Moderní trendy ve vakcinologii R. Prymula 19.10.2006
Ideální vakcína budoucnosti • 1-dávkové schéma • Aplikace přirozenou cestou
(perorálně) • Areaktogenní • S celoživotní imunitou po aplikaci • Volně kombinovatelná • Obsahují minimum aditivních látek
Multivalentní kombinace EU Základ kombinace DTPw/a – DTPa-IPV – DTPa/Hib – DTPa-IPV/Hib – DTPw-IPV/Hib – DTPa-IPV-HepB – DTPa-IPV-HepB/Hib – DTPa-IPV-HepB-Hib – HPV-HBV – DTPa-IPV-Hib-(7-13)Pn
Vakcína obsahuje • Antigen stimulující imunitní odpověď (imunogenita x reaktogenita x délka protekce)
• Aditiva • • • •
Minerální nosiče (adjuvans) Substance pro inaktivaci mikroorganismů Antibiotika Některé přísady z výrobního procesu (často indukují nežádoucí reakce) • Stabilizátory
Nové cesty aplikace • • • •
i.m. i.d. s.c. Perslizniční (jednodušší aplikace, redukované nežádoucí účinky, potenciál pro četnější boosterování) • p.o. • inhalační
Klesající expozice antigenům 1960 Vakcína Diphtheria Tetanus WC-pertuse Polio
Protein
Vakcína
Protein
1
Diphtheria
1
1
Tetanus
1
3000 15
Pravé neštovice 200
Celkem
2000
1980
3217
WC-pertuse
3000
Polio
15
Spalničky
10
Vakcína
Protein Polysacharid
Diphtheria
1
Tetanus
1
AC-pertuse Polio Hib Hepatitis B Pneumokok
2-5 15 2 1 7
Spalničky
10
Příušnice
9
Příušnice
9
Zarděnky
5
Zarděnky
5
Varicella
69
Celkem
Ref: Offit PA et al.; PEDIATRICS 2002; 109: 124-9
3041
Celkem
123-126
Klonální diferenciace lymfocytů Pool nezralých lymfocytů (různé)
Antigen-specifická stimulace lymfocytů
Klony lymfocytů (identické)
Rotavirové vakcíny
Rotavirová vakcína À Rotavirus je
nejběžnějším střevním patogenem u dětí celosvětově1 À Globálně více než 125 milionů případů dětské gastroenteritidy2 À 440,000 úmrtí ročně hlavně v rozvojových zemích3 1Parashar
Odhadovaná celková distribuce 440,000 úmrtí ročně u dětí <5 let věku vyvolaných rotavirovými průjmy3 1 bod = 1000 úmrtí
et al, Emerg Infect Dis 1998 4(4) 561–570; 2Linhares and Bresee, Pan Am J Public Health 2000 8(5) 305–331; 3Parashar et al, Emerg Infect Dis 2003 9(5) 565–572
Střední a Východní Evropa
Břemeno nemoci Stř. a Východní Evropa Riziko dané události (1 : 1,000) 1 : 70 1:6
1:1
Událost (3,100 úmrtí)
50,000 hospitalizací 600,000 ambulantních návštěv 2,5 milionů domácích epizod
Sérotypy Evropa ÀCelkově, jednoduchá distribuce: – G1: 50% - 75% – G4: 5% -20% – G2, G3: 1% -5% ÀUrčitá variabilita u G4: lehce vyšší ve
Španělsku (do 30%)1,2 a během epidemií (Francie do 60%)3 ÀVe finských studiích, prakticky výhradně G1 1 Buesa: Eur J Epi 00, 2 Cilla Epi Inf 00, 3 Gault: J Clin Mic 99
