Možnosti léčby CRPC Michaela Matoušková
Pokročilý karcinom prostaty • prevalence CaP • pokročilý CaP
65215
14376
– st. III
8492
– st. IV
5884
• CRPC cca 900 - 1000
Zdroj dat www.uroweb.cz
CRPC Kastrační hladina testosteronu (< 50 ng/ml nebo 1,7 nmol/l) a jedno z následujících kritérií
– Biochemická progrese: tři následné vzestupy PSA v odstupu minimálně jednoho týdne; výsledné zvýšení PSA je 2x o 50 % nad nadir (při PSA > 2 ng/ml) nebo
– Radiologická progrese: výskyt dvou nebo více nových kostních lézí nebo progrese v měkkých tkáních podle RECIST kritérií
U všech nemocných je indikováno zajištění kastračních hladin LHRH analogy nebo chirurgickou kastrací.
CRPC • nemetastatický •
hormonální suprese
•
klinické studie (apalutamid, ODM207 …)
• metastatický
Možnosti léčby CRPC v roce 2016 Denosumab, zoledronic acid 223Radium
Docetaxel Abirateron Enzalutamid RX progression
M0 CRPC
Cabazitaxel Abirateron
SRE Pain Enzalutamid Deterioration
Sipuleucel-T +24–56 months
primární hormonální rezistence 30 % CRPC
Ferlay J, et al. Eur J Cancer 2010;46:765–81
.
Možnosti léčby kostního postižení • BMA – kalcitonin – bisfosfonáty – denosumab
+ suplemetace Ca2+ + vitamin D3
• radioterapie – zevní ozáření, včetně stereotaktického – systémová léčba emitéry a nově emitéry • chirurgická léčba • BSC
Nové přípravky a kostní postižení •
nové LP prodlužují OS, ale nezkracují symptomatické období onemocnění
Bez symptomů
symptomatický
chemoterapie, hormonální léčba II. generace, vakcíny
symptomatický
Bez symptomů
Bez symptomů
symptomatický
benefit v měsících (medián)
OS
SRE
AA post chemo1
4.6
4.7
ENZA post chemo2
4.8
3.4
223Ra3
3.6
5.6
1. Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13:983–92; 2. Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367:1187–97; 3. Parker et al. N Engl J Med 2013;369:213–23.
223Radium
dichlorid
• kalciummimetikum • emitér částic
223 Ra
kalcium
fosfát
dichloride
ALSYMPCA trial Celkové přežití Doba do 1. SRE
•
nežádoucí účinky
srovnatelné v hematologické i nehematologické toxicitě
Úhrada v ČR – MDT- nukleární medicína, urolog, onkolog
Chemoterapie mCRPC chemoterapie jako symptomatická léčba
chemoterapie prodlužuje přežití u chemonaivních pacientů
chemoterapie prodlužuje přežití u předléčených pacientů
mitoxantron
docetaxel
kabazitaxel
Chemoterapie mCRPC - kabazitaxel • studie TROPIC
de Bono JS et al. Lancet 2010, 376, 1147-54
Chemoterapie – CAB v sekvenci
Immunoterapie - Sipuleucel T • autologní buněčná immunoterapie schválená pro léčbu asymptomatického nebo minimálně symptomatického CRPC
•
příprava – vakcína využívá denritické buňky (APCs) izolované leukaferézou aktivující T lymfocyty nasměrované proti kyselé fosfatáze
IMPACT – celkové přežití 4.1 měsíce benefit pro přežití
celkové přežití v rámci studie IMPACT u ramene kontrolního s/bez crossover immunoterapie
rizika úmrtí 22.5 %
HR = 0.775 (95% Cl: 0.614, 0.979) P=0.032
celkové přežití (OS) závisí na výchozí hladině PSA
OS v závislosti na PSA Výchozí PSA [ug/l]
median OS
< 22
22.1 - 50
50.1 - 134
> 134.1
sipuleucel T
41.3
21.1
20.4
18.4
kontrola
29.3
20.1
15.0
15.6
rozdíl
13
7.1
5.4
2.8
HR (95 % Cl)
0.51(0.310.85)
0.74 (0.47 1.17)
0.81 (0.52 – 1.24)
0.84 (0.55 – 1.29)
Schellhammer,
Immunoterapie mCRPC nežádoucí účinky únava, nechutenství, horečky, bolesti v zádech, bolesti hlavy
závažné NÚ: alergické reakce, CMP
ARTA - AR targeted agents • abirateron - inhibitor CYP17: 17-hydroxylázy/17, 20-lyázy
• enzalutamid - antiandrogen s trimodálním mechanizmem účinku
COU-AA-301: Celkové přežití •
Abirateron signifikantně prodlužuje celkové přežití (OS) ve srovnání s placebem u pacientů s mCRPC, u kterých onemocnění progredovalo během nebo po léčbě založené na docetaxelu
– Medián OS při finální analýze (medián follow-up 20.2 měsíců): 15.8 měsíců v rameni s abirateronem versus 11.2 měsíců v placebové skupině (p<0.0001)2 Medián OS (95% CI) AA + P 15.8 měsíců (14.8–17.0) Placebo + P 11.2 měsíců (10.4–13.1) HR=0.74 (95% CI: 0.64–0.86) p<0.0001
100
Přežití (%)
80
60 40 20
0 0
Fizazi K, et al. Lancet Oncol 2012;13:983–92.
