diabetologie
MOŽNOSTI PREVENCE DIABETES MELLITUS – AKTUÁLNÍ STAV PREVENTION OF DIABETES MELLITUS – CURRENT STATE YVONA POSPÍŠILOVÁ Interní hematoonkologická klinika FN Brno a LF MU Brno. Přednosta: prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. SOUHRN Počet osob s onemocněním diabetes mellitus stoupá na celém světě. 90–95 % z nich tvoří osoby s diabetes mellitus 2. typu. V 90. letech minulého století vznikla řada studií, které se zabývaly otázkou, zda je možno nefarmakologickými (dietní opatření, fyzická aktivita, redukce nadváhy) či farmakologickými (metformin, akarbóza, thiazolidindiony, orlistat) metodami ovlivnit u rizikových osob (osoby s porušenou tolerancí glukózy, osoby se zvýšenou glykemií nalačno, osoby obézní, ženy s gestačním diabetem v anamnéze atp.) vznik diabetes mellitus 2. typu. Také byly ukončeny dvě velké studie v prevenci diabetu 1. typu, zabývající se možností ovlivnění incidence diabetu 1. typu u rizikových osob podáváním nikotinamidu či inzulinu. V tomto článku uvádíme některé aktuální informace, vyplývající z těchto studií. Klíčová slova: prevence – diabetes mellitus SUMMARY The number of people suffering from diabetes mellitus has been rising globally. Most of them are people with type 2 diabetes. A number of studies of the primary prevention of diabetes mellitus were carried out at the beginning of the 1990‘s. These studies try to answer the question whether diabetes mellitus type 2 could be prevented through nonfarmacological (dietary and exercise treatments) or farmacological (metformin, acarbosis, thiazolidinediones, orlistat) methods of treatment. Also two big studies of the primary prevention of diabetes mellitus type 1 have recently been carried out. This article sums up some current information about the possibilities of prevention of diabetes mellitus resulting from these studies. Key words: prevention - diabetes mellitus
ÚVOD
PREVENCE DIABETES MELLITUS 1. TYPU
Diabetes mellitus je jedním z nejčastějších onemocnění na světě a čtvrtou až pátou nejčastější příčinou úmrtí. Rychlý růst tohoto onemocnění je důsledkem stárnutí světové populace, rychlých kulturních a sociálních změn, změn dietních návyků, zvýšené urbanizace a snížené fyzické aktivity. 50–80 % osob s diabetem pak umírá na kardiovaskulární nemoci. Na světě bylo v roce 2003 189 milionů osob s diabetem a odhaduje se, že v roce 2025 jich bude asi 321 milionů. Prevalence diabetu se v roce 2005 odhaduje na 9 % světové populace (ADA 2003). I v České republice se za posledních 30 let prevalence diabetes mellitus zdvojnásobila a diabetes nyní postihuje asi 6,5–7 % populace. V současnosti žije v České republice více než 686 000 osob trpících diabetem, z toho asi 88,5 % tvoří diabetici 2. typu a asi 6,5 % diabetici 1. typu (Svačina 2003, Škrha 2005, Rybka 2005). U věkové skupiny nad 70 let tvoří diabetes mellitus 2. typu až 95 % onemocnění diabetem (Weber 2003). Diabetici nad 65 let věku tvoří nyní v České republice a v Evropě přes 40 % všech diabetiků a předpokládá se, že v roce 2030 bude tato věková skupina tvořit až 70 % všech diabetiků (Weber 2004).
Incidence a prevalence diabetes mellitus 1. typu vzrůstá, hlavně ve vyspělých zemích, včetně České republiky, a objevuje se ve stále nižším věku dětí (Cinek 2005, Vavřivec 2003 a). Intenzivně je studován vliv jednotlivých složek výživy, virových infekcí (hlavně enterovirů), vliv očkování či vliv prodělaných infekcí v ranném věku dětí na vznik diabetu 1. typu (Mendlová 2004, Vavřinec 2003 b, Szabó 2004, Krejsek 2004). Studuje se vliv lepku, beta-kaseinu kravského mléka (který v experimentu na zvířatech prokázal autoimunní potenciál) či nitrososloučenin na vznik diabetu a naopak možný ochranný vliv faktorů jako jsou vitamin C, D, E, B a zinek. Také větší růst a hlavně větší nárůst váhy během dětského věku se zdá být spojen s větší incidencí diabetu 1. typu (zvýšené zatěžování beta buněk pankreatu?). Problémem identifikace nejrizikovějších dětí je heterogenita populace prvostupňových příbuzných, kde se celoživotní riziko diabetu pohybuje od hodnot nižších, než je tomu v obecné populaci, až po děti, které mají celoživotní riziko vzniku diabetu 1. typu nad 40 % (Vavřinec 2002). Jsou již známy některé rizikové faktory a imunitní markery, kterými dokážeme identifikovat rizikové osoby mezi prvostupňo-
DMEV 3/2006
109
diabetologie Tab. 1 Dietní vlivy, které snižují výskyt diabetu 2. typu Zvýšení příjmu polynenasycených a snížení příjmu nasycených tuků
Tab. 3 Laboratorní nálezy predikující zvýšené riziko vzniku diabetes mellitus typu 2 Zvýšené hodnoty ALT a GMT
