Možnosti ovlivnění kostní patologie MUDr. Jana Katolická, PhD
Kostní metastázy
skelet častou cílovou tkání pro metastázy – v bohatě vaskularizované tkáni – mechanizmy chemoatrakce – „seed and soil“, mechanizmy mikroprostředí
Kostní metastázy jsou často smíšené
Osteoblastic
Osteolytic
Myeloma Breast Prostate
Adapted from Halvorson K et al. Clin J Pain 2006;22:587.
Frekvence kostních metastáz
světová 5letá prevalence tisíce[1]
incidence kostních metastáz %[2]
medián přežití měsíce[2-5]
Prs
4406
65–75
19–25
Prostata
2369
65–75
12–53
Plíce
1369
30–40
6–7
Močový měchýř
1110
40
6–9
Melanom
643
14–45
<6
Ledviny
586
20–25
12
Štítná žláza
531
60
48
1. Ferlay J, et al. IARC Globocan 2002. 2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176. 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80:1588-1594. 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382. 5. Chiappori A, et al. Oncology. 2005;68:382-390.
Remodelace kosti koordinovaná činnost osteoklastů
a buněk osteoblastické řady osteoblastů, osteocytů a kostních povrchových bb – lining cells
Sommerfeldt DW, Rubin CT. Eur Spine J 2001;10(Suppl 2):S86–S95.
Reprodukce fotografií se souhlasem A Boyde.
Akcelerovaná kostní remodelace vede ke zvýšenému riziku fraktur
Zvýšená kostní remodelace
Zhoršení struktury
Zvýšená kostní fragilita
Zvýšené riziko fraktur
Snímky se svolením Davida W Dempster, PhD.
CaP a kostní patologie
věk androgenní deprivace metastazování komorbidita
Kostní metastázy mohou vyústit v závažné SRE SRE jsou definovány jako:1
Ozářření kosti
Patologická zlomenina
Míšní komprese
Operace kosti
Incidence u metastázujícího karcinomu prostaty:2*
29 %
22 %
7%
3%
Prevalentní SRE zvyšuje riziko následných SRE3 1. www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm071590.pdf (Accessed 2 March 2011); *Podíl pacientů s metastazujícím CRPC (kastračně rezistentním karcinomem prostaty, 2. Saad F et al. J Nat Clin Inst 2002;94:1458–68; u kterých došlo k SRE v placebovém rameni 15měsíční studie 3. Saad F et al. Clin Genitourin Cancer 2007;5:390–6.
Průměrný počet SRE za rok
Pacienti s karcinomem prostaty s ≥ 1 SRE (%)
SRE vedou k dalším kostním příhodám 60 50 40 30 20 10 0 3.0
24 měsíců p = 0.028
49
38
Kyselina zoledronová (n = 214)
Neléčené kontroly (n = 208)
24 měsíců
2.3
2.0 0.98
1.0
Téměř 50% pacientů s karcinomem prostaty neléčených pro kostní metastázy utrpělo ≥ 1 SRE během následujících 2 let1
Pacienti s karcinomem prostaty s ≥ 1 SRE mají více než dvonásobnou pravděpodobnost, že utrpí kostní příhodu, než pacienti bez předchozí SRE2
0.0
Pacienti s ≥ 1 předchozí SRE (n = 78) Pacienti bez předchozí SRE(n = 130) 1. Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879–82; 2. Saad F et al. Clin Genitourinary Cancer 2007;5:390–6.
SRE – kostní příhoda (skeletal-related event)
U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním s neléčenými kostními metastázami jsou SRE běžné Průměrný počet SRE /pac/rok
Procento pacientů
Průměrný počet SRE/pac./rok
Procento pacientů s SRE
Prs 1 (24 měsíců)
Prostata2 Plíce a ostatní (24 měsíců) solidní nádory3 (21 měsíců)
1. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:1082−90; 2. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:879−82; 3. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613−21.
