farmakoterapeutické postupy ❙
Možnosti a limitace farmakoterapie mnohočetného myelomu Prof. MUDr. Roman Hájek, CSc.*,**; MUDr. Lenka Zahradová** ❙ *Babákova myelomová skupina, Ústav patologické fyziologie LF MU, Brno, **Interní hematoonkologická klinika FN Brno
Souhrn Hájek R, Zahradová L. Možnosti a limitace farmakoterapie mnohočetného myelomu. Farmakoterapia 2012;2(1):44–51. Farmakoterapie mnohočetného myelomu (MM) je ukázkou rychlého uplatnění vědeckých poznatků v klinické praxi. Dynamika, s jakou jsou testovány nové léky u MM v klinických studiích, až bere dech, někdy však svědčí o velké netrpělivosti výzkumníků a farmaceutických firem investujících nemalé finanční prostředky do výzkumu. Ne všechny nově vyvinuté léky potvrdí prospěšnost pro nemocné, třebaže bychom si to všichni přáli. Ve stávající konkurenci je těžké uspět v klinické praxi s léky prokazujícími statisticky významně delší, ale v absolutní délce limitované prodloužení doby do progrese onemocnění oproti standardu. Interval 9–12 měsíců je dnes minimální očekávané prodloužení doby do progrese onemocnění, a pokud tomu tak není, jen těžko se lék uplatní v reálné klinické praxi. Ne proto, že by byl špatný, ale proto, že jsou tu lepší. Je zajímavé pozorovat zjevný paradox přenosu vědeckého poznání do reálné klinické praxe, který je ještě umocněn dnešní uspěchanou dobou. Všichni, až na výjimky, souhlasí s tvrzením, že je důležité vyvíjet tzv. „cílené“ (targeted) léky a směřovat k léčbě šité na míru individuálnímu nemocnému (personalised treatment). Vědecké poznatky odhalující komplikovanost patogeneze, a především komplikovanost reakce na léčbu MM v reálné praxi paradoxně vedou k podání tzv. „super koktejlů“, ve kterých jsou ty nejúčinnější léky smíchány dohromady. Je to jistě nejlepší pro nemocného, ale s léčbou šitou na míru to nemá pranic společného. Tak nám paradoxně prohloubení našich znalostí o léčbě MM zatím nedovolí používat cílené strategie, se kterými se jinak obecně ztotožňujeme. Vyléčení MM je otázkou, kterou diskutuje celý odborný „myelomový“ svět. Ať jste v táboře zastánců, či odpůrců tohoto tvrzení, to nejpodstatnější mnohým na této bouřlivé diskusi uniká: jestliže jsme se dostali v léčbě MM tak daleko, že vážně diskutujeme o vyléčitelnosti onemocnění, pak tu muselo během posledních de-
44
seti let dojít ke zcela zásadnímu pokroku v léčbě a ke zcela zásadnímu posunu prognózy nemocných. A to je, především pro pacienty, to nejpodstatnější. Klíčová slova mnohočetný myelom, thalidomid, bortezomib, lenalidomid
Summary Hájek R, Zahradová L. Pharmacotherapy of multiple myeloma – possibilities and limitations. Farmakoterapia 2012;2(1):44–51. The pharmacotherapy of multiple myeloma (MM) is a good example of implementation of the advances in scientific knowledge in clinical practice. The dynamics governing the testing of new drugs for MM in clinical trials is stunning, while positive as such, it could sometimes be interpreted as the result of the rather impatient striving on the side researches and pharmaceutical companies investing fairly big amounts into the research. Not all such newly developed drugs are confirmed as beneficial for the patient, despite our wishes to the contrary. The current competitive environment makes it difficult to succeed in clinical practice with drugs that have been demonstrated to result in statistically significant improvement in progression-free survival, though this is limited in terms of extended absolute duration as compared to established standards,. Today, the interval of 9–12 months is seen as minimum expected extension of time to disease progression, and should this not be the case the drug will hardly assert itself in clinical practice. It is not that the drugs were bad, but there are better drugs available. It is interesting to observe the obvious paradox of translation of scientific advance into real clinical practice that is further augmented by today's hurried times. All, with a few exceptions, would agree that it is important to develop the so-called targeted drugs and aim at therapies tailored to the needs of individual patient (personalised treatment). Scientific knowledge shedding light on the
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy complexity of pathogenesis, and above all on the complexities of response to MM therapy under conditions of real practice paradoxically result in administration of so-called "super-cocktails" in which the most effective drugs are mixed together. It is certainly the best choice for the patient, but has nothing in common with personalised treatment at all. What we are paradoxically facing is the fact that our deepening knowledge of the therapy of MM does not allow us to use targeted strategies that we otherwise generally identify with. The issue of curative treatment of MM is discussed throughout the whole expert "myeloma" world. You may be in the camp advocating this claim or in the opposing camp, the fundamental aspect still evades the participants in this stormy discussion: if we got thus far in the treatment of MM to be able to seriously discuss the curability of the disease then there must have undoubtedly been quite fundamental advance in the therapy as well as quite fundamental shift in the prognosis of patients. And this is, mainly for the patients, of essential significance. Key words multiple myeloma, thalidomide, bortezomib, lenalidomide
