Pøehledné èlánky
MOŽNOSTI LÉÈBY CHRONICKÉ BOLESTI LÉKOVÝMI NÁPLASŤOVÝMI FORMAMI POSSIBILITIES OF PAIN TREATMENT BY TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEMS IVAN VRBA ARO Nemocnice Na Homolce, Praha 5
SOUHRN Opioidy jsou v léèbì bolesti úspìšnì používané již mnoho století. Zejména od doby izolace morfinu na poèátku 19. století byly uskuteènìny znaèné pokroky ve využití opioidù pro efektivní léèbu bolesti. Terapie nádorové bolesti silnými opioidy se stala široce uznávaným terapeutickým pøístupem, ve kterém jsou opioidy používané jako druhý a tøetí stupeò dle žebøíèku WHO. Použití silných opioidù v léèbì nenádorových bolestí zùstává však stále problematické. Jejich použití je oprávnìné v situacích, pøi kterých jsou jinak ménì rizikové metody analgeticky neúèinné. Souèasnì je brána v úvahu nejenom dostateèná analgetická úleva, ale i zlepšení kvality života pøi zvládnutelných vedlejších úèincích. Základem k souèasnému poznání mechanizmù úèinku jak exogenních, tak endogenních opioidních látek bylo rozpoznání hlavních tøíd opioidních receptorù v 70. letech minulého století. Aèkoliv perorálnì aplikovaný morfin se stal základem pro léèbu silných chronických bolestí, jsou nemocní, kteøí nejsou schopni zvládat tuto aplikaèní cestu nebo u nich vznikají nezvladatelné vedlejší úèinky pøi léèbì morfinem. Fentanyl a buprenorfin patøí k opioidùm, které jsou používané v anesteziologické a algeziologické praxi již mnoho let. Na rozdíl od jiných opioidù mají mnoho fyzikálních a chemických vlastností, které je pøedurèují jako vhodné látky pro aplikaci pøes kùži. Jsou to zejména nízká molekulová váha, vysoká rozpustnost v tucích a vysoká vazebná schopnost na opioidní receptory. V posledních letech byly uvedeny k použití v naší republice analgetické transdermální systémy (nejdøíve TTS fentanyl jako Durogesic a poté TDS buprenorfin jako Transtec). Existují urèité rozdíly v jejich farmakologických profilech. Fentanyl jako èistý agonista μ receptorù je schopen zesilování analgetického úèinku v závislosti na zvyšování dávky, zatímco buprenorfin jako èásteèný μ agonista se chová jako látka se stropovým efektem. Vazba na receptor, selektivita, vnìjší vazebná síla a vnitøní aktivita jsou faktory, které urèují individuální farmakologický profil. Oba transdermální systémy mají dobrou úèinnost a snášenlivost pacienty v mnoha pøípadech chronické nádorové i nenádorové bolesti. Pøedpokládané výhody pøi použití buprenorfinu jako èásteèného μ agonisty se neprokázaly. Naopak se ukázalo, že fentanyl jako kompletní μ opioid s vysokou selektivitou a vnitøní vazbou má lepší klinický profil pro transdermální aplikaci. Dlouhodobá léèba náplasśovými systémy zajišśuje stabilní hladinu léku, náplasti jsou velmi dobøe tolerovány, mají lépe pøedpovìditelný farmakologický profil s vylouèení first-pass metabolického efektu a nižší výskyt vážných vedlejších úèinkù, jako jsou psychická závislost na opioidech a dechová deprese. Náplasśové formy opioidù ve srovnání s perorálními opioidy mají urèité výhody a jsou aplikaèní cestou opioidù s velkou budoucností. Klíèová slova: chronická bolest, buprenorfin, fentanyl, náplasśové analgetické systémy, klinické použití
