Academiejaar 2011-2013
“Moleculaire bio-markers van radiotoxiciteit bij patienten behandeld met radiotherapie”
Steff De Smet
Promotor: Prof. Dr. Hubert Thierens Begeleider: Dr. Ir. Kim De Ruyck
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE
Academiejaar 2011-2013
“Moleculaire bio-markers van radiotoxiciteit bij patienten behandeld met radiotherapie”
Steff De Smet
Promotor: Prof. Dr. Hubert Thierens Begeleider: Dr. Ir. Kim De Ruyck
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE
“De auteur en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”
Datum
(handtekening student(en))
(Naam student)
(handtekening promotor)
(Naam promotor)
Voorwoord Dag beste lezers, Alvorens u zich begeeft naar andere delen van deze masterproef zou ik graag een korte schets maken over mijn ervaringen als student, als persoon en als auteur. Tevens ben ik er van overtuigd dat een dankwoord hier ook wel op zijn plaats is. Uitputtend maar toch ook een bron van energie. Een professionele maar toch ook een persoonlijke verrijking. Bloed, zweet en tranen maar toch een ontzettend plezierige en leerrijke luxe. Dit zijn slechts enkele maar toch belangrijke rode draden door mijn tijd aan de Gentse Universiteit. Ik zou me geen leven zonder studie en intellectuele ontwikkeling meer kunnen voorstellen. Het is een deel geworden van wie ik ben en wie ik altijd zal blijven. Ik wens dan ook iedereen te bedanken die me deze kans van onschatbare waarde heeft gegund. Meer bepaald wil ik mijn enthousiaste vrienden, zorgzame familie en liefdevolle vriendin bedanken voor alle geloof dat ze in mij hadden en de grote steun die ik van hen mocht ervaren. Ik hoop dat dit in de toekomst nog steeds zo mag zijn. Mijn gedachten zijn tevens bij de dierbaren die altijd achter
mij hebben gestaan, die ik heel graag heb gezien, maar helaas de afronding van mijn studie niet meer zullen meemaken. Het schrijven van deze masterproef was een proces dat veel tijd, energie en doorzettingsvermogen heeft gevergd. Het combineren van deze taak met een drukke persoonlijke en academische agenda was dan ook niet altijd even eenvoudig. Soms vond ik het evenwicht, op andere momenten was het zoek. Deze masterproef zou niet mogelijk zijn geweest zonder de begeleiding van mijn copromotor dr. ir. Kim De Ruyck. Meer bepaald zorgde zij voor het verstrekken van onontbeerlijke informatie alsook de kritische evaluatie van de tekst. Ook wil ik prof. dr. Hubert Thierens bedanken voor het aanreiken van het onderwerp en de introductie in de wondere wereld van radiogenomics…
Inhoudstabel INLEIDING ........................................................................................................................................................ 1 METHODOLOGIE .............................................................................................................................................. 2 BELANGRIJKE CONCEPTEN................................................................................................................................ 4 GEPERSONALISEERDE GENETISCHE GENEESKUNDE ...................................................................................................... 4 WAT ZIJN SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISMS (SNPS)? .......................................................................................... 4 NOMENCLATUUR VAN SNPS ................................................................................................................................ 5 HARDY-WEINBERG EQUILIBRIUM........................................................................................................................... 6 EXPRESSIE EN PENETRANTIE VAN GENEN .................................................................................................................. 7 LINKAGE DISEQUILIBRIUM ................................................................................................................................... 7 MULTIFACTORIËLE EIGENSCHAPPEN ....................................................................................................................... 8 VERSCHILLENDE ETNISCHE GROEPEN ....................................................................................................................... 9 WAT IS RADIOTHERAPIE EN HOE WERKT HET? ........................................................................................................... 9 Figuur 1: therapeutische index ................................................................................................................... 10
INDELINGEN IN DE RADIOTHERAPIE ....................................................................................................................... 10 HOE WORDEN BIJWERKINGEN BEOORDEELD? .......................................................................................................... 10 WAT ZIJN DE BELANGRIJKSTE BIJWERKINGEN VAN RADIOTHERAPIE? .............................................................................. 11 Bijwerkingen van radiotherapie in het kader van hoofdhals kanker ......................................................... 11
Xerostomie ........................................................................................................................................... 11
Orale mucositis ..................................................................................................................................... 11
Huiderytheem....................................................................................................................................... 11
Dysfagie................................................................................................................................................ 11
Subcutane fibrose ................................................................................................................................. 12
Dermatitis............................................................................................................................................. 12
Bijwerkingen van radiotherapie in het kader van borstkanker ................................................................. 12
Oedeem................................................................................................................................................ 12
Desquamatie ........................................................................................................................................ 12
Telangiëctasieën ................................................................................................................................... 12
Induratie............................................................................................................................................... 12
Pigmentatie .......................................................................................................................................... 12
Longfibrose........................................................................................................................................... 12
Ribfracturen ......................................................................................................................................... 13
Huidatrofie ........................................................................................................................................... 13
Pleuraverdikkingen ............................................................................................................................... 13
Huiderytheem....................................................................................................................................... 13
Subcutane fibrose ................................................................................................................................. 13
Dermatitis............................................................................................................................................. 13
Verandering in borstgrootte en -vorm ................................................................................................... 13
Pijn ....................................................................................................................................................... 13
Gevoelige huid ...................................................................................................................................... 13
Bijwerkingen van radiotherapie in het kader van longkanker ................................................................... 13
Pneumonie ........................................................................................................................................... 13
Oesofagitis............................................................................................................................................ 13
Bijwerkingen van radiotherapie in het kader van prostaatkanker (111) ................................................... 14
Cystitis.................................................................................................................................................. 14
Diarree ................................................................................................................................................. 14
Proctitis ................................................................................................................................................ 14
Urethrastrictuur.................................................................................................................................... 14
Incontinentie ........................................................................................................................................ 14
Impotentie............................................................................................................................................ 14
DNA HERSTELMECHANISMEN ............................................................................................................................. 14 Proofreading ....................................................................................................................................... 15 Figuur 2: Proofreading door DNA polymerase (112) .................................................................................... 15
Base excision repair (zie verder) ..................................................................................................... 16 Mismatch excision repair ................................................................................................................. 16 Figuur 3: Mismatch excision repair (112) .................................................................................................... 16
Nucleotide excision repair ............................................................................................................... 16 Figuur 4: Nucleotide excision repair (112) .................................................................................................. 17
Twee systemen die DSBs kunnen herstellen ................................................................................. 17 Non-homologe end-joining systeem ............................................................................................................... 18 Figuur 5: Non-homologe end-joining (112) ................................................................................................. 18 Homologe recombinatie ................................................................................................................................. 18 Figuur 6: homologe recombinatie (112)...................................................................................................... 19
RESULTATEN .................................................................................................................................................. 20 VAN GEN NAAR EINDPUNT ................................................................................................................................. 20 VAN EINDPUNT NAAR GEN ................................................................................................................................. 20 OVERZICHTSTABELLEN ...................................................................................................................................... 20 RESULTATEN VAN DE STUDIES UIT DE OVERZICHTSTABELLEN VOLGENS GEN ..................................................................... 21 RESULTATEN VAN DE STUDIES UIT DE OVERZICHTSTABELLEN VOLGENS EINDPUNT .............................................................. 21 XRCC1 PATHWAY EN IN VITRO ONDERZOEK PER SNP ............................................................................................... 21 Het XRCC1 eiwit ...................................................................................................................................... 21 XRCC1 maakt deel uit van de BER pathway ............................................................................................. 22 Figuur 7: Base excision repair van een G-T mismatch .................................................................................. 22
XRCC1 Polymorfismen............................................................................................................................. 23 XRCC1 Arg399Gln ................................................................................................................................... 23 XRCC1 Arg280His.................................................................................................................................... 23
XRCC1 Arg194Trp ................................................................................................................................... 24 XRCC1 -77T>C ......................................................................................................................................... 24 RESULTATEN VAN XRCC1 GERELATEERDE ARTIKELS .................................................................................................. 24 Terrazzino et al. 2011 (16) – borstkanker - laat ....................................................................................... 24 Zhou et al. 2010 (18) – borstkanker - acuut ............................................................................................. 25 Mangoni et al 2011 (19) – borstkanker - acuut ........................................................................................ 26 Chang-Claude et al. 2009 (22) – borstkanker - laat .................................................................................. 27 Giotopoulos et al. 2007 (26) – borstkanker - laat ..................................................................................... 27 Andreassen et al. 2006 (28) – borstkanker - laat...................................................................................... 28 Chang-Claude et al. 2005 (33) – borstkanker - acuut ............................................................................... 29 Andreassen et al. 2005 (34) – borstkanker - laat...................................................................................... 30 Andreassen et al. 2003 (35) – borstkanker - laat...................................................................................... 31 Terrazzino et al. 2012 (39) – borstkanker - acuut ..................................................................................... 32 Falvo et al. 2011 (40) – borstkanker - acuut............................................................................................. 33 Moullan et al. 2003 (56) – borstkanker – acuut en laat ............................................................................ 34 Brem et al. 2003 (52) – borstkanker – acuut en laat ................................................................................ 35 Langsenlehner et al. 2011 (41) – prostaatkanker - laat ............................................................................ 35 Burri et al. 2008 (43) – prostaatkanker - laat........................................................................................... 37 Yin et al. 2011 (6) – longkanker - acuut ................................................................................................... 38 Pratesi et al. 2011 (1) – hoofdhals kanker – acuut en laat ........................................................................ 39 Alsbeih et al. 2010 (2) - hoofdhals kanker - laat ....................................................................................... 40 XRCC1 ARG399GLN META-ANALYSE ................................................................................................................... 42 Figuur 8: XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) .................................................................. 43 Figuur 9: XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) .................................................................................. 43 Figuur 10: XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) ................................................................................ 43
BESCHOUWINGEN .......................................................................................................................................... 44 PROSTAATKANKER ........................................................................................................................................... 44 LONGKANKER ................................................................................................................................................. 44 BORSTKANKER ................................................................................................................................................ 45 HOOFDHALS KANKER ........................................................................................................................................ 45 ANDERE VORMEN VAN KANKER ........................................................................................................................... 46 EEN VERBAND IS CAUSAAL ALS AAN MEERDERE CRITERIA VOLDAAN IS ............................................................................ 46 HETEROGENITEIT ............................................................................................................................................. 47 CORRECTIES VOOR MULTIPELE VERGELIJKINGEN ....................................................................................................... 49 WEEFSELSPECIFICITEIT ...................................................................................................................................... 50 Figuur 11: weefselspecificiteit in radiogenomics ......................................................................................... 50
INTEGRATIE VAN PATHWAYS ............................................................................................................................... 50 DE TOEKOMST ................................................................................................................................................ 51
Genome Wide Association Studies (GWAS).............................................................................................. 51 Figuur 12: grootte van effect in functie van allel frequentie ........................................................................ 53
Validatiestudies ...................................................................................................................................... 54 CONCLUSIES ................................................................................................................................................... 55 REFERENTIES .................................................................................................................................................. 56 BIJLAGEN ........................................................................................................................................................ 62 Tabel 1: aantal onderzoeken per gen.......................................................................................................... 62 Tabel 2: aantal onderzoeken per eindpunt ................................................................................................. 64 Tabel 3: overzichtstabel hoofdhals kanker .................................................................................................. 65 Tabel 4: overzichtstabel longkanker ........................................................................................................... 66 Tabel 5: overzichtstabel borstkanker .......................................................................................................... 69 Tabel 6: overzichtstabel prostaatkanker ..................................................................................................... 74 Tabel 7: resultaten van de studies uit de overzichtstabellen volgens gen ..................................................... 76 Tabel 8: resultaten van de studies uit de overzichtstabellen volgens eindpunt ............................................ 86 Tabel 9: meta-analyse met geraadpleegde gegevens .................................................................................. 99
Inleiding Radiogenomics is de studie van genetische variaties met betrekking tot interindividuele verschillen in - de respons op - radiotherapie. In de hypothese van deze masterproef stelt men dat individuele verschillen van radiotoxiciteit in bepaalde mate genetisch bepaald zijn. Bestraling veroorzaakt het verlies van zowel structurele als functionele eigenschappen van de meeste biologische moleculen. Aangezien moleculen ontspringen uit ons genetisch materiaal kan men de hypothese van deze masterproef zien als een logische gevolgtrekking hiervan. De bedoeling van deze masterproef is door middel van literatuuronderzoek tot een geraffineerd en genuanceerd antwoord te komen op de vraag of genetische polymorfismen gebruikt kunnen worden als bio-merkers voor radiotoxiciteit. De hypothese van radiogenomics wordt ondersteund door de sterk toegenomen radiosensitiviteit bij patiënten met de zeldzaam voorkomende ataxia telangiectasis, Fanconi’s anemia en Nijmegen breakage syndromen. Deze patiënten ontwikkelen een ernstige radiatiepneumonie op basis van mutaties in DNA herstelgenen (86). Naast genetische factoren werd ook van andere zaken aangetoond dat ze een belangrijke rol spelen in het ontwikkelen van radiotoxiciteit na radiotherapie (60). Deze zaken omvatten onder andere het behandelingsschema, de dosis die de normale weefsel bereikt, co-morbiditeit, supplementaire therapieën en levensstijl. Toch veronderstelt men dat genetische factoren van substantieel belang zijn aangezien ze waarschijnlijk het grootste deel van de onverklaarde variabiliteit tussen patiënten voor hun rekening nemen. Ongeveer 50% van alle kankerpatiënten wereldwijd zullen op een bepaald punt in hun behandeling radiotherapie krijgen (71). Dit cijfer kadert de relevantie van dit onderzoek en betrekt het met de gezondheid van de vele miljoenen kankerpatiënten die onze wereld momenteel telt. De belangrijkste vraag die men zich stelt in het onderzoekdomein van radiogenomics luidt als volgt: heeft DNA onderzoek van individuele patiënten een voorspellende waarde wat betreft stralingsschade aan normale weefsels in het kader van een behandeling met radiotherapie? De belangrijkste vraag die deze masterproef tracht te beantwoorden is waar men anno 2012 staat met het onderzoek naar radiogenomics.
1
Methodologie Het doel van deze thesis is een overzicht te bieden omtrent onderzoek naar genetische variaties in het kader van susceptibiliteit voor radiotherapie. Tevens werd getracht een oriënterende metaanalyse uit te voeren omtrent de genetische variaties in het XRCC1 gen. Hiertoe werd Pubmed gescreend op relevante artikels tot en met eind 2012. Dit gebeurde op regelmatige basis gezien het een zeer actief onderzoekdomein betreft. De volgende trefwoorden werden aangewend: radiotoxicity; genome; prediction; genetics; cancer; radiotherapy; single nucleotide polymorphism; genes; predisposition; radiosensitivity; mutations; normal tissue; complex trait; association. Dit leverde een groot aantal artikels op die achtereenvolgens werden beoordeeld door het lezen van de titel, de samenvatting en het volledige artikel. Enkel artikels die direct kaderden in de opzet van deze thesis werden weerhouden. Toch zullen bepaalde zaken breder gekaderd worden dankzij de uitgebreide literatuur uit de geneeskundeboeken. Frequent geraadpleegde werken zijn Molecular Cell Biology 6de editie van Lodish, Clinical Medicine 7de editie van Kumar & Clark, Genetics in Medicine 7de editie van Thompson & Thompson en de cursus genetica van F. Speleman uit de eerste bachelor geneeskunde. Alsook zal gerefereerd worden naar op het eerste zicht minder relevante artikels die desalniettemin de desbetreffende bevinding kunnen staven of ondermijnen. Dit onderzoekdomein kan men in grote lijnen onderverdelen in vier groepen naargelang de onderliggende maligniteit. Zo werd een opsplitsing gemaakt wat betreft maligniteiten van de borst, de prostaat, de longen en de hoofdhalsstreek. Uit alle aldus bekomen artikels werd de relevante informatie in Excel bestanden gegoten die verderop in deze thesis kunnen bekeken worden. Op die manier werden overzichtstabellen per kankertype bekomen. In de overzichtstabellen kan men - per artikel - in de kolommen volgende informatie terugvinden: eerste auteur, publicatiejaar, vorm van radiotherapie, al dan niet combinatietherapie, type van radiotoxiciteit, lengte van follow-up, aantal patiënten, frequentie van toxiciteit, gebruikte toxiciteitschaal, aantal genen, aantal SNPs, de beschouwde genen en SNPs, gevonden associaties, p-waarden en odds ratios. Vanuit deze overzichtstabellen werd gekeken welke genen en welke eindpunten tot nu toe het vaakst werden onderzocht. Het XRCC1 gen werd veruit het meeste onderzocht en hierdoor ook het uitgebreidst besproken. De benadering van dit gen gebeurde in een systematisch overzicht van de betrokken studies en in een meta-analyse. Wat betreft de statistische methode van de meta-analyse 2
werd gebruikt gemaakt van Excel sheets en het aanwenden van de kunst van de logica. Op die manier werden gewogen odds ratios bekomen. Telkens worden bij de XRCC1 gerelateerde studies de voor- en nadelen genoteerd. Factoren waarmee rekening wordt gehouden zijn: randomisatie, blinding, bias, steekproefgrootte, lengte van follow-up, studiedesign, statistische analyse en vorm van radiotherapie. Op die manier kan de lezer de truthfulness van de afzonderlijke studies inschatten. Per artikel werden de bekomen resultaten toegevoegd in kleine tabellen. Deze kleine tabellen werden geëxtraheerd uit tabel 7 (zie bijlagen). Merk op dat deze overzichtstabellen - om praktische redenen - enkel artikels weergeven betreffende meermaals onderzochte genen en eindpunten. Dit zijn volgende genen: XRCC1, XRCC3, TGF beta1 , GSTP1, GSTA1 en SOD2; en volgende eindpunten: subcutane fibrose, desquamatie, telangiëctasieën, rectale dysfunctie, urinaire dysfunctie, slokdarmschade en pneumonie. Een groot aantal genen en eindpunten werd nog maar weinig onderzocht. Deze worden in de tabel met het overzicht van aantal onderzoeken per gen of per eindpunt weergegeven. Wat betreft de artikels die in de overzichtstabellen te vinden zijn is er nog een toegevoegde tabel die alle bekomen resultaten van desbetreffende studies weergeeft. In tegenstelling tot in de overzichtstabellen kan men hier zowel significante als niet-significante resultaten terugvinden. Gezien de complexe vraagstelling en de zeer grote heterogeniteit tussen de studies werd besloten om geen stringente selectiecriteria toe te passen. Enkel op die manier kan een overzicht gegeven worden over wat er nu allemaal gaande is in de wereld van radiogenomics en dan wel specifiek toegepast op radio-toxiciteit.
3
Belangrijke Concepten Gepersonaliseerde genetische geneeskunde Meer dan een eeuw terug in onze tijd paste de Britse wetenschapper Archibald Garrod de erfelijkheidswetten van Mendel toe op belangrijke ziekten waar we als mensen door geteisterd werden. Op die manier benaderde hij pathologie vanuit een perspectief waarbij erfelijkheid een rol speelde. Hij sprak van inborn error of metabolism. Hij ging echter verder door te spreken over chemical individuality, waarbij ieder van ons verschilt in zijn of haar gezondheidsstatus en susceptibiliteit voor bepaalde ziekten als gevolg van een verschillende genetic make-up. In 1902 brak hij - onder andere met de volgende mededeling - door als een van de pioniers van een gepersonaliseerde (genetische) geneeskunde: “… the factors which confer upon us our predisposition and immunities from disease are inherent in our very chemical structure, and even in the molecular groupings which went to the making of the chromosomes from which we sprang.” Nu, meer dan honderd jaar later, hebben we de middelen om het genotype van een individu te bepalen en daaruit onze conclusies te trekken. Wanneer klinisch relevante genetische variaties bekend zijn en wanneer vervolgens deze gegevens zorgvuldig worden aangewend om patiënten vanuit een geïndividualiseerd perspectief te benaderen, zullen we kunnen spreken over een gepersonaliseerde (genetische) toepassing van de geneeskunde. Deze vorm van geneeskunde is een van de belangrijkste doelstellingen van het Human Genome Project.
Wat zijn Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)? Het genetische materiaal tussen twee willekeurige individuen is voor 99,9% identiek (80). Het relatief kleine aantal genetische verschillen tussen twee willekeurige individuen bestaat hoofdzakelijk uit single nucleotide polymorphisms (SNPs). Een SNP is het eenvoudigste en meest voorkomende polymorfisme in het genoom. Een SNP wordt algemeen gedefinieerd als een genetische variatie die gekenmerkt wordt door de substitutie van één nucleotide door een andere nucleotide waarbij beide genetische vormen een frequentie in de algemene bevolking kennen van ten minste één procent. Wanneer de frequentie van deze genetische variatie lager is dan 1% spreekt men van een zeldzame variant. Een SNP heeft een majeur allel (AT of CG meest frequent) en een mineur allel (AT of CG minst frequent). Voor deze allelen kan men homozygoot of heterozygoot zijn.
4
Gemiddeld komt er per 300 baseparen in het DNA een SNP voor (60). Met een gemiddelde lengte van 27 000 baseparen per gen komt dat neer op ongeveer 100 SNPs per gen. De meeste variaties zijn echte SNPs (80%). De resterende 20% zijn kleine inserties of deleties. Op dit moment zijn er ongeveer 11,8 miljoen SNPs bekend in de ‘National Center for Biotechnology Information public database dbSNP’. SNPs komen voor in coderende regio’s (cSNPs) en in niet-coderende regio’s (rSNPs) van het DNA. De meeste SNPs bevinden zich in de laatste categorie. Een cSNP kan leiden tot een aminozuurverandering welke enerzijds onschadelijk kan zijn of anderzijds een grote impact op de functie van het eiwit kan hebben. Een rSNP kan zorgen voor een veranderde expressie of stabiliteit van het resulterende eiwit door middel van splice varianten. Het feit dat SNPs zeer vaak voorkomen wil niet zeggen dat ze zonder effect blijven. Het betekent waarschijnlijk dat ze een subtiele verandering teweeg brengen in de susceptibiliteit voor bepaalde pathologieën en bijwerkingen zoals bijvoorbeeld na radiotherapie. Deze masterproef baseert zich op onderzoek gevoerd naar deze SNPs. Andere vormen van genetische variaties worden niet in beschouwing genomen.
Nomenclatuur van SNPs De naamgeving van mutaties en meer bepaald van SNPs kent nog geen standaardcode. Er zijn verscheidene databases waarin SNPs worden ondergebracht (bijvoorbeeld de dbSNP database: dit is de grootste database en maakt gebruik maakt van de rs# nomenclatuur). Deze databases worden voornamelijk gebruikt in het kader van onderzoek naar genetische diagnostiek en ontwikkeling van farmaceutische producten. De hoeveelheid data nam de voorbije jaren exponentieel toe en deze trend zal men wellicht in de toekomst ook kunnen waarnemen. Een universele nomenclatuur ten gunste van een efficiënte communicatie dringt zich dan ook op. Gezegd moet dat er steeds richtlijnen bestaan hieromtrent, maar zijn deze richtlijnen voldoende? Om het gebrek aan een universele codering
te
duiden
wordt
hieronder
een
korte
samenvatting
van
de
belangrijkste
weergavemogelijkheden gegeven:
De “Human Genome Variation Society” nomenclatuur (HGVS) werkt als volgt: een SNP kan zich bevinden in genomisch, coderend of mitochondriaal DNA. De naamgeving begint hier dan respectievelijk met de prefix g., c. of m. Een nucleotideverandering in een bepaald gen wordt weergegeven als de plaats van de nucleotideverandering in dat gen,
5
gevolgd door de originele nucleotide, een groter-dan-teken en uiteindelijk de nieuwe nucleotide op die positie. Voorbeeld: c.1444g>a De HGVS nomenclatuur geeft veel informatie betreffende de inhoud van de genetische variatie maar is wel relatief complex om toe te passen. De nomenclatuur is tevens niet uniek (tenzij er een referentiesequentie wordt vermeld) en dus moeilijker in het gericht verkennen van de literatuur.
Een missense of nonsense mutatie kan men ook op het proteïneniveau (prefix p.) beschrijven. Hiertoe noteert men het originele aminozuur, gevolgd door de positie waarop
de
verandering
plaatsvindt
en
vervolgens
het
nieuwe
aminozuur.
Voorbeeld: Glu6Val
Steeds vaker ziet men dat de “reference SNP ID number” nomenclatuur wordt gebruikt om specifieke SNPs aan te duiden. De notatie is als volgt: rs# waarbij het hekje staat voor een uniek nummer dat in databanken gekoppeld is aan een welbepaalde genetische variant. Voorbeeld: rs1578
Het nomenclatuursysteem dat zich klaarblijkelijk profileert als de gouden standaard van de toekomst is de rs# nomenclatuur. Het is een uniek, duidelijk en stabiel systeem. Echter is deze manier van weergave nauwelijks informatief wat betreft de inhoud van de genetische variatie. Bovendien is het belangrijk te vermelden dat er reeds mogelijkheden bestaan die de globalisering van SNP nomenclatuur in de positieve richting kunnen sturen. Enkele voorbeelden hiervan zijn onder de vorm van tools te vinden op www.uasis.tk.
Hardy-Weinberg equilibrium De stabiele frequentieverdeling van genotypen AA, Aa en aa, aangeduid door de parameters p², 2pq en q² is een gevolg van een fylogenetische evolutie in de afwezigheid van mutatie, migratie, natuurlijke selectie en seksuele selectie. Dit is een belangrijke wet in de populatiegenetica. De voorwaarden voor de toepassing van deze wet zijn dus: er is geen natuurlijke selectie (iemand met een bepaald kleur ogen zal zich niet vaker voortplanten dan iemand met het andere kleur ogen), er vinden geen mutaties plaats (B wordt niet spontaan b) en er is een grote populatie (geen random chance). Dit leidt tot een stabiele pool van allel frequenties in de populatie. De populatie is dus niet evoluerend (ten opzichte van een andere populatie). Wanneer men onderzoek wil voeren op een bepaalde populatie (of steekproef) is het van belang dat men weet of deze populatie afwijkt van de populatie waar naar deze onderzoeksresultaten zullen
6
worden geëxtrapoleerd (meestal de gehele bevolking). Met andere woorden: is een steekproef niet in Hardy-Weinberg equilibrium dan wil dit zeggen dat er zich in deze populatie processen zoals natuurlijke selectie of mutatie hebben voorgedaan. Voor elke genetische variant kan het HardyWeinberg equilibrium bepaald worden door middel van statistische testen. Door deze test uit te voeren kan men dus de externe waarde (d. i. het toepassen in de reële setting) van de onderzochte variant evalueren.
Expressie en penetrantie van genen Uit klinische ervaring is gebleken dat bepaalde - zogenaamd genetische - aandoeningen niet tot uiting komen bij alle personen die gekenmerkt worden door dezelfde oorzakelijke genetische variatie. Ook kan het voorkomen dat dezelfde genetische variatie aanleiding geeft tot dezelfde aandoening met een echter sterk gevarieerd verloop wat betreft bijvoorbeeld de ernst, het al dan niet aanwezig zijn van bepaalde symptomen en de aanvangsleeftijd. De fenotypische expressie van een abnormaal genotype kan gemodificeerd worden door effecten van de omgeving, de leeftijd of andere genetische variaties. Er zijn verschillende mechanismen waardoor men bovenstaande verschijnselen kan verklaren (12): -
De penetrantie van een gen is de probabiliteit waarmee een gen tot uiting komt.
-
De expressie van een gen geeft weer in welke mate dit gen tot uiting gebracht wordt.
-
Epi-genetica: met deze term duidt men veranderingen in genetische functie aan zonder wijzigingen in genetische sequenties. Deze veranderingen kunnen bijvoorbeeld hun oorsprong vinden in omgevingsfactoren.
Linkage Disequilibrium Een belangrijk fenomeen in ons genetisch landschap is linkage disequilibrium. Dit kan het eenvoudigst uitgelegd worden door eerst linkage equilibrium te beschrijven. Beschouw hiertoe twee loci: locus 1 waar het gen de vorm a of A kan aannemen en locus 2 waar het gen de vorm d of D kan aannemen. Veronderstel nu dat allel A aanwezig is in 50% van het desbetreffende gen. Allel a is dan ook in 50% van het betreffende gen aanwezig. Veronderstel ook dat allel D 10% van locus 2 uitmaakt zodat 90% van deze loci wordt gevormd door allel d. Door de verschillende allelen met elkaar te combineren krijgen we dan vier mogelijke haplotypes: AD, Ad, aD en ad. Wanneer nu de frequenties van bovenstaande haplotypes louter bepaald worden door de allelfrequenties zijn deze twee loci in linkage equilibrium. Wanneer iemand met het allel A vaker dan men zou verwachten - op basis van de allelfrequenties - ook allel D heeft dan spreekt men van linkage disequilibrium. Het concept 7
hiervan is dus dat bepaalde genetische varianten waarvan de loci dicht bij elkaar liggen de neiging hebben om samen te worden overgeërfd en de relevantie is dat men door bepaling van de ene locus kan voorspellen welke variant zich op de andere locus bevindt. Op dit principe is het HapMap Project gebaseerd. Door gebruik te maken van informatie uit het Human Genome Project en het HapMap Project is het mogelijk om efficiënter onderzoek te doen naar genetische variabiliteit. Het grootste deel van het genoom is namelijk onderhevig aan linkage disequilibrium. Door middel van tagSNPs kan men zo de aanwezigheid van bepaalde SNPs op andere loci aannemen. Er wordt geschat dat ongeveer 500 000 goedgekozen tagSNPs nodig zijn om het grootste deel van de genetische variaties te omvatten (12).
Multifactoriële eigenschappen Ernstige aandoeningen zoals kanker, diabetes en de ziekte van Alzheimer komen meer voor in bepaalde families dan in andere. De methode van overerving kan men echter niet verklaren louter door de wetten van Mendel toe te passen. Men veronderstelt dat deze aandoeningen resulteren uit een complexe interactie tussen verschillende genetische factoren en omgevingsfactoren: ze volgen een multifactorieel overervingspatroon. Het meer voorkomen van een bepaalde aandoening in een bepaalde familie kan dan verklaard worden doordat leden van deze familie meer van deze genetische en omgevingsfactoren met elkaar gemeen hebben dan met niet verwante personen. De stollingscascade met vele verschillende stollingsfactoren is een voorbeeld waarin gen-gen interacties een rol spelen op het uiteindelijke functioneren van het stollingsmechanisme. Het hogere risico op schizofrenie die cannabisgebruikers kennen enkel en alleen als ze een bepaalde mutatie in het COMT gen hebben is een voorbeeld van een gen-omgeving interactie. Met andere woorden kennen familieleden een grotere kans om dezelfde gen-gen en gen-omgeving interactie te ervaren die leiden tot een bepaalde aandoening. Wanneer vooral genetische (interactie-) componenten aan de basis liggen van een fenotypische kenmerk spreekt men van een poly-genetische eigenschap. Een voorbeeld hiervan is de lengtegroei waar multipele genetische factoren voor ongeveer 90% van de lengte verantwoordelijk zijn. Het laatste decennium raakte een belangrijke groep wetenschappers er meer en meer van overtuigd dat radiosensitiviteit onderhevig is aan een complexe genetische controle en dat het risico op complicaties van radiotherapie individueel kan voorspeld worden aan de hand van genetische profielen. Deze hypothese wordt op verschillende aspecten ervan ondersteund door een aantal wetenschappelijke disciplines zoals populatiegenetica, moleculaire biologie en klinische radiobiologie (81)(82)(84).
8
Verschillende etnische groepen Onze wereldbevolking kan men onderverdelen in verschillende etnische groepen. De erkenning van deze groeperingen is van belang aangezien niet alle genetische variaties even frequent voorkomen in bijvoorbeeld het Kaukasische als het Negroïde ras (114). Aangezien deze frequentieverschillen soms zeer significant zijn, is het aangewezen om hier rekening mee te houden bij de interpretatie van onderzoek dat zich situeert op het vlak van de populatiegenetica. In bepaalde groepen mensen kende - evolutionair gezien - de natuurlijke selectie een ietwat anders verloop dan in een andere groep waardoor de frequenties van bepaalde genetische variaties verschillend zijn. Ook kan het zijn dat in het verloop van de tijd zich subgroepen afsplitsten van grote bevolkingsgroepen waarbij het mogelijk was dat door random chance de frequenties van bepaalde genetische variaties verschilden van die van de oorspronkelijke groep. Dit fenomeen noemt men genetische drift.
Wat is radiotherapie en hoe werkt het? Radiotherapie maakt gebruik van ioniserende straling. Door applicatie van een gecollimeerde deeltjesversneller kan men hoogenergetische elektronenstraling (10-20 MeV) opwekken. Deze kan men rechtstreeks laten invallen op het te bestralen gebied. Anderzijds kan men ook – door deze hoogenergetische elektronen te laten invallen op een metalen plaat – fotonen (X-stralen; Röntgenstralen) opwekken die dieper doordringen in de weefsels. Deze ioniserende straling leidt tot een verstoring van de biologische integriteit en functionaliteit van het DNA, mal-adaptieve chemische reacties, generatie van reactieve radicalen alsook rechtstreekse beschadiging van cellen met als resultaat celdood. Het doel van radiotherapie is meestal lokale controle. Hiertoe moeten alle tumorcellen gedood worden, op directe of indirecte manier. Een behandeling met radiotherapie bestaat meestal uit een schema dat bepaald wordt door het aantal fracties radiotherapie, de grootte van de fracties en de tijd tussen deze fracties. Een klassiek schema is bijvoorbeeld: vijf fracties van 2Gy, gedurende een periode van zes weken, wat leidt tot een totale dosis van 60Gy. Men stelt dat één dosis van 2Gy het volume van de tumor doet halveren – er van uitgaande dat reeds bestraalde cellen even veel weerstand hebben dan niet bestraalde cellen. Normaal weefsel herstelt beter van radiotherapie dan tumorweefsel. Desalniettemin is de grens klein (zie figuur 1). De redenen hiervoor zijn nog niet volledig gekend (113).
9
Figuur 1: therapeutische index
TCP = tumor control probability NTCP = normal tissue complications probability TCP en NTCP in functie van onder andere de toegediende energie. Bron: IE Naqa, P Pater and J Seuntjens. Monte Carlo role in radiobiological modelling of radiotherapy outcomes. Phys. Med. Biol. 57:11, 2012.
Indelingen in de radiotherapie Radiotherapie kan op verschillende manieren worden ingedeeld (48). Zo kent men externe radiotherapie en interne radiotherapie waarbij men gebruik maakt van radioactieve zaadjes (brachytherapie). Veruit het meeste wordt gebruik gemaakt van externe radiotherapie, die bovendien ook kan onderverdeeld worden in verschillende modaliteiten waarvan de belangrijkste zijn: 3D-CRT (3-dimensionele conformele radiotherapie) en IMRT (intensiteit gemoduleerde radiotherapie). Voornamelijk IMRT is een gesofisticeerde techniek met als doel de dosis die de tumor treft te maximaliseren terwijl de normale weefsels zo veel als mogelijk gespaard worden.
Hoe worden bijwerkingen beoordeeld? Er wordt in de onderzoeksetting gebruik gemaakt van een aantal scoresystemen ter beoordeling van de mate van toxiciteit. De meeste systemen zijn ingedeeld op basis van de anatomische tractus waar de toxiciteit zich afspeelt, welke vorm de toxiciteit aanneemt en de mate waarmee ze tot uiting komt. Als voorbeeld kan men na bestraling in het kader van borstkanker een dermatologisch probleem ontwikkelen zoals erytheem. Dit erytheem kan beperkt zijn of uitgebreide vormen aannemen. Deze scoresystemen werden ontwikkeld om het optreden van inter-observer bias - d. i. een discrepant resultaat ten gevolge van verschillende interpretaties door verschillende beoordelaars - te minimaliseren. Ook intra-observer bias - d. i. wanneer een onderzoeker niet consequent terugkerende situaties beoordeelt - kan hierdoor worden verminderd.
10
De verschillende scoresystemen kunnen echter niet zonder meer in elkaar geconverteerd worden. Dit kan een heikel punt zijn wanneer men verschillende onderzoeksresultaten met elkaar wil vergelijken of samenvoegen. Het is bovendien redelijk aan te nemen dat het aanwenden van verschillende scoresystemen aanleiding kan geven tot verschillende resultaten. Voorbeelden van frequent gebruikte meetschalen zijn: CTCAE v3.0 (115); LENT-SOMA (116); IPSS (117) en RTOG-EORTC (118).
Wat zijn de belangrijkste bijwerkingen van radiotherapie? De belangrijkste bijwerkingen die kunnen ontstaan na bestraling ter bestrijding van maligne hoofdhals-, borst-, long- en prostaattumoren worden hieronder weergegeven. Belangrijk is te weten dat onderstaande opsomming niet alle mogelijke vormen van radiotoxiciteit omvat. Radiotoxiciteit kent een zeer breed spectrum van pathologie dat soms moeilijk te benoemen/diagnosticeren of onder te brengen is in een classificatiesysteem. De bedoeling van deze opsomming is dat men de resultaten van het onderzoek enigszins kan kaderen in zijn klinische context. Ook kan men de grote heterogeniteit opmerken die een uitdaging vormt wat betreft het implementeren in studiedesigns. Men onderscheidt enerzijds acute bijwerkingen (tijdens de behandeling en binnen de negentig dagen hierop volgend) en anderzijds laattijdige bijwerkingen (treden op later dan negentig dagen na de bestraling). Acute bijwerkingen uiten zich voornamelijk ter hoogte van weefsels met een hoge turnover zoals de huid, het maag-darm stelsel en het beenmerg. Laattijdige bijwerkingen ziet men vooral ter hoogte van weefsels met een lage turnover zoals hart, long, lever en zenuwstelsel.
Bijwerkingen van radiotherapie in het kader van hoofdhals kanker:
Xerostomie: Speekselklieratrofie met verminderde speekselsecretie kan leiden tot een droge mond.
Orale mucositis: Een ontsteking van het mondslijmvlies die vaak gepaard gaat met xerostomie.
Huiderytheem: Erytheem is roodheid van de huid, gewoonlijk ten gevolge van een vasodilatatie van de kleine bloedvaatjes (53). Het kan gelokaliseerd, maar ook gegeneraliseerd voorkomen. Bij deze ontstekingsreactie komen naast vasoactieve mediatoren (zoals histamine en serotonine) ook cytokines vrij die ontstekingscellen aantrekken (49).
