MENOPAUZE MODALITEITEN VAN BEHANDELING
Wat ? Hoe ? Hoeveel ? Hoe lang ? Aan wie ? Alternatieven ?
:
Dr. Marc Muyldermans gynecoloog, Jessa Ziekenhuis Hasselt
Historiek
1990 : hartinfarct : borstCA : x 1,1-1,3
2002 : hartinfarct : borstCA : x1,3 ( WHI-studie = Prempro°)
Na WHI :
-WHI subgroup analyse : 50-59j E-alone : minder infarct,minder sterfte E+P : no prior use : borstCA : niet gestegen tot 5j -gerandomiseerde studies :
DOPS KEEPS
-observatiestudies : E3N ESTHER DAHORS cardiovasculair : 50-59j : risico ↓ borstCA : genuanceerd
Na WHI :
-WHI subgroup analyse : 50-59j E-alone : minder infarct,minder sterfte E+P : no prior use : borstCA : niet gestegen tot 5j -gerandomiseerde studies :
DOPS KEEPS
-observatiestudies : E3N ESTHER DAHORS cardiovasculair : 50-59j : risico ↓ borstCA : genuanceerd
→ ouderen (trombose,CVA) → type progestageen
Non use !
tot 90.000 ♀ extra sterfte
(Am.J.Public Health ‘13)
Leeftijd :
recente versus late menopauze
Hartinfarct : gezond
E beschermt: -cholesterol -vasodilatatie -coronairen :
Toeslibben :
= risico
verstopping
E : trombose plaque ∆ = risico
Leeftijd :
recente versus late menopauze
Cardiovasculair -vasodilatatie -minder coronaire calcificatie en intimaverdikking
RR x0,5 – 0,6
(Salpeter ‘06 ; Schierbeck’12)
primaire (en secundaire) preventie :
INDIVIDUEEL !
Oestrogenen
☺
Cardiovasculair -vasodilatatie -minder coronaire calcificatie en intimaverdikking Bot Huid Vet Seks Blaas Hersenen Retina Glucose
-antiresorptie -collageen en elastine -lipase,leptine (visceraal vet ↓ ) -mucosa,arousal -detrusor,infectie -warmteregeling -anti-maculadegeneratie -tolerantie
? colon, cognitie, gemoed (depressie)
Oestrogenen : E2 - E1 - E3
E2 : oestradiol : hét actieve hormoon peroraal : lever zet om in E1 transcutaan : blijft E2
E1
: oestron :
minder actief
E3
: oestriol :
eindmetaboliet : zwak
(Premarin° ° : meer trombogeen, meer insulineresistentie )
Oestrogenen : E2 - E1 - E3 Productnaam: oestradiolester : valeraat gemicroniseerd oestradiol oestriol (equine-oestrogenen)
Progynova° ° Zumenon° ° Aacifemine° ° (Premarin° °)
gel
Oestradiol
Oestrogel° ° Estreva° °
vaginale ovule
Oestradiol Oestriol Gynest° °
Vagifem° ° Aacifemine° ° Ortho-
Oestradiol Systen° °Feminova° °
Estraderm° °
pil
patch neusspray (inplanttablet)
Oestradiol
Vivelle Dot° ° Dermestril° ° Aerodiol° °
TTS Cardiovasculair : minder levereffect : ☺ trombose ↓ , TG ↓ geen CRP ↑ ▼ minder HDL ↑, glucose neutraal versus gunstig per os Borst -densiteit minder -andere gunstigere OH-metabolieten
-oraal TTS
IGF1 niet
SHBG :
-wat is best : E2 of E1 ?