SUMMARY The value of opioids in the treatment of pain has been recognized for many centuries. Since the isolation of morphine in the early 19th century, considerable advances have been made in the use of opioids for the provision of effective analgesia. Therapy of cancer-related pain by strong opioids has established as a widely accepted therapeutic approach, currently as the second and third steps of the World Health Organization pain management guidelines. Use of strong opioids in the treatment of non-cancer pain remains to be controversial. This is justified if other drugs or other analgesic methods with less risk of side effects have failed, pain relief from opioids is sustained and the quality of life is improved enough to tolerate side effects and the risk of long-term adverse effects of opioid therapy. Pivotal to our current understanding of the underlying mechanisms of action of both exogenous and endogenous opioid compounds was the identification of the major classes of opioid receptor in the 1970s. Although oral morphine continues to be recognized as the opioid of choice for severe chronic pain, many patients are unable to take oral medications while others experience intolerable side effects to morphine. Fentanyl and buprenorpfin of the class of opiods have been used in anaesthesiological and algesiologic practice for many years. In contrast to other opioids, fentanyl and buprenorphine share a number of physicochemical properties that make both agents suitable for transdermal delivery. They have, mostly importantly, a low molecular weight, high lipophylity and high affinity to receptors. In the last years, their new forms were introduced to the market in our country as transdermal therapeutic systems (firstly TTS fentanyl as Durogesic and than TDS buprenorphin as Transtec). However, there are significant differences between them in terms of their pharmacological profiles, as fentanyl is a full μ opioid receptor agonist capable of exerting a maximal response while buprenorphine is a partial agonist unable to exert this maximal effect even at high doses. Receptor binding, selectivity, binding capacity and intrinsic efficacy of the opioids appear to be the key determinants of their individual pharmacological profiles. Both transdermal patches seem to combine good efficacy and tolerability with high patient acceptance and compliance and have suitable possibilities for the treatment of patients with chronic pain. A very good analgesic efficacy and tolerability of both transdermal patches in many types of severe both cancer and non-cancer pain status are generally confirmed. Considerable date concerning buprenorphin suggest that the advantages initially claimed for partial opioid agonists are not borne out in clinical practice. By contrast the full μ opioid agonist, fentanyl with high selectivity and intrinsic binding has a superior clinical profile and better meet the criteria for transdermal delivery. Long-term treatment with transdermal systems have provided a stable level for pain control, it has been generally well tolerated, have a more convenient dosing regimen, a more predictable pharmacokinetical profile by avoiding first-pass metabolism and a low incidence of potentially serious side effects such as opioid abuse/dependence and respiratory depression. Advantages of these transdermal applications over the oral treatment approach will surely be successful in the future. Key words: chronic pain, fentanyl, buprenorphine, transdermal delivery systems, clinical practice.
BOLEST 3/2004
151
Pøehledné èlánky
Použití opioidù v léèbì bolesti se traduje již z dob 8000 let pøed n. l., kdy Sumerové získávali opiový extrakt z rostliny smíchu nazývané Hu gil. Pøelomem v použití opioidù pro léèbu bolesti se stal rok 1806, kdy Sertüner extrahoval z opia morfin (Vrba a Strouhalová, 2002). Bìhem 20. století byly vytvoøeny na bázi morfia syntetické a polysyntetické opioidy, mezi nimi i buprenorfin a fentanyl. Opioidy jsou již dlouhodobì základem léèby nádorové bolesti. Mnohé studie však potvrzují úèinnost opioidù i u mnoha stavù chronické neonkologické bolesti (Ševèík et al., 2002). V 80. letech 20. století byly zavedeny do klinické praxe transdermální terapeutické systémy (TTS), které využívají pronikání lékù ze zásobníku na kùži skrze kùži do krevního obìhu. TTS se staly v posledních letech možností nové aplikace pro mnohé léky (Masár a Ondrejkovièová, 1999). Prvé analgetikum s možností transdermální aplikace (Durogesic) se objevilo pøed 10 lety, v naší republice je k dispozici od roku 1998 (Hakl, 2003). Druhá protibolestivá náplast (Transtec) je na našem trhu od roku 2003. Co jsou transdermální náplasśové systémy? Jde o farmaceutické pøípravky rùzných velikostí obsahující jednu nebo více léèivých látek. Jsou urèeny k aplikaci na neporušenou pokožku. Jedná se tedy o neinvazivní aplikaci lékù-opioidù bez narušení integrity kùže. Z transdermální náplasti se uvolnìné léèivé látky po pøechodu kožní bariérou dostávají do systémového obìhu. Transdermální náplasti se obvykle skládají z vnìjší krycí vrstvy, která je nepropustná, zásobníku s léèivou látkou a pomocnými látkami a z ochranné odstranitelné vrstvy. Nejvhodnìjší k nalepení jsou ranní hodiny (Ševèík et al., 2002). Doporuèuje se nalepovat náplasti na horní polovinu tìla, kde se kùže neshrnuje a je minimální rozsah jejího pohybu (Hakl, 2003). Nedoporuèuje se použití a výmìna náplasti døíve než za 24 hodin (Breitbart et al., 2000). Náplasti se normálnì mìní po 3 dnech. U stavù se zvýšeným metabolizmem nebo s vyšší tìlesnou teplotou (napø. septické stavy, terminální nádorová onemocnìní) je vyšší metabolický obrat, a tím se mùže zkrátit doba výmìny náplasti až na 2 dny. Zvýšení teploty na 40 °C zvyšuje vstøebávání léku až o 25 % (Sloan et al., 1998). Durogesic (fentanylový transdermální systém TTS) je rezervoárový systém, ve kterém je opioid uložen v miniaturním rezervoáru oddìleném od kùže tenkou membránou zabezpeèující uvolòování nemìnného množství látky. Fentanyl je syntetický zástupce fenylpiperidinové tøídy opioidù. Je to typický pøedstavitel plného μ agonisty, s velmi silnou afinitou k μ receptorùm a s výraznou vnitøní aktivitou. Transtec (buprenorfinový transdermální systém TDS) je matrixový systém, ve kterém je opioidní substance integrální souèástí náplasti (úèinnou látkou je napuštìn vlastní materiál náplasti). Proto jsou tyto náplasti odolnìjší a není nebezpeèí pøedávkování opioidem pøi porušení náplasti. Buprenorfin je používán v klinické praxi již skoro 30 let. Je to semi-syntetický derivát thebainu, jednoho z alkaloidù opia. Jedná se o parciálního agonistu μ receptorù. Obecné charakteristiky opioidù vhodných pro TTS systém: (Lehman a Zech, 1992, Grond et al., 2000; Masár a Ondrejkovièová, 1999): nízká molekulová váha – buprenorfin: 467 kDa, fentanyl: 336 kDa, 152
vysoká rozpustnost v tucích (rychlá penetrace kùží a bariérou krev/mozek) – koeficient: buprenorfin: 2320, fentanyl: 955, vysoká receptorová afinita a z toho plynoucí schopnost kompenzace pomalého zaèátku pùsobení, vysoká vnitøní aktivita, krátký biologický úèinek, dlouhé trvání pùsobení, nízký sklon k uvolòování histaminu, opioidy a další pomocné látky obsažené v systému nesmí být lokálnì dráždivé. Interakce opioidních receptorù a mechanizmus úèinku TTS Úèinek závisí jak na vazbì na receptor (vazebná aktivita – potence), tak na schopnosti vyvolat odpovìï po navázaní na receptor (vnitøní aktivita – úèinnost). Fentanyl jako silný μ agonista má velkou vazebnou aktivitu i vnitøní úèinnost. Naproti tomu buprenorfin jako parciální μ agonista má sice vysokou vazebnou aktivitu, ale nízkou vnitøní aktivitu a tím úèinnost (Zuurmond et al., 2002). Míra analgetického úèinku nejvíce závisí právì na vnitøní aktivaci opioidního receptoru. Silní μ agonisté (fentanyl) jsou schopni maximálnì (100%) aktivovat receptor, parciální agonisté μ receptorù (buprenorfin) jej aktivují jen èásteènì (50–60 %) (Kršiak, 2001). Buprenorfin