Úvod Mnohočetný myelom (MM) je krevní nádorové onemocnění, u kterého se v posledních letech výrazně zlepšuje dlouhodobé přežití. Zlepšení léčebných výsledků souvisí nejen se zavedením autologní transplantace krvetvorných buněk do léčebné strategie u mladších nemocných v deva-
desátých letech minulého století, ale zejména se zavedením nových účinných léků do běžné klinické praxe v první dekádě tohoto století, konkrétně se zavedením bortezomibu, thalidomidu a lenalidomidu.16 Tyto nové léky již v klinické praxi opakovaně dokázaly svou vysokou léčebnou účinnost u všech věkových skupin pacientů, v primoléčbě i u onemocnění dosud rezistentních na podávanou léčbu. Nověji jsou zkoumány další inhibitory proteasomu (carfilzomib, perorální varianty) a další imunomodulační léky (pomalidomid) s cílem zlepšit či udržet léčebný účinek a snížit počet nežádoucích účinků.30 Použití léků z těchto dvou skupin spolu s glukokortikoidy a alkylačními cytostatiky zásadně prodlužuje život našim nemocným. Svědčí o tom řada údajů, třebaže je zjevné, že aplikace jednoho z účinných léků v kombinaci s glukokortikoidy a alkylačními cytostatiky nevede k vyléčení.39,32,33 Během posledních čtyř let došlo k optimalizaci dávkování u thalidomidu i bortezomibu, použití kombinací s jinými léky a částečně se ujasnila i délka léčby. Stávající dávkování se liší od dávkování v registračních studiích, které, v některých případech, vedlo k častějšímu výskytu a vyšší závažnosti nežádoucích účinků, než je přijatelné, a které se s odstupem času po zavedení optimalizačních opatření podařilo výrazně snížit. Vedlejší účinky léčby, zvláště ty dlouhodobé, mohou zásadně ovlivnit kvalitu života nemocných po úspěšné léčbě. Nyní považujeme optimalizaci použití thalidomidu a bortezomibu za téměř ukončenou a právě probíhá optimalizace použití lenalidomidu.31 Z logiky věci vyplývá, že optimalizace použití účinných léků je nekončící proces, který v různém rozsahu čeká každý nový účinný lék, v krátké budoucnosti například zmiňovaný carfilzomib či pomali-
obrázek 1 Vývoj mnohočetného myelomu v čase
2012;2(1):1–68
45
farmakoterapeutické postupy ❙ domid. Řada nových léků je testována v klinických studiích I./II. fáze. I u MM se zkoumají moderní cílené léky, jako jsou monoklonální protilátky, inhibitory kináz či jiných cílových molekul souvisejících s některou ze signálních drah důležitých pro nádorovou buňku. Třebaže zatím léčebné výsledky této skupiny léků zůstávají za očekáváním, jejich čas snad v budoucnu přijde. Stávající léčebné strategie mohou vést až k vyléčení, což je téma, o kterém se nyní vážně hovoří. V této souhrnné práci se autoři snaží popsat současný stav a možnosti farmakoterapie u MM.
obrázek 2 Příklad intenzivní léčebné strategie
kombinující nejúčinnější léky současnosti – protokol European Myeloma Network
Základní vědecké poznatky ovlivňující stávající léčebné strategie Naše stávající léčebné strategie vycházejí z řady vědeckých a výzkumných poznatků, z nichž při nezbytném zjednodušení lze uvést čtyři následující: A. Každému MM předchází stav prekancerózy, tzv. monoklonální gamapatie nejasného významu (MGUS).18 Stavy od objevení se prvního klonálního plasmocytu přes MGUS, MM, refrakterní MM až po plasmocelulární leukemii na sebe navzájem navazují a u jednoho nemocného je lze považovat za jedno onemocnění měnící se v čase. Do které fáze se vstupní klonální plasmocyt vyvine u konkrétního pacienta, závisí na řadě vnitřních a vnějších faktorů (obrázek 1). B. Existuje řada podtypů MM, onemocnění je silně heterogenní. S tím souvisí i různá prognóza nemocných s MM. Všechny z dostupných klasifikací (na základě ISS, cytogenetického nálezu, profilu genové exprese apod.) umožňují obecně rozdělení na nemocné s vysokým, nízkým a případně středním rizikem z hlediska dlouhodobého přežití. Bohužel však žádná z klasifikací není natolik specifická, aby jednoznačně předurčovala léčebný úspěch a prognózu u daného nemocného.11,29,40 C. Na základě klonální teorie a doložených důkazů z nedávné doby může existovat u jednoho pacienta s MM již vstupně při stanovení diagnózy více klonů plasmocytů s rozdílnými charakteristikami včetně senzitivity na léčbu. Jejich poměr se u daného nemocného mění v čase a v závislosti na léčbě; nové klony pravděpodobně mohou vznikat i v průběhu léčby.15 Toto zjištění zcela zásadně změnilo náš pohled na účinnost jednoduché kombinované léčby, a naopak je v souladu s významnými úspěchy léčby včetně vyléčení u nemocných léčených intenzivními sekvenčními postupy sestávajícími z nej účinnějších léků. D. Rezistence na daný lék nemusí být absolutní. Z výše uvedené klonální teorie vyplývá, že jestliže je onemocnění rezistentní na určitý lék například při první progresi onemocnění, neznamená to automaticky, že ve čtvrté progresi onemocnění bude rovněž na daný lék rezistentní. V té době může, ale nemusí převažovat v kostní dřeni klon již senzitivní na lék nad klonem dříve rezistentním. V případě, že nejsou k dispozici jiné léčebné možnosti, je vhodné odzkoušet senzitivitu na dříve po užité léky.