ROTATEQ™ À Živý atenuovaný bovinní kmen rotaviru WC3 [P7G6] À Pentavalentní G1, G2, G3, G4, P1 À Tekutá vakcína À Orální À 3 dávky À První dávka 6 -12 týdnů věku À 2. a 3. dávky s odstupem 1-2 měsíců À 100% ochrana proti závažným gastroenteritidám (GE),
74% proti všem
ROTARIX™ À Živý atenuovaný lidský rotavirus (HRV) kmen 89-12 À Monovalentní G1, P1A[P8]
– Sdílí neutralizační epitopy s G3, G4, a G9 RV typů (většina HRV isolátů) À Lyofilizovaná, před aplikací rekonstituce s CaCO3diluentem À Orální À 2 dávky À První dávka 6 (9)-14 týdnů věku (42-104 dnů) À Aplikace 2. dávky s odstupem 4 až 7 týdnů (30-48 dní) À Ochrana proti gastroenteritidě (GE)
Serokonverze a hladiny protilátek po očkování rota vakcínou Věk v měsících 1. a 2. d
země
N
SC % (95%CI)
GMC µg/ml (95%CI)
2,3
Francie
83
84.3 (74.7,91.4)
181.8 (126.4,261.6)
2,3
Německo
156
82.1 (75.1,87.7)
166.0 (126.0,218.9)
2,4
Španělsko
193
85.5 (79.6,90.2)
156.3 (123.4,198.0)
3,4
Česká republika
182
84.6 (78.5,89.5)
152.5 (118.9,195.4)
3,5
Itálie
13
92.3 (64.0,99.8)
205.1 (80.5,522.7)
3,5
Finsko
167
94.6 (90.0,97.5)
412.2 (325.9,521.2)
celkem
794
86.5 (83.9,88.8)
197.2 (175.2,222.0)
Serokonverze a hladiny protilátek po očkování rota vakcínou 600,0
GMC (U/ml)
500,0 400,0 HRV vaccine
300,0
Placebo
200,0 100,0 0,0 Czech Republic
Finland
France
Germany
Italy
Spain
Pneumokokové vakcíny
Pneumokoková onemocnění À 11Pn-PD kandidátní vakcína – 11-valentní pneumokoková konjugovaná v. (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F & 23F)
À 1µg kapsulárního polysacharidu každý À Protein D nosič
Design studie À Česká republika a Slovensko À Říjen 2000 – Červen 2004 À Dvojitě slepá, randomizovaná (1:1)
studie, 11Pn-PD versus Hepatitis A kontrola À Ko-administrace s Infanrix hexa Účinnostní sledovací perioda
3
4
5
12-15
24-27 mo
Účinnost vakcíny -80
-60
-40
-20
0
20
Cumulative hazard for first AOM episode due to vaccine serotypes
Cumulative Hazard for first AOM episode caused by vaccine serotype pneumococci
6%
40
95%CI P-value from Cox regression model
60%
33.6%
Jakákoliv klinická AOM
P<0.001
Jakákoliv pneumo AOM
P<0.001
5%
Control
4%
51.5%
3%
2%
11Pn-PD
1%
0%
0
6
12
57.6%
18
Vakcině serotypová P<0.001 AOM
Time since entry in the protocol defined efficacy follow-up (months)
14
8.5%
35.6%
Ne vakcinové S.pn AOM
P=0.766
H. influenzae AOM
P=0.03
Prymula R. a kol.: Pneumococcal capsular polysaccharides conjugated to protein D for prevention of acute otitis media caused by both Streptococcus pneumoniae and non-typable Haemophilus influenzae: a randomised double-blind efficacy study. Lancet. 2006 Mar 4;367(9512):740-8.
