VOS u zdravých dětí 3

Z - score

2 1

385

353

321

289

257

225

193

161

129

97

65

33

-1

1

0 -2 -3

Novák, Bayer

QUS kostí: Distribuce Z score VOS u astmatiků s ICS 3

Z - score

2 1

105

97

89

81

73

65

57

49

41

33

25

17

9

-1

1

0

-2 -3

Novák, Bayer

Kostní densita,astma a IKS BMD 0,5 0 -0,5 -1 -1,5 -2 -2,5 -3 -3,5 -4 -4,5

červená r. 2001 modrá r. 2004.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Řada1 Řada2 Řada3 Řada4

Novák, Bayer, Palička 2005

BMD, ASTMA A ICS U DĚTÍ -1,7

-1,7

-3

-2 2003 vs. 2001: p = 0,001 2003 vs. 2001: p = 0, 023,

2001

-2,6

-2,6

2002

-2,38

-2,38

2003

-1

3

2

1

0 BMD 2002 vs. 2001 p = NS.

Pro praxi Indikace kostní densitometrie (DXA) • Jakékoli dávky ICS + riziko OP … pozitivní RA … výživové faktory … hypokineza • Střední a vysoké dávky IKS • Kombinace různých forem KS

Systém. účinky lokálních KS Nadledviny Kostní tkáň

K O R T I K O I D

Růst Kůže

Kožní změny Starší jedinci, vysoké dávkování • Atrofie kůže • Steroidní purpura Zvýšená krvácivost, sufuze, ekchymosy • Zpomalené hojení ran • Infekční ložiska

Pro praxi

Aspexe kůže je nejjednodušší screening systémových účinků IKS, zejména u starších jedinců (ale sám o sobě nestačí)

Pro praxi PRACTALL 2006 volba kožních preparátů: mometason, flutikason metylprednisolon, prednicarbát Neuveden: Betametason, TRC, Dexa

Systém. účinky lokálních KS Nadledviny Kostní tkáň Oči

K O R T I K O I D

Růst Kůže

Oční poruchy • Katarakta • Glaukom

Pro praxi ZVÝŠENÉ RIZIKO: Indikace vyšetření • Vysoké dávkování IKS, starší věk • RA positivní na glaukom • Současná léčba očními KS


K O R T I K O I D

Růst Kůže Psyché

Psychické účinky IKS Neklid Nespavost, noční děs, somnolence Porucha koncentrace Nekorigované chování, Hyperaktivita, excitabilita, agresivita, Deprese, euforie, rozlada, Maniodepresivní psychóza

Pro praxi Vyšetření psychologem ( psychiatrem) • Změny chování • Posit. RA, OA na psychosu Cave: larvovaná deprese (společenské normy) Věk do 6 let


K O R T I K O I D Jiné


Další systémové účinky IKS • • • • • • • • •

Sexuální poruchy Inhibice skeletálního vývoje Porucha metabolismu cukrů Změny v KO + diff. Retence tekutin a zvýšení tlaku krve Narušené hojení ran Zvýšená citlivost k infekci Hypokalemie Myopatie Colise G. L., Treat Resp. Med. 2006

Pro praxi

Glykemie, glukosová tolerance • Vysoké dávkování • Latentní diabetes, ohrožené skupiny

PRO PRAXI Prevence SÚ: Léčba nejnižšími účinnými dávkami KS

GINA 2006 : Denní dávky ICS - SÚKL: Maxim. dopor.dávky GINA Nízké DĚTI do 12 r.

GINA Vysoké DĚTI do 12 r.

GINA SÚKL Nízké Maximální OSOBY DĚTI nad 12 r.

BDP-HFA 100– 200 > 400

200-500

400

Budesonid 100- 200 > 400 DPI

200-400

800 (> 6r)

Fluticason 100- 200 > 500

> 100250

400 (> 4r) 200 (1-4r)

PRO PRAXI VÝVOJ FUNKCE PLIC NELZE OVLIVNIT ŽÁDNOU MEDIKACÍ. AAAAI 2005: Prof Martinez, Rachafelsky, Israel, Spahn, Zrung, Martin, NAEPP-EPR III. a další.

Prevence Léčba nejnižšími účinnými dávkami KS

Využití nefarmakologických metod léčby eliminace alergenů, iritancií, SIT…

Eliminace alergenů

Vznik alergického zánětu

Schematic of allergen emission, transmission, and airway exposure on the basis of the model developed for occupantional pollutant exposure. Adapted with permission from Corn.

Účinnost opatření

Egglestone P. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 122-126


Snížení dávek ICS povlaky proti roztočům ug/g prachu..100 ug ICS 15,6 ug/g prachu

4,5 4 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0

0

3

6

9

12

Měs

Halken S., Allergy 2003, 169 – 176.

Varování před systémovými účinky lokálních KS USA – position statement 2006: • Obava z možnosti nežádoucích účinků lokál. KS a jejich plíživého rozvoje • Není doporučen volný prodej INS • AAAAI – American Academy of Allergy and Clinical Immunology • ACAAI –American College of Allergy, Asthma and Immunology J Allergy Clin Immunol 2006.

Varování před systémovými účinky lokálních KS • FDA – U.S. Food And Drug Admin., 2005: • Nebezpečí suprese osy HPA • Vliv na konečnou výšku není známý www.fda.gov

British guidelines o astmatu: Nebezpečí těžké suprese osy HPA … USA: EPR3- 2007: Nebezpečí syst. účinků ČR ?

Souhrn • U pacientů s lokálními KS sledovat: • Výška po 4 – 6 měs., váha – každý pacient • Bazální kortisolemie - IKS od 400 ug denně DHEA-S • Kosti: DXA – pacienti se zvýšeným rizikem • Oční – pac. s posit. RA a vysokými dávkami • Psychologie – obzvl. předškolní děti disponovaní jedinci


D Ě K U J I VŠEM


Strašíte lege artis ?

VII. SETKÁNÍ LÉKAŘŮ ČR A SR Zámek Litomyšl - 2008

[email protected]

Nežádoucí systémové účinky lokálně aplikovaných kortikosteroidů. Jiří Novák. Dětské odd., Nemocnice Litomyšl

Recommend Documents