46
Léčebná strategie a léčebné linie Schematicky je průběh onemocnění znázorněn na obrázku 1. Při rozhodování o terapii je nutno plánovat léčbu komplexní, tedy jak protinádorovou, tak i podpůrnou, a při zahajování iniciální terapie již přemýšlet nad tím, jak budeme postupovat při relapsu nemoci, jaké léky zvolíme a zda si volbou iniciální léčby nezablokujeme další kroky v budoucnosti. Platí, že autologní transplantace je základní součástí terapie vždy, když je to možné. Léčebná strategie dnes zahrnuje optimální volbu léčebných postupů, kterými by se mělo zvládnout celkem 5–7 vzplanutí onemocnění v období deseti let od zahájení léčby, bude-li to nutné. U nově diagnostikovaných pacientů dnešní nejmodernější léčebné strategie používají vždy, když je to možné, maximální možnou intenzivní terapii s cílem dosažení kompletní remise (CR – complete remission) onemocnění. Příkladem takové léčebné strategie je i nový aktivní protokol léčby European Myeloma Network (obrázek 2). Moderní protokoly používají intenzivní indukční sekvenční kombinované léčebné strategie, které zahrnují: 1. vstupní indukční léčbu (2–6 cyklů kombinované léčby); 2. myeloablativní léčbu (1–2 autologní transplantace); 3. konsolidační léčbu (3–4 cykly kombinované léčby jiné než ve vstupní části indukce). Následná udržovací léčba lenalidomidem a případně kombinacemi léků by měla udržet navozenou remisi díky pravděpodobnému imunomodulačnímu účinku. Podobný postup bez provedení autologní transplantace a s prodloužením vstupní indukce by měl být zvažován u seniorů, kde jsou ovšem důkazy o vyléčitelnosti anekdotární, léčba je
www.farmakoterapia.sk
farmakoterapeutické postupy ❙ méně intenzivní a více modifikovaná s ohledem na stav nemocného. Cíle léčby u nemocných s pokročilým onemocněním jsou často mnohem skromnější, postup je velmi individuální a i dosažení stabilizace onemocnění po dobu delší než 4–6 měsíců může být považováno za významný léčebný úspěch. Dlouhodobé přežití nad 10 let se dnes týká již téměř poloviny nemocných s MM a bylo jednoznačně dosaženo díky novým účinným lékům, které lze použít v relapsu onemocnění. Za důležité považujeme naučit se stanovit dlouhodobou léčebnou strategii tak, abychom mohli nemocnému nabídnout velmi účinnou léčbu i při třetím, čtvrtém a dalším relapsu onemocnění. Velmi zjednodušeně platí, že každá další účinná léčba prodlouží přežití asi o rok.
Léky dostupné pro intenzivní část léčebné linie Je nezbytné podotknout, že tato část je věnována právě používaným novým účinným lékům. Nicméně „staré“ léky, alkylační cytostatika a glukokortikoidy, patří stále mezi nejúčinnější léky u MM. Jsou zpravidla součástí všech léčebných režimů. Přehled různých dostupných a účinných kombinací tří léků prověřených v klinických studiích III. fáze používaných u seniorů je uveden v tabulce 1.
