Meer aandacht voor kinder hemato-oncologie nodig

APRIL 2014 • VOL 8 • NR 2

SWITCH-studie geeft 09 geen antwoord op behandelvolgorde

Kosteneffectiviteit 12 primaire G-CSF-profylaxe onder de loep

PREVAIL: enzalutamide verbetert

06 opname voorspelt effectiviteit

‘Samen tegen kanker: de

10 voor wakkere neurochirurgie

03 overleving prostaatkanker 03 volgende stap’

Radium-223 bij 16 behandeling CRPC met botmetastasen

Beeldvorming van cetuximab-

14

Hersenmapping vormt routekaart

18 instrument bij ouderen

12th International Congress on Targeted Anticancer Therapies G8 en TRST als screenings

Redactioneel

De magie van prof. Vogl Iedere oncoloog kent prof. Vogl uit Frankfurt. Niet zozeer door zijn publicaties, maar vooral door zijn aantrekkingskracht op patiënten. Zij kijken op internet en komen al snel op zijn goed verzorgde website over laser induced thermotherapy (LITT) of transarteriele-chemo-embolisatie (TACE). Hij is een prima interventieradioloog gespecialiseerd in oncologie. Hij laat in zijn artikelen zeer succesvolle resultaten zien van lokale percutane behandelingen. Aanvankelijk richtte hij zich vooral op lokale ablaties met de laser, maar sedert enkele jaren behoort ook de percutane tumorembolisatie tot zijn arsenaal. Niet alleen via zijn site, maar ook via vele chatblogs is hij onderwerp van gesprek onder patiënten die veel ‘wonderbaarlijke genezingen’ beschrijven. Marketing waar wij nog veel van kunnen leren. Waarom dan naar prof. Vogl en niet verder in ons eigen land? Prof. Vogl heeft een eigenschap die wij niet beheersen: hij zegt vrijwel nooit nee. De indicatiestelling is bijzonder ruim. Van in opzet curatief te behandelen patiënten tot preterminale patiënten. Allen heb ik in de loop van de jaren door hem behandeld zien worden. Bijvoorbeeld neoadjuvante lokale chemotherapie in de truncus coeliacus in plaats van systemische chemotherapie voor operabel maagcarcinoom. Behandelingen zonder enig bewijs voor succes, dure behandelingen, zelfs aan preterminale patiënten die nog enkele weken hebben te leven. Het past niet bij de manier waarop wij geneeskunde bedrijven, maar tegelijkertijd is er kennelijk heel veel belangstelling voor. Mensen gaan steeds

CLL-behandeling met TKI’s 21 komt in een versnelling

vaker strijdend ten onder in plaats van te zoeken naar een zo goed mogelijk inhoudelijke besteding van de tijd die nog rest. Naast prof. Vogl zijn er nog veel meer alternatieve therapieën te vinden bij onze oosterburen die nog veel verder van de realiteit af staan, zoals vormen van immuuntherapie en thermotherapie. Deze behandelingen worden in schijnbaar officiële klinieken gegeven. De behandelingen zijn altijd kostbaar en patiënten zijn bereid hiervoor ver te reizen en zelf te betalen. Wat kunnen wij hiervan leren? Waarschijnlijk zijn wij in Nederland conservatiever bij het uitvoeren van nieuwe experimentele behandelingen. Deels goed omdat we daarmee kosten en leed besparen, maar deels houden we daarmee de invoer van innovatieve technieken mogelijk te lang tegen. Hoe kunnen we dat verbeteren? Onze oncologische behandeling is nog te diffuus verdeeld over vrijwel alle ziekenhuizen in ons land. Het recent uitgekomen KWF-rapport pleit voor een verdere concentratie van oncologische zorg. Deze centra kunnen door de focus op oncologiepatiënten in alle fasen veel beter informeren en begeleiden. Daarnaast kan door bundeling van basaal en klinisch onderzoek en nieuwe behandeling veel sneller worden geïmplementeerd. Deze oncologische centra zullen hierdoor veel meer voorop lopen en vertrouwen uitstralen naar patiënten die niet meer hoeven uit te wijken naar de buren.

Verslag 8e Dutch 23 Hematology Congres in Papendal Chimeric antigen receptors: een

27 veelbelovende techniek Verbeterde overleving na

23 IC-opname

40 e Annual Meeting EBMT in

30 Milaan

Meer aandacht voor kinder hemato-oncologie nodig Steeds meer kinderen overleven kinderkanker. Om te zorgen dat dit percentage – nu 75% – nog verder omhoog gaat, is concentratie nodig van de complexe kinderoncologische zorg. Dit komt niet alleen de behandeling ten goede, maar ook het onderzoek. Bijvoorbeeld het onderzoek naar de effecten van kinderkanker later in het leven van de (ex-)patiënt.

Prof. dr. R. van Hillegersberg, lid adviesraad ONI/HNI

Voortaan zijn alle verschenen edities ook digitaal na te slaan en kunt u tussentijds op de hoogte blijven van de nieuwste ontwikkelingen. Lees meer hierover op pagina 29. Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

Levien Willemse

Oncology News International voor tablets en smartphones Dr. C.M. Zwaan, kinder hemato-oncoloog Erasmus MC – Sophia Rotterdam

Kinder hemato-oncoloog dr. C.M. (Michel) Zwaan had een goede reden om toe te treden tot de wetenschappelijke adviesraad van Oncology News International. “Het aantal kinderen dat wordt getroffen door kinderkanker is gelukkig klein”, vertelt hij. “Het

gaat in Nederland om circa 500 kinderen per jaar. Het is dus een betrekkelijk klein vak en het gaat in een aantal gevallen om vormen van kanker die specifiek zijn voor kinderen. Het is dus echt een eigen wereld Lees verder op pagina 2 u

1

Kinder hemato-oncologie t Vervolg van pagina 1

met een eigen portee, die de lezers van dit tijdschrift niet per se altijd onder ogen zullen krijgen. Gelukkig overleven steeds meer kinderen de ziekte. Nu is nog iets meer dan één op de duizend volwassenen iemand die als kind kanker heeft gehad, maar met het toenemen van de overlevingskans zal dit aantal groeien. En deze mensen zullen in veel gevallen wel restklachten overhouden van de ziekte of van de behandeling die ze daarvoor ondergaan, of ze kunnen later in hun leven klachten ontwikkelen die met de ziekte of de eerdere behandeling samenhangen.”

Kinderkanker overleven biedt inderdaad nog geen garantie voor een gezonde toekomst. 70% van de patiënten ondervindt late effecten, waarvan 20 tot 30% ernstig. Bekende problemen zijn: tweede tumoren door de bestraling of chemotherapie, hartschade, infertiliteit, endocriene stoornissen en groeien ontwikkelingstoornissen. “We zijn pas sinds de late jaren 60 van de vorige eeuw tot genezing van patiënten gekomen”, zegt Zwaan. “Onze oudste patiëntengroep is nu dus pas tussen de 50 en 60 jaar. We hebben daarom nog maar beperkt zicht op wat de late gevolgen van kinderkanker zijn in termen van invloed op het bewegingsapparaat, het hart of de bloedvaten. Het belang van systematische langetermijn follow-up is dus groot. Niet alleen om er zelf als behandelaars van te leren en kennis aan behandelaars uit andere disciplines over te dragen, maar ook om patiënten effectief te kunnen voorlichten en eventueel te behandelen. Als behandeling van die eventuele late effecten al mogelijk is tenminste, er is nog heel veel onbekend. Het is daarom belangrijk dat huisartsen en medisch specialisten op de hoogte blijven van de ontwikkelingen op het gebied van kinderkanker, zodat ze signalen kunnen herkennen bij mensen die zij later in hun spreekkamer aantreffen, en hierop gericht kunnen inspelen. Ik vind het dan ook belangrijk om het onderwerp kinder hemato-oncologie wat meer onder de aandacht te brengen van dit lezerspubliek.”

Innovatie en de rol van de overheid Hoewel het aantal kinderen dat door kinderkanker wordt getroffen beperkt is, krijgt het onderwerp wel voldoende aandacht van de media en van fondsenwervers. “Het meest in het oog springen natuurlijk de activiteiten van Stichting KiKa”, zegt Zwaan, “maar er zijn wel meer partijen die zich heel actief opstellen voor fondsenwerving. Dit schept gelukkig wel ruimte voor innovatie.” Hier staat echter tegenover dat de overheid een beleid voert dat innovatie niet altijd de ruimte geeft. “In het bieden van ruimte voor medisch-wetenschappelijk onderzoek met kinderen is de Nederlandse wetgeving

Levien Willemse

Signalen herkennen

“Minister Schippers wil de terminologie ‘minor increase over minimal risk’ introduceren. Daar schieten wij als behandelaars niet veel mee op, want we weten niet goed wat dit betekent of hoe een medisch-ethische commissie hiermee zal omgaan.”

verwaarloosbaar risico als een minimaal bezwaar vaak niet realistisch. In een aantal gevallen kunnen behandelaars gebruikmaken van informatie uit geneesmiddeltoediening bij volwassenen die ze kunnen extrapoleren naar wat die middelen voor invloed zullen hebben bij toepassing bij kinderen. Maar bij typische kinderkankers is het niet mogelijk om die vertaalslag te maken en dan wordt toestemming krijgen voor onderzoek snel problematisch.”

care, zoals antibiotica, antischimmelmiddelen, transfusies, parenterale voeding et cetera. Dat scheelt toxische doden.”

Plafond Maar het is geen onverdeeld succes. Het tempo waarmee de genezingskans toeneemt, stabiliseert. “We lijken het plafond te bereiken”, zegt Zwaan. “De kankers die we nog niet kunnen genezen, lijken

Proportionaliteit Zwaan vervolgt: “Wij pleiten daarom voor een ander uitgangspunt, namelijk proportionaliteit: uitgaan van acceptabele risico’s op basis van wat acceptabel is op grond van de ziekte die bij het kind is vastgesteld. Maar minister Schippers van VWS wil daar niet aan, zij wil nu de terminologie ‘minor increase over minimal risk’ introduceren. Daar schieten wij als behandelaars niet veel mee op, want we weten niet goed wat dit betekent of hoe een medisch-ethische commissie hiermee zal omgaan. Gelukkig heeft ze nu de discussie over het onderwerp uitgesteld, omdat vanuit Europa een wat bredere definitie in de maak is die rekening houdt met de patiëntpopulatie waartoe de individuele patiënt behoort. Als die definitie in Europese wetgeving wordt vastgelegd, is Nederland verplicht die over te nemen. Dat zou goed zijn.”

Succesen De genezingskans voor kinderen met kanker bedraagt op dit moment circa 75%. “Aan dit succes liggen twee factoren ten grondslag”, zegt Zwaan. “De eerste is het feit dat we erin zijn geslaagd de chemotherapie steeds meer te finetunen. Het vak bestaat nu zo’n 50 jaar en we hebben het

De kankers die we nog niet kunnen genezen, lijken resistent voor alles wat we aanbieden

resistent voor alles wat we aanbieden. We hebben nieuwe therapieën nodig.” Het ponsglioom bijvoorbeeld heeft nog steeds een slechte prognose. Bij het uitgezaaid neuroblastoom is de overleving ook nog maar 40 tot 50% en hetzelfde geldt bij terugkerende leukemie. “Initieel is de genezingskans bij leukemie wel goed”, vertelt Zwaan. “Bij acute lymfatische leukemie is die zelfs 85 tot 90%. Tegenwoordig screenen we bijvoorbeeld op antistoffen tegen asparaginase om zo nodig tijdig over te stappen op een alternatief. Bij acute myeloïde leukemie geneest circa 70%. Hier lopen we tegen een grens aan omdat er geen veelbelovende nieuwe geneesmiddelen zijn die verbetering geven. De chemotherapie die we hierbij moeten geven is enorm intensief. De enige kans op verbetering van het overlevingspercentage komt dan ook van verbetering van de supportive care.”

Concentratie van zorg

De overheid voert een beleid dat innovatie niet altijd de ruimte geeft

restrictiever dan die in andere landen”, zegt Zwaan. “Niet-therapeutisch onderzoek moet verwaarloosbaar risico en minimaal bezwaar voor het kind hebben. In relatie tot oncologische geneesmiddelen is zowel een

2

per twee jaar onder ogen krijgen. Het ligt voor de hand dat ze meer expertise opbouwen in de behandeling daarvan als ze 20 van zulke gevallen per jaar behandelen. Ook het onderzoek naar de verschillende vormen van kinderkanker zal hierdoor een impuls krijgen. Al is de onderzoekscultuur al goed in Nederland, laat daarover geen misverstand bestaan. De Cochrane Review Group en een zeer goede neuroblastomen-

goed onder de knie gekregen. We zijn steeds beter geworden in risicoclassificatie en dit betekent dat we over- en onderbehandelen beter kunnen voorkomen. De tweede succesfactor is de ontwikkeling in supportive

Lange tijd is discussie gevoerd over concentratie van de kinderoncologische zorg als manier om tot kwaliteitsverbetering in de behandeling te komen. De discussie hierover is nu beslecht. Het kinderoncologisch centrum komt naast het Wilhelmina Kinderziekenhuis in Utrecht. “Dat is echt een enorm belangrijke innovatie”, zegt Zwaan. “Kinderkanker bestaat uit een aantal kleine onderdeeltjes die de kinder hemato-oncologen op de diverse plaatsen in het land mogelijk slechts eens per jaar of

groep zitten in het AMC en hier in het Erasmus MC vindt belangrijk leukemie onderzoek plaats. Nederland speelt op onderzoeksgebied internationaal gezien een voorname rol, zowel op celbiologisch als klinisch gebied. Juist daarom vonden we het zo belangrijk alle expertise bij elkaar te brengen in één centrum, zodat we die internationale positie nog verder kunnen versterken.”

15-20 shared centra De bedoeling is dat er in Nederland 15 tot 20 shared care centra komen voor behandeling van de minder complexe kinder oncologie. Zwaan: “Op basis van duidelijke kwaliteitseisen kunnen deze centra bijvoorbeeld de niet-complexe chemotherapie of de eerste opvang bij koorts doen. De discussie is nog welke centra het precies moeten worden, maar het conceptbeleid over hoe we dit gaan vormgeven ligt er al, evenals de afspraak dat we deze centra ook training, ondersteuning en supportive care-richtlijnen gaan bieden.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Lees het interview in de Volkskrant


PREVAIL-studie

Enzalutamide verbetert overleving prostaatkanker

ISSN 1875-3795 Nederlandse editie April 2014, vol. 8 - nr. 2

Behandeling met enzalutamide leidt tot een significant verbeterde overleving van chemotherapienaïeve mannen met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC). Dat blijkt uit resultaten van de PREVAIL-studie die op het ASCO Genitourinary Cancers Symposium werden gepresenteerd door dr. Tomasz Beer (Portland, VS).1,2 Eerder onderzoek toonde al aan dat enzalutamide een positieve invloed heeft op de overleving van patiënten met gemetastaseerd CRPC die eerder zijn behandeld met docetaxel.3 In de PREVAIL-studie werd vervolgens het effect van de orale androgeenreceptorantagonist geëvalueerd bij chemotherapienaïeve mannen (asymptomatisch of met milde symptomen). In totaal werden 1.717 patiënten gerandomiseerd naar enzalutamide 160 mg/dag of placebo. De primaire eindpunten waren de totale (OS) en radiografisch progressievrije (rPFS) overleving. Na een gunstige interim analyse in 2013 besloot de Independent Data Monitoring Committee de trial voortijdig te beëindigen en patiënten in de placebogroep over te zetten op enzalutamide.

Overleving Uit de complete resultaten blijkt nu dat enzalutamide het risico op overlijden met 29% reduceert (hazard ratio (HR) 0,706; p < 0,0001) en het risico op radiografische progressie met 81% vermindert (HR 0,86; p < 0,0001) ten opzichte van placebo. 11% van de patiënten had viscerale metastasen. Subgroepanalyse toonde vergelijkbare hazardratio’s voor deze patiënten ten

Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected] Hoofdredacteur: Drs. A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam

opzichte van de totale populatie. De totale responsrate was 59% in de enzalutamidegroep (20% CR en 39% PR) en 5% in de placebogroep (p < 0,0001).

Chemotherapie uitgesteld Na behandeling met enzalutamide kon chemotherapie 17 maanden worden uitgesteld. De mediane tijd tot chemotherapie was 28 maanden in de enzalutamide-groep en 10,8 maanden in de placebogroep; een reductie van 65% (HR 0,35; p < 0,0001).

Veiligheid Enzalutamide werd goed verdragen na 17 maanden behandeling. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren vermoeidheid (36 en 26% van de patiënten behandeld met enzalutamide dan wel placebo), obstipatie (22 versus 27%), rugpijn (27 versus 22%) en gewrichtspijn (20 versus 16%). Bijwerkingen van graad 3 of hoger werden bij 43% van de patiënten in de enzalutamide-groep en 37% van patiënten in de placebogroep gerapporteerd. In beide groepen staakte circa 6% de behandeling vanwege bijwerkingen. Beer verwacht dat enzalutamide een belangrijke behandeloptie kan worden voor docetaxel-naïeve CRPC-patiënten. Hij ziet

dan ook uit naar vervolgonderzoek waarin enzalutamide wordt vergeleken met CYP17remmer abirateron.

Referenties 1. Goodman A. PREVAIL Trial Shows Enzalutamide to Be a Promising Option for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. The ASCO Post, Volume 5, Issue 4, 1 maart 2014. 2. Beer TM, Armstrong AJ, Sternberg, CN, et al. Enzalutamide in men with chemotherapy-naive metastatic prostate cancer (mCRPC): Results of phase III PREVAIL study. Genitourinary Cancers Symposium. J Clin Oncol. 2014;32 (suppl 4; abstr LBA1). 3. Scher HI, Fizazi K, Saad F, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012;367:1187-97.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Wereldkankerdag benadrukt belang van samenwerking in oncologische zorg

‘Samen tegen kanker: de volgende stap’ Het is niet voor niets dat de jongste editie van Wereldkankerdag in het teken stond van samenwerking in de keten. Samenwerking tussen zorgprofessional en patiënt, samenwerking tussen ziekenhuizen onderling en samenwerking van ziekenhuizen met huisartsen zijn essentieel voor optimale kankerzorg, vat dagvoorzitter Nicoline Hoogerbrugge de dag samen. Een korte terugblik. Het was een jaar of acht geleden. Nicoline Hoogerbrugge, internist-oncogeneticus in Radboudumc in Nijmegen, was in Frankrijk toen daar een Wereldkankerdag

werd georganiseerd. “Ik dacht: wat mooi dat dit gebeurt en wat vreemd dat dit in Nederland niet het geval is”, vertelt ze. Maar ze zorgde ervoor dat dit veranderde.

Ze besloot vanuit haar ziekenhuis ook iets soortgelijks te organiseren: het ene jaar een open dag voor iedereen die in de omgeving van het ziekenhuis woont, het andere jaar een beleidscongres. Op 4 februari vond het derde beleidscongres plaats, onder de noemer ‘Samen tegen kanker: de volgende stap’. “Inmiddels zie ik dat veel meer ziekenhuizen in ons land met dit gegeven aan de slag gaan”, zegt Hoogerbrugge. “Dat vind ik een heel mooie ontwikkeling. En ik vind het ook mooi om te zien dat het steeds beter lukt om hierbij patiënten te betrekken.”

Een team vormen

Hoe houden we de oncologische zorg kwalitatief goed, toegankelijk en betaalbaar? Samenwerken in netwerken lijkt daarvoor het sleutelwoord.

Het motto van deze jongste Wereldkanker dag was ‘Samen aan zet’. In dit kader werd gekeken naar de vraag wat kankerpatiënten kunnen bijdragen om de zorg betaalbaar te houden, en welke keuzen zorginstellingen maken. Het is belangrijk om deze twee zaken in onderling verband te belichten, stelt Hoogerbrugge. “De patiënt en de zorgprofessional moeten met elkaar een team vormen om samen te bepalen wat het beste is voor de patiënt”, zegt ze. “Voormalig minister Ab Klink, nu lid van de raad van bestuur bij VGZ, benadrukte hoe essentieel dit overleg is om in het totale proces van diagnostiek en behandeling steeds de juiste

Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. M. Bedaf, mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D. Dresden, dr. A. Kater, dr. H. Lokhorst, dr. P. Robe, drs. T. van Venrooij, drs. K. Vermeer, drs. F. van Wijck Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen [email protected] Met Oncology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Oncology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Oncology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3.500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 97,incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 115,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Oncology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Oncology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Oncology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Lees verder op pagina 4 u

3

Wereldkankerdagcongres t Vervolg van pagina 3

stappen te zetten. Hij vertelde dat goed geïnformeerde patiënten in de Verenigde Staten vaak voor minder radicale behandelingen kiezen dan de behandelaar voorstelt, en meer nadruk leggen op de kwaliteit van leven. Die kant moeten we voor Nederland ook op, maar dit betekent wel dat er een financieringsmodel moet komen dat deze beweging prikkelt. En er moet meer transparantie komen over wat kankerbehandeling patiënten precies oplevert. Het Radboudumc maakte vorig jaar al de kwaliteit van behandeling van vijf vormen van kanker openbaar op basis van onafhankelijke gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie, beheerd door IKNL. Op Wereldkankerdag kwamen daar nog 11 vormen van kanker bij.”

derheid verworpen”, zegt Hoogerbrugge. “En dat is ook begrijpelijk. Wat is er nu fijner voor een patiënt in een kwetsbare positie dan te kunnen spreken met een huisarts en een medisch specialist die hij goed kent?”