Příjem potravy s nižším glykemickým indexem a vyšším obsahem vlákniny
Zvýšená hodnota PAI-1
Příjem kávy, ořechů a malého množství alkoholu
Zvýšená hladina homocysteinu Zvýšení CRP
Vyšší příjem Mg a nižší příjem Na Pozitivní mikroalbuminurie Nižší příjem červeného masa
Zvýšení leukocytů (STOP-NIDDM)
Zanechání kouření
Zvýšené parametry endotelové dysfunkce (E-selektin) Zvýšení zánětlivých markerů: TNF, Growth F, IL-6
Snížení příjmu bílkovin
vými příbuznými diabetiků 1. typu, i když optimální model jejich vyhledávání ještě nebyl nalezen. Studie, které dosud probíhaly za účelem zjištění možnosti prevence vzniku diabetu 1. typu, však bohužel zatím nepřinesly pozitivní výsledky. Multicentrická studie European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial neprokázala v následujících 5 letech účinnost podávání nikotinamidu rizikovým prvostupňovým příbuzným diabetiků 1. typu. Incidence diabetu byla ve skupině osob užívajících nikotinamid stejná jako ve skupině placebové (ENDIT 2004). Multicentrická studie Diabetes Prevention Trial 1 (DPT-1) zkoumala, zda malé dávky orálně či parenterálně podávaného inzulinu dokáží snížit v následujících 5 letech vznik diabetu 1. typu ve vysoce rizikové populaci (riziko vzniku diabetu 1. typu nad 50 %). Bohužel v obou skupinách (skupině osob léčených inzulinem i skupině osob neléčených) byla incidence diabetu 1. typu identická (60 %) (ADA 2003). Ani druhé rameno studie, zkoumající vliv orálně podávaného inzulinu na vznik diabetu u méně rizikových osob (riziko vzniku diabetu 1. typu 25–50 %) nepřinesla žádoucí výsledek (DPT-1 study Group 2005). Terapie cyklosporinem a azathioprinem či kortikoidy byla pro svou toxicitu zamítnuta. Snad bude v budoucnosti úspěšnější vývoj a klinické využití léků přímo ovlivňujících například specifické subpopulace T-buněk lymfocytů.
FETÁLNÍ MALNUTRICE Intrauterinní vývoj plodu ovlivňuje naprogramováním metabolických dějů celoživotní metabolický stav jedince, jedná se o tzv. „transgenerační efekt“. Fetální podvýživa Tab. 2 Farmaka, která snižují výskyt diabetu 2. typu ACE-inhibitory a sartany
Redukce vzniku diabetu o 14-34 %
Metformin
Redukce vzniku diabetu o 31 %
Akarbóza
Redukce vzniku diabetu o 25 %
Orlistat
Redukce vzniku diabetu o 45 % u PGT a o 37% celkově
Thiazolidindiony
Redukce vzniku diabetu o 56 %
Statiny
Redukce vzniku diabetu o 30 %
Estrogeny
Redukce vzniku diabetu o 35 %
110
spouští procesy, jejichž důsledky se uplatňují v budoucnosti: podvýživa plodu vede v experimentální animální i v humánní medicíně ke změnám systémového tlaku, lipidového metabolismu, imunologickým změnám i změnám endokrinním – dítě se adaptuje na malnutrici, což vede v dospívání a dospělosti nakonec ke vzniku obezity a inzulinorezistence (Palyzová 2005, Szitányi 2005, Svačina 2003 b)).
PREVENCE DIABETES MELLITUS 2. TYPU Celosvětově se hovoří o „epidemii“ diabetes mellitus 2. typu ve 21. století, hlavně v rozvojových zemích, kde se předpokládá, že bude diabetes mellitus typu 2 v některých oblastech postihovat 20–40 % dospělé populace (Indie, Čína, Tichomoří, Afrika). V Evropě jsou nejpostiženějšími regiony Itálie, Řecko, Španělsko a Portugalsko. Nyní máme již dostatek důkazů pro tvrzení, že diabetes mellitus vzniká na podkladě předchozí poruchy metabolismu glukózy ve smyslu porušené glukózové tolerance (PGT) či zvýšené glykemie nalačno či kombinace obou těchto poruch - tento stav se označuje jako „prediabetes“. (V roce 2003, na podkladě epidemiologických údajů, snížila ADA horní hranici normální glykemie nalačno na 5,5 mmol/l - tato hodnota zdá se lépe koreluje s hodnotami PGT. Díky tomu se zvýšila četnost osob se zvýšenou glykemií nalačno asi třikrát.) Na druhé straně máme i důkazy pro to, že věk, pozitivní rodinná anamnéza, obezita, hypertenze a dyslipidemie jsou spolu s poruchou metabolismu glukózy významnějšími předpovědními faktory vzniku diabetu 2. typu, než je porucha metabolismu glukózy sama o sobě. Porušená glukózová tolerance a zvýšená glykemie nalačno zvyšují riziko vzniku diabetu, při jejich kombinaci toto riziko dále narůstá. Podle detekčního programu, který probíhal v České republice pod záštitou České diabetologické společnosti v letech 1997–1998, byla porušená glukózová tolerance potvrzena perorálním glukózovým tolerančním testem u 1,28 % osob starších 40 let. Její výskyt byl přitom kombinován s přítomností alespoň jednoho dalšího rizikového faktoru (BMI nad 30, hypertenze, hyperlipoproteinemie atp.) (Perušičová 2001). V České republice jak osoby se zjištěnou porušenou glukózovou tolerancí, tak ženy s anamnézou gestačního diabetes mellitus by měly být dispenzarizovány a pravidelně kontrolovány (nejlépe v diabetologických ambulancích) (Bartoš 1996, Anděl 2001). Je známo – dle různých epidemiologických studií –, že následně se objeví diabetes mellitus 2. typu asi u 33 % pacientek s gestačním diabetem v prvních pěti letech po porodu (Dornhurst 1998) a až u 40 % žen s gestačním diabetem po DMEV 3/2006