Thalidomid Thalidomid je prvním zástupcem skupiny imunomodulačních léků pro léčbu MM. Za objevem účinku thalidomidu na MM stojí kolektiv pracovníků Arkansaské univerzity v čele s prof. Barlogiem, a zejména pak dr. Singhal, kteří publikovali první práci na toto téma.41 V České republice se používal thalidomid darovaný firmou Grűnenthal od roku 2000 u vybraných nemocných s relabujícím MM. Od roku 2004 byl dovážen a hrazen v rámci Specifického léčebného programu a od roku 2007, kdy byl registrován v EU, je plně hrazen v primoléčbě nemocných s MM. V České republice je thalidomid používaný jak v primoléčbě, tak v léčbě relapsu onemocnění. Dvě metaanalýzy osmi randomizovaných klinických studií III. fáze u pacientů s nově diagnostikovaným MM jednoznačně potvrdily přínos režimu MPT (melfalan + prednison + thalidomid) v primoléčbě nemocných neindikovaných k provedení autologní transplantace.10,14 Přidáním thalidomidu k režimu MP se statisticky významně zlepšilo celkové přežití (OS – overall survival) (HR: 0,83; 95% CI: 0,73–0,94; p = 0,004), což v reálné praxi znamená prodloužení mediánu OS o 6,6 měsíce (32,7 vs. 39,3 měsíce pro MPT), respektive o 20 % oproti režimu MP.10 Podobné zlepšení platilo pro přežití bez progrese (PFS – progression-free survival) – 20,3 vs. 14,9 měsíce (HR: 0,68, 95% CI: 0,61–0,76; p < 0,0001). Nebylo pozorováno, že by výsledky léčby ovlivňovaly známé prognostické faktory. Nebyl pozorován rozdíl v přežití od následné progrese v závislosti na typu léčby.10 Morgan a spol. porovnali v randomizované klinické studii režim CTD (cyklofosfamid + thalidomid + dexame
48
tabulka 1 Přehled dostupných kombinací léků
prověřených ve III. fázi klinických studií používaných u nemocných neindikovaných k autologní transplantaci krvetvorných buněk Léčebný algoritmus
Úroveň důkazu 1b (> 1 randomizovaná studie) MPT
>
MP (5 randomizovaných studií)
MPV
>
MP (1 randomizovaná studie)
MPR-R
>
MP (1 randomizovaná studie)
VMPT-VT
>
VMP (1 randomizovaná studie)
VD
RD
Běžně používané alternativy
Vysvětlivky M – melfalan; P – prednison; T – thalidomid; V – bortezomib; R – lenalidomid
thason) oproti režimu MP.27 I v této studii byla léčebná odpověď signifikantně lepší ve skupině CTD (63,8 % vs. 32,6 %; p < 0,0001) s vyšším počtem CR (13,1 % vs. 2,4 %). OS korelovalo s hloubkou léčebné odpovědi (p < 0,0001) a příznivým nálezem z hlediska chromozomálních abnormalit (p < 0,001), třebaže rozdíly v PFS a OS nebyly celkově pozorovány. U juniorů – nemocných indikovaných k autologní transplantaci krvetvorných buněk – byly v italskými autory provedeném retrospektivním srovnání indukčních předtransplantačních režimů 4x VAD (vincristin + adriamycin + dexamethason) a 4x TD (thalidomid + dexamethason) podaných vždy u 100 pacientů zaznamenány přesvědčivě lepší výsledky při léčbě TD (celková četnost léčebných odpovědí [ORR – overall response rate] 76 % vs. 52 %).5 Podobně dopadlo srovnání TAD (thalidomid + adriamycin + dexamethason) vs. VAD ve stejné indikaci v randomizované studii HOVON 50/GMMG-HD3, ve které byla ORR po 4x TAD 80 % a po 4x VAD 63 %. Tyto výsledky se navíc promítly i do lepší léčebné odpovědi po provedení autologní transplantace.19 Morgan a spol. prokázali ve studii MRC IX signifikantní zvýšení léčebných odpovědí pomocí režimu CTD oproti konvenčnímu indukčnímu režimu (82,5 % vs. 71,2 %; OR: 1,91; 95% CI: 1,44–2,55; p < 0,0001) a tyto rozdíly v léčebné odpovědi byly sledovatelné i po následném provedení autologní transplantace krvetvorných buněk (četnost CR po transplantaci 50,0 % vs. 37,2 %; p = 0,00052). Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v PFS a OS, třebaže byl pozorován trend pro lepší OS při použití režimu CTD.28 Thalidomid byl rovněž zkoušen jako udržovací léčba (viz dále).
Bortezomib Druhým mimořádně účinným lékem, který máme v České a Slovenské republice k dispozici, je bortezomib (Velcade, Janssen-Cilag). Mechanismus jeho protinádorového účinku je zprostředkován inhibicí proteasomu.26 V České republice se začal bortezomib používat od roku 2004 díky podpůrnému programu Janssen-Cilag, a to u vybraných nemocných s relabujícím MM. V roce 2006 byl v Čes-