Dysfagie: Met deze term bedoelt men het gevoel van obstructie dat men heeft tijdens het slikken (50). Dit gevoel kan optreden ter hoogte van de keel of ter hoogte van de slokdarm en kan zowel 11
voorkomen bij vloeibaar of vast materiaal. Dysfagie kan gepaard gaan met odynofagie: een pijnsensatie tijdens het slikken. Dit suggereert dan de aanwezigheid van oesofagitis. Een belangrijk aandachtspunt bij deze patiënten is malnutritie en gewichtsverlies.
Subcutane fibrose: Dit is meestal het gevolg van een chronisch inflammatoir proces. Subcutane fibrose wordt ook wel sclerodermie genoemd, letterlijk vertaald harde huid. Inderdaad is de huid dik en rigide ten gevolge van excessieve collageendeposities (51).
Dermatitis: Een ontsteking van de huid die gepaard gaat met huiderytheem (roodheid), purpura (bloeduitstortingen), blaarvorming en vaak ook secundaire infectie (50). Verlies van beharing is een infauste prognostische factor en treedt meestal op na blootstelling van meer dan 5Gy.
Bijwerkingen van radiotherapie in het kader van borstkanker:
Oedeem: Toename van de hoeveelheid extracellulair vocht die tot uiting komt als zwellingen met ongemakkelijke sensaties (53).
Desquamatie: Afschilfering van de huid met zodanig veel huidcellen tegelijkertijd dat men volledige huidlagen kan zien loskomen (54).
Telangiëctasieën: Dit is een zichtbare uitzetting van kleine bloedvaatjes (arteriolen en/of venulen) die zich in de dermis bevinden (49). Het verschil met erytheem is dat telangiëctasieën een netwerkvormig patroon kennen in overeenkomst met het verloop van de bloedvaatjes. Erytheem kenmerkt zich door een eerder diffuse roodheid van de huid.
Induratie: Dit is de verharding van de huid die men kan waarnemen bij patiënten met subcutane fibrose (51).
Pigmentatie: Beschadiging van melanocyten zorgt voor een gestoorde melanineproductie alsook een verkleuring van de huid (55). Deze verkleuring kan irreversibel zijn.
Longfibrose: Disruptie van het alveolair epitheel activeert inflammatoire cellen. Deze zorgen voor de vrijstelling van onder andere pro-inflammatoire cytokines en groeifactoren. Dit leidt tot de vorming van fibrotische haarden (50). De normale longfunctie gaat verloren met als belangrijkste symptomen: progressieve kortademigheid, een niet-productieve hoest en 12
cyanose. De aandoening is vaak progressief en irreversibel met respiratoir falen, pulmonaire hypertensie en een cor pulmonale in de eindfase.
Ribfracturen: Kankerpatiënten hebben vaak last van osteoporose. Door radiotherapie verliezen deze botstructuren verder hun weerstand tegen fysieke stress. Ook kan een persisterende hoest in het kader van een radiatiepneumonie leiden tot ribbreuken. Ribbreuken kunnen heel pijnlijk zijn en belemmeren op die manier een adequate ademhaling die kan leiden tot een longontsteking (50).
Huidatrofie: Dit is het dunner worden van een of meerdere huidlagen en leidt tot het inzakken ervan (50). Zowel de grootte als het aantal van de huidcellen en de collageenfibrillen neemt hierbij af.
Pleuraverdikkingen: Rond de longen bevindt zich een membraan die vocht uitscheidt. Hier kunnen zich knobbeltjes vormen waardoor de longexpansie wordt tegengewerkt (50).
Huiderytheem: zie hoofdhals kanker
Subcutane fibrose: zie hoofdhals kanker
Dermatitis: zie hoofdhals kanker
Verandering in borstgrootte en -vorm
Pijn
Gevoelige huid
Bijwerkingen van radiotherapie in het kader van longkanker:
Pneumonie: Dit is een ontsteking van het longweefsel. Klinisch wordt een longontsteking meestal gekenmerkt door het vrij acuut opkomen van volgende symptomen: kortademigheid, hoest met purulent sputum (etterig slijm) en koorts (50). Een radiatie-geïnduceerde pneumonie echter kan niet primair behandeld worden met antibiotica met een hoog sterftecijfer als gevolg.
Oesofagitis: Een ontsteking van de slokdarm gaat gepaard met dysfagie en oesofagodynie en bijgevolg ook gewichtsafname door een gedaalde voedselinname (50). Ook kan de patiënt klagen over een branderig gevoel achter het borstbeen. Een slokdarmontsteking is niet onschuldig daar het aanleiding kan geven tot problemen met de peristaltiek, perforaties en permanente stricturen (vernauwingen). Er kan afhankelijkheid van sondevoeding optreden.
13
Bijwerkingen van radiotherapie in het kader van prostaatkanker (111):
Cystitis: Een ontsteking van de blaas kan een branderig gevoel teweegbrengen en gepaard gaan met plasdrang.
Diarree: Radiotherapie veroorzaakt irritatie van de darmwand. Door deze prikkeling wordt onder andere de elektrolytenhuishouding verstoord.
Proctitis: Deze complicatie is de meest frequente op lange termijn. Het veroorzaakt een drang tot ontlasting ook al is er geen. Er kan ook sprake zijn van anaal slijmverlies en/of rood bloedverlies.
Urethrastrictuur: Door verandering van de weefselsamenstelling van de urethra (plasbuis) kan deze gaan vernauwen. Dit leidt dan tot een zwakke straal bij het urineren. Zelden is er een totale obstructie wat desalniettemin een medische urgentie is.
Incontinentie: Door sommige anatomische of fysiologische veranderingen kan zowel urinaire als rectale incontinentie optreden waarbij men afhankelijk zal worden van een stoma.
Impotentie: Radiotherapie kan de innervatie die verantwoordelijk is voor de erectiele functie verstoren.
DNA herstelmechanismen Een goed begrip van de moleculaire mechanismen die aan de grond liggen van radiatie-geïnduceerde schade kan mogelijks leiden tot een relevante biologische genotypering en de predictie van patiëntspecifieke toxiciteit. Kennis van DNA herstel pathways maar ook van andere biologische systemen kan onderzoeksresultaten ondersteunen of versterken aangezien ze een plausibele biologische verklaring bieden. Verder in deze masterproef zal men kunnen lezen dat deze DNA pathways niet voldoende zijn om het poly-genetische karakter van radiotoxiciteit te omvatten. Zo zijn ook pathways die betrokken zijn bij de secretie van cytokines, de generatie van reactieve zuurstofradicalen (ROS) en regulatie van inflammatie belangrijk. Het gaat zelfs nog verder tot weefselspecifieke biologische systemen zoals bijvoorbeeld het in geval van het FSHR gen bij erectiele dysfunctie (119). Tussen defecten in de DNA herstelmechanismen en de pathogenese van maligniteiten bestaat een verband (120). Deze defecten leiden namelijk tot accumulatie van talrijke mutaties, onder andere mutaties in genen betrokken in de celdeling. Op deze manier kunnen cellen ontstaan die ongecontroleerd delen: 14
tumorcellen. De vraag is nu echter of deze defecten ook kunnen leiden tot een toegenomen risico op radio-toxiciteit. En wat met de andere biologische systemen? Hieronder kan men ter illustratie enkele DNA herstelcascades terugvinden. Nogmaals wordt benadrukt dat deze signaalcascades alléén onvoldoende inzicht kunnen bieden in het complexe poly-genetische karakter van radiotoxiciteit.
Proofreading Een eerste mechanisme in de preventie van DNA schade is het DNA polymerase zelf. Geschat wordt dat 1 incorrect nucleotide per 104 gekopieerde nucleotiden wordt toegevoegd aan het 3’ uiteinde van de dochterstreng. Toch is de gemeten mutatie frequentie veel lager: namelijk 1 op 109 nucleotiden is niet correct. Dit is onder andere dankzij het proofreading mechanisme (zie figuur 2). Figuur 2: Proofreading door DNA polymerase (112)
De werking ervan berust op 3’-5’ exonuclease activiteit: wanneer een incorrect nucleotide wordt ingevoegd gedurende DNA synthese gaat de baseparing tussen de 3’ nucleotide van de dochterstreng en de 5’ nucleotide van de template niet door. Meer bepaald verplaatst het DNA polymerase het 3’ uiteinde van de groeiende DNA streng naar zijn exonuclease site, waar het incorrecte nucleotide wordt verwijderd. Dan wordt het 3’ uiteinde terug verplaatst naar de polymerase site, waar deze regio opnieuw - en deze keer op correcte wijze - wordt overgeschreven. Cellen hebben – naast proofreading – nog andere herstelsystemen ter preventie van mutaties. Dit gaat van het herstel van mutaties die slechts één base omvatten tot DNA schade waarbij beide DNA strengen gebroken zijn. Hoewel men onze DNA herstelcapaciteit kan beschouwen als een state-ofthe-art systeem, zijn niet alle herstelmechanismen even accuraat.
15
Base excision repair (zie verder) Mismatch excision repair Dit mechanisme elimineert basepaar mismatches en kleine inserties of deleties die accidenteel ingevoerd werden door DNA polymerasen gedurende de DNA replicatie. Net zoals bij het base excision repair mechanisme is ook hier de moeilijkheid de normale en de gemuteerde DNA streng te onderscheiden van elkaar. Hoe dit hier gebeurt is echter nog niet geweten. Vervolgens wordt het gemuteerde DNA fragment uitgeknipt en hersteld zodat een exacte kopie van de template DNA streng wordt bekomen. In tegenstelling tot het base excision repair systeem vindt het herstel hier plaats ná DNA replicatie (zie figuur 3). De ‘mismatch excision repair’ cascade herstelt Figuur 3: Mismatch excision repair (112)
fouten die zijn opgetreden gedurende de DNA replicatie. Een complex van MSH2 en MSH6 proteïnes binden het incorrecte DNA segment op die manier dat het de template en de gemuteerde
streng
van
elkaar
kan
onderscheiden (stap 1). Dit geeft aanleiding tot de binding van MLH1 en PMS2. Het resulterende DNA-proteïne complex bindt vervolgens
een
endonuclease
dat
de
dochterstreng knipt. Dan ontwindt een DNA helicase de helix alsook zorgt een exonuclease voor
de
verwijdering
van
verschillende
nucleotiden, waaronder de incorrecte base (stap 2). Uiteindelijk wordt net zoals bij ‘base excision repair’ de opening opgevuld en gebonden door een respectievelijk een DNA polymerase en een DNA ligase (stap 3).
Nucleotide excision repair Cellen gebruiken dit systeem om DNA regio’s die chemische gemodificeerde basen bevatten, te herstellen. Deze gemodificeerde basen verstoren de normale helixvorm van het DNA. Belangrijk in dit proces is de mogelijkheid van bepaalde proteïnes om over het oppervlak van een dubbele DNA streng te glijden en op deze manier onregelmatigheden in de DNA vorm te ontdekken. Dit systeem is 16
bijvoorbeeld van kapitaal belang in het herstel van TT dimeren – een vorm van DNA schade die veelal wordt veroorzaakt door UV straling aanwezig in zonlicht. Minstens 30 proteïnes (onder andere XP-A tot XP-G) zijn rechtstreeks betrokken in dit proces (zie figuur 4).
Figuur 4: Nucleotide excision repair (112)
Een DNA lesie die een verstoring van de 3dimensionele structuur van de dubbele helix uitlokt – zoals een thymine-thymine dimeer – wordt herkend door een complex van het XP-C en 23B proteïne (stap 1). Vervolgens rekruteert dit complex transcriptiefactor TFIIH dat dankzij zijn intrinsieke helicase activiteit zorgt voor de ontwinding van de DNA helix. XP-G en RPA proteïnes binden vervolgens het complex en zorgen
verder
voor
ontwinding
en
destabilisatie van de helix totdat een bubbel van 25 baseparen wordt gevormd (stap 2). Vervolgens knippen XP-G en XP-F dankzij hun endonuclease activiteit de beschadigde streng ter hoogte van 24-32 basen beiderzijds verwijderd van de lesie (stap 3). Dit laat het DNA fragment met de beschadigde basen vrij zodat de opening gevuld kan worden door een DNA polymerase en uiteindelijk gesloten kan worden door een DNA ligase (stap 4).
Twee systemen die DSBs kunnen herstellen Hoogenergetische ioniserende stralen zoals X-stralen hebben uitgesproken gevolgen voor het DNA: zij veroorzaken namelijk dubbelstreng breuken (DSBs) in het DNA die leiden tot replicatie- en transcriptieproblemen. Dit zijn ernstige DNA defecten daar ze aanleiding kunnen geven tot grote chromosomale herschikkingen met uitgesproken functionele gevolgen. Zo kan bijvoorbeeld de promotorregio van
17
een gen verplaatst worden naar de omgeving van de coderende regio van een ander gen met als resultaat een aberrante expressie van dit gen. Non-homologe end-joining systeem Omdat de beweging van het DNA in de compacte nucleus van de cel minimaal is, komen meestal de juiste DNA uiteinden samen. Soms echter komt het toch voor dat uiteinden van verschillende chromosomen samenkomen. Dit induceert dan translocaties van stukken DNA van het ene naar het andere chromosoom. Deze translocaties kunnen chimere genen doen ontstaan met een drastisch effect op verschillende normale cellulaire functies. Onder meer kan op die manier ongecontroleerde celgroei ontstaan: de signatuur van maligne tumoren (zie figuur 5). Figuur 5: Non-homologe end-joining (112)
Wanneer zuster chromatiden niet beschikbaar zijn om te helpen met het herstel van dubbel streng
DNA
breuken,
worden
nucleotide
sequenties samengeknoopt die voordien niet onmiddellijk aan elkaar grensden. Dit gaat dan ook gepaard met het verlies van een aantal baseparen. Een complex van twee proteïnes, Ku en DNA-afhankelijk proteïne kinase, bindt aan de uiteinden van de dubbelstreng DNA breuk (stap 1). De uiteinden worden nu onderworpen aan nuclease activiteit met verlies van enkele baseparen tot gevolg (stap 2). Door een DNA ligase worden nu de twee DNA moleculen aan elkaar gebonden (stap 3).
Homologe recombinatie Ook in deze signaalcascade kan men de deelname van talrijke proteïnes aan het proces opmerken (zie figuur 6).
18
Dit begint met de digestie van de gebroken Figuur 6: homologe recombinatie (112)
DNA strengen ter hoogte van de breuk totdat er twee vrije 3’ uiteinden ontstaan. Dit systeem is afhankelijk van DNA streng invasie die wordt gekatalyseerd door het proteïne RAD51. Het 3’ uiteinde van de invaderende DNA streng wordt nu aangelengd door een DNA polymerase totdat er baseparing ontstaat tussen deze invaderende streng en een van de gebroken strengen. De gebroken streng kan nu ook verlengd worden door een DNA polymerase dankzij Watson-Crick complementariteit. De 3’ DNA uiteinden ontstaan in stap 1 worden nu aan 5’ DNA uiteinden gelieerd. Dit zorgt voor het ontstaan van twee Holliday structuren. Splitsing op welbepaalde plaatsen (hier niet getoond) door fosfodiësterasen treedt op, gevolgd
door
uiteindelijk
de
het
gepaste
legatie
met
ontstaan
van
twee
gerecombineerde chromosomen.
19
Resultaten Van gen naar eindpunt In tabel 1 kan men een weergave raadplegen die toont hoe vaak de verschillende genen per type kanker onderzocht werden. In totaal werden anno 2012 reeds 66 verschillende genen onderzocht. Frequent worden van deze genen verschillende genetische variaties onderzocht. De genen die minstens vijfmaal betrokken werden in het onderzoek naar de genetische basis van radiotoxiciteit staan in het rood gemarkeerd. Dit betreft volgende genen: XRCC1, XRCC3, TGF beta1 , GSTP1, GSTA1 en SOD2. Aangezien tot nog toe XRCC1 het meest frequent geïncludeerd werd in radiogenomics studies zal het verdere verloop van de masterproef zich vooral rond dit gen situeren. Merk op dat de overgrote meerderheid van de genen nog maar weinig frequent onderzocht en dus geenszins gevalideerd werden. Gezien de complexiteit van het onderwerp is het dan ook zeer moeilijk om hier uitspraken over te doen.
Van eindpunt naar gen In tabel 2 volgt men de omgekeerde redenering. Het uitgangspunt is hier het eindpunt, met andere woorden het type radiotoxiciteit. In totaal werden reeds 26 verschillend gedefinieerde eindpunten onderzocht. Wederom staan de eindpunten die minstens vijfmaal benaderd werden door onderzoek in het rood. De meest frequent onderzochte eindpunten zijn subcutane fibrose, desquamatie, telangiëctasieën, urinaire dysfunctie, rectale dysfunctie, pneumonie en slokdarmschade. Merk op dat voornamelijk urinaire en rectale dysfunctie heel weinig gespecifieerde eindpunten zijn. Een groot aantal eindpunten werd slechts eenmaal onderzocht en dit vaak in kleine studies.
Overzichtstabellen In deze tabellen (zie tabel 3, 4, 5 en 6 in bijlage) vindt men de studies over de genen en eindpunten die in bovenstaande punten werden weerhouden als frequent (minstens vijfmaal) onderzocht. Per type kanker werd een tabel opgesteld. Naast praktische redenen werd voor deze weergave gekozen omdat men uit de zeldzaam onderzochte genen of eindpunten geen conclusies kan trekken op een overkoepelend niveau. In deze overzichtstabellen wordt systematisch de kern van elke studie genoteerd. De items die men telkens in de kolommen weervindt zijn: referentienummer, eerste auteur, publicatiejaar, type radiotherapie met gemiddelde BED (biologische effectieve dosis) indien gegeven, eventuele supplementaire therapieën, het type radiotoxiciteit, acute of late reactie, lengte
20
van de follow-up, grootte van de steekproef, aantal patiënten met radiotoxiciteit, gebruikte meetschaal, aantal en welke onderzochte genen, aantal en welke onderzochte SNPs, gevonden associaties, p-waarden en odds ratios.
Resultaten van de studies uit de overzichtstabellen volgens gen In tabel 7 vindt men een weergave van de resultaten van de studies die ook vermeld worden in de overzichtstabellen. De primaire onderverdeling gebeurt volgens het onderzochte gen. In tegenstelling tot in de overzichtstabellen werden hier naast de positieve ook de negatieve resultaten genoteerd. De significante resultaten werden rood gemarkeerd, de borderline significante resultaten oranje.
Resultaten van de studies uit de overzichtstabellen volgens eindpunt In tabel 8 vindt men een weergave van de resultaten van de studies die ook vermeld worden in de overzichtstabellen. De primaire onderverdeling gebeurt volgens het onderzochte eindpunt. In tegenstelling tot in de overzichtstabellen werden hier naast de positieve ook de negatieve resultaten genoteerd. De significante resultaten werden rood gemarkeerd, de borderline significante resultaten oranje.
XRCC1 Pathway en in vitro onderzoek per SNP Ioniserende straling produceert een grote verscheidenheid aan DNA beschadiging zoals breuken, baseveranderingen, destructie van suikers, crosslinks en dimeervorming. Men schat dat een dosis van 1Gy X-stralen leidt tot ongeveer 1000 enkelstreng en 50-100 dubbelstreng breuken (89)(90). De base excision repair (BER) cascade is het belangrijkste herstelsysteem wat betreft beschadigde basen en is ook van belang in het herstel van enkelstreng breuken (1)(87)(88)(91)(92). Het ontstaan van breuken vormt een belangrijke aanleiding tot het ontstaan van instabiele regio’s in het DNA (52).
Het XRCC1 eiwit Het humaan XRCC1 gen codeert voor een eiwit van 633 aminozuren dat een rol speelt in de BER pathway. Het XRCC1 eiwit kent drie domeinen. Enerzijds is er een domein ter hoogte van het NH2 uiteinde. Dit reageert met DNA polymerase β en DNA enkelstreng breuken. Anderzijds vindt men ter hoogte van het COOH-uiteinde het BRCT-2 domein. Dit gaat in interactie met DNA ligase III. Het derde domein is het centrale BRCT-1 domein dat onder andere reageert met PARP-1 (56).
21
XRCC1 fungeert als een scaffold protein in de BER pathway. Dankzij bovenvermelde domeinen is het XRCC1 eiwit in staat om complexen te vormen die naar het te herstellen DNA fragment worden geleid (18). Het is ook actief als modulator van andere eiwitten betrokken in de BER pathway (56). XRCC1 is dus als het ware een cofactor, een modulator en een katalysator van de BER pathway.
XRCC1 maakt deel uit van de BER pathway De meeste mutaties zijn puntmutaties. Dit type mutatie omvat een verandering van een enkele base: vaak voorkomend is de wissel tussen de basen cytosine en thymine ten gevolge van een deaminatie van cytosine. De moeilijkheid in de herkenning en dus het herstel van deze fout bevindt zich in de bepaling van wat nu de normale en de gemuteerde DNA streng is. Omdat nu een G-T mismatch bijna altijd veroorzaakt wordt door chemische conversie van cytosine naar thymine, is dit herstelsysteem zo
geëvolueerd
dat
thymine
verwijderd
en
vervangen
wordt
door
cytosine.
Van belang is dat dit herstel plaats neemt vóór de DNA replicatie omdat de incorrecte base in dit paar desalniettemin een base is die in natuurlijk DNA voorkomt. Bijgevolg kan het een normale Watson-Crick baseparing aangaan wat dan leidt tot een stabiele puntmutatie. Deze stabiele puntmutatie kan nu echter niet meer herkend worden door DNA herstelmechanismen. Andere puntmutaties kunnen door een soortgelijk mechanisme worden hersteld (zie figuur 7). Figuur 7: Base excision repair van een G-T mismatch
Een DNA glycosylase specifiek voor de herkenning van G-T mismatches kantelt de thymine base naar buiten en knipt het dan af van de suikerfosfaatgroep (stap 1). Een endonuclease 1 (APE1)
knipt nu
de
suikerfosfaatgroep los van de DNA streng (stap 2) en AP lyase verwijdert uiteindelijk de suikerfosfaatgroep (stap 3). De opening wordt nu opgevuld door DNA polymerase β en vervolgens dichtgemaakt door DNA ligase. Als resultaat bekomen we het originele G-C basenpaar (stap 4). Toegenomen radiosensitiviteit werd in vitro waargenomen bij XRCC1 defectieve cellen (58)(56)(57). Bovendien treden er sneller chromosomale breuken op alsook neemt de mutatiefrequentie toe. XRCC1 deficiëntie in dierexperimenteel onderzoek bij muizen en bij hamsters leidt tot embryonale sterfte (52). Als resultaat kent een adequaat werkend XRCC1 onder meer een vertraging van het G2 22
stadium na bestraling (33). Dit zijn argumenten voor een verband tussen variaties van het XRCC1 gen en een toegenomen risico op bijwerkingen na radiotherapie.
XRCC1 Polymorfismen Er zijn minstens 8 polymorfismen van het XRCC1 gen bekend. De bekendste alsook meest voorkomende varianten van het XRCC1 gen hebben een niet-synoniem karakter. Dit wil zeggen dat ze gepaard gaan met een verandering van een aminozuurresidu. Hierdoor kan de functionaliteit van het eiwit veranderen en alzo bijdragen tot een variabele respons tussen verschillende patiënten (35). Het betreft hier XRCC1 Arg399Gln (tot 35%), XRCC1 Arg194Trp (8%) en XRCC1 Arg280His (4%). Deze cijfers zijn van toepassing op de Kaukasische populaties (56). De andere polymorfismen komen in minder dan 1% van de bevolking voor en worden dan ook niet meer gezien als SNPs maar als zeldzame genetische varianten. Wanneer men in vitro en in vivo onderzoek naast elkaar legt, kan men vaststellen dat de resultaten niet altijd zijn zoals men zou verwachten. Men kan namelijk niet om de contradictorische bevindingen heen. Ook binnen de in vitro studies zijn eenduidige bevindingen schaars.
XRCC1 Arg399Gln het XRCC1 Arg399Gln polymorfisme is gelegen in het BRCT-1 domein wat een essentieel onderdeel is voor de functie van het XRCC1 eiwit (56). De aanwezigheid van het XRCC1 399Gln (variant) allel werd reeds in verband gebracht met toegenomen DNA schade, mutatie-inductie en toegenomen lengte van de celcyclus (56)(109). Ander onderzoek vergeleek de DNA herstelcapaciteiten van het variant en het wild-type allel. De twee allelen werden hier echter gelijkwaardig bevonden wat betreft het herstel van enkelstreng breuken (95). Uit bovenstaande resultaten kan men concluderen dat deze SNP slechts een minieme impact heeft op de functionaliteit van het BRCT-1 domein, althans onder experimentele condities.
XRCC1 Arg280His Ook het XRCC1 Arg280His polymorfisme is een niet-synonieme genetische variant. Op eiwitniveau zorgt deze voor de afscheiding van het DNA polymerase β domein van het PARP-interacting domein (41). De moleculaire basis van het verband tussen XRCC1 Arg280His en late radiotoxiciteit moet nog verder onderzocht worden aangezien deze niet volledig begrepen is. Mogelijks wordt de variant gekenmerkt door een grotere DNA herstelcapaciteit (72). Inderdaad is gebleken dat homozygoten van het wild-type XRCC1 Arg280His meer chromosomale breuken vertonen (73).
23
XRCC1 Arg194Trp De variatie van het XRCC1 gen ter hoogte van codon 194 wordt gekenmerkt door een substitutie van arginine door tryptofaan ter hoogte van de hydrofobe regio van het domein. Ook voor dit polymorfisme werden in vitro resultaten bekomen die een effect op de radiosensitiviteit suggereren, bijvoorbeeld een toegenomen frequentie van chromosomale breuken (112).
XRCC1 -77T>C XRCC1 -77T>C is een genetische variant gelokaliseerd in de 5’-UTR regio van het XRCC1 gen waarvan in vitro werd aangetoond dat het leidt tot een verminderde transcriptie-activiteit (59). Dit leidt tot minder expressie van het gen en een lagere concentratie van het eiwit waardoor de DNA herstelcapaciteit (voornamelijk ter hoogte van de BER pathway) mogelijks afneemt.
Resultaten van XRCC1 gerelateerde artikels Terrazzino et al. 2011 (16) – borstkanker - laat Terrazzino et al. (16) vonden geen significante resultaten betreffende XRCC1 varianten en subcutane fibrose in het kader van borstkankerpatiënten die radiotherapie ondergingen. subcutane fibrose
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg)
OR= 0,843 (95%CI=0,375-1,895) OR= 1,279 (95%CI=0,377-4,338)
p=0,679 p=0,692
Voordelen:
weinig inclusiecriteria en aldus geen selectiebias;
relatief grote steekproef (n=237);
enkel lumpectomie als andere therapie;
uitgebreide multivariate analyse (ter eradicatie van potentiële confounders);
conventionele radiotherapie (wordt nog frequent toegepast);
correctie voor multiple testing (Bonferroni);
LENT-SOMA als gestandaardiseerde meetschaal.
Nadelen:
korte follow-up (mediaan: 1 jaar);
te weinig statistische power om ‘randgevallen’ te detecteren;
retrospectief onderzoek.
Opmerking: het gecombineerd effect van de drie onderzochte SNPs (GSTP1 Ile105Val, GSTA1 C-69T en TGFbeta1 T869C) is meer uitgesproken. Zo werd bijvoorbeeld het effect van drie ten opzichte van twee SNPs onderzocht (OR=4,415; 95% CI=1,553-12,551; p=0,005). Deze bevinding kan men 24
interpreteren als een suggestie voor de aanwezigheid van complexe interacties tussen verschillende genen/DNA herstel pathways. Het is inderdaad vanzelfsprekend dat verschillende genen moeten gezien worden als onderdeel van een of meerdere DNA herstel pathways. Bovendien is een pathway slechts een onderdeel van het totale DNA herstelsysteem waarin geïnterfereerd wordt door andere pathways. Verder is dit systeem onderhevig aan omgevingsfactoren.
Zhou et al. 2010 (18) – borstkanker - acuut Volgens Zhou et al. (18) neemt het risico op acute radiotoxiciteit toe bij borstkankerpatiënten die drager zijn van het XRCC1 -77T>C polymorfisme (OR= 3,88; 95% CI=1,14-14,77; p=0,016). De andere drie XRCC1 varianten echter beïnvloedden het risico niet.
Verder zijn er nog verschillende andere studies die geen verband vonden tussen huidreacties na radiotherapie en de aanwezigheid van (enkel) de genetische variatie XRCC1 Arg399Gln (28)(52)(43)(60)(61)(22).
XRCC1 -77T>C is een genetische variant waarvan werd aangetoond dat het leidt tot een verminderde transcriptie-activiteit (59). Dit leidt tot minder expressie van het gen en een lagere concentratie van het eiwit waardoor de DNA herstelcapaciteit mogelijks afneemt. Dit gegeven maakt dit concreet resultaat plausibel op biochemisch niveau.
niet gespecifiëerde huidreacties
XRCC1 -77T>C (TC + CC versus TT) XRCC1 -77T>C (TC versus TT) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) XRCC1 Arg280His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 3,88 (95% CI=1,14-14,77) OR= 3,66 (95% CI=1,04-17,95) OR= 0,79 (95% CI=0,31-1,72) OR= 0,89 (95% CI=0,35-2,04) OR= 0,83 (95% CI=0,31-2,30) OR= 0,90 (95% CI=0,26-3,01) OR= 1,06 (95% CI=0,45-2,53) OR=1,16 (95% CI=0,47-3,59)
p=0,016 p=0,033 p=0,446 p=0,701 p=0,627 p=0,841 p=0,920 p=0,729
Voordelen:
prospectief onderzoek;
conventionele RT (met standaard fractionatie 25x2 Gy);
hoge frequentie van radiotoxiciteit (58% meer dan graad 2);
CTCAE v3.0 als gestandaardiseerde meetschaal;
multivariate analyse (houdt rekening met groot aantal confounders);
weinig inclusiecriteria en aldus weinig risico op selectiebias.
Nadelen:
relatief kleine steekproefgrootte (n=102);
geen specificatie van de onderzochte eindpunten;
chemotherapie was een exclusiecriterium en sluit aldus een grote groep patiënten uit wat betreft de extrapolatie van deze resultaten;
25
Chinese populatie;
Geen correctie voor multiple testing;
De frequenties van de Arg194Trp en Arg399Gln allelen waren niet in Hardy-Weinberg equilibrium door een selectiebias (hospital-based case-only studie).
Mangoni et al 2011 (19) – borstkanker - acuut Mangoni et al. (19) vonden geen significante resultaten, behalve wanneer men een gecombineerde analyse uitvoerde. Dan bleek namelijk de combinatie van de XRCC1 399Arg (wild-type) én XRCC1 194Trp (variant) allelen een verhoogd risico op acute huidreacties te vertonen ten opzichte van andere de genotypen (HR =38.26; 95% CI=1.19–1232.52) bij patiënten die radiotherapie zonder chemotherapie kregen. Merk hier de grootte van het betrouwbaarheidsinterval op wat een juiste inschatting van de odds ratio twijfelachtig maakt. Bovendien verdwijnt de significantie van het resultaat wanneer men ook de patiënten die chemotherapie kregen betrekt in de analyse (OR= 23,12; 95% CI=0,94-567,75).
ni et ges peci fi ëerd hui dreacti es
XRCC1 Arg399Gl n (Arg/Gl n + Gl n/Gl n vers us Arg/Arg) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp vers us Arg/Arg) XRCC1-399Arg (wi l d-type) + XRCC1-194Trp (vari ant) vers us others (RT)
OR= 3,04 (95% CI=0,58-15,90) OR= 1,81 (95% CI=0,19-17,08) OR=38,26 (95% CI=1,19-1232,52)
XRCC1-399Arg (wi l d-type) + XRCC1-194Trp (vari ant) vers us others (RT+CT)
OR= 23,12 (95% CI=0,94-567,75)
n. g.
Voordelen:
prospectief onderzoek;
graad 2C wordt als cutoff point gebruikt: dit is minder gevoelig voor inter-observer bias dan de meestal toegepast graad 2a als cutoff point;
CTCAE als gestandaardiseerde meetschaal (versie niet vermeld);
Naast multivariate analyse ook een Kaplan-Meier analyse (meet de cumulatieve probabiliteit);
alle patiënten kregen chirurgie als primaire therapie.
Nadelen:
kleine steekproefgrootte (n=87);
zeer weinig radiotoxiciteit (n=8; 9,2%);
geen specificatie van de onderzochte eindpunten;
geen correctie voor multiple testing;
een aantal patiënten (n=10) kreeg hypo-fractionele radiotherapie wat eventuele radiotoxiciteit op genetische basis kan maskeren;
toepassing van verschillende chemotherapieschema’s;
grote betrouwbaarheidsintervallen.
26
Chang-Claude et al. 2009 (22) – borstkanker - laat Chang-Claude et al. (22) konden XRCC1 varianten niet in verband brengen met telangiëctasieën. Alsook het TCGG haplotype voor de vier frequente XRCC1 variaties (T-77C, Arg194Trp, Arg280His en Arg399Gln) leverde geen significante resultaten op.
telangiectasia
XRCC1 -77T>C (TC versus TT) XRCC1 -77T>C (CC versus TT) XRCC1 -77T>C (TC + CC versus TT) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) XRCC1 Arg280His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 haplotype -77, 194, 280 en 399 (TCGG versus CCGG) XRCC1 haplotype -77, 194, 280 en 399 (TCGA versus CCGG) XRCC1 haplotype -77, 194, 280 en 399 (TTGG versus CCGG) XRCC1 haplotype -77, 194, 280 en 399 (rare versus CCGG)
OR= 0,97 (95% CI=0,56-1,67) OR= 1,87 (95% CI=0,94-3,70) OR= 1,17 (95% CI=0,71-1,95) OR= 0,58 (95% CI=0,24-1,40) OR= 0,57 (95% CI=0,24-1,38) OR= 0,49 (95% CI=0,19-1,24) OR= 0,43 (95% CI=0,17-1,09) OR= 1,09 (95% CI=0,65-1,82) OR= 0,63 (95% CI=0,29-1,37) OR= 0,96 (95% CI= 0,59-1,57) OR= 1,15 (95% CI=0,66-2,00) OR= 0,78 (95% CI=0,53-1,15) OR= 0,51 (95% CI=0,21-1,24) OR= 0,56 (95% CI=0,26-1,20)
niet gegeven
Voordelen:
prospectief onderzoek;
grote steekproef (n=409);
één specifiek eindpunt wordt onderzocht, namelijk telangiëctasieën;
hoofdzakelijk conventionele radiotherapie met boost (> 95%);
veel toxiciteit > graad 2 (n=131; 33%);
RTOG/EORTC én LENT-SOMA als gestandaardiseerde meetschalen;
multivariate analyse en haplotype analyse;
lange follow-up (51 maand).
Nadelen:
geen correctie voor multiple testing.
Giotopoulos et al. 2007 (26) – borstkanker - laat Giotopoulos et al. (26) toonden een significant verband aan tussen het XRCC1 399Gln (variant) allel en telangiëctasieën (als late bijwerking), en dit onafhankelijk van het feit of er een radiotherapie boost werd toegediend. Dit werd aangetoond door gebruik te maken van subgroep analyse (n=75). Het krijgen van een radiotherapie boost en het hebben van deze genetische variant lijken dus twee onafhankelijke risicofactoren voor radiotoxiciteit te zijn.
Tevens ontdekte deze onderzoeksgroep een protectief effect van het TCGG haplotype voor de vier frequente XRCC1 variaties (T-77C, Arg194Trp, Arg280His en Arg399Gln) (26).
Uit de gegevens van deze studie kan men ook afleiden dat - hoewel allemaal late eindpunten subcutane fibrose, telangiëctasieën en huidatrofie een verschillende onderliggende genetische en 27
radiobiologische etiologie hebben. Zo vindt men dat subcutane fibrose geassocieerd is met het TGF beta1 -509T polymorfisme (inflammatoire etiologie) terwijl telangiëctasieën eerder geassocieerd zijn met het XRCC1 399Gln (variant) allel (vasculo-endotheliale etiologie). Deze bevinding is consistent met de eerder aangetoonde associatie tussen het XRCC1 399Gln (variant) allel en vasculaire endotheelcel schade (63). Telangiëctasieën vormen enkel een esthetisch probleem, terwijl subcutane fibrose daarnaast oncomfortabel tot zelfs pijnlijk kan zijn (doch is ter bestrijding pijnstilling meestal voldoende, weliswaar levenslang) (64)(65). telangiectasia
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
niet gegeven
p=0,006
Voordelen:
lange follow-up (mediaan=6,1 jaar);
relatief veel radiotoxiciteit (n=64; 38,6%);
multivariate analyse en haplotype analyse;
RTOG/EORTC én LENT-SOMA als gestandaardiseerde meetschalen;
goed gedefinieerde eindpunten met etio-pathogenetische onderbouwing.
Nadelen:
heterogene radiotherapieschema’s (van hypo- tot hyper-fractionele radiotherapie);
uiteenlopende supplementaire therapieën, zowel wat betreft chirurgie/chemotherapie en hormonentherapie (bepaalde chemotherapieën zoals anthracycline verhogen het risico op laattijdige bijwerkingen (2)(3));
relatief grote steekproef (n=166) doch komen de besluiten vooral uit subgroep analyses (n=75).
geen odds ratios gegeven;
geen correctie voor multiple testing;
een kleine 10% is van niet-Kaukasische origine.
Andreassen et al. 2006 (28) – borstkanker - laat Andreassen et al. (28) konden de positieve resultaten van andere studies niet ondersteunen, hoewel voor XRCC1 Arg399Gln een borderline significant resultaat (OR=1,03 95% CI=0,98-1,09) werd gevonden.
subcutane fibrose
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Arg versus Arg/Trp) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Gln/Gln)
OR= 0,97 (95% CI=0,85-1,10) OR= 1,04 (95% CI=0,96-1,13) OR= 0,99 (95% CI=0,90-1,07) OR= 1,03 (95% CI=0,98-1,09) OR= 1,02 (95% CI=0,94-1,10)
niet gegeven
Voordelen:
relatief lange follow-up (3,9 jaar); 28
steekproef van 120 patiënten uit een grote eerder gebruikte cohorte;
LENT-SOMA als gestandaardiseerde meetschaal;
dose-response curves (ED50) voor de statistische analyse: wordt minder frequent gebruikt dan multivariate analyse doch heeft het voordeel rekening te houden met de biologisch effectieve dosis.
alle patiënten kregen tamoxifen, naast borstsparende chirurgie: deze combinatie wordt heel frequent toegepast in de klinische praktijk;
goed gedefinieerd eindpunt (graad 3 subcutane fibrose als cutoff point);
hoog percentage toxiciteit (60% had graad 3 subcutane fibrose).
