Na 20 insultvrije jaren: status epilepticus na start met cisplatinebevattende

8

ONCOLOGISCHE OBSERVATIE

Na 20 insultvrije jaren: status epilepticus na start met cisplatinebevattende chemotherapie After 20 years without seizures: status epilepticus due to cisplatin-therapy B.P.C. van Oijen MSc1, drs. K. Mansour2, drs. N. van Orshoven3, C. Mestres Gonzalvo MSc4, dr. R. Janknegt1 en dr. P.H.M. van der Kuy1

Samenvatting

Summary

Cisplatine is een platinumverbinding die in combinatie met pemetrexed wordt toegepast bij de behandeling van maligne pleuraal mesothelioom. Insulten zijn een zeldzame bijwerking van cisplatine, die meestal optreden binnen 5-15 dagen na toediening. Een 71-jarige man met recentelijk gediagnosticeerd maligne pleuraal mesothelioom ontwikkelt tot tweemaal toe een status epilepticus na start met cisplatine. De patiënt was al ruim 20 jaar aanvalsvrij en therapie met anti-epileptica was goed ingesteld, waarbij de spiegels regelmatig werden gecontroleerd. De eerste status epilepticus treedt 4 dagen na start van de chemotherapie op. Het EEG toont een beeld van een niet-convulsieve status epilepticus. Het beloop in de tijd tussen de eerste intraveneuze toediening van de cisplatine en het optreden van de status epilepticus suggereert een waarschijnlijk causaal verband (berekend met behulp van de Naranjo-score). De status epilepticus is behandeld en na 6 dagen is de patiënt in redelijk goede conditie naar huis gegaan. Binnen 3 dagen na ontslag wordt de patiënt echter opnieuw opgenomen met een status epilepticus. Geneesmiddelinteracties met oncolytica zijn relatief onbekend. Patiënten die worden behandeld met anti-epileptica zijn hiervoor gevoelig. Verder onderzoek naar de incidentie en ernst van deze chemotherapie-gerelateerde interacties is gewenst. (Ned Tijdschr Oncol 2014;11:301-5)

Cisplatin is a platinum drug often used in combination with pemetrexed for the treatment of malignant pleural mesothelioma. Seizures are a rare adverse drug reaction that usually occur within 5-15 days after administration of the cisplatin. A 71 year-old man, recently diagnosed with malignant pleural mesothelioma, developed twice a status epilepticus after starting with cisplatin. Patient had been seizurefree for over 20 years and was correctly treated with antiepileptic drugs. The levels of the antiepileptic drugs were monitored frequently. The first status epilepticus occurred 4 days after the start of the first chemotherapy cycle. The EEG showed a nonconvulsive status epilepticus. The time between the administration of the cisplatin and the occurrence of the status epilepticus suggested a probable causality (calculated by using the Naranjo score). Patient was treated and was discharged after 6 days. Within 3 days after discharge the patient was re-admitted in the hospital with a second status epilepticus. The knowledge concerning drug interactions with oncolytic drugs is relatively limited and patients with a history of epilepsy or using antiepileptic drugs are susceptible to such interactions. More research is necessary to determine the incidence and severity of chemotherapy-related interactions.

1

ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog, afdeling Klinische Farmacie en Toxicologie, 2longarts, afdeling Longziekten, 3neuroloog, afdeling Neuro-

logie, 4ziekenhuisapotheker in opleiding, afdeling Klinische Farmacie en Toxicologie, Orbis Medisch Centrum, Sittard. Correspondentie graag richten aan mw. B.P.C. van Oijen, MSc, afdeling Klinische Farmacie, Orbis Medisch Centrum, Dr. H. van der Hoffplein 1, 6162 BG Sittard-Geleen, tel.: 088 459 5946, e-mailadres: [email protected] Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld. Trefwoorden: bijwerkingen, cisplatine, geneesmiddelinteracties oncolytica, medicatiebewaking, status epilepticus Keywords: adverse drug reactions, cisplatin, drug-drug interactions with oncolytics, medication surveillance, status epilepticus