6
12 18 Čas (měsíce)
24
30
20
AFFIRM: Celkové přežití •
Enzalutamid signifikantně prodlužuje OS ve srovnání s placebem –
Medián OS byl 18.4 versus 13.6 měsíců (p<0.001)
–
37% redukce rizika úmrtí (HR=0.63, CI: 0.53–0.75; p<0.001) 100 Enzalutamid: 18.4 měsíců (95% CI: 17.3–NYR)
OS (%)
80 60
rozdíl v OS 4.8 měsíců
40 Placebo: 13.6 měsíců (95% CI: 11.3–15.8)
20 0 Enzalutamid Placebo
0
3
6
800 399
775 376
701 317
9 12 15 Čas (měsíce) 627 400 211 263 167 81
CI=confidence interval; HR=hazard ratio; OS=overall survival; NYR=not yet reached. Scher HI, et al. N Eng J Med 2012;367:1187–97.
18
21
24
72 33
7 3
0 0 2 1
COU-AA-302: Celkové přežití (finální analýza) • Ve finální analýze bylo prokázáno signifikantní prodloužení OS při léčbě abirateronem ve srovnání s placebem (34.7 vs. 30.3 měsíců; HR=0.81, 95% CI: 0.70–0.93; p<0.0033) Abirateron + prednison: 34.7 měsíců Placebo + prednison: 30.3 měsíců HR=0.81 (95% CI: 0.70–0.93); p=0.0033*
100
OS (%)
80 60 40 20
0
0
3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 Měsíce (medián)
Abiraterone + P, n 546 538 525 504 483 453 422394 359 330 296 273 235 218 202 189 118 59 15 0 Placebo + P, n 542 534 509 493 466 438 401363 322 292 261 227 201 176 148 132 84 42 10 1
*prespecifikované p=0.0384. Ryan CJ, et al. Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):152-60.
0 0 2 2
PREVAIL: Celkové přežití (finální analýza) HR=0.77 (95% CI: 0.67–0.88); p=0.0002 23% reduction in the risk of death
100
OS (%)
80
60
Enzalutamide: 35.3 months Placebo: 31.3 months
40
20
0
0
3
6
9
12
15
18
30
33
Interim analysis Enzalutamide. n Placebo, n
21 24 27 Months
872 845
863 835
850 781
824 744
797 701
745 644
566 484
395 328
244 213
128 102
33 27
2 2
Final analysis Enzalutamide, n Placebo, n
872 845
863 835
850 782
824 745
798 702
758 657
710 612
665 551
597 504
441 365
289 254
174 153
*Data cut-off date: 1 June 2014 CI=confidence interval; HR=hazard ratio; OS=overall survival. Tombal B et al. EAU 2015; Oral presentation. LBA2.
36
86 72
39
21 16
42
45
2 2
0 0
23
Posthoc analyza COU-AA-302 • PSA 80 ug/l • asymptomatický pacient • GS > 8
Enzalutamid a kortikosteroidy
• Užívání kortikosteroidů v PREVAIL nevyžadováno, povoleno – 4% nemocných užívalo konkomitantně kortikosteroidy
• Při celkovém přežití nemocných s mCRPC po selhání ADT tři roky (medián) může být dlouhodobé podávání kortikosteroidů spojené s nežádoucími účinky (např. osteoporóza, diabetes) • Aktivace glukokortikoidních receptorů exogenními kortikosteroidy může přispívat k progresi onemocnění a rezistenci na nové ARTA
Narayanan S et al. Nat Rev Urol. 2016 Jan;13(1):47-60. Beer TM, et al. N Engl J Med 2014;371:424–33.
příznivý bezpečnostní profil perorální léčba ± kortikosteroidy hledání optimálního pacienta
ARTA
Volba vhodného pacienta ??