Kinetika vakcíny, specifika ST 3 ELISA antibody concentrations against serotype 3
Opsonophagocytic activity against serotype 3 10000
100
1000 10
100
1
10
0,1
1
0,01 Pre
Post III
Pre IV
Post IV
Pre 23v
Post 23v
Pre
Post III
Pre IV
Post IV
Pre 23v
Kinetics of the immune response following pneumococcal PD conjugate vaccination. Lode Schuerman, Roman Prymula, Viktor Chrobok, Ilse Dieussaert, Jan Poolman. Vaccine in print
Post 23v
Výhled do budoucnosti ÀVakcíny 9, 10, 11, 13 valentní ÀSledování fenomenu replacementu
typy pneumokoků nekrytými vakcínou, stafylokoky, resp. hemofily ÀZvážení možnosti plošné imunizace celosvětově
HPV
HPV - demografie À Celosvětově 3. nejčastější Ca u žen (Ca
mammy, colo/rect) À 2. nejčastější rozvojové země, 6. nejčastější rozvinuté země À 400 – 500 000 nových případů ročně (svět) À 190 000 ročně zemře (svět) – 78% z nich je v rozvojovém světě
À Skríninkové programy a jejich limitace
Typy HPV způsobující Ca děložního čípku 53.5% 70.7% 77.4% 80.3% 82.9% 85.2% 87.4% 88.8% 90.1% 91.3% 92.3% 93.0% 93.6% 94.1% 94.4% 100%
16 18 45 31 33 52 58 35 59 56 51 39 68 73 82 Jiné 0
20
40
60
80
100
HPV 16/18 vakcína by mohla zabránit > 70% karcinomů děložního čípku Muñoz N., Bosch FX., et al IJC 2004
Současný vývoj GSK CervarixTM
Merck GardasilTM
Složení
VLP L1: HPV 16,HPV 18 (20, 20 µg) 500 µg Al(OH)3, 5 µg MPL®
VLP L1: HPV 16,HPV 18 HPV 6,HPV 11 (40, 20, 20, 40 µg) 225 µg Al(PO4)
Výroba
Trichoplusia ni, Hi-5 buňky
Kvasnice
Indikace
Karcinom děložního čípku
Karcinom děložního čípku + Genitální kondylomata
Cílová skupina
Ženy
Ženy + Muži
Adjuvant
ASO4 /Al(OH)3 + MPL®/
Aluminium phophate
Očk. schema
0,1,6 m (i.m.)
0,2,6 m (i.m.)
Fáze II
100% účinnost (HPV 16/HPV 18)
100% účinnost jen proti HPV 16 omezená ACIP data pro HPV 18, HPV 6 a HPV 11
HPV – vakcinace - závěr À 1. klasická protinádorová vakcína À 2 kandidátní vakcíny – 100% účinnost – 16, 18 – 6, 11, 16, 18 À Diskuse o indikačních skupinách À Poradní sbory
Influenza
Chřipka À Chřipka – typy
A, B, C
À Subtyp A – Hemaglutitin – 15 subtypů (H1-15) – Neuraminidáza – 9 subtypů (N1-9) MOŽNÉ TEORIE VZNIKU ANTIGENNÍHO SHIFTU lidský virus
ptačí virus
trachea
shiftová varianta
??
11
Hlavní kandidátní scénáře vývoje vakcín
Apikace i.m., intranasálně, p.o.
Vakcína vyráběná na buněčných kulturách À Baxter na Vero buňkách À Solvay na MDCK buňkách
Výhody:
neobsahuje cizorodé sérum neobsahuje vaječnou bílkovinu nepotřebuje kuřecí embrya bez konzervans, bez antibiotik rychlejší produkce vakcíny (již za 10-12 týdnů od získání kmene viru) À možnost zvýšení výrobní kapacity À À À À À
Přístup EU a EMEA ¾ Mock-up vakcína (připravená na buněčných kulturách či embryích, celobuněčná, štěpená nebo subjednotková, shodný obsah antigenu, adjuvantní systémy) – změna pouze antigenu (relevantní pandemický kmen) ¾ Guidelines – fast track ¾ Krizový plán pro hodnocení antivirotik a vakcín ¾ Popis vzorového SPC pandemické vakcíny
VHZ
ProQuad®
À Kombinovaná živá atenuovaná vakcína proti
MMRV (MMR-II a Varivax) À Aplikace 0,5 ml s.c. po rekonstituci À persistence protilátek 1 rok po očkování (subset 2107 dětí) – 98.9% (1722/1741) spalničky, – 96.7% (1676/1733) parotitida, – 99.6% (1796/1804) rubeola, – 97.5% (1512/1550) varicella À 1 dávka - 12 měsíců - 12 let À Skladování lyofilizátu -15oC, diluent +2-8 oC nebo +20-25oC
Studie prevence pásového oparu Zahrnuto subjektů 38,546
Zoster vakcína 19,270 Studii nedokončilo 793 (4.1%) Zemřelo 57 (0.3%) Odstoupilo 61 (0.3%) 0 follow-up Dokončilo studii 18,359 (95.3%)
Placebo 19,276 Studii nedokončilo 792 (4.1%) Zemřelo 75 (0.4%) Odstoupilo 52 (0.3%) 0 follow-up Dokončilo studii 18,357 (95.2%)
Oxman MN et al. N Engl J Med 2005;352:2271–2284.