Prs1
Prostata2
Plíce a ostatní solidní nádory3
Data z placebového ramene 3 velkých studií placebo vs. iv. bisfosfonát u různých typů nádorů
Další projevy kostní generalizace
algický syndrom hyperkalcemie myelosuprese
S prodloužením celkového přežití se zvyšuje u pacientů riziko SRE Medián doby do první SRE vs medián celkového přežití 7.0
Prs1,2
25.2
10.7
Prostata3,4
21.7
5.2
Plíce5,6
Medián doby do první SRE Medián celkového přežití
12.3 0
5
10
15
Měsíce 1. Lipton A, et al. Cancer 2000;88:1082−90; 2. Miller K, et al. N Engl J Med 2007;357:2666−76; 3. Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458−68; 4. Kantoff PW, et al. N Engl J Med 2010;363;411−22; 5. Rosen LS, et al. Cancer 2004;100:2613−21; 6. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542−50.
20
25
30
Kostní metastázy mohou mít vážné důsledky1 Onemocnění
Důsledky
SRE
Ztráta soběstačnosti
Zlomenina
Významná morbidita
Ozařování kosti Kostní metastázy
Míšní komprese Hyperkalcémie Operace kostí (vč. cementoplastiky)
Konečný důsledek
Snížená kvalita živoa2
Zkrácené přežití
Bolesti kostí
Zvýšené náklady a čerpání zdrav. péče
1.Adapted from Kinnane N. Eur J Oncol Nurs 2007;11 Suppl 2:S28-31. 2.Weinfurt KP, Li Y, Castel LD, et al. Ann Oncol 2005;16:579-584.
SRE = kostní příhody (skeletal-related events)
Kostní příhody mají dlouhodobé důsledky
SRE
Potenciální komplikace
Patologická zlomenina
Prodloužená doba hojení1 Zkrácené přežití2 Snížení pohyblivost Potřeba ošetřovatelské péče (zvlášť u zlomeniny krčku kosti stehenní)3
Ozáření kosti
Možnost přechodného zhoršení bolesti po léčbě, tzv.‘pain flare’4 Myelosuprese5 Opakované návštěvy v souvislosti s léčbou míšní komprese6
Operace kosti
Hospitalizace Mortalita za hospitalizace ~8%7 Vysoká četnost pooperačních komplikací7,8 Vysoká četnost selhání; nemožnost obnovy funkce7
Míšní komprese
Nesnesitelná bolest8 Potřeba léčby steroidy8 Opakované návštěvy kvůli radioterapii6 Ireverzibilní paraparéza nebo paraplegie8 Inkontinence8
1. Gainor BJ, Buchert P. Clin Orthop Relat Res 1983:297-302. 2. Saad F, Lipton A, Cook R, et al. Cancer 2007;110:1860-1867. 3. Poor G, Atkinson EJ, Lewallen DG, et al. Osteoporos Int 1995;5:419-426. 4. Loblaw DA, Wu JS, Kirkbride P, et al. Support Care Cancer 2007;15:451455. 5. Hellman RS, Krasnow AZ. J Palliat Med 1998;1:277-283. 6. Maranzano E, Trippa F, Chirico L, et al. Tumori 2003;89:469-475. 7. Katzer A, et al. Arch Orthop Trauma Surg 2002;122:251-258. 8. Loblaw DA, Perry J, Chambers A, et al. J Clin Oncol 2005;23:2028-2037.
Kostní generalizace CaP
zlomeniny při kostní generalizaci zkracují přežití nemocných
počet kostních meta koreluje s dobou přežití 1. Sommerfeldt DW, Rubin CT. Biology of the bone and how it orchestrates the form and function of the skeleton. Eur Spine J 2001;10(Suppl 2):S86–S95. 2. Marieb EN, Hoehn K, eds. Human anatomy and physiology, 7th edition. London: Pearson, Benjamin, Cummings; 2006, p176–98.
