Module C. Medische gevolgen Celbiologie, Stralingsbiologie, Medische gevolgen Aanvulling bij de powerpointpresentatie. Dr. Annelies Maes, Dr Dirk De Ruysscher, Dr Paul Bulens Reeds kort na de ontdekking van Röntgenstraling (1895) werd het effect op weefsels duidelijk. Aanvankelijk had men geen idee van de effecten en bijwerkingen. Met de mogelijkheid van dosimetrie en door biologische inzichten kreeg men notie van de toegediende dosis en de tolerantie van en effecten op de verschillende weefsels en organen. Momenteel is de radiobiologie een uitgebreide wetenschap. Meer informatie kan gevonden worden o.a. via de web-site van het Amerikaanse anti-kanker centrum, het National Cancer Institute (NCI), www.nci.nih.gov , die eveneens interessante web-links toelaat, de American Cancer Society, www.cancer.org, en the Cancer Information Network (CIN) www.cancernetwork.com, en verschillende naslagwerken zoals “Principles and Practice of Radiation Oncology” door Perez C., Brady L. (Eds.), Lippincott, Philadelphia, PA, USA, review tijdschriften zoals “Seminars in Radiation Oncology”, en uiteraard gespecialiseerde tijdschriften die allen eveneens een eigen web-site hebben zoals o.a. “Radiotherapy and Oncology”, en “International Journal of Radiation Oncology Biology and Physics”. De belangrijke punten worden in “bold” weergegeven.
1
Hoofdstuk 1: Fysische aspecten. Radioactiviteit Een aantal veel gebruikte begrippen om radioactief verval te beschrijven zijn: - de halfwaardetijd: dit is de tijd nodig opdat het aantal atomen zou halveren - het verval: dit is de fractie van de atomen, die per tijdseenheid vervallen of desintegreren - de activiteit: dit is het totaal aantal desintegraties per tijdseenheid. De eenheid van de activiteit is de Becquerel (Bq). Dit is 1 desintegratie per seconde. 1 Curie (Ci) is 3,7 x 1010 Bq of het aantal desintegraties van 1 gram radium 226.
Interactie van ioniserende straling met materie In essentie worden in de klinische radiotherapie twee types van straling gebruikt: fotonenen elektronenstraling. Fotonen hebben geen massa en geen lading, elektronen hebben een lading - 1 en een ontzettend kleine massa (rust massa = 9.110 x 10 –31 kg). Fotonenbundels zijn elektromagnetische stralingen, die volgens de kwantumfysica kunnen gedefinieerd worden als zijnde kleine energiepakketjes. Wanneer zowel fotonen als elektronen reageren met weefsels zullen ze hun energie afzetten en op die manier biologische effecten veroorzaken. Het is vooral deze geabsorbeerde energie, die klinisch van belang is. Zij wordt uitgedrukt in Gray (Gy) = 1 joule geabsorbeerde energie per kilogram weefsel. 1 Gy = 100 rad. Wanneer fotonen invallen op weefsels gaat in functie van de diepte de geabsorbeerde energie afnemen. Opmerkelijk hierbij is dat de maximale dosis verschuift van de oppervlakte tot dieper gelegen gedeelten naarmate de fotonenenergie toeneemt. Zo zal de maximale dosis bij cobalt60-bestralingen op 0,5 cm diepte zijn, terwijl bij 15 MV fotonen dit op ongeveer 3 cm diep ligt. De oppervlakkige weefsels krijgen een veel lagere dosis. Dit noemt men het zgn. "build up" effect. Bij elektronenbundels is de situatie anders: hoe hoger de energie van de elektronenbundels, hoe hoger de oppervlakte-energie bedraagt. Elektronen hebben daarenboven een scherp dosisverval. Hierdoor zijn ze zeer geschikt voor oppervlakkige bestralingen. Fotonenbundels interageren met materie d.m.v. het foto-elektrisch effect, het Compton effect en paar productie. (met de energieën die in de radiotherapie gebruikt worden komt fotodesintegratie, waarbij een hoog energetisch foton interageert met de kern van een atoom, dit volledig vernielt, met de emissie van één of meerdere nucleoli, niet voor) Met de klinisch gebruikte fotonenenergieën, gaande van 1,2 MV voor cobalt 60 tot ongeveer 20 MV voor grote lineaire versnellers, domineert het Compton effect. Hierbij gaat het invallende foton interageren met een vrij elektron van het buitenste elektronenniveau, waarbij een Compton elektron gevormd wordt en een nieuw afgebogen foton. Deze interactie is enkel afhankelijk van de energie van het invallend foton en van de elektronendensiteit van het weefsel. Dit is zeer belangrijk, daar de elektronendensiteit tussen de verschillende weefsels met uitzondering van de long niet sterk verschillend is. Differentiële dosisabsorptie komt dus bij de klinisch gebruikte fotonenbundels van vandaag de dag weinig voor, met uitzondering van de long die een gemiddelde densiteit van 0.33 heeft.
2
Bij lage energiefotonen (bvb. 200 tot 250 kV) treedt het foto-elektrisch effect op de voorgrond, waarbij een invallend foton interageert met een elektron van het K- niveau. Dit effect is afhankelijk van het atoomnummer3 (Z = aantal protonen), zodat weefsels met een hoog atoomnummer, zoals bot, een veel hogere energie- absorptie vertonen dan de weke weefsels zoals de tumor. Daarom kwamen vroeger, in de perioden waarbij zeer veel orthovoltage werd gebruikt, radio- necrose veel frequenter voor.
Bij paar productie interageert het invallende foton met de kern van een atoom, en niet met een orbitaal elektron. Dit proces kan enkel ontstaan met fotonen energieën die hoger zijn dan 1.02 MeV. De energie van het foton dat groter is dan 1.02 MeV wordt als kinetische energie afgegeven aan de kern waardoor een paar van positief en negatief geladen elektronen ontstaat. Wanneer het positron tot rust komt zal het combineren met een elektron, waardoor beide partikels wederzijds annihileren en twee fotonen ontstaan met elk een energie van 0.51 MeV die in een hoek van 180° zich van elkaar weg verwijderen. De kans op paar vorming is proportioneel aan de logaritme van de energie van het invallende foton en is afhankelijk van het atoom nummer van het weefsel. Paar vorming komt voor bij hoog energetische bestralingen.
3
Hoofdstuk 2: Biologische effecten van ioniserende straling. Omdat in de klinische praktijk enkel fotonen en elektronen worden gebruikt, zullen enkel de biologische effecten van deze bestralingen worden besproken. De biologische effecten van andere stralingstypes zoals bijvoorbeeld neutronen liggen vaak volledig anders dan deze van fotonen en elektronen. Het belangrijkste doelwit van ioniserende straling met therapeutische doeleinden is het DNA in de celkern. Effecten op het mitochondriale DNA en op het celmembraan zijn eveneens meetbaar, doch het klinische belang hiervan is veel minder duidelijk dan dat van de DNA schade in de celkern. Ioniserende straling veroorzaakt ad random ionisaties in de weefsels, waarbij vrije radicalen worden veroorzaakt, zoals zuurstof en hydroxyl radicalen. Deze radicalen zullen vrijwel onmiddellijk binden aan het DNA, waar het zowel herstelbare als niet herstelbare schade zal induceren. Als reactie op deze schade zal een posttranscriptie toename van p53 gebeuren. Deze geïnduceerde p53 proteïne kan door transcriptie sommige genproducten activeren zoals gadd 45, p 21 en mdm 2. De inductie van p 21 door p 53 na DNA schade en de daaropvolgende inhibitie van de cycline/cdk activatie is wellicht één der belangrijkste mechanismen waardoor de celcyclus in de G1 fase stopt. Bij sommige celtypes en afhankelijk van de fysiologische omgeving kan p 53 inductie leiden tot geprogrammeerde celdood of apoptose. Waarschijnlijk zal de aanwezigheid van een juiste groeifactor voor de gegeven omstandigheid maken dat de door DNA schade geïnduceerde p 53 toename leidt tot een voorbijgaande blokkering van de celcyclus waardoor DNA herstel kan optreden, eerder dan een evolutie naar apoptose. Afwijkingen in deze regelprocessen zijn mede verantwoordelijk voor de verschillen in radiosensibiliteit tussen kwaadaardige en normale cellen en weefsels evenals voor interindividuele verschillen. Naast celdood ontstaat er echter eveneens activatie van genen die instaat voor de inflammatoire cascade, waardoor cytokines zoals bvb interleukine 1, 6 en 10, tumor necrosis factor (TNF ) geproduceerd worden. Deze veroorzaken bij sommige patiënten algemene malaise, anorexie,…en spelen een rol in het ontstaan van secundaire anemie bij bestraling van grote delen van het lichaam door een verminderde productie en gevoeligheid voor erythropoïetine. Wanneer cellen worden bestraald tot een letale dosis die in de gebruikelijke klinische dosis ligt, zijn er twee manieren waarop ze afsterven: de reproductieve dood en apoptose. Bij hoge dosissen per fractie, bvb 15 Gy per fractie, wordt acute vasculaire schade eveneens belangrijk. Dit is relevant voor zogenaamde radiochirurgie. Reproductieve dood is de belangrijkste vorm voor de meeste cellen. Hierbij sterven cellen pas wanneer ze zich proberen te delen, al gebeurt dit soms pas na enkele celcycli. Dit betekent dat de lethaal beschadigde cellen nog enkele uren tot dagen (de basale huidcellen bvb.) of enkele jaren (de fibroblasten en endotheelcellen bvb.) normaal kunnen functioneren vooraleer af te sterven. De uiting van de stralingsschade is dus sterk afhankelijk van de turnover van de cellen en het weefsel. Bovendien is de fysiologische betekenis van de stralingsschade sterk afhankelijk van het orgaan dat werd behandeld. Zo zal een beperkte zone van fibrose in het ruggenmerg leiden tot een paraplegie, terwijl dezelfde schade in de hals nauwelijks problemen veroorzaakt.
4
Apoptose is voor de meeste gezonde en kankercellen een minder belangrijke vorm van celdood die ongeveer 5 % ervan uitmaakt. Voor sommige cellen zoals lymfocyten, speekselklier cellen en lymfomen is apoptose de belangrijkste wijze van celdood. Celdood door apoptose treedt binnen de enkele uren na bestraling op. Resistentie voor radiotherapie is in vitro vaak gecorreleerd met een deficiënte apoptose, mede door een mutatie van p53, bcl-2, bax,…. De belangrijkste biologische effecten van radiotherapie worden vaak omschreven als de vier R' s: repair (herstel van subletale DNA-schade), reoxygenatie, redistributie in de celcyclus en repopulatie.