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

Jaargang 11 - nr. 8 - december 2014

301

ONCOLOGISCHE OBSERVATIE Tabel 1. Serumniveaus van de anti-epileptica. Anti-epilepticum

Bij start chemotherapie

Bij tweede opname

Referentiewaarden

Carbamazepine

6,9 mg/l

4,9 mg/l

4,0-11,0 mg/l

Epoxi-carbamazepine

1,3 mg/l

2,0 mg/l

0,5-4,0 mg/l

Valproïnezuur

52 mg/l

73 mg/l

50-90 mg/l

Inleiding Cisplatine is een platinumverbinding die de DNA-synthese remt door vorming van dwarsverbindingen tussen en in de DNA-strengen. Cisplatine wordt zowel als monotherapie als in combinatie met andere oncolytica toegepast bij de behandeling van, onder andere, gemetastaseerd (niet-kleincellig) longcarcinoom.1 In combinatie met pemetrexed is cisplatine geregistreerd voor de behandeling van maligne pleuraal mesothelioom (MPM) en is hierbij één van de weinige behandelingen waarvan is bewezen dat het de overlevingsduur verlengt.2,3 Zoals alle oncolytica heeft cisplatine een risico op chemotherapie-geïnduceerde bijwerkingen, bijvoorbeeld misselijkheid en braken. Het optreden van insulten is echter een zeldzame, doch bewezen bijwerking van cisplatine. Deze insulten treden meestal op binnen 5-15 dagen na toediening van cisplatine.4-6 In dit artikel wordt een 71-jarige mannelijke patiënt beschreven, recentelijk gediagnosticeerd met maligne pleuraal mesothelioom (MPM) en reeds jaren bekend met epilepsie. Deze patiënt heeft na 20 aanvalsvrije jaren tot tweemaal toe een status epilepticus ontwikkeld kort na de start met cisplatine-bevattende chemotherapie. Casus Een 71-jarige mannelijke patiënt, recentelijk gediagnosticeerd met MPM, is bekend met epilepsie en reeds lange tijd insultvrij. Hij is ingesteld op carbamazepine (2 x daags 200 mg) en valproïnezuur (2 x daags 500 mg) en deze spiegels worden regelmatig gecontroleerd. Kort na de diagnose MPM is onze patiënt opgenomen voor een chirurgische drainage van de linkerthoraxholte in verband met een toename van het pleuravocht. Twee dagen na plaatsing van de drain is een pleurodese uitgevoerd met talk, die zonder complicaties is verlopen. Gezien de progressie van de tumor heeft de patiënt in overleg met de oncoloog en de longarts besloten om met cisplatine-bevattende chemotherapie te starten. Bij start van de chemotherapie is bij het uitvoeren van de medicatiebewaking een interactie tussen cisplatine en de anti-epileptica geconstateerd. De spiegels van de anti-epileptica worden bepaald vóór start van de eerste