Diagnostika kostního postižení
laboratorní diagnostika – ALP, kostní frakce, degradační produkty kolagenu I. typu (ICTP, hydroxyprolin, N-telopeptid, C-telopeptid), osteokalcin, osteoprotegerin, PTHrP scintigrafie skeletu 99mTc rtg (event. CT, NMR) PET CT denzitometrie
Kostní obrat je posuzován pomocí biomarkerů kostní novotvorby a kostní resorpce Markery kostní novotvorby† – Kostní alkalická fosfatáza (BSAP) – Osteokalcin – N-terminální propeptid prokolagenu typu 1 (P1NP)
Buněčný původ
Osteoklasty
Markery kostní resorpce‡ – Močový N-telopeptid (uNTx) – C-telopeptid (CTx) – Tartrát rezistentní kyselá fosfatáza (TRAP) 5b
www.labtestsonline.org/understanding/analytes/bone_markers/glance-2.html (Accessed May 2011)
Osteoblasty
†Vyšetření
krve; ‡Vyšetření krve nebo moči
Studie fáze III u kastračně rezistentního karcinomu prostaty: zoledronová kyselina vs. placebo
Vstupní kritéria • Kastračně rezistentní karcinom prostaty • Kostní metastázy
n = 643
R A N D O M I Z A T I O N
Kyselina zoledronová 4 mg
Kyselina zoledronová 8 mg » 4 mg
Primární cíl: podíl pacientů s ≥ 1 kostní komplikací
Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68.
Placebo Jednou za 3 týdny 20 cyklů (15 měsíců)
Kyselina zoledronová v prevenci kostních komplikací u metastazujícího CRPC Nižžší podíl pacientů ů s ≥ 1 kostní komplikací
Prodloužžená doba do první kostní komplikace 100
p = 0,222
90
50 44,2 38,5
40 33,2
30 20 10
Pacienti bez příhody (%)
Pacienti s ≥ 1 kostní komplikací (%)
p = 0,021
80 70 60 50 40 30 kys.zoledronová 4 mg (p = 0,011 vs placebo) kys. zoledronová 8/4 mg (p = 0,491 vs placebo) placebo
20 10
0
0 kyselina zoledronová 4 mg (n = 214)
kyselina zoledronová 8/4 mg (n = 221)
Saad F et al. J Natl Cancer Inst 2002;94:1458–68.
placebo (n = 208)
0
180 270 450 540 90 360 Doba od zahájení léčby ve studii (dny)
Klíčové komponenty dráhy RANK ligand/RANK/OPG RANK ligand1 signální protein exprimovaný osteoblasty/výstelkovými buňkami váže se na RANK a podporuje vznik, funkci a přežívání osteoklastů
RANK1,2 exprimován osteoklasty a jejich prekursory je aktivován vazbou RANK ligandu
Osteoprotegerin (OPG)1 přirozený inhibitor RANK ligandu brání signalizaci RANK ligandu, čímž zajišťuje rovnováhu kostní remodelace
1. Kostenuik PJ. Curr Opin Pharmacol 2005;5:618–25; 2. Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:337–42.
RANK, receptor aktivující nukleární faktor kappa B (receptor activator of nuclear factor κ B)
Denosumab inhibuje RANK ligand
Denosumab je plně humánní monoklonální protilátka, která se váže na lidský RANK ligand s vysokou afinitou a specificitou1 Vazbou na RANK ligand brání denosumab aktivaci receptoru RANK na povrchu osteoklastů a jejich prekursorů1 napodobuje endogenní účinek OPG1
V klinických studiích nebyly zaznamenány žádné neutralizační protilátky2−4 podobně jako u všech terapeutických proteinů i zde existuje možnost imunogennicity
1. McClung MR et al. New Engl J Med 2006;354:821–31; 2. Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010;28:5132–9; 3. Fizazi K et al. Lancet 2011; Lancet 2011;377:813–22; 4. Henry DH et al. J Clin Oncol 2011;29:1125−32.
Denosumab a bisfosfonáty přerušují začarovaný kruh Denosumab izoluje volný RANK ligand a tím inhibuje vznik, funkci a přežívání osteoklastů a jejich prekursorů
RANK ligand Osteoblasty
Osteoklast
Nádor Upraveno dle Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664.
Bisfosfonáty jsou pohlceny osteoklasty. Inhibují esenciální enzymatické dráhy a způsobují inaktivaci a apoptózu osteoklastů
Léčba metastazujícího CRPC
Metastatický CRCP chemonaivní Asymptomatický pacient
Hormonální léčba 2.linie (Docetaxel) SipuleucelT†
Metastatický CRCP chemonaivní Symptomatický pacient
Docetaxel
Metastatický CRCP Pacient předléčený docetaxelem
Prevence SRE: denosumab nebo kys. zoledronová Cabazitaxel Abirateron Mitoxantron Radium-223†
Dle: Higano CS. Cancer Treat Rev 2011 Sep 22 [Epub ahead of print].