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy ké republice registrován a od srpna 2008 je ho možno použít i v 1. linii léčby u nemocných, u nichž není vhodná transplantace kostní dřeně. Klíčovou klinickou studií pro registraci léku v primoterapii u pacientů, u nichž není vhodná vysokodávkovaná chemoterapie s následnou autologní transplantací kostní dřeně, byla randomizovaná studie III. fáze VISTA, ve které byl režim MP (melfalan + prednison) porovnán s režimem VMP (bortezomib + melfalan + prednison). Použitím režimu VMP se zásadně zvýšila ORR (35 % vs. 71 %), především četnost CR (4 % vs. 30 %), prodloužil se interval doby do progrese (TTP – time to progression) (16,6 vs. 24,4 měsíce) a OS při 3letém sledování (59 % vs. 72 %; p = 0,032).38 Dále jsou k dispozici výsledky dalších tří randomizovaných klinických studií. Mezi režimy VMP vs. VTP (bortezomib + thalidomid + prednison) nebyly zjištěny rozdíly v ORR.22 Při srovnání léčebné účinnosti režimů VMPT (bortezomib + melfalan + prednison + thalidomid) vs. VMP bylo dosaženo vyššího zastoupení léčebných odpovědí typu VGPR (velmi dobrá částečná remise – very good partial remission) a CR, i když pro hodnocení léčebné účinnosti a jiných důležitých parametrů je nezbytné delší sledování.34 Začlenění bortezomibu do nových indukčních režimů v přípravě na autologní transplantaci krvetvorných buněk a moderních intenzivních protokolů je jasným přínosem.12,4,44 V klinické studii III. fáze byl režim VD (bortezomib + dexamethason) srovnán s režimem VAD aplikovaným jako indukční léčba před autologní transplantací s následným podáním lenalidomidu jako konsolidační a udržovací léčby v obou ramenech. Četnost léčebných odpovědí po první nebo druhé autologní transplantaci byla v případě VGPR nebo lepší odpovědi 68 % vs. 47 %, v případě CR či nCR (téměř kompletní remise) 39,5 % vs. 22,5 %; PFS pak dosáhlo 36 vs. 30 měsíců.12 Nahrazením doxorubicinu cyklofosfamidem se v dalších randomizovaných klinických studiích potvrdila výborná léčebná účinnost před autologní transplantací s dosažením nejméně VGPR v rozmezí 37–61 %.35,9 Účinnost kombinace VDT (bortezomib+ dexamethason + thalidomid) byla potvrzena klinickými studiemi III. fáze. Jde o jeden z nejúčinnějších indukčních režimů v kombinaci s autologní transplantací, který vede k vysoké ORR, jež přetrvává i po provedení autologní transplantace a vede též k prodloužení intervalu PFS.4,36 Účinnost bortezomibu byla hodnocena rovněž v konsolidační léčbě MM. Bortezomib v konsolidační léčbě zvyšuje u pacientů po autologní transplantaci četnost léčebných odpovědí, CR i stringent CR, a to v monoterapii i v kombinaci.17,3,37 Bortezomib má rovněž příznivý vliv na PFS (27 vs. 20 měsíců).25 Bortezomib byl také zkoušen v udržovací léčbě (viz dále).
toxicity. Výsledkem je molekula lenalidomid, která vykazuje in vitro výrazně vyšší imunomodulační a tumoricidní účinek než thalidomid a lepší bezpečnostní profil (minimální riziko neurologické toxicity).6 Lenalidomid (Revlimid, Celgene) byl v prosinci 2008 zaregistrován v České republice pro léčbu nemocných s relabujícím MM. Od roku 2009 je plně hrazen v léčbě relapsu MM. Jako registrační studie pro užití lenalidomidu u pacientů s relabovaným MM proběhly dvě multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studie III. fáze, MM-009 v USA a MM-010 v Evropě.7,45 V obou studiích byl medián TTP signifikantně delší při po užití kombinace lenalidomid + dexamethason (13,4 vs. 4,6 měsíce, p < 0,001). Také porovnání OS pacientů mluví jednoznačně ve prospěch lenalidomidu (38,0 vs. 31,6 měsíce, p = 0,045) s mediánem sledování 48 měsíců, a to i navzdory faktu, že po progresi choroby či odslepení studie bylo celých 47,6 % pacientů přeřazeno ze skupiny léčené placebem do skupiny aktivní léčby.8 V primoterapii probíhá řada klinických studií. Zatím uzavřená je klíčová studie MM-015 porovnávající pokračovací udržovací terapii lenalidomidem (MPR-R – melfalan + prednison + lenalidomid + udržovací léčba lenalidomidem) s režimy s pevně stanovenou dobou trvání indukční terapie MPR a MP u pacientů nevhodných k provedení transplantace. Výsledky průběžné analýzy ukázaly dosud nepřekonané snížení rizika progrese onemocnění u režimu MPR-R.33 Přesvědčivé a zásadní bylo použití lenalidomidu jako udržovací léčby (viz dále), zatímco přínos lenalidomidu v indukční léčbě byl v této studii limitovaný pravděpodobně kvůli toxicitě kombinace lenalidomidu s melfalanem. Samotná indukční léčba režimem MPR znamenala signifikantní přínos z hlediska PFS ve srovnání s režimem MP (15 vs. 12 měsíců; p = 0,009). Indukční léčba režimem MPR měla přijatelný profil bezpečnosti, což umožnilo většině pacientů podstoupit i udržovací terapii. Režim MPR-R vedl k vyšší ORR (77 % vs. 50 %) ve srovnání s režimem MP a zásadně snižoval riziko progrese onemocnění o 70 % ve srovnání s MP. Přínos z hlediska PFS byl pozorován bez ohledu na kvalitu odpovědi na léčbu nebo rizikové faktory. Režim MPR-R významně prodloužil medián PFS ve srovnání s MPR (31 vs. 15 měsíců). Jedním z nejúčinnějších kombinovaných režimů jak pro nemocné v primoléčbě, tak s relabovaným MM je kombinace VRD (bortezomib + lenalidomid + dexamethason). V primoléčbě je možné dosáhnout bezprecedentní 100% léčebné odpovědi s 37 % CR a předpokládaným 18měsíčním přežitím u 97 % (95% CI: 88–99 %).43 Tento režim je testovaný v dalších klinických studiích jako součást primoléčby, a to jak v indukci, tak konsolidaci MM (obrázek 2).