→ obs. Studies borstCA : geen verschil
progestageen nodig :
enkel voor de baarmoeder
ofwel niet : continu schema (tablet / hormoonspiraal)
Progestageen: progesterone
testosterone
spironolactone
Progestageen: progesterone
Pregnanen
testosterone
19-norpregnanen
Ethinyl
estranen
cyanomethyl
gonanen
spironolactone
Progestageen: progesterone
testosterone
progesterone,dydrogesterone
Pregnanen
19-norpregnanen
spironolactone drospirenone
Ethinyl
Cypro-ac nomegestrolacetaat Chlormad-ac medroxyprog-acetaat
estranen norethinodrel norethisterone
cyanomethyl dienogest
gonanen levonorgestrel norgestimaat desogestrel gestoden
Progestageen: progesterone
testosterone
spironolactone
Duogestan,Femoston
Pregnanen Diviva,Diviplus
Angeliq
19-norpregnanen
Ethinyl
Naemis
cyanomethyl Climodien
estranen Cyclocur,Activelle , Novofem,Trisequens
gonanen Kliogest Mirena
Progestageen: progesterone
testosterone
spironolactone
Duogestan,Femoston
Angeliq
antimineralocorticoied
Pregnanen Diviva,Diviplus
androgeen
19-norpregnanen
Ethinyl
Naemis
cyanomethyl Climodien
neutraal
oestrogeen
glucocorticoied Climen anti-androgeen glucocorticoied
estranen Cyclocur,Activelle , Novofem,Trisequens
androgeen + oestrogeen
gonanen Kliogest Mirena
androgeen
Nat P versus onnatuurlijke P : werken E niet tegen
-NO synthese endotheel -levereffect (cholesterol) -trombose -natriuretisch -insuline-gevoeligheid
Nat P versus onnatuurlijke P : werken E niet tegen
-NO synthese endotheel -levereffect (cholesterol) -trombose -natriuretisch -insuline-gevoeligheid
neutralizeren de ongunstige E-effecten -CRP stijging -trombose -borst
Trombose : x 2-4
Factoren : -leeftijd -gewicht -immobilizatie -erfelijkheid Basisrisico = 1 op 1000 per jaar
Risk of venous thromboembolism duringHRTwith different routes of administration and progestogenic components [63]. Treatment Observed riska (95% confidence interval)
No HRT
1.0
Estradiol alone orally
4.0
(1.6–10.1)
Estradiol transdermally Estradiol + progesterone
0.8 0.9
(0.4–1.8) (0.4–2.2)
(ESTHER ‘07)
Progestageen: progesterone
testosterone
spironolactone
Duogestan,Femoston
Pregnanen Diviva,Diviplus
Angeliq
19-norpregnanen
Ethinyl
Naemis
cyanomethyl Climodien
estranen Cyclocur,Activelle, Novofem,Trisequens
gonanen Kliogest Mirena ?
Mirena° en borst
Premenopauze : neutraal
Postmenopauze : E+Mirena x2,15
(Backman’05)
sign
versus E alleen
(Lyytinen’10)
borstCA
RR = x1,3
(WHI’02)
Premarin + provera°
oo
RR= x0,66
(WHI ’04)
Premarin° alléén
E alone ?
ja : 1.3-2.2
neen
protectie !
Observatiestudies : 5-10j NHS 1.32 ‘95 Oxford’97 Magnussen’99 (-10j) Schairer’00 (-16j) MWS’03 Newcomb’02 Stahlberg’04 E3N’08
RCT
Porch’02 Chen’02 Li’03(-25j) Ross’00 Persson’99 Ursin’02 Weiss’03 Bush’01 Olsson’03 Lyytinen’10 Nachtigall’92 WEST HERS
WHI’04 0.77
borstCA
als oorzaak : duurt 10jaar … E
groei van bestaande , bij obesen valt dit niet op protectie : apoptose,aromataseremmer, insuline ↓, adhesies in CA-cellen↑
gaptime ! (WHI’04)
Borstkanker
: 5jaar inname
E alleen
x 1.3 ( indien interval van 3-5jaar :
sign
x 0.8 )
?
E3N ‘08 IMS ‘07
Borstkanker
: 5jaar inname
E alleen
x 1.3 ( indien interval van 3-5jaar :
E + synthetisch P E + natuurlijk P
sign
x 0.8 )
x 1.7 x1
?
sign
dus géén toename eerste (3 à ) 5 jaar
E3N ‘08 IMS ‘07
Borstkanker :
-
te omzeilen ? :
dosis duur type P : natuurlijk progesterone en dydrogesteron géén verhoging ; E-effect teniet - sequentieel schema : beter ; (3-5jaar wachten …) - risico ♀ : mageren ‘ dense’ borsten
Individuele gevoeligheid ! -genetica
-gewicht
-densiteit !