Nadelen:
hypo-fractionele radiotherapie (12 fracties van 4,54Gy): het toepassen van hoge doses per fractie leidt tot meer bijwerkingen en kan het subtiele effect van SNPs in het niet doen verdwijnen; wordt bovendien niet heel frequent gebruikt);
chemotherapie is een exclusiecriterium: mogelijke selectiebias;
retrospectieve studie-opzet;
geen correctie voor multiple testing;
Slechts 69 patiënten (56%) was recidief-vrij op het moment van de klinische evaluatie. Residueel tumorweefsel kan een invloed hebben op de werking of het serumlevel van het XRCC1 eiwit.
Alleen formaline gefixeerd paraffine weefsel was aanwezig (afkomstig van axillaire lymfknoop, tepel of borstweefsel) en een negatieve impact op het onderzoek ten gevolge van DNA degradatie is dus mogelijk.
Chang-Claude et al. 2005 (33) – borstkanker - acuut Chang-Claude et al. (33) konden geen verband aantonen tussen XRCC1 varianten en desquamatie hoewel de odds ratios een protectief verband suggereerden bij patiënten gekarakteriseerd door een normaal
BMI
(de
odds
ratios
werden
gekenmerkt
door
een
negatieve
trend).
Men vond een sterk linkage disequilibrium tussen de drie XRCC1 polymorfismen. Om deze reden besloot men een haplotype analyse uit te voeren. Men vindt enkel een significant resultaat als men XRCC1 én XPD varianten samen beschouwt en dit enkel in de groep zonder overgewicht (BMI≤25). Personen met overgewicht (BMI>25) hebben vaak een grotere borstomvang met als gevolg een frequenter optreden van radiotoxiciteit (1). Dit kan men verklaren door het feit dat deze patiënten een hoger gedoseerde radiotherapie nodig hebben en dus ook krijgen. De borstomvang is niet ingecalculeerd in de multivariate analyse. Daardoor wordt een eventuele genetische predispositie te niet gedaan omdat de borstomvang een uitgesproken effect 29
heeft op het al dan niet optreden van bijwerkingen (68). Merk op dat XPD net zoals XRCC1 een rol vervult in de BER pathway.
desquamatie
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) (all) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) (BMI>25) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg) (BMI>25) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) (BM≤25) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg) (BMI≤25) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) (all) XRCC1 Arg280His (His/His versus Arg/Arg) (all) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) (BMI>25) XRCC1 Arg280His (His/His versus Arg/Arg) (BMI>25) XRCC1 Arg280His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg) (BMI>25) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) (BMI≤25) XRCC1 Arg280His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg) (BMI≤25) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) (all) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) (all) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) (BMI>25) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) (BMI>25) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (BMI>25) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) (BMI≤25) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) (BMI≤25) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (BMI≤25) XRCC1 haplotype (CGA versus CGG) (BMI≤25) XRCC1 haplotype (CAG versus CGG) (BMI≤25) XRCC1 haplotype (CAA versus CGG) (BMI≤25) XRCC1 haplotype (TGG versus CGG) (BMI≤25) XRCC1 haplotype (CGA versus CGG) (BMI>25) XRCC1 haplotype (CAG versus CGG) (BMI>25) XRCC1 haplotype (CAA versus CGG) (BMI>25) XRCC1 haplotype (TGG versus CGG) (BMI>25)
OR= 0,77 (95% CI=0,35-1,70) OR= 0,84 (95% CI=0,32-2,19) OR= 0,81 (95% CI=0,31-2,11) OR= 0,70 (95% CI=0,16-3,13) OR= 0,69 (95% CI=0,16-3,11) OR= 0,51 (95% CI=0,20-1,31) OR= 3,53 (95% CI=0,48-26,02) OR= 0,69 (95% CI=0,24-1,99) OR= 2,54 (95% CI=0,34-19,04) OR= 0,82 (95% CI=0,31-2,13) OR= 0,42 (95% CI=0,05-3,21) OR= 0,42 (95% CI=0,05-3,21) OR= 0,96 (95% CI=0,58-1,57) OR= 0,89 (95% CI=0,43-1,84) OR= 1,30 (95% CI=0,71-2,38) OR= 1,23 (95% CI=0,53-2,85) OR= 1,28 (95% CI=0,72-2,27) OR= 0,55 (95% CI=0,23-1,34) OR= 0,37 (95% CI=0,08-1,71) OR= 0,51 (95% CI=0,22-1,19) OR= 0,55 (95% CI=0,29-1,05) OR= 0,34 (95% CI=0,05-2,54) not applicable OR=0,55 (95% CI=0,13-2,37) OR= 1,14 (95% CI=0,76-1,72) OR= 1,01 (95% CI=0,42-2,41) not applicable OR= 0,85 (95% CI=0,33-2,17)
niet gegeven
Voordelen:
grote steekproef (n=446);
prospectieve studie;
(drie verschillende doch gelijkaardige regimes) conventionele radiotherapie;
specifiek eindpunt, namelijk desquamatie;
borstsparende chirurgie werd toegepast als primaire therapie;
graad 2c desquamatie als cutoff point (minder gevoelig aan inter-observer variabiliteit);
BMI stratificatie;
multivariate analyse en haplotype analyse.
Nadelen:
chemotherapie is een exclusiecriterium: mogelijke selectiebias;
geen correctie voor multiple testing;
er werd een eigen meetschaal ontworpen (gebaseerd op het CTCAE systeem).
Andreassen et al. 2005 (34) – borstkanker - laat Andreassen et al. (34) konden geen eerdere significante resultaten betreffende XRCC1 varianten bevestigen. Merk op dat men hier verandering in borstgrootte en –vorm als eindpunt stelt. verandering in borstgrootte en -vorm
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Arg/Arg versus Gln/Gln)
niet gegeven
p= 0,67
Voordelen: 30
lange follow-up (5 jaar);
evaluatie van het fotomateriaal door drie geblindeerde experts.
Nadelen:
retrospectieve matched case-control studie;
zeer kleine steekproefgrootte (n=52);
geen correctie voor multiple testing;
de meeste patiënten kregen hypo-fractionele radiotherapie;
3 jaar of meer graad 1 / ooit graad 2 als cutoff point;
enkel fotografische beoordeling van radiotoxiciteit;
geen odds ratios gegeven;
verandering in borstgrootte en –vorm als eindpunt is minder relevant in die zin dat het enkel esthetische hinder bezorgt.
Andreassen et al. 2003 (35) – borstkanker - laat Andreassen et al. (35) stelden in dit onderzoek, toegepast op 41 postmastectomie patiënten, het XRCC1 Arg399 (wild-type) allel voor als een significante risicofactor voor radiatie geïnduceerde subcutane fibrose. Er werd ook aangetoond dat het risico exponentieel en significant stijgt bij een toenemend aantal risico-allelen. Gezien de heel kleine steekproefgrootte moet deze studie vooral gezien worden als een pilootstudie met als intentie uit te maken of dit soort onderzoek een haalbare strategie is om de genetische basis van radiosensitiviteit te ontrafelen. Bij vele andere onderzoeken is dit ook de intentie. In andere studies wordt dit allel soms met een radio-protectief effect en een kortere G2 fase geassocieerd, wat dus tegenstrijdig is met dit onderzoek. Mogelijks speelt hier de mate van blootstelling een rol, waarbij het XRCC1 Arg399 allel bij extreme blootstelling defectief wordt: genotoxische blootstelling. subcutane fibrose
telangiectasia
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Gln/Gln)
OR= 1,07 (95% CI=0,94-1,22) OR= 1,07 (95% CI=0,97-1,18) OR= 1,15 (95% CI=1,02-1,29)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln)
OR=1,01 (95% CI=0,91-1,12)
niet gegeven
Voordelen:
lange follow-up (1453 dagen);
goed gedefinieerde eindpunten, namelijk subcutane fibrose en telangiëctasieën;
alle patiënten ondergingen een borstamputatie;
matched case-control studie;
LENT-SOMA als gestandaardiseerde meetschaal. 31
Nadelen:
kleine steekproefgrootte (n=41);
de meeste patiënten (n=34) kregen hypo-fractionele radiotherapie; de anderen (n=7) kregen hyper-fractionele radiotherapie;
ED50 als statistische analyse;
geen correctie voor multiple testing;
retrospectieve studie.
Terrazzino et al. 2012 (39) – borstkanker - acuut Het T-77C XRCC1 polymorfisme is gelokaliseerd in de 5-UTR regio van het XRCC1 gen en staat gekend als een allel met afgenomen transcriptie-activiteit. Het wordt in deze studie significant bevonden in het kader van acute radiotoxiciteit. Wanneer de Bonferroni correctie voor multiple testing (p<0,0038 i.p.v. p<0,05) werd toegepast kon men echter geen significante associaties weerhouden. Door middel van vier parameters kon men een model genereren met een sensitiviteit van 24,8%, een specificiteit van 92,3% en een voorspellende waarde van 71,6%. De vier parameters zijn: borstgrootte, dosis van de radiotherapie boost, ENOS G874T (variant) en T-77C XRCC1 (variant). erytheem desquamatie oedeem
XRCC1 -77T>C (TC versus TT) XRCC1 -77T>C (CC versus TT) (univar) XRCC1 -77T>C (TT + TC versus CC) (multivar) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,904 (95% CI=0,535-1,528) OR= 0,478 (95% CI=0,228-1,005) OR= 2,240 (95% CI=1,015-4,941) OR= 1,001 (95% CI=0,453-2,213) OR= 1,020 (95% CI=0,611-1,703) OR= 1,172 (95% CI=0,555-2,476)
p=0,707 p=0,052 p=0,046 p=0,998 p=0,940 p=0,677
Voordelen:
steekproefgrootte (n=286);
bijna alle patiënten kregen conventionele radiotherapie met boost;
bepaalde acute eindpunten werden onderscheiden van elkaar: oedeem, desquamatie en erytheem;
relatief hoge prevalentie van radiotoxiciteit ≥graad 2 (31,1%);
EORTC-RTOG als gestandaardiseerde meetschaal;
correctie voor multiple testing (maar wordt geen rekening mee gehouden in de besluitvorming);
multivariate analyse.
Nadelen:
zeer veel sequentiële hormonentherapie of/en chemotherapie;
retrospectieve studie.
32
Falvo et al. 2011 (40) – borstkanker - acuut Falvo et al. (40) toonde door middel van univariate analyse een hoger risico op erytheem bij patiënten met het XRCC1 Arg194 (wild-type) allel (OR = 8.07; 95% CI=1.02-373.8).
De resultaten van dit onderzoek waren niet significant wat betreft de protectie van de borstkankerpatiënt ten opzichte van erytheem in de aanwezigheid van enerzijds ten minste één XRCC1 194Trp allel (variant) of GSTA1 105Val allel (variant) (OR = 0.3; 95% CI, 0.08-1.08). De aanwezigheid van minstens één XRCC1 194Trp (variant) allel of één XRCC3 241Thr (wild-type) allel gaf wel een significant radio-protectief resultaat (OR = 0.2; 95% CI: 0.04-0.78). De associatie van het XRCC1 194Trp (variant) allel én het XRCC1 Arg399 (wild-type) allel toonde een radio-protectief effect (OR=0,39 95% CI=0,1-1,35) dat echter niet statistisch significant was. Een beschermend effect (als trend) van het XRCC1 194Trp (variant) allel werd hier dus gevonden.
Multivariate analyse bevestigde het protectieve verband tussen de aanwezigheid van het XRCC1 194Trp (variant) allel of het XRCC3 Thr241 (wild-type) allel en erytheem (p=0,006). Ook de relatie tussen het XRCC1 194Trp (variant) allel of het GSTA1 Ile105 (wild-type) allel en erytheem werd bevestigd (p=0,031).
erytheem
XRCC1 Arg194Trp (Trp/Trp vers us Arg/Arg + Arg/Trp) XRCC1-399Arg (wi l d-type) én XRCC1-194Trp (vari ant) vers us others XRCC1 194Trp of GSTA1 105Val (mi ns tens 1 vari ant al l el ) XRCC1 194Trp én XRCC3 Thr241 XRCC1 194Trp of GSTA Il e105 (mi ns tens 1)
OR= 8,07 (95% CI=1,02-373,8) OR= 0,39 (95% CI=0,1-1,35) OR= 0,3 (95% CI=0,08-1,08) OR= 0,2 (95% CI=0,04-0,78) OR= 6,01 (95% CI=1,16-61,04)
p=0,042 p=0,099 p=0,046 p=0,011 p=0,018
Voordelen:
relatief veel radiotoxiciteit (≥ graad 1: 33%);
relatief lange follow-up (38 maand);
zowel univariate als multivariate analyse;
alle patiënten ondergingen vooraf lumpectomie;
goed gedefinieerd eindpunt, namelijk acuut erytheem;
CTCAE v3.0 als gestandaardiseerde meetschaal;
chemotherapie (26%) en hormonentherapie (91%) als parameter bij de multivariate analyse;
prospectief onderzoek.
Nadelen:
3DCRT-SSPBI als vorm van radiotherapie;
Heel kleine steekproef (n=57);
geen correctie voor multiple testing;
heel strenge exclusiecriteria (≤ 48 jaar, levensverwachting < 5 jaar, pre-menopausale status, positieve sentinel node, eerdere radiotherapie, metastasen, primaire tumor > 3 cm, 33
≤N1M0…); dus een belangrijk risico op selectiebias en aantasting van de externe validiteit van de studie;
graad 1 als cutoff point: klinisch minder relevant alsook moeilijker te beoordelen.
Moullan et al. 2003 (56) – borstkanker – acuut en laat Het XRCC1 194Trp allel in combinatie met het XRCC1 399Gln (dus twee keer de genetische variant) werd door Moullan et al. (56) wel in verband gebracht met acute radiotoxiciteit, meer bepaald met een toegenomen risico. Dit resultaat werd gevonden door middel van haplotype analyse. Echter dient opgemerkt dat slechts vier van de radio-sensitieve patiënten dit haplotype kenden tegenover geen enkele patiënt in de radioresistente groep, wat de resultaten niet zomaar te veralgemenen maakt. Het belangrijkste doel van deze studie was genetische polymorfismen in verband te brengen met een risico op borstkanker, niet met het al dan niet ontwikkelen van radiotoxiciteit.
acute en l ate ni et ges peci fi eerde bi jwerki ngen
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp vers us Arg/Arg) XRCC1 Arg280Hi s (Arg/Hi s vers us Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gl n (Arg/Gl n vers us Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gl n (Gl n/Gl n vers us Arg/Arg) XRCC1 194 280 399 hapl otype (Arg Hi s Arg vers us Arg Arg Arg) XRCC1 194 280 399 hapl otype (Arg Arg Gl n vers us Arg Arg Arg) XRCC1 194 280 399 hapl otype (Trp Arg Arg vers us Arg Arg Arg) XRCC1 194 280 399 hapl otype (Trp Arg Gl n vers us Arg Arg Arg)
OR= 1,81 (95% CI=0,84-3,96) OR= 0,76 (95% CI= 0,33-1,73) OR= 1,80 (95% CI=0,97-3,31) OR= 1,43 (95% CI=0,57-3,54) OR= 1,13 (95% CI=0,48-2,49) OR= 1,29 (95% CI=0,82-2,04) OR= 1,62 (95% CI=0,67-3,74) OR= 1,97 (tot onei ndi g)
n. g.
Voordelen:
grote steekproef (n=254);
alle patiënten kregen conventionele radiotherapie met boost;
EORTC-RTOG als gestandaardiseerde meetschaal;
haplotype onderzoek;
prospectief onderzoek.
Nadelen:
de link tussen genetica en radiotoxiciteit was niet het belangrijkste doel van deze studie;
geen onderscheid tussen acute en late bijwerkingen;
geen specifieke bijwerking onderzocht;
geen correctie voor multiple testing;
relatief korte follow-up (2 jaar);
weinig gegevens over de onderzochte patiënten omtrent andere therapieën, etniciteit,…;
univariate analyse.
34
Brem et al. 2003 (52) – borstkanker – acuut en laat Een onderzoek van Brem et al. (52) dat te werk ging zonder een onderscheid te maken tussen acute en late reactietypes stelde een gestegen risico op radiotoxiciteit bij vrouwen die drager waren van beide varianten Arg194Trp én Arg399Gln. Brem et al. (52) stelden ook dat vooral het XRCC1 haplotype leidt tot een veranderde radiosensitiviteit, eerder dan één enkele variatie in het XRCC1 gen (52).
Dit onderzoek toont ook een uitgesproken linkage disequilibrium tussen de vier onderzochte SNPs. Daarom besloot men een haplotype analyse uit te voeren. Men vond een omgekeerd verband tussen de aanwezigheid van het H3 haplotype (vier keer het wildtype allel) en het ontstaan van radiotoxiciteit (OR= 0.33; 95% CI=013-0.83). Het H3 haplotype kwam echter maar in 11,8% van de patiënten voor en was daarmee niet het vaakst voorkomende haplotype. acute en l ate ni et ges peci fi eerde bi jwerki ngen
XRCC1 T-77C (TC vers us TT) XRCC1 T-77C (CC vers us TT) XRCC1 -77 194 280 399 hapl otype (TCGA vers us XRCC1 -77 194 280 399 hapl otype (TCGG vers us XRCC1 -77 194 280 399 hapl otype (TTGG vers us XRCC1 -77 194 280 399 hapl otype (TCAG vers us
CCGG) CCGG) CCGG) CCGG)
OR= 0,85 (95% CI=0,44-1,62) OR= 1,10 (95% CI=0,51-2,40) OR= 1,04 (95% CI=0,67-1,65) OR= 0,33 (95% CI=0,13-0,83) OR= 1,47 (95% CI=0,65-3,29) OR= 0,89 (95% CI=0,39-2,00)
n. g.
Voordelen:
grote steekproef (n=247);
alle patiënten kregen conventionele radiotherapie met boost;
EORTC-RTOG als gestandaardiseerde meetschaal;
prospectief onderzoek;
haplotype onderzoek;
deze studie voert ook in vitro onderzoek uit naar DNA schade, celcyclus et cetera…
Nadelen:
univariate analyse;
geen correctie voor multiple testing;
de link tussen genetica en radiotoxiciteit was niet het belangrijkste doel van deze studie;
geen onderscheid tussen acute en late bijwerkingen;
geen specifieke bijwerking onderzocht;
graad 1 als cutoff point;
weinig gegevens over de onderzochte patiënten zoals andere therapieën, etniciteit,…
Langsenlehner et al. 2011 (41) – prostaatkanker - laat Kaplan-Meier analyse in een studie van Langsenlehner et al. (41) toonde aan dat dragers van het XRCC1 280His (variant) allel een lager risico hadden op late bijwerkingen na radiotherapie in het 35
kader van prostaatkanker (p=0,022). Wat betreft de andere SNPs (XRCC1 Arg194Trp en XRCC1 Arg399Gln) werd geen associatie gevonden. Ook univariate analyse toonde een lager risico op graad 2 bijwerkingen bij dragers van het XRCC1 280His (variant) allel (OR=0,28; 95% CI=0,09-0,90; p=0,032). Multivariate analyse bevestigde nog eens dit verband (OR=0,221; 95% CI=0,051-0,956; p=0,043). In de subgroep analyse (subgroep=definitieve therapie) werd dezelfde trend gezien maar deze bereikte geen statistische significantie (OR=0,318; 95% CI=0,100-1,009; p=0,052). Opmerkelijk was dat een andere subgroep (subgroep=palliatieve therapie) helemaal geen trend opleverde betreffende het XRCC1 280His allel.
In tegenstelling tot Langsenlehner et al. vond ander onderzoek (80) een verhoogd risico bij dragers van de XRCC1 Arg399Gln variant wat betreft late bijwerkingen van borstkankerpatiënten. Nog ander onderzoek (81) vond een protectief effect van de XRCC1 Arg194 variant in het kader van gynaecologische kankers.
Deze studie voert ook een pooled meta-analysis uit met als resultaat een protectief effect van het XRCC1 280His allel (variant) (OR= 0,63; 95% CI=0,42-0,95). Men dient voorzichtig om te springen met dit resultaat aangezien betrokken onderzoeken zeer veel heterogeniteit vertonen onder andere wat betreft patiëntselectie, radiotherapie techniek en scoresystemen.
urinair rectaal
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) (univariate) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) (Kaplan-Meier) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) (univariate) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) (univariate) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) (univariate)
OR= 1,128 (95% CI=0,500-2,541) OR= 0,221 (95% CI=0,051-0,956) OR= 0,630 (95% CI=0,334-1,189) OR= 0,813 (95% CI=0,494-1,337) OR= 0,28 (95% CI=0,09-0,90) not applicable OR= 1,012 (95% CI=0,538-1,902) OR= 0,908 (95% CI=0,583-1,416) OR= 0,989 (95% CI=0,722-1,354)
p=0,772 p=0,043 p=0,154 p=0,414 p=0,032 p=0,022 p=0,972 p=0,671 p=0,945
Voordelen:
grote steekproef (n=579);
alle patiënten kregen 3DRCT: deze vorm van radiotherapie wordt steeds frequenter aangewend;
relatief lange follow-up (38 maand);
prospectief onderzoek;
RTOG-EORTC als gestandaardiseerde meetschaal;
alle patiënten zijn van Kaukasische origine;
zowel univariate, multivariate als Kaplan-Meier analyse.
Nadelen:
invloed van hormonentherapie (19,2%); 36
geen correctie voor multiple testing;
urinaire en rectale toxiciteit werden samen beschouwd;
weinig radiotoxiciteit (RTOG ≥ graad 2 (blaas): 9,3% RTOG ≥ graad 2 (rectum): 8,5% RTOG ≥ graad 2 (blaas + rectum): 2,1% RTOG ≥ graad 2 (totaal): 15,7%).
Burri et al. 2008 (43) – prostaatkanker - laat Patiënten met het XRCC1 280His (variant) allel blijken volgens Burri et al. (43) vaker erectiele dysfunctie te ontwikkelen na radiotherapie bij prostaatkanker dan patiënten zonder dit allel (p=0,048). Wat betreft de 60 patiënten geëvalueerd voor erectiele functie was leeftijd (ouder dan 60 jaar) een belangrijke confounder (40% vs 12%; p=0,01). Slechts 60 patiënten werden hier onderzocht aangezien de erectiele score voor dat radiotherapie werd aangewend van belang was (het scoresysteem heeft een relatief karakter).
Indien de Bonferroni correctie voor multiple testing werd toegepast zou het bekomen resultaat niet significant meer zijn.
rectaal
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,70 (95% CI=0,1-4,4) OR= 3,0 (95% CI=0,3-32,9) OR= 1,0 (95% CI=0,2-4,9) not applicable not applicable
p=0,34 p=0,32 p=0,32 p=0,72 p=0,59
urinair
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 1,6 (95% CI=0,2-14,5) OR= 1,4 (95% CI=0,2-13,7) OR= 1,1 (95% CI=0,3-3,6) OR= 1,1 (95% CI=0,4-3,6) OR= 0,9 (95% CI=0,1-7,6)
p=0,38 p=0,22 p=0,23 p=0,22 p=0,40
erectiel
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,8 (95% CI=0,3-2,5) not applicable OR= 0,7 (95% CI=0,2-2,1) OR= 2,6 (95% CI=0,2-44,5) OR= 6,3 (95% CI=1,03-38,5)
p=0,23 not applicable p=0,18 p=0,41 p=0,048
Voordelen:
prospectief onderzoek;
urinaire, rectale en erectiele problematiek wordt apart onderzocht;
relatief lange follow-up (53 maand).
voor urinaire en rectale problemen worden respectievelijk RTOG-EORTC en IPSS als gestandaardiseerde meetschalen gebruikt.
Nadelen:
radiotherapie techniek (brachytherapie 125I (160Gy) (n=101; 74,8%) brachytherapie partial 103Pd (100Gy) + EBRT (45Gy) (n=32; 23,7%) brachytherapie full 103Pd (124Gy) (n=2; 1,5%);
invloed van hormonentherapie (36,3%);
37
relatief kleine steekproef (n=135);
geen correctie voor multiple testing;
eigen scoresysteem voor de beoordeling van erectiele dysfunctie;
relatief weinig radiotoxiciteit (graad ≥ 2 (RTOG/EORTC; rectale toxiciteit): 4% / score ≥ 4 (IPSS QoL score; urinaire toxiciteit): 10% / - 2 punten t.o.v. pretherapie erectiele functie (eigen systeem): 28%); slechts 79% was van Kaukasische origine.
Yin et al. 2011 (6) – longkanker - acuut Yin et al. (6) toonden in een multivariate analyse een verband tussen XRCC1 Arg399Gln voor homozygote dragers van het variant allel (XRCC1 AA versus GG; OR=0,48; 95% CI=0,24-0,97) en radiatiepneumonie. Dit resultaat blijft echter van controversiële aard. Enkele studies toonden een associatie tussen het XRCC1 Arg399 allel (wild-type) en een in vitro gedaalde DNA herstelcapaciteit (93), met als gevolg een toegenomen radiosensitiviteit (98)(99). Andere studies toonden in vitro dan weer geen significante of tegengestelde resultaten (95)(96)(97).
Het aantal allelen speelde een rol in de mate van effect op het pneumonie risico (trend) (p=0,001). Hoe meer protectieve allelen hoe lager de odds ratio voor radiatiepneumonie: de XRCC1 399A en APEX1 148T allelen zijn protectief. 3/4 versus 0/1 protectieve allelen geeft OR=0,35 (95% CI=0,180,68) en p=0,002.
De CART analyse gaf de bovenvermelde genotypen weer op de tweede trap van het diagram, telkens na de belangrijkste voorspellende parameter, namelijk MLD (Mean Lung Dose).
pneumonie
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen =2) XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen ≥3) XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen 1==>4) (trend) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) (uni) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) (uni XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (uni) XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen =2) (uni) XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen ≥3) (uni) XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen 1==>4) (trend) (uni)
OR= 0,76 (95% CI=0,44-1,31) OR= 0,48 (95% CI=0,24-0,97) OR= 0,65 (95% CI=0,39-1,09) OR= 0,48 (95% CI=0,27-0,86) OR= 0,35 (95% CI=0,18-0,68) not applicable OR= 0,73 (95% CI=0,42-1,25) OR= 0,52 (95% CI=0,26-1,01) OR= 0,64 (95% CI=0,39-1,06) OR= 0,49 (95% CI=0,28-0,87) OR= 0,39 (95% CI=0,21-0,73) not applicable
p=0,332 p=0,041 p=0,100 p=0,013 p=0,002 p=0,001 p=0,248 p=0,054 p=0,081 p=0,014 p=0,003 p=0,001
Voordelen:
relatief grote steekproef (n=165);
conventionele radiotherapie;
correctie voor multiple testing (Bonferroni);
vastgesteld eindpunt, namelijk radiatiepneumonie;
CTCAE v3.0 als gestandaardiseerde meetschaal;
bijna alle patiënten kregen chemoradiotherapie (88,4%); 38
verschillende statistische methoden werden gebruikt (Cox proportionele analyse, logistische regressie analyse, Kaplan-Meier voor cumulatieve probabiliteit, CART analysis voor een predictiemodel).
Nadelen:
relatief korte follow-up (21 maand);
stadium IV NSCLC is een exclusiecriterium wegens korte levensverwachting en lage stralingsdoses;
slechts 72,7% was van Kaukasische origine (subgroep analyse toonde dezelfde trend doch niet significant);
XRCC1 R194W en XRCC1 R280H voldeden niet aan het Hardy-Weinberg equilibrium;
geen correctie voor multiple testing.
Pratesi et al. 2011 (1) – hoofdhals kanker – acuut en laat De ontwikkeling van een graad 2 mucositis of hoger was volgens Pratesi et al. (1) toegenomen bij dragers van het XRCC1 399Gln (variant) allel bij patiënten met maligniteiten ter hoogte van de hoofdhalsstreek die enkel radiotherapie kregen (OR= 4,02; 95% CI=1,16-13,90; p=0,025) alsook in geval van de combinatie van radiotherapie en chemotherapie (3,01; 95% CI=1,27-7,11; p=0,011). Aangezien beide analyses significant waren kan men dit interpreteren als de aanwezigheid van een sterke impact van deze genetische variatie op het al dan niet ontwikkelen van mucositis. Verschillende onderzoeken toonden de functionele relevantie van deze genetische variatie als merker van DNA schade aan (100)(101)(102)(103)(104)(105)(106)(107)(108). Het al dan niet ontwikkelen van erytheem of dysfagie kon men niet linken aan deze genetische variatie. De hypothese is dat het XRCC1 399Gln (variant) allel resulteert in een lagere DNA herstelcapaciteit en alzo leidt tot een toegenomen radiotoxiciteit. Dit specifiek ter hoogte van de slijmvliezen.
39
mucositis
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg + Arg/Gln) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln + Arg/Arg) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln + Gln/Gln) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg + Arg/Gln) (RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln + Arg/Arg) (RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln + Gln/Gln) (RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (CT+RT) (Kapl-M) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (RT) (Kapl-M)
OR= 0,33 (95% CI=not appl) OR= 3,11 (95% CI=not appl) OR= 1,17 (95% CI=not appl) OR= 3,01 (95% CI=1,27-7,11) OR= 0,25 (95% CI=not appl) OR= 2,83 (95% CI=not appl) OR= 2,33 (95% CI=not appl) OR= 4,02 (95% CI=1,16-13,90) OR= 1,72 (95% CI=1,03-2,86) OR= 2,50 (95% CI=0,97-6,47)
p=0,011 p=0,018 p=0,776 p=0,011 p=0,025 p=0,098 p=0,311 p=0,025 p=0,035 p=0,049
erytheem
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg + Arg/Gln) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln + Arg/Arg) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln + Gln/Gln) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg + Arg/Gln) (RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln + Arg/Arg) (RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln + Gln/Gln) (RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (RT)
OR= 0,44 (95% CI=not appl) OR= 1,80 (95% CI=not appl) OR= 1,39 (95% CI=not appl) OR= 2,25 (95% CI=0,97-5,23) OR= 0,42 (95% CI=not appl) OR= 1,25 (95% CI=not appl) OR= 3,33 (95% CI=not appl) OR= 2,4 (95% CI=not appl)
p=0,057 p=0,160 p=0,512 p=0,057 p=0,208 p=0,746 p=0,183 p=0,208
dysfagie
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg + Arg/Gln) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln + Arg/Arg) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln + Gln/Gln) (CT+RT) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (CT+RT)
OR= 0,64 (niet gegeven) OR= 1,21 (niet gegeven) OR= 1,41 (niet gegeven) OR= 1,56 (niet gegeven)
p=0,490 p=0,758 p=0,630 p=0,490
Voordelen:
mucositis, erytheem en dysfagie worden apart beoordeeld en statistisch verwerkt;
CTCAE v3.0 als gestandaardiseerde meetschaal;
multivariate analyse.
Nadelen:
relatief kleine steekproefgrootte (n=101);
geen correctie voor multiple testing;
3DCRT of IMRT met SIB als radiotherapie.
Alsbeih et al. 2010 (2) - hoofdhals kanker - laat De XRCC1 399Gln variant vertoont volgens Alsbeih et al. (2) een verband met een lager risico op subcutane fibrose (OR=0,41; 95% CI=0,10-0,89; p=0,02) bij patiënten met een nasofaryngeaal carcinoom. Dit maakt het XRCC1 Arg399 (wild-type) allel een risicofactor voor subcutane fibrose na radiotherapie bij patiënten met hoofdhals kanker. Ook was er een significant verschil tussen het aantal risico-allelen in de radio-sensitieve en de controle groep (p=0,006). Dit is een belangrijke demonstratie van het gecombineerde effect van verscheidene genetische variaties en ondersteunt de assumptie dat radiosensitiviteit een complexe genetische eigenschap is. Een eerdere review ondersteunt bovenstaande bevindingen (110). subcutane fibrose
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,67 (95% CI=0,18-2,51) OR= 0,30 (95% CI=0,10-0,89)
p=0,55 p=0,02
Voordelen:
40
prospectieve case-control studie (50% toxiciteit);
alle patiënten kregen 3DCRT en 1 op 3 patiënten kreeg vervolgens een radiotherapie boost;
subcutane fibrose werd bepaald als eindpunt;
RTOG-EORTC als gestandaardiseerde meetschaal;
multivariate analyse;
balans tussen enkel RT+CT en RT alleen alsook BED.
Nadelen:
relatief korte follow-up (38 maand);
geen correctie voor multiple testing;
zeer klein steekproefgrootte (n=60).
41
XRCC1 Arg399Gln meta-analyse Aangezien het XRCC1 Arg399Gln polymorfisme de meest frequent gerapporteerde SNP is in het kader van radiotoxiciteit, werd besloten hiervan een meta-analyse op te stellen. Hiertoe werd gebruik gemaakt van een aantal berekeningen die gebeurden aan de hand van Excel sheets. In totaal werden 18 studies geïncludeerd in deze gecombineerde oefening. Aan elke studie werd een gewicht gegeven op basis van de variantie. Dit is een maat is voor de correctheid van de inschatting van de desbetreffende odds ratio. Volgende redeneringen liggen aan de grond van het bekomen resultaat: De standaardafwijking is gelijk aan het verschil van de upper limit en de lower limit van het desbetreffende betrouwbaarheidsinterval gedeeld door 3,92. De variantie is het kwadraat van deze standaardafwijking. Een grotere variantie betekent een zwakkere inschatting van de juistheid van de odds ratio. Het omgekeerde van de variantie werd dan ook als wegingsfactor gebruikt. Op die manier was het mogelijk een gecombineerd resultaat te verkrijgen dat rekening houdt met de grootte van de odds ratios van de individuele studies alsook met de correctheid van de inschatting ervan. Onrechtstreeks wordt zo ook rekening gehouden met de sterk wisselende grootte van de steekproeven. Meer bepaald werden de odds ratios van de individuele studies vermenigvuldigd met deze bekomen wegingsfactor. Wanneer men nu de som van deze gewogen odds ratios deelt door de som van de wegingsfactoren bekomt men de gecombineerde odds ratio. Om de overkoepelende standaardafwijking te berekenen werd de wortel van de som van de afzonderlijke varianties genomen. Men dient hiervoor te werken met varianties aangezien men volgens de onderliggende wiskunde geen standaardafwijkingen met elkaar kan optellen. Deze gedachtegang werd driemaal gevolgd zodat men volgende genotypen met elkaar kon vergelijken: Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg, Arg/Gln versus Arg/Arg en Gln/Gln versus Arg/Arg. In tabel 9 kan men de geraadpleegde gegevens vinden. Zoals reeds gezegd zorgt de heterogene aard van de aangewende studies voor een moeilijke besluitvorming. Toch wordt hieronder een gekwantificeerd resultaat getoond:
42
Figuur 8: XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
10
Op de horizontale as vindt men het referentienummer van de betreffende studie. Op de verticale as de grootte van de ‘odds ratio’ (driehoekjes) met het corresponderend betrouwbaarheidsinterval. Rechts ziet men een niet-significante gecombineerde ‘odds ratio’ van 0,69.
5
OR= 0,69
0
16 18 19 22 33 33 43 43 43 6
1
1
2
-5
Figuur 9: XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
4 3 2 OR= 1,02
1 0
18 22 28 33 33 33 35 35 39 52 41 43 43 43 6
De gecombineerde ‘odds ratio’ van het Arg/Gln versus het Arg/Arg genotype is gelijk aan 1,02 en is tevens niet significant.
2
-1 -2
Figuur 10: XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
10
5 OR= 0,92
0
22 28
33 33 33 35 39
52 41 43 43 6
De gecombineerde ‘odds ratio’ van het Gln/Gln versus het Arg/Arg genotype is gelijk aan 0,92 en is tevens niet significant.
-5
-10
43
Beschouwingen Prostaatkanker Dankzij de technologische vooruitgang wordt radiotherapie steeds vaker aangewend in de behandeling van gelokaliseerde prostaatkanker. Gezegd moet echter dat de helft van de 3DCRT patiënten die een biologische effectieve dosis van minstens 70Gy krijgen (minstens tijdelijke) blaasen darmsymptomen ontwikkelen (RTOG ≥ graad 2) (75)(76). 15% zal moeten leren omgaan met chronische problemen (77)(78)(79). Door de invoering van de (succesvolle) PSA screening, neemt het aantal jonge mannen dat gediagnosticeerd wordt met early-stage prostaatkanker toe. Zij moeten dan een moeilijk beslissing nemen betreffende hun therapie. In aanmerking voor de therapie komen: chirurgie, hormonentherapie, externe radiotherapie of brachytherapie (43). Hoewel al deze opties een uitstekende biochemische controle alsook overlevingstijd kennen, werden er nog steeds geen grootschalige prospectieve gerandomiseerde studies uitgevoerd ten einde deze opties direct met elkaar te kunnen vergelijken. Logischerwijze beslissen veel mannen dan ook op basis van de verschillende bijwerkingsprofielen aan welke methode ze zich zullen wagen. Tot op vandaag zijn de risico’s op bijwerkingen na de behandeling van prostaatkanker vergelijkbaar na zowel chirurgie als radiotherapie. De mogelijkheid om genetische predictiemodellen betreffende het risico op radiotoxiciteit op te stellen zou dan ook een interessante meerwaarde vormen voor deze patiënten.
Longkanker Radiatiepneumonie en pulmonaire fibrose zijn in grote lijnen representatief voor respectievelijk de acute en de late fase van radiotoxiciteit in het kader van longkanker. Onderscheid tussen beide is arbitrair omdat vroege en late effecten van ioniserende straling op normale weefsels een continu spectrum van biologische events betreft. Desalniettemin kan men stellen dat de aanvang van radiatiepneumonie zich situeert ongeveer 1 tot 6 maand na behandeling met radiotherapie, terwijl pulmonaire fibrose zich slechts later en op meer graduele wijze ontwikkelt. Ongeveer 10-20% van NSCLC patiënten die radiotherapie krijgen, ontwikkelen een substantiële radiatiepneumonie. Het ontwikkelen van een radiatiepneumonie is bovendien de meest frequente
44
dosis limiterende factor wat betreft radiotherapie bij longkankerpatiënten en deze kan levensbedreigend zijn (85). De meeste patiënten ontwikkelen na verloop van tijd een al dan niet ernstige pulmonaire fibrose. Op dit moment wordt in de kliniek gebruik gemaakt van dosimetrische parameters, naast patiëntgerelateerde kenmerken zoals leeftijd, geslacht, etniciteit, rookstatus, lokalisatie van de tumor (onderste kwabben ontwikkelen meer RP), chemotherapie en co-morbiditeit. Het gebruik van moleculaire bio-markers echter zou de mogelijkheid kunnen bieden om een meer gepersonaliseerde benadering na te streven. Men verwacht dat de radiotherapiedosis met 30 tot 40Gy kan verhoogd worden bij patiënten waarvan een geïndividualiseerd laag risicoprofiel kan worden opgesteld (121).