Repair Herstel van DNA schade treedt op, waardoor de overlevingscurve, die semi-logaritmisch is met een lineaire dosisschaal en een logaritmische overlevingschaal, een "schouder" vertoont. Wanneer voldoende tijd wordt gelaten tussen twee bestralingsfracties voor volledig DNA herstel (meestal ongeveer 24 uur) herhaalt de schouder van de overlevingscurve zich opnieuw. Dit heeft zeer veel implicaties. Het betekent dat één zitting van 8 Gy meer schade veroorzaakt dan twee zittingen van 4 Gy met 24 uur interval. Bovendien worden door het proces van fractionatie, waarbij multiple kleine bestralingsdosissen gegeven worden met meestal 24 uur interval tot een hoge totale cumulatieve dosis, kleine verschillen in cellulaire radiosensibiliteit versterkt. Bij een klinisch relevante fractiegrootte van 2 Gy worden ongeveer 50 % van de kankercellen gedood. Omdat we werken op een logaritmische schaal zullen bij de volgende bestralingsdosis weer 50 % van deze overlevende cellen gedood worden, zodat we op 25 % uitkomen na twee fracties, na 3 fracties (0.5)3 , na n fracties (0.5)n . De normale weefsels zijn meestal iets minder gevoelig voor bestraling dan de kwaadaardige. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen zgn. acuut reagerende of laattijdig reagerende weefsels. Tot acuut reagerende weefsels worden bvb. de huid en de mucosa gerekend, tot laattijdig reagerende weefsels behoren steunweefsels zoals bvb. fibroblasten en osteocyten en ook de endotheelcellen. Het verschil in radiosensitiviteit tussen de acuut reagerende normale weefsels en de kwaadaardige weefsels bedraagt na één fractie vaak slechts ongeveer 10 %, t.t.z. 50 % van de kwaadaardige cellen worden gedood na één fractie van 2 Gy, 40 % van de normale acuut reagerende weefsels. Dit verschil van 10 % is weinig relevant. Door het proces van fractionatie wordt door de schouder van de overlevingscurve te herhalen het verschil geamplifieerd tot (0.6/0.5)n, waarbij n het aantal fracties is. Na bvb. 30 fracties is het verschil dus 237 in celdood, na 35 fracties 590, hetgeen klinisch zeer relevant is. Daarbij komt nog dat laattijdig reagerende weefsels een veel betere herstelcapaciteit hebben dan de acuut reagerende. Het celverlies is hierbij nog veel geringer bij kleine fractiegroottes van bvb. 2 Gy. Aldus gaan de verschillen tussen de laattijdige en acuut reagerende weefsels op hun beurt nog verder worden vergroot. Daardoor kan men met een dosis van bvb. 60 Gy in 30 zittingen te geven op de tumor een kleinere schade bekomen voor de acuut reagerende normale weefsels (die bovendien snel recupereren) en een nog veel kleinere schade aan de steunweefsels en de bloedvaten veroorzaken. Bij grote dosissen per fractie gaat dit verschil verloren, en worden er zelfs méér laattijdig reagerende weefsels gedood dan acuut reagerende. Er bestaat dus een belangrijk therapeutisch verlies door hoge dosissen per fractie te gebruiken. Dit kan in sommige situaties echter opgelost worden wanneer men door stereotactische technieken de hoeveelheid gezond weefsel
5
dat bestraald wordt kan minimaliseren, zodat er louter op fysische gronden nauwelijks sprake kan zijn van normale weefsel schade. Gezien echter in de meeste omstandigheden gezonde weefsels adjuverend worden bestraald, gezien tumoren in gezonde weefsels infiltreren, en gezien zowel de gezonde weefsels als tumoren bewegen (bvb door de ademhaling, de hartslag, de darm en blaasvulling) zodat een marge hiervoor moet worden ingecalculeerd, is fractionatie nog steeds essentieel om de neveneffecten van radiotherapie te beperken. Klinisch belangrijke wiskundige modellen werden ontwikkeld om per weefseltype de schade aangebracht door bestraling te kwantificeren, rekening houdend met de dosis per fractie, de totale dosis, de behandelingstijd en het volume bestraalde weefsel. Dit laat toe om op een objectieve manier verschillende behandelingen met elkaar te vergelijken en een balans te vinden tussen de voor- en nadelen van verschillende schema’s.
Reoxygenatie Klinische tumoren bevatten belangrijke zones die hypoxische cellen bevatten. De zuurstofspanning kan er zelfs dalen tot 3 mm Hg. Dit komt door de deficiënte vascularisatie van tumoren, gecombineerd met shunting en stagnatie van bloed, waardoor er zogenaamde acute (perfusie gelimiteerde) als chronische (diffusie gelimiteerde) hypoxie ontstaat. Door hypoxie ontstaat een agressiever tumor fenotype hetgeen leidt tot resistentie voor bestraling, chemotherapie, een hogere kans op metastasering, een grotere angiogenese o.a. door een hogere productie van o.a. VEGF (vasculaire endotheliale groeifactor), en resistentie voor apoptose. Dit betekent dat hypoxie niet alleen meespeelt in radioresistentie en falen van chemotherapie, doch eveneens een slechtere prognose met zich meebrengt na chirurgische behandeling van kanker, zoals bvb werd aangetoond bij patiënten met een cervixcarcinoom die louter heelkunde ondergingen. Hypoxische cellen zijn 2.5 tot 3.0 keer minder gevoelig voor bestraling dan normaal geoxygeneerde cellen. Wellicht komt dit omdat zuurstof de schade die ioniserende straling aan DNA aanbrengt vergroot door combinatie met een niet gepaard elektron in het buitenste energie niveau van een vrij radicaal zodat een peroxide kan gevormd worden, hetgeen meer stabiel en meer toxisch is dan een vrij radicaal. Omdat de levensduur van een vrij radicaal slechts enkele microseconden bedraagt moet zuurstof aanwezig zijn op het moment van de bestraling om een optimale celdood te verkrijgen. Wanneer zuurstof slechts 1/100 van een seconde na bestraling wordt toegevoegd aan een hypoxische celcultuur wordt geen radiosensibiliserend effect meer vastgesteld. De hoge elektronaffiniteit van zuurstof die centraal staat in zijn radiosensibiliserend effect kan uiteraard ook verkregen worden door moleculen die eveneens een hoge elektronaffiniteit hebben doch eveneens een langer half – leven en een gemakkelijke toedieningweg zoals de nitroimidazolen. Deze zogenaamde hypoxische celsensibilisatoren, al of niet in combinatie met zuurstof voor de behandeling van chronische hypoxie, in combinatie met bvb nicotinamide die een meer uniformisering van de bloedvoorziening van tumoren zou toelaten en zodoende acute hypoxie verminderen, worden experimenteel getest om het hypoxie probleem mee op te lossen. Daarnaast worden medicijnen die vooral voor hypoxische cellen cytotoxisch zijn, zoals tirapamazine, in combinatie met bestraling getest. Omdat vele kankerpatiënten bovendien een secundaire anemie vertonen door verminderde productie van erythropoïetine (EPO) en een verminderde gevoeligheid ervoor, zijn er vele
6
studies lopende om EPO te gebruiken om de hemoglobineconcentratie te verhogen tot meer dan 12 g/ 100 ml en zodoende de oxygenatie van tumoren te verbeteren. EPO heeft als voordelen boven bloedtransfusies dat het jonge rode bloedlichaampjes met een normale levensduur veroorzaakt en dat er geen infectieuse of allergische neveneffecten zijn. Nochtans treedt er tijdens gefractioneerde bestraling zogenaamde reoxygenatie op. Zonder dit proces zou tumorcontrole bijna nooit mogelijk zijn door de radioresistentie van hypoxische cellen. Reoxygenatie ontstaat door verschillende mechanismen: vermindering van het aantal tumorcellen zonder afname van de bloedvaten zodat de vasculaire densiteit toeneemt, selectieve celdood van de radiogevoelige euoxische cellen die aan de bloedvaten grenzen waardoor de hypoxische cellen korter bij het bloedvat komen te liggen en dus oxygeneren en gevoeliger worden voor bestraling, en vermindering van het zuurstofverbruik door de stervende of afgestorven cellen waardoor de zuurstofgradiënt tussen het bloedvat en de hypoxische kern afneemt. Door het proces van fractionatie ontstaat er dus tijdens de bestraling reoxygenatie, waardoor de gevoeligheid van de tumorcellen toeneemt. Merk op dat dit in tegenstelling staat met het herstel van subletale schade (“repair”), waarbij door fractionatie de gezonde weefsels worden gespaard. Repopulatie Zowel normale cellen als kwaadaardige cellen herstellen zich na bestralingsschade. De groeisnelheid van zowel normale als tumor weefsels is afhankelijk van het cel verlies, de groeifractie en de duur van de celcyclus. Alhoewel contra intuïtief, is het niet de verkorting van de celcyclus duur die essentieel is voor weefselherstel, doch vooral de vermindering van het cel verlies. Maligne cellen hebben trouwens een celcyclus duur die zowel langer, korter, als identiek kan zijn aan deze van hun normale tegenhanger. Het relatieve belang van het celverlies kan worden geïllustreerd door wat het effect zou zijn indien de cellen in de intestinale crypten i.p.v. een cel verlies van 1.0 (d.i. de steady state, waarbij elke cel die deelt wordt vervangen door één nieuwe cel en één dochter cel die zal verloren gaan door bvb. afschilfering, apoptose, fagocytose,…), 0 zou hebben. Dan zou bij een gemiddelde celcyclus duur van 16 tot 20 uur, na 16 tot 20 uur het aantal cellen verdubbelen, hetgeen zou leiden tot een massa van 70 kg (!) na één maand, en dit slechts uitgaande van één cel. De maximale groei wordt dus bereikt wanneer het celverlies 0 is. Dit wordt de potentiële verdubbelingstijd genoemd die experimenteel kan worden gemeten door thymidine analogen zoals iododeoxyuridine toe te dienen en na enkele uren een biopsie te nemen die met flow cytometrische technieken kan worden geanalyseerd. De potentiële verdubbelingstijd, Tpot = Ts/LI, waarbij een correctiefactor is voor de cel cyclus distributie van de populatie, Ts de gemiddelde duur van de S fase en LI de labeling index. Tumoren, en vooral carcinoma’s hebben een celverlies dat 1.0 benaderd. Hun groeisnelheid is dus veel kleiner dan gesuggereerd wordt door hun proliferatieve capaciteit zoals die wordt gemeten met bvb. het aantal mitosen, de S- fase fractie, enz. Een typisch voorbeeld hiervan zijn de traag groeiende basocelullaire carcinoma’s van de huid die zeer veel mitosen vertonen bij het patholoog- anatomische onderzoek. Het probleem is dat deze tumoren, zelfs indien hun klinische volume verdubbelingsnelheid lang is, zij een sterk potentieel hebben om door vermindering van het celverlies toch snel te kunnen groeien als reactie op celdepletie door bvb. radiotherapie, chemotherapie, heelkunde,…