-metabolizatie E2 balans 2/4/16 OH -lifestyle : voeding,sport,alcohol,roken,nulligravida, ….
-tijdsduur sinds menopauze (gaptime)
Nat P versus onnatuurlijke P : Borst : -PGRMC1 stimulatie
Borst : Intracrinologie: sulfatase - aromatase
oestrone
Borst : Intracrinologie: sulfatase - aromatase
oestrone-sulfaat
oestrone
androgenen
Borst : Intracrinologie: sulfatase - aromatase
oestrone-sulfaat oestradiol
oestrone
androgenen
Borst : Intracrinologie: sulfatase - aromatase
oestrone-sulfaat
androgenen
oestradiol
oestradiolsulfaat
oestrone
oestronsulfaat
Borst : Intracrinologie: sulfatase - aromatase
sulfotransferase
oestrone-sulfaat oestradiol Sulfatase
oestradiolsulfaat
17β HSD ase
oestrone
oestronsulfaat sulfotransferase
aromatase
Androgenen P, Dydro , NOMAC moduleren gunstig “ SEEM “ (Pasqualini’04)
Nat P versus onnatuurlijke P : Borst : -PMR1 stimulatie -SEEM
E- metabolisme :
catecholmetabolieten !
2-OH
E1
= goed
4-OH
E2
= mutageen
16-OH 16-OH
E1 E2
= mutageen = goed
P beïnvloedt metabolisme
(Lippert ‘08)
Nat P versus onnatuurlijke P : Borst : -PGRMC1 stimulatie -SEEM -E-metabolizatie -E-effect op IGF1 is gunstig -SHBG stijging is gunstig -borstdensiteit -apoptose
Apoptose proliferatie
: in vitro borstCA cellen : androgene P scoren slecht
(Franke’04)
Nat P versus onnatuurlijke P : Borst : -PGRMC1 stimulatie -SEEM -E-metabolizatie -E-effect op IGF1 is gunstig -SHBG stijging is gunstig -borstdensiteit -apoptose
Synthetisch afgeleide : tibolone
Pro
= E (SERM) + A
- borst : RCT x0,3 : niet bevestigd in observatiestudies - minder borstdensiteit, apoptose, SEEM
- niet op baarmoeder : geen bloeding (SERM) - beetje androgeen (gemoed,sexuele respons,spiermassa)
Con
- 60+ : CVA - androgeen levereffect(cholesterol,suiker) = atherogeen ? - weinig studies
Is er plaats voor testosterone
-
libido
????
+ 60% met testo versus +30% met placebo
- gel, patch - veilig - 5% acné,beharing,vette huid -
énkel
-bij libidoverlies + hormoontekort op labo
DHEA
- voorloper van ♂ en ♀ hormoon - DHEA daalt met leeftijd - populair in USA als ‘anti-aging’ - veilig - ♂ neveneffecten,zweetgeur
geen effect op veroudering , vapeurs mogelijk (?) effect op -huid -bot -libido
Locaal : met zwakkere oestrogenen
vaginaal :
-droogte -sexualiteit -vaginale infecties -blaas : overactieve blaas blaasinfecties (niet voor urineverlies)
E3-ovulen (Aacifemine°,Ortho-Gynest°) ; E2-ovulen (Vagifem°) ; Soya (Phyto-soya gel°)
gelaatshuid
-phyto-oestrogeen-crème -effect : eerste 2 jaar
(Flavonex°)
Phyto-producten en vapeurs 1) Phyto-E : isoflavonen (soja,hop, …) 2) Zilverkaarswortel (Cimifuga)
zwakker ‘niet’ op baarmoeder en borst : veilig voor borst (cave: hop) (premenop anta ; postmenop agonist)
voordeel : bot, bloedvaten : ?
effectiviteit en veiligheid ‘moeten niet bewezen worden’
Phyto-producten en vapeurs : werkt het ? -daidzeine → equol via darmbacterie : bij 30% ♀ aanwezig -enkel in vroege menopauze effect te verwachten
-placebo-effect 30-50%
-weinig RCT :
soja,hop : bij 3 op 14 effectief cimifuga : 1 op 6 de rest : neen
Phyto-producten en vapeurs
Combinaties : rode klaver salvia yam berkenblad citrus fosfolipiden vitus agnus theunisbloem ginkgo ginseng St-Janskruid
omzet 13 biljoen dollars /jaar NB. 1 studie ivm omega-3 1500mg
Alternatieven voor vapeurs ?
niet-hormonale medicatie
Venlafaxine Paroxetine
(antidepressivum) (antidepressivum)
(Efexor°) (Seroxat°)
Gabapentin Oxybutinine (Clonidine )
(anti-epilepsie) (anti-prikkelblaas) (anti-hypertensivum)
(Neurontin°) (Ditropan°) (Catapressan°)
effect : Ja doch minder
FDA -approved
doch nevenwerkingen !