Patiënt en mantelzorger Kathy Pritchard-Jones van University College London vertelde over de samenwerking die daar al bestaat. “Zij zijn veel verder dan wij op dit gebied”, vertelt Hoogerbrugge. “Ze hebben daar een netwerk van 12 ziekenhuizen. Net als andere sprekers onderstreepte ook zij het belang van cijfers boven tafel krijgen over de kwaliteit van kankerbehandeling. Maar ze gaf er wel een draai aan door te stellen dat die informatie niet alleen van belang

is voor patiënten, maar dat die daarnaast voor behandelaars een prikkel moet zijn tot kwaliteitsverbetering.” Heel bijzonder vond Hoogerbrugge de verhalen van patiënt Hans Randsdorp (voorzitter Prostaatkanker Stichting) en mantelzorger Marion Bloem (partner van Ivan Wolffers (arts en schrijver red.)). “Ook Randsdorp hield een pleidooi waarin hij het belang voor patiënten benadrukte om te beschikken over data, zodat zij een partner in de behandeling kunnen zijn”, vertelt Hoogerbrugge. “Bloem benadrukte hoe belangrijk het is dat de zorgprofessionals zich blijven realiseren wat er met patiënten en hun partners gebeurt bij kanker. Haar verhaal was heel persoonlijk, het getuigde

ervan hoe zij haar man echt ziet veranderen. Dat was aangrijpend. Feitelijk brachten zij beiden – al is het dan vanuit verschillende invalshoeken – dezelfde boodschap, namelijk hoe belangrijk het is dat je als zorgprofessional de boodschap zo brengt dat de patiënt er verder mee kan.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Lees het Radboud Report Oncologie

Transparantie en samenwerking Het middagprogramma bood ruimte voor workshops over transparantie, patiëntenparticipatie in het zorgproces, samenwerking tussen huisartsen en medisch specialisten, en samenwerking van ziekenhuizen in netwerken. “Alle vier heel belangrijke thema’s”, vertelt Hoogerbrugge, “en er kwamen heel praktische handvaten uit voor de dagelijkse praktijk. In de workshop over transparantie gaven patiënten bijvoorbeeld aan dat ze niet alleen de uitkomsten van de zorg willen kennen, maar ook willen worden geïnformeerd over de ervaring van de dokter met wie ze te maken hebben. Die informatie kunnen zorgaanbieders heel eenvoudig geven via hun websites. Ook werd nog eens onderstreept hoe belangrijk patiënten het vinden om te weten wat de invloed van de diverse behandelopties is op de kwaliteit van leven. Een moeilijk te bepalen gegeven natuurlijk, maar het moet voor behandelaars mogelijk zijn om hierover in ieder geval op hoofdlijnen informatie te geven.” Een echte eye-opener vond Hoogerbrugge de wens van patiënten om de informatieoverdracht vanuit het ziekenhuis naar de huisarts ‘warm’ te laten verlopen. Ze legt uit: “Het is heel waardevol voor de patiënt als de oncologisch verpleegkundige vanuit het ziekenhuis meegaat met de patiënt naar diens huisarts om die overdracht samen te bespreken.”

Xtandi : effectief en eenvoudig in gebruik bij mcrpc ™

1

na progressie op docetaxel

Spreiding en concentratie

4

Positief advie s

CieBOM

Xtandi™ (enzalutamide)

2

o Mediane overlevingswinst 4,8 maanden1,3 o Verbetering Quality of Life1,3 o Eenvoudig in gebruik: - Gebruik van corticosteroïden niet noodzakelijk (wel toegestaan)1,3 - Eenmaaldaagse inname (onafhankelijk van de maaltijd)1,3 - Geen extra monitoring van de leverfunctie vereist1,3 www.astellas.nl

14109b-XTA - Adv-PARC-191x271,5.indd 1

14-XTA-005

Net zoals samenwerking tussen patiënt en zorgprofessional essentieel is voor goede kankerzorg, is samenwerking tussen professionals onderling dit ook, stelt Hoogerbrugge. “Het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis wil de kankerzorg zoveel mogelijk concentreren, wij willen juist dat die in netwerken wordt aangeboden”, vertelt ze. “We willen de patiënt niet verder laten reizen voor zijn behandeling dan nodig is. Natuurlijk is het een goede zaak om de hoogcomplexe kankerzorg te concentreren, maar voor de niet-complexe onderdelen van de behandeling wil de patiënt niet ver reizen. Dit onderscheid is ook de kern van het spreiding- en concentratiedebat dat zich op dit moment in de ziekenhuizen afspeelt voor oncologische zorg, maar nog niet alle patiënten weten dit. En dan ontstaat onrust, zo bleek uit de discussie in de workshop over samenwerking in de keten.” Een Lagerhuisdebat tijdens deze workshop legde de deelnemers (een derde patiënten, een derde zorgprofessionals en een derde beleidmakers) de stelling voor of 20 kankerziekenhuizen in Nederland voldoende zou zijn. “De stelling werd door een brede meer-

Voor productinformatie, zie elders in deze uitgave.

20-03-14 14:37


NVALT-studies

Kijkje in de keuken van de longstudies Vergelijkbare achtergrond, studieopzet, therapieën en dilemma’s, maar een ander orgaansysteem dan de indicatiegebieden van de internist-oncoloog. Prof. dr. E.F. (Egbert) Smit, longarts in het VUmc te Amsterdam, geeft een kijkje in de keuken van twee lopende NVALT-studies: de ene naar de onderhoudsbehandeling van een ernstige weesziekte, de ander naar een doelgerichte therapie van een mutatiepositieve subpopulatie van een veelvoorkomend tumortype. De onlangs gestarte NVALT 19-studie evalueert de onderhoudsbehandeling met gemcitabine bij mesothelioom. Mesothelioom is een relatief zeldzame vorm van kanker, waarvan de prognose en behandelresultaten tot nu toe slecht zijn. Het is een ernstige en invaliderende ziekte, zo weet Smit uit de spreekkamer. “Voor de patiënten brengt het vaak veel ellende met zich mee, onder andere pijnklachten en kortademigheid. De impact van deze ziekte is niet gering.” Ondanks het verbod op asbestgebruik en de strenge controle op de verwijdering daarvan in Nederland neemt de incidentie van mesothelioom niet af. In tegendeel.1 Met name in ontwikkelingslanden wordt nog heel veel asbest gebruikt.

Thalidomide bij mesothelioom De standaardbehandeling van mesothelioom is polychemotherapie in 4-6 kuren en vervolgens expectatief beleid. De eerstelijnsbehandeling bestaat uit cisplatin plus

pemetrexed; gemcitabine en vinorelbine vormen tweedelijnsopties.2 In NVALT-19 wordt gemcitabine-monotherapie als onderhoudsbehandeling vergeleken met wait and see, het standaardbeleid van dit moment. De vraag van NVALT-19 is: leidt het geven gemcitabine als onderhoudsbehandeling tot een verbeterde prognose, dat wil zeggen langere overleving en betere kwaliteit van leven? “Bij het ontwerp van deze studie is vooral gekeken naar de bestaande kennis”, licht Smit toe. “We weten dat gemcitabine een redelijke behandeling voor deze ziekte is.” Het laatste onderzoek dat binnen de NVALT is uitgevoerd naar mesothelioom, was naar thalidomide. Dat is uiteindelijk uitgemond in een internationale studie. “De onderhoudsbehandeling met thalidomide leidde niet tot enige verbetering”, vat Smit de tegenvallende resultaten samen, die vorig jaar in Lancet Oncology verschenen.3 “We

dachten dat het wel zou werken, maar dat bleek niet zo te zijn.” Net als alle NVALT-studies is ook NVALT-19 een multicenteronderzoek. Omdat meso thelioom relatief zeldzaam is, bemerkt Smit dat het lastig is om patiënten te rekruteren voor dit onderzoek. “Het aantal patiënten dat voor behandeling in studieverband in aanmerking komt, is betrekkelijk gering. Dus het zijn niet studies die heel snel lopen.”

NVALT-17 In de NVALT 17-studie wordt erlotinib, een tyrosinekinaseremmer (TKI) die is gericht tegen de epidermale groeifactorreceptor (EGFR), alternerend met chemotherapie versus alleen erlotinib gegeven aan patiënten met een EGFR-mutatiepositief gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Patiënten met een EGFR-positief NSCLC hebben in het algemeen een langere mediane overleving dan degenen zonder oncogene mutaties. Bij mutatiepositieve tumoren bestaat de standaardbehandeling uit een EGFR-gerichte TKI, waarbij een keuze is tussen erlotinib en gefitinib.4

Radiotherapie Bij ongeveer een derde van de longkankerpatiënten ontstaat na verloop van tijd een recidief van hersenmetastasen. Uit recent onderzoek blijkt dat de kans op hersenmetastasen mogelijk verminderd kan worden door profylactische radiotherapie van de hersenen. Een recente meta-analyse toonde echter geen overlevingsvoordeel door het geven van profylactische hersenbestraling aan NSCLC-patiënten.7 De fase III NVALT 11-studie onderzoekt de vraag of het toevoegen van preventieve hersenbestraling aan chemoradiotherapie leidt tot een verminderde kans op symptomatische hersenmetastasen bij patiënten met stadium III NSCLC. Smit is zelf niet betrokken bij dit onderzoek. Nadere informatie kan verkregen worden bij dr. Joachim Widder, radiotherapeut-oncoloog in het UMC Groningen. De coördinator van deze studie is prof. dr. Harry Groen, longarts in Groningen.

Behandeling op maat Vier onderzoeksprojecten van het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) ontvangen in totaal 1,1 miljoen euro aan subsidies van Pink Ribbon voor onderzoek naar behandeling op maat bij borstkanker. Het grootste deel van het geld gaat naar twee projecten van patholoog Jelle Wesseling met als doel het verbeteren van de diagnostiek van ductaal carcinoma in situ. Ook het HEBON-project van epidemioloog Matti Rookus, gericht op het beter voorspellen van het risico op kanker bij vrouwen met een erfelijke mutatie in het BRCA1/2-gen, ontvangt subsidie. Tot slot ontvangt een project van oncoloog en bestuurslid Emile Voest een startsubsidie van 200.000 euro. Binnen dit project zal worden onderzocht of het mogelijk is om met behulp van tumor ‘organoids’ te voorspellen of een patiënt met gemetastaseerde borstkanker baat zal hebben bij behandeling. AVL, 12 maart 2014

ASCO-Award voor Pinedo Aziatische achtergrond Het idee voor NVALT-17 is komen overwaaien uit Azië. “Een eerder onderzoek in China, waar die mutatie veel vaker voorkomt dan in Nederland, toonde dat de combinatie van een EGFR-remmer en klassieke ongerichte cytotoxische chemotherapie leidde tot een onverwacht goede overleving”, benoemt Smit de ontstaansgeschiedenis van het lopende onderzoek van eigen bodem. De Aziatische trial had een interessante bevinding wat betreft de behandelvolgorde: “In andere studies zagen we dat als de deelnemers eerst chemotherapie en vervolgens een EGFR-remmer kregen, zij net zo goed af waren als degenen die met de omgekeerde volgorde werden behandeld. Het bijzondere van de FASTACT 2-studie is dat degenen die eerst chemotherapie kregen en daarna een EGFR-remmer, een minder goede overleving hadden dan de patiënten die gerandomiseerd werden naar een combinatie van cytotoxische chemotherapie en een EGFR-remmer als initiële behandeling.”

Resistentieontwikkeling

Prof. dr. E.F. Smit, longarts in het VUmc te Amsterdam

Korte berichten

Het Aziatische onderzoek – waarvan de eerste bevindingen in 2012 werden gepresenteerd en waarvan vorig jaar een publicatie5 verscheen – was de reden om de NVALT-17 op te zetten. “Recent, na ongeveer anderhalf jaar, hebben we goedkeuring gekregen voor ons onderzoek”, laat Smit weten. “Het gaat nog wel een jaar of drie, vier duren, voordat deze studie in zijn geheel kan worden gerapporteerd, ook al omdat die patiëntengroep in Nederland niet zo prevalent is.” Hij verwacht dat de bevindingen over biomarkers in het perifere bloed – om de resistentieontwikkeling te vervolgen – wellicht iets eerder wereldkundig kunnen worden gemaakt. Literatuur is opvraagbaar via [email protected] Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

De ASCO kent de David A. Karnofsky Memorial Award 2014 toe aan Bob Pinedo, grondlegger van het VUmc Cancer Center Amsterdam (CCA). Pinedo wordt onderscheiden voor belangrijke ontdekkingen binnen de biologie van kanker en de werking van geneesmiddelen. Daarnaast wordt hij geprezen voor zijn aanpak om nieuwe concepten snel toe te passen in klinische trials. Pinedo is emeritus hoogleraar aan de VU en adviseur van het CCA. De ASCO reikt de David A. Karnofsky Memorial Award sinds 1970 jaarlijks uit aan een oncoloog die een belangrijke bijdrage heeft geleverd aan het kankeronderzoek. Aan de award is een lezing verbonden tijdens het de opening van het jaarlijkse congres van de ASCO. VUmc, 13 maart 2014

Trastuzumab-emtansine Na eerdere goedkeuring door de Europese Commissie, is inmiddels ook de add-on toegekend aan trastuzumab-emtansine (Kadcyla®). Het antilichaam-geneesmiddelconjugaat is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met HER2-positieve, niet-reseceerbare, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker die eerder trastuzumab en een taxaan, afzonderlijk of in combinatie, hebben ontvangen. Patiënten dienen eerder te zijn behandeld voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte, of een recidief te hebben ontwikkeld tijdens of binnen zes maanden na het voltooien van adjuvante therapie. Behandeling met trastuzumab-emtansine als monotherapie leidt tot een toename in de mediane progressievrije overleving, mediane totale overleving en minder toxiciteit ten opzichte van behandeling met lapatinib plus capecitabine. Roche, 17 maart 2014

5

Cetuximab-imaging

In-vivo-imaging van cetuximab-opname als mogelijke voorspeller van effectiviteit

Een voorbeeld van beeldvorming van medicatieopname Blokkade van de epidermale groeifactorreceptor (EGFR) middels het monoklonale antilichaam cetuximab heeft een plaats verworven binnen de behandeling van meerdere typen carcinoom. Het anti-tumoreffect van cetuximab is tot op heden niet goed te voorspellen aan de hand van de expressie van het target (EGFR). In-vivo-imaging van cetuximab-opname kan hierin mogelijk verbetering brengen. In een preklinische studie en in fase I-setting is PET-imaging met radioactief gelabeld 89Zr-cetuximab met succes onderzocht. Thans zijn er verschillende klinische studies waarin cetuximabimaging wordt getest als mogelijke predictor van cetuximab-effectiviteit.

belang, met name factoren die de beschikbaarheid van cetuximab voor de receptor bepalen, zoals vasculaire perfusie, interstitiële druk en opname in normaal weefsel. Visualisatie van de opname van het medicament in vivo is interessant omdat dit het eindresultaat toont van alle bovenstaande factoren.

Feasibility-studie Imaging

De nieuwe generatie antikankermiddelen wordt gekenmerkt door het feit dat ze ingrijpen op een specifiek onderdeel van het proces van celdeling. Dit kunnen monoklonale antilichamen of andere smartdrugs zijn. Voor de werkzaamheid van deze drugs dienen deze de tumor te bereiken. Voorspelling van deze werkzaamheid kan in het voorbeeld van cetuximab gebeuren op basis van het meten van expressie zoals de receptorstatus voor de EGFR op basis van een tumorbiopt. Hierbij wordt echter voorbij gegaan aan de spatiële en temporele tumorheterogeniteit: een (klein) biopt hoeft

tale carcinoom, niet-kleincellig longcarcinoom en het plaveiselcelcarcinoom van het hoofd-halsgebied en wordt geassocieerd met resistentie tegen bestraling en chemotherapie en leidt tot een slechtere prognose.1 EGFR-inhibitie middels cetuximab heeft een plaats verworven binnen de systemische behandeling van deze carcinomen.2-4 In the RTOG 0522-studie werd onderzocht of de toevoeging van cetuximab aan de standaardbehandeling met cisplatine-chemoradiotherapie bij het hoofd-halscarcinoom een verbetering van de overleving zou geven. Dit bleek helaas niet het geval,

dat voor opname van cetuximab EGFRexpressie noodzakelijk was (zie figuur 1), maar de mate van expressie correleerde niet met de in-vivo-opname, wat bevestigt dat er andere mechanismen betrokken zijn bij de opname behoudens de expressie van de receptor.

Om de opname van cetuximab te visualiseren met behulp van PET is een radioactieve tracer nodig met een lange halfwaardetijd die vergelijkbaar is met die van cetuximab zelf. Om deze reden is 89Zr een geschikte tracer met een T½ van 78 uur en wordt 89 Zr-cetuximab gebruikt om cetuximab-opname te onderzoeken. In een eerste dierexperimentele studie ondergingen muizen – die tumoren met verschillende EFGRexpressieniveaus geïmplanteerd hadden gekregen – PET-scans na toediening van 89 Zr-cetuximab.8 Hierbij bleek dat imaging van cetuximab-opname feasible was en

Vervolgens is in MAASTRO Clinic in Maastricht een fase I-studie (geregistreerd op ClinicalTrials.gov onder NCT00691548) bij patiënten met recidiverende en/of gemetastaseerde solide tumoren na eerder behandeling verricht.9 Patiënten kregen de standaarddosis ‘koud’ cetuximab (400 mg/m 2) toegediend en vervolgens 10 mg 89Zr-cetuximab (60 of 120 MBq). Vervolgens werden er op achtereenvolgende dagen PET-CT-scans verricht en werden patiënten gemonitord voor toxiciteit. Er werd geen additionele toxiciteit van de 89Zr-cetuximab waargenomen anders dan de bekende toxiciteit

Gegevens over de effectiviteit van cetuximab in relatie tot de EFGR-expressie zijn tot op heden tegenstrijdig

niet representatief te zijn voor de tumor als geheel; bovendien kan na eerdere therapie de expressie van receptoren veranderen en daarmee is een baseline biopt mogelijk niet meer representatief voor de tumorstatus bij het instellen van tweedelijnstherapie. In-vivo-imaging van medicatieopname is daarom aantrekkelijk omdat het de gehele tumor in beeld brengt en herhaaldelijk zou kunnen worden toegepast. In dit artikel wordt de in-vivo-opname van de EGFRinhibitor cetuximab beschreven als voorbeeld hoe de accumulatie van medicatie in de tumor kan worden onderzocht.

Rol van EFGR-inhibitie Overexpressie van EGFR wordt gezien in meerdere tumortypen, zoals het colorec-

wel was de toxiciteit ernstiger.5 Blijkbaar is intensivering van behandeling alleen niet voldoende en is upfrontselectie van patiën ten die mogelijk baat hebben bij cetuximab-toevoeging cruciaal.

Voorspelling Gegevens betreffende de effectiviteit van cetuximab in relatie tot de EFGR-expressie zijn tot op heden tegenstrijdig: bij het NSCLC6 werd er een relatie gezien tussen de mate van EFGR-expressie en overleving. Dit is echter niet bevestigd bij het hoofd-hals carcinoom en colorectale carcinoom.3,4,7 Dit kan mogelijk worden verklaard doordat niet alleen een positieve EGFR-status noodzakelijk is voor het anti-tumoreffect. Waarschijnlijk zijn ook andere factoren van

Lijn uw mCRC patië

> Met de nieuwe RAS test identificeert u uw Ve

> Vectibix® is direct vanaf de 1e lijns therapie i

> PRIME studie: 1e lijns Vectibix® + FOLFOX b

een mediane OS van 26 maanden - 6 maand

Gerichte therapie helpt overleving te ve Figuur 1. Opname van Zr-cetuximab in verschillende tumorcellijnen bij muizen. Er wordt wisselende accumulatie gezien in de EFGR-positieve tumoren (U-373 MG, HT-29 en A-431), maar geen opname in de EGFR-negatieve tumor (T-47D). 89

Zie voor referentie en SmPC elders in dit blad. Amgen BV, Minervum 7061, 4817

ontwerp_liggend_adv_vectibix.indd 1

6


Cetuximab-imaging

resultaten zal leiden door in de ene arm de standaarddosis van 70 Gy te geven en in de andere randomisatie-arm een dosis tot 84 Gy. In een tweede randomisatie wordt voor de systemische behandeling geloot: cisplatine dan wel cetuximab. Voor de start van de behandeling wordt er bij alle patiënten 89 Zr-cetuximab toegediend om vervolgens de in-vivo-opname van cetuximab te kwantificeren. De hypothese is dat patiënten met een hoge opname van 89Zr-cetuximab gunstiger zullen reageren op cetuximab dan patiënten met een lagere opname. In figuur 2 wordt een voorbeeld getoond van een van de eerste patiënten in de ARTFORCEtrial met duidelijke opname in de primaire tumor. Figuur 2. 89Zr-cetuximab-opname bij een patiënt met een orofarynxcarcinoom. Er is gescand op dag 4 en dag 7 na toediening van het gelabelde cetuximab. De ‘tumor-to-background’ratio is hoger op dag 7.

van cetuximab bestaande uit huidtoxiciteit. De opname van 89Zr-cetuximab in de tumor was heterogeen, de ‘tumor-tobackground’-ratio was relatief laag, maar was het beste bij de latere scans (vijf dagen na toediening of later). De accumulatie van 89Zr-cetuximab werd alleen gezien bij EFGR-positieve tumoren, maar niet alle EGFR-positieve tumoren vertoonden opname. Een tweede nog niet-gepubliceerde feasibility-studie bij patiënten met gevorderde colorectale tumoren

is verricht in het VUmc in Amsterdam (NCT01691391).

wordt dit thans ook onderzocht voor andere monoklonale antilichamen, zoals bevacizumab en trastuzumab11,12 en ook voor zogenaamde TKI’s.13 Dit zal niet alleen kunnen bijdragen aan een betere selectie van behandeling voor de juiste patiënt, maar ook aan een efficiëntere inzet van de (beperkte) middelen in de gezondheidszorg.

Acknowledgements CTMM Airforce en European Union seventh framework program ARTFORCE Dr. F. Hoebers en prof. dr. Ph. Lambin, radiotherapeut-oncologen, MAASTRO Clinic, Maastricht

Uitbreiding In de toekomst zal van een toe te dienen medicament mogelijk eerst de opname in de tumor bij de individuele patiënt worden onderzocht middels PET-scanning. Naast het gegeven voorbeeld van 89Zr-cetuximab

Bekijk de referenties

ARTFORCE-trial Op basis van de eerste bemoedigende resultaten is hierna de ARTFORCE Head and Neck trial (NCT01504815) gestart.10 In deze multicenter gerandomiseerde fase II-studie wordt bij patiënten met hoofdhalscarcinoom die chemoradiatie ondergaan, onderzocht of dosisescalatie van bestraling op de primaire tumor tot betere

Recidieven na CRT plus chirurgie in de CROSS-trial Preoperatieve chemoradiotherapie (CRT) vermindert bij patiënten met een carcinoom van de slokdarm of slokdarm-maagovergang de kans op een locoregionaal recidief, peritonitis carcinomatosa en hematogene metastase. Recidieven binnen het doelvolume traden op bij slechts 5% van de patiënten, zo blijkt uit analyse van de CROSS-studie.

ënten op voor Vectibix

®

In de Chemoradiotherapy for Oesophageal Cancer Followed by Surgery Study (CROSS)-trial werd preoperatieve CRT plus chirurgie vergeleken met primaire chirurgie bij patiënten met een carcinoom van de slokdarm of slokdarm-maagovergang. Patiënten in de CRT-arm ondergingen voorafgaand aan de operatie vijf wekelijkse kuren carboplatine-paclitaxel in combinatie met uitwendige radiotherapie (41,4 Gy). Na een minimale follow-upperiode van 24 maanden, werd de vijfjaarsoverleving 13% hoger geschat in de CRT-groep. CRT werd goed verdragen zonder veel bijkomende toxiciteit.