7
Niet alle cellen in een tumor zijn in deling. De fractie niet in deling zijnde cellen wordt de groeifractie genoemd, en komt overeen met de cellen die zich in de G0 fase bevinden. De groeifractie bedraagt voor de meeste vaste tumoren ongeveer 20 %. Indien de groeifractie constant zou blijven, zou de groeisnelheid van de gehele tumor dezelfde zijn als de groeifractie. Nochtans groeien vaste tumoren trager naarmate ze in volume toenemen, hetgeen betekent dat de groeifractie progressief afneemt. Deze typische groeicurve wordt wiskundig benaderd door een Gompertz equatie. De groeifractie neemt wellicht terug toe wanneer een cytoreductieve therapie wordt toegepast waardoor het tumor volume afneemt. Tumorcellen gaan zich meestal trager en minder efficiënt herstellen dan gezonde cellen. Bij snel delende tumoren zoals de meeste plaveiselcellige carcinomen, agressieve lymfomen en sommige adenocarcinoma’s begint deze versnelde proliferatie na ongeveer 4 weken na de start van de bestraling. Daarom is het te lang uitsmeren van een bestralingsdosis over de tijd nefast voor de prognose wanneer het gaat om sneldelende kwaadaardige tumoren. Het verlies aan lokale controle voor carcinomen van het hoofd- en halsgebied bedraagt ongeveer 23 % per dag dat de bestraling langer duurt dan de vooropgestelde 70 Gy in 35 fracties in 7 weken. Dit betekent dat een hogere dosis geven op dezelfde tijd, bvb. 80 Gy in 7 weken, efficiënter is dan 70 Gy in 7 weken. Om dit te realiseren dient de behandeling echter twee keer per dag gegeven te worden (bvb. 2 x 1.2 Gy/ dag), omdat één hoge dosis per keer te veel schade aan de normale weefsels veroorzaakt (cf. Herstel van subletale schade). Het interval tussen de twee dagelijkse fracties moet minstens 6 uur bedragen om voldoende DNA herstel toe te laten in de gezonde weefsels. Aangezien er méér schade wordt veroorzaakt per tijdseenheid, zullen de normale acuut reagerende weefsels zoals de mucosa meer schade ondervinden met deze intensievere behandelingen dan met een klassiek schema. Deze weefsels herstellen zich echter. Een andere manier om de efficiëntie te verhogen is de totale dosis te behouden, doch de totale behandelingstijd te verkorten, bv. i.p.v. 70 Gy in 7 weken te geven, wordt dit in 6 weken toe te dienen. Dit verbetert de lokale controle voor NKO tumoren met 10 à 15 %, doch met een toename van de tijdelijke acute neveneffecten. Indien er tijdens de weekends telkens wordt verder bestraald, verbetert de lokale controle eveneens, doch de acute neveneffecten zijn dan nog heviger. Indien acute neveneffecten zéér sterk uitgesproken zijn, kunnen zij maanden blijven bestaan en overgaan zonder weefselheling naar zeer ernstige en blijvende fibrose (“consequential damage”). Geaccelereerd herstel van tumorcellen met als gevolg een vermindering van de efficiëntie van de behandeling, treedt niet alleen na en tijdens radiotherapie op, doch eveneens na chemotherapie en heelkunde. Redistributie Cellen zijn het meest gevoelig voor bestraling tijdens de mitose en het minst gevoelig tijdens de S- fase. Door fractionatie zal men een cel, die op één moment in een minder gevoelige fase van de celcyclus was, later wel letaal kunnen treffen, wanneer deze doorgeschoven is naar een gevoeliger deel. Deze “zelf- sensibilisatie” treedt uiteraard niet op bij cellen in rust. Daarom zal redistributie in de celcyclus een verhoging van de gevoeligheid voor bestraling met zich meebrengen in tumoren en acuut reagerende normale weefsels, doch niet of zeer weinig in de niet of traag delende cellen die de laat reagerende weefsels uitmaken.
8
9
Hoofdstuk 3: Medische gevolgen / Neveneffecten. De doelstelling van radiotherapie is een ongecompliceerde lokale en regionale tumorcontrole te krijgen. Jammer genoeg is dit ideaal niet realiseerbaar: er treden steeds in min of meerdere mate neveneffecten op. Het is dan ook de balans tussen de te verwachten voor- en nadelen die bepalend zal zijn of iemand al dan niet radiotherapie zal ondergaan en met welke techniek en tot welke dosis. Dit hoofdstuk gaat over de neveneffecten van bestraling en de behandeling ervan. Nochtans is het zeer belangrijk zich te realiseren dat ook andere ziekten identieke beelden kunnen veroorzaken. Al te vaak wordt één of andere klacht toegeschreven aan radiotherapie, zelfs indien dit met zekerheid niet zo is, louter omdat de patiënt bestraling kreeg en de conditie waaraan hij lijdt in het lijstje “mogelijke neveneffecten van bestraling” staat. Daarom is het belangrijk om bij de minste twijfel contact te nemen met de behandelende radiotherapeutoncoloog omdat een juiste diagnose uiteraard belangrijk is om het beleid van de patiënt te optimaliseren. Bovendien is het goed om stil te staan bij drie groepen van neveneffecten die al te vaak door elkaar gebruikt worden, ook in deze cursus: een neveneffect, een complicatie en een fout. Een neveneffect is niet vermijdbaar, het is iets wat steeds voorkomt als niet gewild bijverschijnsel van een handeling. Zo wordt bvb. de huid ingesneden bij de meeste heelkundige ingrepen, is er een droge afschilfering van de huid bij een bestraling van de borst, wordt een infuus gestoken bij IV medicatie en treedt er luchtvervuiling op wanneer ik met de auto rijd. Een complicatie is een bijwerking die kan voorkomen bij een bepaalde proportie van de gevallen, zelfs indien de hoogste zorg eraan wordt besteed. Zo zal er na een heelkundige ingreep er steeds een kans bestaan op infectie, hoe goed de chirurg ook werkte, of na bestraling van een prostaatcarcinoom chronische rectitis, na chemotherapie neutropenische koorts, of files door een teveel aan auto’ s op een bepaald moment. Een fout is een vermijdbare complicatie, zoals een infectie door het niet naleven van de steriliteitregels, een rectitis door een onacceptabele overdosering of een deficiënte bestralingstechniek, een neutropenische infectie door een verkeerde cytostatica dosis, of een auto ongeval door het negeren van een stoplicht. Zoals in het hoofdstuk over radiobiologie werd uitgelegd, bestaan er acute en late neveneffecten van radiotherapie. Acute neveneffecten worden opgemerkt tijdens of binnen de eerste weken na radiotherapie. Deze reacties kunnen zeer hevig zijn, doch helen quasi volledig, alhoewel rest schade blijft, zoals bvb. een verminderde Ig A productie door de slijmvliezen. Late neveneffecten treden meer dan drie maand tot meerdere jaren na bestraling op en zijn meestal irreversibel.
De tolerantie dosis (TD) wordt uitgedrukt als de minimale tolerante dosis, TD 5/5, en de maximale tolerantie dosis TD 50/5. Deze waarden refereren naar de kans op ernstige complicaties bij respectievelijk 5 % en 50 % van de patiënten na 5 jaar. Deze tolerantie dosissen variëren volgens de leeftijd van de patiënt (kinderen zijn gevoeliger), sommige
10
ziekten (diabetici hebben een hogere kans op late vasculaire schade), het volume dat wordt bestraald, het weefseltype, de fractionatie en het gebruik van medicatie, vooral van chemotherapie. Het klinisch belang van een complicatie hangt sterk af van de plaats waar dit zich voordoet. Zo heeft fibrose op een dijbeen met een beperkte bewegingsbeperking voor de meeste personen weinig implicaties in het dagdagelijkse leven, terwijl dezelfde graad van fibrose van de dunne darm gepaard gaat met malabsorptie, chronische diarree en darmobstructie.
Sensibilisatie van de normale weefsels voor radiotherapie door chemotherapie treedt frequent op. De combinatie van beide modaliteiten kan zowel het therapeutische effect verhogen als verminderen. Chemotherapie kan cellen zowel gevoeliger als minder gevoelig maken voor radiotherapie. Bestraling kan op zijn beurt weefsels zowel meer als minder gevoelig maken voor cytotoxische medicatie. Daarenboven kunnen zowel chemotherapie als bestraling voor hetzelfde orgaan schadelijk zijn, zodat een independente toename van de toxiciteit kan optreden. Soms komen neveneffecten voor die elke modaliteit afzonderlijk niet veroorzaakt. Neveneffecten worden kwantitatief benaderd door gebruik te maken van scoringsystemen. De meest gebruikte zijn deze van de Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) en van de European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC). De late effecten op normale weefsels “Late Effects of Normal Tissues (LENT)” kan worden gescoord door gebruik te maken van de LENT schaal die zowel door de RTOG als de EORTC werd aanvaard. Het gebruikt vier parameters, afgekort door het acroniem SOMA, wat staat voor Subjective (symptomen van de patiënt), Objective (de resultaten van het onderzoek), Management (welke behandeling werd gegeven, bvb NSAID versus opoïden tegen pijn), en Analytic (orgaan of weefsel functie d.m.v. objectieve onderzoeken geëvalueerd).