diabetologie Tab. 4 Intervenční studie prevence diabetu 2. typu Počet osob
Počet roků sledování (průměr)
Intervence
Da Qing (1997)
577
6,0
Dieta a/nebo cvičení
39
Diabetes Prevention Study (2001)
522
3,2
Dieta a cvičení
58
Diabetes Prevention Programme (2002)
2 161
2,8
Dieta a cvičení
58
Diabetes Prevention Programme (2002)
2 151
2,8
Metformin
31
TRIPOD (2002)
Relativní redukce rizika (%)
236
2,5
Troglitazon
50
STOP-NIDDM (2002)
1 429
3,3
Acarbóza
36
XENDOS
3 305
Orlistan
37
SOS
1 690
Bariatrická chirurgie
97
Podle: Chiasson: Diabetes, 53, Suppl., 2004
15–20 letech po porodu (Andělová 1994 a 2001). Porušená glukózová tolerance vede ke vzniku diabetu typu 2 ročně u 3,6–8,7 % osob, v průměru asi u 5 % osob středního věku, ale liší se výrazně dle etnika (Simpson 2003). Během celého života jedince s porušenou glukózovou tolerancí či zvýšenou glykemií nalačno se vyvine diabetes asi u 30–40 % osob. U lidí, kteří mají jak porušenou glukózovou toleranci, tak zvýšenou glykemii nalačno, až u 50 % osob. Odhaduje se, že u 15-25 % prvostupňových příbuzných diabetiků vznikne během jejich života porucha metabolismu glukózy či diabetes mellitus. Zvýšená glykemie nalačno se statisticky vyskytuje více u mužů a svědčí spíše pro zvýšenou inzulinorezistenci, porušená glukózová tolerance je častější u žen a spíše ukazuje na porušenou sekreci inzulinu z beta buňky pankreatu. U osob s porušenou glukózovou tolerancí je tedy riziko vzniku diabetu 2. typu 5–8krát vyšší ve srovnání s populací s normální tolerancí glukózy. Také je nyní již zřejmé, že makrovaskulární postižení začíná několik let před klinickým rozvojem diabetu a že zvýšené riziko vzniku kardiovaskulárního onemocnění stoupá již při poruše glukózové tolerance (což není prokázáno pro zvýšenou glykemii nalačno). Porušená glukózová tolerance, tedy zvýšení postprandiální glykemie, je proto nezávislým rizikovým faktorem vzniku kardiovaskulárního onemocnění. Osoby s porušenou glukózovou tolerancí (PGT) mají téměř 2krát vyšší celkovou mortalitu ve srovnání s osobami s normální tolerancí glukózy (Prisant 2004) a PGT je více asociována i s dalšími rizikovými faktory kardiovaskulárních onemocnění (centrální obezita, dyslipidemie, hypertenze). Více jak 50 % osob s PGT má i další rysy metabolického syndromu (Zimmet 2003). Podle studie DECODE porušená glukózová tolerance a zvýšená glykemie nalačno byly stejnými prediktory celkové mortality, ale PGT a recentně vzniklý diabetes byly asociovány více s rizikem kardiovaskulární mortality. V Evropě byla v roce 2004 prevalence jakékoli poruchy metabolismu glukózy odhadována na 8,9 % u mužů a 8,3 % u žen ve věku 30–39 let a na 36,3 % u mužů a 33,2 % u žen ve věku 80–89 let (Palmer 2004). Na světě se počet osob s poruchou metabolismu glukózy odhaduje na více jak 300 milionů (314 milionů osob s porušenou glukózovou tolerancí v roce 2003 a odhadem 472 milionů osob v roce 2025), v průměru je v celé populaci 10–20 % osob v civilizovaných zemích s porušenou glukózovou tolerancí či zvýšenou glykemií nalačno. Všechny tyto poznatky vedly ke zkoumání vlivu různých součástí stravy (tabulka č. 1), léků (tabulka č. 2) či laboratorních nálezů, predikujících zvýšené riziko vzniku diabetu DMEV 3/2006
(tabulka č. 3), na manifestaci diabetu 2. typu. V devadesátých letech 20. století pak došlo k nástupu velkých prospektivních randomizovaných studií, které jako primární cíl výslovně sledovaly vliv nefarmakologické (úprava životního stylu), ale i farmakologické (akarbóza, metformin, glitazony, orlistat) intervence na incidenci diabetu 2. typu u rizikových jedinců a zabývaly se tedy otázkou primární prevence diabetes mellitus. Bylo provedeno a v letech 2001-2002 ukončeno a publikováno pět dobře navržených, randomizovaných, placebem kontrolovaných studií – The Finish Prevention Study (Tuomilehto 2001), The Diabetes Prevention Program (DPP) (DPP 2002), The Da Quing Study (Pan 1997), The Troglitazon in Prevention of Diabetes Study (TRIPOD) (Azen 1998), The STOP-NIDDM Trial (Chiasson 2002) - a studie XENDOS (Togerson 2004) a SOS. Jejich výsledky jsou souhrnně zpracovány v tabulce číslo 4 (Chiasson 2004 - tabulka č. 4).