Borstkanker Borstkanker is wereldwijd de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen en het aantal getroffenen neemt alleen maar toe (44). Men schat dat één op zeven vrouwen ooit te maken krijgt met borstkanker. Dit is ook de situatie in België. Het is bovendien een van de belangrijkste doodsoorzaken bij Europese vrouwen (ongeveer 100.000 overlijdens per jaar worden toegeschreven aan borstkanker) (40). Borstsparende chirurgie gevolgd door radiotherapie is de courante behandeling voor patiënten in een vroeg stadium van de ziekte (38). Aangezien we nu de mogelijkheid hebben om de diagnose in een vroeg stadium te stellen is deze groep patiënten dan ook van groot belang. Radiotherapie na chirurgie doet de kans op recidieven afnemen met 70% (40). Hierdoor overleeft een groot deel van de borstkanker patiënten. Deze patiënten krijgen dan echter te maken met de gevolgen van radiotherapie. Door het opstellen genetische predictiemodellen, zal men hopelijk in de toekomst de gevoeligheid van normale weefsels ten opzichte van radiotherapie bij individuele patiënten kunnen bepalen. Op die manier kan men dan bij deze groep beschermde patiënten dosisescalatie toepassen waardoor de kans op recidieven verder zal dalen.
Hoofdhals kanker Hoofdhals kanker is een relatief frequent type kanker, waardoor wereldwijd elk jaar 500.000 mensen getroffen worden (3). De introductie van IMRT heeft geleid tot een 10-15% toename van locoregionale tumorcontrole ten opzichte van conventionele radiotherapie. Dit dankzij de mogelijkheid van dosisescalatie ter hoogte van het tumorweefsel. Men schat dat onverklaarde bijwerkingen ten gevolge van radiotherapie voor 70% zijn toe te schrijven aan genetische variaties
45
(1). Ook hier is opheldering van de multifactoriële basis van radiotoxiciteit dus een belangrijk punt op de agenda van de wetenschap.
Andere vormen van kanker Hoewel prostaatkanker, borstkanker en longkanker samen het grootste deel van de maligniteiten voor hun rekening nemen zijn er nog andere belangrijke vormen van kanker. Meer bepaald worden hersentumoren en -metastasen ook vaak behandeld met radiotherapie. Bij de behandeling van hersentumoren wordt conformele radiotherapie toegepast zodat men naburige weefsels kan sparen. Toch ontwikkelt ongeveer 7% na deze behandeling ernstige nevenwerkingen zoals radiatienecrose (62). Verder onderzoek naar bio-markers in het kader van hersentumoren dient dan ook te worden benadrukt. Ook gynaecologische, dermatologische, intestinale en hematologische maligniteiten omvatten voorbeelden van kankertypes die weinig tot nooit betrokken worden in het onderzoek van radiogenomics.
Een verband is causaal als aan meerdere criteria voldaan is De evidentie van een eventueel causaal verband kan men toetsen aan de hand van verschillende criteria. De belangrijkste criteria in deze context zijn:
De sterkte van het verband: hebben de odds ratios grote absolute waarden? Werden deze odds ratios nauwkeurig ingeschat (dit kan men afleiden uit de spreiding van het betrouwbaarheidsinterval)?
Consistente bevindingen: wijzen de resultaten van de meeste studies in dezelfde richting?
Specificiteit: is de blootstelling te herleiden tot een goed omschreven gen, pathway of biologisch systeem? In radiogenomics gaat het om hoogenergetische elektronen of fotonen in het kader van een specifiek genetisch profiel.
Biologische plausibiliteit: is er informatie beschikbaar omtrent het biologisch mechanisme over de betreffende genen en pathways?
Biologische gradiënt: is het fenotype meer uitgesproken in geval van meer risico-allelen?
Analogie: wanneer men een resultaat bekomt bij borstkanker patiënten, kan men dan een gelijkaardige associatie aantreffen bij bijvoorbeeld prostaatkanker patiënten?
Temporele relatie: hebben patiënten met meer risico-allelen een snellere ontwikkeling van radiotoxiciteit ten opzichte van de zogenaamd beschermde patiënten?
46
Heterogeniteit Met het relatief groot aantal studies dat reeds werd verricht in het onderzoekdomein van radiogenomics, is het verleidelijk om een meta-analyse uit te voeren op de meest frequent onderzochte genen of vormen van radiotoxiciteit. Het is echter onwaarschijnlijk dat hier robuuste conclusies zullen uit kunnen worden getrokken. Ten eerste is er de grote heterogeniteit tussen de verschillende studies. Zelfs wanneer twee studies op het eerste zicht hetzelfde eindpunt hebben bestudeerd moet men deze met grote voorzichtigheid vergelijken. Zo is bijvoorbeeld de verandering van borstgrootte en –vorm beoordeeld op basis van fotografie niet noodzakelijk onderhevig aan hetzelfde radiobiologische mechanisme als subcutane induratie beoordeeld door klinische palpatie. Een mogelijkheid om de klinische fenotypes te benaderen is door ze onder te verdelen in intermediaire fenotypes. Deze intermediaire fenotypes dienen dan als tussenstappen die zowel met het uiteindelijke fenotype alsook met de genetische variabiliteit gecorreleerd kunnen worden. Een voorbeeld van een intermediair fenotype is het onderzoeken van de expressie van een gen. Dit kan gebeuren door middel van DNA onderzoek op lymfocyten. Studies die zich baseren op resultaten verkregen uit fibroblastenonderzoek worden niet meer uitgevoerd wegens de sterk uiteenlopende resultaten en de technische vereisten die zo een onderzoek met zich meebrengen (122). Heden ten dage doet men beroep op onderzoek dat werkt met lymfocyten aangezien zij makkelijker zijn om mee te werken en nog een aantal andere voordelen hebben zoals een hoge sensitiviteit ten opzichte van bestraling. Evaluatie van radiatie-geïnduceerde apoptose van lymfocyten wordt dan ook naar voor geschoven als een nuttig onderzoek. De techniek die men hiervoor aanwendt is flow cytometrie, een gevalideerde methode om deze intermediaire eindpunten te bepalen. Ook chromosomale aberraties, secretie van cytokines, vasculaire schade en generatie van ROS zijn voorbeelden van intermediaire fenotypes. Ten tweede zijn er een groot aantal mogelijke confounding factors waar niet elke studie evenveel aandacht aan besteedt. Mogelijke verklaringen voor discrepanties tussen de resultaten van de verschillende studies worden hieronder opgesomd:
Etnische verschillen
-
Voorbeeld: een Kaukasische populatie versus een Chinese populatie;
-
Motivatie: er is overtuigend bewijs dat allelfrequenties sterk kunnen wisselen tussen etnische groepen, onder andere door genetische drift.
47
Verschillende steekproefgroottes
-
Voorbeeld: 500 versus 25 patiënten;
-
Motivatie: kleine steekproefgroottes kunnen leiden tot chance results.
Variabele powerberekening en statistische methode
-
Voorbeeld: Kaplan-Meier analyse versus multivariate analyse;
-
Motivatie: men kan veronderstellen dat verschillende berekeningen leiden tot verschillende resultaten. Bovendien worden de bekomen resultaten niet steeds door converteerbare parameters weergegeven. Zo is een odds ratio niet eenvoudig te vergelijken met een ED50 waarde.
Onderzochte reactietypes
-
Voorbeeld: laat of acuut;
-
Motivatie: er zijn tegenstrijdige resultaten omtrent het verband tussen acute en laattijdige reacties.
Verschillende specifieke eindpunten
-
Voorbeeld: subcutane fibrose versus desquamatie;
-
Motivatie: zie infra.
Lengte van de follow-up
-
Voorbeeld: een opvolging van slechts 12 maand zegt ons minder over het uiteindelijke resultaat dan een van 48 maand. Dit is echter van minder belang bij longkanker patiënten gezien de beperkte overlevingsduur;
-
Motivatie: de duur van opvolging is vaak te kort om het uiteindelijke fenotype vast te stellen. Wanneer de lengte van de follow-up niet toereikend is kan dit leiden tot een misclassification bias, dit wil zeggen dat personen uit de controlegroep na afloop van de studie toch nog bijwerkingen van hun behandeling zullen ondervinden.
Verschillende meetschalen
-
Voorbeeld: RTOG versus CTCAE v3.0;
-
Motivatie: dit belemmert een gestandaardiseerde benadering van de bekomen data.
Verschillende exclusiecriteria
-
Voorbeeld: enkel early-stage patiënten of ook patiënten in een verder stadium;
-
Motivatie: deze hebben een invloed op de externe validiteit van de studie.
Verschillend studiedesign
-
Voorbeeld: prospectief versus retrospectief;
-
Motivatie: een prospectief onderzoek verdient de voorkeur boven een retrospectief onderzoek. De doelstelling van de studie en de manier waarop de data zijn verkregen moeten kaderen in de opzet van de radiogenomics. 48
Verschillende supplementaire behandelmodaliteiten
-
Voorbeeld: chirurgie, chemotherapie, hormonentherapie;
-
Motivatie: deze verhogen de externe maar verlagen de interne validiteit van studies. Ze zorgen dus voor extra onzekerheid waarmee men zal moeten rekening houden.
Verschillende radiotherapie
-
Voorbeeld: conventioneel versus 3DCRT, ook verschillen wat betreft type, dosis, duur, aantal en grootte van de fracties zijn frequent;
-
Motivatie: door de steile dosis-respons curves is het zo dat kleine verschillen in BED kunnen zorgen voor verschillende resultaten. Ook is het zo dat het risico op late reacties zeer gevoelig is voor verschillende fractieschema’s en dat acute reacties afhankelijk zijn van het bestraalde volume en de behandelduur.
Co-morbiditeit
-
Voorbeeld: bindweefselaandoeningen;
-
Motivatie: zo hebben bijvoorbeeld patiënten met bindweefselaandoeningen per definitie een toegenomen risico op radiotoxiciteit, misschien zelfs door een helemaal andere genetische component.
Deze heterogene studies leveren ons dus vaak onduidelijke tot zelfs divergente resultaten op. Dit maakt een correcte vergelijking moeilijk en het definiëren van een concrete conclusie zelfs enigszins onmogelijk. Ook het probleem van de publicatiebias dient men in het achterhoofd te houden.
Correcties voor multipele vergelijkingen Weinig studies houden rekening met correcties voor multiple testing. Dit is echter een belangrijk concept wanneer men in één analyse verschillende genen of eindpunten tegelijk onderzoekt. De kans op type 1 fouten (d. i. het onterecht verwerpen van de nulhypothese) door chance stijgt namelijk in belangrijke mate. Dit kon men tot nu toe verantwoorden door het hypothese-genererende karakter van de meeste studies. Doordat het anno 2012 belangrijk is om validatiestudies uit te voeren en dankzij de mogelijkheid van het screenen van volledige genomen (GWAS, zie infra), is het belang van deze correcties alleen maar toegenomen. De meest aangewende methode is die volgens Bonferroni (p ≤ α/n), die overigens een weinig accurate methode blijkt te zijn (127). Een andere methode is die volgens Benjamin-Hochberg. Deze is gebaseerd op het principe van FDR (false discovery rate) en heeft ook een meer geavanceerde onderliggende wiskunde. Expertise van een (biomedisch) statisticus kan hier hulp bieden.
49
Weefselspecificiteit Door de steeds meer aanvaarde hypothese dat verschillende weefseltypes of weefsellagen een verschillende radiobiologische of pathologische respons kennen op bestraling - en het daarmee samenhangende gevolg dat dezelfde mutaties een verschillende impact hebben op radiosensitiviteit in deze verschillende weefsels - lijkt het mij in het kader van de kandidaat gen aanpak aangewezen om de verschillende eindpunten in de frequentie analyses van elkaar te onderscheiden. Wanneer men verschillende onderzoeken beschouwt, lijkt het inderdaad plausibel dat bepaalde genetische varianten een verschillende expressie kennen in verschillende weefseltypes. Andere genetische varianten kunnen dan weer een meer constante expressie hebben in verschillende weefsels. Dit leidt dus mogelijks tot weefselspecifieke effecten van deze genetische variaties (28). Acute en laattijdige bijwerkingen zijn bijgevolg niet noodzakelijk gerelateerd en kunnen op verschillende wijze beïnvloed worden door het genetisch profiel (zie figuur 11). Figuur 11: weefselspecificiteit in radiogenomics
Genen A en B hebben zowel een invloed op acute als late radiotoxiciteit. Genen D en C hebben hun impact op een specifiek acuut eindpunt. Genen E en F spelen een rol in een ander acuut eindpunt. Analoge redeneringen voor late radiotoxiciteit kan men zelf afleiden.
Bron: Andreassen CN, Alsner J, Overgaard J. Does variability in normal tissue reactions after radiotherapy have a genetic basis – where and how to look for it? Radiother Oncol 2002; 64:131-40.
Integratie van pathways Radiatie-geïnduceerde DNA schade kent verschillende fenotypes (uitingsvormen) waardoor het aannemelijk is dat alle DNA herstel pathways een rol spelen in het herstel ervan (19). De hypothese is dat radiosensitiviteit moet gezien worden als een zogenaamde complexe eigenschap afhankelijk van het effect van vele minor genetic determinants en dat SNPs hier een substantieel aandeel in hebben.
50
Opvallend zijn de uiteenlopende resultaten en het feit dat wanneer men gecombineerde analyses uitvoert de resultaten vaker significant zijn. Dit wijst op het belang van de integratie van onder andere DNA herstel pathways en duidt de complexiteit van het onderwerp. Algemeen gezien kan men besluiten dat we nog lang geen volledig begrip hebben van de genetische basis dat maakt dat individuele patiënten een verschillend reactiepatroon hebben op radiotherapie (69). In de kandidaat gen benadering van - tot nu toe de dominante onderzoeksmethode - worden polymorfismen geanalyseerd vanwege hun functionaliteit. Men moet zich er echter van bewust zijn dat deze enkele genetische varianten slechts een klein deel uitmaken van onze genetische variabiliteit.
De toekomst Men kan stellen dat slechts een heel klein deel van de onderzochte SNPs consistente resultaten oplevert wat betreft radiotoxiciteit. De meeste studies zijn hypothese genererende studies en behoeven dan ook nog bevestiging in grootschaliger onderzoek. Aangezien duidelijk is dat vele SNPs in vele genen geassocieerd zijn met radiotoxiciteit is het doel om in de toekomst steeds vaker genome wide association studies (GWAS) uit te voeren in plaats van het onderwerp te benaderen volgens de tot nu toe vaak aangewende kandidaat gen methode. Dit met als doel een betere identificatie van risicovolle SNPs die relevant zijn voor de klinische setting. Dankzij de relatief goedkope high-density SNP arrays is dit nu een haalbare benadering van het probleem (83)(84). Een groot probleem van genetische associatiestudies is het toenemende risico op type 1 fouten (valspositief) na multiple testing. Het toepassen van correcties zoals de Bonferroni correctie reduceert dit, maar doet dan weer het risico op type 2 fouten (vals-negatief) toenemen (74). Grootschalige multicenter studies zijn vereist indien we de waarde van deze bevindingen willen verhelderen met het oog op het gebruik ervan in predictiemodellen ter individualisatie van radiotherapie.
Genome Wide Association Studies (GWAS) Het identificeren van zeldzame mutaties (leidend tot syndromen zoals ataxia telangiectasia) die gepaard gaan met een markante toename van de gevoeligheid voor radiotherapie was het startpunt voor het opzetten kandidaat gen studies. Deze benadering kent een grote biologische plausibiliteit aangezien de onderzochte genen meestal resulteren in een verandering van een aminozuur. In de beginfase van het onderzoek van radiogenomics was het dan ook logisch en verantwoord om hypothese genererende studies (met kleine steekproeven) op te stellen. In het huidige tijdperk van 51
radiogenomics dringt een verandering van strategie zich echter op als we solide besluiten willen bekomen. Recent publiceerden onderzoeksgroepen van verschillende onderzoekdomeinen Genome Wide Association Studies (GWAS) die bovendien succesvol bleken te zijn. Gebaseerd op deze studies kan men ook studiedesigns afleiden voor het onderzoek naar radiotoxiciteit. Een belangrijk verschil met de reeds gedane studies is de aard van het eindpunt. Een ziekte heeft men of heeft men niet. Bij bijwerkingen is de zaak complexer. Het eerste GWAS onderzoek in dit onderzoekdomein vond dat erectiele dysfunctie na radiotherapie geassocieerd was met een genetische variant in het FSHR gen (119). Dit gen speelt een belangrijke rol in de ontwikkeling en functionaliteit van het mannelijke geslachtsorgaan. Het is opmerkelijk dat deze SNP zich bevindt in een gen dat geen functie heeft als DNA herstel gen of betrokken is bij een pathway die het antwoord op bestraling reguleert. Deze genetische variant zou dan ook niet gauw ontdekt zijn met de kandidaat gen methode. Het correct uitvoeren van een GWAS gebeurt in verschillende stappen (123). De eerste stap is de identificatie, gevolgd door de validatie van geassocieerde SNPs. De volgende stap houdt in dat men op zoek gaat naar functionele genetische varianten die aan deze SNPs gelinkt zijn. SNPs die men identificeert door middel van GWAS fungeren frequent als merker voor de aanwezigheid van andere SNPs. Men weet dus niet altijd of de specifieke SNP, die als significant wordt gerapporteerd, de oorzaak is van het toegenomen risico op radiotoxiciteit. Hierdoor is het achterhalen van de biologische functie van de bekomen SNP een belangrijke uitdaging. Ook het onderzoek naar nabijgelegen SNPs is van belang. Dit kan gebeuren onder de vorm van haplotype analyse. Door een te lage statistische power die vaak gepaard gaat met GWAS studies blijft het noodzakelijk om ook de kandidaat gen benadering te blijven toepassen. Een ander nadeel van GWAS studies is dat de regio’s van ons DNA die minder onderhevig zijn aan linkage disequilibrium moeilijker worden opgemerkt. Deze lagere sensitiviteit geldt ook in het geval van de meer zeldzame genetische varianten (frequentie < 10%). Verder worden GWAS studies gelimiteerd door het feit dat ze zeer moeilijk varianten kunnen aantonen waarvan de odds ratio kleiner is dan 1,2. Nog een nadeel van GWAS is de nood aan zeer grote steekproeven om het risico op valse bevindingen te reduceren. Een groot voordeel van GWAS studies echter is dat men werkt zonder voorkennis van de functionaliteit van genetische varianten. Men begint als het ware onbevooroordeeld aan het
52
onderzoek. Een tweede groot voordeel is dat men met een GWAS studie het volledige genoom omspant. Dit is dan ook de essentie van een poly-genetische eigenschap. Het mag duidelijk zijn dat een enkele onderzoeksgroep niet in staat is om een GWAS tot een succesvol einde te brengen. De nadruk moet liggen op een multicentrische samenwerking zodat men de methodologie kan standaardiseren en de data uitwisseling kan bevorderen. Voor een adequate GWAS is namelijk een heel grote steekproef nodig wil men voldoende statistische power bekomen, aangezien de meeste SNPs slechts bescheiden effecten tonen. Om enige vorm van homogeniteit te verkrijgen in de studies die in de toekomst zullen worden uitgevoerd is het dus van belang om een extensieve samenwerking op punt te zetten. Hiertoe werden reeds een aantal consortia opgericht:
Gene-PARE project (The Genetic Predictors of Adverse Radiotherapy Effects) (83);
RAPPER project (The Radiogenomics: Assessment of Polymorphisms for Predicting The Effects Of Radiotherapy (21);
GENEPI project (82);
The RadGenomics project (21). Figuur 12: grootte van effect in functie van allel frequentie
In de jaren 1990 werd opgemerkt dat zeldzame mutanten van bijvoorbeeld het ATM gen resulteerden in een markant toegenomen radiosensitiviteit. Dit verband kon men sterk maken door het toepassen van de wetten van Mendel in het kader van familiestudies. Nu ligt de nadruk van het onderzoek op de vaak voorkomende genetische variaties die gepaard gaan met een eerder mild effect op 53
radiosensitiviteit. Tot nog toe werden hiervoor voornamelijk kandidaat gen studies verricht. In de toekomst zal men zich voornamelijk richten op GWAS studies. Bron: Manolio TA, Collins FS, Cox NJ et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature 461:747-753, 2009. De meest recente onderzoekstechniek bevindt zich nu in de startblokken. Dit betreft de complete sequenering van exonisch DNA (124). Deze next-generation techniek kan het DNA met een veel grotere resolutie bestuderen dan GWAS maar is zeer veeleisend op het vlak van bio-informatica.
Validatiestudies Een heel belangrijk aspect van elke associatiestudie is de nood aan validatiestudies. Validatiestudies en meta-analyses in het gebied van radiogenomics vormen een uitdaging door het gebrek aan consensus in de gebruikte methodologie. Er is nood aan een ontwerp van richtlijnen waaraan elke onderzoeksgroep moet voldoen zodat men op een meer harmonieuze manier de data kan verzamelen. Dit kan niet zonder extensieve samenwerkingsverbanden aan te gaan. De ‘National Cancer Institute-National Human Genome Research Institute (NCI-NHGRI) Working Group on Replication in Association Studies’ heeft een set met richtlijnen gepubliceerd waarmee men rekening zou moeten houden wanneer gerapporteerd wordt (125). Een van de belangrijkste uitdagingen is dan ook het bekomen van patiënten cohorten met welomschreven data omtrent het genetisch profiel, behandelingen, bijwerkingen, follow-up et cetera.
54
CONCLUSIES Een relatief groot deel van de reeds gedane studies rapporteerde significante bevindingen en verscheidene genetische varianten werden aangeduid als zijnde veelbelovend. Het niet kunnen repliceren van eerdere resultaten blijkt echter eerder regel dan uitzondering. Dit kan men duidelijk opmaken wanneer men dieper ingaat op het onderzoek naar genetische variaties van bijvoorbeeld het XRCC1 gen. Belangrijk in deze context zijn het optreden van type 1 (vals positief) fouten door bijvoorbeeld chance (er zijn zeer veel SNPs) en type 2 (vals negatief) fouten door bijvoorbeeld te weinig statistische power in de betrokken studies. Ook de heterogene methodologie en vele confounding factors strooien roet in het eten. Aan de andere kant blijken de meeste individuele studies wel significante resultaten op te leveren. De meest dringende vraag lijkt nu niet te zijn of er al dan niet een genetische component is wat betreft radiotoxiciteit maar wel hoe we dit in de toekomst moeten onderzoeken. GWAS studies worden naar voor geschoven als veelbelovend hieromtrent. Toch lijkt het in toenemende mate onwaarschijnlijk dat genetische voorspellingen alléén ooit de doeltreffendheid zullen bereiken die men als klinisch nuttig kan beoordelen. Niet-genetische factoren zullen dan ook een belangrijke rol blijven spelen in de predictie van radiotoxiciteit, bij uitstek de dosis die terecht komt op de normale weefsels. Ook is het belangrijk om te onthouden dat SNPs slechts een vorm van genetische variatie zijn. De meta-analyse verricht in deze masterproef kon geen statistisch significante verbanden aantonen. Een belangrijke conclusie is alvast dat kleine studies die werken volgens de kandidaat gen methode, ons waarschijnlijk geen integraal begrip van de genetica die aan de oorsprong ligt van radiotoxiciteit zullen opleveren. Enkele bijkomende voordelen van dit onderzoekdomein naast het trachten voorspellen van radiosensitiviteit zijn het ophelderen van de pathogenese van de verschillende eindpunten en het ontwikkelen van farmacologische strategieën om deze radio-sensitiviteit te doen dalen. Of radiosensitiviteit verschilt tussen de verschillende tumortypes blijft een open vraag. Tot nu werd het meeste onderzoek gedaan in het kader van patiënten met prostaatkanker, borstkanker en longkanker. Voor patiënten met andere tumoren blijft onderzoek naar de genetische basis van radiotoxiciteit zeer schaars.
55
REFERENTIES 1. Pratesi N, Mangoni M, Mancin I, et al. Association between single nucleotide polymorphisms in the XRCC1 and RAD51 genes and clinical radiosensitivity in head and neck cancer. Radiother Oncol. 2011; 99(3): p. 356-361.
risk of radiation pneumonitis in patients with non-small-cell lung cancer treated with definitive radiotherapy. J Clin Oncol. 2009; 27(20): p. 3370-3378. 12. Nussbaum RL, McInnes RR, Willard HF. Thompson & Thompson Genetics in Medicine. 7th ed. Nussbaum RL, editor. Philadelphia: Saunders Elsevier; 2007.
2. Alsbeih G, Al-Harbi N, Al-Hadyan K, et al. Association between normal tissue complications after radiotherapy and polymorphic variatinos in TGFB1 and XRCC1 genes. Radiat Res. 2010; 173(4): p. 505-511. 13. Guerra LLJ, Wei Q, Yuan X, et al. Functional promoter rs2868371 variant of HSPB1 associates with radiation-induced esophageal toxicity in patients with non-small-cell lung cancer treated with 3. Werbrouck J, De Ruyck K, Duprez F, et al. Acute normal tissue radio(chemo)therapy. Radiother Oncol. 2011; 101(2): p. 271-277. reactions in head-and-neck cancer patients treated with IMRT: influence of dose and association with genetic polymorphisms in DNA DSB repair genes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009; 73(4): 14. Yin M, Liao Z, Liu Z, et al. Genetic variants of the p. 1187-1195. nonhomologous end joining gene LIG4 and severe radiation pneumonitis in non-small-cell lung cancer patients treated with definitive radiotherapy. Cancer. 2012; 118(2): p. 528-535. 4. Kornguth DG, Garden AS, Zheng Y, et al. Gastrostomy in oropharyngeal cancer patiens with ERCC4 (XPF) germline veriants. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005; 62(3): p. 665-671. 15. Mak RH, Alexander BM, Asomaning K, et al. A single-nucleotide polymorphism in the methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene is associated with risk of radiation pneumonitis in 5. Yin M, Liao Z, Huang YJ, et al. Polymorphisms of homologous lung cancer patients treated with thoracic radiation therapy. recombination genes and clinical outcomes of non-small cell lung Cancer. 2012; 118(14): p. 3654-3665. cancer patients treated with definitive radiotherapy. DSB Polymorphisms and Outcomes of Radiotherapy. 2005; 6(5): p. e20055. 16. Terrazzino S, La Mattina P, Gambaro G, et al. Common variants of GSTP1, GSTA1 and TGF-beta1 are associated with the risk of radiation-induced fibrosis in breast cancer patients. Int J Radiat 6. Yin M, Liao Z, Liu Z, et al. Functional polymorphisms of base Oncol Biol Phys. 2011; 77(5): p. 1-8. excision repair genes XRCC1 and APEX1 predict risk of radiation pneumonitis in patients with non-small cell lung cancer treated with definitive radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 17. Murray RJS, Tanteles GA, Mills J, et al. Association between 2005; 81(3): p. 67-73. single nucleotide polymorphisms in the DNA repair gene LIG3 and acute adverse skin reactions following radiotherapy. Radiother Oncol. 2011; 99(2): p. 231-234. 7. Zhang L, Yang M, Bi N, et al. Association of TGF-b1 and XPD polymorphisms with severe acute radiation-induced esophageal toxicity in locally advanced lung cancer patients treated with 18. Zhou L, Xia K, Li H, et al. Association of XRCC1 variants with radiotherapy. Radiother Oncol. 2010; 97(1): p. 19-25. acute skin reaction after radiotherapy in breast cancer patients. Cancer Biother Radiopharm. 2010; 25(6): p. 681-685. 8. Hildebrandt MAT, Komaki R, Liao Z, et al. Genetic variants in inflammation-related genes are associated with radiation-induced 19. Mangoni M, Bisanzi S, Carozzi F, et al. Association between toxicity following treatment for non-small cell lung cancer. genetic polymorphisms in the XRCC1, XRCC3, XPD, GSTM1, NSCLC Radiation Toxicity. 2010; 5(8): p. e12402. GSTT1, M2H2, MLH1, MSH3, and MGMT genes and radiosensitivity in breast cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(1): p. 52-58. 9. Yang M, Zhang L, Bi N, et al. Association of P53 and ATM polymorphisms with risk of radiation-induced pneumonities in lung cancer patients treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol 20. Martin S, Sydenham M, Haviland J, et al. Test of association Biol Phys. 2011; 79(5): p. 1402-1407. between variant TGF-beta1 alleles and late adverse effects of breast radiotherapy. Radiother Oncol. 2010; 97(1): p. 15-18. 10. Zhang L, Yang M, Bi N, et al. ATM polymorphisms are associated with risk of radiation-induced pneumonitis. Int J Radiat Oncol 21. Barnett G, Coles C, Burnet N, et al. No association betwen SNP's Biol. Phys. 2010; 77(5): p. 1360-1368. regulating TGF-beta1 secretion and late radiotherapy toxicity to the breast: results from the RAPPER study. Radiother and Oncol. 2010; 97(1): p. 9-14. 11. Yuan X, Liao Z, Liu Z, et al. Single nucleotide polymorphism at rs1982073:T869C of the TGF-beta1 gene is associated with the
56
22. Chang-Claude J, Ambrosone C, Lilla C, et al. Genetic polymorphisms in DNA repair and damage response genes and late normal tissue complications of radiotherapy for breast cancer. Br J Cancer. 2009; 100(10): p. 1680-1686.
33. Chang-Claude J, Popanda O, Tan XL, et al. Association between polymorphisms in the DNA repair genes, XRCC1, APE1, and XPD and acute side effects of radiotherapy in breast cancer patients. Clin Cancer Res. 2005; 11(13): p. 4802-4809.
23. Kuptsova N, Chang-Claude J, Kropp S, et al. Genetic predictors of 34. Andreassen C, Alsner K, Overgaard J, et al. TGF-beta1 long-term toxicities after radiation therapy for breast cancer. Int J polymorphisms are associated with risk of late normal tissue Cancer. 2008; 122(6): p. 1333-1339. complications in the breast after radiotherapy for early breast cancer. Radiother Oncol. 2005; 75(1): p. 18-21. 24. Ho AY, Fan G, Atencio DP, et al. Possession of ATM sequence variants as predictor for late normal tissue responses in breast 35. Andreassen C, Alsner J, Overgaard M, Overgaard J. Prediction of cancer patients treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol normal tissue radiosensitivity from polymorphisms in candidate Phys. 2007; 69(3): p. 677-684. genes. Radiother Oncol. 2003; 69(2): p. 127-135. 25. Edvardsen H, Kristensen VN, Alnaes GIG, et al. Germline glutathione S-transferase variants in breast cancer: relation to diagnosis and cutaneous long-term adverse effects after two fractionation patterns of radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. ; 67(4): p. 1163-1171.
36. Quarmby S, Fakhoury H, Levine E, et al. Association of transforming growth factor beta-1 single nucleotide polymorphisms with radiation-induced damage to normal tissues in breast cancer patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 79(2): p. 137-143.
26. Giotopoulos G, Symonds R, Foweraker K, et al. The late radiotherapy normal tissye injury phenotypes of telangiëctasieën, fibrosis and atrophy in breast cancer patients have distinct genotype-dependent causes. Br J Cancer. 2007; 96(6): p. 10011007.
37. Green H, Ross G, Peacock J, et al. Variation in the manganese superoxide dismutase gene (SOD2) is not a major cause of radiotherapy complications in breast cancer patients. Radiother Oncol. 2002; 63(2): p. 213-216.
27. Ahn J, Ambrosone CB, Kanetsky PA, et al. Polymorphisms in genes related to oxidative stress (CAT, MnSOD, MPO, and ENOS) and acute toxicities from radiation therapy following lumpectomy for breast cancer. Clin Cancer Res. 2006; 12(23): p. 7063-7070.
38. Hilbers FSM, Boekel NB, Van den Broek AJ, et al. Genetic variants in TGF beta-1 and PAI-1 as possible risk factors for cardiovascular disease after radiotherapy for breast cancer. Radiother Oncol. 2012; 102(1): p. 115-121.
39. Terrazzino S, La Mattina P, Masini L, et al. Common variants of 28. Andreassen CN, Alsner J, Overgaard M, et al. Risk of radiationENOS and XRCC1 genes may predict acute skin toxicit in breast induced subcutaneous fibrosis in relation to single nucleotide cancer patients receiving radiotherapy after breast conserving polymorphisms in TGF-beta1, SOD2, XRCC1, XRCC3, APEX and surgery. Radiother Oncol. 2012; 103(2): p. 199-205. ATM - a study based on DNA from formalin fixed paraffin embedded tissue samples. Int J Radiat Biol Phys. 2006; 82(8): p. 40. Falvo E, Strigari L, Citro G, Giordano C, et al. Dose and 577-586. polymorphic genes XRCC1, XRCC3, GST play a role in the risk of developing erythema in breast cancer patients following single 29. Ambrosone CB, Tian C, Ahn J, et al. Genetic predictors of acute shot partial breast irradiation after conservative surgery. BMC toxicities related to radiation therapy following lumpectomy for Cancer. 2011; 11(291): p. doi: 10.1186/1471-2407-11-291. breast cancer: a case-series study. Breast Cancer Res. 2006; 8(4). 41. Langsenlehner T, Renner W, Gerger A, et al. Association between 30.Popanda O, Tan XL, Abrosone CB, et al. Genetic polymorphisms single nucleotide polymorphisms in the gene for XRCC1 and in the DNA double-strand break repair genes XRCC3, XRCC2, and radiation-induced late toxicity in prostate cancer patients. NBS1 are not associated with acute side effects of radiotherapy in Radiother Oncol. 2011; 98(3): p. 387-393. breast cancer patients. Cancer Biomark. 2006; 15(5): p. 1048-1050. 42. Meyer A, Dörk T, Bogdanova N, et al. TGF-beta1 gene 31. Andreassen CN, Overgaard J, Alsner J, et al. ATM sequence polymorphism Leu10Pro (c.29T>C), prostate cancer incidence and variants and risk of radiation-induced subcutaneous fibrosis after quality of life in patients treated with brachytherapy. World J Urol. postmastectomy radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 2009; 27(3): p. 371-377. 64(3): p. 776-783. 43. Burri RJ, Stock RG, Cesaretti JA, et al. Association of single 32. Tan XL, Popanda O, Ambrosone CB, et al. Association between nucleotide polymorphisms in SOD2, XRCC1 and XRCC3 with TP53 and P21 genetic polymorphisms and acute side effects of susceptibility for the development of adverse effects resulting from radiotherapy in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat. radiotherapy for prostate cancer. Radiat Res. 2008; 170(1): p. 492006; 97(3): p. 255-262. 59.
57
44. Suga T, Iwakawa M, Tsuji H, et al. Influence of multiple genetic polymorphisms on genitourinary morbidity after carbon ion radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72(3): p. 808-813.
8717-8725. 58. Thompson L, West M. XRCC1 keeps DNA from getting stranded. Mutat Res. 2000; 459(1): p. 1-18.
45. Peters CA, Stock RG, Cesaretti JA, et al. TGF-beta1 single nucleotide polymorphisms are associated with adverse quality of life in prostate cancer patients treated with radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 70(3): p. 752-759.
59. Hao B, Miao X, Li Y, et al. A novel T-77C polymorphism in DNA repair gene XRCC1 contributes to diminished promotor activity and increased risk of non-small cell lung cancer. Oncogene. 2006; 25(25): p. 3613-3620.
46. Damaraju S, Murray D, Dufour J, et al. Association of DNA repair 60. Kerns S, Ostrer H, Stock R, et al. Genome-wide association study and steroïd metabolism gene polymorphisms with clinical late to identify single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated toxicity in patient treated with conformal radiotherapy for prostate with the development of erectile dysfunction in African-American cancer. Clin Cancer Res. 2006; 12(8): p. 2545-2554. men after radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 78(5): p. 1292-1300. 47. Langsenlehner T, Renner W, Gerger A, et al. Impact of VEGF gene polymorphisms and haplotypes on radiation-induced late 61. Suga T, Iwakawa M, Tsuji H, et al. Influence of multiple genetic toxicity in prostate cancer patients. Strahlenther Onkol. 2011; polymorphisms on genitourinary morbidity after carbon ion 187(12): p. 784-791. radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 72(3): p. 808. 48. Deasy J. The cartoon guide to radiation oncology modeling. 2007. Powerpointpresentatie van Washington University School of Med. 62. Popanda O, Marquardt J, Chang-Claude J, et al. Genetic variation in normal tissue toxicity induced by ionizing radiation. Mutat Res. 49. Gawkrodger DJ. Dermatology. 4th ed. Sheffield, UK: Churchill 2009; 667(1-2): p. 58-69. Livingstone, Elsevier; 2008. 63. Quarmby S, Kumar P, Kumar S. Radiation-induced normal tissue 50. Kumar P, Clark M. Kumar & Clark's Clinical Medicine. 7th ed. injury: role of adhesion molecules in leukocyte-endothelial cell China: Saunders, Elsevier; 2009. interactions. Int J Cancer. 1999; 82(3): p. 385-395. 51. Vazquez-Abad D. Understanding Scleroderma. Clin Exp Immunol. 64. Fiets W, van Helvoirt R, Nortier J, van der Tweel I, Struikmans H. 1997; 108(3): p. 420-427. Acute toxicity of concurrent adjuvant radiotherapy and chemotherapy (CMF or AC) in breast cancer patients: a prospective, comparative, non-randomised study. Eur J Cancer. 52. Brem R, Cox D, Chapot B, et al. The XRCC1-77T->C variant: 2003; 39(8): p. 1081-1088. haplotypes, breast cancer risk, response to radiotherapy and the cellular response to DNA damage. Carcinogenesis. 2006; 27(12): p. 2469. 65. Shanley S, McReynolds K, Ardern-Jones A, et al. Acute chemotherapy-related toxicity is not increased in BRCA1 and BRACA2 mutation carriers treated for breast cancer in the United 53. de Jongh TOH, de Vries H, Grundmeijer HGLM. Diagnostiek van Kingdom. Clin Cancer Res. 2006; 12(23): p. 7033-7038. de alledaagse klachten. 2nd ed. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2005. 66. De Ruyck K, Van Eijkeren M, Claes K, Morthier R, De Paepe A, Vral A, et al. Radiation-induced damage to normal tissues after 54. Jackson S, Williams M, Feingold K, et al. Pathobiology of the radiotherapy in patients treated for gynecologic tumors: stratum corneum. West J Med. 1993; 158(3): p. 279-285. association with single nucleotide polymorphisms in XRCC1, XRCC3 and OGG1 genes and in vitro chromosomal 55. Kumar R, Parsad D, Kanwar A, Kaul D. Development of radiosensitivity in lymphocytes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. melanocye-keratinocyte co-culture model for controls and vitiligo 2006; 62(4): p. 1140-1149. to assess regulators of pigmentation and melanocytes. Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2012; 78(5): p. 599-604. 67. Bentzen S, Overgaard J. Patient-to-patient variability in the expression of radiation-induced normal tissue injury. Semin Radiat Oncol. 1994; 4(2): p. 68-80.