Lenalidomid
Léky dostupné pro udržovací část léčebné linie
Lenalidomid je lék patřící spolu s thalidomidem do skupiny imunomodulačních látek označovaných v literatuře jako ImiDs.21 Klinické zkušenosti s thalidomidem vedly k zahájení výzkumu jeho dalších derivátů s cílem vyvinout účinnou látku bez teratogenního působení a neurologické
2012;2(1):1–68
Thalidomid Metaanalýza randomizovaných klinických studií III. fáze s udržovací léčbou thalidomidem potvrzuje přínos po prove-
49
farmakoterapeutické postupy ❙ dení autologní transplantace. V šesti studiích došlo k statisticky významnému prodloužení PFS a ve třech k prodloužení OS. Naopak je problematické hodnocení udržovací léčby po standardním režimu melfalan + prednison s thalidomidem nebo bez něj. Problémem udržovací léčby je toxicita thalidomidu, zvláště pak polyneuropatie. Déle než rok snáší léčbu thalidomidem méně než jedna třetina nemocných. V této fázi, kdy jsou pro udržovací léčbu dostupné méně toxické léky, je thalidomid doporučen jako součást krátkodobých intenzivních konsolidačních režimů.2,20,44
obrázek 3 Matematický model pro udržení
kompletní remise ve skupinách nemocných s mnohočetným myelomem léčených protokolem Total Therapy 3
(Podle 46)
Bortezomib Ve studii GEM/Pethema byli pacienti v indukci léčeni režimem VMP nebo VTP a dále byli randomizováni k udržovací léčbě VT nebo VP po dobu až tří let. Udržovací léčba bortezomibem zvýšila podíl IF-CR (imunofenotypická CR) z 24 % na 42 %.23 Udržovací léčba bortezomibem byla hodnocena rovněž po provedení autologní transplantace s pozitivním výsledkem oproti thalidomidu (PFS 36 vs. 27 měsíců).42
Lenalidomid Lenalidomid byl posuzován ve dvou nezávislých randomizovaných klinických studiích III. fáze jako udržovací léčba po provedení autologní transplantace. Jak ve studii CALGB 100104, tak ve studii IFM 2005-02 byl přínos lenalidomidu oproti placebu zcela zásadní se snížením rizika progrese onemocnění o 60 %24 a zlepšením 3letého PFS (61 vs. 34 %).1 Podle nejnovějších analýz bylo přes krátkou dobu sledování (28 měsíců) dosaženo statisticky významného zlepšení OS u pacientů léčených lenalidomidem + dexame thasonem oproti placebové skupině.24 Jeho úlohu v udržovací léčbě zdůrazňují i zásadně lepší výsledky při použití režimu MPR-R s udržovací léčbou oproti režimu MPR bez udržovací léčby u seniorů ve studii MM-015. Režim MPR-R vedl k jednomu z dosud nejdelších mediánů PFS (31 měsíců). Udržovací terapie lenalidomidem byla obecně dobře snášena, bez známek kumulativních toxicit na rozdíl od thalidomidu. Výskyt sekundárních malignit je při použití lenalidomidu o něco vyšší, avšak riziko progrese onemocnění nebo úmrtí na MM nad tímto rizikem jasně převážilo.33
Vyléčitelnost dostupnými léčebnými možnostmi Mnohočetný myelom je vyléčitelný, je-li vstupně použitý intenzivní kombinovaný režim. Naopak víme, že stávajícími možnostmi léčby jakýkoliv relaps či progresi onemocnění již nevyléčíme. Významnějším faktorem než dosažení CR se stává dlouhodobé udržení CR. Kompletní remisi trvající déle než 3 roky lze označit za první milník k vyléčitelnosti.13 Je třeba zdůraznit, že ve stávajícím světle poznatků a dlouhodobých zkušeností s intenzivními režimy se otevřeně mluví o možnosti vyléčení nemocných s MM poprvé až na konci roku 2011,39 přičemž první ve své době provokativní oznámení možnosti vyléčení se datují do roku 2009.2 Jde o zásadní průlom v nazírání na toto nádorové onemocnění.
50
Jaký nemocný s MM má šanci na vyléčení a jaká je šance na vyléčení? Vyléčitelnost je podmíněna dosažením hluboké a trvalé CR, což je v reálné praxi nejpravděpodobnější a možné u pacientů vhodných k provedení autologní transplantace s prognosticky příznivým MM, kteří jsou léčeni intenzivní kombinovanou terapií nejúčinnějšími dostupnými léky sestavenými do komplexního bloku vstupní indukční léčby, následované udržovací terapií. Vyléčitelnost je však možná jen u nemocných s tzv. nízkým rizikem na základě profilu genové exprese a cytogenetiky, jak je demonstrováno v obrázku 3 na základě zkušeností z léčby dle protokolu Total Therapy 3.44 Je dobře vědět, jakého počtu nemocných se tato šance skutečně týká. Ze všech pacientů s MM může být dnes asi 40 % indikováno k intenzivní léčbě. Z nich je asi 80 % s nízkým rizikem, tedy 32 % ze vstupního počtu. Pro zjednodušení, asi 75 % z těchto nemocných dosáhne CR (24 % ze vstupního počtu) a až v 85–90 % případů jde o dlouhodobou CR (21 % ze vstupního počtu) s šancí na vyléčení odhadnutou na 50–60 % (10–12 % ze vstupního počtu).2,13,44 Kvalifikovaný odhad na základě dokladovatelných výsledků nabízí tedy šanci na vyléčení u 10 % nemocných s MM a u 25 % nemocných s možnou aplikací intenzivní léčby. To jsou možnosti, o kterých se nám v době před 20 lety mohlo jen zdát.