CO VÍME O PREVENCI DIABETU 2. TYPU 4 ROKY OD UKONČENÍ TĚCHTO STUDIÍ
Můžeme vznik diabetes mellitus opravdu účinně ovlivnit, nebo jen oddalujeme dobu jeho manifestace? Všechny studie zabývající se otázkou prevence diabetu 2. typu byly dosud studie velmi krátkodobé (trvaly 3-6 let) a je nejasné, zda-li jejich pozitivní výsledky vedly opravdu k prevenci nebo jen k oddálení manifestace diabetu (Anderson 2005). Předpokládá se, že snad metformin či thiazolidindiony by mohly opravdu vést k prevenci diabetu. Navíc metformin a thiazolidindiony mají nejen přímý vliv na snížení glykemie, ale i mnoho dalších pozitivních metabolických účinků. Metformin má například prokázaný pozitivní vliv i na hemokoagulační parametry či dysfunkci endotelu, nezávisle na hypoglykemizujícím účinku (Prázdný 2005), a glitazony zase snižují inzulinovou rezistenci v tukové tkáni. Efekt troglitazonu ve studii TRIPOD přetrvával po jeho vysazení ještě 8 měsíců a troglitazon pravděpodobně mohl mít vliv i na zlepšení funkce pankreatu (Buchanan 2002). Trvající působení troglitazonu však nebylo potvrzeno ve studii DPP (DPP 2005 a)) a je otázkou, zda přetrvávající efekt troglitazonu ve studii TRIPOD nebyl dán spíše složením sledované populace (hispánské ženy) či faktem, že se sice jednalo o rizikové osoby (gestační diabetes v anamnéze), které však v době započetí studie měly metabolismus glukózy normální. Po ukončení studie STOP-NIDDM došlo po dvou týdnech k většímu počtu nově diagnostikovaného diabetu 2. typu ve skupině osob, která během studie užívala akarbózu, než ve skupině osob užívajících během studie placebo.
111
diabetologie Ve studii DPP sice přetrvával efekt metforminu asi u jedné čtvrtiny osob po dvou týdnech po jeho vysazení (DPP 2003 b), ale i zde byl (i když statisticky méně významný) počet osob s nově diagnostikovaným diabetem po skončení studie větší ve skupině osob užívající během studie metformin než ve skupině placebové. Vzhledem k tomu, že doba mezi počátkem dysfunkce beta buňky pankreatu a vývojem diabetu 2. typu se odhaduje asi na 10 let, je zřejmé, že doba sledování byla v dosud ukončených preventivních studiích příliš krátká (Padwal 2005). Není proto jasné, zda podávání farmakoterapie vedlo opravdu k prevenci diabetu či zda došlo pouze k časovému oddálení jeho vzniku. Oddálení manifestace diabetu je preventivní farmakoterapií odhadováno asi na 1-3 roky.
ního stylu (osobní trenéři atp.), než byly náklady na terapii metforminem.V modelové analýze dlouhodobých nákladů v ekonomických podmínkách Francie, Německa, Velké Británie, Austrálie a Švýcarska vedla nakonec inkorporace důrazných preventivních opatření studie DPP (metformin, změna životního stylu) ke srovnatelným nákladům na terapii i na prevenci diabetu u osob s PGT (s tím, že samozřejmě došlo ke zlepšení kvality života oddálením manifestace diabetu nebo úplným zamezením vzniku diabetu a tím k prodloužení délky života těchto osob) (Palmer 2004). Předpokládané prodloužení délky života bylo vyšší u osob se změnou životního stylu než u osob s terapií metforminem a náklady na terapii metforminem byly v dlouhodobém výhledu vyšší než náklady vynaložené na radikální úpravu životního stylu.
Snižujeme prevencí diabetu rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění? Pokud definujeme primární prevenci určitého onemocnění jako ovlivnění jeho rizikových faktorů, pak můžeme říci, že například ve studii DPP došlo k jasnému snížení rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (hypertenze, dyslipidemie, obezita) (DPP 2005 b). Ve studii DPP mělo na počátku sledování metabolický syndrom 53 % osob s PGT a intenzivní úpravou životního stylu došlo k jeho snížení o 41 % a terapií metforminem o 17 % ve srovnání s placebovou skupinou (úprava životního stylu byla tedy dvakrát efektivnější než terapie metforminem). Hlavním faktorem podílejícím se na snížení procenta osob s metabolickým syndromem bylo snížení obezity (Orchard 2005).
Jaké jsou nové studie v prevenci diabetu? V současné době probíhají studie DREAM (ramipril + rosiglitazon), NAVIGATOR (nateglinid + valsartan), ACT NOW (pioglitazon), ONTARGET (telmisartan + ramipril) či TRANSCEND (telmisartan). Zkoumají vliv uvedených léků na PGT a následně na vývoj diabetu a kardiovaskulárních onemocnění. Tyto randomizované placebem kontrolované studie jsou plánované na delší časové úseky (5–7 let) a budou ukončeny v nejbližších 2–3 letech. Snad přinesou o možnostech prevence diabetu 2. typu více informací. Nově se v prevenci zkouší také například glimepirid, inhibitory RAS-systému, novější thiazolidindiony a inzulin glargin.