navíc pùsobí antagonisticky na κ receptorech a má afinitu k κ receptoru. Proto bývá nìkdy i zaøazován mezi agonisty–antagonisty (Zuurmond et al., 2002). Jak fentanyl, tak buprenorfin mají vìtší afinitu opioidu k receptoru než morfin. To ale neznamená vìtší analgetickou úèinnost, ale menší množství látky potøebné k vyvolání stejného úèinku. Tedy u fentanylu staèí 75–100 krát nižší dávka, protože je 75–100× úèinnìjší než morfin, buprenorfin je asi 25× úèinnìjší než morfin. Buprenorfin se váže na 4× vìtší poèet receptorù než fentanyl. U parciálních agonistù se uvažuje o existenci stropového efektu v jejich pùsobení, tedy o hranici, pøi které již další zvyšování dávky nezvyšuje analgetický úèinek, ale zvyšuje pouze vedlejší negativní úèinky. Tyto pøedpoklady byly podpoøeny experimenty na zvíøatech a v nìkterých klinických pozorováních (Zuurmond et al., 2002). Klinický význam stropového efektu buprenorfinu však nebyl dosud exaktnì stanoven. Na rozdíl od toho kompletní agonisté μ receptorù mají širší spektrum analgetické úèinnosti a jsou schopny odpovìdìt na zvyšující se nocicepci. Hlavní nevýhodou parciálních agonistù je tedy nemožnost dosáhnout maximální terapeutické odpovìdi i pøi použití vysokých koncentrací, a tak nelze dostateènì analgeticky ovlivòovat nejsilnìjší bolesti. Klinickými dùsledky je nižší analgetická efektivita TTS buprenorfinu ve srovnání s TTS fentanylu u nejsilnìjších chronických bolestí (Zuurmond et al., 2002). Bezpeènost a snášenlivost Vedlejší úèinky opioidù se liší a jsou závislé na úèinku na jednotlivých receptorech, zejména na μ receptoru. Opioidy s vysokou selektivitou k m receptoru a minimálním vazebným potenciálem k ostatním receptorùm mají lépe definovanou bezpeènost a snášenlivost než ménì selektivní opioidy. Pacienti jak s chronickou nenádorovou bolestí, tak s nádorovou bolestí, souhlasnì preferují léèbu náplasśovými formami ve srovnání s perorálními postupnì uvolòovanými tabletami morfinu (Allan et al., 2001). Dysforie: U fentanylu je prokazatelnì nižší výskyt dysforie ve
BOLEST 3/2004
BOLEST 3/2004
ného z léèby opioidy. Psychická závislost: Nízké nebezpeèí vzniku psychické závislosti u nemocných léèených opioidy bylo opakovanì potvrzeno a podpoøeno skuteèností, že i pøes nárùst léèebného užití opioidù v posledním desetiletí se nezvýšilo zneužívání opioidù (Joranson et al., 2000). Je potvrzeno, že vznik psychické závislosti není jen problémem pøítomnosti návykového léku-opioidu, ale jsou nezbytnì nutné pøítomné vyvolávající sociální, psychické a fyziologické podnìty. Buprenorfin se ukazuje jako vhodná volba k užití u velmi malé skupiny psychicky závislých nemocných s potøebou chronické analgézie (Zuurmond et al., 2002). Vznik a vývoj psychologické závislosti je samozøejmì možný u všech opioidù, ale její vznik je prokazatelnì nižší a pomalejší u slabších opioidù a u silných opioidù s pomalým nástupem úèinku a dlouhodobým trvání úèinnosti. To splòují právì náplasśové formy, které jsou navíc svou fyzikální podstatou špatnì zneuživatelné (Breivik, 2002). Výhody náplasśových forem: – Nemìnná úèinnost lékù (za pøedpokladu nemìnících se metabolických pomìrù, zejména teploty) a tím prodloužená, stálá a kontrolovaná koncentrace v krevní plazmì a dosažení dlouhodobì optimálních hladin; – Léèebný efekt nezávislý na stavu trávicího systému (GIT) – je zabránìno inaktivaci opioidù kyselými látkami v organismu, není ovlivnìní typem stravy, aciditou a motilitou GIT; – Nižší výskyt zácpy (omezení vazby na receptory v GIT systému); – Nižší možnost vzniku psychické závislosti; – Nižší výskyt zlomových bolestí „z pozadí“ (stabilní sérová hladina); – Vícedenní interval mezi aplikacemi – ménì èasté aplikace; – Snížení poètu tablet (pozitivní psychický dopad a snížení zátìže GIT); – Ménì rušený spánek; – Celkovì zvýšený komfort pøi snadné aplikaci; – Snadné a možné pøerušení léèby (jednoduché odstranìní náplasti); – Vhodná terapie zejména u starých lidí. (upraveno dle Hakla, 2003) Nevýhody náplasśových forem: – Odlepování až ztráta náplastí pøi pocení; – Místní kožní alergie (zejména pùsobením katalyzátorù vstøebávání); – Horší (ménì flexibilní) titrace k bolesti; – Omezená možnost èi pøímo nemožnost použití nižších dávek, než jsou k dispozici; – Nejistota vstøebávání za urèitých fyziologických podmínek; – Omezená možnost dlouhodobého pobytu ve vodì; – Oddálená doba nástupu úèinku; – Závislost na místì a stavu kùže (napø. nemožnost lepit na ochlupení); – Nevhodnost pro léèbu akutní bolesti (pomalý nástup úèinku); – Nevhodné použití u nestabilní a nedostateènì diagnostikované bolesti; – Nevhodné použití pøi nutnosti denních dávek nad 25 mg; 153
Pøehledné èlánky
srovnání s buprenorfinem (3 % oproti 20 %) (McQuay, 1997). Dechový útlum: Tento nejnebezpeènìjší vedlejší úèinek mùže vzniknout pøi použití všech opioidù, ale u nemocných s chronickými bolestivými stavy vzniká velmi vzácnì. Je zøejmé, že vyšší výskyt respiraèních depresí souvisí s užitím silných μ agonistù ve vysokých dávkách. Ukázalo se ale, že i buprenorfin mùže ve vyšších dávkách (30–40 μg/kg) vyvolat dechovou nedostateènost. Navíc byl prokázán metabolit norbuprenofin s vysokou dechovou depresí (Zuurmond et al., 2002). Pøitom se ukazuje, že i pøi užití vysokých dávek antagonistù m receptorù (napø. naloxonu) pøi léèbì dechové deprese zpùsobené buprenorfinem se dechová deprese pouze oddaluje a nekompletnì antagonizuje. Periferní efekty: U fentanylu se ukazují nižší periferní cévní úèinky, zejména na podkladì nepøítomnosti uvolòovaní histaminu na rozdíl od urèité histaminové periferní aktivity u buprenorfinu (Zuurmond et al., 2002). Gastrointestinální pùsobení: Pøi vstøebávání kùží se obchází portální systém a tím eliminace léku v játrech (first pass), èímž se dosahuje stabilnìjší hladiny opioidu v krvi (Masár a Ondrejkovièová, 1999). Nauzea a zvracení jsou považovány za nejvíce obtìžující vedlejší úèinky léèby. Nìkteré studie pøedpokládají vìtší výskyt nauzey a zvracení u buprenorfinu než u ostatních opioidù (Zuurmond et al., 2002). Ve srovnání s TTS je zácpa pøi použití jiných aplikaèních cest opioidù prokazatelnì zvýšená. Výraznì nižší výskyt zácpy byl zjištìn u nemocných s transdermální formou fentanylu, který potvrdily i mnohé pøedešlé studie (Donner et al. 1998, Allan et al., 2001). Napø. ve srovnání s TTS fentanylem je výskyt zácpy u oxykodonu vyšší o 78 % a o 44 % vyšší u morfinu (Staats et al, 2004). Fentanyl TTS je spojen s nižším výskytem zácpy, nižším výskytem ospalosti a narušení bìžných denních aktivit ve srovnání s tabletovým morfinem (Breitbart et al., 2000). Pruritus: Vzhledem k tomu, že opioidy s afinitou ke κ receptorùm mají nižší výskyt svìdìní, tak u buprenorfinu se TDS svìdìní vyskytuje ménì èasto než pøi léèbì fentanylem TTS. Pruritus však bývá celkem dobøe snášeným vedlejším efektem léèby opioidy (Zuurmond, et al., 2002). Tolerance: Opioidy s vysokou vnitøní aktivitou (fentanyl) vyvolávají nižší stupeò tolerance než ekvipotentní dávka ménì vnitønì aktivních opioidù (buprenorfin). „Pravá“ analgetická tolerance je však velmi øídký jev, vìtšinou se jedná o jiný problém, zejména o progresi bolestivého onemocnìní. Tolerance ve shodì s dalšími studiemi nepøedstavuje významnìjší klinický problém (Milligan et al., 2001). Fyzická závislost: Pøedpokládaná souvislost mezi tolerancí a fyzickou závislostí zùstává stále nejistá. Navzdory tomu, že je spojen s vyšším stupnìm tolerance, buprenorfin vyvolává nižší