56. Moullan N, Cox D, Angele S, et al. Polymorphisms in the DNA repair gene XRCC1, breast cancer risk, and response to radiotherapy. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003; 12(11): p. 68. Twardelle D, Popanda O, Helmbold I, et al. Personal 1168-1174. characteristics, therapy modalities and individual DNA repair capactiy as predictive factors of acute skin toxicity in an 57. Angele S, Romestaing P, Moullan N, et al. ATM-haplotypes and unselected cohort of breast cancer patients receiving radiotherapy. cellular response to DNA damage: association with breast cancer risk and clinical radiosensitivity. Cancer Res. 2003; 63(24): p.
58
Radiother Oncol. 2003; 69(2): p. 145-153. 69. Hendry J. Genomic instability: potential contributions to tumour and normal tissue response, and second tumours, after radiotherapy. Radiother Oncol. 2001; 59(2): p. 117-126. 70. Zhou L, Xia J, Li H, et al. Association of XRCC1 variants with acute skin reaction after radiotherapy in breast cancer patients. Cancer biother Radiopharm. 2010; 25(6): p. 681-686. 71. Stewart B, Kleihues P. World cancer report: international agency for research on cancer (IARC). World Health Organisation (WHO). 2003;: p. 277-280. 72. Zienolddiny S, Campa D, Lind H, et al. Polymorphisms of DNA repair genes and risk of non-small cell lung cancer. Carcinogenesis. 2006; 27(3): p. 560-567.
81. Andreassen C, Alsner J, Overgaard J, et al. Does variability in normal tissue reactions after radiotherapy have a genetic basis: where and how to look for it? Radiother Oncol. 2002; 64(2): p. 131-140. 82. Baumann M, Holscher T, Begg A. Towards genetic prediction of radiation responses: ESTRO's GENEPI project. Radiother Oncol. 2003; 69(2): p. 121-125. 83. Ho A, Atencio D, Peters S, Stock R, Formenti S, Cesaretti J, et al. Genetic predictors of adverse radiotherapy effects: the GenePARE project. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 65(3): p. 646655. 84. Fernet M, Hall J. Genetic biomarkers of therapeutic radiation sensitivity. DNA repair (Amst). 2004; 3(8-9): p. 1237-1243. 85. Roach M, Gandara D, Yuo H, et al. Radiation pneumonitis following combined modality therapy for lung cancer: analysis of prognostic factors. J Clin Oncol. 1995; 13(10): p. 2606-2612.
73. Tuimala J, Szekely G, Wikman H, et al. Genetic polmorphisms of DNA repair and xenobiotic-metabolizing enzymes: effects on levels of sister chromatid exchanges and chromosomal aberrations. Mutat Res. 2004; 554(1-2): p. 319-333. 86. Bentzen S. Preventing or reducing late side effects of radiation therapy: radiobiology meets molecular pathology. Nat Rev Cancer. 2006; 6(9): p. 702-713. 74. Nakagawa S. A farewell to Bonferroni: the problems of low statistical power and publication bias. Behav Ecol. 2004; 15(6): p. 1044-1045. 87. Mourgues S, Lomax M, O'Neill P, et al. Base excision repair processing of abasic site/single-strand break lesions within clustered damage sites associated with XRCC1 deficiency. Nucleic 75. Karlsdóttir A, Johannessen D, Muren L, Wentzel-Larsen T, Dahl Acids Res. 2007; 35(22): p. 7676-7687. O. Acute morbidity related to treatment volume during 3Dconformal radiation therapy for prostate cancer. Radiother Oncol. 2004; 71(1): p. 43-53. 88. Chaudhry M. Base excision repair of ionizing radiationinduced DNA damage in G1 and G2 cell cycle phases. Cancer Cell Int. 2007; 7: p. 15. 76. Vavassori V, Fiorino C, Rancati T, et al. Predictors for rectal and intestinal acute toxicities during prostate cancer high dose 3DCRT: results of a prospective multicenter study. Int J Radiat Oncol 89. Nikjoo H, O'Neill P, Wilson W, et al. Computational approach for Biol Phys. 2007; 67(5): p. 1401-1410. determining the spectrum of DNA damage induced by ionizing radiation. Radiat Res. 2001; 156(5): p. 577-583. 77. Zelefsky M, Levin E, Hunt M, et al. Incidence of late rectal and urinary toxicities after three-dimensional conformal radiotherapy 90. Ward J. The yield of DNA double-strand breaks produced and intensitymodulated radiotherapy for localized prostate cancer. intracellularly by ionizing radiation: a review. Int J Radiat Biol. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 70(4): p. 1124-1129. 1990; 57(6): p. 1141-1150. 78. Fonteyne V, De Neve W, Villeirs G, De Wagter C, De Meerleer G. 91. Hung R, Hall K, Brennan P, et al. Genetic polymorphisms in the Late radiotherapy-induced lower intestinal toxicity (RILIT) of base excision repair pathway and cancer risk: a HuGE review. Am intensity modulated radiotherapy for prostate cancer: the need for J Epidemiol. 2005; 162(10): p. 925-942. adapting toxicity scales and the appearance of the sigmoid colon as co-responsible organ for lower intestinal toxicity. Radiother Oncol. 92. Caldecott K. XRCC1 and DNA strand break repair. DNA Repair 2007; 84(2): p. 156-163. (Amst). 2003; 2(9): p. 955-969. 79. De Meerleer G, Fonteyne V, Vakaet L, et al. Intensity-modulated radiation therapy for prostate cancer: late morbitiy and results on biochemical control. Radiother Oncol. 2007; 82(2): p. 160-166.
93. Lunn R, Langlois R, Hsieh L, et al. XRCC1 polymorphisms: effects on aflatoxin B1-DNA adducts and glycophorin A variant frequency. Cancer Res. ; 59(11): p. 2557-2561.
80. Stoneking M. Single nucleotide polymorphisms: from the evolutionary past. Nature. 2001; 409(6822): p. 821-822.
94. Matullo G, Palli D, Peluso M, et al. XRCC1, XRCC3, XPD gene polymorphisms, smoking and (32)P-DNA adducts in a sample of healthy subjects. Carcinogenesis. 2001; 22(9): p. 1437-1445.
59
95. Taylor R, Thistlethwaite A, Caldecott K, et al. Central role for the Genet. 2007; 81(6): p. 1186-1200. XRCC1 BRCT I domain in mammalian DNA singlestrand break repair. Mol Cell Biol. 2002; 22(8): p. 2556-2563. 108. Huang Z, Hua D, Du X, et al. Polymorphisms in p53,GSTP1 and XRCC1 predict relapse and survival of gastric cancer patients 96. Pastorelli R, Cerri A, Mezzetti M, et al. Effect of DNA repair gene treated with oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy. Cancer polymorphisms on BPDE-DNA adducts in human lymphocytes. Chemother Pharmacol. 2009; 64(5): p. 1001-1007. Int J Cancer. 2002; 100(1): p. 9-13. 109. Zdzienicka M, Van Der Schans G, Natarajan A, et al. A Chinese 97. Hou S, Ryk C, Kannio A, et al. Influence of common XPD and hamster ovary cell mutant (EM-C11) with sensitivity to simple XRCC1 variant alleles on p53 mutations in lung tumors. Environ alkylating agents and a very high level of sister chromatied Mol Mutagen. 2003; 41(1): p. 37-42. exchanges. Mutagenesis. 1992; 7(4): p. 265-269. 98. Duchesne G. Fundamental bases of combined therapy in lung cancer: cell resistance to chemotherapy and radiotherapy. Lung Cancer. 1994; 10(1): p. 67-72.
110. Andreassen C. Can risk of radiotherapy-induced normal tissue complications be predicted from genetic profiles? Acta Oncol. 2005; 44(8): p. 801-815.
99. Guo W, Lin R, Huang J, et al. Identification of differentially 111. UK CR. Side effects of prostate cancer radiotherapy. [Online].; expressed genes contributing to radioresistance in lung cancer cells 2012 [cited 2013. Available from: using microarray analysis. Radiat Res. 2005; 164(1): p. 27-35. http://www.cancerresearchuk.org/cancer-help/type/prostatecancer/treatment/radiotherapy/side-effects-of-prostate-cancerradiotherapy#bladder. 100. Wang Y, Spitz M, Zhu Y, et al. From genotype to phenotype: correlating XRCC1 polymorphisms with mutagen sensitivity. DNA Repair (Amst). 2003; 2(8): p. 901-908. 112. Lodish H, Berk A, Kaiser CA, Krieger M, Scott MP, Bretscher A, et al. Molecular Cell Biology. 6th ed. New York: W.H. Freeman and Company; 2008. 101. Bourguignon M, Gisone P, Perez M, et al. Genetic and epigenetic features in radiation sensitivity part II: implications for clinical practice and radiation protection. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 113. Naqa I, Pater P, Seuntjens J. Monte Carlo role in radiobiological 2005; 32(3): p. 351-368. modelling of radiotherapy outcomes. Phys Med Biol. 2012; 57(11): p. 75-97. 102. Duell E, Wiencke J, Cheng T, et al. Polymorphisms in the DNA repair genes XRCC1 and ERCC2 and biomarkers of DNA damage 114. Rosenberg N, Huang L, Jewett E, et al. Genome-wide association in human blood mononuclear cells. Carcinogenesis. 2000; 21(5): p. studies in diverse populations. Nat Rev Genet. 2010; 11(5): p. 356965-971. 366. 103. Abdel-Rahman S, El-Zein R. The 399Gln polymorphism in the DNA repair gene XRCC1 modulates the genotoxic response induced in human lymphocytes by the tobacco-specific nitrosamine NNK. Cancer Lett. 2000; 159(1): p. 63-71.
115. Cancer therapy evaluation programm, common terminology criteria for adverse events, version 3.0. 2006..
116. Bentzen SM , Dorr W, Anscher M, et al. Normal tissue effects: reporting and analysis. Semin Radiat Oncol. 2003; 13(3): p. 189104. Divine K, Gilliland F, Crowell R, et al. The XRCC1 399 glutamine 202. allele is a risk factor for adenocarcinoma of the lung. Mutat Res. 2001; 461(4): p. 273-278. 117. Barry M, Fowler F, O'Leary M, et al. The American urological association symptom index for benign prostatic hyperplasia. The 105. Kadouri L, Kote-Jarai Z, Hubert A, et al. A single nucleotide measurement committee of the American urological assocation. J polymorphism in the RAD51 gene modifies breast cancer risk in Urol. 1992; 148(5): p. 1549-1557. BRCA2 carriers, but nog in BRCA1 carriers or noncarriers. Br J Cancer. 2004; 90(10): p. 2002-2005. 118. Cox J, Stetz J, Pajak T, et al. Toxicity criteria of the radiation therapy oncology group (RTOG) and the European organization 106. Costa S, Pinto D, Pereira D, et al. DNA repair polymorphisms for research and treatment of cancer (EORTC). Int J Radiat Oncol might contribute differentially on familial and sporadic breast Biol Phys. 1995; 3(5): p. 1341-1346. cancer susceptibility: a study on a Portuguese population. Breast Cancer Res Treat. 2007; 103(2): p. 209-217. 119. Rosenstein B. Identification of SNPs associated with susceptibility for development of adverse reactions to radiotherapy. 107. Antoniou A, Sinilnikova O, Simard J, et al. Consortium of Pharmacogenomics. 2009; 12(2): p. 267-275. investigators of modifiers of BRCA1/2 (CIMBA). RAD51 135G>C modifies breast cancer risk among BRCA2 mutation 120. Yan S, Li Y, Zhu J, et al. Role of CASP-10 gene polymorphisms carriers: results from a combined analysis of 19 studies. Am J Hum in cancer susceptibility: a HuGE review and meta-analysis.
60
Genetic Mol Res. 2012; 11(4): p. 3998-4007.
125. Chanock S, Manolio T, Boehnke M, et al. Replicating genotypephenotype associations. Nature. 2007; 447(7145): p. 655-660.
121. Mandani I, De Ruyck K, Goeminne A, et al. Predicting risk of radiation-induced lung injury. J Thorac Oncol. 2007; 2(9): p. 864- 126. De Ruyck K, Oberije C, Sabbe N, et al. Development of a 874. multicomponent prediction model for acute esophagitis in lung cancer patients receiving chemoradiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011; 81(2): p. 537-544. 122. Bentzen S. From cellular to high-throughput predictive assays in radiation oncology: challenges and opportunities. Semin Radiat Oncol. 2008; 18(2): p. 75-88. 127. Bender R, Lange S. Adjusting for multiple testing – when and how? J Clin Epidemiol. 2001; 54(4): p.343-349. 123. Alsner J, Andreassen C, Overgaard J, et al. Genetic markers for prediction of normal tissue toxicity after radiotherapy. Semin Radiat Oncol. 2008; 18(2): p. 126-135. 124. Hutchison C. DNA sequencing: bench to bedside and beyond. Nucleic Acids Res. 2007; 35(18): p. 6627-6237.
61
Bijlagen Tabel 1: aantal onderzoeken per gen
GEN XRCC1 XRCC2 XRCC3 XRCC4 XRCC5 XRCC6 TGF beta1 ENOS GSTP1 GSTA1 GSTM1 GSTT1 P21 ATM TP53 RAD50 RAD51 RAD52 RAD9A LIG3 LIG4 PTTG1 XPD MSH2 MSH3 MSH6 MGMT APEX NBS1 MPO MnSOD CAT APE-1 CX3CR1 MTHFR MS DHFR Hyl1 SOD2 PAI-1 BRCA1 BRCA2 ERCC2
Borstkanker
Prostaatkanker 13 2 7 0 0 0 10 4 6 5 4 4 2 4 4 0 0 0 2 2 0 2 4 2 2 0 1 4 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 5 1 0 0 0
Longkanker 2 1 2 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 2 0 1 1 1 0 0 2 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 2 1 2
Hoofdhalskanker 1 1 1 1 1 1 2 0 0 0 0 0 0 2 1 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 0
2 0 3 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
H2AFX MDC1 MRE11A VEGF ESR1 NBN BCL2 XPF NR3C1 CYP1A1 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A5 CYP2D6 CYP11B2 CYP17A1 ADPRT HSPB1 ND3 CO3 ATP6 Ku70 Ku80
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1
Tabel 2: aantal onderzoeken per eindpunt
EINDPUNT subcutane fibrose erytheem oedeem desquamatie telangiectasia huidinduratie pigmentatie pijn gevoeligheid dermatitis algemene conditie longfibrose pleurale verdikkingen ribbreukken huidatrofie verandering in borstgrootte en -vorm cardiovasculaire schade EASR/niet gespecifiëerde huidreacties urinaire dysfunctie rectale dysfunctie erectiele dysfunctie pneumonie RIET/oesofagitis/dysfagie pulmonaire vasculaire veranderingen mucositis xerostomie
Borstkanker
Prostaatkanker 8 3 2 7 7 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 4 0 0 0 0 0 0 0 0
Longkanker 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 5 3 0 0 0 0 0
Hoofdhalskanker 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 8 3 1 0 0
2 1 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 2 1
Tabel 3: overzichtstabel hoofdhals kanker
REF
1
Eerste auteur (jaar)
N. Pratesi (2011)
type RT (3DCRT/ IMRT/ brachy/…
3DCRT of IMRT met SIB
Andere R/ (chemo/ heelkunde/ hormonen/...)
45 RT 56 RT+CT
type RT reactie (laat/ acuut)
mucositis erytheem dysfagie
follow up (mnd)
n.v.t.
aantal ptn
101
aantal ptn met toxiciteit
n. b.
schaal
CTCAE v3.0
aantal genen (aantal SNP's)
4 (4)
(acuut) 30 enkel RT 30 RT+CT 18 RT boost
2
G. Alsbeih (2010)
3DCRT
CT en RT boost gelijk verdeeld over de groepen enkel RT: 30 heelk. + RT: 23 RT + CT: 14 heelk. + RT + CT: 21
3
4
J. Werbrouck (2009)
IMRT
D. Kornguth Definitive RT (2005) (GEEN IMRT)
heelk. en CT bleken zonder significant effect op CTC score
CT (adjusted for)
s. c. fibrose ≥ 24
60
30 (50%)
(laat)
dermatitis mucositis dysfagie
n.v.t.
88
n. b.
XRCC4 (G1244A) analyse: 100
75 (75%)
RTOG/ EORTC
CTCAE v.3.0
3 (3)
5 (9)
(acuut)
dysfagie (gastrostomie) (laat)
6 XRCC4 75 (61,5%) (T2505C) analyse: 122
welke genen
welke SNP's
XRCC1 XRCC1 (c.1196A>G p.Gln399Arg) XRCC3 XRCC3 (c.722C>T p.Thr241Met) RAD51 RAD51 (c.-3429G>C c.-3329 G>T) GSTP1 GSTP1 (c.313A>G p.Ile105Val)
gevonden associaties
mucositis XRCC1 (c.1196A>G p.Gln399Arg) erythema XRCC1 (c.1196A>G p.Gln399Arg) dysfagie RAD51 (c.-3429G>C c.-3329 G>T)
p-waarde
p=0,011 p=0,057 p=0,031
TGFB1 (T869C codon 10 Leu/Pro (rs1982073)) TGFB1 TGFB1 wild-type T (Leu) (homozygoot) p=0,02 XRCC1 (G28152A codon 399 XRCC1 XRCC1 wild-type (homozygoot) p=0,02 Arg/Gln (rs25487)) XRCC3 cases hebben meer risico-allelen p=0,006 XRCC3 (C18067T codon 241 Thr/Met (rs861539))
XRCC3 Rad51 Lig4 Ku70 Ku80
XRCC3 (c.-A1843G)(rs1799794) XRCC3 (c.A562-14G)(rs1799796) XRCC3 (c.C722T)(rs861539) RAD51 (c.-G3429C)(1801320) RAD51 (c.-G3392T)(1801321) Lig4 (c.C26T)(rs1805388) Lig4 (c.T1704C)(rs1805386) Ku70 (c.-C1310G)(rs2267437) Ku80 (c.G2110-2408A)(rs3835)
heterozygoot XRCC3 (c.C722T)(rs861539) (dysfagie) hetero- of homozygoot Ku70 (c.C1310G)(rs2267437) (dysfagie)
p=0,033 (OR=4,47) p=0,014 (OR=4,08)
Kortere periode gastrostomie-afhankelijk (p=0,03). CTCAE v3.0
1 (2)
XRCC4
XRCC4 (G1244A) XRCC4 (T2505C)
XRCC4 (T2505C)
Subgroepanalysis (18 subgroepen = 'low statistical power') toont 7 keer een significant protectief effect (p<0,025) w.b. nood aan gastrostomie
Tabel 4: overzichtstabel longkanker REF
5
Eerste auteur
M. Yin (2011)
type RT (conventioneel/ 3DCRT/ IMRT/ brachy/…)
3DCRT 60-70Gy: (n=196)
Andere R/ (chemo/ heelkunde/ hormonen/...)
CT (88,2%)
type RT reactie (laat/ acuut)
pneumonie overleving
follow aantal up ptn (mnd)
20
228
aantal ptn met toxiciteit
aantal genen schaal (aantal SNP's)
≥graad 1 RP: CTCAE 158 (69,3%) v3.0
welke genen
welke SNP's
gevonden associaties
p-waarde
OR (95% CI)
4 (6)
RAD51 XRCC2 XRCC3 NBN
RAD51 -135G>C (rs1801320) RAD51 -172G>T (rs1801321) XRCC2 4234G>C (rs3218384) XRCC2 R188H (rs3218536) XRCC3 T241M (rs861539) NBN E185Q (rs1805794)
RAD51 -135G>C (rs1801320) (CG/CC vs. GG) (RP) RAD51 -135G>C (rs1801320) (CG/CC vs. GG) (OS) XRCC2 R188H (rs3218536) (AG vs. GG) (OS) XRCC3 T241M (rs861539) (TT vs. CC) (RP)
p=0,010 p=0,009 p=0,043 p=0,069
OR=0,52 (0,31-0,86) OR=1,70 (1,14-2,62) OR=1,70 (1,02-2,85) OR=0,63 (0,38-1,04)
ADPRT V762A (rs1136410) XRCC1 R194W (rs1799782) XRCC1 R280H (rs25489) XRCC1 Q399R (rs25487) APEX1 D148E (rs1130409)
XRCC1 Q399R (rs25487) (AA vs. GG) APEX1 D148E (rs1130409) (GG vs. TT)
p=0,040 p=0,001
OR=0,48 (0,24-0,97) OR=3,61 (1,64-7,93)
zie artikel
TGF beta1 -509C/T (CT vs. CC) TGF beta1 -509C/T (TT vs. CC) TGF beta1 -509C/T (CT/TT vs. CC) XPD Lys751Gln (Lys/Gln+Gln/Gln vs. Lys/Lys)
p=0,018 p=0,005 p=0,012 p=0,030
OR=2,47 (1,17-5,24) OR=3,86 (1,50-9,92) OR=2,52 (1,22-5,18) OR=0,55 (0,32-0,96)
PTGS2 (COX2) rs20417 (CC+CG vs. GG) (oesofagitis) p=0,029 PTGS2 (COX2) rs5275 (CC vs. TT) (oesofagitis) p=0,011 PTGS2 (COX2) rs689470 (CT+TT vs. CC) (oesofagitis) p=0,035 IL6 rs1800795 (CC+CG vs. GG) (oesofagitis) p=0,013 IL16 rs11556218 (TT+TG vs. GG) (oesofagitis) p=0,017 TNF rs1799724 (CT+TT vs. CC) (oesofagitis) p=0,022 IL4 rs1801275 (AA+AG vs. GG) (oesofagitis) p=0,003 IL10 rs1800872 (AA vs. CC) (oesofagitis) p=0,024 IL10RA rs3135932 (GG vs. AA) (oesofagitis) p=0,046 TNF rs1799724 (CC+CT vs. TT) (RP) p=0,017 IL1A rs1800587(CT+TT vs. CC) (RP) p=0,007 IL1A rs17561 (GT+TT vs. GG) (RP) p=0,015 IL8 rs4073 (TT+TA vs. AA) (RP) p=0,002 TNFRSF1B rs1061622 (GG vs. TT) (RP) p=0,011 MIF rs755622 (CC+CG vs. CC) (RP) p=0,044 NOS3 rs179983 (P for trend T allel) (RP) p=0,037 IL13 rs20541 (CC+CT vs. TT) (RP) p=0,025 IL13 rs180925 (CC+CT vs. TT) (RP) p=0,045 IL4 rs2243250 (CT+TT vs. CC) (RP) p=0,008 IL4 rs2070874 (CT+TT vs. CC) (RP) p=0,002 NFKB1A rs8904 (CC+CT vs. TT) (RP) p=0,047 ≥4 risico SNPs (oesofagitis & RP) p<0,004 ≥5 risico SNPs (oesofagitis & RP) p<0,0001
OR=1,93 (1,10-3,39) OR=1,58 (1,09-2,27) OR=3,38 (1,09-10,49) OR=2,16 (1,18-3,94) OR=2,28 (1,16-4,47) OR=1,97 (1,10-3,50) OR=4,12 (1,60-10,59) OR=2,88 (1,15-7,22) OR=2,60 (0,99-9,83) OR=4,96 (1,33-18,57) OR=2,90 (1,34-6,25) OR=2,51 (1,19-5,27) OR=3,16 (1,54-6,48) OR=5,88 (1,50-23,09) OR=3,96 (1,04-15,12) OR=0,55 (0,31-0,96) OR=2,95 (1,14-7,63) OR=3,23 (1,03-10,18) OR=2,54 (1,27-5,08) OR=3,05 (1,50-6,22) OR=2,02 (1,01-4,03) OR=3,71 (1,53-8,99) OR=8,85 (4,19-18,68)
(laat)
6
7
M. Yin (2011)
63Gy (50,4-84,0Gy) in fracties van 1,2 tot 2,0Gy
L. Zhang (2010)
3DCRT: 60Gy (50-70Gy) in fracties van 2Gy
pneumonie CT (n=145) (laat)
sequentiële CT (n=101) concurrente CT (n=69)
slokdarmschade (RIET)
21 (1-97)
25
165
≥graad 2: n. b.
CTCAE v3.0
3 (5)
ADPRT APEX1 XRCC1
213
≥graad 2: 58 (27,2%)
CTCAE v3.0
14 (21)
zie artikel
(laat)
3DRCT (n=72; 41,6%) 8
M. Hildebrandt (2010)
2DRCT (n=55; 31,8%)
CT (n=138; 80%)
36 (acuut)
IMRT (n=46; 26,6%)
≥graad 2: 78 (45,1%) (oesofagitis)
oesofagitis pneumonie
173 ≥graad 2: 43 (24,9%) (RP)
CTCAE v3.0
37 (59)
zie artikel
zie artikel
3DCRT (n=206; 81,4%)
9
M. Yang (2011)
2DCRT (n=47; 18,6%) 50-70Gy in fracties van 2Gy
sequentiële CT (n=126; 62,1%)
pneumonie 22
concurrente CT (n=77; 37,9%)
253
(acuut)
≥graad 2: 44 (17,4%)
CTCAE v3.0
2 (2)
P53 ATM
P53 Arg72Pro ATM -111G>A
P53 Arg72Pro (Arg/Arg vs. Pro/Pro) ATM -111G>A (GA + AA vs. GG)
p=0,010 p=0,040
OR=4,53 (1,43-14,28) OR=2,49 (1,07-5,80)
beide (P53 Arg/Arg + ATM GA+AA vs. P53 Pro allel + ATM GG)
p=0,006
OR=6,17 (1,67-22,76)
ATM 111G>A (rs189037) (GA+AA vs. GG) ATM 126713G>A (rs373759) (GA+AA vs. GG) A-111A126713 vs. G-111G126713
p=0,040 p=0,021 p=0,012
OR=2,49 (1,07-5,80) OR=2,47 (1,16-5,28) OR=1,92 (1,11-3,32)
TGF beta1 T869C (rs1982073) (CT/CC vs. TT) TGF beta1 C-509T (rs1800469) (CT/TT vs. CC)
p=0,013 p=0,022
OR=0,489 (0,227-0,861) OR=0,633 (0,427-0,937)
3DCRT (n=206; 81,4%)
10
L. Zhang (2010)
2DCRT (n=47; 18,6%) 50-70Gy in fracties van 2Gy
11
X. Yuan (2009)
3DCRT (n=alle) 63Gy (50,4-84,0Gy) in 30 tot 58 fracties van 1,2-2Gy
3DCRT (n= 224; 82,1%)
12
K. De Ruyck (2011)
IMRT (n=49; 17,9%) 60Gy (40,0-79,2Gy) in fracties van 1,8Gy (1,5-7,5Gy)
sequentiële CT (n=126; 62,1%) concurrente CT (n=77; 37,9%)
CT platinum-based (n=147; 89,6%) waarvan sequentiëel (n=15; 9,1%) en concurrent (n=132; 80,5%)
22
253
≥graad 2: 44 (17,4%)
CTCAE v3.0
1 (5)
ATM
ATM -111G>A (rs189037) ATM 49238C>T (rs664677) ATM 81165T>C (rs4988044) ATM 126713G>A (rs373759) ATM 131717T>G (rs664143)
21 (1-97)
164
≥graad 2: 74 (45,1%)
CTCAE v3.0
1 (3)
TGFbeta1
TGFbeta1 C-509T (rs1800469) TGFbeta1 G915C (rs1800471) TGFbeta1 T869C (rs1982073)
pneumonie (acuut)
pneumonie (acuut)
sequentiële CT (n=120; 44,0%) concurrente CT (n=84; 30,8%)
oesofagitis 3
totaal CT (n=204; 74,8%) heelk. (n=35; 12,8%)
(acuut)
273
≥graad 2: 110 (40%)
CTCAE 112 v3.0 (332)
zie artikel
zie artikel
4 SNP model: rs2302535 (EGFR), rs16930129 (ENG), rs1131877 (TRAF3) en rs2230528 (ITGB2)
AUC (86,7%; 95% CI=85,4-88,0%) vals-negatief ratio (16,0%; 95% CI=9,9-22,2%)
2 SNP model: rs2302535 (EGFR) en rs16930129 (ENG)
AUC (85,2%; 95% CI=83,9-86,5%) vals-negatief ratio (16,7%; 95% CI=8,8-24,8%)
0 SNP model
/
AUC (84,1%; 95% CI=82,8-85,4%) vals-negatief ratio (22,8%; 95% CI=16,6-29,2%)
exp. dataset: 3DCRT (n=7; 6%) IMRT (n=93; 77%) Protonen (n=20; 17%) 13
J. Guerra (2011)
63Gy (41,4-87,5Gy) in fracties van 1,2-2,0Gy val. dataset: 3DCRT (n=160; 88%) IMRT (n=21; 12%)
14
M. Yin (2011)
definitieve RT: 63Gy (50,4-84,0) in fracties van 1,2-2,0Gy
exp. dataset: concurrente CT (n=94; 78%) val. dataset: concurrente CT (n=145; 80%)
CT (n=175; 90%)
slokdarmschade (RIET)
120 (exp. set)
exp. set: ≥graad 3: 19 (16%)
181 (val. set)
val. set: ≥graad 3: 25 (14%)
195
≥graad 3: 36 (18,5%)
136
≥graad 2: 40 (29%) ≥graad 3: 19 (14%)
n.v.t.
(acuut)
pneumonie 21 (acuut)
CTCAE v3.0
1 (2)
HSPB1
HSPB1 (rs2868371) HSPB1 (rs2868370)
HSPB1 (rs2868371) (CG/GG vs. CC)
p=0,045
OR=0,29 (0,09-0,97)
CTCAE v3.0
4 (5)
LIG4 XRCC4 XRCC5 XRCC6
LIG4 T9I (rs1805388) XRCC4 G-1394T (rs6869366) XRCC4 intron 3del/ins (rs28360071) XRCC5 G2408A (rs3835) XRCC6 C-1310G (rs2267437)
LIG4 T9I (rs1805388) (CT+TT vs. CC)
p=0,037
OR=2,08 (1,04-4,12)
CTCAE v4.0
2 (3)
SOD2 MTHFR
SOD2 rs4880 MTHFR rs1801131 MTHFR rs1801133
MTHFR rs1801131 (AA vs. AC+CC) (≥ graad 2) MTHFR rs1801131 (AA vs. AC+CC) (≥ graad 3)
p=0,018 p=0,03
OR=0,37 (0,18-0,76) OR=0,21 (0,06-0,70)
heelk. (n=30; 22,1%):
3DCRT (n=34; 25%) 15
R. Mak (2011)
IMRT (n=102; 75%) 63Gy (41,4 - 72,7Gy)
wedge lobectomie (n=4; 3%) lobectomie (n=25; 18,4%) pneumectomie (n=1; 1%) CT (n=130; 95,6%): inductie CT (n=11; 8%) concom. CT (n=121; 89%) consol. CT (n=78; 57,4%) consol. docetaxel (n=16; 11,8%)
pneumonie 21,4 (1,6(acuut) 109,5)
Tabel 5: overzichtstabel borstkanker
REF
16
17
18
19
20
Eerste auteur
type RT (conventioneel/ 3DCRT/ IMRT/ brachy/…)
S. Terrazzino (2011)
conventionele RT met standaard fractionatie & boost => equivalente BED
R. Murray (2011)
conventionele RT met standaard fractionatie (25x2 Gy op 5 weken) & boost bij infauste prognose (3x tot 5x 3 Gy)
L. Zhou (2010)
M. Mangoni (2010)
S. Martin (2010)
conventionele RT met standaard fractionatie (25x2 Gy op 5 weken)
conventionele RT of hypofractionatieRT (n=10) Beide met boost (BED=56,4 Gy)
fractionatietrial: 25 x 2Gy vs. 13 x 3Gy tot 3,3Gy dosimetrietrial: 25 x 2Gy 2D vs. 25 x 2Gy 3D
Andere R/ (chemo/ heelkunde/ hormonen/...)
type RT reactie (laat/ acuut)
s.c. fibrose Lumpectomie (laat)
Lumpectomie (n=385) Mastectomie (n=95)
n. b.
erytheem oedeem desquamatie
niet gespecifiëerd
61 enkel heelk.+RT huidreacties
CT + Axillaire heelk. + Axillaire RT + Tamoxifen = probleem want geen gematchte analyse gelukt
12 mnd
aantal ptn
237
(acuut)
fotografisch zichtbare veranderingen (laat)
aantal ptn met toxiciteit
≥graad 2: 41 (17,3%)
n.v.t.
446
graad 0: 217 (45,1%) graad 1: 174 (36,3%) graad 2: 24 (5,1%) graad 3: 65 (13,5%)
bepalen reactie bij einde RT
102
graad 0 of 1: 50 (42%) graad 2 of 3: 69 (58%) graad 4 of 5: 0
(acuut)
(acuut)
26 heelk.+RT+CT (verschillende schema's)
follow up (jaar)
bepalen reactie bij einde RT
87
trial 1: 7,4
cases: 82
≥graad 2c: 8 (9,2%)
82 (43,2%) trial 2: 5,3
controls: 108
schaal
LENTSOMA
aantal genen (aantal SNP's)
welke genen
welke SNP's
gevonden associaties
p-waarde
OR (95% CI)
6 (8)
XRCC1 eNOS GSTP1 GSTA1 TGFbeta1 TP53
XRCC1Arg399Gln XRCC1Arg194Trp eNOS G894T GSTP1 Ile105Val GSTA1 C-69T TGFbeta1 C-509T TGFbeta1 T869C TP53 Arg72Pro
GSTP1 Ile105Val GSTA1 C-69T TGFbeta1 T869C
p=0,018 p=0,022 p=0,043
OR=2,756 (1,188-6,393) OR=3,223 (1,176-8,826) OR=0,295 (0,090-0,964)
LIG3 rs3744355
p=0,0046
n. b.
XRCC1 -77TC XRCC1 -77TC & CC
p=0,033 p=0,016
OR=3,66 (1,04-17,95) OR=3,88 (1,14-14,77)
CTCAE v3.0 (aangepaste versie)
3 (8)
RAD9A LIG3 PTTG1
RAD9A rs2255990 RAD9A rs2286620 LIG3 rs3744355 LIG3 rs1052536 LIG3 rs3744357 PTTG1 rs2910190 PTTG1 rs3811999 PTTG1 rs2961951
CTCAE v3.0
1 (4)
XRCC1
XRCC1 -77T>C XRCC1 194Arg>Trp XRCC1 280Arg>His XRCC1 399Arg>Gln
9 (11)
XRCC1 XRCC3 XPD GSTM1 GSTT1 MSH2 MLH1 MSH3 MGMT
XRCC1-Arg399Gln XRCC1-Arg194Trp XRCC3-Thr241Met XPD-Asp312Asn XPD-Lys751Gln MSH2 gIVS12-6T>C MLH1-I219V MSH3-Ala1045Thr MGMT-Leu84Phe
TGFbeta1
TGFbeta1 rs1800469 TGFbeta1 rs1800470 TGFbeta1 rs1800471
CTC v?.0
Foto's: 3 puntschaal Induratie: 4 puntschaal Telkens 3 observators
1 (3)
XRCC3-Thr241Met MSH2-GIVS12-6T>C MSH3-Ala1045Thr
n. b.
XRCC1-399Arg (wild-type) + XRCC1-194Trp (variant)
geen
HR=∞ HR=53,36 (3,56-798,98) HR=∞ HR=38,26 (1,19-1232,52)
p>0,05
/
≥gra a d 2: 210+45=255 (33%) (foto's ) ≥gra a d 2: 42+16=58 (7,5%) ( tel a ngi ecta s i a )
21
G. Barnett (2009)
conventioneel + IMRT + boost (gerandomiseerd)
CT + tamoxifen (gerandomiseerd)
telangiectasia induratie oedeem pigmentatie pijn gevoeligheid
≥gra a d 2: 222+65=287 (36,9%) (i ndura ti e)
24 mnd
778
≥gra a d 2: 100+29=129 (16,6%) (oedeem) ≥gra a d 2: 64 (9,5%) (pi gmenta ti e)
(laat) ≥gra a d 2: 294+37+7=338 (49,9%) (pi jn) ≥gra a d 2: 228+30+9=267 (39,2%) (gevoel i ghei d)
22
J. Chang-Claude (2009)
conventionele RT (25 x 2Gy = 50Gy of 28 x 1,8Gy = 50,4Gy met boost van 5 tot 20Gy) (enkelen kregen 28 x 2Gy = 56Gy zonder boost en 4 kregen 20 tot 25Gy brachytherapie)
lumpectomie (n=alle)
conventionele RT (25 x 2Gy = 50Gy of 28 x 1,8Gy = 50,4Gy met boost van 5 tot 20Gy) 23
24
25
N. Kuptsova (2008)
A. Ho (2007)
H. Edvardsen (2007)
(enkelen kregen 28 x 2Gy = 56Gy zonder boost en 3 kregen 20 tot 25Gy brachytherapie)
n. b.
telangiectasia (laat)
telangiectasia algemene conditie
51 mnd
Lumpectomie
156 patiënten: 10x4,3Gy (treatment A)
lumpectomie ± axilla
97 patiënten: 20x 2,5Gy (treatment B)
mastectomie ± axilla
(deze schema's niet meer in gebruik)
Halsted ± axilla
telangiectasia s. c. fibrose
Kliniek: (induratie: 4 puntschaal ~ START; pigmentatie: 3 puntschaal ~ LENT-SOMA)
1 (2)
409
≥graad 2: 131 (32%)
8 (13) LENTSOMA
≥graad 2: 117 (30%) (telangiectasia) 51 mnd
390
24 mnd
131
≥graad 2: 60 (15,4%) (alg. cond.)