302

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

cyclus en beide spiegels zijn binnen de normale referentiewaarden (zie Tabel 1). Tijdens de eerste chemotherapiecyclus worden cisplatine (75 mg/m2) en pemetrexed (500 mg/m2) zonder problemen klinisch toegediend. De patiënt ervaart geen klachten van misselijkheid, braken of andere chemotherapie-geïnduceerde bijwerkingen en wordt daarom op dag 2 ontslagen uit het ziekenhuis. Vier dagen na de eerste intraveneuze toediening van cisplatine presenteert onze patiënt zich met een status epilepticus op de Spoedeisende Hulp (SEH). Hij is passief, verward, minder goed aanspreekbaar en reageert sloom. Er wordt besloten de patiënt op te nemen op de Stroke Unit voor verder neurologisch onderzoek. De serumniveaus van de elektrolyten worden bepaald en deze zijn alle binnen de normale referentiewaarden (zie Tabel 2). Bij opname is hij stabiel en de EMV-score (oogreactie, motorische en verbale reactie) berekend volgens de Glasgow-Coma-schaal is 4-6-5. De patiënt is uitgebreid onderzocht door de neuroloog en de elektrische activiteit van de hersenen is gemeten door middel van een elektro-encefalografie (EEG). Het EEG toont een beeld passend bij een niet-convulsieve status epilepticus (NCSE). Er wordt daarnaast een ‘magnetic resonance imaging’ (MRI) van de hersenen gemaakt die geen afwijkingen aantoont. Er is gestart met 1,5 mg clonazepam intraveneus, waarbij de epileptiforme activiteit binnen 6 minuten na toediening (tijdelijk) verdwijnt. Er wordt een oplaaddosis valproïnezuur van 1.000 mg intraveneus toegediend en een clonazepam-perfusor wordt gestart in een dosering van 4 mg per 24 uur. Dagelijks heeft een neurologisch onderzoek plaatsgevonden, waarbij de epileptiforme activiteit is gemonitord door middel van een EEG. De epileptiforme activiteit is 26 uur na opname verdwenen en de clonazepam-perfusor wordt langzaam afgebouwd en gestopt. Zes dagen na opname wordt de patiënt in een redelijke conditie ontslagen uit het ziekenhuis. Veertien dagen na de eerste intraveneuze toediening van cisplatine is de patiënt terug op de SEH. De dagen daarvoor heeft hij meermaals insulten gehad en hij wordt nu wederom door de huisarts doorverwezen naar Jaargang 11 - nr. 8 - december 2014

8 Tabel 2. Laboratoriumwaarden gedurende de 2 ziekenhuisopnamen. Laboratoriumwaarden

Eerste ziekenhuisopname

Tweede ziekenhuisopname Referentiewaarden

Natrium

130 mmol/l

145 mmol/l

135-145 mmol/l

Kalium

4,2 mmol/l

2,8 mmol/l*

3,2-4,5 mmol/l

Calcium

2,2 mmol/l

2,2 mmol/l

2,1-2,6 mmol/l

Magnesium

NB

NB

NB =niet beschikbaar; *=buiten de referentiewaarden.

de SEH. Bij presentatie op de SEH is de patiënt misselijk en geagiteerd. Hij opent de ogen spontaan en voert ook opdrachten goed uit; de berekende EMV-score bij opname is 4-6-4. De spiegels van de anti-epileptica zijn bij presentatie binnen de referentiewaarden (zie Tabel 1), echter niet alle serumniveaus van de elektrolyten zijn binnen de normale referentiewaarden (zie Tabel 2). Het EEG toont een beeld passend bij een NCSE en er wordt gestart met clonazepam 1,0 mg en valproïnezuur 1.000 mg. Daarnaast wordt een clonazepam-perfusor gestart in een dosering van 4 mg per 24 uur. Zes uur na opname toont het EEG nog steeds epileptiforme activiteit en de dosering van de clonazepam-perfusor is verhoogd naar 6 mg per 24 uur. Na twee dagen is de epileptiforme activiteit verdwenen en in de 3 daaropvolgende dagen is de dosering van de clonazepam afgebouwd en uiteindelijk gestopt. De dosering van valproïnezuur is gedurende deze opname verhoogd naar 2 x daags 1.000 mg. Beschouwing Het optreden van insulten als gevolg van cisplatine is een zeer zeldzame bijwerking die optreedt bij 0,01-0,1% van de patiënten die cisplatine intraveneus krijgen toegediend.1 Bij patiënten die anti-epileptica gebruiken en chemotherapie met cisplatine ondergaan, zal dit percentage naar verwachting nog hoger zijn. Daarnaast wordt in de ‘Summary of Product Characteristics’ (SPC, 1B-tekst) vermeld dat de serumconcentraties van anti-epileptica op subtherapeutisch niveau kunnen blijven tijdens de behandeling met cisplatine.1 Desondanks ontbreken in de literatuur gecontroleerde studies en is er weinig informatie bekend met betrekking tot patiënten met epilepsie in de voorgeschiedenis en het optreden van insulten als gevolg van intraveneuze chemotherapie met cisplatine. Als wordt gekeken naar de kinetiek van cisplatine, heeft het een halfwaardetijd van ongeveer 2-5 dagen. Het is dus vooral in de eerste week na toediening van de cisplatine belangrijk om de spiegels van anti-epileptica