Jaký je ekonomický pohled na prevenci diabetu? Zatím je stále nejasné (i když studie již existují), zda-li farmakologická prevence diabetu či jeho prevence úpravou životního stylu je trvalá a finančně únosná a bez závažných vedlejších účinků . Co se týká ekonomického pohledu, vyšla úprava životního stylu ve studiích levněji jak terapie metforminem, i když nepříliš výrazně (Padwall 2005), a obě tyto metody byly ekonomicky přijatelné. Ve studii DPP byla v prvním roce sledování terapie intenzivní změnou životního stylu dražší než terapie metforminem, avšak ve druhém a třetím roce se naopak stala dražší terapie metforminem (DPP 2003 b), DPP 2003 c). Ekonomická subanalýza studie DPP ve Velké Británii, Francii a Německu zpočátku také ukázala větší náklady při intenzivní edukaci stran změny život-
112
Co tedy doporučit v prevenci diabetu 2. typu? Z prospektivních preventivních studií vyplývá, že progrese PGT do diabetu typu 2 může být intenzivní fyzickou aktivitou zredukována o 30–40 %, celkovou změnou životosprávy až o 58 %. Navíc bylo také prokázáno, že úprava životního stylu vede ke snížení incidence kardiovaskulárních onemocnění a zlepšuje kvalitu života. Proto je na prvním místě při prevenci diabetu doporučována mírná fyzická aktivita (30 minut denně) a snížení tělesné hmotnosti u osob obézních a osob s nadváhou (o 5–10 %). Nejvýraznějším preventivním opatřením vzniku diabetu je zřejmě bariatrická chirurgie, vedoucí ke snížení váhy (která ale jistě nebude vzhledem ke svému invazivnímu podkladu a také ekonomické zátěži v preventivní medicíně akceptovatelná); na druhém místě úprava životního stylu a z farmak metformin a troglitazon (Curtis 2005); na dalším místě pak orlistat a akarbóza. Zřejmě zásadní skutečností je, že všechny lintervence, které prokazatelně snížily riziko diabetu 2. typu, vedly k redukci hmotnosti. I minimální snížení hmotnosti (o méně než 5 kg ve srovnání s kontrolní skupi70 60
56%
50 procenta
Snižujeme prevencí diabetu incidenci kardiovaskulárních onemocnění? Jako první a zatím jediná prospektivní studie prokázala snížení incidence kardiovaskulárního onemocnění (a také snížení incidence hypertenze) snížením postprandiální glykemie studie STOP-NIDDM, testující akarbózu vůči placebu v primární prevenci diabetu (Chiasson 2003). Došlo zde ke snížení relativního rizika kardiovaskulární příhody při terapii akarbózou ve srovnání s placebem o 49 % a došlo i ke statisticky signifikantnímu snížení incidence infarktu myokardu a celkové mortality na kardiovaskulární onemocnění (Delorme 2005). Akarbóza ve studii STOP-NIDDM vedla také ke snížení progrese tloušťky intima-medie karotid u osob s porušenou glukózovou tolerancí (Hanefeld 2004). Nicméně další studie, sledující jako primární cíl snížení incidence kardiovaskulárních onemocnění u osob s porušeným metabolismem glukózy (ale ne s diabetem), nejsou ještě k dispozici. Mikrovaskulární komplikace u osob s prediabetem zatím prokázány nebyly.
58%
58%
45%
40 32%
35%
34%
31%
30
30%
25%
20 10 0 Akarbóza
HRT
Losartan
Metformin
Orlistat
Pravastatin
Ramipril
Troglitazon
DPP Finská studie dieta + cviþení
Graf 1 Metaanalýza studií s prokázanou sníženou incidencí diabetu 2. typu Podle: Prisant, LM:Preventing Type II Diabetes Mellitus. J. Clin. Pharmacol, 44, 2004 DMEV 3/2006
diabetologie Tab. 5 Evidence Klinické doporučení
Síla doporučení
Evidence
Úprava životního stylu a snížení tělesné hmotnosti o 5-7 % může vést k prevenci diabetu u osob s PGT
A
Doporučení na základě dvou velkých randomizovaných studií a čtyř menších podpůrných studií
Metformin může vést k prevenci diabetu 2. typu, hlavně u mladých obézních osob s PGT
B
Doporučení na základě jedné velké randomizované studie
Akarbóza může vést k prevenci diabetu typu 2 u osob s PGT
B
Doporučení na základě jedné randomizované studie
Orlistat může vést k prevenci diabetu typu 2 u obézních osob s PGT
B
Doporučení na základě jedné randomizované klinické studie a jedné meta-analýzy tří jiných klinických studií
Podle: Curtis: Preventing Type 2 Diabetes Mellitus, Journal of the American Board of Family Practise, 18, 2005