≥graad 2: 39 (30%)
TGFbeta1
TGFbeta1 rs1800470 TGFbeta1 rs1800469
geen
p>0,05
/
APEX1 XRCC1 XRCC2 XRCC3 NBS1 XPD P21 TP53
APEX1 rs3136820 XRCC1 rs3213245 XRCC1 rs1799782 XRCC1 rs25489 XRCC1 rs25487 XRCC2 rs3218536 XRCC3 rs861539 NBS1 rs1805794 XPD rs1799793 XPD rs13181 P21 rs1801270 TP53 rs1042522 TP53 PIN3
TP53 rs1042522 TP53 PIN3 Beide variant allelen samen (cfr. Linkage disequilibrium)
p≤0,05 p≤0,05 p≤0,001
OR=1,66 (1,02-2,72) OR=1,95 (1,13-3,35) OR=1,97 (1,11-3,52)
n. b.
GSTA1 A allel (> 4 jaar) eNOS T allel (< 4 jaar) CAT (> 4 jaar)
zie artikel
ATM any variant ATM 5557 G->A acute effects (grade 2-4) ATM multiple variants
p≤0,05 p≤0,05 p≤0,02 p≤0,05
GSTP1 Ile105Val (rs1695) (pleura verdikking) GSTP1 Ile105Val (rs1695) (ribbreuken) GSTT1 deletie (telangiectasie) GSTT1 deletie (atrofie)
p=0,004 p=0,07 p=0,084 p=0,07
treatment A = high risc t.o.v. treatment B (w.b. alles)
p<0,001
leave-one-out cross-validation analysis
NS
Vragenlijsten (EORTC BR23)
RTOG/ EORTC
(laat)
conventionele RT (45 tot 50,4Gy whole breast + 82% kreeg boost zodat ≥60Gy)
Foto's: (3 puntschaal, door 3 observators tegelijk)
RTOG/ EORTC LENTSOMA
RTOG/ EORTC
GSTA1 GSTM1 GSTT1 GSTP1 8 (n. b.) MPO MnSOD eNOS CAT
1 (30)
ATM
(laat)
telangiectasia s. c. fibrose longfibrose 13,7 pleurale verdikking (7-22,8) ribbreuken
CTCAE v?.0 248
n. b.
3 (5) LENTSOMA
GSTM1 GSTP1 GSTT1
GSTP1 GA(Ile105Val) (rs1695) GSTP1 AA GSTP1 GG GSTP1 deletie GSTT1 deletie
p=0,0002 OR=1,86 (95% CI=1,11-3,11) p=0,03 OR=0,58 (95% CI=0,36-0,93) p=0,02
OR=2,4 (1,1-5,2) OR=3,1 (1,1-9,4) OR=n. b. OR=4,2 (1,5-12,0)
n. b.
(laat)
G. Giotopoulos 26 (2007)
27
J. Ahn (2006)
3 regimes: - 2,25Gy x 20 ± 15Gy boost (n=123 ± 75) - 40Gy (in 15 fracties) (n=10) - 2,5Gy x 25 (n=33)
l umpectomi e (n=116) ma s tectomi e + a xi l l a (n=49) geen heel kunde (n=2) a nthra cyl i ne-ba s ed CT (n=27) non-a nthra cyl i ne-ba s ed CT (n=18) ta moxi fen (n=151)
3 regimes conventionele RT: - 2,0Gy x 25 + boost (6Gy tot 25Gy) - 1,8Gy x 28 + boost (6Gy tot 25Gy) - 2,0Gy x 28
telangiectasia s. c. fibrose atrofie
15/82 (18,3%) (telangiectasia) 6,1
166
(laat)
15/152 (9,9%) (atrofie)
desquamatie lumpectomie
34/236 (14,4%) (fibrose)
n.v.t.
446
(acuut)
≥graad 2c: 77 (17,3%) (resultaten ook sign. bij ≥graad 2 als cut-off point)
8 (8)
TGFbeta1 XRCC1 APE-1 CX3CR1 MTHFR MS DHFR Hyl1
TGFbeta1 C-509T XRCC1 R399Q APE-1 D126E CX3CR1 G745A MTHFR C667T MS A2756G DHFR 19bp deletie intron 1 Hyl1 Y113H
TGFbeta1 CC vs. (CT of TT) (fibr.) (combi: n=236) XRCC1 R399Q (telangiectasia) 15Gy boost (telangiectasia) acute reactie (fibrose) acute reactie (atrofie)
p=0,00006 p=0,006 p=0,033 p=0,00004 p=0,02
OR=3,06 (1,7-5,3) p=n. b. OR=2,4 (1,1-5,4) OR=8,5 (2,64-28,5) OR=4,7 (1,25-17,64)
4 (n. b.)
CAT MnSOD MPO eNOS
CAT CT+TT (vs. Wild CC) MnSOD TC+CC (vs. Wild TT) MPO AG+AA (vs. Wild GG) eNOS GT+TT (vs. Wild GG)
eNOS GG (enkel als BMI>25) MPO GG (enkel als BMI>25) eNOS GG + MPO GG (enkel als BMI>25)
p=0,0001 p=0,0002 p=n.b.
OR=6,39 (2,53-16,15) OR=3,61 (1,78-7,35) OR=18,84 (2,5-142)
geen
/
/
RTOG/ EORTC LENTSOMA
CTC (aangepaste versie)
ma s tectomi e (n=120) (100%)
28
C. Andreassen (2006)
hypofractionatieschema: 12 fracties; 54,5Gy
cycl ophos pha mi de (n=11) (9%)
s. c. fibrose
l eva mi s ol e (n=5 (4%)
(laat)
3,9 (2-5,8)
120
≥graad 3: 71 (59,2%)
LENTSOMA
TGFbeta1 XRCC1 XRCC3 6 (10) SOD2 ATM APEX
n.v.t.
446
≥graad 2c: 77 (17,3%)
CTCAE v?.0
4 (4)
GSTA1 GSTP1 GSTM1 GSTT1
GSTM1 + of GSTT1 + of GSTA1 G/A GSTP1 A/G
GSTP1 GG (vs. wild AA) BMI=25-30 BMI>30
p=0,04 p≤0,05 p≤0,05
OR=2,28 (1,04-4,99) OR=2,50 (1,45-4,30) OR=3,30 (1,76-6,21)
n.v.t.
446
≥graad 2c: 77 (17,3%)
CTCAE v?.0
3 (3)
XRCC3 XRCC2 NBS1
XRCC3 Thr241Met (rs861539) XRCC2 Arg188His (rs3218536) NBS1 Glu185Gln (rs1805794)
geen
/
/
ATM G5557A codon 1853 Asn/Asp of Asn/Asn
p=0,029
OR=1,13 (1,05-1,22)
TP53 72Pro (normal BMI) TP53 72Pro (plus alsook p21 Ser/Ser)
p=0,14
OR=0,46 (0,18-1,18)
ta moxi fen (n=120) (100%)
29
30
31
32
C. Ambrosone (2006)
conventionele RT -25 x 2Gy = 50Gy + boost (6Gy tot 25Gy) -28 x 1,8Gy = 50,4Gy + boost (6Gy tot 25Gy) -28 x 2Gy = 56Gy
desquamatie lumpectomie (acuut)
B
desquamatie
O. Popanda (2006)
conventionele RT 54,5Gy
C. Andreassen (2006)
hypofractionatieschema: - 12 fracties met totaal ≥ 36,6Gy (midaxilla) (n=34) - 22 fracties met totaal ≥ 40,9Gy (midaxilla) (n=7)
mastectomie
XL Tan (2005)
3 regimes conventionele RT: - 2,0Gy x 25 + boost (6Gy tot 25Gy) - 1,8Gy x 28 + boost (6Gy tot 25Gy) - 2,0Gy x 28
lumpectomie
lumpectomie (acuut)
s. c. fibrose (laat)
4 (2,2-5,4)
41
≥graad 3: 23 (56,1%)
LENTSOMA
1 (8)
ATM
ATM G5557A ATM IVS38-8T>C ATM C735T ATM T378A ATM C2614T ATM C4258T ATM IVS10-6T>G ATM IVS62+8A>C
n.v.t.
446
≥graad 2c: 77 (17,3%)
CTCAE v?.0
2 (3)
TP53 p21
TP53 Arg72Pro (rs1042522) p53PIN3 p21 Ser31Arg (rs1801270)
desquamatie (acuut)
TGFbeta1 -509C/T TGFbeta1 codon 10 Leu/Pro (T869C) TGFbeta1 codon 25 Arg/Pro (G915C) APEX codon 148 Asp/Glu (T2107G) XRCC1 codon 399 Arg/Gln (G28152A) XRCC1 codon 194 Arg/Trp (C26304T) XRCC1 codon 280 Arg/His (G27466T) XRCC3 codon 241 Thr/Met (C18067T) SOD2 codon 16 Val/Ala (T47C) ATM codon 1853 Asp/Asn (G5557A)
33
34
35
36
37
38
J. Chang-Claude (2005)
C. Andreassen (2005)
C. Andreassen (2003)
3 regimes conventionele RT: - 2,0Gy x 25 + boost (6Gy tot 25Gy) - 1,8Gy x 28 + boost (6Gy tot 25Gy) - 2,0Gy x 28
3 regimes conventionele RT: - 2,0Gy x 25 = 50Gy (n=7) - 3,3Gy x 13 = 42,9Gy (n=13) - 3Gy x 13 = 39Gy (n=6) 2 regimes conventionele RT: - 12 fracties met totaal 36,6Gy (mid-axilla) of 51,4Gy (irrespective of AP diameter) (n=34) - 22 fracties met totaal 40,9Gy (mid-axilla) (n=7)
S. Quarmby (2002)
conventionele RT: - 15 x 2,66Gy = 40Gy
H. Green (2002)
conventionele RT: - 13 x 3Gy (n=6) - 13 x 3,3Gy (n=21) - 25 x 2Gy (n=14)
F. Hilbers (2011)
n. b. (alle patiënten komen uit zelfde instituut dus beperkte heterogeniteit)
desquamatie lumpectomie
n.v.t.
446
≥graad 2c: 77 (17,3%)
(acuut)
lumpectomie
verandering in borstgrootte en -vorm
5
52
3 jaar of meer graad 1 / ooit graad 2: 26 (50%)
(laat)
mastectomie (n=41) tamoxifen (n=2)
s. c. fibrose telangiectasia (laat)
lumpectomie
cardiovasculair (kleplijden, angina pectoris,…)
CT (n=160; 38%)
(laat)
39
S. Terrazzino (2012)
seq. CT (n=58; 20,3%) seq. HT (n=127; 44,4%) seq. CT-HT (n=52; 18,2%)
erytheem desquamatie oedeem (acuut)
APE1 Asp148Glu + XRCC1 Arg399Gln (normal BMI)(vs. homozygoot wild)
p=0,009
OR=0,19 (0,06-0,56)
p=0,005 p=0,018
n. b.
6 (8)
TGFbeta1 SOD2 XRCC1 XRCC3 APEX ATM
TGFbeta1 -509 TGFbeta1 codon 10 TGFbeta1 codon 25 SOD2 codon 16 XRCC1 codon 399 XRCC3 codon 241 APEX codon 148 ATM codon 1853
TGFbeta1 codon 10 Pro allel TGFbeta1 -509 T allel
5 (7)
TGFbeta1 SOD2 XRCC3 XRCC1 APEX
TGFbeta1 -509 (rs1800469) TGFbeta1 codon 10 (rs1982073) TGFbeta1 codon 25 (rs1800471) SOD2 codon 16 (rs1799725) XRCC3 codon 241 (rs861539) XRCC1 codon 399 (rs25487) APEX codon 148 (rs3136820)
TGFbeta1 codon 10 Pro/Pro (s. c. fibrose) TGFbeta1 -509 T/T (s. c. fibrose) SOD2 codon 16 Val/Ala (vs. Val/Val) (s. c. fibrose) XRCC3 codon 241 Thr/Thr (telangiëctasie) XRCC1 codon 399 Arg/Arg (s. c. fibrose)
n. b.
OR=1,21 (1,06-1,39) OR=1,14 (1,01-1,27) OR=1,15 (1,01-1,30) OR=1,25 (1,04-1,51) OR=1,15 (1,02-1,29)
n. b.
5
103
≥graad 3: 15 (14,6%)
LENTSOMA
1 (4)
TGFbeta1
TGFbeta1 G-800A TGFbeta1 C-509T TGFbeta1 T+869C TGFbeta1 G+915C
TGFbeta1 -509T TGFbeta1 +869C TGFbeta1 -509TT TGFbeta1 +869CC
p=0,0036 p=0,035
OR=3,4 (1,38-8,40) OR=2,37 (0,99-5,60)
5
80
3 jaar of meer graad 1 / ooit graad 2: 41 (51,3%)
3 blinde observators, 3 puntschaal (0,1,2), enkel foto's
1 (1)
SOD2
SOD2 Ala-9Val
geen
/
/
19,4
422
CVD ptn: 61 (14,5%)
medisch dossier
2 (2)
TGF beta1 PAI-1
TGF beta1 29C>T (rs1800470) PAI-1 5G>4G (rs1799889)
TGF beta1 29C>T (rs1800470) (TT vs. CT+CC)
p=0,056
OR=1,79 (0,99-3,26)
GSTP1 I105V GSTA1 C-69T eNOS G894T SOD2 V16A XRCC1 T-77C XRCC1 R194W XRCC1 R399Q TP53 R72P MSH2 gIVS12-6T>C MSH3 rs26279A>G XPD K751Q TGF beta1 C-509T TGF beta1 T869C
XRCC1 T-77C (T allel vs. CC) eNOS G874T (TT vs. G allel)
p=0,046 p=0,012
OR=2,240 (1,015-4,941) OR=2,473 (1,220-5,012)
Lumpectomie (n=alle; 100%) conventionele RT: - 28 x 1,8Gy = 50,4Gy (n=10; 11,6%) of - 25 x 2Gy = 50Gy (n=276; 88,4%) EN boost 1,5 tot 3Gy boost (n=261; 91,3%)
OR=0,51 (0,22-1,19) OR=1,28 (0,72-2,27) OR=0,49 (0,21-1,15) OR=1,05 (0,55-2,00)
41
(laat) chirurgie (n=alle) (mastectomie of lumpectomie)
XRCC1 APE1 XPD
p=0,08 p=0,08 p=0,14 p=0,14
LENTSOMA
(laat) verandering in borstgrootte en -vorm
3 blinde observators, 3 puntschaal (0,1,2), enkel foto's
3 (6)
XRCC1 Arg399Gln (normal BMI) XRCC1 Arg399Gln (high BMI) APE1 Asp148Glu (normal BMI) APE1 Asp148Glu (high BMI)
1453 dgn (8061981 dgn)
s. c. fibrose n. b.
CTC (aangepaste versie)
XRCC1 Arg194Trp XRCC1 Arg280His XRCC1 Arg399Gln APE1 Asp148Glu XPD Lys751Gln XPD Asp312Asn
n.v.t.
286
≥graad 2: 89 (31,1%)
RTOG/ EORTC
GSTP1 GSTA1 eNOS SOD2 XRCC1 10 (13) TP53 MSH2 MSH3 XPD TGF beta1
Lumpectomie (n=alle) 40
E. Falvo (2011)
3DCRTSSPBI - 18Gy (n=4;7%) - 21Gy (n=53; 93%)
neoadj. CT (n=15; 26%)
erytheem (acuut)
38 mnd (19-50)
57
≥graad 1: 19 (33%)
CTCAE v3.0
5 (7)
adj. HT (n=52; 91%)
XRCC1 XRCC3 GSTP1 GSTA1 RAD51
XRCC1 G28152A (Arg399Gln) (rs25487) XRCC1 Arg194Trp (rs1799782) XRCC3 A4541G (rs1799794) XRCC3 C18067T (Thr241Met) (rs861539) GSTP1 A313G (Ile105Val) (rs1695) GSTA1 G>A (rs3957356) RAD51 G135C (rs1801320)
XRCC1 Arg194Trp (rs1799782) + XRCC3 C18067T (Thr241Met) (rs861539)
p=0,006
XRCC1 Arg194Trp (rs1799782) + GSTA1 G>A (rs3957356)
p=0,031
geen OR voor de multivariate analysis gegeven
56
N. Moullan (2003)
conventionele RT: 2,5Gy x 25 = 50,0Gy + 10Gy boost dus 60Gy
n. b.
niet gespecifieerd
2
254
≥graad 2: 70 (27,6%)
RTOG/ EORTC
1 (3)
XRCC1
XRCC1 Arg194Trp XRCC1 Arg280His XRCC1 Arg399Gln
XRCC1 haplotype Trp Arg Gln (versus wild-type)
n. g.
OR= 1,97 (-oneindig)
52
R. Brem (2006)
conventionele RT: 2,5Gy x 25 = 50,0Gy + 10Gy boost dus 60Gy
n. b.
niet gespecifieerd
2
247
≥graad 1: 66 (26,7%)
RTOG/ EORTC
1 (4)
XRCC1
XRCC1 Arg194Trp XRCC1 Arg280His XRCC1 Arg399Gln XRCC1 T-77C
XRCC1 -77 194 280 399 haplotype (TCGG versus CCGG)
n. g.
OR= 0,33 (95% CI=0,13-0,83)
Tabel 6: overzichtstabel prostaatkanker REF
Eerste auteur
type RT (conventioneel/ 3DCRT/ IMRT/ brachy/…)
Andere R/ (chemo/ heelkunde/ hormonen/...)
type RT reactie (laat/ acuut)
follow aantal up ptn (mnd)
aantal ptn met toxiciteit
schaal
aantal genen (aantal SNP's)
welke genen
welke SNP's
gevonden associaties
p-waarde
OR (95% CI)
RTOG/ EORTC
1 (3)
XRCC1
XRCC1 Arg194Trp XRCC1 Arg280His XRCC1 Arg399Gln
XRCC1 Arg280His
p=0,043
OR=0,221 (0,051-0,956)
1 (1)
TGFbeta1
TGF beta1 L10P
geen
/
/
p=0,02 p=0,048
OR= n. b. OR=6,3 (1,03-38,5)
3 (5)
SOD2 XRCC1 XRCC3
p=0,002
OR= n. b.
≥graad 2 (urinair): 54 (9,3%) 41
T. Langsenlehner (2011)
3DCRT (n=alle) 66-70,4Gy in 1,8-2Gy fracties
hormonen (n=111)
urinair rectaal
35
579
≥graad 2 (rectaal): 49 (8,5%)
(laat) ≥graad 2 (urinair+rectaal): 12 (2,1%)
42
A. Meyer (2009)
neoadj. hormonen (n=105; 23%)
brachytherapie (n=alle)
niet gespecifiëerd
18 (1-60)
445
(laat)
≥graad 2 (RTOG; rectaal): 6/135 (4%)
103
43
brachytherapie partial Pd (100Gy) + EBRT (45Gy) (n=32; 23,7%) brachytherapie full (124Gy) (n=2; 1,5%)
44
T. Suga (2008)
hormonen (n=49; 36,3%)
53 (12140)
135
(laat)
103
Pd
C-ion RT (n=alle) 66,0GyE in 20 fracties
urinair rectaal erectiel
hormonen (n=142; 72,1%)
urinair (dysurie) (laat)
IPSS (+QoL) IIEF
brachytherapie 125I (160Gy) (n=101; 74,8%)
R. Burri (2008)
n. b.
score ≥ 4 (IPSS QoL; urinair): IPSS QoL 13/135 (10%) score - 2 punten t.o.v. preRT (eigen systeem; erectiel): 17/60 (28%)
training set (n=132) ≥3
≥graad 1: 32 (16,2%) test set (n=65)
RTOG/ EORTC
eigen systeem
LENTSOMA
109 (373)
zie artikel
SOD2 Val16Ala (rs4880) SOD2 Val16Ala (rs4880) (TC vs. CC/TT) (rectaal) XRCC1 Arg280His (rs25489) XRCC1 Arg280His (rs25489) (GA vs. GG) (erectiel) XRCC1 Arg194Trp (rs1799782) XRCC1 Arg399Gln (rs25487) SOD2 Val16Ala (rs4880) (TC vs. CC/TT) + XRCC3 Thr241Met (rs861539) XRCC3 Thr241Met (rs861539) (TC) (rectaal)
zie artikel
ALAD (rs1805312) TT CD68 (rs2270341) CC XRCC6 (rs2267437) GG ID3 (rs2742946) TT/CT LIG1 (rs1171097) G allel LIG3 (rs3744357) T allel MAP3K7 (rs1475489) T allel MGMT (rs1803965) T allel PAH (rs1126758) TT/CT PER3 (rs228697) G allel SART1 (rs2276015) GG SERPINA3 (rs2268337) G allel TGFBR1 (rs868) G allel EPDR1 (rs1376264) CC SART1 (rs2276015) GG ID3 (rs2742946) TT/CT EPDR1 (rs1376264) CC PAH (rs1126758) TT/CT XRCC6 (rs2267437) GG
p=0,029 p=0,035 p=0,025 p=0,023 p=0,044 p=0,026 p=0,030 p=0,015 p=0,048 p=0,034 p=0,012 p=0,018 p=0,050 p=0,019
OR=n. b. OR=3,49 (1,12-10,8) OR=3,92 (1,23-12,4) OR=4,96 (1,10-22,3) OR=2,15 (1,06-4,35) OR=2,46 (1,16-5,21) OR=2,19 (1,13-4,26) OR=0,12 (0,01-0,90) OR=3,23 (1,11-9,32) OR=3,06 (1,20-7,81) OR=0,17 (0,03-0,76) OR=0,28 (0,09-0,82) OR=n. b. OR=0,26 (0,08-0,83) Deze 5 SNPs samen: ROC-AUC=0,86 (training set) ROC-AUC=0,77 (test set)
brachytherapie alleen (n=109; 77%) brachytherapie + EBRT (n=31; 22%) EBRT alleen (n=1; 1%) 45
C. Peters (2008)
w. b. brachytherapie:
radicale prostatectomie (n=1; 1%)
125
I (160Gy) (n=106; 76;)
part. 103Pd (100Gy) (n=32; 23%) full 103Pd (124Gy) (n=2; 1%)
hormonen (n=61; 43%)
≥graad 1 (RTOG; rectaal): 40/141 (28%) urinair rectaal erectiel
51,3 (12138)
141
(laat)
RTOG/ EORTC
score ≥ 4 (IPSS QoL; urinair): IPSS QoL 4/141 (3%) score - 2 punten t.o.v. preRT (eigen systeem; erectiel): 20/61 (33%)
1 (3)
TGFbeta1
TGF beta1 -509C/T TGF beta1 869T/C Leu10Pro TGF beta1 915G/C Arg25Pro
eigen systeem
TGF beta1 -509C/T (TT) of TGF beta1 869T/C (CC) of TGF beta1 915G/C (GC) (erectiel)
p=0,02
OR=4,0 (1,2-13,2)
TGF beta1 -509C/T (TT) (rectaal)
p=0,05
OR=3,4 (0,97-11,82)
LIG4 T>C Asp568Asp (rs1805386) (CC vs. CT) ERCC2 G>A Asp711Asp (rs1052555) (AA)
p=0,0004 p=0,02
OR=4,86 (95% CI=2,04-11,56) OR=3,54 (95% CI=1,21-10,35)
VEGF -7C>T (rectaal)
p=0,006
OR=2,8 (95% CI=1,349-5,813)
ATTGT haplotype 5 upstr. sequenties incl. VEGF -7C>T (rect.)
p=0,003
OR=3,157 (95% CI=1,495-6,666)
VEGF -7C>T (rectaal) (Kaplan Meier)
p=0,003
OR= n. b.
ATTGT haplotype 5 upstr. sequenties incl. VEGF -7C>T (rect.) (Kaplan Meier)
p=0,001
OR= n. b.
VEGF -2489C>T (rectaal)
p=0,046
OR=2,061 (95% CI=1,012-4,197)
w. b. EBRT: 45Gy (39,6-70,2Gy) BED alle= 197Gy2 (133-287Gy2)
46
47
S. Damaraju (2006)
T. Langsenlehner (2011)
3DCRT (n=alle) 77,1Gy (68,3-82,1Gy) in 35-44 fracties van 1,8-2,0Gy
3DCRT: - 39 x 1,8Gy = 70,2Gy of - 35 x 2Gy = 70Gy
preRT hormonen (n=35; 43%) postRT hormonen (n=6; 7%)
hormonen (n=404; 81,9%)
urinair rectaal
18,4 (5-66)
83
≥graad 2 (rectaal/urinair): 28 (33,7%)
RTOG/ EORTC
24 (49)
(laat)
urinair rectaal (laat)
48
490
≥graad 2 (rectaal): 42 (8,6%) EORTC/ ≥graad 2 (urinair): 48 (9,6%) RTOG
1 (7)
BRCA1 BRCA2 ESR1 XRCC1 XRCC2 XRCC3 NBN RAD51 RAD52 LIG4 ATM BCL2 TGF beta1 MSH6 ERCC2 XPF NR3C1 CYP1A1 CYP2C9 CYP2C19 CYP3A5 CYP2D6 CYP11B2 CYP17A1
VEGF
zie artikel
VEGF -2578C>A VEGF -2489C>T VEGF -1498C>T VEGF -634G>C VEGF -7C>T VEGF 936C>T VEGF 1612G>A
Tabel 7: resultaten van de studies uit de overzichtstabellen volgens gen GEN
REF
EINDPUNT
SNPs
ODDS RATIO
PWAARDE
XRCC
16
1 18
19
subcutane
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,843 (95%CI=0,375-1,895)
p=0,679
fibrose
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,279 (95%CI=0,377-4,338)
p=0,692
niet
XRCC1 -77T>C (TC + CC versus TT)
OR= 3,88 (95% CI=1,14-14,77)
p=0,016
specifieke
XRCC1 -77T>C (TC versus TT)
OR= 3,66 (95% CI=1,04-17,95)
p=0,033
huidreacties
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg)
OR= 0,79 (95% CI=0,31-1,72)
p=0,446
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 0,89 (95% CI=0,35-2,04)
p=0,701
XRCC1 Arg280His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg)
OR= 0,83 (95% CI=0,31-2,30)
p=0,627
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,90 (95% CI=0,26-3,01)
p=0,841
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,06 (95% CI=0,45-2,53)
p=0,920
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR=1,16 (95% CI=0,47-3,59)
p=0,729
niet
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 3,04 (95% CI=0,58-15,90)
n. g.
specifieke
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,81 (95% CI=0,19-17,08)
huidreacties
XRCC1-399Arg (wild-type) + XRCC1-194Trp (variant) versus others
OR=38,26 (95% CI=1,19-1232,52)
(RT) XRCC1-399Arg (wild-type) + XRCC1-194Trp (variant) versus others
OR= 23,12 (95% CI=0,94-567,75)
(RT+CT) 22
26
telangi-
XRCC1 -77T>C (TC versus TT)
OR= 0,97 (95% CI=0,56-1,67)
ectasieën
XRCC1 -77T>C (CC versus TT)
OR= 1,87 (95% CI=0,94-3,70)
XRCC1 -77T>C (TC + CC versus TT)
OR= 1,17 (95% CI=0,71-1,95)
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 0,58 (95% CI=0,24-1,40)
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg)
OR= 0,57 (95% CI=0,24-1,38)
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,49 (95% CI=0,19-1,24)
XRCC1 Arg280His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg)
OR= 0,43 (95% CI=0,17-1,09)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,09 (95% CI=0,65-1,82)
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg
OR= 0,63 (95% CI=0,29-1,37)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,96 (95% CI= 0,59-1,57)
XRCC1 haplotype -77, 194, 280 en 399 (TCGG versus CCGG)
OR= 1,15 (95% CI=0,66-2,00)
XRCC1 haplotype -77, 194, 280 en 399 (TCGA versus CCGG)
OR= 0,78 (95% CI=0,53-1,15)
XRCC1 haplotype -77, 194, 280 en 399 (TTGG versus CCGG)
OR= 0,51 (95% CI=0,21-1,24)
XRCC1 haplotype -77, 194, 280 en 399 (rare versus CCGG)
OR= 0,56 (95% CI=0,26-1,20)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
n. g.
p=0,006
subcutane
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Arg versus Arg/Trp)
OR= 0,97 (95% CI=0,85-1,10)
n. g.
fibrose
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 1,04 (95% CI=0,96-1,13)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln)
OR= 0,99 (95% CI=0,90-1,07)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln)
OR= 1,03 (95% CI=0,98-1,09)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Gln/Gln)
OR= 1,02 (95% CI=0,94-1,10)
telangi-
n. g.
ectasieën 28
33
desquamatie
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) (all)
OR= 0,77 (95% CI=0,35-1,70)
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) (BMI>25)
OR= 0,84 (95% CI=0,32-2,19)
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg) (BMI>25)
OR= 0,81 (95% CI=0,31-2,11)
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) (BM≤25)
OR= 0,70 (95% CI=0,16-3,13)
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg) (BMI≤25)
OR= 0,69 (95% CI=0,16-3,11)
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) (all)
OR= 0,51 (95% CI=0,20-1,31)
XRCC1 Arg280His (His/His versus Arg/Arg) (all)
OR= 3,53 (95% CI=0,48-26,02)
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) (BMI>25)
OR= 0,69 (95% CI=0,24-1,99)
XRCC1 Arg280His (His/His versus Arg/Arg) (BMI>25)
OR= 2,54 (95% CI=0,34-19,04)
XRCC1 Arg280His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg) (BMI>25)
OR= 0,82 (95% CI=0,31-2,13)
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) (BMI≤25)
OR= 0,42 (95% CI=0,05-3,21)
XRCC1 Arg280His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg) (BMI≤25)
OR= 0,42 (95% CI=0,05-3,21)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) (all)
OR= 0,96 (95% CI=0,58-1,57)
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) (all)
OR= 0,89 (95% CI=0,43-1,84)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) (BMI>25)
OR= 1,30 (95% CI=0,71-2,38)
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) (BMI>25)
OR= 1,23 (95% CI=0,53-2,85)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (BMI>25)
OR= 1,28 (95% CI=0,72-2,27)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) (BMI≤25)
OR= 0,55 (95% CI=0,23-1,34)
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) (BMI≤25)
OR= 0,37 (95% CI=0,08-1,71)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (BMI≤25)
OR= 0,51 (95% CI=0,22-1,19)
XRCC1 haplotype (CGA versus CGG) (BMI≤25)
OR= 0,55 (95% CI=0,29-1,05)
XRCC1 haplotype (CAG versus CGG) (BMI≤25)
OR= 0,34 (95% CI=0,05-2,54)
XRCC1 haplotype (CAA versus CGG) (BMI≤25)
n. g.
XRCC1 haplotype (TGG versus CGG) (BMI≤25)
OR=0,55 (95% CI=0,13-2,37)
XRCC1 haplotype (CGA versus CGG) (BMI>25)
OR= 1,14 (95% CI=0,76-1,72)
XRCC1 haplotype (CAG versus CGG) (BMI>25)
OR= 1,01 (95% CI=0,42-2,41)
XRCC1 haplotype (CAA versus CGG) (BMI>25)
n. g.
XRCC1 haplotype (TGG versus CGG) (BMI>25)
OR= 0,85 (95% CI=0,33-2,17)
XRCC1 399Gln allel + APE1 148Gln allel (versus wild-type)
OR= 0,19 (95% CI=0,06-0,56)
n. g.
(BMI≤25) XRCC1 399Gln allel + APE1 148Gln allel (versus wild-type)
OR= 1,39 (95% CI=0,56-3,45)
(BMI>25) 34
verandering
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Arg/Arg versus Gln/Gln)
n. g.
p= 0,67
subcutane
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln)
OR= 1,07 (95% CI=0,94-1,22)
n. g.
fibrose
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln)
OR= 1,07 (95% CI=0,97-1,18)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Gln/Gln)
OR= 1,15 (95% CI=1,02-1,29)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln)
OR=1,01 (95% CI=0,91-1,12)
erytheem
XRCC1 -77T>C (TC versus TT)
OR= 0,904 (95% CI=0,535-1,528)
p=0,707
desquamatie
XRCC1 -77T>C (CC versus TT) (univar)
OR= 0,478 (95% CI=0,228-1,005)
p=0,052
oedeem
XRCC1 -77T>C (TT + TC versus CC) (multivar)
OR= 2,240 (95% CI=1,015-4,941)
p=0,046
in borstgrootte en -vorm 35
telangiectasieën 39
40
52
56
41
43
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,001 (95% CI=0,453-2,213)
p=0,998
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,020 (95% CI=0,611-1,703)
p=0,940
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,172 (95% CI=0,555-2,476)
p=0,677
XRCC1 Arg194Trp (Trp/Trp versus Arg/Arg + Arg/Trp)
OR= 8,07 (95% CI=1,02-373,8)
p=0,042
XRCC1-399Arg (wild-type) én XRCC1-194Trp (variant) versus others
OR= 0,39 (95% CI=0,1-1,35)
p=0,099
XRCC1 194Trp of GSTP1 105Val (minstens 1 variant allel)
OR= 0,3 (95% CI=0,08-1,08)
p=0,046
XRCC1 194Trp én XRCC3 Thr241
OR= 0,2 (95% CI=0,04-0,78)
p=0,011
XRCC1 194Trp of GSTP Ile105 (minstens 1)
OR= 6,01 (95% CI=1,16-61,04)
p=0,018
acute en
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,81 (95% CI=0,84-3,96)
n. g.
late niet
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,76 (95% CI= 0,33-1,73)
specifieke
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,80 (95% CI=0,97-3,31)
eindpunten
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,43 (95% CI=0,57-3,54)
XRCC1 194 280 399 haplotype (Arg His Arg versus Arg Arg Arg)
OR= 1,13 (95% CI=0,48-2,49)
XRCC1 194 280 399 haplotype (Arg Arg Gln versus Arg Arg Arg)
OR= 1,29 (95% CI=0,82-2,04)
XRCC1 194 280 399 haplotype (Trp Arg Arg versus Arg Arg Arg)
OR= 1,62 (95% CI=0,67-3,74)
XRCC1 194 280 399 haplotype (Trp Arg Gln versus Arg Arg Arg)
OR= 1,97 (tot oneindig)
acute en
XRCC1 T-77C (TC versus TT)
OR= 0,85 (95% CI=0,44-1,62)
late niet
XRCC1 T-77C (CC versus TT)
OR= 1,10 (95% CI=0,51-2,40)
specifieke
XRCC1 -77 194 280 399 haplotype (TCGA versus CCGG)
OR= 1,04 (95% CI=0,67-1,65)
eindpunten
XRCC1 -77 194 280 399 haplotype (TCGG versus CCGG)
OR= 0,33 (95% CI=0,13-0,83)
XRCC1 -77 194 280 399 haplotype (TTGG versus CCGG)
OR= 1,47 (95% CI=0,65-3,29)
XRCC1 -77 194 280 399 haplotype (TCAG versus CCGG)
OR= 0,89 (95% CI=0,39-2,00)
urinair
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,128 (95% CI=0,500-2,541)
p=0,772
rectaal
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,221 (95% CI=0,051-0,956)
p=0,043
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,630 (95% CI=0,334-1,189)
p=0,154
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,813 (95% CI=0,494-1,337)
p=0,414
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) (univariate)
OR= 0,28 (95% CI=0,09-0,90)
p=0,032
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg) (Kaplan-Meier)
n. g.
p=0,022
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg) (univariate)
OR= 1,012 (95% CI=0,538-1,902)
p=0,972
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) (univariate)
OR= 0,908 (95% CI=0,583-1,416)
p=0,671
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) (univariate)
OR= 0,989 (95% CI=0,722-1,354)
p=0,945
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,70 (95% CI=0,1-4,4)
p=0,34
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 3,0 (95% CI=0,3-32,9)
p=0,32
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,0 (95% CI=0,2-4,9)
p=0,32
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
n. g.
p=0,72
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
n. g.
p=0,59
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,6 (95% CI=0,2-14,5)
p=0,38
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,4 (95% CI=0,2-13,7)
p=0,22
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,1 (95% CI=0,3-3,6)
p=0,23
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,1 (95% CI=0,4-3,6)
p=0,22
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,9 (95% CI=0,1-7,6)
p=0,40
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,8 (95% CI=0,3-2,5)
p=0,23
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
n. g.
n. g.
erytheem
rectaal
urinair
erectielel
n. g.
6
1
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,7 (95% CI=0,2-2,1)
p=0,18
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 2,6 (95% CI=0,2-44,5)
p=0,41
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 6,3 (95% CI=1,03-38,5)
p=0,048
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,76 (95% CI=0,44-1,31)
p=0,332
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,48 (95% CI=0,24-0,97)
p=0,041
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,65 (95% CI=0,39-1,09)
p=0,100
XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen =2)
OR= 0,48 (95% CI=0,27-0,86)
p=0,013
XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen ≥3)
OR= 0,35 (95% CI=0,18-0,68)
p=0,002
XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen 1==>4) (trend)
n. g.
p=0,001
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg) (uni)
OR= 0,73 (95% CI=0,42-1,25)
p=0,248
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg) (uni
OR= 0,52 (95% CI=0,26-1,01)
p=0,054
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (uni)
OR= 0,64 (95% CI=0,39-1,06)
p=0,081
XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen =2) (uni)
OR= 0,49 (95% CI=0,28-0,87)
p=0,014
XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen ≥3) (uni)
OR= 0,39 (95% CI=0,21-0,73)
p=0,003
XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen 1==>4) (trend) (uni)
n. g.
p=0,001
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg + Arg/Gln) (CT+RT)
OR= 0,33 (95% CI=n. g.)
p=0,011
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln + Arg/Arg) (CT+RT)
OR= 3,11 (95% CI=n. g.)
p=0,018
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln + Gln/Gln) (CT+RT)
OR= 1,17 (95% CI n. g.)
p=0,776
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (CT+RT)
OR= 3,01 (95% CI=1,27-7,11)
p=0,011
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg + Arg/Gln) (RT)
OR= 0,25 (95% CI=n. g.)
p=0,025
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln + Arg/Arg) (RT)
OR= 2,83 (95% CI=n. g.)
p=0,098
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln + Gln/Gln) (RT)
OR= 2,33 (95% CI=n. g.)
p=0,311
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (RT)
OR= 4,02 (95% CI=1,16-13,90)
p=0,025
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (CT+RT) (Kapl-
OR= 1,72 (95% CI=1,03-2,86)
p=0,035
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (RT) (Kapl-M)
OR= 2,50 (95% CI=0,97-6,47)
p=0,049
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg + Arg/Gln) (CT+RT)
OR= 0,44 (95% CI= n. g.)
p=0,057
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln + Arg/Arg) (CT+RT)
OR= 1,80 (95% CI=n. g.)
p=0,160
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln + Gln/Gln) (CT+RT)
OR= 1,39 (95% CI=n. g.)
p=0,512
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (CT+RT)
OR= 2,25 (95% CI=0,97-5,23)
p=0,057
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg + Arg/Gln) (RT)
OR= 0,42 (95% CI=n. g.)
p=0,208
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln + Arg/Arg) (RT)
OR= 1,25 (95% CI=n. g.)
p=0,746
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln + Gln/Gln) (RT)
OR= 3,33 (95% CI=n. g.)
p=0,183
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (RT)
OR= 2,4 (95% CI=n. g.)
p=0,208
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg + Arg/Gln) (CT+RT)
OR= 0,64 (n. g.)
p=0,490
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Gln/Gln + Arg/Arg) (CT+RT)
OR= 1,21 (n. g.)
p=0,758
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Arg versus Arg/Gln + Gln/Gln) (CT+RT)
OR= 1,41 (n. g.)
p=0,630
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg) (CT+RT)
OR= 1,56 (n. g.)
p=0,490
subcutane
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,67 (95% CI=0,18-2,51)
p=0,55
fibrose
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,30 (95% CI=0,10-0,89)
p=0,02
acute
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= ∞
n. g.
pneumonie
mucositis
M)
erytheem
dysfagie
2
XRCC 3
19
huidreacties
22
28
telangi-
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,05 (95% CI=0,62-1,79)
ectasieën
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,12 (95% CI=0,53-2,40)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,07 (95% CI=0,65-1,77)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,00 (95% CI=0,95-1,05)
n. g.