†v
současnosti není schválen 23 v EU
Denosumab versus kyselina zoledronová v léčbě pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty s kostními metastázami : Výsledky randomizované studie fáze 3 Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.
24
Studie fáze III: denosumab vs zoledronová kyselina u pacientů s CRPC s kostními metastázami Studie 103
Zařřazeno N = 1904
R A N D O M I Z A C E
Vstupní kritéria – CRPC – Kostní metastázy
Denosumab 120 mg s.c. Q4W + Placebo i.v. Q4W* (n = 950) Denní supplementace kalciem (≥ 500 mg) a vitaminem D (≥ 400 IU)
Zoledronová kyselina 4 mg i.v. Q4W* + Placebo s.c. Q4W (n = 951)
Vylučovací kritéria – orální bisfosfonáty pro léčbu kostních metastáz – předchozí léčba i.v. bisfosfonáty
*Dle protokolu a SPC Zometa® byl i.v. přípravek upraven dle vstupní clearance kreatininu a následné dávkové intervaly stanoveny dle sérového kreatininu Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.
Primární cíl: Signifikantně delší čas bez kostních komplikací na denosumabu vs. kyselina zoledronová
Pacienti bez kostních komplikací (%)
100
Doba do první kostní komplikace (primární cíl) (n = 1901)
90
HR = 0.82 (95% CI, 0.71–0.95) P = 0,008 (superiorita)
80 20,7 měsíce
70
18% redukce rizika
60 50 17,1 měsíce
40 30 20 10
Denosumab
0 No. v riziku Zoledronová kys. Denosumab
0
3
6
9
951 950
733 758
544 582
407 472
Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.
Zoledronová kys
12 15 18 Měsíc ve studii 299 207 361 259
140 168
21
24
27
93 115
64 70
47 39
HR, hazard ratio
Signifikantně méně kostních komplikací při léčbě denosumabem ve srovnání s kyselinou zoledronovou Kumulativní průměrný počet kostních komplikací na pacienta
2.0 Doba do první a další SRE* (n = 1901)
1.8
RR = 0,82 (95% CI, 0,71–0,94) P = 0,008 (superiorita)
1.6 18% redukce rizika
1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4
SRE celkem: Denosumab: 494
0.2
Zoledronová kys: 584 0.0 0
3
6
Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.
9
12 15 18 21 24 27 30 33 Měsíc ve studii *Příhody vyskytující se s odstupem minimálně 21 dnů (analýza mnohočetných událostí) RR, rate ratio
Méně SRE na denosumabu vs zoledronová kyselina napříč různými typy SRE
25 Zoledronová kys.(n = 951) Denosumab (n = 950)
Pacienti s první kostní komplikací (%)
21
20
19 15
15
14
10 4
5
3 <1
<1
0 Ozáření kosti
Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.
Patologická fraktura
Míšní komprese
Operace kosti
Vybrané výsledky bezpečnosti
Nežádoucí příhody, %
Zoledronová kys. (n = 945)
Denosumab (n = 943)
Infekční nežádoucí příhody
40
43
Reakce akutní fáze (první 3 dny)*
18
8
Kumulativní osteonekróza čelisti(celkem)†
1
2
Hypokalcémie‡
6
13
Nová primární malignita
1
2
Fizazi K et al. Lancet 2011;377:813–22.
*Flu-like syndrome including pyrexia, chills, flushing, bone pain, arthralgias, and myalgias; †P = 0.09. ‡P < 0.0001
Studie fáze 3 20050103
Reakce akutní fáze v průběhu prvních 3 dnů po zahájení léčby
20
Procento pacientů (%)
18
17,8% (n=168)
P<0,0001
16 14 12 8,4% (n=79)
10 8 6 4 2 0
Zoledronic Acid
Denosumab
Drudge-Coates L, Turner B, Harrelson S, et al. IEAUN 2011: abstract P9.s and poster presentation.