goed te monitoren. Er is echter nog geen eenduidig advies met betrekking tot het monitoren van deze spiegels of een eventuele dosiswijziging van de anti-epileptica. Wel kan worden gesteld dat bij patiënten die therapie met cisplatine moeten ondergaan en die daarnaast antiepileptica gebruiken, gedurende het gehele chemotraject de spiegels van de anti-epileptica moeten worden gemonitord en zo nodig kan op basis van deze spiegels de dosering worden aangepast. Daarnaast kan per patiënt een risico-inschatting worden gemaakt; bij patiënten die een hoog risico hebben op het ontwikkelen van insulten kan worden overwogen om preventief een benzodiazepine toe te voegen aan de therapie. Er is een correlatie aangetoond tussen het optreden van insulten geïnduceerd door cisplatine en hypomagnesiëmie, hypocalciëmie, hypokaliëmie en hyponatriëmie.6-9 Zowel gedurende de eerste als de tweede ziekenhuisopname zijn de spiegels van calcium en natrium binnen de normale referentiewaarden. De kaliumspiegel is bij de tweede opname verlaagd, maar is binnen 24 uur, zonder kaliumsuppletie, weer binnen de normale referentiewaarden. De magnesiumspiegel daarentegen is helaas gedurende geen van beide ziekenhuisopnamen bepaald, waardoor het niet mogelijk is om de invloed van hypomagnesiëmie op het optreden van insulten te bepalen. Aangezien hypomagnesiëmie een bekende bijwerking van cisplatine is èn hypomagnesiëmie een insult tot gevolg kan hebben, is het aan te bevelen om gedurende het gebruik van cisplatine, met name bij epilepsiepatiënten, de magnesiumspiegel te bepalen en te blijven monitoren. Daarnaast is het te adviseren om ook de overige serumelektrolyten (Na, K, Ca) te monitoren. Er is contact geweest met het LAREB, het Nederlands bijwerkingencentrum, betreffende het optreden van insulten als gevolg van cisplatine. Gedurende de afgelopen 10 jaar hebben zij 6 rapporten ontvangen over insulten geïnduceerd door cisplatine.10

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

Jaargang 11 - nr. 8 - december 2014

303

ONCOLOGISCHE OBSERVATIE Aanwijzingen voor de praktijk 1.

Ernstige bijwerkingen zoals een status epilepticus ten gevolge van chemotherapie komen zelden voor, maar zijn vaak ernstig.

2.

Het is van belang dat men bij het starten van chemotherapie bedacht is op eventuele geneesmiddelinteracties met oncolytica. Met name bij patiënten met epilepsie in de voorgeschiedenis of die antiepileptica gebruiken, kunnen deze interacties tot ernstige gevolgen leiden.

3.

Medicatiebewaking bij intraveneuze chemotherapie wordt steeds belangrijker om mogelijke interacties met de thuismedicatie te constateren en ernstige reacties te voorkomen. Het is aan te bevelen om medicatiebewaking ook bij intraveneuze chemotherapie toe te gaan passen.

4.

Het maken van een risico-inschatting voor ernstige bijwerkingen is een aanbeveling: bij verdenking of een groot risico op ernstige bijwerkingen kunnen dan tijdig passende maatregelen worden genomen.

5.

Verder onderzoek naar chemotherapie-gerelateerde interacties is noodzakelijk om het effect en de gevolgen vast te stellen.