11
Neveneffecten van radiotherapie en hun behandeling. De hieronder vermelde neveneffecten en de timing ervan zijn alleen geldig aan een dosis per fractie van 2 Gy à rato van 1 fractie per dag, 5 dagen per week. Bij andere fractionaties of in combinatie met chemotherapie kunnen de timing, ernst en het type neveneffecten anders zijn. Hoofd en hals. Orale mucosa. Acute neveneffecten Orale mucositis ontstaat door mitotische dood van de basale cellen van de orale mucosa. Dit gebeurd ongeveer 2 weken na het begin van de bestraling en kan evolueren naar een vlekkige en confluerende mucositis. De heling van de mucosa is volledig 2 à 3 weken na het beëindigen van de radiotherapie. Een goede mondhygiëne, mechanische reiniging met water, behandeling van surinfecties, adequate voeding en lokale anesthetica zijn zinvol. Late neveneffecten Dit uit zich door een bleke, dunne, minder elastische mucosa. Submucosale ulceraties en necrose met blootliggend bot en weke delen zijn mogelijk. Naast symptomatische behandeling zoals behandeling van infecties en analgetica, kunnen heelkundige interventies met gevasculariseerde greffes nodig zijn. Effecten van chemoradiatie Wanneer veel gebruikte cytostatica zoals 5-FU, adriamycine, en taxoïden tegelijk met bestaling worden gebruikt, wordt de incidentie van ernstige mucositis groter. Dit gebeurt niet wanneer cisplatin tegelijk met radiotherapie wordt toegediend. Speekselklieren. Acute neveneffecten De speekselklieren worden gevoelig en zwellen lichtjes reeds enkele uren na de eerste bestraling. Deze neveneffecten verdwijnen spontaan na enkele dagen. Vanaf de eerste dag wordt het speeksel meer viskeus en vermindert de productie ervan. Apoptose speelt naast de mitotische dood een belangrijke rol bij het ontstaan van deze neveneffecten. Enkel symptomatische behandelingen zijn zinvol. Xerostomie De speekselklieren zijn zeer gevoelig voor bestraling met een TD 5/5 van 32 Gy wanneer meer dan 50 % van de speekselklieren worden geraakt, en een TD 50/5 van 46 Gy voor hetzelfde volume. Hierdoor wordt er minder en viskeus speeksel geproduceerd, waardoor de gevoeligheid van de chemoreceptoren op de tong en het gehemelte wordt verminderd. Dit leidt op zijn beurt tot een vermindering van de neurogene stimuli van de speekselklieren waardoor enerzijds de speekselklieren nog minder en nog meer viskeus speeksel maken en anderzijds er plaque vorming ontstaat op de chemoreceptoren waardoor de neurogene stimuli nog meer verminderen. De verminderde functie van de chemoreceptoren verminderd daarenboven de psychogene speekselstimuli waardoor de speekselklieren nog minder speeksel maken. Xerostomie is een erg storend neveneffect dat zowel medische als sociale consequenties heeft. Tandcariës wordt erdoor in de hand gewerkt, hetgeen kan leiden tot infectie of tandextracties die osteoradionecrose kunnen uitlokken. Enkel symptomatische behandelingen zijn voorhanden, zoals kunstspeeksel. Strikte mondhygiëne is essentieel. Pilocarpine kan de resterende speekselsecretie stimuleren.
12
Smaakpapillen. Vele patiënten ondervinden smaakverlies tijdens de fase van acute mucositis door afsterven van de smaakpapillen. Deze cellen repopuleren ongeveer 4 maand na het stoppen van de bestraling, alhoewel blijvende schade vaak voorkomt. De zure en bittere smaak verminderen meer dan de zoete en zoute, waardoor voedsel een andere smaak krijgt. Xerostomie en mucositis dragen bij tot de dysgeusie. Buiten- en middenoor. Inflammatoire veranderingen in het buiten- en middenoor ontstaan vaak tijdens of vlak na de bestraling. Dit kan leiden tot pijn, infectie of gehoorsvermindering. Voor deze otitis externa kunnen lokale corticoïden gebruikt worden. Decongestiva volstaan meestal voor de otitis media, alhoewel soms een myringotomie nodig is. Pharynx en slokdarm. Acute neveneffecten Pharyngitis en oesofagitis veroorzaken dysfagie vanaf de tweede à derde week van de bestraling. Orale topische anestetica zijn zinvol, evenals een aanpassing van de voeding (zacht, niet prikkelend). De oesophagitis geneest 2 à 3 weken na het beëindigen van de radiotherapie. Ernstige, persisterende oesofagitis wordt vaak veroorzaakt door candidiase die wordt behandeld zoals bij niet bestraalde patiënten. Late neveneffecten Stricturen van de slokdarm treden bij 5 % van de patiënten op die een dosis van 60 Gy op 1/3 van de slokdarmlengte kregen. De differentiële diagnose moet gesteld worden met tumorrecidief. Stricturen worden gedilateerd.
13
Skelet en weke delen. Mandibula. Acute neveneffecten Er zijn geen acute neveneffecten op de mandibula. Late neveneffecten Wanneer dosissen > 60 Gy werden gegeven en er een belangrijk trauma of infectie volgt, kan een osteoradionecrose optreden. Dit is een hypovasculair, hypocellulair letsel dat ontstaat door een combinatie van vasculaire schade en depletie van fibroblasten en osteocyten, waardoor schade niet meer hersteld kan worden. De behandeling bestaat uit analgetica, behandeling van infecties, en gevasculariseerde greffes na hyperbare zuurstof therapie om neovascularisatie te bewerkstelligen. De preventie van osteoradionecrose bestaat vooral uit een strikte tandsanering minstens tien dagen voor de start van radiotherapie. Temporomandibulaire gewricht. Acute neveneffecten Er zijn geen acute neveneffecten. Late neveneffecten Vanaf een dosis van 60 Gy op het temporomandibulaire gewricht treedt bij 5 % van de patiënten trismus op door fibrose van het gewricht en de masseter spieren. Meestal lossen strekoefeningen dit probleem op. Weke weefsels. Acute neveneffecten Zijn niet aanwezig Late neveneffecten Weke delen necrose is zeer zeldzaam omdat het slechts optreedt bij 5 % van de patiënten na een dosis van 100 Gy, hetgeen echter kan voorkomen kort bij radioactieve bronnen die gebruikt worden voor brachytherapie. De uitlokkende factor is vaak een weefseltrauma of een infectie. De conservatieve behandeling ervan bestaat uit lokale hygiëne, antibiotica en hyperbare zuurstof. Fibrose van de weke delen komt frequent voor vanaf dosissen > 60 Gy, en leidt meestal tot een beweeglijkheidvermindering van ongeveer 20 %. Fysiotherapie is hiervoor erg nuttig. Larynx. Acute neveneffecten Larynxoedeem treedt op bij 5 % van de patiënten die een dosis van 45 Gy kregen op 2/3 of meer van de larynx. Vooral de arythenoïden zijn hiervoor gevoelig. Dit leidt tot heesheid die meestal omkeerbaar is na een twee à drie maanden. Sparen van de stem, volgens indicatie antibiotica en zelden corticosteroïden is aangewezen. Late neveneffecten Vanaf een dosis van 70 Gy op de gehele larynx treedt bij 5 % van de patiënten kraakbeen necrose op. Enkel symptomatische behandeling is voorhanden. Long.
14
Radiopneumonitis Wanneer 1/3 van de longen wordt bestraald tot een dosis van 45 Gy treedt bij 5 % van de patiënten radiopneumonitis op. Dit begint 1 à 3 maand na het stoppen van de bestraling. De patiënt heeft lichte koorts (meestal 37.5 tot 38 ° C), hoest, dyspnee, pleurale pijnen soms hemoptysis. Een röntgenopname van de thorax toont consolidatie aan in het betsraalde gebied. Deze acute pneumonische fase duurt meestal enkele weken, doch kan zeer ernstig zijn. De behandeling bestaat uit corticoïden (30-60 mg prednisone per dag gedurende 2 à 3 weken, dan afbouwen), antibiotica bij infectie en zo nodig zuurstof. Long fibrose Longfibrose ontstaat progressief in het bestralingsveld en stabiliseert spontaan na 1 à 2 jaar. Reeds bij dosissen vanaf 20 Gy kan longfibrose ontstaan. Indien het volume van deze niet functionele long beperkt is, zijn de meeste patiënten asymptomatisch. Zoniet ontstaat dyspnee, vooral bij inspanning en in extreme gevallen zelfs een progressief chronisch cor pulmonale. Radiologische veranderingen zijn duidelijk bij long fibrose: retractie van de aangetaste long met elevatie van het hemidiafragma zijn typische bevindingen. De longfunctietesten zijn vaak niet significant gestoord wanneer slechts een beperkt longvolume werd bestraald. Bij grote volumes is het vooral de vermindering van de diffusiecapaciteit die opvalt. Er bestaat geen behandeling voor longfibrose. Hypersensitiviteitspneumonitis Deze vorm van radiopneumonitis treedt bij minder dan 1 % van de patiënten op en is onafhankelijk van de dosis of het bestraalde volume. Ongeveer 4 à 6 weken na het beëindigen van de bestraling treedt er buiten het bestralingsveld een bilaterale lymfocytaire alveolitis op door geactiveerde CD 4 T-lymfocyten. Dit kan leiden tot een BOOP-syndroom. De behandeling bestaat uit corticoïden. Fysiopathologie van radiopneumonitis en longfibrose Behalve bij hypersensitiviteitspneumonitis onstaan zowel de “klassieke “ radiopneumonitis als longfibrose door bestraling door het afsterven van cellen. De capillaire endotheelcellen en de type I alveolaire cellen sterven door apoptose. Herstel gebeurt door secretie van o.a. IL-1 en TGF- en regeneratie van capillairen en repopulatie van het alveolaire epitheel door type II cellen (type I cellen regenereren niet). Sommige type II cellen differentiëren in type I cellen. Bij ernstige schade aan de extracellulaire matrix en de basale membraan ontstaat blijvende fibrose. Anderzijds sterven endotheelcellen eveneens door mitotische dood, net zoals de longsurfactant producerende type II alveolaire cellen. Het gevolg van deze veranderingen is een verlies van de integriteit van de pulmonale capillairen en exudaat vorming in de alveoli, waardoor er een vermindering optreedt van de longcompliance en de gasuitwisseling. Dit leidt tot een vermindering van de diffusiecapaciteit en arteriële hypoxemie vooral bij inspanning. De vermindering van de longcompliance leidt bovendien tot een toename van de elastische workload. Risicofactoren voor radiopneumonitis - Volume bestraalde long: er treedt zelden radiopneumonitis op wanneer minder dan 10 % van de long wordt bestraald. - Totale dosis: de kans op radiopneumonitis is klein wanneer minder dan 20 Gy (à rato van 2 Gy/dag, 5 dagen /week) wordt gegeven.