nou) dosažené změnou životního stylu prokazatelně snížilo riziko rozvoje diabetu 2. typu (Tuomilehto 2001). Kromě výše uvedených primárně preventivních studií prokázaly i studie s antihypertenzivy typu ACE-I a sartanů (např. studie HOPE s ramiprilem, studie CAPP s captoprilem, studie LIFE s losartanem, studie VALUE s valsartanem, studie ALLHAT s lisinoprilem či studie SCOPE a CHARM s candesartanem ), studie se statiny (studie WOSCOPS s pravastatinem ) či HRT (studie HERS s estrogen/progestinem) snížení incidence diabetu v intervenované skupině. Nicméně design těchto studií nebyl vytvářen s primárním cílem snížení incidence diabetu 2. typu, takže tyto výsledky bude nutné dále ověřit. Metaanalýza výsledků studií se sníženou incidencí diabetu 2. typu je uvedena na grafu č. 1, který znázorňuje redukci rizika vzniku diabetu při různých intervenčních režimech o kolik procent se snížilo riziko vzniku diabetu v intervenované oproti placebové skupině. Doporučení na základě medicíny založené na důkazech je pak uvedeno v tabulce č. 5. Preventivní studie zatím většinou ukázaly, že redukce rizika vzniku diabetu typu 2 je důsledkem ovlivnění porušené glukózové tolerance, nikoli zvýšené glykemie nalačno (Nóvoa 2005). Výsledky studií zkoumajících vysvětlení různého prognostického významu porušené glukózové tolerance a zvýšené glykemie nalačno jsou zatím rozporuplné. Každá z poruch totiž reprezentuje různou populaci s různou poruchou metabolismu glukózy a jejich prevalence závisí na věku, etniku i pohlaví. Pokud se však nepodaří porušený glukózový metabolismus znormalizovat, nepodaří se odstranit riziko zvýšené incidence kardiovaskulárního onemocnění. Snad to dokáží thiazolidindiony, není jasné, zda to dokáže metformin (Simpson 2002), dle studie STOP-NIDDM to dokáže alespoň částečně akarbóza (30 % návrat z PGT do normální glukózové tolerance). Tab. 6 Rizikové faktory vzniku diabetu (ADA 2006) Fyzická inaktivita Pozitivní rodinná anamnéza – prvostupňový příbuzný Riziková etnická populace Gestační diabetes v anamnéze či porod dítěte nad 4 kg Hypertenze HDL-CH pod 0,9 a TG nad 2,8 mmol/l Syndrom polycystických ovarií Prediabetes v anamnéze Další faktory související s inzulinovou rezistencí
Po prvotním (i když opatrném) nadšení z výsledků prospektivních primárně preventivních studií diabetu 2. typu tedy přichází spíše mírné rozčarování. Navíc velkým problémem studií Xendos a STOP-NIDDM byla výrazná intolerance orlistatu a akarbózy vysokým procentem účastníků, kteří studii z těchto důvodů nedokončili. Troglitazon, použitý ve studii TRIPOD, byl zase stažen z trhu z důvodů závažné hepatotoxicity. A další rozbory těchto studií přinášejí další otázky: 1) Měla by kombinace změny životního stylu + medikace lepší efekt než jednotlivá intervence? 2) Má prevence diabetu také vliv na incidenci kardiovaskulárních onemocnění, anebo jen snižuje glykemii? 3) Je vhodná prevence diabetu u pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou diabetu (tedy genetickou dispozicí), ale ještě bez zvýšené glykemie? 4) Jaké jsou faktory predikující u osob s prediabetem přechod do diabetu? 5) Proč se nedaří (anebo daří jen málo) normalizovat poruchu metabolismu glukózy? Prediabetes je nejčastěji detekován ve středním věku, z čehož vyplývá následné recentní doporučení ADA, publikované začátkem roku 2006: Vyšetření glukózového metabolismu (screening „prediabetu“ a diabetu) by se mělo zaměřit na osoby nad 45 let věku, zvláště na ty s nadváhou a obezitou, a u mladších jedinců na ty, kteří jsou obézní či mají přítomny další rizikové faktory pro diabetes (viz tabulka č. 6) (ADA 2006). Vyšetření se doporučuje opakovat každé 2–3 roky. Doporučuje se vyšetření lačné glykemie nebo glykemie po 2 hodinách po zátěži 75g glukózy (postprandiální glykemie). V případě zvýšené glykemie nalačno je doporučeno provedení orálního glukózo-tolerančního testu (oGTT) k přesnějšímu posouzení poruchy metabolismu glukózy. Osoby s již zjištěným „prediabetem“ by měly být dále vyšetřovány každé 1-2 roky. Je nutno věnovat zvýšenou pozornost odhalování a léčbě ostatních kardiovaskulárních rizikových faktorů (hypertenze, kouření, dyslipidemie). V prevenci diabetu či oddálení jeho manifestace je doporučována zatím pouze nefarmakologická terapie, dokud nebudou k dispozici další poznatky.