Om te bepalen of de status epilepticus bij deze patiënt is veroorzaakt door cisplatine, is de Naranjo-score toegepast.11 Als het vermoeden bestaat dat een bijwerking wordt veroorzaakt door een bepaald geneesmiddel, kan door middel van de Naranjo-score de waarschijnlijkheid worden berekend dat de bijwerking inderdaad het gevolg is van het verdachte geneesmiddel. Op deze manier wordt de waarschijnlijkheid in 4 categorieën ingedeeld: zeker, waarschijnlijk, mogelijk en twijfelachtig.12 Hoe hoger de score, hoe waarschijnlijker het is dat de bijwerking wordt veroorzaakt door het geneesmiddel. In deze casus is de cisplatine de waarschijnlijke oorzaak voor de status epilepticus: dit houdt in dat er een plausibele relatie bestaat tussen het starten met de cisplatine en er geen andere verklaring is voor de opgetreden status epilepticus. Helaas zijn bij de eerste opname de spiegels van de anti-epileptica niet bepaald. Het is daardoor niet mogelijk om de interactie daadwerkelijk aan te tonen. Interacties met intraveneuze chemotherapie zijn nog betrekkelijk nieuw en er zijn de afgelopen jaren verschillende onderzoeken uitgevoerd waarbij is gekeken naar de incidentie van deze interacties.13,14 Medicatiebewaking bij intraveneuze chemotherapie is echter nog relatief nieuw en wordt nog niet in alle ziekenhuizen uitgevoerd.15 De patiënt is bij de start van de chemotherapie al ruim 20 jaar aanvalsvrij en ontwikkelt vervolgens binnen 4 dagen na toediening van het eerste cisplatine-infuus een status epilepticus. Aangezien bij de medicatiebewaking een mogelijke interactie tussen de cisplatine en de antiepileptica was gerapporteerd, zijn de spiegels van de anti-epileptica bepaald vóór start van de chemotherapie:

304

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

zowel de carbamazepine- als de valproïnezuurspiegel vielen binnen de referentiewaarden. Gezien de halfwaardetijd van cisplatine, is het voor de toekomst zinvol om de spiegels niet alleen voor start, maar ook 3-5 dagen na toediening van de cisplatine te monitoren. Er kan dan daadwerkelijk worden aangetoond of er sprake is van een interactie. Gezien de insulten en de relatie met de chemotherapie, heeft de patiënt uiteindelijk in overleg met de longarts en de oncoloog besloten om het chemotherapietraject te stoppen. Conclusie Interacties tussen oncolytica en de overige geneesmiddelen die een patiënt gebruikt spelen een belangrijke rol in de monitoring van chemotherapie-geïnduceerde bijwerkingen. Aan de ene kant kunnen deze interacties een toename in het aantal of de ernst van bijwerkingen veroorzaken. Aan de andere kant kan de effectiviteit van zowel het oncolyticum als het interfererende geneesmiddel worden beïnvloed. Het is daarom belangrijk om de medicatiebewaking ook bij (poliklinische) kankerpatiënten uit te voeren, aangezien er nog veel onduidelijkheden zijn over de interacties en de gevolgen daarvan. Daarnaast is het van belang dat men, bij het optreden van interacties, bedacht is op de mogelijke gevolgen. Het is aan te bevelen om een risico-inschatting te maken bij de start van de chemotherapie, om het risico op ernstige bijwerkingen te verminderen. Het toepassen van (volledige) medicatiebewaking is daarbij een aanbeveling. Desalniettemin is verder onderzoek naar het effect en de afhandeling van chemotherapie-gerelateerde interacties nodig. Jaargang 11 - nr. 8 - december 2014

8 Referenties

leading to a seizure and coma: a case report. Chang Gung Med J 2011;

1. Cisplatin [Summary of Product Characteristics]. TEVA Pharma BV [laatste

34(Suppl 6):48-51.

keer geüpdatet: 3 december 2012, geciteerd 31 maart 2014]. Beschikbaar

10. LAREB (NL). Algemene informatie [Internet]. ‘s-Hertogenbosch (Neder-

via: http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h11918.pdf.

land): Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb; 2014 [geüpdatet 2014;

2. European Public Assessment Report (EPAR). Alimta® (pemetrexed) [Summary

geciteerd 12 maart 2014]. Beschikbaar via: http://www.lareb.nl/home.

of Product Characteristics]. Eli Lilly Nederland BV [laatste keer geüpdatet:

11. Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al. A method for estimating the

10 maart 2014 , geciteerd 31 maart 2014]. Beschikbaar via: http://www.ema.

probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther 1981;30:239-45.

europa.eu/ema.