15
-
Dosis per fractie: een fractiegrootte van meer dan 2.67 Gy verhoogt de kans op radiopneumonitis. Dosistempo: er treedt zelden radiopneumonitis op wanneer het dosistempo bij brachytherapie minder dan 5 cGy/min is. Chemotherapie: de kans op radiopneumonitis neemt toe wanneer tegelijk met bestraling chemotherapie wordt gegeven of sommige biologic response modifiers zoals interferon . COPD: patiënten met COPD hebben een hogere kans op radiopneumonitis, wellicht door een geringere capaciteit om bestralingsschade te herstellen. Roken tijdens bestraling bij patiënten zonder COPD verminderd de kans op radiopneumonitis, waarschijnlijk door hypoxie van de long (of hierdoor de kans op tumorcontrole ook verkleind is onduidelijk).
16
Cardiovasculaire systeem. Pericard. Acute pericarditis Het ontstaan van pericarditis tijdens bestraling is een zeldzame complicatie die meestal ontstaat bij betstraling van een erg radiogevoelige massa die tegenaan het hart ligt. Patiënten hebben dezelfde klachten dan van andere acute, aspecifieke pericarditis zoals thoracale pijn, koorts en meestal ECG abnormaliteiten. Acute pericarditis is géén indicatie om de bestraling te stoppen en beschikt niet voor om later chronische pericarditis te ontwikkelen. De behandeling bestaat uit de tijdelijke toediening van corticosteroïden, in ernstige gevallen wordt een evacuerende pericardpunctie uitgevoerd. Late pericarditis Deze ontstaat meestal 4 maand tot 1 jaar na het beëindigen van de bestraling. De incidentie is afhankelijk van het bestraalde hartvolume en de dosis, met een incidentie van 5 % indien 1/3 van het hart werd bestraald tot 60 Gy of indien het volledige hart een dosis van 40 Gy kreeg. Myocard. Cardiomyopathie door bestraling is een zeldzame late complicatie en treedt zelfs met een dosis van 60 Gy op het volledige hart nauwelijks op. Wanneer radiotherapie op het hart echter gecombineerd wordt met cardiotoxische medicatie zoals anthracyclines en mitoxantrone, wordt de incidentie veel groter. Zo mag maximaal bvb een cumulatieve dosis adriamycine van 250 mg/m² gecombineerd worden met een partiële hartbestraling tot 40 Gy. De behandeling is deze van hartdecompensatie (diuretica, ACE inhibitoren) en in streng geselecteerde gevallen een harttransplantatie. Hartkleppen. Het gaat steeds op late schade. Symptomatisch kleplijden is zéér zeldzaam. Er werden slechts tien gedocumenteerde gevallen in de wereldliteratuur gerapporteerd, allen met een dosis van > 50 Gy op de hartklep(pen) en met een latentietijd van 11 tot 16 jaar. Asymptomatisch kleplijden daarentegen komt voor bij 30 % van de patiënten vanaf een dosis van 40 Gy. Het ontstaat door myocardiale fibrose in de nabijheid van de klep. De mediane latentietijd bedraagt 7 jaar. Het gaat vooral om verdikking en regurgitatie van de mitralis en aorta kleppen. Geleidingsstoornissen. Een laat neveneffect zijn de geleidingsstoornissen door ischemische fibrose van het geleidingssysteem. Het gaat vooral om een infranodale atrioventriculaire block mediaan 12 jaar na dosissen > 40 Gy. Deze complicatie treedt zeldzaam op. Hierbij moet worden opgemerkt dat een pacemaker slechts een maximale cumulatieve dosis van 2 Gy aankan. Indien deze regio moet worden bestraald, moet de pacemaker dan ook worden verplaatst. Coronairen. Dit is de belangrijkste, steeds laattijdige, complicatie van hartbestraling. Vooral het proximale deel van de coronairen is het meest gevoelige voor de vernauwingen die optreden bij dosissen boven 30 Gy. Het relatieve risico op een myocard infarct (MI) neemt
17
zéér sterk toe vanaf 36 Gy in combinatie met andere risicofactoren zoals roken en hypercholesterolemie. Ook de leeftijd is belangrijk: zo is het relatieve risico op een MI 4 indien de coronairen werden bestraald tot een dosis van 40 Gy bij patiënten jonger dan 40 jaar. Bij patiënten die ouder zijn dan 50 jaar op het moment van de bestraling is het effect van bestraling op de incidentie van MI niet conclusief. De oorzaak van de coronaire vernauwingen is het afsterven van de endotheelcellen door apoptose en inhibitie van bFGF. Een sterk gesofisticeerde bestralingstechniek is van bijzonder groot belang om deze complicatie te voorkomen. Huid. Acute neveneffecten. De basale cellen in het epidermis sterven door mitotische dood ongeveer 24 uur na een letale bestraling. De bestralingsschade komt klinisch pas tot uiting wanneer de bovenliggende cellagen met gedifferentieerde keratinocyten niet meer vernieuwd wordt. Het gevolg is erytheem ongeveer 7 tot 10 dagen na het begin van de bestraling, gevolgd door progressieve pigmentatie, epilatie en droge desquamatie. Deze droge afschilfering kan evolueren naar een vochtige desquamatie, ook wel vochtige epidermolyse genoemd. Dan is het epidermis volledig verdwenen en resteert het derma. Twee à drie weken na de bestraling geneest een vochtige epidermolyse volledig, aonder littekenvorming. De basale cellen migreren vanuit de gezonde huid aan de periferie van het schadegebied en herstellen het epidermis volledig. Bovendien kunnen de basale cellen die resteren rond de haarfollikels in het bestralingsveld ook het epidermis herstellen. Sommige patiënten vertonen enkele uren na de eerste bestralingsfractie reeds erytheem en oedeem. Dit is een inflammatoire reactie met vrijzetting van o.a. histamine, bradykinine, prostaglandines, IL-1, IL-6, … De behandeling van de acute huidreacties is symptomatisch: lokale hygiëne, het vermijden van irritatie, en het wassen met een zachte zeep. Bij een vochtige epidermolyse wordt lokaal indrogende medicatie zoals bvb eosine 2 % in water gebruikt, eventueel zalven zoals cetomacrogol. Bij belangrijke jeuk kan lokaal cetomacrogol gecombineerd met hydrocortisone 1 % gebruikt worden. Late neveneffecten De late neveneffecten situeren zich in het dermis, dit in tegenstelling tot de acute neveneffecten die zich met uitzondering van de acute inflammatie in de epidermis afspelen. Atrofie, telangiëctasiëen, subcutane fibrose en necrose kunnen voorkomen. De TD 5/5 voor necrose en ulceratie is 70 Gy voor een oppervlakte van 10 cm² en 55 Gy voor 100 cm². De behandeling is symptomatisch. Centrale zenuwstelsel. Hersenen. Acute neveneffecten Acute hersenoverdruk reeds enkele uren na de eerste bestralingsfractie komt zelden voor wanneer geen macroscopische tumor aanwezig is. Door een acute inflammatoire reactie kunnen braken en hoofdpijn voorkomen. De behandeling bestaat uit corticoïden. Deze acute hersenoverdruk verdwijnt na enkele dagen zodat in de meeste gevallen de bestraling kan worden verder gezet en de corticoïden na 1 à 2 weken kunnen worden afgebouwd en gestopt. Daar waar radiotherapie op zich weinig acute neveneffecten met zich meebrengt, is dit anders wanneer bestraling tegelijk met cytotoxische medicatie wordt gegeven. De combinatie met
18
cisplatin, asparaginase, ifosfamide, methotrexaat, cytarabine, interferon en interleukine-2 kan leiden tot bewustzijnsstoornissen, focale tekens en epilepsie. Dit komt door een versterking van de acute inflammatoire reactie. De behandeling bestaat uit corticosteroïden.
Subacute reacties Twee soorten subacute reacties treden op: het somnolentie syndroom en de focale neurologische afwijkingen. Het somnolentie syndroom ontstaat 2 tot 6 maanden na radiotherapie en bestaat uit somnolentie, anorexie en irriteerbaarheid zonder focale neurologische tekens. Het syndroom verdwijnt meestal volledig na 2 tot 5 weken. Wellicht is het mechanisme een tijdelijke vermindering van de myeline synthese met een voorbijgaande demyelinisatie als gevolg. Het syndroom treedt het meest frequent op bij kinderen met een acute lymfatische leukemie die een hersenbestraling kregen. Het syndroom treedt echter ook op bij volwassenen vooral na radiotherapie voor primaire hersentumoren.