CRT-groep gebeurde dat bij 92,2% (213 van 230). Na een mediane follow-upperiode van 45 maanden (minimaal 24) was het totale recidiefpercentage in de chirurgiegroep 58 versus 35% in de CRT-groep. Preoperatieve CRT reduceerde de kans op een locoregionaal recidief van 34 naar 14% (p < 0,001) en de kans op peritonitis carcinomatosa van 14 tot 4% (p < 0,001). Er was een klein maar significant effect op hematogene disseminatie in het voordeel van de CRT-groep (35 vs. 29%, p = 0,025). Een pathologisch complete respons na CRT was een gunstige prognostische factor voor zowel locoregionale als systemische recidieven.

In de hier beschreven studie evalueerden Vera Oppedijk en collega’s het optreden van recidieven bij deze populatie. Daarbij keken ze in het bijzonder naar de locatie van het recidief ten opzichte van het bestralingsveld.

Bij 11 van de 213 patiënten (5,2%) in de CRT-groep trad het recidief op binnen het bestralingsveld. Bij vijf patiënten (2,3%) zaten de recidieven op de grens van het bestralingsvolume en bij 6,1% ontwikkelde het recidief zich buiten het bestralingsveld.

CROSS

Oppedijk V, van der Gaast A, van Lanschot JJ, et al. Patterns of recurrence after surgery alone versus preoperative chemoradiotherapy and surgery in the CROSS trials. J Clin Oncol. 2014;32:385-91.

ectibix® patiënten.1 Zie ook www.rastest.nl

inzetbaar in combinatie met chemotherapie.

bij wild-type RAS patiënten geeft den langer dan FOLFOX alleen.1

erbeteren ZK Breda

2 6 maan

med

iane

den os

1

PMO-NLD-AMG-496-2014-March-P

2

Gegevens van 418 patiënten konden worden geanalyseerd. In 75% van de gevallen was sprake van een adenocarcinoom. In de chirurgiegroep ondergingen 161 van de 188 patiënten (85,6%) een resectie. In de


01-04-2014 14:26:23

7

Langetermijnprognose borstkanker

Borstreconstructie Twee promovendi van het Maastricht UMC+ laten zien dat complicaties na borstreconstructies met lichaamseigen weefsel kunnen worden verminderd en dat meer vrouwen in aanmerking komen voor autologe reconstructie. Darren Booi concludeert dat het toedienen van arginine na de ingreep leidt tot een betere doorbloeding van de gereconstrueerde borst. Daarnaast is bij patiënten met overgewicht en patiënten die roken aangetoond dat de doorbloeding minder goed is. Deze patiënten worden dan ook geadviseerd af te vallen tot een BMI < 30 en zes weken voor de ingreep te stoppen met roken. Stefania Tuinder beschrijft in haar proefschrift een nieuwe methode, waarbij weefsel van de zijkant van de bovenbenen wordt gebruikt, die autologe reconstructie mogelijk maakt bij vrouwen met weinig buikvet, die eerder ongeschikt werden geacht voor deze procedure. MUMC+, 17 maart 2014

Platform Palliatieve zorg Op www.iknl.nl wordt een overzicht gegeven van documenten die nuttig kunnen zijn voor initiatieven gericht op het verbeteren van palliatieve zorg. Het is mogelijk artikelen, rapporten, beleidsdocumenten, instrumenten en methodieken te downloaden of te delen. Daarnaast kan bij palliatieve vraagstukken een beroep worden gedaan op de adviseurs van Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL). Met het beschikbaar maken van deze informatie wil IKNL initiatiefnemers helpen het draagvlak te vergroten en plannen te onderbouwen en te concretiseren. IKNL, 11 maart 2014

AVL en Spaarne Op 14 maart was het een jaar geleden dat de nevenvestiging Radiotherapie van het Antoni van Leeuwenhoek en het Oncologiecentrum van het Spaarne Ziekenhuis in Hoofddorp werden geopend. Inmiddels zijn er bij de nevenvestiging Radiotherapie circa 10.000 bestralingsbehandelingen gegeven aan bijna 700 patiënten. In het Oncologiecentrum vonden 4.500 dagbehandelingen met chemotherapie plaats en 11.700 consulten op de polikliniek. Spaarne Ziekenhuis, 18 maart 2014

Chondromyxoïde fibroom Dr. Karoly Szuhai, onderzoeker op de afdeling Moleculaire Celbiologie van het LUMC ontdekte in samenwerking met Zweedse pathologen dat de glutamaatreceptor GRM1 in hoge mate tot expressie komt in het chondromyxoïde fibroom (CMF), een zeldzame, lokaal agressieve, maar goedaardige bottumor. De verhoogde expressie van GRM1 kan bijdragen aan de differentiatie tussen CMF en andere, maligne tumoren. LUMC, 27 maart 2014

8

Goede prognose op lange termijn voor vrouwen met borstkanker De langetermijnprognose van vrouwen met stadium I of II borstkanker is goed, ondanks een klein maar significant verschil in mortaliteit tot 15 jaar na diagnose ten opzichte van de algemene bevolking. Voor patiënten met stadium III borstkanker verbetert de prognose met de jaren, hoewel de oversterfte duidelijk hoger blijft, met name voor patiënten ouder dan 60 jaar. 100

80

Percentage

Korte berichten

60

40 Stadium I Stadium II Stadium III

20

0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

Jaren na diagnose

die tussen 1989 en 2008 werden gediagnosticeerd met borstkanker (stadium I-III).

Conditionele overleving Voor patiënten met stadium I borstkanker bleef de conditionele relatieve vijfjaarsoverleving ongeveer 95% tot 15 jaar na diagnose met een stabiele oversterfte van 5%. Voor stadium II bleef de oversterfte ongeveer 10% voor patiënten van 15-59 jaar en 15% voor patiënten van 60-74 jaar. Bij patiënten met stadium III borstkanker daalde de oversterfte van 30% bij diagnose tot 10% na 15 jaar voor de leeftijdscategorieën 15-44 en 45-59 en van 40 naar 30% voor patiënten van 60 jaar en ouder. Hoewel de vijfjaarsoverleving bij diagnose voor alle leeftijden gecombineerd duidelijk verschillend was tussen stadium I (96%), II (86%) en III (64%), werden deze verschillen per jaar kleiner, zie figuur.

Figuur. Conditionele relatieve vijfjaarsoverleving na borstkanker per stadium

In 2015 zullen in Nederland ongeveer 190.000 vrouwen leven die in de voorafgaande 10 jaar de diagnose borstkanker hebben gekregen. Hoewel prognoses traditioneel worden bepaald vanaf het moment van diagnose, zijn deze niet bruikbaar voor patiënten die al een aanzienlijke periode in leven zijn na diagnose en behandeling. Conditionele overlevingspercentages, waarin rekening wordt gehouden met het feit dat een (ex-)patiënt al een bepaalde periode heeft overleefd, zijn waardevol

om patiënten beter te informeren over hun actuele prognose tijdens follow-up.

Nederlandse Kankerregistratie Maryska Janssen-Heijnen en collega’s berekenden dan ook de conditionele relatieve vijfjaarsoverleving van borstkankerpatiënten, voor elk volgend jaar dat ze in leven zijn tot 15 jaar na de primaire diagnose. Hiervoor werden gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie gebruikt met betrekking tot alle 205.827 vrouwen

Janssen-Heijnen concludeert dat de langetermijnprognose van patiënten met borstkanker goed is, ondanks dat de oversterfte boven de 5% blijft. Dat is mogelijk het gevolg van late recidieven, nieuwe primaire tumoren en late bijwerkingen van behandeling. Janssen-Heijnen ML, et al. Small but significant excess mortality compared with the general population for long-term survivors of breast cancer in the Netherlands. Ann Oncol. 2014;25:64-8.


Verkorte productinformatie SUTENT (opgesteld: maart 2014). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. Samenstelling: Sutent 12,5 mg, 25 mg of 50 mg harde capsules bevatten sunitinibmalaat overeenkomend met respectievelijk 12,5 mg, 25,0 mg en 50,0 mg sunitinib. Indicaties: Niet operatief te verwijderen en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromatumoren (GIST) bij volwassenen na het falen van behandeling met imatinib, als gevolg van resistentie of intolerantie; gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom (MRCC) bij volwassenen; niet operatief te verwijderen of gemetastaseerde goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren van de pancreas met ziekteprogressie (pancreasNET) bij volwassenen. Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen – proteinekinaseremmers, ATC-code: L01XE04. Dosering: De aanbevolen dosering van SUTENT voor GIST en MRCC is eenmaal daags oraal 50 mg, gedurende vier opeenvolgende weken, gevolgd door een rustperiode van twee weken (schema 4/2). Samen vormt dit een complete cyclus van zes weken. Voor pancreasNET is de aanbevolen dosering eenmaal daags oraal 37,5 mg zonder geprogrammeerde rustperiode. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Gelijktijdige toediening van krachtige CYP3A4-inductoren of van krachtige CYP3A4-remmers dient te worden vermeden. Huid- en weefselaandoeningen: Huidverkleuring treedt vaak op. Patiënten dienen te worden geïnformeerd dat ook depigmentatie van haar of huid kan optreden. Andere mogelijke effecten op de huid kunnen omvatten: droogheid, verdikking of scheuren van de huid, blaren of incidentele gevallen van huiduitslag op de handpalmen en de voetzolen. Gevallen van pyoderma gangrenosum, gewoonlijk reversibel na het stoppen van het geneesmiddel, en ernstige huidreacties, waaronder gevallen van erythema multiforme, gevallen wijzend op Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), zijn gemeld. Als verschijnselen of symptomen aanwezig zijn, dient de behandeling met sunitinib gestopt te worden. Als de diagnose van SJS of TEN wordt bevestigd, dient de behandeling niet opnieuw gestart te worden. Bloedingen en tumorbloedingen: Voorvallen van bloedingen, waarvan enkele fataal, die postmarketing gemeld werden, omvatten gastro-intestinale, respiratoire, urineweg- en hersenbloedingen. Patiënten die een gelijktijdige behandeling met antistollingsmiddelen toegediend krijgen, dienen eventueel periodiek te worden gecontroleerd door middel van volledige telling van de bloedcellen, stollingsfactoren en lichamelijk onderzoek. Gastro-intestinale aandoeningen: Diarree, misselijkheid/braken, buikpijn, dyspepsie en stomatitis/orale pijn waren de meest gemelde gastro-intestinale bijwerkingen; gevallen van oesofagitis zijn ook gemeld. Ernstige, soms fatale gastro-intestinale complicaties deden zich voor bij patiënten met intra-abdominale maligniteiten. Hypertensie: Patiënten dienen gescreend te worden op hypertensie en hiervoor adequaat te worden behandeld. Tijdelijke stopzetting wordt aangeraden bij patiënten met een ernstige hypertensie die medisch niet onder controle kan worden gehouden. Hematologische aandoeningen: Zeldzame fatale hematologische voorvallen werden postmarketing gemeld. Anemie is zowel vroegtijdig als later geobserveerd gedurende de behandeling; graad 3 en 4 gevallen zijn gerapporteerd. Bij patiënten dient aan het begin van elke behandelingscyclus een volledige telling van de bloedcellen te worden uitgevoerd. Hartaandoeningen: Cardiovasculaire voorvallen, waarvan enkele fataal, werden gemeld bij patiënten die werden behandeld met sunitinib. Klinische signalen en symptomen van congestief hartfalen (CHF) dienen nauwgezet gevolgd te worden, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren en/of een voorgeschiedenis van coronaire arteriële aandoeningen. Bij het zich klinisch manifesteren van CHF wordt beëindiging van de behandeling met sunitinib aanbevolen. QT-interval verlenging: Sunitinib dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met een bekende voorgeschiedenis van QT-intervalverlenging, bij patiënten die anti-aritmica gebruiken of bij patiënten met een relevante reeds bestaande hartziekte, bradycardie of elektrolytstoornissen. Veneuze trombo-embolische voorvallen: Veneuze trombo-embolische voorvallen zijn gemeld bij patiënten in klinische studies. Voorvallen met fatale afloop werden waargenomen onder post-marketing omstandigheden. Arteriële trombo-embolische voorvallen: Gevallen van, soms fatale, arteriële trombo-embolische voorvallen werden gemeld bij met sunitinib behandelde patiënten. Ademhalingstelselvoorvallen: Post-marketing werden zeldzame voorvallen met fatale afloop gemeld. Schildklierdisfunctie: Een nulmeting van de schildklierfunctie wordt aanbevolen bij alle patiënten. Patiënten met vooraf bestaande hypothyreoïdie of hyperthyreoïdie dienen volgens de standaard medische praktijk te worden behandeld vóór de behandeling met sunitinib wordt gestart. Tijdens behandeling dient routinematige controle van de schildklierfunctie iedere drie maanden uitgevoerd te worden. Bovendien dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op verschijnselen of symptomen van schildklierdisfunctie gedurende de behandeling. Patiënten die schildklierdisfunctie ontwikkelen, moeten volgens de standaard medische praktijk worden behandeld.. Pancreatitis: Er zijn gevallen van ernstige pancreasvoorvallen gemeld, sommige met fatale afloop. Indien zich symptomen van pancreatitis voordoen, dienen patiënten te stoppen met het gebruik van sunitinib en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit werd waargenomen bij met sunitinib behandelde patiënten. Gevallen van leverfalen, waarvan sommige met fatale afloop, werden waargenomen bij <1% van met sunitinib behandelde patiënten met solide tumoren. Voer leverfunctietests uit vóór de start van de behandeling, gedurende elke behandelcyclus en wanneer klinisch aangewezen. Indien zich symptomen van leverfalen voordoen, dienen patiënten te stoppen met sunitinib en te worden voorzien van adequate ondersteunende zorg. Lever- en galaandoeningen: Behandeling met sunitinib kan gepaard gaan met cholecystitis, inclusief acalculeuze cholecystitis en emfysemateuze cholecystitis. Nierfunctie: Gevallen van nierstoornis en/of (acuut) nierfalen, waarvan sommige met fatale afloop, werden gemeld. De veiligheid van doorgezette behandeling met sunitinib bij patiënten met milde tot ernstige proteïnurie is niet systematisch onderzocht. Er zijn gevallen van proteïnurie en zeldzame gevallen van nefrotisch syndroom gemeld. Behandeling met sunitinib dient te worden gestaakt bij patiënten met nefrotisch syndroom. Fistel: Indien fistelvorming optreedt, dient de behandeling met sunitinib te worden onderbroken. Verstoorde wondheling: Gevallen van verstoorde wondheling werden tijdens de behandeling met sunitinib gemeld. Een tijdelijke onderbreking van de behandeling wordt aanbevolen als voorzorgsmaatregel bij patiënten die grote chirurgische ingrepen ondergaan. Osteonecrose van de kaak: Gevallen van osteonecrose van de kaak werden bij met Sutent behandelde patiënten gemeld. Voorzichtigheid moet worden betracht indien Sutent en intraveneuze bisfosfonaten gelijktijdig of opeenvolgend gebruikt worden. Vóór behandeling met Sutent moet een gebitsonderzoek en geschikte preventieve tandheelkunde overwogen worden. Overgevoeligheid/angio-oedeem: Indien angio-oedeem optreedt als gevolg van overgevoeligheid, dient de behandeling met sunitinib te worden onderbroken en standaard medische zorg te worden verleend. Convulsies: Convulsies werden waargenomen bij patiënten met of zonder radiologisch aangetoonde hersenmetastasen. Tevens waren er enkele meldingen, sommige fataal, van patiënten met convulsies en radiologisch bewijs voor het ‘reversible posterior leukoencephalopathy syndrome’ (RPLS). Patiënten met convulsies en met verschijnselen of symptomen die wijzen op RPLS dienen medisch gecontroleerd te worden. Tijdelijke opschorting van de behandeling met sunitinib wordt aanbevolen; na herstel kan de behandeling worden hervat op basis van het oordeel van de behandelende arts. Tumorlysissyndroom: Gevallen van tumorlysissyndroom (TLS), sommige fataal, zijn in zeldzame gevallen gerapporteerd. Patiënten met risicofactoren voor TLS dienen nauwkeurig gevolgd te worden en behandeld op klinische indicatie. Infecties: Ernstige infecties, met of zonder neutropenie, waaronder sommige met een fatale uitkomst, zijn gerapporteerd. De behandeling met sunitinib moet worden gestaakt bij patiënten die necrotiserende fasciitis ontwikkelen en er dient onmiddellijk een adequate behandeling te worden gestart. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥ 1/10): virale infecties, neutropenie, trombocytopenie, anemie, hypothyreoïdie, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, smaakstoornissen, hypertensie, dyspnoe, neusbloeding, orofaryngeale pijn, hoest, stomatitis, buikpijn, braken, diarree, dyspepsie, glossodynie, pijn in de mond, misselijkheid, constipatie, flatulentie, droge mond, gastro-oesofageale reflux, pigmentatieziekte, palmoplantair erytrodysesthesie-syndroom, uitslag, erytheem, alopecie,veranderingen van haarkleur, droge huid, pijn in extremiteit, myalgie, artralgie, pijn in de skeletspieren, spierspasmen, rugpijn, pijn op de borst, ontsteking van de slijmvliezen, moeheid, oedeem, pyrexie, rillingen, verminderde ejectiefractie, gewichtsafname. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): respiratoire infecties, abces, schimmelinfecties, urineweginfectie, huidinfecties, leukopenie, lymfopenie, dehydratie, depressie, perifere neuropathie, paresthesie, hypo-esthesie, hyperesthesie, periorbitaal oedeem, ooglidoedeem, toegenomen tranenvloed, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, hemoptyse, ademnood bij inspanning, verstopte neus, droge neus, dysfagie, oesofagitis, abdominaal ongemak, rectale bloeding, bloedend tandvlees, zweertjes in de mond, proctalgie, cheilitis, hemorroïden, onbehaaglijk gevoel in de mond, oprisping, schilfering van de huid, huidreacties, eczeem, blaren, acne, pruritus, hyperpigmentatie van de huid, laesie van de huid, hyperkeratose, dermatitis, nagelafwijking, spierzwakte, (acuut) nierfalen, chromaturie, pijn, griepachtige verschijnselen, verlaagd aantal witte bloedcellen, verhoogd lipase, verlaagd aantal bloedplaatjes, verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, verhoogd amylase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd bloedcreatinine, verhoogde bloeddruk, verhoogd bloedurinezuur. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): sepsis, bacteriële infecties, necrotiserende fasciitis, pancytopenie, trombotische microangiopathie, overgevoeligheid, angio-oedeem, hyperthyreoïdie, thyreoïditis, tumorlysissyndroom, cerebrovasculair accident, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, voorbijgaande ischemische aanval, (congestief) hartfalen, cardiomyopathie, pericardiale effusie, linkerventrikelfalen, Torsade de pointes, longbloeding, respiratoir falen, darmperforatie, pancreatitis, anale fistel, leverfalen, hepatitis, cholecystitis, abnormale leverfunctie, Stevens-Johnson syndroom, toxische epidermale necrolyse, pyoderma gangrenosum, erythema multiforme, osteonecrose van de kaak, fistel, myopathie, nefrotisch syndroom, proteïnurie, verstoorde genezing, rabdomyolyse, verhoogd schildklierstimulerend hormoon in het bloed, QT verlengd op elektrocardiogram. Afleveringsstatus: U.R. Registratienummers: EU/1/06/347/001-006. Vergoeding en prijzen: De kosten voor Sutent zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel.

666825_PFI_spc_sutent_192x54.indd 1

21-03-14 15:12

Verkorte productinformatie Xalkori (opgesteld: december 2013). De volledige productinformatie (SPC) is op aanvraag verkrijgbaar. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. Samenstelling: Xalkori bevat als werkzame stof crizotinib en is verkrijgbaar als 200 en 250 mg harde capsules, met respectievelijk 200 en 250 mg crizotinib. Indicatie: Xalkori is geïndiceerd voor de behandeling bij volwassenen met eerder behandeld ALK (anaplastisch lymfoom kinase)-positief, gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Farmacotherapeutische groep: Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische stoffen, proteïnekinaseremmer, ATC-code: L01XE16. Dosering: De behandeling met Xalkori dient te worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaring heeft met het gebruik van geneesmiddelen tegen kanker. ALK-test. Om patiënten voor behandeling met Xalkori te selecteren is een nauwkeurige en gevalideerde ALK-test nodig. De beoordeling op ALK-positieve NSCLC dient te worden uitgevoerd door laboratoria die aantoonbare vaardigheid hebben met de specifieke technologie die wordt toegepast. Dosering. Het aanbevolen doseringsschema van Xalkori is tweemaal daags 250 mg (500 mg per dag) continu. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Ernstige leverinsufficiëntie Waarschuwingen en voorzorgen: Levertoxiciteit. Er is geneesmiddelgeïnduceerde levertoxiciteit met fatale afloop opgetreden. Deze gevallen hebben zich tijdens behandeling met Xalkori bij minder dan 1% van de patiënten in klinische onderzoeken voorgedaan. Xalkori mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Leverfunctietests inclusief ALAT, ASAT en totaal bilirubine dienen tweemaal per maand gecontroleerd te worden gedurende de eerste twee maanden van de behandeling, daarna eenmaal per maand en indien klinisch aangewezen, met vaker herhaling van de testen op verhoging tot graad 2, 3 of 4. Pneumonitis. Xalkori is in klinische onderzoeken bij 1% van de patiënten in verband gebracht met ernstige, levensbedreigende of fatale behandelingsgerelateerde pneumonitis. Al deze gevallen deden zich binnen 2 maanden na aanvang van de behandeling voor. Patiënten met longklachten die wijzen op pneumonitis dienen gecontroleerd te worden. De behandeling met Xalkori dient gestaakt te worden als pneumonitis wordt vermoed. Andere oorzaken van pneumonitis dienen uitgesloten te worden en Xalkori dient permanent gestopt te worden bij patiënten bij wie behandelingsgerelateerde pneumonitis is vastgesteld. Verlenging van het QT-interval. Xalkori dient met voorzichtigheid te worden toegediend aan patiënten die een voorgeschiedenis van of aanleg voor QTc-verlenging hebben, of die geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen. Als Xalkori bij deze patiënten wordt gebruikt, dient regelmatige controle met elektrocardiogrammen en elektrolytenbepaling te worden overwogen. Effecten op het gezichtsvermogen. In het geval van een visusstoornis dient oogheelkundig onderzoek overwogen te worden indien de klacht aanhoudt of verergert. Histologie van niet-adenocarcinoom. Beperkte informatie is beschikbaar bij patiënten met een ALK-positief NSCLC met histologie van niet-adenocarcinoom. Het klinische voordeel kan minder zijn bij deze subpopulatie. Hiermee moet rekening worden gehouden voordat beslissingen over een individuele behandeling worden genomen. Interacties: Het gelijktijdige gebruik van crizotinib en sterke CYP3A4-remmers/inductoren en CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte dient te worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van crizotinib in combinatie met geneesmiddelen die voornamelijk door pregnaan-X-receptoren constitutieve androstaan receptor-gereguleerde enzymen worden gemetaboliseerd. Bijwerkingen: Zeer vaak (> 1/10): neutropenie, verminderde eetlust, neuropathie, duizeligheid, dysgeusie, visusstoornissen, braken, misselijkheid, diarree, obstipatie, vermoeidheid, oedeem, alanineaminotransferase verhoogd. Vaak (≤ 1/10, > 1/100: leukopenie, lymfopenie, anemie, hypofosfatemie, bradycardie, pneumonitis, slokdarmgerelateerde aandoening, dyspepsie, huiduitslag, QT-verlenging op elektrocardiogram, aspartaataminotransferase verhoogd, alkalische fosfatase in bloed verhoogd. Soms (≤ 1/100, > 1/1.000): niercyste. Afleveringsstatus: U.R. Verpakking: Xalkori 200 mg en 250 mg is verkrijgbaar in blisterverpakkingen met 10 harde capsules. Elke doos bevat 60 harde capsules. Registratienummers: EU/1/12/793/001-004. Vergoeding en prijzen: De kosten voor Xalkori zijn declarabel voor ziekenhuizen via de add-on regeling. Voor prijzen wordt verwezen naar de Z-Index taxe. Voor medische informatie over dit product belt u met 0800-MEDINFO (6334636). Registratiehouder: Pfizer Ltd., Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Verenigd Koninkrijk. Neem voor correspondentie en inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Pfizer bv, Postbus 37, 2900 AA Capelle a/d IJssel