Závěr V roce 2012 můžeme říct, že MM je vyléčitelný za příznivých prognostických podmínek při stanovení diagnózy a při použití intenzivní léčby asi u 10 % nemocných. MM v relapsu či progresi onemocnění již není stávajícími léčebnými možnostmi kromě výjimečných případů při použití allogenní transplantace vyléčitelný. Díky řadě nových vyso-
www.farmakoterapia.sk
❙ farmakoterapeutické postupy ce účinných léků, zvláště pak inhibitorů proteasomu a imunomodulačních léků, jsou dnes naše dostupné léčebné možnosti takové, že dokážeme zvládnout dalších 5–6 vzplanutí onemocnění a nabídnout dlouhodobé přežití nad 10 let více než jedné třetině nemocných. Literatura 1A ttal M, Olivier P, Cannes Lauwers V, et al. Maintenance treatment with lenalidomide after transplantation for myeloma: analysis of secondary malignancies within the IFM 2005-02 trial. Haematologica 2011;96(s1):S23. 2 Barlogie B, Shaughnessy JD Jr, Anaissie E, et al. Modelling for cure with total therapy (TT) trials for newly diagnosed multiple myeloma (MM): let the math speak. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2009;114: Abstract 744. 3 Cavo M, Pantani L, Patriarca F, et al. Superior complete response rate (CR) and progression-free survival (PFS) with bortezomib-thalidomide-dexamethasone (VTD) versus thalidomide-dexamethasone (TD) as consolidation therapy after autologous stem-cell transplantation (ASCT in multiple myeloma (MM). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2011;118:1871. 4 Cavo M, Tacchetti P, Patriarca F, et al. Bortezomib with thalidomide plus dexamethasone compared with thalidomide plus dexamethasone as induction therapy before, and consolidation therapy after, double autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: a randomised phase 3 study. Lancet 2010;376:2075–85. 5 Cavo M, Zamagni E, Cangini D, et al. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood 2005;106:35–6. 6 Davies F, Baz R. Lenalidomide mode of action: linking bench and clinical findings. Blood 2010;2(Suppl 1):S13–S19. 7 Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;357:2123–32. 8 Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 2009;23:2147–52. 9 Einsele H, Liebisch P, Langer Ch, et al. Velcade, intravenous cyclophosphamide and dexamethasone (VCD) induction for previously untreated multiple myeloma (German DSMM XIa Trial). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2009;114:131. 10 Fayers PM, Palumbo A, Hulin C, et al. Thalidomide for previously untreated elderly patients with multiple myeloma: meta-analysis of 1685 individual patient data from 6 randomized clinical trials. Blood 2011;118:1239–47. 11 Fonseca R, Bergsagel PL, Drach J, et al. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia 2009;23:2210–21. 12 Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologous stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 2005-01 phase III trial. J Clin Oncol 2010;28:4621–9. 13 Hoering A, Crowley J, Shaughnessy JD Jr, et al. Complete remission in multiple myeloma examined as time-dependent variable in terms of both onset and duration in total therapy protocols. Blood 2009;114:1299–1305. 14 Kapoor P, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Melphalan and prednisone versus melphalan, prednisone and thalidomide for elderly and/or transplant ineligible patients with multiple myeloma: a meta-analysis. Leukemia 2011;25:689–96. 15 Keats JJ, Chesi M, Egan JB, et al. Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma. Blood 2012 Apr 12. [Epub ahead of print]. 16 Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies. Blood 2008;111:2516–20.
2012;2(1):1–68
Tato práce byla podpořena výzkumnými projekty Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy MSM0021622434, Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví NT11154 a NT12130.