12. Bijl D. Naranjoscore: beoordeling oorzakelijk verband bijwerkingen. Genees-

3. Burgers S, Buikhuisen W. De eerste Nederlandse richtlijn Maligne meso-

middelenbulletin 2011;11:132. Beschikbaar via: http://gebu.artsennet.nl/

thelioom. TBV 2012;2:74-9.

archief/tijdschriftartikel/naranjoscore-beoordeling-oorzakelijk-verband-bij-

4. Singh G, Rees JH, Sander JW. Seizures and epilepsy in oncological practice:

werkingen.htm.

causes, course, mechanisms and treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry

13. Van Oijen BP, Mestres Gonzalvo C, Erdkamp FL, et al. Medication sur-

2007;78(4):342-9.

veillance in ambulatory cancer patients. HPE 2014;2:72-39-42.

5. Steeghs N, De Jongh FE, Sillevis Smitt PA, et al. Cisplatin‐induced ence-

14. Van Leeuwen RW, Swart EL, Boven E, et al. Potential drug interactions

phalopathy and seizures. Anticancer Drugs 2003;14(6):443-6.

in cancer therapy: a prevalence study using an advanced screening method.

6. Lyass O, Lossos A, Hubert A, et al. Cisplatin-induced non-convulsive

Ann Oncol 2011;22;2334-41.

encephalopathy. Anticancer Drugs 1998;9(1):100-4.

15. Van Oijen BP, Mestres Gonzalvo C, Janknegt R, et al. Current situation

7. Morris ME. Brain and CSF magnesium concentrations during magnesium

for medication process and pharmacovigilance in The Netherlands: a com-

deficit in animals and humans: neurological symptoms. Magnes Res 1992;

parison between cytostatic and non-cytostatic agents. Eur J Hosp Pharm

5(4):303-13.

2013;20(6):351-5.

8. Fuse-Nagase Y, Suwa K, Nagao Y. Partial seizures associated with cisplatin administration: a case report. Clin Electroencephalogr 1997;28:55-6.

Ontvangen 15 augustus 2014, geaccepteerd 10 oktober 2014.

9. Cheng CY, Lin YC, Chen JS, et al. Cisplatin-induced acute hyponatremia

Zytiga verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek Bijwerkingen voor het rapporteren van bijwerkingen.