Focale neurologische afwijkingen worden 2 tot 6 maanden na behandeling van hersentumoren opgemerkt. Vaak gaat het om een tumorrespons met oedeem en demyelinisatie. Dit gaat gepaard met veranderingen op de CT scan of MRI beelden, zoals focale contrastcaptatie, indicatief voor bloed hersen barrière stoornissen en inhomogeniteiten van de witte stof. Indien ernstig, worden corticoïden gegeven. De prognose ervan is goed. Late neveneffecten Focale radiatie necrose ontwikkelt 6 maand tot 2 jaar na radiotherapie. Nieuwe neurologische afwijkingen komen voor, geassocieerd met hersenoverdruk. Zowel met CT-scan als met MRI is het vaak moeilijk om de differentiële diagnose te stellen tussen necrose en tumorrecidief. Hiervoor is een (18-fluorodeoxyglucose) PET scan aangewezen. De TD 5/5 voor necrose is 60 Gy wanneer 1/3 van de hersenen wordt bestraald en 45 Gy voor een volledige hersenbestraling. Corticoïden en heelkundige resectie van de necrotische zones kan de klachten en symptomen verbeteren. Post bestraling diffuse witte stof aantasting kan optreden binnen het jaar na volledige hersenbestraling. Op de CT scan van de hersenen zijn diffuse lage densiteitsafwijkingen te zien in één of beide hemisferen. De MRI die hiervoor veel gevoeliger is dan de CT scan toont letsels die initieel beperkt blijven tot de periventriculaire witte stof doch later uitbreiden tot de gehele witte stof. Naarmate het proces vordert, treedt progressief ventriculaire dilatatie en corticale atrofie op. De symptomen gaan van lichte persoonlijkheidsstoornissen tot progressieve geheugenachteruitgang tot dementie. Leukoencephalopathie begint als een voorbijgaande dysarthrie of epilepsie dat progressief verergerd en overgaat in in ataxie, verwardheid, dementie en dood. Het gaat om mineraliserende microangiopathie die vooral opvallend voorkomt in de basale ganglia en de overgang tussen da witte en de grijze stof, gecombineerd met de hoger vermelde post bestraling witte stof aantasting. Leukoencephalopathie werd vooral beschreven bij kinderen die tegelijk met een hersenbestraling methotrexaat kregen als profylactische behandeling bij acute lymfatische
19
leukemie. Ook bij de gelijktijdige toediening van chemotherapie en profylactische hersenbestraling bij kleincellige longkanker patiënten werd het syndroom beschreven. Neuro- psychologische effecten. Intellectuele achteruitgang waarbij vooral stoornissen in het acute geheugen en bij het leren voorop staan, worden in toenemende mate beschreven bij kankerpatiënten die lang overleven, en dit zowel na hersenbestraling als na adjuverende chemotherapie. Vooral kinderen die jonger zijn dan 4 à 7 jaar op het moment van hun kankerbehandeling zijn het meest gevoelige voor deze stoornissen. De intellectuele achteruitgang treedt meestal 4 tot 6 maanden na behandeling op en wordt voortdurend erger, waarbij vooral 2 tot 3 jaar na de behandeling de symptomen storend worden. De beeldvorming van de hersenen met CT of MRI scan is normaal. Gonadale dysfunctie door bestraling van de hypofyse kan optreden zowel bij volwassenen als bij kinderen. Bij kinderen kan vanaf een dosis van 18 Gy een vermindering van LH, FSH en groeihormoon optreden, bij volwassenen vanaf 20 Gy. Bij volwassenen treedt een belangrijke vermindering van testosteron of oestradiol en van TSH slechts op vanaf een dosis van 45 Gy op de hypofyse. Cerebrovasculaire effecten Arteriële vernauwing treedt uiterst zeldzaam op en nog vrijwel exclusief in de parasellaire regio. Het klinische beeld is dit van een CVA. Vasculaire letsels werden eveneens beschreven bij kinderen die bestraald werden voor opticus of hypothalamische glioma’s. Ruggenmerg. Voorbijgaande radiatie myelopathie heeft een incidentie van ongeveer 15 % en een latentietijd van 1 tot 29 maand na bestraling. Het wordt vooral gezien bij patiënten die op een “mantelveld” werden bestraald voor de ziekte van Hodgkin. Het syndroom ontstaat door voorbijgaande demyelinisatie van de posterieure en / of de laterale spinothalamische banen die in het bestralingsveld lagen. De patiënten ervaren typische “elektrische schokken” vanaf het ruggenmerg tot in de ledematen wanneer zij hun hoofd in flexie brengen. Deze schokken worden het teken van Lhermitte genoemd en worden symmetrisch over het lichaam gevoeld, onafhankelijk van specifieke dermatomen. Het neurologisch onderzoek is volkomen normaal. Het syndroom verdwijnt volledig en spontaan na gemiddeld 5 maand. De uitgestelde radiatie myelopathie met progressieve paresthesieën en een verminderde pijn en temperatuur sensatie. Dit gaat gemiddeld na 6 maanden over in een niet reversiebele paraplegie. Het beeld heeft een bimodaal tijdsverloop met een latentietijd van 13 en 26 maand, hetgeen overeenkomt met schade aan respectievelijk de oligodendrocyten en de vasculaire weefsels. Hoge dosissen per fractie, hoge totaal dosissen, gelijktijdige combinatie van radiotherapie en chemotherapie, leiden tot een hogere kans op deze complicatie. Uit het voorgaande mag niet worden afgeleidt dat bestraling van de hersenen of van het ruggenmerg steeds moet worden vermeden. Met een adequate behandelingstechniek zijn deze neveneffecten zeldzaam, doch het illustreert volkomen hoe nauwkeurig een radiotherapeutische behandeling moet voorbereid en gegeven worden. Het visuele apparaat. Het voorste oogsegment en de adnexen.
20
Acute neveneffecten omvatten erytheem van de huid, conjunctivitis, epileren van de haarfollikels in het bestralingsveld en chemosis. De cornea ontwikkelt epitheel oedeem met als gevolg punctiforme epitheliale keratopathie. Perilimbaal oedeem samen met milde keratouveïtis kan worden gevonden. De behandeling bestaat uit kunsttranen en lokale corticoïden. Late effecten bestaan uit chronische structurele veranderingen zoals trichiase, sluiting van de punten van de oogleden, en ectropion of entropion. De huidletsels kunnen evolueren naar achromie, atrofie, telangiëctasiëen en in extreme gevallen het verlies van de oogleden. Keratitis sicca kan ontstaan door beschadiging van de traanklieren. Epiphora kan ontstaan als reflex op de keratitis sicca, doch eveneens door verstopping van het nasolacrimaal afvoersysteem. De behandeling van epiphora is zo mogelijk oorzakelijk. Keratitis wordt aangepakt door een doorgedreven hydratering en ooghygiëne. Lens. De neveneffecten op de lens zijn steeds laattijdig. Bestraling leidt tot cataract door beschadiging van de germinale zone van het lensepitheel, hetgeen meestal leidt tot subcapsulaire opacificaties. De lens is extreem gevoelig voor bestraling: de TD 5/5 bedraagt 10 Gy, de TD 50/5 18 Gy. De behandeling van radiatie geïnduceerde staar is heelkundig met een uitstekende prognose. Retina. Retinopathie door radiotherapie wordt veroorzaakt door een occlusieve microangiopathie die zich manifesteert als katoenwollen exudaten, microaneurysmas, telangiëctasiëen, retinale bloedingen, macula oedeem, proliferatieve neovascularisatie, corpus vitreum bloedingen en pigment veranderingen. Occlusie van de centrale retinale arterie en vene werden beschreven. Bij fluoresceïne angiografie wordt consistent een onvolledige perfusie van het capillaire bed gevonden. Patholoog- anatomisch zijn radiatie geïnduceerde en de door diabetes veroorzaakte retinopathie identiek. De zicht klachten van de patiënt hangen af van de lokalisatie van de retina letsels. De behandeling is dezelfde als voor diabetische retinopathie. De TD 5/5 voor de retina is 45 Gy. Nervus opticus. Radiatie geïnduceerde opticus neuropathie presenteert zich als een plots, pijnloos zichtverlies aan één oog. Dit gaat gepaard met defecten in de n. opticus en centrale scotomen. Er bestaat geen behandeling hiervoor. De TD 5/5 is 50 Gy.
21
Secundaire kankers. Secundaire tumoren kunnen frequenter voorkomen na elke behandeling die DNA beschadiging veroorzaakt, dus ook na radiotherapie. Veel informatie kwam uit grondige studie van de slachtoffers van de atoombommen die op Nagasaki en Hiroshima werden gegooid. Hieruit bleek dat alle kankers meer voorkomen na blootstelling aan ioniserende straling, met uitzondering van chronische lymfatische leukemie. Het zijn echter vooral kanker van de schildklier, de borst bij vrouwen en het beenmerg die in frequentie toenemen. Vaak echter is er een lange latentietijd tussen de expositie aan de bestraling en het ontstaan van de tumoren. De latentietijd voor acute leukemie bedraagt 5 tot 10 jaar, voor vaste tumoren meer dan 20 jaar, zonder dat er voor deze laatste een plateau in de toename merkbaar is. Nochtans bleek later dat bij patiënten die voor kanker werden bestraald er een veel lagere kans op ontaarding bestaat dan werd vermoed aan de hand van de kernbom gegevens. Dit komt vooral 1) omdat de leeftijd op het moment van de blootstelling aan ioniserende straling een belangrijke rol speelt waarbij vooral kinderen extreem gevoelig zijn om tumoren te ontwikkelen en mensen boven de 40 à 45 jaar veel minder en het deze zijn die de kwantitatief belangrijkste groep is die wordt bestraald, 2) er fotonen en elektronen worden gebruikt in de radiotherapie, terwijl bij kernexplosies er ook andere straling vrijkomt zoals neutronen, alfa straling, en radioactieve elementen die ook intern de organen kunnen bestralen, zoals bvb 131I dat in de schildklier wordt ingebouwd en 87Sr dat in het bot terecht komt en daar het beenmerg bestraald, 3) er in radiotherapie meestal slechts een beperkt deel van het lichaam wordt bestraald, 4) radiotherapie meestal gefractioneerd wordt gegeven, 5) de lage dosissen bestraling (1-10 Gy) veel gevaarlijker zijn om kanker te induceren dan de hoge dosissen (50-70 Gy) die gebruikt worden om kanker te behandelen. Toch kan ook door radiotherapie kanker ontstaan binnen het bestralingsveld. Vooral kinderen zijn hiervoor gevoelig, zoals voor schildklierkanker, botsarcoma’s en borstkanker. Ook na radiotherapie op grote velden zoals vroeger voor de ziekte van Hodgkin werden gebruikt treedt een hogere kans op kanker op. Zo is het risico op borstkanker 40 tot 75 keer verhoogd wanneer een mantelveld werd gegeven bij vrouwen jonger dan 20 jaar, terwijl het risico niet toeneemt bij 40- plussers. (Mogelijk bestaat er een extreem hoog risico bij heterozygote dragers van een gemuteerd ataxia-telangiëctasia gen, hetgeen bij ongeveer 1 % van de populatie voorkomt). Het longkankerrisico neemt vooral toe bij rokers. Radiotherapie op kleine bestralingsvelden verhoogt de kans op leukemie dan weer niet. Belangrijk is de observatie dat kinderen van bestraalde patiënten geen hogere kans hebben op kanker.
22
Urinair systeem. Nier. Nierbestraling leidt tot chronische nefritis met hypertensie, proteïnurie en nierinsufficiëntie. Verschrompeling van de nier is te zien op de beeldvorming. Bij unilaterale nierbestraling werd zeldzaam zowel een nefrotisch syndroom als hyperreinemische hypertensie beschreven. De nier is erg gevoelig voor bestraling, met een TD 5/5 waarde voor volledige nierbestraling van 23 Gy. Gelukkig is het bijna steeds mogelijk om met een adequate techniek de nier te sparen. Blaas. Acute radiocystitis ontstaat door afschilfering van het urotheel dat frequent infecteert. Vanaf een dosis van 20 Gy ontstaat dysurie, mictalgie, pollakisurie, nycturie en urgency. De klachten beginnen 2 à 3 weken na het begin van de bestraling en verdwijnen ongeveer 3 weken na het beëindigen ervan. De behandeling is symptomatisch. Infectie, vooral met E. Coli, wordt met antibiotica behandeld tot het blaasepitheel genezen is, d.w.z. tot een drietal weken na het stoppen van de bestraling, omdat her- infectie met dezelfde kiemen frequent voorkomt.