17 L adetto M, Pagliano G, Fererro S, et al. Correlation between clinical outcome and disease kinetics by quantitative PCR in myeloma patients following post-transplant consolidation with bortezomib, thalidomide and dexamethasone. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2011;118:827. 18 Landgren O, Kyle RA, Pfeiffer RM, et al. Monoclonal gammapathy of undetermined significance (MGUS) consistently precedes multiple myeloma: a prospective study. Blood 2009;113:5412–17. 19 Lokhorst HM, Breitkreuz B, van der Holt E, et al. First interim analysis of the joint HOVON-50/GMMG-HD3 randomized study effect of thalidomide combined with adriamycin, dexamethasone and HD melphalan in patients with multiple myeloma. Haematologica 2005;(suppl1), PL10.06. 20 Ludwig H, Durie BG, McCarthy P, et al. IMWG consensus on maintenance therapy in multiple myeloma. Blood 2012;119:3003–15. 21 Marriot JB, Dredge K, Dalgleish AG. Thalidomide derived immunomodulatory drugs (IMids) as potential therapeutic agents. Cur Drug Targets Immune Endocr Metab Disord 2003;3:181–6. 22 Mateos MV, Oriol A, Martínez J, et al. Bortezomib (Velcade)-melphalan-prednisone (VMP) versus Velcade-thalidomide-prednisone (VTP) in elderly untreated multiple myeloma (MM) patiens. Haematologica 2009;94(s2):190 (abstract 471). 23 Mateos MV, Oriol A, Teruel AI, et al. Maintenance therapy with Bortezomib plus Thalidomide (VT) or Bortezomib plus Prednisone (VP) in elderly myeloma patients included in the GEM2005MAS65 Spanish Randomized Trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), 2011;118:477. 24 McCarthy P, Lazar K, Anderson K, et al. Phase III intergroup study of lenalidomide versus placebo maintenance therapy following single autologous stem cell transplant (ASCT) for multiple myeloma (MM): CALB ECOG BMT-CTN 100104. Haematologica 2011;96(s1):S23–S24. 25 Mellqvist UH, Gimsing P, Hjertner O, et al. Improved progression free survival with bortezomib consolidation after high dose melphalan; results of a randomized phase III trial. Haematologica 2011;96 (s1):S31. 26 Mitsiades C, Bryant B, Zhan F, et al. Gene expression profiling and correlation with outcome in clinical trials of the proteasome inhibitor bortezomib. Blood 2007;109:3177–88. 27 Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood 2011;118:1231–8. 28 Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone as induction therapy for newly diagnosed multiple myeloma patients destined for autologous stem-cell transplantation: MRC Myeloma IX randomized trial results. Haematologica 2012;97:442–50. 29 Munshi NC, Anderson KC, Bergsagel PL, et al. Consensus recommendations for risk stratification in multiple myeloma: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 2. Blood 2011;117:4696–700. 30 Offidani M, Corvatta L, Morabito F, et al. How to treat patients with relapsed/refractory multiple myeloma: evidence-based information and opinions. Expert Opin Investig Drugs 2011;20:779–93. 31 Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med 2011;364:1046–60. 32 Palumbo A, Bringhen S, Liberati AM, et al. Oral melphalan, prednisone, and thalidomide in elderly patients with multiple myeloma: updated results of a randomized controlled trial. Blood 2008;112:3107–14. 33 Palumbo A, Adam Z, Kropff M, et al. A Phase 3 study evaluating the efficacy and safety of lenalidomide (len) combined with melphalan and prednisone followed by continuous lenalidomide maintenance (MPR-R) in patients
34
35
36
37
38
39 40
41
42
43
44
45
46
≥ 65 years (yrs) with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM): updated results from pts aged 65-75 yrs enrolled in MM-015. Blood (ASH Annual Meetings Abstract) 2011;118: Abstract 475. Palumbo A, Bringhen S, Rossi D, et al. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma: a randomized controlled trial. J Clin Oncol 2010;28:5101–9. Reeder CB, Reece DE, Kukreti V, et al. Cyclophosphamide, bortezomib and dexamethasone induction for newly diagnosed multiple myeloma: high response rates in a phase II clinical trial. Leukemia 2009;23:1337–41. Rosinol L, Cibeira MT, Mates MV, et al. A phase III PETHEMA/ GEM study of induction therapy prior autologous stem cell transplantation (ASCT) in multiple myeloma: superiority of VTD (bortezomib/thalidomide/dexamethasone) over TD and VBMCP/VBAD plus bortezomib. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2010;116: 307. Roussel M, Robillard N, Moreau P, et al. Bortezomib, lenalidomide and dexamethasone (VRD) consolidation and lenalidomide maintenance in frontline multiple myeloma patients: updated results of the IMF 2008 phase II VRD intensive program. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011;118:1872. San Miguel JF, Schlag R, Khuageva NK, et al. VISTA Trial Investigators. Bortezomib plus melphalan and prednisone for initial treatment of multiple myeloma. N Engl J Med 2008;359:906–17. San-Miguel JF, Mateos MV. Can multiple myeloma become a curable disease? Haematologica 2011;96:1246–8. Shaughnessy JD Jr, Haessler J, van Rhee F, et al. Testing standard and genetic parameters in 220 patients with multiple myeloma with complete data sets: superiority of molecular genetics. Br J Haematol 2007;137:530–6. Singhal S, Mehta J, Desikan R, et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med 1999;341:1565–71. Sonnenveld P, van der Holt B, Schmidt-Wolf IGH, et al. First analysis of HOVON-65/GMMG-HD4 randomized phase III trial comparing bortezomib, adriamycine, dexamethasone (PAD) vs VAD as induction treatment prior to high dose melphalan (HDM) in patients with newly diagnose multiple myeloma (MM). Haematologica 2009;94 (s2):a.473. Richardson P, Keller E, Lonial S, et al. Lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone combination therapy in patients with newly diagnose multiple myeloma. Blood 2010;116:679–86. Van Rhee F, Szymonifka J, Anaissie E, et al. Total Therapy 3 for multiple myeloma: prognostic implications of cumulative dosing and premature discontinuation of VTD maintenance components, bortezomib, thalidomide, and dexamethasone, relevant to all phases of therapy. Blood 2010;116:1220–7. Weber DM, Chen C, Niesvizky R, et al Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;357:2133–42. Nair B, van Rhee F, Shaughnessy JD Jr, et al. Superior results of Total Therapy 3 (2003-33) in gene expression profilingdefined low-risk multiple myeloma confirmed in subsequent trial 2006-66 with VRD maintenance. Blood 2010;115:4168–73.
51