® Zaltrap Verkorte productinformatie Zaltrap 25 mg/ml concentraat voor 665832_PFI_SmPC_Xalkori_192X54.indd 1 oplossing voor infusie 11/03/14 15:17 Samenstelling: Zaltrap® 25 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie: 1 ml concentraat bevat 25 mg aflibercept. Injectieflacon met 4 ml en 8 ml concentraat. Indicaties: Zaltrap, in combinatie met irinotecan/5-fluorouracil/folinezuur (FOLFIRI) chemotherapie, is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen met gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) die resistent is tegen of progressie vertoont na een oxaliplatine-bevattend behandelschema. 3. Dosering: De aanbevolen dosis Zaltrap, toegediend als een intraveneuze infusie (i.v.) van 1 uur, is 4 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door het FOLFIRI-schema. Dit wordt beschouwd als één behandelingscyclus. Het FOLFIRI-schema bestaat uit irinotecan 180 mg/m² i.v. en folinezuur (dl racemisch) 400 mg/m² i.v. gedurende respectievelijk 90 en 120 minuten (beiden op dag 1 met behulp van een Y-lijn), gevolgd door fluorouracil (5-FU) 400 mg/m² i.v. als bolus en 5-FU 2400 mg/m² i.v. als continue infuus gedurende 46 uur. De behandelingscyclus wordt om de 2 weken herhaald. Ouderen: Er is geen dosisaanpassing van Zaltrap nodig bij ouderen. Verminderde leverfunctie: De klinische gegevens suggereren dat er geen verandering in de dosis aflibercept nodig is bij patiënten met een lichte tot matige leverfunctiestoornis. Er zijn geen gegevens beschikbaar over de toediening van aflibercept bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornissen. Verminderde nierfunctie: De klinische gegevens suggereren dat er geen verandering in de aanvangsdosis nodig is bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctiestoornis. Er zijn zeer beperkte gegevens bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen; derhalve moeten deze patiënten met voorzichtigheid behandeld worden. Pediatrische patiënten: Er is geen relevant gebruik van Zaltrap bij pediatrische patiënten voor de indicatie gemetastaseerde colorectale kanker. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of één van de hulpstoffen. Oftalmologische/intravitreaal gebruik. Voor contra-indicaties gerelateerd aan de componenten van FOLFIRI : zie de huidige samenvatting van de producteigenschappen. Waarschuwingen: Verhoogd risico op bloedingen, GI-perforatie, fistelvorming, hypertensie, trombotische en embolische voorvallen, veneuze trombo-embolische voorvallen, proteïnurie, neutropenie, diarree, overgevoeligheidsreacties, PRES syndroom. Dosisaanpassing, uitstel of zelfs staken van de behandeling met Zaltrap afhankelijk van aard en ernst van klachten. Oudere patiënten vertoonden een verhoogd risico op diarree, dehydratie. Monitoring is aanbevolen. Interacties: Vergelijkende studies wezen niet op farmacokinetische interacties tussen aflibercept en het FOLFIRI-schema. Immunogeniciteit: immunoassays tonen een zeer beperkte immunogeniciteit met aflibercept. Zwangerschap: Vrouwen die zwanger kunnen worden en vruchtbare mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens en gedurende minstens 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling. Niet gebruiken tijdens zwangerschap tenzij klinische toestand van de vrouw behandeling met aflibercept noodzakelijk maakt. Het is niet bekend of aflibercept in de moedermelk wordt uitgescheiden. Rijvaardigheid: Geen of een verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid. Bijwerkingen: Meest frequent voorkomende bijwerkingen die met minstens 2% hogere incidentie werden gemeld voor het Zaltrap-FOLFIRI-schema in vergelijking met het placebo-FOLFIRI-schema waren: leukopenie, diarree, neutropenie, proteïnurie, gestegen aspartaataminotransferase (ASAT), stomatitis, vermoeidheid, trombocytopenie, gestegen alanine-aminotransferase (ALAT), hypertensie, gewichtsverlies, verminderde eetlust, epistaxis, buikpijn, dysfonie, verhoogd serumcreatinine en hoofdpijn. De meest frequent gerapporteerde graad 3-4 reacties (incidentie ≥5%) die met een minstens 2% hogere incidentie gemeld werden voor het ZALTRAP/FOLFIRI-schema in vergelijking met het placebo/FOLFIRI-schema waren in afnemende volgorde van frequentie: neutropenie, diarree, hypertensie, leukopenie, stomatitis, vermoeidheid, proteïnurie en asthenie. De meest frequent voorkomende bijwerkingen die leidden tot permanente stopzetting bij ≥1% van de patiënten die behandeld werden met het ZALTRAP/FOLFIRI-schema waren bloedvataandoeningen (3,8%) inclusief hypertensie (2,3%), infecties (3,4%), asthenie/vermoeidheid (1,6%; 2,1%), diarree (2,3%), dehydratie (1%), stomatitis (1,1%), neutropenie (1,1%), proteïnurie (1,5%) en longembolie (1,1%). Verpakking: 4 ml concentraat in een injectieflacon van 5 ml van helder borosilicaat glas (type I) verzegeld met een felscapsule met flip-off dop en geïntegreerde gelamineerde dichtingsschijf. Verpakkingsgrootte van 1 of 3 injectieflacons. 8 ml concentraat in een injectieflacon van 10 ml van helder borosilicaat glas (type I) verzegeld met een felscapsule met flip-off dop en geïntegreerde gelamineerde dichtingsschijf. Verpakkingsgrootte van 1 injectieflacon. EU/1/12/814/001. EU/1/12/814/002. EU/1/12/814/003. Niet alle genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht. Aflevering en vergoeding: U.R. Deze informatie is het laatst herzien in januari 2014. Voor meer informatie zie de geregistreerde productinformatie.

Sanofi-aventis Netherlands B.V., Kampenringweg 45 E, 2803 PE Gouda. Tel.: 0182 557 755. NL.AFL.14.01.03 Referenties 1. Vigerende samenvatting van de productkenmerken (SmPC) Zaltrap (versie op aanvraag aan te leveren) 2. Van Cutsem et al. J Clin Oncol 2012 Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl)


SWITCH-studie

Geen superioriteit van sorafenib gevolgd door sunitinib

XALKORI ® Nieuwe doelgerichte therapie voor volwassen patiënten met ALK-positief NSCLC 1

De resultaten van de SWITCH-studie bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom laten zien dat starten met sorafenib en vervolgens bij progressie overstappen op sunitinib, geen betere uitkomsten oplevert dan de omgekeerde behandelvolgorde. “Het verrassende van de studie is vooral dat de beide strategieën min of meer hetzelfde opleveren en dat starten met sorafenib het helemaal niet slecht doet”, aldus prof. dr. Susanne Osanto (LUMC, Leiden) gevraagd om commentaar op het onderzoek.

Distinct gene. Distinctive therapy.

uit. Je mag dus niet zeggen; je moet op basis van deze data met sorafenib beginnen. Het verassende van de studie is wat mij betreft vooral dat de beide strategieën min of meer hetzelfde opleveren en dat starten met so rafenib het helemaal niet slecht doet. Wat dat betreft vind ik dit interessante gegevens. De SWITCH-data samen met de data uit inmiddels een groot aantal fase III-studies onderstrepen dat sorafenib een plek verdient in het therapeutische arsenaal.”

Onderzoeksvraag

Prof. dr. Osanto, LUMC

De SWITCH-studie werd opgezet naar aanleiding van retrospectieve studies waarin was gezien dat de progressievrije overleving bij patiënten met gemetastaseerd niercelcarcinoom mogelijk beter is wanneer wordt gestart met sorafenib en er vervolgens bij progressie verder wordt behandeld met sunitinib. “Er zijn retrospec-

CHECK ALK: HET KAN DE BELANGRIJKSTE CHECK ZIJN DIE U DOET

Met de conclusie dat het niet uitmaakt of men bij de eerste keer starten van therapie voor uitgezaaide nierkanker begint met so rafenib of sunitinib, moet wat voorzichtiger worden omgegaan. Osanto: “Uit deze studie kwamen geen grote verschillen tussen de twee armen. Maar als je heel formeel naar de studie kijkt, mag je dat zo niet verwoorden omdat de vraag was of starten met sorafenib superieur was aan starten met sunitinib, vooropgesteld dat je na de eerste progressievrije periode door-

XALKORI ® is de eerste ALK-gerichte therapie met specifieke antitumorwerking bij patiënten met ALK-positief gevorderd/gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom 1,2

Het verrassende van de studie is vooral dat de beide strategieën min of meer hetzelfde opleveren

Geen verschil Voor de prospectieve SWITCH-studie – die was opgezet om superioriteit aan te tonen van het starten met sorafenib – werden 365 patiënten behandeld met één van beide strategieën. Het primaire eindpunt van de studie was de totale progressievrije overleving (PFS); de PFS na de eerste behandeling opgeteld bij de PFS na de tweede behandeling. Op dit eindpunt liet de studie geen significant verschil zien bleek toen de resultaten begin februari werden gepresenteerd op het Genitourinary Cancers Symposium in San Francisco. In de groep behandeld met eerst sorafenib en vervolgens sunitinib was de totale PFS 12,5 maand terwijl in de groep die eerst sunitinib kreeg de totale PFS 14,9 maanden was (hazard ratio 1,01; p = 0,54). De totale overleving gaf geen groot verschil te zien.

Plek in het arsenaal Daarmee is de vraag of als eerste systemische therapie voorschrijven van sorafenib beter is dan als eerste voorschrijven van sunitinib negatief beantwoord, stelt Osanto. “Starten met sorafenib doet het absoluut niet slecht, maar superioriteit komt er niet

gaat met het andere middel. Toch denk ik dat wanneer je dit wilt vertalen naar de dagelijkse praktijk, je kunt stellen dat het in grote lijnen niet zo veel uit lijkt te maken met welk middel je begint.” “De studie geeft ook aan dat sequentieel behandelen met tyrosinekinaseremmers (TKI’s) een optie kan zijn”, vervolgt Osanto. “Daarnaast werd sorafenib lange tijd gezien als een wat zwakkere TKI en kan nu gesteld worden dat dit medicijn het niet slecht doet in vergelijking met een andere TKI die te boek staat als een sterkere inhibitor.”

Onderzoeken sequentie De komende tijd zal het onderzoek bij niercelcarcinoom zich waarschijnlijk blijven focussen op de volgorde van behandeling, hoewel dit vooralsnog weinig heeft opgeleverd. “Nadat een stuwmeer aan positieve studies ons nieuwe middelen heeft gebracht, is er nu een beetje sprake van stilstand en zien we dat onderzoeken waarin de effectiviteit van middelen is vergeleken niet tot een nieuwe strategie hebben geleid.” En ook de SWITCH-studie heeft hierin geen verandering gebracht. Osanto: “Dat staat los van het feit dat het goed is dat deze studie is gedaan, maar de vraag wat nu de beste sequentie van behandelen is, blijft nog onbeantwoord.”

13.XAL.21.24

tieve data, onder meer uit een studie met 189 patiënten, die dit suggereren”, vertelt Osanto. “Data hierover zijn echter allemaal afkomstig uit relatief kleine retrospectieve onderzoeken.”

Referenties: 1. Samenvatting van de Productkenmerken Xalkori. 2. Kwak E et al. N Engl J Med 2010;363:1693-703. 

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

665986_PFI_Xalkori_advertentie_126x360.indd 1

1/17/14 1:00 PM

9

Hersenmapping

Hersenmapping vormt routekaart voor wakkere neurochirurgie Door middel van hersenmapping kunnen kritische hersenstructuren op een betrouwbare manier worden geïdentificeerd. Hierdoor kan zo goed mogelijk worden voorkomen dat gedurende het verwijderen van een hersentumor blijvende beperkingen ontstaan. Kanttekening is dat door deze methode wel een kans bestaat op voorbijgaande beperkingen. Dr. P.A.J.T. (Pierre) Robe, oncologisch neurochirurg in het UMC Utrecht, lid van de Werkgroep NeuroOncologie (LWNO) van de neurochirurgenvereniging NVvN, legt uit dat het door gebruik van hersenmapping mogelijk is om een uitgebreidere resectie van een hersentumor uit te voeren, waarbij de tumor beter onder controle komt. Ieder jaar krijgen 6 personen per 100.000 inwoners een glioom. Infiltratieve gliomen groeien het hersenweefsel in, hebben de neiging om te recidiveren en te transformeren tot hooggradige gliomen.

en de overleving van de patiënt.2-4 Indien wordt gesneden in kritieke hersenstructuren – ook wel eloquente hersengebieden genoemd – kan dat leiden tot een irreversibele verslechtering van de toestand van

Waarschijnlijk vormt in Nederland 50 patiënten per jaar het minimumaantal

Neurochirurgie vormt samen met radio- en chemotherapie een veelgebruikte behandelmethode voor patiënten met een infiltratief glioom.1

Eloquente hersengebieden Bij de operatie van infiltratieve gliomen moet worden gekozen voor een optimale balans tussen enerzijds een zo radicaal mogelijke resectie van de tumor en anderzijds een zo volledig mogelijk behoud van de functionele integriteit van de hersenen. Er blijkt een verband te bestaan tussen de hoeveelheid verwijderd glioomweefsel

de patiënt, waarbij zowel de kwaliteit van leven als de overlevingskans in het geding kan komen. Robe benadrukt het belang van deze hersenstructuren: “Niet alleen het bewegen, praten en zien, maar ook het maken van gedachten, initiatief nemen, keuzes maken en controle van emoties zijn ontzettend belangrijk om een patiënt een goede kwaliteit van leven te geven.”

hersenstructuren en tumor kunnen worden gelokaliseerd met bijvoorbeeld preoperatieve functionele beeldvorming, neuro navigatie, fluorescente kleurstoffen, magnetische resonantie beeldvorming (MRI) in het chirurgische veld en intra-operatieve stimulatiemapping (ISM).5 Robe spreekt zijn voorkeur voor de laatstgenoemde methode uit: “De beste techniek is een craniotomie met mapping van de hersenfunctie.” Hersenmapping (ISM) wordt gebruikt om de hersenfuncties in kaart te brengen en de neurologische prestaties te kunnen monitoren. Omdat ISM meestal plaatsvindt onder lokale anesthesie, wordt ook wel over wakkere neurochirurgie gesproken. Over dit topic heeft een werkgroep van het Europese netwerk over laaggradige gliomen – waaraan Robe heeft meegewerkt – een rapport gepubliceerd.6

Universele toepassing

meta-analyse uitgevoerd. De belangrijkste bevinding daarvan is dat chirurgische resectie in combinatie met ISM gepaard gaat met een halvering van de ernstige neurologische beperkingen bij volwassen patiënten met een supratentorieel infiltratief glioom in vergelijking met degenen die een operatie zonder ISM kregen. Daar staat tegenover dat de beperkingen op de korte termijn tijdelijk toenamen, hoewel ze meestal binnen enkele weken tot drie maanden na de resectie weer verdwenen.1 De voorbijgaande neurologische beperkingen zijn te wijten aan de aanwezigheid van kritieke hersenstructuren dichtbij de resectieholte. In de marge van de resectieholte kunnen onder andere door de resectie geïnduceerde contusies, oedeem en hypoperfusie optreden. Een andere verklaring voor deze reversibele beperkingen is een verplaatsing van de betrokken neuronale netwerken (zogenoemde plasticiteit).7

Er zijn tot op heden geen gerandomiseerde studies naar het nut van deze technieken en hun impact op de neurologische uitkomsten verschenen. Wel is op basis van de gepubliceerde observationele studies een

Samengevat vormen de beschikbare data voldoende bewijs voor een universele toepassing van ISM bij de operatieve verwijdering van gliomen, zo stellen de auteurs van

Hersenmapping Met verschillende neurochirurgische technieken wordt gestreefd om de uitkomsten van de patiënt te verbeteren. De kritische

MRI faalt bij herstadiëring rectumkanker Na preoperatieve, neoadjuvante radiochemotherapie van patiënten met een rectumcarcinoom heeft opnieuw stadiëren van de tumor met MRI weinig zin. Het helpt de chirurg niet in zijn beleid. Dat blijkt uit een studie bij 285 patiënten, gepubliceerd in Annals of Surgery. Zaltrap. Blokkeert meerdere angiogene factoren om zo aan overleving te winnen1,2

Het leidt geen twijfel dat neoadjuvante radiochemotherapie bij rectumkanker zinvol is en de prognose van veel patiënten verbetert. Het is minder duidelijk of het opnieuw stadiëren van de tumor met MRI vóór de operatie een nuttige bijdrage levert aan het te volgen beleid van de chirurg. Om dit uit te zoeken werden de gegevens van vijf Amerikaanse kankercentra verzameld, in totaal 285 patiënten. De patiënten waren voor en na de preoperatieve behandeling gescreend met MRI en CT, de CT was ingezet om thorax, buik en bekken te evalueren op de aanwezigheid van metastasen. Van alle patiënten had 84% voorafgaand aan radiochemotherapie een tumor in stadium 3; de rest had stadium 2. Na de preoperatieve behandeling werden 14 patiënten niet geopereerd: 2 omdat door de

behandeling de tumor was verdwenen, de rest bleek inoperabel. Herstadiëring van de tumor met MRI faalde op alle fronten: het bood geen correcte afspiegeling van de feitelijke status van de tumor, de aanwezigheid van positieve klieren kon niet goed worden vastgesteld, de aanwezigheid van een complete respons werd niet waargenomen, en de progressie naar stadium 4 kon met MRI niet worden vastgesteld. Op basis van CT van thorax, buik en bekken werd bij patiënten die waren gemetastaseerd in 6,7% van de gevallen het operatieprotocol gewijzigd.

ONZE KRACHT Maatwerk bij mCRC

Care4Cure, 7 april 2014

SAZA014 WT adv 284x193,5.indd 1

10


Hersenmapping

de gerefereerde meta-analyse. Het gebruik van ISM leidt namelijk tot een grotere effectiviteit en veiligheid van de tumorresectie, zeker als de tumor in een eloquente locatie is gelegen.1

Drie belangrijke spelers De behandeling en begeleiding van patiënten met een hersentumor gaat steeds meer richting multidisciplinaire zorg. Hierbij zijn neurologen, neurochirurg en oncoloog de hoofdbehandelaar, laat Robe weten. “Dat

testen. Het gaat niet alleen om opereren, maar echt over praktische anatomie gedurende de operatie.”

“Hoe meer, hoe beter” Volgens Robe moet het beleid plaatsvinden in de expertisecentra, bestaande uit academische en een aantal grote perifere ziekenhuizen. Hierbij worden in toenemende mate volumecriteria gehanteerd en verplicht gesteld, onder andere door de Stichting Oncologische Samenwerking

15 jaar geleden lieten we die ingrepen over aan de aios, omdat de levensverwachting zo slecht was. Dat is nu niet meer het geval!

zijn de drie belangrijkste spelers. Ook de radiotherapeuten spelen een meer tijdelijke, maar zeer belangrijke rol.” Uiteraard moet het hele multidisciplinaire team de juiste kennis en kunde over de uitvoering van de gespecialiseerde behandelingen hebben, en onder andere ISM. “De neuropsychologen moeten bekend zijn met de ISM-procedure”, vertelt Robe. “Daarnaast heb je deskundige en bekwame anesthesisten nodig. De chirurg moet bekend zijn met de neuropsychologische

(SONCOS). Net als geldt voor de behandeling van andere aandoeningen, is het ook bij hersentumoren belangrijk om ervaring met de interventies op te doen. De criteria voor de behandeling van hersentumoren worden momenteel nog besproken in Nederland. “Het idee is: hoe meer, hoe beter”, aldus Robe. “Als je de meest complexe tumoren goed wilt kunnen behandelen, bijvoorbeeld fluorescentie-gestuurde chirurgie en ISM, dan kun je dat het beste zo vaak mogelijk

Productinformatie zie elders in deze uitgave. NL.AFL.13.10.06

HAAR TIJD

In mijn linkerhand: de CUSA of ultrageluid zuigapparaat, in mijn rechterhand de stimulatiepincetten

doen.” Hij plaatst hier direct een kanttekening bij: “Het is niet aangetoond dat een minimaal aantal patiënten gezien moet worden, om de prognose voor de patiënt te verbeteren. We denken wel dat je voldoende patiënten per centrum moet behandelen. Waarschijnlijk vormt in Nederland 50 patiënten per jaar het minimumaantal. Een groot aantal patiënten is nodig om de behandelaars goed te kunnen opleiden en opgeleid te houden. Dat kan alleen maar als je de interventies meerdere keren per maand blijft doen. Er is in Nederland maar een klein aantal centra waar dit gebeurt. 15 jaar geleden lieten we vaak die ingrepen over aan de aios, die iets leuks wilden doen, omdat de levensverwachting zo slecht was. Dat is nu niet meer het geval! Dit is een majeure ontwikkeling van ons vak.”

Subspecialisatie De centralisatie en specialisatie is niet verdeeld per type hersentumor. Wel zijn bijvoorbeeld sommige neurochirurgen meer bekwaam in chirurgie in de hersenstam en het ruggenmerg. “Er zijn niet zoveel mensen en teams die dat kunnen”, vertelt Robe over de ontwikkeling van dat subspecialisme. Een andere vorm van centralisatie is bewerkstelligd voor kinderen met een hersentumor. Er is namelijk besloten om voor hen naast het Wilhelmina Ziekenhuis een groot centrum te maken. Dit zal overgaan in het Prinses Máxima Centrum voor Kinderoncologie (voorheen Nationaal Kinderoncologisch Centrum geheten), dat eind 2015 de deuren opent in Utrecht.

brale functie. “Als we tijdens de operatie een deel van de tumor verwijderen, komt soms een deel van de hersenfuncties terug. Die functies kunnen we controleren en proberen vast te houden.” Daarnaast is wakkere chirurgie toepasbaar bij de behandeling van andere ruimte-innemende processen, zoals arterioveneuze malformaties en gelokaliseerde epileptische haarden. De laatstgenoemde interventies vinden regelmatig plaats in het UMC Utrecht, door collega’s van Robe.