Studie prevence pásového oparu Suspektní případy Zoster 1,308 Zoster vakcína 481
Placebo 827 161 Ne zoster 4 Neúplné sledování
156 Ne zoster 3 Neúplné sledování Případy zoster (ITT) 322 Vyloučeno z MITT 6 zoster do 30 dnů po vakcinaci 1 druhá episoda zoster 315 případů zoster (MITT) 294 VZV+ PCR 2 VZV+ kultivace 19+ Klinicky
Případy zoster (ITT) 662 Vyloučeno z MITT 18 zoster do 30 dnů po vakcinaci 2 druhé episody zoster 642 případů zoster (MITT) 600 VZV+ PCR 8 VZV+ kultivace 34+ Klinicky
Oxman MN et al. N Engl J Med 2005;352:2271–2284.
Studie prevence pásového oparu
95% CI
Zoster
PHN
BOI
0
25
50 Vaccine Efficacy (%)
Oxman MN et al. N Engl J Med 2005;352:2271–2284.
75
100
ZOSTAVAX® [Zoster Vaccine Live (Oka/Merck)] • živá, atenuovaná varicela-HZ vakcína • Minimum 19,400 PFU* na dávku • bez preservans • Lyofilizovaná • Obdobná formulace jako VARIVAX® [Varicella Virus Vaccine Live (Oka/Merck)] • Jednoduchá subkutánní dávka
BCG
Časová linie vývoje vakcín 2005
2006
2007
2008
Je bezpečná? HIV, latentní TB, děti . . .
2009
Fáze III
ne Fáze I/II
2011 2015
Indukce “správné” imun. odpovědi?
Fáze I a Fáze II
Preklinické
2010
2012
2013
2014
2015
Chrání proti TBC? Registrace Launch Distribuce
Pertuse
Nejčastější a druhá nejčastější věková kohorta s nejvyšší incidencí pertuse
Země Česká republika Estonsko Maďarsko Litva Polsko Romunsko Slovensko Turecko Stř. a vých. E
1. 10-14 10-14 <1 8-18 <1 10-14 <1 <1 <1
2. 5-9 5-9 N.A. <1 5-9 <1 10-14 1-4 10-14
Pertuse, Česká republika, 1993-2005, incidence na 100 000 obyvatel 40 35 30 25
0 1-4 5-9 10-14
20 15 10 5 0
19 93 19 94 19 95 19 96 19 97 19 98 19 99 20 00 20 01 20 02 20 03 20 04 20 05
Incidence (na 100,000)
Incidence podle věkových kohort
Věk (roky)
15-19 20-24 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75
Představení neonatální aP dávky À Halasa a kol. - ICAAC 2005
DTaP vs. HBV 2-14 dnů (2, 4, 6, 17 M) 25 a 25 subj.
– Interference – 3 ze 4 pertusových antigenů nižší odpověď, reaktogenita shodná
À Knuf a kol. – ICAAC 2006
aP vs. HBV do 2. dne (DTaP 2, 4, 6 M) 61 a 60 subj. - Vyšší odpověď k aP ve třech měsících, doporučují
Novinky a podněty tuzemského očkovacího kalendáře À Pneumokokové indikace
– (Prodělaná bakteriální meningitida či septikemie)
À BCG posun À Nezbytnost přechodu OPV na IPV À Zavedení hexavakcíny À Acelulární booster À MMR?V? À Influenza
Diskuse