fyzickou závislost než fentanyl. Fyzická závislost však má malou klinickou významnost za pøedpokladu adekvátních léèebných dávek ve vhodných intervalech a pøi zabránìní náhlému pøerušení léèby opioidy (Zuurmond et al., 2002). Pøi rychlém pøerušení léèby hrozí samozøejmì syndrom z odnìtí, tak jako u jiných aplikaèních forem opioidù. Proto se musí i pøi pøerušení léèby opioidními TTS postupovat velmi obezøetelnì, promyšlenì a vysoce individuálnì. Neexistuje ideální zpùsob odvykání, když chceme nemocného zbavit používání opioidních TTS. V praxi se osvìdèuje ponechat náplasti nalepené na tìle více než 3 dny (postupnì až 5 dní) v klesajících dávkách, samozøejmì pøi dodržení dalších pravidel pro odvykání nemoc-
Kontraindikace použití náplasśových opioidních forem: – alergie na použité léky, – rozsáhlé afekce kùže a podkoží, – závažná dechová deprese, – myasthenia gravis, – delirium tremens, – tìhotné a kojící ženy, – vìk pod 18 let, – ledvinové a jaterní nedostateènosti (relativní), – zvýšená teplota (relativní), – závislost na opioidech (relativní).
Výhody užití Transtecu: – nižší nebezpeèí dechové deprese, – nižší výskyt pruritu, – nižší vznik psychické závislosti, – nižší výskyt fyzické závislosti, – možnost støíhat náplast pro použití nižších dávek.
Cave: interakce s urèitými léky (zejména inhibitory MAO, dále napø. jiné opioidy, anestetika, hypnotika, sedativa, antidepresiva, neuroleptika, alkohol). (upraveno dle Evanse a Easthopa, 2003) Oba náplasśové systémy se využívají i v rámci støídání (rotace) opioidù mezi sebou (tab. 1). Je prokázané, že pøi pøechodu z jiné aplikaèní formy opioidù na TTS se dávka spíše poddávkuje (mùže vzniknout syndrom z odnìtí na podkladì fyzické závislosti). Naopak pøi pøechodu z náplasti na jinou formu opioidù dochází více k pøedávkování poèáteèní dávky opioidu. Vytitrování vhodné dávky opioidu u TTS trvá vìtšinou do 6 dnù. Je nutné si vždy uvìdomit, že dostateèných plazmatických hladin pøi použití náplasśových systémù se dosahue až bìhem 12–18 hodin od poèátku léèby. Vždy je nutné pøepoèet øešit individuálnì, radìji poddávkovat a použít záchrannou medikaci (Breitbart et al., 2000). Zejména u opioid–naivního (dosud opioidy nepoužívajícího) pacienta je lépe vždy zaèít s nižší dávkou, než je doporuèovaná dávka. Podobnì bychom mìli pøistupovat k léèbì u starých èi oslabených nemocných, u nemocných s chronickou obstruktivní chorobou plicní a s hepatální nebo renální nedostateèností. Nejlépe je tedy zaèít s nejmenší možnou dávkou TTS. Ale nìkdy velmi pomalá a nedostateèná titrace smìrem k bolesti nahoru a tím dlouhodobìjší „podléèení“ mùže vést k pøerušení èi až k odmítnutí terapie ze strany nemocného (Breitbart et al., 2000).
Ve svìtovém písemnictví neexistují žádné studie srovnávající efektivnost léèby chronické bolesti u obou analgetických náplasśových systémù. V Èeské republice probìhla v roce 2003 na jedenácti pracovištích otevøená, multicentrická, srovnávací, retrospektivní studie zamìøená na hodnocení pøímých nákladù na léèbu chronické nenádorové bolesti TTS fentanylem a TDS buprenorfinem. Vyhodnocení parametrù analgetické úèinnosti a bezpeènosti léèby prokázalo signifikantnì výraznìjší snížení intenzity bolesti po tøímìsíèní léèbì TTS fentanylem (na vizuální analogové škále-VAS snížení bolesti z 7,8 na 3,1) oproti souboru pacientù léèených TDS buprenorfinem (na VAS z 7,6 na 4,1) – graf 1. Z toho vyplývá i vyšší efektivita léèby u TTS fentanylu, kde poklesu intenzity bolesti na VAS 4 a nižší bylo 10 9 8 7 6
VAS
Pøehledné èlánky
Výhody a užití Durogesicu: – vyšší analgetická efektivita, – minimální periferní úèinky, – nižší výskyt vzniku tolerance, – nižší výskyt nevolnosti, zvracení a zácpy, – menší výskyt dysforie.