Cévní onemocnění v anamnéze
DMEV 3/2006
113
diabetologie ZÁVĚR Zatím se zdá, že v primární prevenci diabetu můžeme jednoznačně doporučit pouze úpravu životního stylu a léčbu dalších rizikových faktorů kardiovaskulárních onemocnění (obezita, hypertenze, dyslipidemie atp.). Zatím nelze jednoznačně říci, zda-li výsledky dosud ukončených primárně preventivních studií diabetu jsou částečně pozitivní díky časově omezenému snížení glykemie či ovlivnění inzulinové senzitivity, funkce beta buňky pankreatu, ovlivnění obezity anebo díky jiným mechanismům působení jednotlivých použitých farmak (Kvapil 2004). Pokud však zatím jedinou jednoznačně prokázanou cestou prevence diabetu typu 2 je změna životního stylu spojená s redukcí tělesné hmotnosti, vyžaduje tato cesta spolupráci celé společnosti, včetně vlád – když mohou být výrazně zvýšené daně na cigarety a alkohol, měly by být také na tzv. „nezdravá jídla“. V posledních letech se na scéně objevuje další systém, který by mohl hrát významnou úlohu v prevenci diabetu 2. typu. Jedná se o tzv. endokanabinoidní systém. Farmakologická blokáda CB1 receptoru endokanabinoidního systému se zdá být další terapeutickou možností v léčbě obezity a poruch příjmu potravy ve smyslu zvýšené apetence a tím i slibným potenciálem v prevenci vzniku diabetes mellitus 2. typu (Hradec 2005, Kvasnička 2005, Pospíšilová 2006, Šulcová 2006). LITERATURA: 1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes – 2006. Diabetes Care 2006; 29 (Supplementum): S4 - S 44. 2. American Diabetes Association. Prevention of Type 1 Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003; 26: S 140. 3. Anděl M. Veřejně zdravotnické aspekty diabetes mellitus - Epidemiologie. In: Anděl M. et al. Diabetes mellitus a další poruchy metabolismu. První vydání. Praha. Galén, 2001; 116-117. 4. Andělová K. Diabetes mellitus v těhotenství – Gestační diabetes mellitus. In: Anděl M. et al: Diabetes mellitus a další poruchy metabolismu. První vydání. Praha. Galén, 2001; 72-74. 5. Andělová K. Těhotenství a diabetes. Amireport 1994; 4-5: 3638. 6. Anderson DC. Pharmacologic Prevention or Delay of Type 2 Diabetes Mellitus. The Annals of Pharmacotherapy 2005; 39: 102-109. 7. Azen SP et al. TRIPOD (Troglitazone In the Prevention Of Diabetes): A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Troglitazone in Women with Prior Gestational Diabetes Mellitus. Controlled Clinical Trials 1998; 19: 217-231. 8. Buchanan TA et al. Preservation of Pancreatic Beta-cell Function and Prevention of Type 2 Diabetes by Pharmacological Treatment of Insulin Resistance in High-Risk Hispanic Women. Diabetes 2002; 51: 2796-2803. 9. Cinek O et al. Dětský diabetes mellitus v České republice: stále více a čím dál dříve. Časopis lékařů českých 2005; 144: 266-272. 10. Curtis J et al. Preventing Type 2 Diabetes Mellitus. The Journal of the American Board of Family Practise 2005; 18: 37-43. 11. Delorme S et al. Acarbose in the prevention of cardiovascular disease in subjects with impaired glucose tolerance and type 2 diabetes mellitus. Current Opinion in Pharmacology 2005; 5: 184-189. 12. c) Diabetes Prevention Program Research Group: Costs Associated With the Primary Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus
114
in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2003; 26: 36-47. 13. b) Diabetes Prevention Program Research Group: Impact of Intensive Lifestyle and Metformin Therapy on Cardiovascular Disease Risk Factors in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2005; 28: 888-894. 14. a) Diabetes Prevention Program Research Group: Prevention of Type Diabetes With Troglitazone in the Diabetes Prevention Program. Diabetes 2005; 54: 1150-1156. Diabetes Prevention Program Research Group: Reduction in the Incidence of Type 2 15. Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin. The New England Journal of Medicine 2002; 346: 393-403. 16. b) Diabetes Prevention Program Research Group: Within-Trial Cost-Effectiveness of Lifestyle Intervention or Metformin for the Primary Prevention of Type 2 Diabetes, Diabetes Care 2003; 26: 2518-2523. 17. a) Diabetes Prevention Program Research Group: Effects of Withdrawal From Metformin on the Development of Diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2003; 26: 977-980. 18. Diabetes Prevention Trial – Type 1 Study Group.: Effects of Oral Insulin in Relatives of Patients With Type 1 Diabetes, The Diabetes Prevention Trial-Type 1. Diabetes Care 2005; 28:1068-1076. 19. Dornhurst A et al. Risk and prevention of type 2 diabetes in women with gestational diabetes. Diabetes Care 1998; 21 (Suppl 2): B43-B49. 20. European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes. The Lancet 2004; 363: 925-931. 21. Hanefeld M et al. Acarbose Slows Progression of Intima.Media Thickness of the Carotid Arteries in Subjects With Impaired Glucose Tolerance. Stroke 2004; 35: 1073. 