30
Studie fáze 3 Integrovaná analýza
Doba do první SRE dle věku ≥ 65 let
Podíl pacietnů bez SRE ve studii
< 65 let 1,0
1,0 18 %
0,8
Redukce rizika
18 %
0,8
0,6 0,4 0,2
Redukce rizika
0,6 HR 0,82 (95% CI 0,73, 0,93) P=0,0015 odhad dle KM medián (měsíce) denosumab: 28,8 kys. zoledronová: 19,5
0,0
0,4 0,2
HR 0,82 (95% CI 0,72, 0,94) P=0,0039 odhad dle KM medián (měsíce) denosumab: 24,9 kys.zoledronová: 19,4
0.0 0
6
1591 1524
933 857
12 18 Měsíc
24
30
0
6
607 567
121 101
8 11
1271 1337
733 739
12 18 Měsíc
24
30
470 424
76 77
14 15
Pacienti v riziku denosumab: kys. zoledronová
338 308
Lipton A, Fizazi K, Stopeck A, et al. EMCC 2011: abstrakt 3061 a poster
232 214
31
Studie fáze 3 Integrovaná analýza
Léčba a zhojení ONJ
Intervence, n (%) Menší intervence (sequestrace, nekrektomie a extrakce) Resekce kosti
Výsledek*, Medián nebo n (%) Zhojeno† Doba do zhojení‡, měsíce Pokračující, přítomná v okamžiku úmrtí nebo neznámo
Zoledronová kyselina (n = 37)
Denosumab (n = 52)
Všichni (n = 89)
16 (43)
21 (40)
37 (42)
1 (3)
3 (6)
4 (4)
Zoledronová kyselina (n = 37)
Denosumab (n = 52)
Všichni (n = 89)
11 (30)
21 (40)
32 (36)
8.7
8.0
8.2
26 (70)
31 (60)
57 (64)
†Resolved
Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15].
*Treatment and outcomes as per July 1, 2010; = complete mucosal coverage of exposed bone; ‡Among patients with ONJ resolution.
Studie fáze 3 Integrovaná analýza
U zoledronové kyseliny byla v průběhu studie zapotřebí vstupní úprava dávky a vynechání dávky Zoledronové kys. (n = 2838)
denosumabu (n = 2839)
11.0 (5.0, 19.0)
13.0 (6.0, 20.0)
Pacienti s úpravou dávky kvůli výchozí clearanc kreatininu, n (%)
502 (17.7)
nevyžadováno
Pacienti s vynecháním dávky kvůli zvýšení sérového kreatininu v průběhu studie, n (%)
277 (9.8)
nevyžadováno
1181
nevyžadováno
Celková expozice Medián počtu dávek (Q1, Q3) Úprava dle funkce ledvin
Celkový počet vynechaných dávek kvůli zvýšení sérového kreatininu v průběhu studie
Lipton A et al. Poster presented at ESMO 35; Milan, Italy; 8–12 October, 2010 [Abstract 1249P].
33
Kyselina zoledronová, denosumab Suplementace p.o. Vitamin D 400 m.j./ den Calcium 500 mg/den Pokud není přítomná hyperkalcemie
34
XGEVA (denosumab): indikace a dávkování
• Prevence kostních příhod (skeletal related events, SRE) (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostí či kostní operaci) u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí. • Doporučená dávka přípravku XGEVA je 120 mg, podávaná jednou za 4 týdny ve formě jednorázové subkutánní injekce do stehna, břicha nebo horní části paže.
1. Lipton A et al. Ann Oncol 2010;21(Suppl 8):viii379 [Abstract 1249P]; 2. Brown J et al. Presented at CIBD, 2010 [Abstract OC-15].
35
Kyselina zoledronová: indikace a dávkování Prevence kostních příhod (skeletal related events, SRE) (patologické fraktury, míšní komprese, stavy vyžadující radiační léčbu kostí či kostní operaci) u dospělých s metastázami solidních nádorů do kostí. Doporučená dávka kyseliny zoledronové je 4 mg, podávaná jednou za 3-4 týdny ve formě jednorázové infuze po dobu 15 minut.
Souč časná doporuč čení zahrnují denosumab 120 mg Q4W v prevenci kostních přříhod u kostních metastáz NCCN Prs
ASCO
Modrá kniha
EAU −
Prostata NSCLC Ledviny Močový měchýř
ESMO
−
Zahrnut: denosumab
2012
2012
2012
2010
−
2012
2012
−
2012
2012
−
2011
−
2012
−
bisfosfonáty
2012
2011
2012
2011
2012
− 2012
−
2010
2012
2012
2012
− doporučení neexistují nebo není zmíněna léčba kostních příhod 37