– Nemožnost použití všech opioidù. (upraveno dle Hakla, 2003)
5
TTS fentanyl
4
TDS buprenorfin
3 2 1 0
pøed zahájením léèby
po 1. mìs.
po 2. mìs.
po 3. mìs.
Graf 1: Pokles inzenzity bolesti na VAS
Tab. 1: Ekvianalgetické dávky opioidù (dle Kolektivu autorù, 2004) Morfin p.o. (mg)
30
60
TTS fentanyl (mg/24 hod) (Durogesic)
0,3
0,6
TTS fentanyl (μg/hod) (Durogesic)
12,5
25
TDS buprenorfin (mg/24 hod) (Transtec) TDS buprenorfin (μg/hod) (Transtec)
90
150
180
240
300
600
1,2
1,8
2,4
3,0
6,0
50
75
100
125
250
200
400
0,84
1,26
1,68
2,10
2,52
3,36
35
52,5
70
87,5
105
140
60
80
100
120
160
600
Oxykodon p.o. (mg) (Oxycontin)
20
40
Tramadol p.o. (mg)
150
300
450
Dihydrokodein p.o. (mg)
120
240
320
154
120
BOLEST 3/2004
100
50 25
Breitbart W, Chander S, Eagel B, Ellison N, Enck RE, Lefkowitz M, Payne R. An alternative algorithm for dosing transdermal fentanyl for cancer-related pain. Oncology 2000, 14: 695–705. Breivik H. Opioids in chronic non-cancer pain therapy-is there a best practice? Bolest 2002, 5: 80–88. Donner B, Zenz M, Strumpf M, Raber M. Long-term treatment of cancer pain with transdermal fentanyl. J. Pain Symptom Manage 1998, 15: 168–175. Evans CH, Easthope SE. Transdermal buprenorphine. Drugs 2003, 63: 1999–2010. Grond S, Radbruch L, Lehmann KA. Clinical pharmacokinetics of transdermal opioids: focus on transdermal fentanyl. Clin. Pharmacokinet. 2000, 38: 59–89. Hakl M. Nové možnosti aplikace opioidù v léèbì chronické bolesti. Jak na bolest. Tigis, Praha 2003: 42–45.
75 % pacientù
Pøehledné èlánky
dosaženo u 73 % pacientù, zatímco ve skupinì s TDS buprenorfinem byl pokles u 46 % pacientù – graf 2. Farmakoekonomické náklady na léèbu byly hodnoceny dle upraveného indexu NNTE (Number Needed to Treat Effectively). Index uvádí poèet pacientù, u kterých je tøeba zahájit léèbu, aby alespoò u jednoho z nich byla léèba efektivní (pokles intenzity bolesti na VAS 4 èi ménì) a pacient léèbu neukonèil pøedèasnì v dùsledku její neefektivnosti èi výskytu nežádoucích vedlejších úèinkù. U TTS fentanylu bylo v této studii dosaženo NNTE 1,33, u TDS buprenorfinu 2,18. Z tìchto údajù byly odvozeny i finanèní náklady na efektivní léèbu jednoho pacienta, které byly na podkladì tohoto indexu nižší u TTS fentanylu (Hnilica, 2004).