Referenties 1. De Witt Hamer PC, Robles SG, Zwinderman AH, et al. Impact of intraoperative stimulation brain mapping on glioma surgery outcome: a meta-analysis. J Clin Oncol. 2012;30:2559-65. 2. Smith JS, Chang EF, Lamborn KR, et al. Role of extent of resection in the long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol. 2008;26:1338-45. 3. Chang EF, Clark A, Smith JS, et al. Functional mapping-guided resection of low-grade gliomas in eloquent areas of the brain: improvement of long-term survival. J Neurosurg. 2011;114:566-73. 4. Jakola AS, Myrmel KS, Kloster R, et al. Comparison of a strategy favoring early surgical resection vs a strategy favoring watchful waiting in low-grade gliomas. JAMA. 2012;308:1881-8. 5. Berger MS, Hadjipanayis CG. Surgery of intrinsic cerebral tumors. Neurosurgery. 2007;61(1 Suppl):279-304. 6. Szelényi A1, Bello L, Duffau H, et al. Intraoperative electrical stimulation in awake craniotomy: methodological aspects of current practice. Neurosurg Focus. 2010;28:E7. 7. Duffau H. Lessons from brain mapping in surgery for low-grade glioma: insights into associations between tumour and brain plasticity. Lancet Neurol. 2005;4:476-86.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Niet altijd wakker opereren Ondanks de genoemde voordelen van wakkere chirurgie is deze methode van opereren niet altijd wenselijk of uitvoerbaar. “Patiënten met ernstige cardiale problemen of een verslechterde longfunctie zijn geen goede kandidaten voor wakkere chirurgie. En bij een patiënt met een forse parese of woordvindingsstoornis kun je heel weinig controleren gedurende de operatie. In dat geval is een wakkere operatie niet zinvol. Ook in sommige niet-eloquente gebieden kunnen tumoren onder algehele narcose worden geopereerd. Drie op de vier patiënten gaat onder algehele narcose.” In een lopende onderzoekslijn analyseren Robe en collega’s het nut van wakkere chirurgie bij patiënten met een matige cere-

Lees meer over functionele neurochirurgie

26-03-14 11:16

11

G-CSF kosteneffectief?

Korte berichten Amerikaanse prijs Clevers Prof. dr. Hans Clevers heeft voor zijn onderzoek de Massachusetts General Hospital Award in Cancer Research ontvangen. Clevers beschreef als eerste het belang van transcriptiefactor WNT bij normale ontwikkeling en bij kanker. Ook ontdekte hij dat het Lgr5-eiwit in verschillende weefsels een marker is voor stamcellen en dat deze wordt geactiveerd door R-spondin. Clevers is sinds 2012 president van de KNAW en als hoogleraar verbonden aan het UMCU. Hij leidt een onderzoeksgroep aan het Hubrecht Instituut en was er tussen 2002 en 2012 directeur. UMCU, 17 maart 2014

Kosteneffectiviteit van primaire profylaxe met G-CSF In Journal of Clinical Oncology verschenen eind 2013 twee publicaties van Maureen Aarts over primaire profylaxe met pegfilgrastim tijdens chemotherapie bij patiënten met borstkanker en een verhoogd risico op febriele neutropenie. Aarts, medisch oncoloog in het Maastricht Universitair Medisch Centrum, ging daarbij in op de kosteneffectiviteit van twee behandelstrategieën. Profylactische behandeling met ‘granulocyte colony stimulating’ factor (G-CSF) is aangewezen voor patiënten die chemo-

G-CSF-profylaxe kon worden verbeterd door het gebruik ervan te beperken tot de eerste twee chemokuren ten opzichte

Het continueren van G-CSF-profylaxe is dus effectiever, maar ook duurder

Diagnose.me De Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) heeft bedenkingen bij Diagnose.me, een nieuwe website waar patiënten zelf een radioloog kunnen benaderen voor een second opinion. Meer dan 50 radiologen uit verschillende landen, onder wie 11 Nederlanders, stellen zich beschikbaar om voor 50 tot 200 euro binnen enkele werkdagen een scan of foto te beoordelen. NVvR-voorzitter Herma Holscher benadrukt dat beoordeling van radiologische beelden op afstand slechts beperkte waarde heeft. Ze verwijst naar het white paper van de European Society of Radiology, waarin staat dat teleradiologie alleen nuttig is als de lokale radiologische professional betrokken is bij het proces. Medisch Contact, 27 maart 2014

Combinatietherapie Moleculair geneticus van het Antoni van Leeuwenhoek (AVL) prof. dr. René Bernards en zijn team ontdekten dat zowel longkanker- als darmkankercellen met een KRAS-mutatie effectief te bestrijden zijn met de combinatie van een MEK-remmer zoals selumetinib en een EGFR/ERBB2-remmer zoals afatinib of dacomitinib. Eind maart publiceerde hij hierover in Cell Reports. Internist-oncoloog prof. dr. Jan Schellens zal in april starten met een klinische trial waarbij uitbehandelde patiënten met darm- en longkanker met KRAS-mutatie de nieuwe combinatietherapie krijgen. AVL, 27 maart 2014

therapie krijgen en bij wie de kans op het optreden van febriele neutropenie 20% of hoger is. Aarts: “De kosten hiervan zijn echter aanzienlijk. Daarbij is de incidentie van febriele neutropenie het hoogst en het voordeel van G-CSF dus mogelijk het grootst tijdens de eerste twee kuren.” Vandaar dat Aarts en collega’s onderzochten of de kosteneffectiviteit van primaire

van het standaardprotocol waarbij G-CSF tijdens alle cycli wordt gegeven.

primaire profylaxe met G-CSF tijdens kuur 1 en 2 (G-CSF 1-2) of tijdens alle kuren (G-CSF 1-6). De ‘non-inferiority’-hypothese was dat de incidentie van febriele neutropenie maximaal 7,5% hoger zou zijn in de experimentele versus de standaardgroep. Aarts: “Na inclusie van 167 patiënten adviseerde de Independent Data Monitoring Committee echter de studie voortijdig te beëindigen vanwege een onverwacht hoge incidentie van febriele neutropenie in de experimentele groep.” In de G-CSF 1-6groep maakten 8 van 84 patiënten (10%) een episode van febriele neutropenie door. In de G-CSF 1-2-groep ging het om 30 van de 83 patiënten (36%) met een piekincidentie van 24% tijdens de derde kuur (eerste kuur zonder profylaxe). Aarts: “Wanneer dus alleen wordt gekeken naar de effectiviteit lijkt het relevant G-CSF te continueren.”

Kosten Effectiviteit In een gerandomiseerde fase III-studie werden patiënten met borstkanker, die polychemotherapie (voornamelijk TAC) kregen en een > 20% risico hadden op febriele neutropenie, gerandomiseerd naar

Daarnaast analyseerde Aarts ook de incrementele kosteneffectiviteitsratio (ICER) bij deze twee behandelstrategieën, uitgedrukt als de kosten per patiënt bij wie episoden van febriele neutropenie werden voorkomen. Tegenover de hierboven beschre-

Vectibix® - panitumumab – verkorte productinformatie. Samenstelling: 20 mg panitumumab per ml concentraat voor oplossing voor infusie. Afleveringsvorm: Verpakking van 1 flacon met 5 ml (100 mg) of 20 ml (400 mg). Farmacotherapeutische groep: Antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen, ATC-code: L01XC08. Indicaties: Voor de behandeling van volwassen patiënten met wild-type RAS gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC): • in de eerstelijn in combinatie met FOLFOX • in de tweede lijn in combinatie met FOLFIRI bij patiënten die in de eerste lijn fluoropyrimidine-bevattende chemotherapie hebben ontvangen (zonder irinotecan) • als monotherapie na falen van fluoropyrimidine-, oxaliplatine- en irinotecanbevattende chemotherapieregimes. Bewijs van de wild-type RAS-status (KRAS en NRAS) is vereist voordat behandeling met Vectibix wordt aangevangen. De mutatiestatus moet door een ervaren laboratorium worden bepaald met gevalideerde testmethoden voor de detectie van KRAS- (exons 2, 3 en 4) en NRAS- (exons 2, 3 en 4) mutaties. Contra-indicaties: Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige of levensbedreigende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose. De combinatie van Vectibix en oxaliplatine-bevattende chemotherapie bij patiënten met mCRC met gemuteerd RAS of bij wie de RAS-status van de mCRC niet bekend is. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Dermatologische reacties en weke delen toxiciteit: Als een patiënt dermatologische reacties graad 3 (CTCAE v 4.0) of hoger ontwikkelt, of wanneer deze als ondraaglijk worden ervaren, wordt een dosisaanpassing aanbevolen. Onthoud of staak de behandeling met Vectibix in het geval van dermatologische of weke delen toxiciteit geassocieerd met ernstige of levensbedreigende inflammatoire of infectieuze complicaties. Pulmonale complicaties: In geval van acuut ontstaan of verergering van pulmonale symptomen dient de Vectibix behandeling te worden onderbroken en dienen de symptomen onmiddellijk te worden onderzocht. Wanneer ILD wordt waargenomen, dient de Vectibix-toediening permanent te worden beëindigd en dient de patiënt adequaat te worden behandeld. Bij patiënten met interstitiële pneumonitis of pulmonale fibrose in de voorgeschiedenis, moeten de voordelen van behandeling met panitumumab zorgvuldig worden afgewogen tegen het risico op pulmonale complicaties. Elektrolytstoornissen: Bij sommige patiënten zijn progressief dalende serummagnesiumspiegels waargenomen, wat leidde tot ernstige hypomagnesiëmie (graad 4). Patiënten dienen periodiek te worden gecontroleerd op hypomagnesiëmie en hiermee gepaard gaande hypocalciëmie voordat de behandeling met Vectibix wordt gestart en daarna periodiek tot 8 weken na het voltooien van de behandeling. Waar nodig is repletie van magnesium en andere elektrolyten aanbevolen. Infusiegerelateerde reacties: Infusiegerelateerde reacties (voorkomend binnen 24 uur na een infusie) zijn gerapporteerd. In de postmarketing setting zijn ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld waaronder zeldzame post-marketing meldingen met een fatale afloop. Er zijn overgevoeligheidsreacties gerapporteerd die meer dan 24 uur na infusie optraden. Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de mogelijkheid van het ontstaan van een late reactie. Vectibix dient permanent gestaakt te worden wanneer tijdens of na infusie een ernstige of levensbedreigende reactie optreedt. Acuut nierfalen is waargenomen bij patiënten die ernstige diarree en dehydratie ontwikkelden. Patiënten die ernstige diarree ervaren, dienen te worden geïnstrueerd om met spoed een arts of verpleegkundige te raadplegen. Andere voorzorgsmaatregelen: Vectibix dient niet in combinatie met IFL of bevacizumab-bevattende regimes te worden toegediend. In een aantal zeldzame gevallen in de post-marketing setting zijn ernstige gevallen van keratitis en keratitis ulcerosa gerapporteerd. Patiënten met tekenen en symptomen die duiden op keratitis, dienen onmiddellijk te worden doorverwezen naar een oogarts. Staak of onderbreek de behandeling indien de diagnose keratitis ulcerosa gesteld wordt. Bij patiënten met een ECOG-performance status van 2 is geen positieve baten-risicoverhouding gedocumenteerd voor de behandeling van mCRC met Vectibix in combinatie met chemotherapie. Er zijn geen verschillen in veiligheid en werkzaamheid vastgesteld bij oudere patiënten (> 65 jaar) die behandeld werden met Vectibix monotherapie. Er is echter een toegenomen aantal ernstige bijwerkingen gerapporteerd in oudere patiënten die werden behandeld met Vectibix in combinatie met FOLFIRI of FOLFOX chemotherapie ten opzichte van chemotherapie alleen. Bijwerkingen: Zeer vaak: anemie, conjunctivitis, diarree, misselijkheid, braken, buikpijn, stomatitis, obstipatie, vermoeidheid, pyrexie, asthenie, slijmvliesontsteking, perifeer oedeem, paronychia, gewichtsverlies, hypokaliëmie, anorexie, hypomagnesiëmie, rugpijn, slapeloosheid, dyspneu, hoesten, acneïforme dermatitis, huiduitslag, erytheem, pruritus, droge huid, huidkloven, acne, alopecia. Vaak: leukopenie, tachycardie, blefaritis, groei van de oogwimpers, verhoogde traanafscheiding, oculaire hyperemie, droge ogen, oogpruritus, oogirritatie, rectale bloeding, droge mond, dyspepsie, afteuze stomatitis, cheilitis, gastro-oesofageale refluxziekte, pijn op de borst, pijn, koude rillingen, overgevoeligheid, pustulaire huiduitslag, cellulitis, folliculitis, gelokaliseerde infectie, verlaagde magnesium-waarden in het bloed, hypocalciëmie, dehydratie, hyperglykemie, hypofosfatemie, pijn in de extremiteiten, hoofdpijn, duizeligheid, angstgevoelens, longembolie, bloedneus, hand-voet syndroom, huidzweer, wondkorsten, hypertrichose, onychoclasis, nagelaandoening, diep-veneuze trombose, hypotensie, hypertensie, blozen. Soms: cyanose, ooglidirritatie, keratitis, gebarsten lippen, infusiegerelateerde reacties, ooginfectie, ooglidinfectie, bronchospasme, droge neus, angio-oedeem, hirsutisme, ingegroeide nagel, onycholyse. Zelden: keratitis ulcerosa, anafylactische reactie, huidnecrose. Niet bekende frequentie: interstitiële longziekte. Aflevering en vergoeding: U.R. Vectibix is een intramuraal geneesmiddel. Voor prijzen zie Z-index. Gebaseerd op SmPC februari 2014 / PMO-NLD-AMG-422-2014-March-NP. Amgen B.V., Minervum 7061, 4817 ZK te Breda, tel. 076-5732500. Zie voor meer informatie de geregistreerde productinformatie. Deze productinformatie wordt regelmatig aangepast. Voor de meest recente versie van de productinformatie verwijzen wij u daarom naar onze website www.amgen.nl.  Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Alle vermoedelijke bijwerkingen dienen te worden gemeld.

Referenties: 1. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med. 2013;369:1023-1034 2. Vectibix SPC februari 2014

Verkorte productinformatie Xtandi™ 40 mg zachte capsules Samenstelling: Elke capsule bevat 40 mg enzalutamide. Therapeutische indicatie: behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis is 160 mg enzalutamide (vier capsules van 40 mg) als eenmaal daagse orale dosis met of zonder voedsel. Bij een ≥ Gr 3 toxiciteit of onverdraaglijke bijwerking, dient de behandeling gedurende één week gestopt te worden of tot symptomen verbeteren tot ≤ graad 2. Voorzichtigheid is geboden bij matige leverinsufficiëntie en gebruik is niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor enzalutamide of één van de hulpstoffen; vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten of andere predisponerende factoren. Tevens kan het risico op insulten groter zijn bij gelijktijdig gebruik van insultdrempel verlagende geneesmiddelen. Xtandi is een krachtige enzyminductor en kan leiden tot verlies van werkzaamheid van geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1. Een evaluatie van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dient uitgevoerd te worden bij de start van behandeling. Gelijktijdig gebruik dient over het algemeen vermeden te worden als het therapeutische effect van deze geneesmiddelen van groot belang is voor de patiënt en dosisaanpassingen niet makkelijk uitgevoerd kunnen worden op basis van monitoring van werkzaamheid of plasma concentraties. Bij gelijktijdig gebruik dienen patiënten beoordeeld te worden op het mogelijke verlies van farmacologische effecten (of toename van de effecten in gevallen waarbij actieve metabolieten worden gevormd) tijdens de eerste maand van behandeling met Xtandi. Indien nodig dient een dosisaanpassing overwogen te worden. Effecten op enzymen kunnen gedurende één maand of langer na het stoppen met Xtandi aanhouden. Een geleidelijke dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan noodzakelijk zijn wanneer er wordt gestopt met de Xtandi behandeling. Gelijktijdige toediening met warfarine en coumarine-achtige anticoagulantia dient te worden vermeden en bij gelijktijdige toediening met een door CYP2C9 gemetaboliseerde

anticoagulans dient extra INR monitoring te worden uitgevoerd. Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat in de klinische studie geen patiënten ingesloten werden met een recent MI (in de voorgaande 6 maanden) of onstabiele angina (in de voorgaande 3 maanden), hartfalen klasse III of IV van de NYHA behalve bij een LVEF ≥ 45%, een lange QT, een QTcF > 470 ms, bradycardie of ongecontroleerde hypertensie. De veiligheid en werkzaamheid van Xtandi in combinatie met chemotherapie zijn niet vastgesteld. Patiënten met fructose-intolerantie dienen Xtandi niet te gebruiken. Interacties: Gelijktijdige toediening met sterke CYP2C8 remmers dient vermeden te worden. Indien niet mogelijk dient de dosering Xtandi in combinatie met remmers verlaagd te worden naar 80 mg. Naast verwachte interactie met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1, kunnen P-gp, MRP2, BCRP en OAT1B1 ook geïnduceerd worden. Geneesmiddelen met een nauw therapeutisch bereik die substraten zijn voor P-gp dienen met voorzichtigheid gelijktijdig gebruikt te worden. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10) hoofdpijn, opvliegers; vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) neutropenie, visuele hallucinaties, angst, cognitieve aandoeningen, geheugenstoornissen, hypertensie, droge huid, pruritus, fracturen, vallen; soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) leukopenie, insult, amnesie, stoornis van aandacht. Aard en inhoud van de verpakking: Een kartonnen etui met daarin blisterverpakkingen met 28 zachte capsules. Elke doos bevat 4 etuis (112 zachte capsules). Afleverstatus: UR. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. Telefoonnummer: 071-5455854 Fax: 071-5455850. Datum SmPC 21 juni 2013. Referenties: 1. Scher HI et al., NEJM 2012; 367(13):1187-97; 2. Kerst JM et al., NVMO-commissie BOM, Med Oncol 2013; 16(6):31-5; 3. SmPC Xtandi, juni 2013. 14-XTA-005. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl).

Zytiga verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad

In 2008 kregen 14 op de 100.000 mannen maagkanker, in 1989 waren dat er nog 25, constateert dr. Anneriet Dassen in haar proefschrift over trends en behandelingen van maagkanker in Nederland. Opvallend is dat de introductie van de koelkast mede zorgde voor een daling in het aantal patiënten. Dassen: “Mogelijk heeft dat te maken met het feit dat het hierdoor minder noodzakelijk is om vlees en vis te conserveren met grote hoeveelheden zout. Daarnaast zijn fruit en groenten nu voor iedereen binnen handbereik”. Erasmus MC, 26 maart 2014

12

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring en het is hierdoor belangrijk om elke mogelijke bijwerking gerelateerd aan dit geneesmiddel te melden.