22. Hradec J. Endokanabinoidní systém – nový léčebný cíl u multirizikových nemocných. Remedia 2005; 15 (2): 163-168. 23. Chiasson JL et al. Acarbose for prevention of type 2 diabetes mellitus: the STOP-NIDDM randomised trial. The Lancet 2002; 359: 2072-2077. 24. Chiasson, JL et al. Acarbose Treatment and The Risk of Cardiovascular Disease and Hypertension in Patients With Impaired Glucose Tolerance, The STOP-NIDDM Trial JAMA 2003; 290: 486494. 25. Chiasson JL et al. Prevention of Type 2 Diabetes, Insulin Resistance and Beta-Cell Function. Diabetes 2004; 53 (Suppl 3): S34-S38. 26. Krejsek J et al. Imunopatogeneze diabetes mellitus I. typu. Vnitřní lékařství 2004; 50: 408-411. 27. Kvapil M. Můžeme zabránit manifestaci diabetu 2. typu? Praktický lékař 2004; 84: 152-156. 28. Kvasnička T. Endokanabinoidy – nová možnost v léčbě metabolického syndromu a odvykání kouření. Časopis lékařů českých 2005; 144 (2): 81-84. 29. Mendlová P et al. Vliv výživy na riziko vzniku diabetes mellitus 1. typu. Interní medicína pro praxi 2004; 531-534. 30. Nóvoa FJ et al. Differences in Cardiovascular Risk Factors, Insulin Resistance, and Insulin Secretion in Individuals With Normal Glucose Tolerance and in Subjects With Impaired Glucose Regulation, Diabetes Care 2005; 28: 2388-2393. 31. Orchard TJ et al. The Effect of Metformin and Intensive Lifestyle Intervention on the Metabolic Syndrome: The Diabetes Prevention Program Randomized Trial 2005; 142: 611-619. DMEV 3/2006
diabetologie 32. Padwal R et al. A Systematic Review of Drug Therapy to Delay or Prevent Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 736-744. 33. Palmer AJ et al. Intensive Lifestyle Changes or Metformin in Patients with Impaired Glucose Tolerance: Modeling the Longterm Health Economic implications of the Diabetes Prevention Program in Australia, France, Germany, Switzerland and the United Kingdom. Clinical Therapeutics 2004; 26: 304-321. 34. Palyzová D et al. Fetální výživa – riziko kardiovaskulárního onemocnění a aterosklerózy? DMEV 2005; (suppl.) 3: 39. 35. Pan X et al. Effects of diet and excercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the da Qing IGT Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: 537-544. 36. Perušičová J. Diabetes mellitus – klasifikace, diagnostika, screening a epidemiologie. Zdravotnické noviny – Lékařské listy 2001; 10: 6-10. 37. Pospíšilová Yvona. Úloha endokanabinoidního systému. DMEV 2006; 3: 122-127. 38. Prázdný, M et al. Vliv metforminu na funkci endotelu a oxidační stres u diabetiků 2, typu, DMEV 2005, (suppl.), 3: 23. 39. Prisant LM. Preventing Type II Diabetes Mellitus. Journal of Clinical Pharmocology 2004; 44: 406-413. 40. Rybka J. Ambulantní péče o diabetiky. Medicína po promoci 2005; 6: 57-62. 41. Simpson RW et al. The prevention of type 2 diabetes – lifestyle change or pharmacotherapy? A challenge for the 21st century. Diabetes Research and Clinical Practise 2003; 59: 165-180. 42. Standardní péče o diabetiky – podle doporučení České diabetologické společnosti. Dodatky. In: Bartoš V et al: Praktická diabetologie. Praha: Maxdorf, 1996; 362-367. 43. a) Svačina Š, Owen K. Inzulinorezistence a diabetes. In: Syndrom inzulinové resistence, Praha, Triton, 2003, p. 71. 44. b) Svačina Š. Nízká porodní hmotnost a pozdější riziko diabetu 2. typu a metabolického syndromu. Vnitřní lékařství 2003; 49: 952-955. 45. Szabó M. Význam markerů autoimunní inzulitidy pro klasifikaci, predikci a prevenci diabetes mellitus. DMEV 2004; 2: 77-82.
116
46. Szitányi P et al. Je rozvoj metabolického syndromu naprogramován již in utero? DMEV 2005; (suppl.), 3: 41. 47. Škrha J. Diabetes mellitus 2002 v České republice – epidemiologická studie. DMEV 2005; 1: 5-12. 48. Šulcová A. Význam endokanabinoidního systému v modulaci kardiometabolických rizikových faktorů. Vnitřní lékařství 2006; 52(6): 167-170. 49. Torgerson JS et al. Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) Study. Diabetes Care 2004; 27: 155161. 50. Tuomilehto J et al. Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus by Changes in Lifestyle among Subjects with Impared Glucose Tolerance. The New England Journal of Medicine 2001; 344: 13431350. 51. Vavřinec J et al. Predikce diabetes mellitus 1. typu u českých prvostupňových příbuzných diabetických pacientů. Vnitřní lékařství 2002; 48: 483-489. 52. a) Vavřinec J. Pracovní dny dětské diabetologie 2003. DMEV 2003; 4: 221. 53. b) Vavřinec J et al. Prevence DM 1 – intervenční studie v České republice. DMEV 2003; (suppl.) 1: 59. 54. Weber P. Diabetes mellitus – etiopatogeneza a klinika ve stáří. Geriatria 2003; 9: 120-126. 55. Weber P et al. Současné možnosti terapie starších diabetiků 2. typu. Geriatria 2004; 34-40. 56. Zimmet P et al. Preventing Type 2 diabetes and dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. Diabetic Medicine 2003; 20: 693-702.
MUDr. Yvona Pospíšilová Interní hematoonkologická klinika FN Brno pracoviště Bohunice Jihlavská 20 625 00 Brno e-mail:
[email protected]
DMEV 3/2006