Chronische radiocystitis treedt één à twee jaar na de bestraling op door een scleroserende endarderitis, fibrose en atrofie. Hierdoor worden cystitis klachten veroorzaakt, waarbij infectie, stricturen, een schrompelblaas, hematurie en ulceratie kan voorkomen. De behandeling is symptomatisch. De TD 5/5 voor volledige blaasbestraling is 65 Gy, voor 2/3 van de blaas 80 Gy, zodat radiotherapie in de praktijk kan worden gebruikt om blaaskanker te behandelen.
Endocrien en genitaal systeem. Vulva. Acute neveneffecten ontstaan na 2 à 3 weken. Het gaat om een typische acute mucositis die echter vaak gepaard gaat met vochtige afschilfering van de huid van de liezen en met infectie, zowel door bacteriën als schimmels. Afhankelijk van de ernst, geneest deze acute vulvitis 2 tot 6 weken na de bestraling. Naast een aangepaste symptomatische behandeling, zijn anti- infectieuze medicaties meestal nodig. Late neveneffecten zoals verdunning van de mucosa, atrofie, droogheid, jeuk en telangiëctasiëen treden 6 à 12 maanden na bestraling op. Het schaamhaar is blijvend volledig verdwenen met vaak meer huidpigmentatie. Fibrose van de subcutane weefsels rond de clitoris en de introïtus kan dyspareunie veroorzaken. Nochtans is mits een correcte indicatiestelling en bestralingstechniek een vrij normale seksuele activiteit mogelijk na een bestraling op de vulva. Lokale oestrogenen verbeteren de klachten vaak. Vagina. Acute neveneffecten zijn deze van elke mucositis die ontstaat door depletie van de stamcellen in de basale laag door de mitotische dood. Dit betekent dat na 2 à 3 weken een erytheem, gevolgd door een vochtige afschilfering, een confluerende mucositis ontstaat. Vaginaal ontstaat hierbij
23
nog meer dan in vele andere weefsels oedeem en submucosale bloedingen. Infectie met vooral Candida albicans is zeer frequent. Deze mucositis geneest volledig een drietal weken na het beëindigen van de bestraling. Behandeling met vaginale anti-infectieuze spoelingen, anti-mycotica, analgetica en seksuele abstinentie zijn zinvol. De late neveneffecten bestaan uit verdunning en atrofie van het vaginale epitheel en de ontwikkeling van telangiëctasiëen. Door fibrose ontstaat vernauwing en verkorting van de vagina die gepaard gaat met droogheid, hetgeen leidt tot dyspareunie. Mede hierdoor worden seksuele betrekkingen vermeden waardoor verkleving van de vaginale wand ontstaat die kan leiden tot stenose van de vagina. De behandeling bestaat uit dagelijkse vaginale dilatatie, hetzij met dilatatoren hetzij door seksuele betrekkingen, zodra de acute neveneffecten voorbij zijn. Indien niet tegen aangewezen voor de primaire tumor, is het gebruik van lokale of algemeen toegediende oestrogenen doeltreffend om het epitheel van de vagina sneller en beter te laten regeneren. Oestrogenen bevorderen daarenboven de genezing van de vagina, zijn preventief tegen de atrofie en bevorderen de elasticiteit en de vochtigheid van de mucosa, ook na bestraling. Extreme radiatie schade kan leiden tot necrose van de vagina wand en fistels. De incidentie hiervan is zeer laag. De TD 5/5 voor 5 cm3 is namelijk 90 Gy. De behandeling bestaat uit debridering en antibiotica. In zeldzame gevallen is heelkunde aangewezen. Cervix. Acute neveneffecten bestaan uit een licht gekleurd, pijnloos vaginaal verlies dat gedurende maanden kan bestaan. De behandeling is dezelfde als voor de vaginale acute neveneffecten. Late neveneffecten zijn zeldzaam en bestaat vooral uit een stenose van het ostium van de cervix. Zeldzaam is een dilatatie van de cervix nodig als behandeling van een hematometrium. Baarmoeder. Neveneffecten van bestraling op de baarmoeder zijn nagenoeg onbestaande omdat dit orgaan extreem resistent is voor radiotherapie. Ovaria. De ovaria zijn extreem gevoelig voor bestraling. Dit leidt tot een premature menopauze. De incidentie van permanent ovarieel falen hangt af van de totale dosis van de bestraling, de dosis per fractie en de leeftijd van de patiënt. Zelfs een dosis van 4 Gy in 2 fracties bij vrouwen van 20 jaar leidt tot een definitieve menopauze bij 40 % van de patiënten. De incidentie stijgt naar 90 % bij een dosis van 10 Gy in één fractie, zoals soms wordt gegeven bij een volledige lichaamsbestraling ter voorbereiding van een allogene beenmergtransplantatie. Op de leeftijd van 35 jaar leidt dezelfde dosis van 4 Gy in 2 fracties tot een blijvende menopauze bij 90 % van de mensen, op 45 jarige leeftijd bij 95 %. Indien er geen contra-indicaties zijn voor oestrogenen, worden deze hormonen uiteraard best gegeven. De infertiliteit is echter onomkeerbaar. Testis. Door bestraling van de testes ontstaat er enerzijds een depletie van de kiemcellen en anderzijds een vermindering van de testosteron productie. Het effect van bestraling op de kiemcellen is zeer groot: zelfs lage dosissen van 0.15 (!) Gy tot 0.4 Gy leiden tot tijdelijke oligospermie ongeveer 7 weken na de bestraling met een herstel na 10 tot 18 maand. Van 0.5 Gy tot 2 Gy herstelt de oligospermie pas na 2 tot 3.5 jaar. Vanaf 2.5
24
Gy is de steriliteit definitief. De kiemcellen van de testes zijn de enige cellen waarbij fractionering van de bestraling géén beschermende werking heeft. De testosteron productie is véél meer resistent voor bestraling. Slechts vanaf 30 Gy treedt er een vermindering van de testosteron productie op. Dit betekent dat in klinisch relevante situaties een vermindering van het testosteron niet voorkomt als gevolg van radiotherapie. De impotentie die kan voorkomen na prostaatbestraling wordt veroorzaakt door vasculaire schade en niet door een verminderde testosteron secretie daar de scatter op de prostaat voor een dosis op de prostaat van 70 Gy in 35 fracties slechts 4 tot 6 Gy bedraagt. Schildklier. Hypothyroïdie Primaire hypothyroïdie kan voorkomen bij patiënten die op de hals werden bestraald. Het gebruik van jodiumhoudende contraststof voor de bestraling verhoogt het risico. De TD 5/5 bij volledige schildklierbestraling bedraagt 45 Gy, de TD 50/5 70 Gy. Subklinische hypothyroïdie komt veel frequenter voor dan symptomatische. Bij de helft van de patiënten die hypothyroïdie zullen krijgen treedt er een stijging van het TSH op binnen de 5 jaar na bestraling, bij de andere helft nadien. Dit betekent dat een levenslange jaarlijkse controle van het TSH na schildklierbestraling nodig is. Secundaire hypothyroïdie kan optreden na hersenbestraling, zoals voorheen reeds werd vermeld. Behandeling van zowel subklinische als symptomatische hypothyroïdie is nodig, niet alleen om de klachten van de patiënt te verbeteren, doch eveneens omdat deze conditie de kans op arteriosclerose en op schildklier nodulen en kanker verhoogt. Hyperthyroïdie Enkele maanden na het stoppen van bestraling op de schildklier werd zeldzaam een thyreotoxicose (ziekte van Graves) beschreven. Na 6 tot 12 maanden ontwikkelen deze patiënten een hypothyroïdie. Nog zeldzamer is het ontstaan van een thyroïditis van Hashimoto.
25
Hematologische neveneffecten. Acute effecten Lymfopenie treedt bijna ogenblikkelijk op na bestraling omdat niet gestimuleerde B en T lymfocyten extreem gevoelig zijn voor bestraling en sterven door apoptose. In tegenstelling hiermee zijn lymfocyten die reeds door een antigen werden gedifferentieerd (voor B cellen de plasmocyten, voor T cellen de CD45RO cellen) zeer resistent voor radiotherapie. Zelfs bij dosissen van 10 Gy blijft het zogenaamde “immunologische geheugen” intact. Deze vermindering van de “naïeve” lymfocyten heeft geen klinische consequenties, ondanks het feit dat dit type lymfopenie niet recupereert omdat de thymus bij de volwassene nauwelijks nog functioneert. Neutropenie treedt binnen de week na bestraling van grote delen van het beenmerg op, thrombocytopenie na 2 à 3 weken, en anemie na 2 tot 3 maanden. Zolang er minder dan 10 % tot 15 % van het beenmerg werd bestraald, kan het niet bestraalde beenmerg voldoende compenseren zodat er in het perifere bloed geen veranderingen in de neutrofiele granulocyten, de bloedplaatjes en de rode bloedcellen meetbaar zijn. Vanaf 25 % tot 50 % beenmergbestraling wordt neutropenie, thrombocytopenie en anemie waargenomen. Bestraling van meer dan 50 % van het beenmerg leidt niet alleen tot daling van deze cellen, doch eveneens tot uitbreiding van de hematopoïese naar zones van het beenmerg die bij de volwassene inactief waren, of, in extreme gevallen, tot extramadullaire hematopoïese. Alhoewel de hematopoïetische stamcellen zeer gevoelig zijn voor bestraling zodat zelfs bij één toediening van 2 Gy bijna al deze cellen vernietigd worden, is het beenmergstroma vrij resistent. Blijvende schade hiervan treedt slechts op vanaf 50 Gy à 60 Gy door schade van de microvascularisatie die zich manifesteert als beenmergfibrose. De toediening van radiotherapie en chemotherapie, zowel simultaan als sequentieel, leidt tot meer, snellere en complexe neveneffecten op het beenmerg en immuun systeem. Maagdarm systeem. Lever. Subacute neveneffecten zijn de radiatie geïnduceerde leverziekte (RILD) en de gecombineerde behandeling geïnduceerde leverziekte (CMILD). RILD ontstaat 4 tot 8 weken na het beëindigen van radiotherapie. Door afsterven van de hepatocyten ontstaat hepatitis waardoor de patiënt in toenemende mate vermoeid, heeft last in het rechter hypochondrium en soms ascites. Icterus treedt zelden op. De alkalische fosfatasen zijn veel sterker gestoord dan de andere levertesten. Op CT scan zijn de bestraalde delen van de lever hypodens. Patholoog- anatomisch bestaat er veno- occlusive disease (VOD). Wanneer minder dan 60 % van de lever bestraald wordt, of de dosis minder dan 30 Gy op de volledige lever bedraagt, zijn er geen ernstige gevolgen. CMILD ontstaat wanneer radiotherapie en chemotherapie worden gecombineerd. Het treedt het frequentste op na allogene beenmergtransplantatie waarbij de patiënt agressieve chemotherapie al of niet in combinatie met hoog gedoseerde volledige lichaamsbestraling krijgt. Het ziektebeeld gelijkt op RILD, met als belangrijkste verschillen het sneller optreden van de leveraantasting en geelzucht na gecombineerde behandelingen. Vooral de sterke bilirubine stijging valt op in het bloedbeeld. CMILD veroorzaakt geen veranderingen op CT scan. De diagnose is een exclusiediagnose, of kan gesteld worden door een leverbiopsie waar VOD wordt gevonden. Late neveneffecten is leverfibrose door excessieve productie van TGF die patholooganatomisch en klinisch leidt tot nodulaire cirrhose. Wanneer minder dan 60 % van de lever
26
bestraald wordt, of de dosis minder dan 30 Gy op de volledige lever bedraagt, heeft dit echter geen ernstige gevolgen.