14109b-XTA - SmPC-Lareb-195x54.indd 1

NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: ZYTIGA 250 mg tabletten. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elke tablet bevat 250 mg abirateronacetaat. Hulpstoffen met bekend effect: Elke tablet bevat 189 mg lactose en 6,8 mg natrium. Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1. FARMACEUTISCHE VORM: Tablet. Witte tot gebroken witte, ovale tabletten, waarop aan één kant AA250 werd aangebracht. Therapeutische indicaties: ZYTIGA is met prednison of prednisolon geïndiceerd voor: - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is (zie rubriek 5.1); - de behandeling van gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij volwassen mannen bij wie de ziekte progressief was tijdens of na een chemotherapieschema op basis van docetaxel. Dosering en wijze van toediening: Dosering: De aanbevolen dosis is 1.000 mg (vier tabletten van 250 mg) als eenmalige dagelijkse dosis, niet met voedsel in te nemen (zie de informatie over de wijze van toediening). Als de tabletten met voedsel worden ingenomen, verhoogt dat de blootstelling aan abirateron (zie de rubrieken 4.5 en 5.2). ZYTIGA moet worden gebruikt met een lage dosis prednison of prednisolon. De aanbevolen dosis prednison of prednisolon is 10 mg per dag. Bij patiënten die niet chirurgisch zijn gecastreerd, moet chemische castratie met een LHRH-analoog tijdens de behandeling worden voortgezet. Serumtransaminases moeten worden bepaald voordat de behandeling wordt gestart, elke twee weken in de eerste drie maanden van de behandeling en daarna maandelijks. De bloeddruk, het serumkalium en de vochtretentie moeten maandelijks worden gemeten (zie rubriek 4.4). Patiënten met een aanzienlijk risico op congestief hartfalen dienen echter gedurende de eerste drie maanden van de behandeling elke twee weken gecontroleerd te worden en daarna maandelijks (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met reeds bestaande hypokaliëmie of degenen die hypokaliëmie ontwikkelen terwijl ze met ZYTIGA worden behandeld, dient overwogen te worden de kaliumconcentratie bij de patiënt op ≥ 4,0 mM te houden. Voor patiënten die ≥ graad 3 toxiciteiten ontwikkelen, waaronder hypertensie, hypokaliëmie, oedeem en andere, nonmineralocorticoïde toxiciteiten, dient de behandeling te worden onderbroken en geschikte medische behandeling te worden ingesteld. Behandeling met ZYTIGA mag niet eerder worden hervat dan nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot baseline. In geval van een gemiste dagdosis van ZYTIGA, prednison of prednisolon, moet de behandeling de volgende dag worden hervat met de gebruikelijke dagdosis. Levertoxiciteit: Voor patiënten die tijdens de behandeling levertoxiciteit ontwikkelen (alanineaminotransferase [ALAT] verhoogd of aspartaataminotransferase [ASAT] verhoogd tot meer dan 5 maal de bovengrens van de normaalwaarde [ULN]), moet de behandeling onmiddellijk worden onderbroken (zie rubriek 4.4). Nadat de leverfunctietestwaarden weer op baseline van de patiënt zijn, kan de behandeling worden hervat in een verlaagde dosis van 500 mg (twee tabletten) eenmaal per dag. Bij patiënten bij wie de behandeling is hervat, moeten serumtransaminases minimaal elke twee weken gedurende drie maanden gecontroleerd worden en daarna maandelijks. Als de levertoxiciteit bij de verlaagde dosis van 500 mg per dag opnieuw optreedt, moet de behandeling worden beëindigd. Als patiënten op enig moment tijdens de behandeling ernstige levertoxiciteit ontwikkelen (ALAT of ASAT 20 maal de bovengrens van de normaalwaarde), moet de behandeling worden stopgezet en mogen patiënten niet opnieuw worden behandeld. Leverinsufficiëntie: Er is geen dosisaanpassing nodig voor patiënten met reeds bestaande milde leverinsufficiëntie, Child Pugh Klasse A. Aangetoond is dat matige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B) de systemische blootstelling aan abirateron met ongeveer een factor 4 verhoogt na eenmalige orale doses van 1.000 mg abirateronacetaat (zie rubriek 5.2). Er zijn geen gegevens over de klinische veiligheid en werkzaamheid van meervoudige doses abirateronacetaat, toegediend aan patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie (Child-Pugh Klasse B of C). Een dosisaanpassing kan niet voorspeld worden. Het gebruik van ZYTIGA moet zorgvuldig worden geëvalueerd bij patiënten met matige leverinsufficiëntie, bij wie het voordeel duidelijk moet opwegen tegen de mogelijke risico’s (zie de rubrieken 4.2 en 5.2). ZYTIGA mag niet worden gebruikt bij patiënten met ernstige leverinsufficiënte (zie de rubrieken 4.3, 4.4 en 5.2). Nierinsufficiëntie: Bij patiënten met nierinsufficiëntie is geen dosisaanpassing noodzakelijk (zie rubriek 5.2). Er is echter geen klinische ervaring bij patiënten met prostaatkanker en ernstige nierinsufficiëntie. Bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden (zie rubriek 4.4). Pediatrische patiënten: Er is geen relevante toepassing van dit geneesmiddel bij pediatrische patiënten, aangezien prostaatkanker bij kinderen en adolescenten niet voorkomt. Wijze van toediening: ZYTIGA moet minstens twee uur na het eten worden ingenomen en na het innemen van de tabletten mag men minstens één uur niet eten. Deze tabletten moeten in hun geheel worden doorgeslikt met water. Contra-indicaties: - Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. - Vrouwen die zwanger zijn of die zwanger zouden kunnen zijn (zie rubriek 4.6). - Ernstige leverinsufficiëntie [Child Pughklasse C (zie de rubrieken 4.2, 4.4 en 5.2)]. Bijwerkingen: Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest voorkomende bijwerkingen die worden gezien, zijn perifeer oedeem, hypokaliëmie, hypertensie en urineweginfectie. Andere belangrijke bijwerkingen zijn onder andere hartaandoeningen, levertoxiciteit, breuken en allergische longblaasjesontsteking. ZYTIGA kan hypertensie, hypokaliëmie en vochtretentie veroorzaken als farmacodynamisch gevolg van het werkingsmechanisme. In klinische studies werden verwachte mineralocorticoïde bijwerkingen vaker gezien bij patiënten die werden behandeld met ZYTIGA dan bij patiënten die werden behandeld met placebo: hypokaliëmie bij 21% versus 11%, hypertensie bij 16% versus 11% en vochtretentie (perifeer oedeem) bij 26% versus 20%. Bij patiënten die werden behandeld met ZYTIGA werden CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypokaliëmie en CTCAE (versie 3.0)-graad 3 en 4 hypertensie gezien bij respectievelijk 4% en 2% van de patiënten. Mineralocorticoïde reacties konden in het algemeen succesvol medisch worden behandeld. Gelijktijdig gebruik van een corticosteroïd verlaagt de incidentie en de ernst van deze bijwerkingen (zie rubriek 4.4). Samenvatting van bijwerkingen in tabelvorm: In studies bij patiënten met gemetastaseerde gevorderde prostaatkanker die een luteinising hormone releasing hormone (LHRH) analoog gebruikten of eerder een orchidectomie ondergingen, werd ZYTIGA toegediend in een dosis van 1.000 mg per dag in combinatie met een lage dosis prednison of prednisolon (10 mg per dag). Bijwerkingen die tijdens klinische studies en postmarketingervaring zijn waargenomen, staan hieronder vermeld naar frequentiecategorie. De frequentiecategorieën zijn als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10), vaak (≥ 1/100 tot < 1/10), soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100), zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000), zeer zelden (<1/10.000). Binnen elke

abirateronacetaat

18-03-14 11:01

frequentiecategorie zijn de bijwerkingen weergegeven in afnemende mate van ernst. Tabel 1 Bijwerkingen vastgesteld in klinische studies en postmarketing: Infecties en parasitaire aandoeningen: zeer vaak: urineweginfectie, vaak: sepsis. Endocriene aandoeningen: soms: bijnierinsufficiëntie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: zeer vaak: hypokaliëmie. vaak: hypertriglyceridemie. Hartaandoeningen: vaak: hartfalen*, angina pectoris, aritmie, atriale fibrillatie, tachycardie. Bloedvataandoeningen: zeer vaak: hypertensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: zelden: allergische longblaasjesontstekinga. Maagdarmstelselaandoeningen: zeer vaak: diarree. vaak: dyspepsie. Lever- en galaandoeningen: vaak: alanineaminotransferase verhoogd, aspartaataminotransferase verhoogd. Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: rash. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: soms: myopathie, rabdomyolyse. Nier- en urinewegaandoeningen: vaak: hematurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: zeer vaak: oedeem perifeer. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: vaak: breuken**. (* Hartfalen omvat ook congestief hartfalen, linkerventrikeldisfunctie en ejectiefractie verlaagd. ** Breuken omvat alle breuken met uitzondering van pathologische breuk. a Spontane rapportage uit postmarketingervaring). De volgende CTCAE (versie 3.0)-graad 3 bijwerkingen traden op bij patiënten die met ZYTIGA werden behandeld: hypokaliëmie 3%; urineweginfectie, alanineaminotransferase verhoogd, hypertensie, aspartaataminotransferase verhoogd, breuken 2%; perifeer oedeem, hartfalen en atriale fibrillatie elk 1%. CTCAE (versie 3.0)-graad 3 hypertriglyceridemie en angina pectoris kwamen voor bij < 1% van de patiënten. CTCAE (versie 3.0)-graad 4 perifeer oedeem, hypokaliëmie, urineweginfectie, hartfalen en breuken kwamen voor bij < 1% van de patiënten. Beschrijving van bepaalde bijwerkingen: Cardiovasculaire reacties: Beide fase 3-studies sloten patiënten uit met ongecontroleerde hypertensie, klinisch relevante hartziekte blijkens een myocardinfarct of een manifestatie van arteriële trombose in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina of hartfalen met NYHA klasse III of IV (studie 301) of hartfalen klasse II tot IV (studie 302) of een gemeten cardiale ejectiefractie van < 50%. Alle ingesloten patiënten (zowel behandeld met medicatie als met placebo) werden gelijktijdig behandeld met androgeendeprivatietherapie, voornamelijk door middel van LHRH analogen, hetgeen geassocieerd is met diabetes, myocardinfarct, cerebrovasculair accident en plotse hartdood. De incidentie van cardiovasculaire bijwerkingen in de fase 3-studies bij patiënten die ZYTIGA gebruikten, ten opzichte van patiënten die placebo innamen, waren als volgt: hypertensie 14,5% vs. 10,5%, atriale fibrillatie 3,4% vs. 3,4%, tachycardie 2,8% vs. 1,7%, angina pectoris 1,9% vs. 0,9%, hartfalen 1,9% vs. 0,6% en aritmie 1,1% vs. 0,4%. Levertoxiciteit: Levertoxiciteit met verhoogd ALAT, aspartaattransaminase (ASAT) en totaal bilirubine, is gemeld bij patiënten die met ZYTIGA werden behandeld. In alle klinische studies werden verhoogde leverfunctietestwaarden (ALAT- of ASAT verhoging > 5 x ULN (upper limit of normal) of bilirubineverhoging > 1,5 x ULN) gemeld bij ongeveer 4% van de patiënten die ZYTIGA ontvingen, doorgaans tijdens de eerste 3 maanden na het starten van de behandeling. Patiënten met verhoogde ALATof ASAT waarden op baseline hadden in de klinische studie 301 een grotere kans op verhoogde leverfunctietestwaarden dan degenen met normale waarden op baseline. Wanneer verhogingen van ALAT of ASAT > 5 x ULN of verhogingen van bilirubine > 3 x ULN werden gezien, werd ZYTIGA onderbroken of stopgezet. In twee gevallen trad er een aanzienlijke verhoging op van de leverfunctietestwaarden (zie rubriek 4.4). Deze twee patiënten, met normale leverfunctie op baseline, kregen ALAT- of ASAT verhogingen van 15 tot 40 x ULN en bilirubineverhogingen van 2 tot 6 x ULN. Na beëindiging van ZYTIGA normaliseerden bij beide patiënten de leverfunctietestwaarden en één patiënt werd opnieuw behandeld zonder dat de verhoogde waarden terugkeerden. In studie 302 werden verhogingen van ALAT of ASAT van graad 3 of 4 waargenomen bij 35 (6,5%) patiënten die met ZYTIGA werden behandeld. De verhogingen van aminotransferases verdwenen bij alle patiënten op 3 na (2 met nieuwe multipele levermetastases en 1 met ASAT-verhoging ongeveer 3 weken na de laatste dosis van ZYTIGA). Staken van de behandeling wegens verhoging van ALAT en ASAT werd gemeld bij respectievelijk 1,7% en 1,3% van de patiënten behandeld met ZYTIGA en bij respectievelijk 0,2% en 0% van de patiënten behandeld met placebo. Er werden geen overlijdensgevallen gemeld als gevolg van levertoxiciteit. In klinische studies werd het risico voor levertoxiciteit beperkt door uitsluiting van patiënten met hepatitis of significante afwijkingen van de leverfunctietesten op baseline. In studie 301 werden patiënten met ALAT en ASAT ≥ 2,5 x ULN op baseline in afwezigheid van levermetastases en > 5 x ULN indien er wel levermetastases aanwezig waren uitgesloten van deelname. In studie 302 konden patiënten met levermetastasen niet worden geïncludeerd en werden patiënten met ALAT en ASAT ≥2,5 x ULN op baseline uitgesloten. Als zich bij patiënten die deelnamen aan klinische studies abnormale leverfunctietestwaarden ontwikkelden, werden deze op doortastende wijze behandeld door middel van een verplichte onderbreking van de behandeling en hernieuwde behandeling alleen toe te staan nadat de leverfunctietestwaarden waren gedaald tot de waarden zoals gemeten bij de patiënt op baseline (zie rubriek 4.2). Patiënten met verhogingen van ALAT of ASAT > 20 x ULN werden niet opnieuw behandeld. De veiligheid van hervatting van de behandeling bij dergelijke patiënten is onbekend. Het mechanisme dat tot levertoxiciteit leidt, is niet duidelijk. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via: België, Federaal agentschap voor geneesmiddelen en gezondheidsproducten, Website: www. fagg.be. Nederland, Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl. Aard en inhoud van de verpakking: Ronde witte HDPE flessen met een polypropyleen kindveilige dop, met 120 tabletten. Elke verpakking bevat 1 fles. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B 2340 Beerse, België. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/11/714/001. AFLEVERINGSWIJZE: Geneesmiddel op medisch voorschrift. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 16/01/2014. Meer informatie is beschikbaar op verzoek. • Referenties: 1. smPC Zytiga. - 2. de Bono JS et al. N Engl J Med 2011;364:1995-2005. - 3. Fizazi K et al. Lancet Oncol 2012;13:983-92. - 4. Sternberg CN et al. Ann Oncol 2013;24:1017-25. - 5. Logothesis CJ et al. Lancet Oncol 2012;13:1210-17. - 6. Harland S et al. Eur J cancer 2013;49:3648-57. • www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/1213/0001b

Koelkast

Janssen-Cilag B.V.


G-CSF kosteneffectief?

Populatie

Drs. M.J.B. Aarts, medisch oncoloog in het Maastricht UMC+

Voor postmenopauzale vrouwen

Hierbij moet worden opgemerkt dat de bestudeerde populatie bestond uit relatief jonge patiënten met een goede performance score die allemaal neo- of adjuvant werden behandeld en waarin bijna geen gemetastaseerde ziekte voorkwam. Aarts: “Hoewel we de incidentie van febriele neutropenie zagen stijgen, zijn er geen patiënten overleden of op de IC beland. Deze informatie maakt het gemakkelijker te overwegen G-CSF te staken wanneer een (goede) patiënt veel last heeft van bijwerkingen zoals botpijn. Daarnaast zouden in deze populatie kosten kunnen worden bespaard door patiënten met febriele neutropenie

korter of niet op te nemen, afhankelijk van MASCC-score, omdat bij hen het risico op complicaties beperkt is.”

Mechanisme Momenteel worden beenmergsamples geanalyseerd om te achterhalen welke factoren betrokken zijn bij de toegenomen incidentie van febriele neutropenie tijdens de derde kuur in de experimentele groep. Aarts: “De gedachte was dat er een soort priming optreedt waarbij de diepte en de duur van de neutropenie bij het herhaaldelijk geven van G-CSF steeds verder worden beperkt. We willen met deze aanvullende analyses onderzoeken wat er precies gebeurt in het beenmerg tijdens en na G-CSF-profylaxe.” Aarts MJ, Peters FP, Mandigers CM, et al. Primary granulocyte colony-stimulating factor prophylaxis during the first two cycles only or throughout all chemotherapy cycles in patients with breast cancer at risk for febrile neutropenia. J Clin Oncol. 2013;31:4290-6. Aarts MJ, Grutters JP, Peters FP, et al. Cost effectiveness of primary pegfilgrastim prophylaxis in patients with breast cancer at risk of febrile neutropenia. J Clin Oncol. 2013;31:4283-9.


Zie voor meer informatie

Productinformatie elders in deze uitgave.

ven toename in de incidentie van febriele neutropenie in de experimentele groep, stond een afname in de gemiddelde kosten van 20.658 (G-CSF 1-6) naar 17.168 euro (G-CSF 1-2) per patiënt. Aarts: “Deze bedragen bestaan voor 80% uit kosten gerelateerd aan chemotherapie en G-CSFprofylaxe.” Zoals verwacht waren de kosten gerelateerd aan febriele neutropenie hoger in de G-CSF 1-2-groep. De ICER voor standaard- in vergelijking met experimentele behandeling was 13.112 euro per patiënt bij wie episoden van febriele neutropenie werden voorkomen. Aarts: “Het continueren van G-CSF-profylaxe is dus effectiever, maar ook duurder. Of het kosteneffectief kan worden genoemd is afhankelijk van of men bereid is ruim 13.000 euro te betalen per patiënt bij wie een febriele neutropenie kan worden voorkomen.”

Sterk werk

Bij metastase na tamoxifen

13

TAT 2014

Korte berichten Mesothelioom Elisa Giovannetti van de afdeling Medische Oncologie van het VUmc Cancer Center Amsterdam gaat met een subsidie van de Amerikaanse Meso Foundation onderzoek doen naar mesothelioom. Volgens de VUmc-onderzoekster krijgen alleen al in Nederland elk jaar zo’n zevenhonderd mensen de diagnose mesothelioom. Mesothelioomcellen hebben de eigenschap dat ze goed tegen hypoxie bestand zijn door over te schakelen op een andere stofwisseling, aangezet door het enzym LDH. Giovannetti en collega’s gaan daarom onderzoeken of ze LDH kunnen targeten of de stofwisseling op een andere manier kunnen beïnvloeden. VUmc, 28 maart 2014

12th International Congress on Targeted Anticancer Therapies

Nieuwe behandelconcepten in vroege fasen van klinische ontwikkeling De congresserie International Congress on Targeted Anticancer Therapies (TAT) is in 2002 in Nederland van start gegaan en wordt jaarlijks gehouden, afwisselend in Parijs en Washington. TAT 2014 vond plaats in Washington onder voorzitterschap van dr. Beppe Giaccone die tot 2007 als hoofd van de afdeling Medische Oncologie aan het VUmc was verbonden. De TAT-congresserie richt zich op nieuwe behandelconcepten (doelwitten en middelen) voor kanker die zich in de vroege fasen van klinische ontwikkeling bevinden. Hieronder volgen enkele highlights uit het zeer gevarieerde programma.

High-field MRI-guided radiotherapie In het UMC Utrecht zijn de eerste onderdelen van een radiotherapiesysteem geïnstalleerd dat wordt aangestuurd met behulp van high-field MRI. De integratie van een 1.5 Tesla MRI-systeem van Philips met een radiotherapiesysteem van Elekta moet artsen in staat stellen om radiotherapie tijdens de behandeling aan te passen, waardoor deze nauwkeuriger en doeltreffender wordt, en er minder bijwerkingen optreden. De MRI-gestuurde lineaire versneller (linac) met hoog magneetveld, wordt ontwikkeld door het MR Linac Research Consortium dat naast Elekta, Philips en het UMC Utrecht bestaat uit het NKI/ AVL, MD Anderson Cancer Center (Houston), Sunnybrook Health Sciences Centre (Toronto) en Froedtert & Medical College of Wisconsin Cancer Center (Milwaukee). UMC Utrecht, 4 april 2014

Aspirine bij coloncarcinoom Inname van lage doses acetylsalicylzuur lijkt de overleving van patiënten met coloncarcinoom, positief voor HLAklasse I-antigeen, te verbeteren. Dit stellen onderzoekers van het LUMC in een publicatie in JAMA Internal Medicine. Zij volgden bijna 1.000 patiënten die tussen 2002 en 2008 werden geopereerd vanwege gevorderd, maar nog niet gemetastaseerd coloncarcinoom. Bij patiënten die lage dosis acetylsalicylzuur (75-325 mg/dag) namen was de overleving significant beter ten opzichte van patiënten die geen aspirine gebruikten, concludeert heelkunde-promovenda Marlies Reimers. Het effect werd echter alleen gezien bij patiënten met tumoren die positief waren voor HLA-klasse I-antigeen. Tumoren die deze moleculen niet tot expressie brengen, zijn ongevoelig voor het effect van aspirine. Laatste auteur Gerrit-Jan Liefers: “Dat aspirine de sterfte bij geopereerde darmkankerpatiënten lijkt te verminderen hebben we in 2012 al gepubliceerd in British Journal of Cancer. Nieuw is dat we nu in JAMA een mogelijk mechanisme beschrijven.” LUMC, 3 april 2014

14

Uiteraard was er een update van de nieuwe immunologische middelen die de immuuncheckpointtargets PD-1 of PD-L1 als aangrijpingspunt hebben. Inmiddels worden zes antilichamen uit deze groep klinisch onderzocht, de meeste in fase I of II. Nivolumab is het verst gevorderd en wordt in fase III-studies onderzocht bij verschillen tumortypen. De bijwerkingen van deze middelen zijn in het algemeen immuungerelateerd maar zelden van graad 3 of 4. Het zoeken is naar een voorspellende biomarker die aangeeft welke patiënten wel, en welke niet zullen responderen. Expressie van PD-L1 door tumorcellen lijkt een mogelijke kandidaat, maar kent wel enkele beperkingen. Combinaties van antiPD-1/PD-L1-middelen met andersoortige middelen worden momenteel klinisch onderzocht en geven soms al veelbelovende resultaten, zoals de combinatie van nivolumab en ipilimumab.

Cellulaire immuuntherapie

Sprekers en moderatoren van de sessie over nieuwe immunologische behandelingen: Michael Atkins (Georgetown University, Washington), Henk Verheul (VUmc, Amsterdam), Steven Rosenberg (U.S. National Cancer Institute, Bethesda), Julie Brahmer (Johns Hopkins, Baltimore) en Stephen Hodi (Dana Farber, Boston).

Dr. Steven Rosenberg van het Amerikaanse National Cancer Institute – bekend van zijn baanbrekende werk aan interleukine-2 (IL-2) en tumorinfiltrerende lymfocyten – presenteerde een overzicht van zijn meer recente werk aan cellulaire immuuntherapie. Hij ontwikkelde een techniek voor de productie van genetisch gemo-

Verkorte productinformatie Faslodex® (29FEB2012) Farmaceutische vorm en samenstelling: Faslodex bevat 250 mg fulvestrant in 5 ml oplossing voor injectie in voorgevulde spuit. Farmacotherapeutische categorie: endocriene therapie, antioestrogenen. ATC code: L02BA03. Indicatie: Faslodex wordt gebruikt voor de behandeling van postmenopauzale vrouwen met oestrogeenreceptor positieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker bij recidief tijdens of na adjuvante antioestrogeenbehandeling of progressie van de ziekte tijdens een anti-oestrogeenbehandeling. Dosering: Volwassen vrouwen (inclusief ouderen): 500 mg met intervallen van 1 maand, met een aanvullende 500 mg dosis 2 weken na de initiële dosis. Langzaam intramusculair toedienen van 2 opeenvolgende 5 ml injecties (1-2 minuten/injectie), één in elke bilspier. De veiligheid en werkzaamheid van Faslodex bij kinderen vanaf de geboorte tot 18 jaar zijn niet vastgesteld. Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≥ 30 ml/min). Veiligheid en werkzaamheid werden niet onderzocht bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min). Er worden geen dosisaanpassingen aanbevolen bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie, echter Faslodex dient met voorzichtigheid te worden gebruikt omdat de blootstelling aan fulvestrant toegenomen kan zijn. Er zijn geen gegevens bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen, zwangerschap en borstvoeding, ernstige leverinsufficiëntie. Waarschuwingen en voorzorgen: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met milde tot matige leverinsufficiëntie, ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min), een bloedende diathese, thrombocytopenie of bij patiënten die anticoagulantia gebruiken. Er moet rekening worden gehouden met trombo-embolische voorvallen bij risicopatiënten. Fulvestrant geeft mogelijk risico op osteoporose. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met asthenie voor het besturen van voertuigen en het bedienen van machines. Interacties: Er zijn geen klinisch relevante interacties bekend. Bijwerkingen: Zeer vaak (≥1/10): misselijkheid; verhoogde leverenzymen (ALT, AST, ALP); asthenie; reacties op de plaats van injectie. Vaak (≥1/100, <1/10): urineweginfecties; overgevoeligheidsreacties; anorexie; hoofdpijn; veneuze trombo-embolie; warmteopwellingen (opvliegers); braken; diarree; verhoogd bilirubine; huiduitslag; rugpijn. Soms (≥1/1 000, <1/100): leverfalen; hepatitis; verhoogd gamma-GT; vaginale moniliasis; leukorroe; vaginale bloedingen; bloeding op de plaats van injectie; hematoom op de plaats van injectie. Afleverstatus: U.R., volledige vergoeding. Uitgebreide productinformatie: voor de volledige productinformatie wordt verwezen naar de SPC-tekst op www.astrazeneca.nl (SPC tekst Faslodex® goedgekeurd 17 februari 2012). Voor overige informatie en literatuurservice: AstraZeneca BV, Postbus 599, 2700 AN Zoetermeer. Tel. (079) 363 22 22.

▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Stivarga® 40 mg filmomhulde tabletten Samenstelling: Werkzame stof: 40 mg regorafenib. Hulpstoffen: Cellulose, microkristallijn, crosscarmellosenatrium, magnesiumstearaat, povidon (K-25), siliciumdioxide (colloïdaal watervrij), rood ijzeroxide (E172), geel ijzeroxide (E172), lecithine (afkomstig van soja), macrogol 3350, polyvinylalcohol (partieel gehydrolyseerd), talk, titaandioxide (E171). Indicatie: Behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC), die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor beschikbare therapieën. Die kunnen bestaan uit chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een anti-VEGF behandeling en een anti-EGFR behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Het wordt aanbevolen om leverfunctietesten (ALAT, ASAT en bilirubine) uit te voeren voordat de behandeling wordt gestart en de leverfunctie gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling zorgvuldig (minimaal eenmaal per twee weken) te controleren. Daarna dient periodieke controle, ten minste eenmaal per maand en op klinische indicatie te worden voortgezet. Milde, indirecte (ongeconjugeerde) hyperbilirubinemie kan bij patiënten met het syndroom van Gilbert optreden. Zorgvuldig controleren van de algehele veiligheid wordt aanbevolen bij patiënten met milde of matige leverfunctiestoornis. Stivarga wordt niet aanbevolen voor gebruik bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Bij het voorschrijven aan patiënten met KRAS-gemuteerde tumoren wordt de behandelend arts aanbevolen een zorgvuldige afweging te maken van de voordelen en de risico’s. Bloedbeeld en stollingsparameters dienen te worden gecontroleerd bij patiënten met aandoeningen met een verhoogd bloedingsrisico en bij patiënten die worden behandeld met antistollingsmiddelen of andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die het risico op bloedingen verhoogt. Permanent stoppen dient te worden overwogen in geval van ernstige bloedingen. Patiënten met een voorgeschiedenis van ischemische hartziekten dienen te worden gemonitord op klinische klachten en symptomen van myocardischemie. Bij patiënten die cardiale ischemie en/of een myocardinfarct ontwikkelen, wordt onderbreking van de behandeling aanbevolen totdat herstel is opgetreden. De beslissing om de behandeling opnieuw te starten dient gebaseerd te zijn op een zorgvuldige afweging van de potentiële voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Behandeling dient permanent te worden stop gezet als er geen herstel optreedt. Bij patiënten die posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES) ontwikkelen wordt staken van de behandeling met Stivarga aanbevolen, in combinatie met behandeling van de hypertensie en ondersteunende medische behandeling van andere symptomen. Het wordt aanbevolen de behandeling met Stivarga stop te zetten voor patiënten die gastro-intestinale perforatie of fistels ontwikkelen. De bloeddruk dient voorafgaand aan de behandeling onder controle gebracht te worden en het wordt aanbevolen om de bloeddruk te monitoren en hypertensie te behandelen. In geval van ernstige of aanhoudende hypertensie, ondanks adequate medische behandeling, dient de behandeling tijdelijk te worden onderbroken en/of de dosis te worden verlaagd. In geval van een hypertensieve crisis dient de behandeling te worden stopgezet. Bij patiënten die een grote operatie zullen ondergaan wordt voorzichtigheidshalve aanbevolen de behandeling tijdelijk te onderbreken, en de behandeling te hervatten gebaseerd op klinische beoordeling van voldoende wondgenezing. Behandeling van hand-voethuidreactie (HFSR) kan bestaan uit het gebruik van keratolytische crèmes en vochtinbrengende crèmes ter verlichting van de symptomen. Dosisverlaging en/of tijdelijk onderbreken van de behandeling, of bij ernstige of aanhoudende gevallen permanent stopzetten van de behandeling met Stivarga, dienen te worden overwogen. Het wordt aanbevolen om biochemische en metabole parameters tijdens de behandeling met Stivarga te controleren en indien nodig een gepaste, vervangingstherapie te starten. Tijdelijke onderbreking van de behandeling of dosisverlaging, of permanent stopzetten van de behandeling, dient in geval van significante aanhoudende of terugkerende afwijkingen te worden overwogen. De dagelijkse dosis van 160 mg bevat 2,427 mmol (of 55,8 mg) natrium en 1,68 mg lecithine (afkomstig van soja). Bijwerkingen: Zeer vaak: Infectie, trombocytopenie, anemie, verminderde eetlust en voedselinname, hoofdpijn, hemorragie*, hypertensie, dysfonie, diarree, stomatitis, hyperbilirubinemie, HFSR, huiduitslag, asthenie/vermoeidheid, pijn, koorts, slijmvliesontsteking, gewichtsverlies. Vaak: leukopenie, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hypofosfatiëmie, hypocalciëmie, hyponatriëmie, hypomagnesiëmie, hyperurikemie, tremor, smaakstoornissen, droge mond, gastro-oesofageale reflux, gastro-enteritis, verhoogde transaminases, droge huid, alopecia, nagelaandoening, exfoliatieve huiduitslag, skeletspierstijfheid, proteïnurie, verhoogde amylase, verhoogde lipase, afwijkende INR waarde. Soms: myocardinfarct, myocardischemie, hypertensieve crisis, gastro-intestinale perforatie*, gastro-intestinale fistel, ernstig leverletsel*, erythema multiforme. Zelden: keratoacanthoom/plaveiselcelcarcinoom van de huid, PRES, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. * er zijn gevallen met fatale afloop gemeld Handelsvorm: Verpakking met 84 (3 flessen met 28) tabletten. Nummer van de vergunning: EU/1/13/858/001-002. Vergunninghouder: Bayer Pharma AG, 13342 Berlijn, Duitsland. Verdere informatie beschikbaar bij: Bayer B.V, Energieweg 1, 3641 RT Mijdrecht, tel. 0297 280 666 Afleveringstatus: U.R. Datum goedkeuring/herziening van de SmPC: 26 augustus 2013. Versie: september 2013. Uitgebreide informatie (SmPC) is op aanvraag beschikbaar. Referenties: 1. Grothey A, et al. The Lancet 2012;381(9863):30312. 2. SmPC Stivarga® (regorafenib), 2013. Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: AG 24084

Size: 192mm x 54mm Pages: 1 Colors: BLACK (single color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

1403-NL169 Stivarga Bijsluiter ONI 2_192x54.indd 1 Verkorte Productinformatie VOTRIENT® Samenstelling: Votrient bevat per filmomhulde tablet pazopanib (als hydrochloride), overeenkomend met 200 of 400 mg pazopanib. Indicaties: niercelcarcinoom (RCC) pazopanib is bij volwassenen geïndiceerd voor de eerstelijnsbehandeling van gevorderd niercelcarcinoom en voor patiënten die eerder een cytokinebehandeling hebben ondergaan voor het gevorderde stadium van de ziekte. Wekedelensarcoom (STS): Votrient is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met bepaalde subtypes van gevorderd wekedelensarcoom die eerder chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben ondergaan of bij wie binnen 12 maanden na (neo-)adjuvante therapie progressie is opgetreden. Werkzaamheid en veiligheid zijn alleen vastgesteld bij bepaalde histologische tumorsubtypes van STS. Dosering: de behandeling met Votrient mag uitsluitend worden gestart door een arts met ervaring in de toediening van middelen tegen kanker. De aanbevolen dosering voor de behandeling van RCC en STS is 800 mg pazopanib eenmaal daags. Pazopanib moet worden ingenomen zonder voedsel, ten minste één uur voor of twee uur na een maaltijd. Dosisaanpassingen: dosisaanpassingen moeten gebeuren met stapsgewijze verhogingen van 200 mg, gebaseerd op de individuele verdraagbaarheid om zo bijwerkingen te beheersen. De dosering pazopanib mag de 800 mg niet overschrijden. Speciale patiëntengroepen: voor doseringen bij speciale patiëntengroepen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen: pazopanib moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patiënten met een licht tot matig verminderde leverfunctie en deze patiënten moeten nauwkeurig gecontroleerd worden. Bepalingen van serumspiegels van leverenzymen moeten worden uitgevoerd voor het begin van de behandeling met pazopanib en in week 3, 5, 7 en 9. Daarna moet controle plaatsvinden in maand 3 en maand 4 op klinische indicatie. Na maand 4 moet periodieke controle blijven plaatsvinden. De bloeddruk moet goed onder controle zijn voordat met de behandeling met pazopanib gestart wordt. Patiënten moeten regelmatig gecontroleerd worden op hypertensie en moeten, indien nodig, behandeld worden met een standaard antihypertensiebehandeling. De behandeling met pazopanib moet worden gestaakt als er bewijs is van een hypertensieve crisis of als de hypertensie ernstig is en aanhoudt, ondanks een anti-hypertensie behandeling en een verlaging van de pazopanib dosering. Er is PRES (Posterieur reversibel encefalopathiesyndroom)/RPLS (reversibele posterieure leuko-encefalopathie) gemeld in samenhang met pazopanib. PRES/RPLS kan zich uiten als hoofdpijn, hypertensie, insult, lethargie, verwarring, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, en kan dodelijk zijn. Patiënten die PRES/RPLS ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. De veiligheid en werkzaamheid van pazopanib moeten worden overwogen voor aanvang van de therapie bij patiënten met reeds bestaande hartdisfunctie. Onderbreking van pazopanib en/of verlaging van

31-03-14 13:09 de dosis moeten worden gecombineerd met de behandeling van hypertensie bij patiënten met een significante vermindering van de LVEF, zoals klinisch geïndiceerd. Patiënten moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische tekenen of symptomen van congestief hartfalen. Meting bij baseline van de LVEF en periodiek daarna wordt aanbevolen bij patiënten met een risico op hartdisfunctie. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van een QT-intervalverlenging, bij patiënten die antiarrhythmica of andere geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen en bij personen met een relevante, reeds bestaande hartziekte. Bij het gebruik van pazopanib wordt aanbevolen het elektrocardiogram zowel bij de start als periodiek te controleren en elektrolyten (bijvoorbeeld calcium, magnesium, kalium) binnen het normale bereik te houden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die een verhoogd risico hebben op myocardinfarct, ischemische beroerte, TIA en veneuze trombo-embolie. Trombotische microangiopathie (TMA) is gemeld. Patiënten die TMA ontwikkelen, moeten permanent stoppen met de behandeling met pazopanib. Het reversibel zijn van de TMA-effecten is waargenomen nadat met de behandeling werd gestopt. Pazopanib wordt niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van haemoptoë, cerebrale of klinisch significante gastro-intestinale (GI) hemorragie in de voorgaande zes maanden. Pazopanib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten met een risico op GI-perforatie en –fistels. Er zijn gevallen van ernstige infecties (met of zonder neutropenie) gemeld, die in een aantal gevallen een dodelijke afloop hadden. Vanwege het risico op proteïnurie wordt aanbevolen aan de baseline en daarna periodiek een urineanalyse uit te voeren en patiënten moeten gecontroleerd worden op verergering van proteïnurie. Indien patiënten een nefrotisch syndroom ontwikkelen, moet de behandeling met pazopanib worden gestaakt. Interacties: CYP3A4-remmers en -inductoren kunnen het pazopanib-metabolisme wijzigen. Gelijktijdig gebruik van CYP3A4-inductoren/remmers dient te worden vermeden vanwege het risico op een gewijzigde pazopanib-spiegel. Voor aanpassing van doseringen bij patiënten die behandeld worden met deze geneesmiddelen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Toediening van pazopanib samen met andere geneesmiddelen met een smalle therapeutische breedte, die substraten zijn van CYP3A4, dient te worden vermeden. De biobeschikbaarheid van pazopanib wordt door voedsel ongeveer verdubbeld. Gelijktijdige toediening van pazopanib met esomeprazol verlaagt de biologische beschikbaarheid van pazopanib met ongeveer 40% (AUC en Cmax) en gelijktijdige toediening van pazopanib met geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen moet worden vermeden. Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van pazopanib met substraten van UGT1A1. Zwangerschap: er zijn niet voldoende gegevens bekend over het gebruik van pazopanib bij zwangere vrouwen. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met pazopanib. Bijwerkingen: de belangrijkste ernstige bijwerkingen vastgesteld in de RCC- en STS-onderzoeken, waren TIA, ischemische beroerte, myocardischemie, myocard- en herseninfarct, hartdisfunctie,

maagdarmperforatie en -fistels, QT-verlenging en pulmonale, gastro-intestinale en cerebrale bloedingen, PRES/RPLS en TMA. Alle bijwerkingen zijn gemeld bij < 1% van de behandelde patiënten. Van PRES/RPLS en TMA zijn de frequenties tot op heden onbekend. Andere belangrijke ernstige bijwerkingen die werden vastgesteld in de STS-onderzoeken omvatten veneuze trombo-embolische gebeurtenissen, linkerventrikeldisfunctie en pneumothorax. Fatale gebeurtenissen die als mogelijk gerelateerd aan het gebruik van pazopanib werden beschouwd, waren onder meer gastro-intestinale bloedingen, longbloeding/hemoptysis, abnormale leverfunctie, darmperforatie en ischemische beroerte. De vaakst voorkomende bijwerkingen (bij ten minste 10% van de patiënten) van elke graad in de RCC- en STS-onderzoeken waren onder meer: diarree, veranderde haarkleur, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve huiduitslag, hypertensie, misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid, anorexie, braken, dysgeusie, stomatitis, gewichtsverlies, pijn, verhoogde ALAT en verhoogde ASAT. Voor de volledige lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar de volledige productinformatie. Verpakking: elke verpakking van Votrient® in polyethyleen flessen met hoge dichtheid (HDPE) met een kindveilige polypropyleen deksel bevat 30 (200 mg) of 60 (400 mg) tabletten. (EU/1/10/628/001, EU/1/10/628/004). Aflevering en vergoeding: Votrient kan worden besteld bij uw groothandel en is per 1 januari 2013 declarabel als ‘add-on’. U.R. en voor de prijs zie G-standaard. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (december 2013). GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (21 januari 2014). Reference 1: Motzer, R.J. et al. Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013; 369: 722-31.

www.health.gsk.nl/votrient EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)


TAT 2014

dificeerde T-lymfocyten voor autologe cellulaire immuuntherapie. T-lymfocyten worden gemodificeerd door het inbrengen van T-celreceptoren die gemuteerde tumor antigenen herkennen.1 Deze gemodificeerde T-cellen die tumorspecifieke mutaties herkennen, worden vervolgens als vorm van cellulaire therapie in combinatie met IL-2, aan patiënten toegediend. De eerste resultaten met anti-CD19 T-cellen in kleine series patiënten met B-celmaligniteiten zijn veelbelovend te noemen.

Celcyclusregulatoren Speciale sessies waren gewijd aan de cyclin-dependent kinases CDK-4 en CDK-6 en fibroblast growth factor receptors (FGFR). CDK-4 en CDK-6 spelen een rol in Cutterguide: No Printing Process: Offset

de regulering van de celcyclus; remming van CDK-4/6 leidt tot remming van de G1/S-overgang in de celcyclus. Drie middelen die zich specifiek richten op deze celcyclusregulatoren zijn in klinisch onderzoek: palbociclib (PD-0332991), LY2835419 en LEE011. Ze worden in het algemeen goed verdragen. Het oraal werkzame palbociclib is het verst in ontwikkeling en liet in een eerstelijns fase II-studie bij gemetastaseerd mammacarcinoom, in combinatie met letrozol, een duidelijke verlenging van de progressievrije overleving zien in vergelijking met alleen letrozol (26,1 vs. 77,5 maanden). Ongecompliceerde neutropenie is de meest voorkomende toxiciteit van palbociclib. Een fase III-onderzoek onder de naam PALOMA-2 is inmiddels gestart bij

GD: AG 24084

hormoongevoelig mammacarcinoom bij postmenopauzale vrouwen.

Nieuwe FGFR-remmers Prof. Jean-Charles Soria – voorzitter van het volgende TAT-congres in Parijs in 2015 – organiseerde in Washington een sessie

receptoren zijn nauw betrokken bij de regulering van cellulaire functies als proliferatie, differentiatie, migratie en overleving. Ze zijn ook van belang voor de embryonale ontwikkeling, angiogenese en wondgenezing. FGF en FGFR-signaaldoorgifte zijn waarschijnlijk betrokken bij meer dan 40

De eerste resultaten met anti-CD19 T-cellen in kleine series patiënten met B-celmaligniteiten zijn veelbelovend over FGFR-remmers die in ontwikkeling zijn. FGFR is een verzamelnaam voor vier subtypen FGF-receptoren, FGFR 1 t/m 4. Fibroblast growth factors (FGF) en hun Size: 192mm x 271.5mm Pages: 1 Colors: C M Y K (4 Colors) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

VOTRIENT® toont in de COMPARZ studie vergelijkbare effectiviteit versus sunitinib, bij de 1e lijns behandeling van gevorderd niercelcarcinoom1*

ziekten waaronder tal van maligniteiten. Er zijn niet-specifieke, zoals dovitinib en lucitanib, en specifieke tyrosinekinaseremmers van FGFR, zoals BJG398 en AZD4547 in fase I- en fase II-onderzoek. Specifiek betekent in dit verband specifiek voor FGFR vs. andere typen groeifactorreceptoren zoals VEGF-receptoren. Met niet-specifieke FGFRremmers zijn in vroege klinische studies signalen van klinische activiteit (partiële responsen) gevonden, meestal bij patiënten met mammacarcinoom met amplificatie van FGFR. Dovitinib – dat vooral FGFR1 als doelwit heeft – is de voorloper in deze klasse en wordt momenteel in fase II onderzocht bij mammacarcinoom. De bijwerkingen van dit middel lijken vooral te wijten te zijn aan de anti-VEGF-component in het werkingsspectrum van het molecuul. Bij de specifieke FGFR-remmers is hyperfosfatemie als zeldzame, maar lastig te hanteren bijwerking gevonden die het gevolg lijkt te zijn van FGFR-blokkade.

In de COMPARZ studie:** • zijn de gemiddelde veranderingen in kwaliteit-van-leven scores significant kleiner bij VOTRIENT® (in 11 van de 14 QoL domeinen)1 • verschilt VOTRIENT® in bijwerkingenprofiel van sunitinib1 • zijn de meest voorkomende bijwerkingen op VOTRIENT®: diarree, vermoeidheid en hypertensie1 • zijn de meest voorkomende lab afwijkingen op VOTRIENT®: verhoogd ASAT en ALAT1 *het betreft een non-inferiority studie **onderstaande punten betreffen secundaire eindpunten

www.health.gsk.nl

Voor de referentie en verkorte productinformatie zie elders in deze uitgave. EXP feb 2016 NL/PTV/0002/13(4)

Targeted therapie In de TAT-congressen is ook ruimte voor de presentatie van nieuwe resultaten met gevestigde targeted therapies. In Washington presenteerde dr. Elske Gootjes van het VUmc een onderzoek naar de orgaandistributie en tumoropname van met zirkonium-89 gelabeld cetuximab. Het onderzoek omvatte acht patiënten met colorectaal kanker met een indicatie voor anti-EGFR-behandeling en minimaal één levermetastase. De lokalisatie van de radiolabel werd gevolgd met behulp van PET-scanning. Uit het onderzoek bleek dat deze manier van werken haalbaar is en reproduceerbare uitkomsten geeft. Er zijn hierbij verschillen in de mate van tumoropname van cetuximab tussen patiënten gevonden. De gevolgde techniek zal nu worden toegepast in een onderzoek waarbij patiënten met onvoldoende tumor opname van cetuximab een dosisescalatie zullen doorlopen in de hoop dat hiermee een verbetering van de tumorrespons wordt bereikt.

Referentie 1. Robbins PF, Lu YC, El-Gamil M, et al. Mining exomic sequencing data to identify mutated antigens recognized by adoptively transferred tumor-reactive T cells. Nat Med. 2013;19:74752.

Dr. R. Lobbezoo, wetenschapsjournalist

Bekijk de presentaties en abstracts

15

Radium-223 bij CRPC

Radium-223 is een alfa-emitter. Het zendt hoogenergetische deeltjes uit die zich slechts over korte afstand verplaatsen. Radium wordt ingebouwd waar een verhoogde calciumbehoefte is. In een fase III-studie bij CRPC-patiënten bleek dat behandeling met radium-223 in vergelijking met placebo leidt tot verbetering van de overleving en vermindering van de skeletgerelateerde gebeurtenissen. Sinds begin 2014 is radium-223 in twaalf centra in Nederland beschikbaar voor de behandeling van volwassen patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom met symptomatische botmetastasen zonder bekende viscerale metastasen. Bij meer dan 90% van de patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (mCRPC) kunnen metastasen in de botten worden waargenomen.1 Vanwege de effecten op de hematopoëse en op de botstructuur zijn deze botmetastasen een belangrijke oorzaak van de ziektelast.2 De ossale metastasen zijn ook verantwoordelijk voor een aanzienlijke vermindering van de kwaliteit van leven en voor toename van de kosten van de behandeling.2 Behandelingen met calciumregulerende middelen, bisfosfonaten of bèta-emitterende radio-isotopen resulteren in vermindering van de pijn en uitstel van skeletgerelateerde gebeurtenissen, maar niet in verbetering van de overleving.3,4 Bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom wordt de overleving voorspeld door de skelettumorlast, zoals gekwantificeerd door middel van een botscan. In een studie werd een Deens cohort geëvalueerd van 23.087 prostaatcarcinoompatiënten, die tussen 1997 en 2007 geïdentificeerd werden via een lokaal register.5 In deze studie was de eenjaarsoverleving 87% bij patiënten

zonder botmetastasen, en 47% bij patiënten met botmetastasen, maar zonder skeletgerelateerde gebeurtenissen (zie figuur 1) .

Alfastraler Behandeling met radium-223 is een veelbelovende nieuwe optie, aldus internist-oncoloog prof. dr. Winald Gerritsen (Medische Oncologie, Radboudumc, Nijmegen). “Radium staat in het periodiek systeem in dezelfde kolom als calcium. De beide elementen hebben daarom bepaalde chemische eigenschappen gemeen. Een van de consequenties is dat radium zich in het bot vestigt op plaatsen waar gewoonlijk calcium wordt ingebouwd. Vanwege de verhoogde celturnover van metastatisch weefsel zal radium vooral in metastasen worden opgenomen. Het isotoop radium-223 is een emitter van alfadeeltjes, hoogenergetische heliumkernen met een relatief grote massa, die echter slechts over korte afstand worden uitgezonden (minder dan 100 μm, overeenkomend met de diameter van minder dan 10 cellen). De door het radium uitgezonden

Positieve beoordeling radium-223 door NVMO-commissie BOM De NVMO-commissie BOM (Beoordeling van Oncologische Middelen) heeft de fase IIIstudie van radium-223 positief beoordeeld aan de hand van de PASKWIL-criteria. Zij concluderen dat radium-223 bij CRPC-patiënten met alleen botmetastasen en beperkte lymfekliermetastasen die niet in aanmerking komen voor docetaxel of die eerder zijn behandeld met docetaxel, leidt tot een significante verlenging van de OS in vergelijking met placebo (overlevingswinst: 3,6 maanden; HR: 0,70; 95% BI: 0,58-0,83; p < 0,001) en hanteerbare toxiciteit.6

alfadeeltjes induceren dubbelstrengs DNAbreuken in de tumorcellen.7 De cellen van het beenmerg worden veel minder bereikt door de alfastraling uit de botvormende cellen, zodat er vrijwel geen myelosuppressie optreedt. Ook op ander gezond weefsel is er slechts een minimaal effect.”