TTS fentanyl
73
TDS buprenorfin 46
0
Graf 2: % efektivnì léèených pacientù
Závìry U silné chronické bolesti se má vždy zvážit terapie transdermálními formami opioidù (Breivik, 2002). Náplasśové lékové a analgetické formy mají urèitì velkou budoucnost pro èetné pøednosti a výhody. Je však nezbytné dalšími výzkumy zlepšit jejich urèité nedostatky (napø. lokální alergizace a nedostateèná pøilnavost) a zavést do klinické praxe náplasti s ještì nižšími dávkami opioidù. Poèáteèní velká preskribèní omezení se u náplasśových forem podaøilo podstatnì snížit (nyní kód „P“). Je tedy možné pøedepisovat tyto náplasśové formy i u chronických nenádorových bolestí, kdy jiné aplikaèní cesty opioidù nejsou pro pacienta vhodné. U obou náplastí se podaøilo též silnì omezit nebo pøímo zrušit doplatky na tyto náplasti nemocnými. I když existuje mnoho rozdílností mezi buprenorfinem a fentanylem, ukazuje se, že obì dvì tyto lékové formy se svými vlastnostmi, aplikaèní cestou a výsledným analgetickým pùsobením v souèasné dobì nejvíce blíží ideálnímu opioidu. Díky svým odlišným vlastnostem, zejména na bunìèné úrovni, mají tyto náplasti èásteènì odlišné klinické použití u chronických bolestivých stavù. Je však možno øíci, že tyto náplasti, spíše než by si navzájem nesmiøitelnì konkurovaly, se relativnì vhodnì doplòují v možnostech léèby chronických bolestivých stavù. Touto moderní aplikaèní cestou se rozšiøují možnosti podání opioidù pro nemocné s tìžkými chronickými bolestivými stavy.
Hnilica K. Hodnocení pøímých nákladù na léèbu chronické bolesti TTS fentanylem a TDS buprenorfinem. Praha, 2004. Joranson DE, Ryan KM, Gilson AM, Dahl JL. Trends in medical use and abuse of opioid analgesics. JAMA 2000, 283: 1710–1714. Kolektiv autorù: Metodické pokyny pro farmakologii nádorové bolesti. Bolest 2004, 7, Supplementum 1: 4–8. Kolektiv autorù: Metodické pokyny pro farmakoterapii akutní a chronické nenádorové bolesti. Bolest 2004, 7, Supplementum 1. Kršiak M. Farmakologie opioidù. Symposium Opioidy a bolest. Praha 2001: 19–26. Lehmann KA, Zech D. Transdermal fentanyl: clinical pharmacology. J. Pain Symptom Management 1992, 7: 8–16. Masár O, Ondrejkovièová A. Prvé výsledky s transdermálnou analgéziou fentanylem. Bolest 1999, 2: 22–23. Mc Quay HJ. Opioid use in chronic pain. Acta Anaestesiol Scand 1997, 41: 175–183. Milligan K, Lanteri-Minet M, Borchert K. Evalution of long-term efficacy and safety of transdermal fentanyl in the treatment of chronic noncancer pain. The Journal of Pain 2001, 2: 197–204. Sloan PA, Moulin DE, Hays H. A clinical evaluation of transdermal therapeutic systém fentanyl for the treatment of cancer pain. Journal of Pain and Symptom Management 1998, 16: 102–111. Staats PS, Markowitz J, Schran J. Incidence of constipation associated with long-acting opioid therapy: a comparative study. Southern Medical Journal 2004, 97: 129–134. Ševèík P, Hakl M, Høib R. Použití transdermálního fentanylu v léèbì chronické neonkologické bolesti (výsledky èeského a slovenského sledování). Bolest 2002, 5: 38–42. Vrba I, Strouhalová L. Léky proti bolesti v 19. Století. Bolest 2002, 5: 124–126. Zuurmond WW, Mecet TF, Noorduin H. Partial versus full agonists for opioid-mediated analgesia-focus on fentanyl and buprenorphine. Acta Anaesth. Belg. 2002, 53: 193–201.
LITERATURA Allan L, Hays H, Jensen NH, Waroux B, Bolt M, Donald R, Kalso E. Randomised crossover trial of transdermal fentanyl and sustained release oral morphine for treating chronic non-cancer pain. NMJ 2001, 322: 1154–1158. Böhme K. Buprenorphine in a transdermal therapeutic system - a new option. Clin. Rheumatolog 2002. Suppl. 1: 13–16.
156
MUDr. Ivan VRBA ARO Nemocnice na Homolce Roentgenova 2 Praha 5
BOLEST 3/2004