Slokdarm. Acute neveneffecten Acute oesofagitis is een typische mucositis door depletie van de basale cellen van de mucosa door mitotische dood. Een tweetal weken na het begin van de slokdarmbestraling beginnen klachten van gastro- oesofagale reflux en dysfagie. Infectie met schimmels, vooral Candida albicans, kan optreden en leidt onbehandeld tot ernstige en langdurige klachten. Lokale of algemene analgetica in combinatie met antacida, prokinetica (bvb metoclopramide, cisapride,…) tegen de gastro- oesofagale reflux, H2 receptor blockers (bvb ranitidine,…) of proton pomp inhibitoren (PPI) zoals omeprazole zijn zinvol. Het behouden van een goede voedingstoestand is primordiaal. Late neveneffecten Goedaardige stricturen en vermindering van de motiliteit veroorzaakt door fibrose van de spieren en in sommige gevallen van de autonome bezenuwing leiden tot chronische dysfagie. Deze neveneffecten onstaan mediaan 6 maand na het stoppen van de bestraling en worden niet geobserveerd binnen de drie maand na de radiotherapie. De TD 5/5 bedraagt 55 Gy voor bestraling van de gehele slokdarm en 60 Gy voor 1/3 van de oesofagus. Stricturen worden behandeld door dilatatie. Prokinetische medicatie kunnen de motiliteitstoornissen verbeteren. Maag. Acute neveneffecten Nausea en braken kunnen reeds een viertal uren na de eerste bestraling voorkomen en duren een zestal uur. Dit komt niet door celdood, doch door vrijstelling van vooral serotonine. Serotonine 3 antagonisten zoals bvb ondansetron zijn bij ruim 95 % van de patiënten in staat om deze neveneffecten preventief te vermijden. Door vermindering van de mucussecretie en radiomucositis kan een erosieve en ulceratieve gastritis ontstaan die geneest een drietal weken na het stoppen van de bestraling. Behandeling met H2 blockers of PPI’s is efficiënt. Late neveneffecten Dyspepsie kan mediaan 6 maanden na bestraling optreden. Gastritis begint mediaan 12 maand na het stoppen van de bestraling en gaat samen met spasmen of stenose van het antrum van de maag. Dit wordt veroorzaakt door fibrose van de submucosale weefsels, hetgeen leidt tot afvlakken van de mucosale plooien en atrofie. Ulceratie begint mediaan 5 maand na bestraling en heeft hetzelfde klinische aspect en klachtenpatroon als een peptisch ulcus. Ook de behandeling is dezelfde. Na heling kan fibrose ontstaan. De TD 5/5 bedraagt 50 Gy voor volledige maagbestraling en 60 Gy voor bestraling van 1/3 van de maag. Dunne darm. Acute neveneffecten Nausea, braken, anorexie en vermoeidheid kunnen reeds de eerste uren na de eerste bestraling ontstaan wanneer grote delen van de darm worden bestraald. Dit komt door vrijzetting van o.a. serotonine, TNF , IL-1, IL-6, histamine, bradykinine, CRP,…Hierdoor ontstaat een
27
inflammatoir syndroom. Behandeling met serotonine 3 antagonisten tegen nausea en braken, antiflogistica en in zeldzame gevallen corticosteroïden is zinvol. Meestal ontstaat er echter geen inflammatoir syndroom omdat de bestraalde volumes beperkt worden gehouden. Acute enteritis komt daarentegen reeds voor wanneer een dosis van 20 Gy werd gegeven. Ongeveer 2 weken na de start van de bestraling begint diarree die waterig kan zijn. In ernstige gevallen kan ernstige diarree met krampen en dehydratatie ontstaan. Patholoog- anatomisch verkorten de villi van de dunne darm door het afsterven door mitotische dood van de basale cellen. Hierdoor ontstaat een vermindering van de wateropname en malabsorptie. Twee tot drie weken na het stoppen van de bestraling geneest de acute enteritis. De behandeling bestaat uit een restenarme voeding en medicatie zoals loperamide kunnen de patiënt meestal goed helpen. Slechts in uiterst uitzonderlijke situaties is I.V. hydratatie, eventueel gecombineerd met somatostatine analogen nodig. Late neveneffecten Eén tot 5 jaar na radiotherapie kan chronische radioenteritis ontstaan. Door schade aan de microvasculatuur van de dunne darm, gecombineerd met fibrose van de submucosa, kan obstructie, malabsorptie en diarree ontstaan. Subobstructie leidt tot stase hetgeen bacteriële groei in de hand werkt. Malabsorptie door aantasting van het terminale ileum heeft galzuur diarree als gevolg, hetgeen de reeds bestaande diarree verergert. Obstructie treedt bij minder dan 5 % van de patiënten op wanneer minder dan 800 cm3 (hetgeen een enorm volume is) dunne darm aan een dosis van 45 Gy tot 50 Gy wordt bestraald. Dit is dezelfde incidentie als na heelkunde alleen. Chronische diarree komt voor vanaf 45 Gy, ook wanneer kleine darmvolumes worden bestraald. Voor chronische diarree is er dus geen volume effect, wel een dosis effect. Malabsorptie komt voor vanaf 45 Gy én wanneer het dunne darm volume meer dan 328 cm 3 bedraagt. Voor malabsorptie is er dus een volume én een dosis effect. De behandeling van milde vormen, hetgeen het meest frequente voorkomt, bestaat uit een aangepaste voeding, en producten die de stoelgang zacht maken zoals bvb lactulose. Cholestyramine is zinvol bij galzuur diarree. Antibiotica bij bacteriële overgroei zijn belangrijk. Rectum. Acute nevenefffecten bestaan uit diarree die vaak gepaard gaat met een slijmerig rectaal verlies. Tenesmen kunnen voorkomen. Het gaat om een klassieke radiatie mucositis die 2 tot 3 weken na het begin van de bestraling begint, en heelt 2 tot 3 weken na het stoppen van de radiotherapie. De behandeling bestaat uit een restenarme voeding en medicatie zoals loperamide. Tenesmen of overvloedig anaal slijmverlies reageren goed op lokale corticosteroïden. Late neveneffecten ontstaan mediaan 2 jaar na de bestraling en bestaan vooral uit stricturen, bloeding, krampen, diarree, en fecale urge incontinentie. Ulceratie en perforatie komen zelden voor. De symptomen worden veroorzaakt door vasculaire schade en submucosale fibrose. Rectale bloedingen komen meestal uit lokale telangiëctasiëen die bij defecatie openscheuren. De TD 5/5 voor het volledige rectum is 60 Gy, de TD 50/5 80 Gy.
28
De behandeling bestaat uit een aangepaste voeding, anti- diarree middelen, en rectale corticosteroïden. Ernstig rectaal bloedverlies uit telangiëctasiëen kan met endoscopische laser technieken worden behandeld. Bot. Aantasting van het bot is vooral bij bestraling van kinderen een belangrijk probleem. De TD 5/5 voor groeistop voor een botvolume van amper 10 cm3 bedraagt 20 Gy. Wanneer groeikraakbeen schijven worden bestraald tot een dosis van 10 Gy treedt permanente groeistop op. Aangezien radiotherapie meestal een asymmetrisch deel van het lichaam behandeld, treedt er dus niet alleen bij zeer lage dosissen een groeiachterstand op in de bestraalde zones die leidt tot een verkleining of hypoplasie van dat deel, doch eveneens tot een asymmetrische groei. Dit kan functionele en cosmetische gevolgen hebben zoals scoliosis. Een bestralingstechniek die o.a. met deze aspecten rekening houdt is dan ook van bijzonder groot belang. Volwassenen hebben vrij radioresistente beenderen. Het zijn vooral de femurkop en de ribben die het meest gevoelig zijn voor pathologische, avasculaire fracturen, met een TD 5/5 van respectievelijk 52 Gy en 50 Gy. Zenuwen en spieren. Perifere zenuwen ondervinden weinig schade van radiotherapie. Dit is anders voor de plexus brachialis en de plexus sacralis kunnen beschadigd worden vanaf een dosis van 60 Gy. Het gaat om een aantasting van de bloedvoorziening die optreedt na een latentietijd van ongeveer 2 jaar. De klachten zijn dezelfde als van een tumorrecidief op die plaats met uitstralende pijn, paresthesiëen, en parese. De differentiële diagnose tussen radiotherapie fibrose en tumorrecidief wordt gesteld door PET scan. Er is enkel een symptomatische behandeling beschikbaar. Spieren zijn zeer resistent voor radiotherapie. Atrofie treedt slechts op vanaf 100 Gy. Zeldzaam komt een myositis voor vanaf 50 Gy.
29