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/0414/0004d

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ZYTIGA 250 mg tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat. Hulpstoffen met bekend effect: Elke tablet bevat 189 mg lactose en 6,8 mg natrium. FARMACEUTISCHE VORM: Tablet. Witte tot gebroken witte, ovale tabletten, waarop aan één kant AA250 werd aangebracht. Therapeutische indicaties: ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor: - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is; - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of na een chemotherapieschema op basis van docetaxel. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis is 1.000 mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met voedsel in te nemen (zie de informatie over de wijze van toediening). Als de tabletten met voedsel worden ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron. ZYTIGA moet worden gebruikt met een lage dosis prednison of prednisolon. De aanbevolen dosis prednison of prednisolon is 10 mg per dag. Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een LHRH-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet. Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten. Patiënten met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks. Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op ≥ 4,0 mM te houden. Voor patiënten die ≥ graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en andere, non-mineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline. In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis. Levertoxiciteit: Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase [ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken. Nadat de leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd. Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw worden behandeld. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie, Child Pugh Klasse A. Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1.000 mg abirateronacetaat. Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s. ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte (zie de rubriek Contra-indicaties). Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk.. Er is echter geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Pediatrische patiënten: Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten, aangezien prostaatkanker bij kinderen en adolescenten niet voorkomt. Wijze van toediening: ZYTIGA moet minstens twee uur na het eten worden ingenomen en na het innemen van de tabletten mag men minstens één uur niet eten. Deze tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water. Contra-indicaties: - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de vermelde hulpstoffen.; - Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn.; - Ernstige leverinsufficiëntie [Child Pugh-klasse C]. Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest voorkomende bijwerkingen die worden gezien, zijn perifeer oedeem, hypokaliëmie, hypertensie en urineweginfectie. Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en allergische longblaasjesontsteking. ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg van het werkingsmechanisme. In klinische studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat dan bij patiënten die werden behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 21% versus 11%, hypertensie bij 16% versus 11% en vochtretentie (perifeer oedeem) bij 26% versus 20%. Bij patiënten die werden behandeld met abirateronacetaat werden CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie en CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypertensie gezien bij respectievelijk 4% en 2% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van deze bijwerkingen. Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm: In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een luteinising hormone releasing hormone (LHRH) analoog gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1.000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (10 mg per dag). Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (<1/10.000) en niet bekend (frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen elke frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. Tabel 1: Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing: Infecties en parasitaire aandoeningen: zeer vaak: urineweginfectie; vaak: sepsis. Endocriene aandoeningen: soms: bijnierinsufficiëntie. Voedings en stofwisselingsstoornissen: zeer vaak: hypokaliëmie; vaak: hypertriglyceridemie. Hartaandoeningen: vaak: hartfalen*, angina pectoris, aritmie, atriale fibrillatie, tachycardie; niet bekend: myocardinfarct; Bloedvataandoeningen: zeer vaak: hypertensie; Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: zelden: allergische longblaasjesontstekinga. Maagdarmstelselaandoeningen: zeer vaak: diarree; vaak: dyspepsie. Lever en galaandoeningen: vaak: alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd. Huid en onderhuidaandoeningen: vaak: rash. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: soms: myopathie, rabdomyolyse. Nier- en urinewegaandoeningen: vaak: hematurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zeer vaak: oedeem perifeer. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: vaak: breuken**. * Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd; ** Breuken omvat alle breuken met uitzondering van pathologische breuk; a Spontane rapportage uit postmarketingervaring. De volgende CTCAE (versie 3.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld: hypokaliëmie 3%; urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd, hypertensie, aspartaataminotransferase verhoogd, breuken 2%; perifeer oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 3.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 3.0)-graad 4 perifeer oedeem, hypokaliëmie, urineweginfectie, hartfalen en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: Cardiovasculaire reacties: Beide fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of hartfalen klasse II tot IV (studie 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH analogen, hetgeen geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die abirateronacetaat gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: hypertensie 14,5% vs. 10,5%, atriale fibrillatie 3,4% vs. 3,4%, tachycardie 2,8% vs. 1,7%, angina pectoris 1,9% vs. 0,9%, hartfalen 1,9% vs. 0,6% en aritmie 1,1% vs. 0,4%. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, aspartaattransaminase (ASAT) en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld. In alle klinische studies werden verhoogde leverfunctietestwaarden (ALAT of ASAT verhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging > 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die abirateronacetaat ontvingen, doorgaans tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. Patiënten met verhoogde ALAT of ASAT waarden op baseline hadden in de klinische studie 301 een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan degenen met normale waarden op baseline. Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd abirateronacetaat onderbroken of stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden. Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op baseline, kregen ALAT of ASAT verhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging van de behandeling normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met abirateronacetaat werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van abirateronacetaat). Staken van de behandeling wegens verhoging van ALAT en ASAT werd gemeld bij respectievelijk 1,7% en 1,3% van de patiënten behandeld met abirateronacetaat en bij respectievelijk 0,2% en 0% van de patiënten behandeld met placebo. Er werden geen overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit. In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In studie 301 werden patiënten met ALAT en ASAT ≥ 2,5 x ULN op baseline in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT ≥2,5 x ULN op baseline uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op baseline. Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België: Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten (www.fagg.be), Nederland: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl. Aard en inhoud van de verpakking: Ronde witte HDPE flessen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking bevat 1 fles. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/11/714/001. AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 24/07/2014. Meer informatie is beschikbaar op verzoek.

www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0988-2 DEF NtvO Bijsluiter 190x132 01.indd 1

Nederlands Tijdschrift voor Oncologie

4/09/14 16:29

Jaargang 11 - nr. 8 - december 2014

305