Alternatieven voor vapeurs ?
rookstop vermageren ganglion stellatum blokkade
ja bij obesen ja (6mnd)
sport reflexologie homeopathie
neen neen neen
relaxatietherapie acupunctuur hypnose
? ? ?
~~ placebo werkt ook !
Alternatieven voor vapeurs ?
E. Manet , 1863
Contra-indicaties :
-E-afhankelijke tumoren :borst,uterus, ovarium (endometroied,granulosaceltumor) melanoma -trombose -lever, galstenen -epilepsie
Relatief : -CV-risico -borstCA-risico : mageren met dense borsten
Anno 2013 …
20 vapeurs per dag : is dat veel ? ….
Anno 2013 …
-2 indicaties -ongemakken : vapeurs,zweten,droogte, … = QUALITY OF LIFE is rekbaar : huid,blaas, ‘goed gevoel’, …
-vroege menopauze : steeds aangewezen
Anno 2013 …
-voordelen
-bot,huid,blaas, ‘goed gevoel’, slaap : tijdelijk -minder colonCA ? , dementie,depressie = ? -bloedvaten = infarctrisico gehalveerd is (voorlopig) geen indicatie, wel een voordeel
Anno 2013 …
AFSLANKING
vroeger elke vrouw alle leeftijden hoge dosis synthetische hormonen zo lang mogelijk preventie èn comfort
vandaag gepersonaliseerd,selectief enkel vroege menopauze zo weinig mogelijk enkel natuurlijke max 3-5jaar enkel comfort, quality
Anno 2013 …
AFSLANKING
vroeger
vandaag
elke vrouw alle leeftijden hoge dosis synthetische hormonen zo lang mogelijk preventie èn comfort
gepersonaliseerd,selectief enkel vroege menopauze zo weinig mogelijk enkel natuurlijke max 3-5jaar enkel comfort, quality
Quality of life
ongemakken
borst CA
vaatrisico
sterfte
niets doen
↑
-
↑
verkeerd doen
↓
↑
↑
↑
juist doen
↓
-
↓
↓ (HR x0,7 ns)
WHI’04 Schierbeck’12 Alexanderson’06 Hodis’13
ongemakken
borst CA
vaatrisico
sterfte
niets doen
↑
-
↑
verkeerd doen
↓
↑
↑
↑
juist doen
↓
-
↓
↓ (HR x0,7 ns)
de juiste vrouw , het juiste product
WHI’04 Schierbeck’12 Alexanderson’06 Hodis’13
Mevrouw X
Epidemiologie en meta-analyse ▼ individu
voor de ♀ op uw raadpleging Antecedenten : startsituatie ! Persoonlijke inschatting …
-hormonen of plantaardig -ongemak, droogte, vapeurs -libido -huid -bloeding of niet -dagelijks slikken -kostprijs -mogelijk voordeel infarct -osteoporose -risico borstkanker,trombose - …
voor de ♀ op uw raadpleging
Councelling borst CA : -laag -leg uit : relatief risico x 1,3 -absolute cijfers +1 op 1000 per jaar = 5 ipv 4 -àlle factoren -afwegen -te omzeilen -mammo eerst -herevalueer : mijd borstspanning
Samengevat :
modaliteiten = spelregels
-conclusies én producten van 2002 gelden niet meer in 2013
-er is nog een plaats voor hormoontherapie , mits spelregels -type : natuurlijk ! , korte duur, lage dosis
-toekomst : cocktail : toevoeging SERM, (androgenen ?)
-gepersonaliseerd : klachten én risico : hou niet alleen rekening met de uterus,ook met de borsten !