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,34 (95% CI=0,79-2,29)
n. g.
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,28 (95% CI=0,64-2,56)
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,33 (95% CI=0,80-2,21)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
n. g.
p=0,67
subcutane
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Met)
OR= 1,02 (95% CI=0,80-1,30)
n. g.
fibrose
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,17 (95% CI=1,09-1,26)
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,20 (95% CI=0,94-1,52)
telangi-
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Met)
OR= 1,15 (95% CI=0,95-1,38)
ectasieën
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,09 (95% CI=1,00-1,19)
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,25 (95% CI=1,04-1,51)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 3,45 (95% CI=0,20-77,5)
p=0,07
XRCC1 399Arg (wild-type) + XRCC3 241Trp (wild-type) versus others
OR= 0,20 (95% CI=0,04-0,78)
p=0,008
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 4,7 (95% CI=0,5-41,2)
p=0,12
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
n. g.
p=0,84
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 4,0 (95% CI=0,5-34,8)
p=0,15
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,3 (95% CI=0,4-4,2)
p=0,22
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,1 (95% CI=0,1-10,1)
p=0,42
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,2 (95% CI=0,4-4,0)
p=0,22
erectielel
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 0,6 (95% CI=0,2-1,8)
p=0,15
urinair
XRCC3 A>G 5'UTR NT 4541
OR= 4,83 (95% CI=1,67-13,99)
p=0,004
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 0,92 (95% CI=0,60-1,40)
p=0,690
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 0,63 (95% CI=0,38-1,04)
p=0,069
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 0,80 (95% CI=0,54-1,19)
p=0,271
mucositis
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 2,05 (n. g.)
p=0,256
dysfagie
XRCC3 Thr241Met (Thr/Thr versus others)
OR= 0,73 (n. g.)
p=0,649
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus others)
OR= 2,06 (n. g.)
p=0,240
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus others)
OR= 0,51 (n. g.)
p=0,401
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus others)
OR= 1,38 (n. g.)
p=0,649
erytheem
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,95 (n. g.)
p=0,372
subcutane
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,33 (95% CI=0,63-2,81)
p=0,45
subcutane
n. g.
fibrose 30
34
desquamatie
verandering in borstgrootte en -vorm
35
40
43
erytheem
rectaal
urinair
46
rectaal 5
1
2
pneumonie
fibrose 3
TGF
16
beta1 20
mucositis
XRCC3 IVS5-14 (c.562-14 A>G) (AG+GG versus AA)
OR= 1,94 (n. g.)
p=0,161
dysfagie
XRCC3 5'UTR (c.-1843 A>G) (AG versus AA)
OR= 0,51 (n. g.)
p=0,248
XRCC3 5'UTR (c.-1843 A>G) (GG versus AA)
n. g.
n. g.
XRCC3 5'UTR (c.-1843 A>G) (AG+GG versus AA)
OR= 0,46 (n. g.)
p=0,175
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 4,47 (n. g.)
p=0,033
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,78 (n. g.)
p=0,466
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 3,20 (n. g.)
p=0,074
dermatitis
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 3,20 (n. g.)
p=0,074
subcutane
TGF beta1 C-509T (CT+TT versus CC)
OR= 1,841 (95% CI=0,561-6,036)
p=0,313
fibrose
TGF beta1 T869C (TC+ CC versus TT)
OR= 0,295 (95% CI=0,090-0,964)
p=0,043
fotografisch
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 0,78 (95% CI=0,44-1,39)
p=0,46
zichtbare
TGF beta1 Pro10Leu (Pro/Leu versus Pro/Pro)
OR= 1,04 (95% CI=0,49-2,22)
p=1,00
verandering
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro versus Arg/Arg)
OR= 1,3 (95% CI=0,61-1,40)
p=0,56
telangi-
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
R= -0,19 (95% CI=-0,51;0,13)
p=0,23
ectasieën
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu + Pro/Pro versus Leu/Leu)
R= -0,05 (95% CI=-0,35;0,26)
p=0,77
induratie
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
R= 0,03 (95% CI=-0,18;0,24)
p=0,77
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu + Pro/Pro versus Leu/Leu)
R= 0,03 (95% CI=-0,17;0,22)
p=0,79
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
R= 0,00 (95% CI=-0,21;0,22)
p=0,98
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu + Pro/Pro versus Leu/Leu)
R= -0,04 (95% CI=-0,24;0,17)
p=0,74
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
R= -0,17 (95% CI=-0,49;0,14)
p=0,27
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu + Pro/Pro versus Leu/Leu)
R= -0,03 (95% CI=-0,32;0,26)
p=0,85
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
R= -0,14 (95% CI=-0,38;0,10)
p=0,26
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu + Pro/Pro versus Leu/Leu)
R= -0,18 (95% CI=-0,42;0,04)
p=0,11
overgevoelig
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
R= -0,12 (95% CI=-0,37;0,13)
p=0,35
heid
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu + Pro/Pro versus Leu/Leu)
R= -0,16 (95% CI=-0,40;0,08)
p=0,18
telangi-
TGF beta1 C-509T (CC versus CT + TT)
OR= 3,06 (95% CI=1,7-5,3)
p=0,00006
ectasieën
TGF beta1 C-509T (CC + CT versus TT)
OR= 7,27 (95% CI=2,4-21,8)
p=0,00005
subcutane
TGF beta1 C-509T (CC versus TT)
OR= 14,7 (95% CI=3,8-60,3)
p=0,00003
fibrose
TGF beta1 C-509T (CT versus TT)
OR= 4,45 (95% CI=1,4-14,0)
p=0,007
huidatrofie
TGF beta1 C-509T (CC versus CT)
OR= 3,3 (95% CI= 1,2-9,7)
p=0,002
subcutane
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 1,02 (95% CI=0,98-1,07)
n. g.
fibrose
TGF beta1 C-509T (CT versus TT)
OR= 0,86 (95% CI=0,74-1,00)
TGF beta1 C-509T (CC versus TT)
OR= 0,88 (95% CI=0,76-1,03)
TGF beta1 Leu10Pro (Le/Leu versus Pro/Leu)
OR= 1,01 (95% CI=0,97-1,07)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro)
OR= 0,80 (95% CI=0,61-1,05)
en 21
oedeem
pigmentatie
pijn
26
28
34
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Leu versus Pro/Pro)
OR= 0,81 (95% CI=0,62-1,07)
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Arg versus Arg/Pro)
OR= 1,01 (95% CI=0,89-1,16)
verandering
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
n. g.
in
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu + Pro/Pro versus Leu/Leu)
p=0,005
borstgrootte
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro + Pro/Pro versus Arg/Arg)
p>0,99
p=0,018
en -vorm 35
36
38
subcutane
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 1,06 (95% CI=0,97-1,16)
fibrose
TGF beta1 C-509T (CT versus TT)
OR= 1,07 (95% CI=0,96-1,20)
TGF beta1 C-509T (CC versus TT)
OR= 1,14 (95% CI=1,01-1,27)
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Leu versus Pro/Leu)
OR= 1,09 (95% CI=0,97-1,24)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro)
OR= 1,11 (95% CI=1,01-1,22)
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Leu versus Pro/Pro)
OR= 1,21 (95% CI=1,06-1,39)
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Arg versus Arg/Pro)
OR=1,07 (95% CI=0,98-1,18)
telangi-
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 1,03 (95% CI=0,95-1,13)
ectasieën
TGF beta1 C-509T (CT versus TT)
OR=1,08 (95% CI=0,82-1,43)
TGF beta1 C-509T (CC versus TT)
OR= 1,12 (95% CI=0,89-1,41)
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Leu versus Pro/Leu)
OR= 1,18 (95% CI=0,89-1,56)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro)
OR= 1,12 (95% CI=0,98-1,27)
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Leu versus Pro/Pro)
OR= 1,32 (95% CI=0,98-1,78)
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Arg versus Arg/Pro)
OR= 1,04 (95% CI=0,98-1,15)
subcutane
TGF beta1 G-800A (AA + GA versus GG)
OR= 0,91 (95% CI=0,21-2,98)
p=1,0
fibrose
TGF beta1 -509 (CT + TT versus CC)
OR= 3,40 (95% CI=1,38-8,40)
p=0,0036
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Pro + Pro/Pro versus Leu/Leu)
OR= 2,37 (95% CI=0,99-5,60)
p=0,0350
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro + Pro/Pro versus Arg/Arg
OR= 0,83 (95% CI=0,017-6,80)
p=1,0
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Pro + Pro/Pro versus Leu/Leu)
OR=1,79 (95% CI=0,99-3,26)
p=0,056
erytheem
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 0,738 (95% CI=0,446-1,221)
p=0,237
desquamatie
TGF beta1 C-509T (TT versus CC)
OR= 0,846 (95% CI=0,374-1,911)
p=0,688
oedeem
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Pro versus Leu/Leu)
OR= 0,998 (95% CI=0,598-1,667)
p=0,995
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Pro versus Leu/Leu)
OR= 0,957 (95% CI=0,482-1,898)
p=0,899
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Pro + Pro/Pro versus Leu/Leu)
OR= 1,28 (95% CI=0,97-1,68)
p=0,1
urinaire
TGFBR1 (rs868) (GG + GA versus AA)
n. g.
p=0,05
dysfunctie
TGFBR1 (rs868 (GA versus AA)
p=1,0
TGFBR1 (rs868) (GG versus AA)
p=0,072
Cardio-
n. g.
vasculair (kleplijden, angina pectoris,…) 39
42
niet specifiek (~QoL)
44
45
erectiele
TGF beta1 C-509T (TT versus CC + CT)
OR= 1,41 (95% CI=0,21-9,18)
dysfunctie
TGF beta1 C-509T (CT versus CC+TT)
OR= 1,16 (95% CI=0,40-3,40)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Pro versus Pro/Leu + Leu/Leu)
OR= 3,96 (95% CI=0,97-16,18)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro + Leu/Leu)
OR= 0,43 (95% CI=0,14-1,27)
n. g.
46
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro versus Arg/Arg + Pro/Pro)
OR= 4,87 (95% CI=0,81-29,33)
rectale
TGF beta1 C-509T (TT versus CC + CT)
OR= 3,39 (95% CI=0,97-11,82)
bloeding
TGF beta1 C-509T (CT versus CC+TT)
OR= 0,78 (95% CI=0,37-1,64)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Pro versus Pro/Leu + Leu/Leu)
OR= 1,55 (95% CI=0,60-4,05)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro + Leu/Leu)
OR= 0,77 (95% CI=0,37-1,61)
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro versus Arg/Arg + Pro/Pro)
OR= 1,46 (95% CI=0,46-4,66)
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro versus Arg/Arg)
OR= 1,89 (95% CI=0,76-4,67)
p=0,170
slokdarmsch
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 2,47 (95% CI=1,17-5,24)
p=0,018
ade (RIET)
TGF beta1 C-509T (TT versus CC)
OR=3,86 (95% CI=1,50-9,92)
p=0,005
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
OR= 2,52 (95% CI=1,22-5,18)
p=0,012
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
OR= 0,633 (95% CI=0,427-0,937)
p=0,022
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu + Pro/Pro versus Leu/Leu)
OR= 1,125 (95% CI=0,510-2,482)
p=0,771
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro + Pro/Pro versus Arg/Arg)
OR= 0,489 (95% CI=0,227-0,861)
p=0,013
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro + Leu/Leu)
OR= 0,41 (95% CI=0,20-0,86)
p=0,02
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 2,756 (95% CI=1,188-6,393)
p=0,018
telangi-
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val versus Ile/Ile)
OR= 0,79 (95% CI=0,48-1,28)
n. g.
ectasieën
GSTP1 Ile105Val (Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 1,44 (95% CI=0,61-3,39)
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 0,86 (95% CI=0,54-1,37)
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 1,39 (95% CI=0,74-2,61)
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus Ile/Ile)
n. g.
urinaire dysfunctie rectale dysfunctie
7
11
2
pneumonie
subcutane fibrose
GSTP
16
1
subcutane fibrose
23
algemene conditie 25
pleurale
p=0,004
verdikking
29
39
ribbreuken
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus Ile/Ile)
p=0,070
desquamatie
GSTP1 Ile105Val (Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 2,28 (95% CI=1,04-4,99)
p=0,04
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val versus Ile/Ile)
OR= 1,38 (95% CI=0,83-2,30)
p=0,04
erytheem
GSTP1 Ile105Val (Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 0,960 (95% CI=0,380-2,424)
p=0,932
desquamatie
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val versus Ile/Ile)
OR= 0,684 (95% CI=0,414-1,132)
p=0,139
oedeem 40
erytheem
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 0,3 (95% CI=0,08-1,08)
p=0,034
1
mucositis
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 1,08 (n. g.)
p=0,903
dysfagie
GSTP1 Ile105Val (Ile/Ile versus other)
OR= 0,99 (n. g.)
p=0,995
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val versus other)
OR= 1,64 (n. g.)
p=0,428
GSTP1 Ile105Val (Val/Val versus other)
OR= 0,88 (n. g.)
p=0,221
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus other)
OR= 1,00 (n. g.)
p=0,995
GSTA
16
1
erytheem
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 1,3 (n. g.)
p=0,891
subcutane
GSTA1 C-69T (CT + TT versus CC)
OR= 3,223 (95% CI=1,176-8,826)
p=0,022
telangi-
GSTA1 A-52G (GA versus GG)
OR= 1,95 (95% CI=1,12-3,37)
n. g.
ectasieën
GSTA1 A-52G (AA versus GG)
OR= 1,68 (95% CI=0,87-3,25)
GSTA1 A-52G (GA + AA versus GG)
OR= 1,86 (95% CI=1,11-3,11)
GSTA1 A-52G (GA + GG versus AA)
OR= 1,39 (95% CI=0,74-2,61)
GSTA1 (*B versus *A) (-567, -96, -52) (GA versus GG)
OR= 1,09 (95% CI=0,65-1,82)
GSTA1 (*B versus *A) (-567, -96, -52) (AA versus GG)
OR= 0,85 (95% CI=0,43-1,71)
erytheem
GSTA1 C-69T (CT versus CC)
OR= 1,224 (95% CI=0,701-2,137)
p=0,478
desquamatie
GSTA1 C-69T (TT versus CC)
OR= 1,440 (95% CI=0,804-2,579)
p=0,220
fibrose 23
algemene conditie 29
39
desquamatie
n. g.
oedeem
SOD2
40
erytheem
GSTA1 (*B versus *A) (-567, -96, -52) (GG versus AG + AA) (wt=risc)
OR= 6,01 (95% CI=1,16-61,04)
p=0,016
28
subcutane
SOD2 Val16Ala (Val/Val versus Val/Ala)
OR=0,94 (95% CI=0,88-1,00)
n. g.
fibrose
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Ala/Ala)
OR=1,00 (95% CI=0,93-1,08)
SOD2 Val16Ala (Val/Val versus Ala/Ala)
OR=0,94 (95% CI=0,87-1,02)
SOD2 Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val)
n. g.
p=0,82
SOD2 Val16Ala (Val/Val versus Val/Ala)
OR= 1,15 (95% CI=1,01-1,30)
p<0,05
SOD2 Val16Ala (Val/Val versus Val/Ala)
OR= 1,16 (95% CI=0,95-1,41)
p>0,05
verandering
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val)
OR= 0,48 (95% CI=0,16-1,41)
n. g.
in
SOD2 Val16Ala (Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,92 (95% CI=0,24-3,59)
borstgrootte
SOD2 Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,57 (95% CI=0,20-1,60)
erytheem
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val)
OR= 0,878 (95% CI=0,497-1,553)
p=0,656
desquamatie
SOD2 Val16Ala (Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,772 (95% CI=0,433-1,378)
p=0,381
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val)
OR= 0,4 (95% CI=0,07-8,3)
p=0,10
SOD2 Val16Ala ( Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,5 (95% CI=0,3-10,0)
p=0,25
SOD2 Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,5 (95% CI=0,07-7,1)
p=0,10
erectiel
SOD2 Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 1,00 (95% CI=0,3-3,6)
p=0,25
rectaal
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val)
n. g.
p=0,07
SOD2 Val16Ala (Ala/Ala versus Val/Val)
n. g.
n. g.
SOD2 Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val)
n. g.
p=0,12
34
verandering in borstgrootte en -vorm
35
subcutane fibrose
telangiectasieën 37
en -vorm 39
oedeem 43
urinair
15
pneumonie
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val)
OR= 1,24 (95% CI=0,60-2,59)
p=0,56
SOD2 Val16Ala (Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,57 (95% CI=0,17-1,85)
p=0,35
SOD2 Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,84 (95% CI=0,52-2,21)
p=0,85
Tabel 8: resultaten van de studies uit de overzichtstabellen volgens eindpunt EINDPUNT
REF
SNPs
ODDS RATIO
P-WAARDE
subcutane
16
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,843 (95% CI=0,375-1,895)
p=0,679
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,279 (95% CI=0,377-4,338)
p=0,692
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 2,756 (95% CI=1,188-6,393)
p=0,018
GSTA1 C-69 (CT + TT versus CC)
OR= 3,223 (95% CI=1,176-8,826)
p=0,022
ENOS G849T (GT + TT versus GG)
OR= 0,478 (95% CI=0,215-1,065)
p=0,071
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
OR= 1,841 (95% CI=0,561-6,036)
p=0,313
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Pro + Pro/Pro versus Leu/Leu)
OR= 0,295 (95% CI=0,090-0,964)
p=0,043
TP53 Arg72Pro (Arg/Pro + Pro/Pro versus Arg/Arg)
OR= 0,654 (95% CI=0,271-1,573)
p=0,343
ATM (any variant)
OR= 2,4 (95% CI=1,1-5,2)
n. g.
ATM G5557A (GA + AA versus GG)
OR= 3,1 (95% CI=1,1-9,4)
ATM T378A (TA + AA versus TT)
OR= 1,9 (95% CI=0,6-5,9)
ATM (missense variant)
OR= 2,1 (95% CI=0,9-4,50)
ATM (multipele varianten)
OR= 4,2 (95% CI=1,5-12,0)
25
GSTM1 (deletie)
n. g.
p>0,05
26
TGF beta1 C-509T (CC versus CT + TT)
OR= 3,06 (95% CI=1,7-5,3)
p=0,00006
TGF beta1 C-509T (CC + CT versus TT)
OR= 7,27 (95% CI=2,4-21,8)
p=0,00005
TGF beta1 C-509T (CC versus TT)
OR= 14,7 (95% CI=3,8-60,3)
p=0,00003
TGF beta1 C-509T (CT versus TT)
OR= 4,45 (95% CI=1,4-14,0)
p=0,007
TGF beta1 C-509T (CC versus CT)
OR= 3,3 (95% CI= 1,2-9,7)
p=0,002
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 0,97 (95% CI=0,85-1,10)
n. g.
XRCC1 Arg280His (Arg/Arg versus Arg/His)
OR= 1,04 (95% CI=0,96-1,13)
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Gln)
OR= 0,99 (95% CI=0,90-1,07)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,03 (95% CI=0,98-1,09)
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,02 (95% CI=0,94-1,10)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,00 (95% CI=0,95-1,05)
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 1,02 (95% CI=0,98-1,07)
TGF beta1 C-509T (CT versus TT)
OR= 0,86 (95% CI=0,74-1,00)
TGF beta1 C-509T (CC versus TT)
OR= 0,88 (95% CI=0,76-1,03)
TGF beta1 Leu10Pro (Le/Leu versus Pro/Leu)
OR= 1,01 (95% CI=0,97-1,07)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro)
OR= 0,80 (95% CI=0,61-1,05)
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Leu versus Pro/Pro)
OR= 0,81 (95% CI=0,62-1,07)
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Arg versus Arg/Pro)
OR= 1,01 (95% CI=0,89-1,16)
SOD2 Val16Ala (Val/Val versus Val/Ala)
OR=0,94 (95% CI=0,88-1,00)
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Ala/Ala)
OR= 1,00 (95% CI=0,93-1,08)
SOD2 Val16Ala (Val/Val versus Ala/Ala)
OR= 0,94 (95% CI=0,87-1,02)
APEX Asp148Glu (Asp/Asp versus Asp/Glu)
OR= 1,03 (95% CI=0,97-1,10)
APEX Asp148Glu (Asp/Glu versus Glu/Glu)
OR= 1,02 (95% CI=0,96-1,08)
APEX Asp148Glu (Asp/Asp versus Glu/Glu)
OR= 1,05 (95% CI=0,98-1,13)
ATM Asp1853Asn (Asp/Asp versus Asp/Asn)
OR= 1,04 (95% CI=0,99-1,10)
ATM G5557A (GA + AA versus GG)
n. g.
fibrose
24
28
31
p=0,029
35
36
2
desquamatie
17
27
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Gln)
OR= 1,07 (95% CI=0,94-1,22)
n. g.
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,07 (95% CI=0,97-1,18)
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,15 (95% CI=1,02-1,29)
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Met)
OR= 1,02 (95% CI=0,80-1,30)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,17 (95% CI=1,09-1,26)
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,20 (95% CI=0,94-1,52)
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 1,06 (95% CI=0,97-1,16)
TGF beta1 C-509T (CT versus TT)
OR= 1,07 (95% CI=0,96-1,20)
TGF beta1 C-509T (CC versus TT)
OR= 1,14 (95% CI=1,01-1,27)
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Leu versus Pro/Leu)
OR= 1,09 (95% CI=0,97-1,24)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro)
OR= 1,11 (95% CI=1,01-1,22)
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Leu versus Pro/Pro)
OR= 1,21 (95% CI=1,06-1,39)
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Arg versus Arg/Pro)
OR=1,07 (95% CI=0,98-1,18)
SOD2 Val16Ala (Val/Val versus Val/Ala)
OR= 1,15 (95% CI=1,01-1,30)
APEX Asp148Glu (Asp/Glu versus Glu/Glu)
OR= 1,18 (95% CI=0,98-1,40)
APEX Asp148Glu (Asp/Asp versus Asp/Glu)
OR= 0,96 (95% CI=0,87-1,06)
APEX Asp148Glu (Asp/Asp versus Glu/Glu)
OR= 1,13 (95% CI=0,94-1,35)
TGF beta1 G-800A (AA + GA versus GG)
OR= 0,91 (95% CI=0,21-2,98)
p=1,0
TGF beta1 -509 (CT + TT versus CC)
OR= 3,40 (95% CI=1,38-8,40)
p=0,0036
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Pro + Pro/Pro versus Leu/Leu)
OR= 2,37 (95% CI=0,99-5,60)
p=0,0350
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro + Pro/Pro versus Arg/Arg
OR= 0,83 (95% CI=0,017-6,80)
p=1,0
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,30 (95% CI=0,10-0,89)
p=0,02
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,33 (95% CI=0,63-2,81)
p=0,45
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro + Leu/Leu)
OR= 0,41 (95% CI=0,20-0,86)
p=0,02
RAD9A rs2255990
n. g.
n. g.
RAD9A rs2286620
n. g.
LIG3 rs3744355
p=0,0046
LIG3 rs1052536
n. g.
LIG3 rs3744357
n. g.
PTTG1 rs2910190
n. g.
PTTG1 rs3811999
n. g.
PTTG1 rs2961951
n. g.
CAT C-262T (CT versus CC) (rs1001179)
OR= 0,92 (95% CI=0,56-1,51)
CAT C-262T (TT versus CC) (rs1001179)
OR= 0,33 (95% CI=0,05-2,47)
CAT C-262T (CT+TT versus CC) (rs1001179)
OR= 0,86 (95% CI=0,53-1,40)
MnSOD Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val) (TC versus TT) (rs1799725)
OR= 0,75 (95% CI=0,43-1,31)
MnSOD Val16Ala (Ala/Ala versus Val/Val) (CC versus TT) (rs1799725)
OR= 0,71 (95% CI=0,36-1,38)
MnSOD Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val) (TC+CC versus TT) (rs1799725)
OR= 0,74 (95% CI=0,44-1,24)
MPO G-463A (AG versus GG) (rs2333227)
OR= 0,89 (95% CI=0,52-1,51)
MPO G-463A (AA versus GG) (rs2333227)
OR= 1,26 (95% CI=0,38-4,19)
MPO G-463A (AG+AA versus GG) (rs2333227)
OR= 0,92 (95% CI=0,55-1,53)
ENOS Asp298Glu (Asp/Glu versus Asp/Asp) (GT versus GG) (rs1799983)
OR= 0,95 (95% CI=0,57-1,59)
ENOS Asp298Glu (Glu/Glu versus Asp/Asp) (TT versus GG) (rs1799983)
OR= 0,72 (95% CI=0,34-1,53)
ENOS Asp298Glu (Asp/Glu + Glu/Glu versus Asp/Asp) (GT+TT versus GG)
OR= 0,89 (95% CI=0,55-1,44
(rs1799983)
n. g.
29
30
32
33
GSTP1 Ile105Val (Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 2,28 (95% CI=1,04-4,99)
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val versus Ile/Ile)
OR= 1,38 (95% CI=0,83-2,30)
GSTA1 (*B versus *A) (-567, -96, -52) (GA versus GG)
OR= 1,09 (95% CI=0,65-1,82)
GSTA1 (*B versus *A) (-567, -96, -52) (AA versus GG)
OR= 0,85 (95% CI=0,43-1,71)
GSTM1 (deletie versus aanwezig)
OR= 1,23 (95% CI=0,74-2,03)
GSTT1 (deletie versus aanwezig)
OR= 0,73 (95% CI=0,29-1,86)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,34 (95% CI=0,79-2,29)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,28 (95% CI=0,64-2,56)
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,33 (95% CI=0,80-2,21)
XRCC2 Arg188His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg)
OR= 0,56 (95% CI=0,22-1,39)
XRCC2 Arg188His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,95 (95% CI=0,13-7,02)
XRCC2 Arg188His (His/His versus Arg/Arg)
OR= 0,60 (95% CI=0,26-1,39)
NBS1 Glu185Gln (Gln/Glu + Gln/Gln versus Glu/Glu)
OR= 0,94 (95% CI=0,58-1,52)
NBS1 Glu185Gln (Glu/Gln versus Glu/Glu)
OR= 0,90 (95% CI=0,37-2,22)
NBS1 Glu185Gln (Gln/Gln versus Glu/Glu)
OR= 0,93 (95% CI=0,59-1,49)
TP53 Arg72Pro (Arg/Pro versus Arg/Arg)
OR= 0,73 (95% CI=0,44-1,21)
TP53 Arg72Pro (Pro/Pro versus Arg/Arg)
OR= 0,94 (95% CI=0,37-2,41)
TP53 Arg72Pro (Arg/Pro + Pro/Pro versus Arg/Arg)
OR= 0,76 (95% CI=0,47-1,22)
TP53 PIN3 (A1/A2 versus A1/A1)
OR= 0,79 (95% CI=0,45-1,39)
TP53 PIN3 (A2/A2 versus A1/A1)
OR= 0,72 (95% CI=0,10-5,34)
TP53 PIN3 (A1/A2 + A2/A2 versus A1/A1)
OR= 0,79 (95% CI=0,45-1,36)
P21 Ser31Arg (Ser/Arg versus Ser/Ser)
OR= 0,94 (95% CI=0,45-1,96)
P21 Ser31Arg (Arg/Arg versus Ser/Ser)
OR= 3,34 (95% CI=0,45-25,05)
P21 Ser31Arg (Ser/Arg + Arg/Arg versus Ser/Ser)
OR= 1,02 (95% CI=0,50-2,05)
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 0,77 (95% CI=0,35-1,70)
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,51 (95% CI=0,20-1,31)
XRCC1 Arg280His (His/His versus Arg/Arg)
OR= 3,53 (95% CI=0,48-26,02)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,96 (95% CI=0,58-1,57)
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,89 (95% CI=0,43-1,84)
APE1 Asp148Glu (Asp/Glu versus Asp/Asp)
OR= 0,88 (95% CI=0,52-1,49)
APE1 Asp148Glu (Glu/Glu versus Asp/Asp)
OR= 0,79 (95% CI=0,41-1,51)
XPD Asp312Asn (Asp/Asn versus Asp/Asp)
OR= 0,87 (95% CI=0,54-1,41)
XPD Asp312Asn (Asn/Asn versus Asp/Asp)
OR= 0,39 (95% CI=0,15-1,01)
XPD Lys751Gln (Lys/Gln versus Lys/Lys)
OR= 0,66 (95% CI=0,40-1,08)
XPD Lys751Gln (Gln/Gln versus Lys/Lys)
OR= 0,83 (95% CI=0,40-1,70
n. g.
n. g.
n. g.
n. g.
39
telangiectasieën
21
XRCC1 -77T>C (TC versus TT)
OR= 0,904 (95% CI=0,535-1,528)
p=0,707
XRCC1 -77T>C (CC versus TT)
OR= 0,478 (95% CI=0,228-1,005)
p=0,052
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,001 (95% CI=0,453-2,213)
p=0,998
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,020 (95% CI=0,611-1,703)
p=0,940
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,172 (95% CI=0,555-2,476)
p=0,677
XPD Lys751Gln (Lys/Gln versus Lys/Lys)
OR= 0,949 (95% CI=0,570-1,579)
p=0,840
XPD Lys751Gln (Gln/Gln versus Lys/Lys)
OR= 0,729 (95% CI=0,338-1,570)
p=0,419
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 0,738 (95% CI=0,446-1,221)
p=0,237
TGF beta1 C-509T (TT versus CC)
OR= 0,846 (95% CI=0,374-1,911)
p=0,688
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Pro versus Leu/Leu)
OR= 0,998 (95% CI=0,598-1,667)
p=0,995
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Pro versus Leu/Leu)
OR= 0,957 (95% CI=0,482-1,898)
p=0,899
GSTP1 Ile105Val (Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 0,960 (95% CI=0,380-2,424)
p=0,932
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val versus Ile/Ile)
OR= 0,684 (95% CI=0,414-1,132)
p=0,139
GSTA1 C-69T (CT versus CC)
OR= 1,224 (95% CI=0,701-2,137)
p=0,478
GSTA1 C-69T (TT versus CC)
OR= 1,440 (95% CI=0,804-2,579)
p=0,220
ENOS G894T (GT versus GG)
OR= 1,393 (95% CI=0,831-2,335)
p=0,209
ENOS G894T (TT versus GG)
OR= 2,042 (95% CI=1,047-3,982)
p=0,036
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val)
OR= 0,878 (95% CI=0,497-1,553)
p=0,656
SOD2 Val16Ala (Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,772 (95% CI=0,433-1,378)
p=0,381
TP53 Arg72Pro (Arg/Pro versus Arg/Arg)
OR= 0,770 (95% CI=0,460-1,287)
p=0,318
TP53 Arg72Pro (Pro/Pro versus Arg/Arg)
OR= 0,428 (95% CI=0,092-1,993)
p=0,279
MSH2 gIVS12-6T>C (TC versus TT)
OR= 1,166 (95% CI=0,627-2,169)
p=0,627
MSH2 gIVS12-6T>C (CC versus TT)
OR= 2,230 (95% CI=0,301-16,094)
p=0,426
MSH3 rs26279A>G (AG versus AA)
OR= 1,057 (95% CI=0,640-1,747)
p=0,828
MSH3 rs26279A>G (GG versus AA)
OR= 1,641 (95% CI=0,748-3,600)
p=0,217
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
R= -0,19 (95% CI=-0,51;0,13)
p=0,23
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu + Pro/Pro versus Leu/Leu)
R= -0,05 (95% CI=-0,35;0,26)
p=0,77
22
23
APEX1 Asp148Gln (Asp/Gln versus Asp/Asp)
OR= 1,03 (95% CI=0,58-1,83)
APEX1 Asp148Gln (Gln/Gln versus Asp/Asp)
OR= 0,66 (95% CI=0,33-1,32)
APEX1 Asp148Gln (Asp/Gln + Gln/Gln versus Asp/Asp)
OR= 0,90 (95% CI=0,53-1,54)
XRCC1 -77T>C (TC versus TT)
OR= 0,97 (95% CI=0,56-1,67)
XRCC1 -77T>C (CC versus TT)
OR= 1,87 (95% CI=0,94-3,70)
XRCC1 -77T>C (TC + CC versus TT)
OR= 1,17 (95% CI=0,71-1,95)
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 0,58 (95% CI=0,24-1,40)
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp + Trp/Trp versus Arg/Arg)
OR= 0,57 (95% CI=0,24-1,38)
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,49 (95% CI=0,19-1,24)
XRCC1 Arg280His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg)
OR= 0,43 (95% CI=0,17-1,09)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,09 (95% CI=0,65-1,82)
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg
OR= 0,63 (95% CI=0,29-1,37)
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,96 (95% CI= 0,59-1,57)
XRCC2 Arg188His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,83 (95% CI=0,39-1,76)
XRCC2 Arg188His (His/His versus Arg/Arg)
OR= 1,05 (95% CI=0,08-13,93)
XRCC2 Arg188His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg)
OR= 0,84 (95% CI=0,41-1,74)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,05 (95% CI=0,62-1,79)
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,12 (95% CI=0,53-2,40)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,07 (95% CI=0,65-1,77)
NBS1 Glu185Gln (Glu/Gln versus Glu/Glu)
OR= 0,92 (95% CI=0,55-1,54)
NBS1 Glu185Gln (Gln/Gln versus Glu/Glu)
OR= 2,14 (95% CI=0,88-5,19)
NBS1 Glu185Gln (Gln/Gln + Glu/Gln versus Glu/Glu)
OR= 1,06 (95% CI=0,65-1,72)
XPD Asp312Asn (Asp/Asn versus Asp/Asp)
OR= 1,15 (95% CI=0,68-1,95)
XPD Asp312Asn (Asn/Asn versus Asp/Asp)
OR= 1,21 (95% CI=0,57-2,58)
XPD Asp312Asn (Asp/Asn + Asn/Asn versus Asp/Asp)
OR= 1,16 (95% CI=0,70-1,92)
P21 Ser31Arg (Ser/Arg versus Ser/Ser)
OR= 1,54 (95% CI=0,71-3,32)
P21 Ser31Arg (Ser/Arg + Arg/Arg versus Ser/Ser)
OR=1,27 (95% CI=0,60-2,68)
TP53 Arg72Pro (Arg/Pro versus Arg/Arg)
OR= 1,67 (95% CI=0,98-2,83)
TP53 Arg72Pro (Pro/Pro versus Arg/Arg)
OR= 1,62 (95% CI=0,71-3,70)
TP53 Arg72Pro (Arg/Pro + Pro/Pro versus Arg/Arg)
OR= 1,66 (95% CI=1,02-2,71)
TP53 PIN3 (A1/A2 versus A1/A1)
OR= 2,14 (95% CI=1,23-3,71)
TP53 PIN3 (A1/A2 + A2/A2 versus A1/A1)
OR= 1,95 (95% CI=1,13-3,37)
GSTM1 (deletie versus aanwezig)
OR= 0,85 (95% CI=0,52-1,38)
GSTT1 (deletie versus aanwezig)
OR= 0,63 (95% CI=0,29-1,37)
GSTA1 A-52G (GA versus GG)
OR= 1,95 (95% CI=1,12-3,37)
GSTA1 A-52G (AA versus GG)
OR= 1,68 (95% CI=0,87-3,25)
GSTA1 A-52G (GA + AA versus GG)
OR= 1,86 (95% CI=1,11-3,11)
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val versus Ile/Ile)
OR= 0,79 (95% CI=0,48-1,28)
GSTP1 Ile105Val (Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 1,44 (95% CI=0,61-3,39)
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus Ile/Ile)
OR= 0,86 (95% CI=0,54-1,37)
CAT C-262T (CT versus CC) (rs1001179)
OR= 1,32 (95% CI=0,81-2,15)
CAT C-262T (TT versus CC) (rs1001179)
OR= 2,36 (95% CI=0,78-7,17)
CAT C-262T (CT+TT versus CC) (rs1001179)
OR= 1,40 (95% CI=0,87-2,25)
MnSOD Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val) (TC versus TT) (rs1799725)
OR= 0,97 (95% CI=0,56-1,70)
MnSOD Val16Ala (Ala/Ala versus Val/Val) (CC versus TT) (rs1799725)
OR= 0,71 (95% CI=0,37-1,37)
n. g.
n. g.
MnSOD Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val) (TC+CC versus TT) (rs1799725)
OR= 0,87 (95% CI=0,52-1,47)
MPO G-463A (AG versus GG) (rs2333227)
OR= 1,43 (95% CI=0,86-2,38)
MPO G-463A (AA versus GG) (rs2333227)
OR= 1,39 (95% CI=0,37-5,25)
MPO G-463A (AG+AA versus GG) (rs2333227)
OR= 1,43 (95% CI=0,87-2,35)
ENOS Asp298Glu (Asp/Glu versus Asp/Asp) (GT versus GG) (rs1799983)
OR= 0,57 (95% CI=0,34-0,95)
ENOS Asp298Glu (Glu/Glu versus Asp/Asp) (TT versus GG) (rs1799983)
OR= 0,60 (95% CI=0,30-1,22)
ENOS Asp298Glu (Asp/Glu + Glu/Glu versus Asp/Asp) (GT+TT versus GG)
OR= 0,58 (95% CI=0,36-0,93)
(rs1799983) 24
urinaire
ATM (any variant)
OR= 1,7 (95% CI=0,9-3,6)
ATM G5557A (GA + AA versus GG)
OR=1,4 (95% CI=0,5-4,2)
ATM T378A (TA + AA versus TT)
OR= 3,2 (95% CI=1,0-10,2)
ATM (missense variant)
OR= 1,6 (95% CI=0,8-3,4)
ATM (multipele varianten)
OR= 1,7 (95% CI=0,9-3,6)
25
GSTT1 (deletie versus aanwezig)
n. g.
p>0,05
26
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
n. g.
p=0,006
35
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR=1,01 (95% CI=0,91-1,12)
n. g.
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Met)
OR= 1,15 (95% CI=0,95-1,38)
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,09 (95% CI=1,00-1,19)
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,25 (95% CI=1,04-1,51)
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 1,03 (95% CI=0,95-1,13)
TGF beta1 C-509T (CT versus TT)
OR=1,08 (95% CI=0,82-1,43)
TGF beta1 C-509T (CC versus TT)
OR= 1,12 (95% CI=0,89-1,41)
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Leu versus Pro/Leu)
OR= 1,18 (95% CI=0,89-1,56)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro)
OR= 1,12 (95% CI=0,98-1,27)
TGF beta1 Leu10Pro (Leu/Leu versus Pro/Pro)
OR= 1,32 (95% CI=0,98-1,78)
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Arg versus Arg/Pro)
OR= 1,04 (95% CI=0,98-1,15)
SOD2 Val16Ala (Val/Val versus Val/Ala)
OR= 1,16 (95% CI=0,95-1,41)
APEX Asp148Glu (Glu/Glu versus Asp/Glu)
OR= 1,11 (95% CI=0,99-1,25)
APEX Asp148Glu (Asp/Glu versus Asp/Asp)
OR= 0,98 (95% CI=0,86-1,10)
APEX Asp148Glu (Glu/Glu versus Asp/Asp)
OR= 1,09 (95% CI=0,94-1,26)
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,128 (95% CI=0,500-2,541)
p=0,772
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,221 (95% CI=0,051-0,956)
p=0,043
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,630 (95% CI=0,334-1,189)
p=0,154
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,813 (95% CI=0,494-1,337)
p=0,414
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,3 (95% CI=0,4-4,2)
p=0,22
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,1 (95% CI=0,1-10,1)
p=0,42
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,2 (95% CI=0,4-4,0)
p=0,22
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val)
OR= 0,4 (95% CI=0,07-8,3)
p=0,10
SOD2 Val16Ala ( Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,5 (95% CI=0,3-10,0)
p=0,25
SOD2 Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,5 (95% CI=0,07-7,1)
p=0,10
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,6 (95% CI=0,2-14,5)
p=0,38
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,4 (95% CI=0,2-13,7)
p=0,22
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,1 (95% CI=0,3-3,6)
p=0,23
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,1 (95% CI=0,4-3,6)
p=0,22
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,9 (95% CI=0,1-7,6)
p=0,40
41
dysfunctie
43
n. g.
44
46
47
rectale dysfunctie
41
TGFBR1 (rs868) (GG + GA versus AA)
n. g.
p=0,05
TGFBR1 (rs868 (GA versus AA)
n. g.
p=1,0
TGFBR1 (rs868) (GG versus AA)
n. g.
p=0,072
ALAD rs1805312 (C>G)
OR= 2,32 (95% CI=1,05-5,12)
p=0,058
CD68 rs2270341 (T>A)
OR= 0,59 (95% CI=0,31-1,14)
p=0,13
XRCC6 rs2267437 (C>G)
OR= 1,77 (95% CI=0,93-3,38)
p=0,089
ID3 rs2742946 (C>T)
OR= 1,66 (95% CI=0,87-3,14)
p=0,14
LIG1 rs1171097 (C>G)
OR= 2,15 (95% CI=1,06-4,35)
p=0,044
LIG3 rs3744357 (C>T)
OR= 2,46 (95% CI=1,16-5,21)
p=0,026
MAP3K7 rs1475489 (A>T)
OR= 2,19 (95% CI=1,13-4,26)
p=0,030
MGMT rs1803965 (C>T)
OR= 0,12 (95% CI=0,01-0,90)
p=0,015
PAH rs1126758 (C>T)
OR= 2,83 (95% CI=1,06-7,54)
p=0,058
PER3 rs228697 (C>G)
OR= 3,06 (95% CI=1,20-7,81)
p=0,034
SART1 rs2276015 (G>A)
OR= 0,17 (95% CI=0,03-0,72)
p=0,0056
SERPINA3 rs2268337 (A>G)
OR= 0,28 (95% CI=0,09-0,82)
p=0,018
EPDR1 rs1376264 (C>T)
OR= 0,32 (95% CI=0,10-0,93)
p=0,028
XRCC3 A>G 5'UTR NT 4541
OR= 4,83 (95% CI=1,67-13,99)
p=0,004
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro versus Arg/Arg)
OR= 1,89 (95% CI=0,76-4,67)
p=0,170
MLH1 Val219Ile (C>T)
OR= 2,86 (95% CI=1,15-7,11)
p=0,024
ERCC2 Asp711Asp (G>A)
OR= 2,41 (95%CI=0,91-6,39)
p=0,078
MSH6 Asp180Asp(T>C)
OR= 2,10 (95% CI=0,99-4,46)
p=0,053
NBN Glu185Gln (G>C)
OR= 2,89 (95% CI=0,69-12,19)
p=0,150
LIG4 Asp568Asp (T>C)
OR= 2,64 (95% CI=1,22-5,70)
p=0,014
CYP2D6*4 splicing defect (G>A)
OR= 2,63 (95% CI=1,23-5,63)
p=0,013
BRCA1 Met1652Ile (T>C)
OR= 2,88 (95% CI=0,86-9,61)
p=0,085
BRCA1 Arg356Gln (C>T)
OR= 2,23 (95% CI=0,84-5,87)
p=0,110
BRCA2 Lys1132Lys (A>G)
OR= 2,20 (95% CI=0,97-5,00)
p=0,061
ATM Asp1853Asn (A>G)
OR= 2,12 (95% CI=0,81-5,59)
p=0,130
VEGF C-2578A
OR= 1,051 (95% CI=0,605-1,824)
p=0,860
VEGF C-2489T
OR= 0,954 (95% CI=0,546-1,666)
p=0,867
VEGF C-1498T
OR= 0,835 (95% CI=0,490-1,484)
p=0,573
VEGF G-634C
OR= 1,240 (95% CI=0,713-2,157)
p=0,447
VEGF C-7T
OR= 1,448 (95% CI=0,749-2,799)
p=0,270
VEGF C936T
OR= 1,346 (95% CI=0,661-2,741)
p=0,413
VEGF G1612A
OR= 0,950 (95% CI=0,550-1,638)
p=0,852
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
OR= 1,128 (95% CI=0,500-2,541)
p=0,772
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,221 (95% CI=0,051-0,956)
p=0,043
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,630 (95% CI=0,334-1,189)
p=0,154
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,813 (95% CI=0,494-1,337)
p=0,414
43
45
46
47
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val)
n. g.
p=0,07
SOD2 Val16Ala (Ala/Ala versus Val/Val)
n. g.
n. g.
SOD2 Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val)
n. g.
p=0,12
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,70 (95% CI=0,1-4,4)
p=0,34
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 3,0 (95% CI=0,3-32,9)
p=0,32
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 1,0 (95% CI=0,2-4,9)
p=0,32
XRCC1 Arg194Trp (Arg/Trp versus Arg/Arg)
n. g.
p=0,72
XRCC1 Arg280His (Arg/His versus Arg/Arg)
n. g.
p=0,59
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 4,7 (95% CI=0,5-41,2)
p=0,12
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
n. g.
p=0,84
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 4,0 (95% CI=0,5-34,8)
p=0,15
TGF beta1 C-509T (TT versus CC + CT)
OR= 3,39 (95% CI=0,97-11,82)
n. g.
TGF beta1 C-509T (CT versus CC+TT)
OR= 0,78 (95% CI=0,37-1,64)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Pro versus Pro/Leu + Leu/Leu)
OR= 1,55 (95% CI=0,60-4,05)
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu versus Pro/Pro + Leu/Leu)
OR= 0,77 (95% CI=0,37-1,61)
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro versus Arg/Arg + Pro/Pro)
OR= 1,46 (95% CI=0,46-4,66)
XRCC3 A>G 5'UTR NT 4541
OR= 4,83 (95% CI=1,67-13,99)
p=0,004
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro versus Arg/Arg)
OR= 1,89 (95% CI=0,76-4,67)
p=0,170
MLH1 Val219Ile (C>T)
OR= 2,86 (95% CI=1,15-7,11)
p=0,024
ERCC2 Asp711Asp (G>A)
OR= 2,41 (95%CI=0,91-6,39)
p=0,078
MSH6 Asp180Asp(T>C)
OR= 2,10 (95% CI=0,99-4,46)
p=0,053
NBN Glu185Gln (G>C)
OR= 2,89 (95% CI=0,69-12,19)
p=0,150
LIG4 Asp568Asp (T>C)
OR= 2,64 (95% CI=1,22-5,70)
p=0,014
CYP2D6*4 splicing defect (G>A)
OR= 2,63 (95% CI=1,23-5,63)
p=0,013
BRCA1 Met1652Ile (T>C)
OR= 2,88 (95% CI=0,86-9,61)
p=0,085
BRCA1 Arg356Gln (C>T)
OR= 2,23 (95% CI=0,84-5,87)
p=0,110
BRCA2 Lys1132Lys (A>G)
OR= 2,20 (95% CI=0,97-5,00)
p=0,061
ATM Asp1853Asn (A>G)
OR= 2,12 (95% CI=0,81-5,59)
p=0,130
VEGF C-2578A
OR= 0,498 (95% CI=0,247-1,005)
p=0,052
VEGF C-2489T
OR= 2,061 (95% CI=1,012-4,197)
p=0,046
VEGF C-1498T
OR= 1,962 (95% CI=0,977-3,943)
p=0,058
VEGF G-634C
OR= 0,553 (95% CI=0,243-1,258)
p=0,158
VEGF C-7T
OR= 2,800 (95% CI=1,349-5,813)
p=0,006
VEGF C936T
OR= 1,292 (95% CI=0,546-3,055)
p=0,560
VEGF G1612A
OR= 0,887 (95% CI=0,445-1,767)
p=0,733
pneumonie
5
6
RAD51 G-135C (CG versus GG)
OR= 0,50 (95% CI=0,29-0,84)
p=0,009
RAD51 G-135C (CC versus GG)
OR= 0,80 (95% CI=0,19-3,37)
p=0,764
RAD51 G-135C (CG + CC versus GG)
OR= 0,52 (95% CI=0,31-0,86)
p=0,010
RAD51 G-172T (TG versus TT)
OR= 0,730 (95% CI=0,50-1,08)
p=0,117
RAD51 G-172T (GG versus TT)
n. g.
n. g.
RAD51 G-172T (TG + GG versus TT)
OR= 0,730 (95% CI=0,50-1,08)
p=0,117
XRCC2 G4234C (GC versus GG)
OR= 1,21 (95% CI=0,81-1,80)
p=0,361
XRCC2 G4234C (CC versus GG)
OR= 0,90 (95% CI=0,35-2,32)
p=0,830
XRCC2 G4234C (GC + CC versus GG)
OR= 1,17 (95% CI=0,79-1,73)
p=0,437
XRCC2 Arg188His (Arg/His versus Arg/Arg)
OR= 0,55 (95% CI=0,25-1,19)
p=0,129
XRCC2 Arg188His (His/His versus Arg/Arg)
n. g.
n. g.
XRCC2 Arg188His (Arg/His + His/His versus Arg/Arg)
OR= 0,55 (95% CI=0,25-1,19)
p=0,129
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 0,92 (95% CI=0,60-1,40)
p=0,690
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 0,63 (95% CI=0,38-1,04)
p=0,069
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 0,80 (95% CI=0,54-1,19)
p=0,271
NBN Glu185Gln (Glu/Gln versus Glu/Glu)
OR= 1,09 (95% CI=0,75-1,60)
p=0,651
NBN Glu185Gln (Gln/Gln versus Glu/Glu)
OR= 1,09 (95% CI=0,54-2,19)
p=0,805
NBN Glu185Gln (Glu/Gln + Gln/Gln versus Glu/Glu)
OR= 1,10 (95% CI=0,76-1,58)
p=0,629
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,76 (95% CI=0,44-1,31)
p=0,332
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,48 (95% CI=0,24-0,97)
p=0,041
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
OR= 0,65 (95% CI=0,39-1,09)
p=0,100
APEX1 Asp148Glu (Asp/Asp versus Asp/Glu)
OR= 1,97 (95% CI=1,00-3,88)
p=0,050
APEX1 Asp148Glu (Asp/Glu versus Glu/Glu)
OR= 3,61 (95% CI=1,64-7,93)
p=0,001
APEX1 Asp148Glu (Asp/Asp versus Glu/Glu)
OR= 2,26 (95% CI=1,17-4,35)
p=0,017
ADPRT Val762Ala (Val/Ala versus Val/Val)
OR= 0,67 (95% CI=0,35-1,29)
p=0,664
ADPRT Val762Ala (Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,58 (95% CI=0,14-2,42)
p=0,459
ADPRT Val762Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,64 (95% CI=0,35-1,19)
p=0,162
XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen =2)
OR= 0,48 (95% CI=0,27-0,86)
p=0,013
XRCC1 399A + APEX1 148T (#A+T allelen ≥3)
OR= 0,35 (95% CI=0,18-0,68)
p=0,002
8
9
10
IL1A rs1800587 (CT versus CC)
OR= 3,66 (95% CI=1,66-8,07)
p=0,001
IL1A rs1800587 (TT versus CC)
OR= 0,89 (95% CI=0,19-4,23)
p=0,885
IL1A rs1800587 (CT + TT versus CC)
OR= 2,90 (95% CI=1,34-6,25)
p=0,007
IL1A rs17561 (GT versus GG)
OR= 3,11 (95% CI=1,44-6,72)
p=0,004
IL1A rs17561 (TT versus GG)
OR= 0,85 (95% CI=0,18-4,01)
p=0,836
IL1A rs17561 (GT + TT versus GG)
OR= 2,51 (95% CI=1,19-5,27)
p=0,015
IL8 rs4073 (TA versus TT)
OR= 1,35 (95% CI=0,51-3,56)
p=0,548
IL8 rs4073 (AA versus TT)
OR= 3,88 (95% CI=1,42-10,62)
p=0,008
IL8 rs4073 (TT + TA versus AA)
OR= 3,16 (95% CI=1,54-6,48)
p=0,002
TNF rs1799724 (CT versus CC)
OR= 1,45 (95% CI=0,64-3,26)
p=0,370
TNF rs1799724 (TT versus CC)
OR= 5,32 (95% CI=1,40-20,22)
p=0,014
TNF rs1799724 (CC + CT versus TT)
OR= 4,96 (95% CI=1,33-18,57)
p=0,017
IL4 rs2243250 (CT versus CC)
OR= 2,50 (95% CI=1,22-5,11)
p=0,012
IL4 rs2243250 (TT versus CC)
OR= 3,10 (95% CI=0,34-28,02)
p=0,313
IL4 rs2243250 (CT + TT versus CC)
OR= 2,54 (95% CI=1,27-5,08)
p=0,008
IL4 rs2070874 (CT versus CC)
OR= 3,09 (95% CI=1,49-6,44)
p=0,003
IL4 rs2070874 (TT versus CC)
OR= 2,59 (95% CI=0,27-24,47)
p=0,405
IL4 rs2070874 (CT + TT versus CC)
OR= 3,05 (95% CI=1,50-6,22)
p=0,002
NFKBIA rs8904 (CT versus CC)
OR= 0,99 (95% CI=0,42-2,30)
p=0,974
NFKBIA rs8904 (TT versus CC)
OR= 2,00 (95% CI=0,84-4,79)
p=0,119
NFKBIA rs8904 (CT + TT versus CC)
OR= 2,02 (95% CI=1,01-4,03)
p=0,047
TNFRSF1B rs1061622 (TG versus TT)
OR= 1,84 (95% CI=0,90-3,79)
p=0,096
TNFRSF1B rs1061622 (GG versus TT)
OR= 5,88 (95% CI=1,50-23,09)
p=0,011
MIF rs755622 (CG versus CC)
OR= 1,49 (95% CI=0,69-3,24)
p=0,312
MIF rs755622 (GG versus CC)
OR= 4,49 (95% CI=1,14-17,66)
p=0,031
MIF rs755622 (CC + CG versus GG)
OR= 3,96 (95% CI=1,04-15,12
p=0,044
NOS3 rs1799983 (GT versus GG)
OR= 0,53 (95% CI=0,27-1,04)
p=0,067
NOS3 rs1799983 (TT versus GG)
OR= 0,34 (95% CI=0,08-1,51)
p=0,157
IL13 rs20541 (CT versus CC)
OR= 0,98 (95% CI=0,43-2,25)
p=0,968
IL13 rs20541 (TT versus CC)
OR= 2,94 (95%CI=1,12-7,73)
p=0,028
IL13 rs20541 (CC + CT versus TT)
OR= 2,95 (95% CI=1,14-7,63)
p=0,025
IL13 rs180925 (CT versus CC)
OR= 0,71 (95% CI=0,33-1,52)
p=0,380
IL13 rs180925 (TT versus CC)
OR= 2,97 (95% CI=0,93-9,45)
p=0,066
IL13 rs180925 (CC + CT versus TT)
OR= 3,23 (95% CI=1,03-10,18)
p=0,045
TP53 Arg72Pro (Arg/Pro versus Pro/Pro)
OR= 1,88 (95% CI=0,62-5,73)
p=0,267
TP53 Arg72Pro (Arg/Arg versus Pro/Pro)
OR= 4,53 (95% CI=1,43-14,28)
p=0,010
ATM G-111A (GA versus GG)
OR= 3,03 (95% CI=1,23-7,46)
p=0,021
ATM G-111A (AA versus GG)
OR= 1,70 (95% CI=0,56-5,23)
p=0,313
ATM G-111A (GA + AA versus GG)
OR= 2,49 (95% CI=1,07-5,80)
p=0,040
ATM C49238T (CT versus CC)
OR= 2,01 (95% CI=0,88-4,60)
p=0,099
ATM C49238T (TT versus CC)
OR= 1,92 (95% CI=0,58-6,41)
p=0,289
ATM C49238T (CT + TT versus CC)
OR= 2,00 (95% CI=0,90-4,47)
p=0,090
ATM T81165C (TC versus TT)
OR= 1,35 (95% CI=0,64-2,84)
p=0,430
ATM T81165C (CC versus TT)
n. g.
n. g.
ATM T81165C (TC + CC versus TT)
OR= 1,24 (95% CI=0,59-2,84)
p=0,569
ATM G126713A (GA versus GG)
OR= 2,58 (95% CI=1,18-5,67)
p=0,018
ATM G126713A (AA versus GG)
OR= 2,33 (95% CI=0,71-7,59)
p=0,140
ATM G126713A (GA + AA versus GG)
OR= 2,47 (95% CI=1,16-5,28)
p=0,021
ATM T131717G (TG versus TT)
OR= 1,85 (95% CI=0,78-4,39)
p=0,163
ATM T131717G (GG versus TT)
OR= 2,55 (95% CI=0,88-7,41)
p=0,085
ATM T131717G (TG + GG versus TT)
OR= 2,05 (95% CI=0,89-4,73)
p=0,092
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
OR= 0,633 (95% CI=0,427-0,937)
p=0,022
TGF beta1 Leu10Pro (Pro/Leu + Pro/Pro versus Leu/Leu)
OR= 1,125 (95% CI=0,510-2,482)
p=0,771
TGF beta1 Arg25Pro (Arg/Pro + Pro/Pro versus Arg/Arg)
OR= 0,489 (95% CI=0,227-0,861)
p=0,013
XRCC4 G-1394T (GT versus TT)
OR= 0,43 (95% CI=0,10-1,80)
p=0,247
XRCC4 G-1394T (GG versus TT)
n. g.
n. g.
XRCC4 G-1394T (GG + GT versus TT)
OR= 0,43 (95% CI=0,10-1,80)
p=0,247
XRCC4 del/ins (ins/del versus in/ins)
OR= 0,82 (95% CI=0,42-1,62)
p=0,572
XRCC4 del/ins (del/del versus ins/ins)
n. g.
n. g.
XRCC4 del/ins (ins/del + del/del versus ins/ins)
OR= 0,81 (95% CI=0,41-1,59)
p=0,534
XRCC5 G2408A (AG versus GG)
OR=1,50 (95% CI=0,75-2,98)
p=0,250
XRCC5 G2408A (AA versus GG)
OR= 0,56 (95% CI=0,07-4,25)
p=0,573
XRCC5 G2408A (AG + AA versus GG)
OR= 1,39 (95% CI=0,70-2,77)
p=0,346
XRCC6 C-1310G (CG versus CC)
OR= 0,93 (95% CI=0,44-1,99)
p=0,878
XRCC6 C-1310G (GG versus CC)
OR= 0,79 (95% CI=0,32-1,96)
p=0,607
XRCC6 C-1310G (CG + GG versus CC)
OR= 0,86 (95% CI=0,44-1,67)
p=0,647
LIG4 Thr9Ile (Thr/Ile versus Thr/Thr)
OR= 1,98 (95% CI=0,96-4,07)
p=0,063
LIG4 Thr9Ile (Ile/Ile versus Thr/Thr)
OR= 3,64 (95% CI=0,82-16,11)
p=0,088
LIG4 Thr9Ile (Thr/Ile + Ile/Ile versus Thr/Thr)
OR= 2,08 (95% CI=1,04-4,12)
p=0,037
SOD2 Val16Ala (Val/Ala versus Val/Val)
OR= 1,24 (95% CI=0,60-2,59)
p=0,56
SOD2 Val16Ala (Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,57 (95% CI=0,17-1,85)
p=0,35
SOD2 Val16Ala (Val/Ala + Ala/Ala versus Val/Val)
OR= 0,84 (95% CI=0,52-2,21)
p=0,85
MTHFR rs1801131 (AC versus AA)
OR= 0,3 (95% CI=0,14-0,67)
p=0,003
MTHFR rs1801131 (CC versus AA)
OR= 0,7 (95% CI=0,24-5,76)
p=0,52
MTHFR rs1801131 (AC + CC versus AA)
OR= 0,37 (95% CI=0,18-0,76)
p=0,006
MTHFR rs18011133 (CT versus CC)
OR= 1,24 (95% CI=0,57-2,73)
p=0,59
MTHFR rs18011133 (TT versus CC)
OR= 2,29 (95% CI=0,91-5,76)
p=0,078
MTHFR rs18011133 (CT TT versus CC)
OR= 1,48 (95% CI=0,71-3,08)
p=0,29
TGF beta1 C-509T (CT versus CC)
OR= 2,47 (95% CI=1,17-5,24)
p=0,018
oesofagitis/
TGF beta1 C-509T (TT versus CC)
OR=3,86 (95% CI=1,50-9,92)
p=0,005
dysfagie
TGF beta1 C-509T (CT + TT versus CC)
OR= 2,52 (95% CI=1,22-5,18)
p=0,012
XPD Lys751Gln (Lys/Gln versus Lys/Lys)
OR= 0,63 (95% CI=0,36-1,12)
p=0,115
XPD Lys751Gln (Gln/Gln versus Lys/Lys)
OR= 0,26 (95% CI=0,06-1,08)
p=0,064
XPD Lys751Gln (Lys/Gln + Gln/Gln versus Lys/Lys)
OR= 0,55 (95% CI=0,32-0,96)
p=0,030
11
14
15
RIET/
7
8
13
1
IL6 rs1800795 (CG versus CC)
OR= 0,67 (95% CI=0,38-1,18)
p=0,162
IL6 rs1800795 (GG versus CC)
OR= 1,70 (95% CI=0,87-3,35)
p=0,123
IL6 rs1800795 (CC + CG versus GG)
OR= 2,16 (95% CI=1,18-3,94)
p=0,013
IL16 rs11556218 (TG versus TT)
OR= 0,86 (95% CI=0,49-1,53)
p=0,615
IL16 rs11556218 (GG versus TT)
OR= 2,14 (95% CI=1,05-4,36)
p=0,035
IL16 rs11556218 (TT + TG versus GG)
OR= 2,28 (95% CI=1,16-4,47)
p=0,017
TNF rs1799724 (CT versus CC)
OR= 2,13 (95% CI=1,17-3,86)
p=0,013
TNF rs1799724 (TT versus CC)
OR= 0,91 (95% CI=0,12-6,99)
p=0,928
TNF rs1799724 (CT + TT versus CC)
OR= 1,97 (95% CI=1,10-3,50)
p=0,022
IL4R rs1801275 (AG versus AA)
OR= 0,99 (95% CI=0,58-1,68)
p=0,973
IL4R rs1801275 (GG versus AA)
n. g.
n. g.
IL4R rs1801275 (AA + AG versus GG)
OR= 4,12 (95% CI=1,60-10,59)
p=0,003
IL10 rs1800872 (CA versus CC)
OR= 1,59 (95% CI=0,93-2,72)
p=0,093
IL10 rs1800872 (AA versus CC)
OR= 2,88 (95% CI=1,15-7,22)
p=0,024
PTGS2 rs20417 (GC versus GG)
OR= 1,90 (95% CI=1,07-3,39)
p=0,029
PTGS2 rs20417 (CC versus GG)
n. g.
n. g.
PTGS2 rs20417 (GC + CC versus GG)
OR= 1,93 (95% CI=1,10-3,39)
p=0,029
PTGS2 rs5275 (TC versus TT)
OR= 1,43 (95% CI=0,85-2,39)
p=0,178
PTGS2 rs5275 (CC versus TT)
OR= 2,71 (95% CI=1,25-5,88)
p=0,011
PTGS2 rs689470 (CT versus CC)
OR= 2,67 (95% CI=0,73-9,96)
p=0,136
PTGS2 rs689470 (TT versus CC)
n. g.
n. g.
PTGS2 rs689470 (CT + TT versus CC)
OR= 3,38 (95% CI=1,09-10-49)
p=0,035
IL10RA rs3135932 (AG versus AA)
OR= 1,38 (95% CI=0,83-2,28)
p=0,217
IL10RA rs3135932 (GG versus AA)
OR= 2,60 (95% CI=0,99-9,83)
p=0,053
HSPB1 rs2868370 (AG + AA versus GG)
OR= 0,80 (95% CI=0,25-2,54)
p=0,706
HSPB1 rs2868371 (CG + GG versus CC)
OR= 0,25 (95% CI=0,07-0,88)
p=0,031
XRCC1 A1196C (GG versus other)
OR= 0,64 (n. g.)
p=0,490
XRCC1 A1196C (AG versus other)
OR= 1,21 (n. g.)
p=0,758
XRCC1 A1196C (AA versus other)
OR= 1,41 (n. g.)
p=0,630
XRCC1 A1196C (AA + AG versus other)
OR= 1,56 (n. g.)
p=0,490
XRCC3 Thr241Met (Thr/Thr versus other)
OR= 0,73 (n. g.)
p=0,649
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus other)
OR= 2,06 (n. g.)
p=0,240
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus other)
OR= 0,51 (n. g.)
p=0,401
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus other)
OR= 1,38 (n. g.)
p=0,649
RAD51 G-3429C (GG versus other)
OR= 0,26 (n. g.)
p=0,031
RAD51 G-3429C (GC versus other)
OR= 3,21 (n. g.)
p=0,077
RAD51 G-3429C (CC versus other)
OR= 3,95 (n. g.)
p=0,244
RAD51 G-3429C (GC + CC versus other)
OR= 3,83 (n. g.)
p=0,031
RAD51 G-3392T (GG versus other)
OR= 0,37 (n. g.)
p=0,208
RAD51 G-3392T (GT versus other)
OR= 1,12 (n. g.)
p=0,855
RAD51 G-3392T (TT versus other)
OR= 2,28 (n. g.)
p=0,210
RAD51 G-3392T (GT + TT versus other)
OR= 2,67 (n. g.)
p=0,208
GSTP1 Ile105Val (Ile/Ile versus other)
OR= 0,99 (n. g.)
p=0,995
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val versus other)
OR= 1,64 (n. g.)
p=0,428
GSTP1 Ile105Val (Val/Val versus other)
OR= 0,88 (n. g.)
p=0,221
3
4
GSTP1 Ile105Val (Ile/Val + Val/Val versus other)
OR= 1,00 (n. g.)
p=0,995
XRCC3 5'UTR (c.-1843 A>G) (AG versus AA)
OR= 0,51 (n. g.)
p=0,248
XRCC3 5'UTR (c.-1843 A>G) (GG versus AA)
n. g.
n. g.
XRCC3 5'UTR (c.-1843 A>G) (AG+GG versus AA)
OR= 0,46 (n. g.)
p=0,175
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met versus Thr/Thr)
OR= 4,47 (n. g.)
p=0,033
XRCC3 Thr241Met (Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 1,78 (n. g.)
p=0,466
XRCC3 Thr241Met (Thr/Met + Met/Met versus Thr/Thr)
OR= 3,20 (n. g.)
p=0,074
Ku70 C-61G (CG versus CC)
OR= 4,17 (n. g.)
p=0,014
Ku70 C-61G (GG versus CC)
OR= 3,55 (n. g.)
p=0,228
Ku70 C-61G (CG + GG versus CC)
OR= 4,08 (n. g.)
p=0,014
ERCC4 G1244A (GA versus GG)
OR= 0,53 (95% CI=0,10-2,78)
n. g.
ERCC4 G1244A (AA versus GG)
n. g.
ERCC4 T2505C (TC versus TT)
OR= 0,22 (95% CI=0,07-0,74)
ERCC4 T2505C (CC versus TT)
OR= 0,12 (95% CI=0,01-2,11)
ERCC4 T2505C (TC + CC versus TT)
OR= 0,20 (95% CI=0,06-0,67)
Tabel 9: meta-analyse met geraadpleegde gegevens REF
OR (95% CI)
Aantal patiënten
95% CI UL
95% CI LL
UL-LL
SE = (UL-LL) /3.92)
VAR = SE²
1 / VAR = weging factor
OR
OR x weging factor
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln + Gln/Gln versus Arg/Arg)
16
OR= 0,843 (95%CI=0,375-1,895)
237
1,90
0,38
1,52
0,39
0,15
6,65
0,84
5,61
18
OR= 1,06 (95% CI=0,45-2,53)
102
2,53
0,45
2,08
0,53
0,28
3,55
1,06
3,76
19
OR= 3,04 (95% CI=0,58-15,90)
87
15,90
0,58
15,32
3,91
15,27
0,07
3,04
0,20
22
OR= 0,96 (95% CI= 0,59-1,57)
409
1,57
0,59
0,98
0,25
0,06
16,00
0,96
15,36
26
NIET ONDERZOCHT
166
28
NIET ONDERZOCHT
120
33
OR= 0,51 (95% CI=0,22-1,19) (BMI≤25)
446
1,19
0,22
0,97
0,25
0,06
16,33
0,51
8,33
33
OR= 1,28 (95% CI=0,72-2,27) (BMI>25)
446
2,27
0,72
1,55
0,40
0,16
6,40
1,28
8,19
34
NIET ONDERZOCHT
52
35
NIET ONDERZOCHT
41
39
NIET ONDERZOCHT
286
40
NIET ONDERZOCHT
57
52
NIET ONDERZOCHT
247
56
NIET ONDERZOCHT
254
41
NIET ONDERZOCHT
579
43
OR= 1,0 (95% CI=0,2-4,9) (rectaal)
135
4,90
0,20
4,70
1,20
1,44
0,70
1,00
0,70
43
OR= 1,1 (95% CI=0,4-3,6) (urinair)
135
3,60
0,40
3,20
0,82
0,67
1,50
1,10
1,65
43
OR= 0,7 (95% CI=0,2-2,1) (erectielel)
135
2,10
0,20
1,90
0,48
0,23
4,26
0,70
2,98
6
OR= 0,65 (95% CI=0,39-1,09)
165
1,09
0,39
0,70
0,18
0,03
31,36
0,65
20,38
1
OR= 3,01 (95% CI=1,27-7,11) (mucositis)
101
7,11
1,27
5,84
1,49
2,22
0,45
3,01
1,36
1
OR= 2,25 (95% CI=0,97-5,23) (erytheem)
101
5,23
0,97
4,26
1,09
1,18
0,85
2,25
1,91
1
OR= 1,56 (niet gegeven) (dysfagie)
101
2
OR= 0,30 (95% CI=0,10-0,89)
60
0,89
0,10
0,79
0,20
0,04
24,62
0,30
7,39
wortel van de som van de varianties totaal betreffende kolom
4,67 2559
OR van de META-ANALYSE
21,80
112,73
77,80
5,36
-3,98
0,69
3,59
0,47
3,12
0,80
0,63
1,58
1,16
1,83
1,82
0,65
1,17
0,30
0,09
11,23
1,09
12,24
XRCC1 Arg399Gln (Arg/Gln versus Arg/Arg)
16
NIET ONDERZOCHT
237
18
OR=1,16 (95% CI=0,47-3,59)
102
19
NIET ONDERZOCHT
87
22
OR= 1,09 (95% CI=0,65-1,82)
409
26
NIET ONDERZOCHT
166
28
OR= 1,03 (95% CI=0,98-1,09)
120
1,09
0,98
0,11
0,03
0,00
1269,95
1,03
1308,05
33
OR= 1,30 (95% CI=0,71-2,38) (BMI>25)
446
2,38
0,71
1,67
0,43
0,18
5,51
1,30
7,16
33
OR= 0,55 (95% CI=0,23-1,34) (BMI≤25)
446
1,34
0,23
1,11
0,28
0,08
12,47
0,55
6,86
33
OR= 0,96 (95% CI=0,58-1,57) (all)
446
1,57
0,58
0,99
0,25
0,06
15,68
0,96
15,05
34
NIET ONDERZOCHT
52
35
OR= 1,07 (95% CI=0,94-1,22) (subcutane fibrose)
41
1,22
0,94
0,28
0,07
0,01
196,00
1,07
209,72
35
OR=1,01 (95% CI=0,91-1,12) (telangiëctasieën)
41
1,12
0,91
0,21
0,05
0,00
348,44
1,01
351,93
39
OR= 1,020 (95% CI=0,611-1,703)
286
1,70
0,61
1,09
0,28
0,08
12,89
1,02
13,14
40
NIET ONDERZOCHT
57
52
OR= 0,630 (95% CI=0,334-1,189)
247
1,19
0,33
0,86
0,22
0,05
21,02
0,63
13,24
56
NIET ONDERZOCHT
254
41
OR= 0,630 (95% CI=0,334-1,189)
579
1,19
0,33
0,86
0,22
0,05
21,02
0,63
13,24
43
OR= 0,70 (95% CI=0,1-4,4) (rectaal)
135
4,40
0,10
4,30
1,10
1,20
0,83
0,70
0,58
43
OR= 1,1 (95% CI=0,3-3,6) (urinair)
135
3,60
0,30
3,30
0,84
0,71
1,41
1,10
1,55
43
OR= 0,8 (95% CI=0,3-2,5) (erectielel)
135
2,50
0,30
2,20
0,56
0,31
3,17
0,80
2,54
6
OR= 0,76 (95% CI=0,44-1,31)
165
1,31
0,44
0,87
0,22
0,05
20,30
0,76
15,43
1
NIET ONDERZOCHT
101
2
OR= 0,67 (95% CI=0,18-2,51)
60
2,51
0,18
2,33
0,59
0,35
2,83
0,67
1,90
wortel van de som van de varianties totaal betreffende kolom
1,95 3894
OR van de META-ANALYSE
3,86
1944,33
1974,47
2,97
-0,94
1,02
1,37
0,29
1,08
0,28
0,08
13,17
0,63
8,30
XRCC1 Arg399Gln (Gln/Gln versus Arg/Arg)
16
NIET ONDERZOCHT
237
18
NIET ONDERZOCHT
102
19
NIET ONDERZOCHT
87
22
OR= 0,63 (95% CI=0,29-1,37)
409
26
NIET ONDERZOCHT
166
28
OR= 0,98 (95% CI=0,91-1,064)
120
1,06
0,91
0,15
0,04
0,00
647,93
0,98
634,98
33
OR= 0,89 (95% CI=0,43-1,84) (all)
446
1,84
0,43
1,41
0,36
0,13
7,73
0,89
6,88
33
OR= 1,23 (95% CI=0,53-2,85) (BMI>25)
446
2,85
0,53
2,32
0,59
0,35
2,85
1,23
3,51
33
OR= 0,37 (95% CI=0,08-1,71) (BMI≤25)
446
1,71
0,08
1,63
0,42
0,17
5,78
0,37
2,14
34
NIET ONDERZOCHT
52
35
OR= 0,87 (95% CI=0,78-0,98)
41
0,98
0,78
0,20
0,05
0,00
384,16
0,87
334,22
39
OR= 1,172 (95% CI=0,555-2,476)
286
2,48
0,56
1,92
0,49
0,24
4,16
1,17
4,88
40
NIET ONDERZOCHT
57
52
OR= 1,43 (95% CI=0,57-3,54)
247
3,54
0,57
2,97
0,76
0,57
1,74
1,43
2,49
56
NIET ONDERZOCHT
254
41
OR= 0,813 (95% CI=0,494-1,337)
579
1,34
0,49
0,84
0,22
0,05
21,62
0,81
17,58
43
OR= 3,0 (95% CI=0,3-32,9) (rectaal)
135
32,90
0,30
32,60
8,32
69,16
0,01
3,00
0,04
43
OR= 1,4 (95% CI=0,2-13,7) (urinair)
135
13,70
0,20
13,50
3,44
11,86
0,08
1,40
0,12
6
OR= 0,48 (95% CI=0,24-0,97)
165
0,97
0,24
0,73
0,19
0,03
28,84
0,48
13,84
1
NIET ONDERZOCHT
101
2
NIET ONDERZOCHT
60
wortel van de som van de varianties totaal betreffende kolom OR van de META-ANALYSE
9,09 3455
82,65 10,01
-8,17
1118,10
1028,98 0,92