Significante overlevingswinst In juli 2013 publiceerden de Engelse hoogleraar Chris Parker (Royal Marsden Hospital) en collega’s de resultaten van een fase III-onderzoek naar de effecten van radium-223-behandeling bij patiënten met CRPC.8 Het onderzoek werd uitgevoerd bij 921 patiënten van 136 centra in 19 landen. Ongeveer 60% van de patiënten was met docetaxel behandeld. De patiënten werden in een verhouding 2:1 gerandomiseerd naar behandeling met ‘best standard of care’ plus hetzij radium-223 (50 kBq per kg lichaamsgewicht) of placebo. Radium-223 en placebo werden intraveneus toegediend, eens per 4 weken gedurende 6 maanden. Het primaire eindpunt van de studie was de totale overleving.

Overlevingswaarschijnlijkheid na 1 jaar %

Radium-223 voor de behandeling van CRPC met botmetastasen 100 90 87%

80 70 60 50 40

47%

30 20 10 0 Geen metastasen

Metastasen

Patiëntencohort

Figuur 1. Eenjaarsoverleving van patiënten met prostaatcarcinoom Bewerkt naar Norgaard et al.5 Populatie met initieel gediagnosticeerd prostaatcarcinoom (n = 23.087). Geen botmeta stasen bij diagnose n = 22.404; botmetastasen bij diagnose n = 569.

mCRC behandeling in een n

Had u voorheen soms het gevoel met lege handen te staan, STIVARGA perspectief voor uw patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcin behandeld met, of niet in aanmerking komen voor beschikbare therap Langere overleving§ 23% afname van het risico op overlijden§*1 51% afname van het risico op ziekteprogressie§#1 Consistent voordeel in alle subgroepen†1 Goede verdraagbaarheid Goed hanteerbaar bijwerkingenprofiel1 Behoud kwaliteit van leven1 Eenvoudige orale dosering Eenmaal daags 4 tabletten2 Flexibele dosisaanpassingen2

‡ Volwassen patiënten met mCRC, die eerder zijn behandeld met, of niet in aanmerking komen voor beschikbare therapieë Die kunnen bestaan uit chemotherapie op basis van fluoropyrimidine, een anti-VEGF behandeling en een anti-EGFR behan § Ten opzichte van placebo. * Gebaseerd op een HR voor OS van 0.77 # Gebaseerd op een HR voor PFS van 0.49 † Inclus

L.NL.SM.01.2014.0570 Zie voor referenties en productinformatie elders in dit blad

Nieuw per Prof. dr. W.R. Gerritsen, internist-oncoloog, Radboudumc, Nijmegen 1403-NL169 Stivarga adv ONI 2_284x193_v2.indd 1

16


Radium-223 bij CRPC

Gunstig bijwerkingenprofiel Op andere secundaire eindpunten scoorde de radium-223-arm beter dan de placeboarm. Dit gold onder meer voor de tijd tot toename van alkalisch fosfatase (HR 0,17) en de tijd tot toename van PSA (HR 0,64). Het percentage patiënten met bijwerkingen na toediening van de onderzoeksmedicatie was consistent lager in de radium-223-arm (93%) dan in de placeboarm (96%). Dit gold ook voor het optreden van graad 3 en

Plaats van de behandeling Gerritsen: “Radium-223, merknaam Xofigo®, is het eerste middel dat de overleving bij mCRPC verlengt door doelgerichte behandeling van botmetastasen. We hebben in Nijmegen nu ongeveer 10 patiënten met CRPC die buiten onderzoeksverband met radium-223 worden behandeld. Zeker voor de frêle patiënten met comorbiditeiten blijkt deze behandeling tot goede resultaten te leiden. De behandeling is nu goedgekeurd voor de behandeling van volwassen mCRPC-patiënten met symptomatische botmetastasen zonder bekende viscerale metastasen. Naar verwachting is de behandeling vanaf begin 2014 in 12 centra in Nederland beschikbaar.”

Hazard ratio 0,66 (95%-BI 0,52-0,83) p < 0,001 Radium-223 (mediane tijd tot eerste symptomatische skeletgerelateerde gebeurtenis 15,6 maanden) Placebo (mediane tijd tot eerste symptomatische skeletgerelateerde gebeurtenis 9,8 maanden)

100 Patiënten zonder symptomatische skeletgerelateerde gebeurtenissen (%)

4 bijwerkingen: 56% in de radium-223-arm en 62% in de placeboarm. Voor hematologische bijwerkingen waren er geen klinisch relevante verschillen tussen beide armen. Discontinuering van de onderzoeksmedicatie vond plaats bij 16% van de patiënten in de radium-223-arm vergeleken met 21% van de patiënten in de placeboarm. In de radium-223-arm rapporteerde een significant hoger percentage van de patiënten een duidelijke verbetering van de kwaliteit van leven, gedefinieerd als 10 of meer punten op de FACT-P 156-puntenschaal dan in de placeboarm: 25% vergeleken met 16% (p = 0,02).

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

Maanden na randomisatie Aantal at risk Radium-223 614 Placebo 307

496

342

199

129

63

31

8

8

1

0

211

117

56

36

20

9

7

4

1

0

Figuur 2. Behandeling van CRPC-patiënten met radium-223: effect op totale overleving8

Hazard ratio 0,70 (95%-BI 0,58-0,83) p < 0,001 Radium-223 (mediane totale overleving 14,9 maanden) Placebo (mediane totale overleving 11,3 maanden)

100 90 80 Totale overleving (%)

Gerritsen: “Figuur 2 laat zien dat de patiën ten in de radium-223-arm gemiddeld 3,6 maanden langer leefden dan de patiënten uit de placeboarm. Deze waarneming was voor de onafhankelijke ‘data and safety monitoring’-commissie reden om het onderzoek te staken, zodat ook de patiën ten uit de placeboarm behandeling met radium-223 kon worden aangeboden. Het overlevingsvoordeel werd gezien bij zowel de met docetaxel voorbehandelde patiënten als bij de patiënten die nog geen chemotherapie hadden gehad. Ook bleek dat er een significant verschil is tussen de radium-223-arm en de placeboarm in het optreden van symptomatische skeletgerelateerde gebeurtenissen. De tijd die verliep tot de eerste SRE was in de placeboarm gemiddeld bijna 6 maanden korter dan in de arm die met radium-223 was behandeld (zie figuur 3).”

70 60 50 40 30 20 10 0 0

3

Aantal at risk Radium-223 614 578 Placebo 307 288

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

Maanden na randomisatie 504

369

274

178

105

60

41

18

7

1

0

0

228

157

103

67

39

24

14

7

4

2

1

0

Figuur 3. Behandeling van mCRPC-patiënten met radium-223: effect op skeletgerelateerde gebeurtenissen8

nieuw licht

De precieze plaats van het middel in het therapeutisch palet zal uit toekomstig onderzoek moeten blijken, aldus Gerritsen: “Net als bij borstkanker zullen we bij het maken van een goede behandelingskeuze bij mCRPC veel meer diagnostische tools nodig hebben. Voor patiënten in goede algemene conditie is chemotherapie uiteraard een optie. Als er sprake is van klachten van de botmetastasen geef ik patiënten in een goede conditie radium-223 ook al prechemotherapie. Maar slechts ongeveer de helft van de patiënten in de leeftijdscategorie van 70 tot 75 jaar, en misschien een kwart van de mannen in de leeftijdscategorie van 80 tot 85 jaar, voldoet aan de criteria van een fitte patiënt. Dit wordt ook bevestigd door de eerste resultaten van CAPRI (CAstration-resistant Prostate cancer RegIstry), een observationele studie naar uitkomsten in de dagelijkse praktijk en behandelpatronen in Nederland. Hieruit blijkt dat de gemiddelde CRPC-patiënt 75 jaar en ouder is. Bij de analyse van dit moment blijkt dat 50% van de patiënten docetaxel krijgt. De reden waarom 50% van de patiënten geen chemotherapie krijgt, wordt onderzocht. Voor de andere patiënten zijn antihormonale therapie en radium-223 zeer welkome aanvullingen. Ik zie ook uit naar de uitkomsten van onderzoeken waarin abirateron en radium-223 worden gecombineerd.”

A® biedt nieuw noom, die eerder zijn pieën.‡1-2

ën. ndeling. sief KRAS-mutatiestatus

rspectief voor mCRC patiënten‡1-2

Referenties 1. Tannock IF, Wit R de, Barry WR, et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004;351:1502-12. 2. Logothetis CJ, Lin S-H. Osteoblasts in prostate cancer metastasis to bone. Nat Rev Cancer. 2005;5:21-8. 3. Lipton A. Implications of bone metastases and the benefits of bone-targeted therapy. Semin Oncol. 2010;37:Suppl 2:S15-S29. 4. Finlay JG, Mason MD, Shelly M. Radioisotopes for the palliation of metastatic bone cancer: a systematic review. Lancet Oncol. 2005;6:392400. 5. Norgaard M, Jensen AO, Jacobesen JB, et al. Skeletal related events, bone metastasos and survival of prostate cancer± a population based cohort study in Denmark (1999 to 2007). J Urol. 2010;184:162-7. 6. NVMO-commissie BOM: Radium-223 bij ossaal gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Medische Oncologie. 2014;1:35-9. 7. Perez CA, Brady WL. Principles and Practice of Radiation Oncology. Lippincott-Raven; 5e druk 2007:103. 8. Parker C, Nilsson S, Heinrich D et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013;369:21323.

Dit interview is mede mogelijk gemaakt door een educational grant van Bayer Dr. J. Blom, wetenschapsjournalist

31-03-14 13:07

17

Geriatric 8

G8 en TRST als screeningsinstrument bij ouderen met kanker

Hoewel het geriatrisch assessment (GA) voorspellende waarde heeft voor de levensverwachting, het optreden van bijwerkingen na chemotherapie en bijdraagt aan beslissingen over interventies gericht op het verbeteren van de kwaliteit van leven, therapietrouw en overleving bij oudere patiënten met kanker, betreft het een tijdrovend en kostbaar onderzoek. Er is dan ook behoefte aan adequate validatie van geriatrische ‘screening tools’. Belgische onderzoekers evalueerden in hoeverre de G8 en TRST in staat zijn bij oudere kankerpatiënten een geriatrisch risicoprofiel

1,0 Totale overleving (kans)

Zowel de Geriatric 8 (G8) als de Triage Risk Screening Tool (TRST) zijn eenvoudige en goed bruikbare instrumenten om bij ouderen met kanker een geriatrisch risicoprofiel te identificeren. Beide hebben een sterk prognostische waarde voor functioneel verlies en overleving, zo concluderen Belgische onderzoekers in JCO.

0,8 0,6 0,4 Normaal Abnormaal Log-rank p < 0,001

0,2 0 0

Lees de publicatie

Aantal ‘at risk’ Normaal 240 Abnormaal 697

10 219 517

202 420

20 Tijd (maanden) 177 126 324 208

30 67 104

40 22 23

Figuur. Prognostische waarde van de G8 voor de totale overleving (n = 937)

abirateronacetaat

In hoeverre zijn de G8 en TRST in staat bij oudere kankerpatiënten een geriatrisch risicoprofiel te identificeren?

(volgens het GA) te identificeren en evalueerden de prognostische waarde van beide instrumenten voor functioneel verlies en de levensverwachting.

937 kankerpatiënten ≥ 70 jaar werden tussen oktober 2009 en juli 2011 geïncludeerd op het moment dat een beslissing over de behandelstrategie moest worden genomen, dus bij diagnose of progressie/ relaps. Alle patiënten werden gescreend met zowel de G8 als de Vlaamse versie van de TRST (f TRST). Hoewel bij dit instrument voor geriatrische patiënten een afkapwaarde ≥ 2 wordt gehanteerd (TRST 2), werd daarnaast een afkapwaarde ≥ 1 (TRST 1) meegenomen, die mogelijk meer geschikt is om bij oudere oncologische patiënten een geriatrisch risicoprofiel te detecteren. Daarnaast werd ook een GA afgenomen waarmee de sociale, functionele, cognitieve, stemmings- en voedingsstatus werden geëvalueerd.

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ZYT/1213/0001b

Afkapwaarde

Bij prostaatkanker

Timing is everything Time is everything

G8 en TRST De resultaten bevestigen dat een afkapwaarde ≥ 1 bij oudere kankerpatiënten meer geschikt is om een geriatrisch risicoprofiel te definiëren en te bepalen welke patiënten gebaat zijn bij een GA. Zowel de G8 als de TRST 1 hadden hoge sensitiviteit (86,5 tot 91,3%) en een matige negatieve voorspellende waarde (61,3 tot 63,4%) voor het detecteren van een geriatrisch risicoprofiel. Beide instrumenten hadden ook een sterke voorspellende waarde voor functionele achteruitgang en de totale overleving. G8 (zie figuur) bleek hiervoor echter de beste voorspeller. Kenis C, Decoster L, Van Puyvelde K, et al. Performance of two geriatric screening tools in older patients with cancer. J Clin Oncol. 2014;32:19-26.

Zytiga* na docetaxel kan uw patiënten de mogelijkheid bieden om langere tijd waardevolle momenten te beleven 1-6 *Zytiga wordt altijd gegeven in combinatie met prednison

Janssen-Cilag B.V.


61171-3_Zyt_adv301_192x271-5.indd 1

18

28-01-14 17:00


Update abirateron

Laatste update effectiviteit en veiligheid abirateron

Agenda

Resultaten van een derde geplande interimanalyse van de COU-AA-302-studie bevestigen dat behandeling met abirateron en prednison klinisch effectief is bij chemotherapienaïeve patiënten met gemetastaseerd castratieresistent prostaatcarcinoom (CRPC). Daarnaast wordt abirateron goed verdragen, ook na meer dan twee jaar behandelen, zo blijkt uit de publicatie in European Urology.1

8-10 mei 2014 IMPAKT Breast Cancer Conference 2014

Hoewel chemotherapie de levensverwachting van patiënten met gemetastaseerd CRPC verbetert, is er voor deze populatie behoefte aan nieuwe, effectieve behandelopties waarbij de kwaliteit van leven behouden blijft. Het remmen van de resterende androgeenproductie lijkt een veelbelovende therapie om (pijn)klachten en complicaties van de ziekte, maar ook chemotherapie, uit te stellen en mogelijk te voorkomen. De selectieve CYP17-remmer abirateron inhibeert de synthese van androgenen in de testes, bijnieren en prostaattumoren en verbetert in combinatie met lage doses prednison de mediane totale overleving van patiënten met gemetastaseerd CRPC die eerder werden behandeld met docetaxel met 4,6 maanden.2

8-10 mei 2014 18th ESH – EBMT Training Course on Haemopoietic Stem Cell Transplantation

Effectiviteit

15-17 mei 2014 ESH International Conference on Myelodysplastic Syndromes

De rPFS was significant beter bij patiënten behandeld met de combinatie abirateron en prednison ten opzichte van patiënten die alleen prednison kregen, zie figuur 1. De mediane tijd tot radiografische ziekte progressie was 16,5 versus 8,2 maanden (hazard ratio (HR) 0,52; p < 0,0001) en het

Progressievrije overleving (%)

90

Amsterdam, Nederland www.avl.nl/donamo

14-17 mei 2014 23rd International Congress on Thrombosis (ICT 2014) Valencia, Spanje www.thrombosis2014.org

15-17 mei 2014 27th International Symposium on Technological Innovations in Laboratory Hematology (ISLH 2014) Den Haag, Nederland www.ISLH.org

Estoril, Portugal www.esh.org

21-22 mei 2014 NVB Symposium Transfusiegeneeskunde 2014 Ede, Nederland www.nvbtransfusie.nl

1-5 juni 2014 33rd International Congress of the International Society of Blood Transfusion (ISBT)

70 16,5 mnd

50

Seoel, Zuid Korea www.isbtweb.org

8,2 mnd

30 20 HR 95%-BI 0,52 (0,45-0,61) p < 0,0001

10 0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

131 62

117 45

66 20

20 7

4 0

0 0

Maanden AA + P 546 P 542

485 406

389 244

311 176

240 133

195 99

157 78

Figuur 1. Progressievrije overleving van patiënten behandeld met abirateron plus prednison (blauw) of prednison alleen (oranje)

Patiënten zonder cytotoxische chemotherapie (%)

14 mei 2014 DONAMO 2014: Urogenitale Maligniteiten

Chicago, Verenigde Staten www.asco.org

80

40

Wenen, Oostenrijk www.esh.org

30 mei - 3 juni 2014 49th ASCO Annual Meeting

Abirateron plus prednison Prednison

100

60

Brussel, België www.esmo.org

abirateronacetaat (1000 mg) plus prednison (tweemaal daags 5 mg, n = 546) of placebo plus prednison (n = 542). Co-primaire eindpunten waren de totale overleving (OS) en radiologisch bepaalde progressievrije overleving (rPFS). Secundaire eindpunten waren de tijd tot het gebruik van opiaten, starten met chemotherapie, verslechtering van de ‘performance status’ (ECOG-PS) en PSA-progressie. Op het moment van deze interimanalyse was de mediane follow up-periode 27,1 maanden. 23% van de patiënten in de abirateron-groep en 11% van de prednison-patiënten werden op dat moment nog behandeld. Uitval door bijwerkingen was met 8 en 6% laag. Wanneer behandeling werd gestaakt, was dat in de meerderheid van de gevallen vanwege ziekteprogressie (57 versus 68%).

COU-AA-302 De gerandomiseerde COU-AA-302-studie is erop gericht het klinische voordeel van abirateron plus prednison versus prednison alleen te evalueren bij chemotherapienaïeve patiënten met progressief CRPC, die geen of slechts milde symptomen hebben. Daartoe werden tussen april 2009 en juni 2010 1088 patiënten 1:1 gerandomiseerd naar

Congressen en symposia

Abirateron plus prednison Prednison

100 90 80 70

26,5 mnd

60 50 40

16,8 mnd

30 20 HR 95%-BI 0,61 (0,51-0,72) p < 0,0001

10 0 0

AA + P 546 P 542

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

260 180

210 135

111 69

36 29

10 1

0 0

Maanden 529 507

493 436

453 368

395 309

343 251

298 213

Figuur 2. Tijd tot starten met chemotherapie bij patiënten behandeld met abirateron plus prednison (blauw) of prednison alleen (oranje)

gunstige effect van abirateron werd gezien binnen de verschillende subgroepen. Ook werd in de groep met abirateron-behandeling een betere OS gezien in vergelijking met de prednison-groep. Het verschil was met 35,3 versus 30,1 maanden echter niet statistisch significant op het moment van deze tussentijdse analyse. Het gebruik van opiaten (HR 0,71; p = 0,0002) en chemotherapie (HR 0,61; p < 0,0001; zie figuur 2) kon bij patiënten behandeld met abirateron langer worden uitgesteld dan bij patiënten die prednison kregen. Voor de tijd tot starten met chemotherapie was het mediane verschil tussen de groepen 9,7 maanden. Ook trad verslechtering in performance status (HR 0,83; p = 0,005) en PSAprogressie (HR 0,50; p < 0,0001) minder snel op in de abirateron-groep. Op basis van ‘patient-reported outcomes’ kon worden geconcludeerd dat abirateron de progressie van pijn en verslechtering van de functionele status gunstig beïnvloedde.

dan twee jaar werden behandeld. Het veiligheidsprofiel op lange termijn bleek dan ook vergelijkbaar met dat gerapporteerd na eerdere analyses. Verhoogde ALAT- en ASAT-waarden (graad 3-4) kwamen met 6 en 3% wel vaker voor bij abirateron- dan bij prednison-behandeling (beide 1%). De auteurs concluderen dat de hier beschreven effectiviteit van abirateron in combinatie met het effect op kwaliteit van leven van groot belang zijn voor chemotherapienaïeve patiënten met gemetastaseerd CRPC.

Veiligheid

Dit artikel is mogelijk gemaakt door Janssen

Referenties 1. Rathkopf DE, Smith MR, de Bono JS, et al. Updated Interim Efficacy Analysis and Long-term Safety of Abiraterone Acetate in Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer Patients Without Prior Chemotherapy (COU-AA-302). Eur Urol. (2014)., http://dx.doi. org/10.1016/j.eururo.2014.02.056 2. Fizazi K, Scher HI, Molina A, et al. Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol. 2012;13:983-92.


Abirateron en prednison werden goed verdragen, ook door patiënten die langer

19

Wordt uw patiënt 60 jaar (of meer)? Misschien is het TIJD voor een SWITCH naar een SELECTIEVE therapie voor ET met een hoog risico? Geen mutagene, geen clastogene en wellicht ook geen leukemogene effecten2,3

Als, met eerstelijns HU: • Onvoldoende respons wordt bereikt: als het aantal bloedplaatjes niet verlaagd is tot ≤600 x 109/l na 3 maanden HU (of ≤400 x 109/l als het aantal witte bloedcellen of het gehalte hemoglobine laag is)4 • De patient onaanvaardbare bijwerkingen (met name leukopenie, anemie, beenzweren, andere mucocutane verschijnselen en koorts) ervaart.4 Xagrid® is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Bij patiënten van elke leeftijd met een bekende of vermoedelijke hartaandoeningen, bij patiënten zonder bekende hartziekten en met normale eerdere cardiovasculaire onderzoeken en bij patiënten met verminderde leveren nierfunctie, worden onderzoek voorafgaand aan de behandeling en voortdurende controle aanbevolen. Raadpleeg de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) vooraleer voor te schrijven.. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www. lareb.nl. Referenties: 1. Xagrid Summary of Product Characteristics, Dec 2013. 2. Silverstein MN, N Engl J Med. 1988;318(20):1292-4 3. Hong Y, Platelets. 2002 Nov;13(7):381-6 4. Barosi G, Leukemia. 2007 Feb;21(2):277–80 NL/LO/XAG/14/0003 © Shire Benelux, 2014 - Verantwoordelijke uitgever: Shire SIL BV, Strawinskylaan 659, Toren C, Level 6, 1077, XX Amsterdam, Nederland


23

Fundamentele en klinische vorderingen tijdens Dutch Hematology Congress

27

UMCU-groep van Henk Lokhorst is enige lab in Nederland dat CAR’s ontwikkelt

Laatste ontwikkelingen op het gebied van 30 autologe en allogene stamceltransplantatie

Redactioneel

FDA keurt ibrutinib officieel goed als middel bij CLL

Wijze man

Behandeling CLL met TKI’s komt in een versnelling

Sinds kort zit ik in een commissie van wijze mannen (en vrouwen natuurlijk) om te zien wat de locatieprofilering zou moeten zijn na de fusie van twee naburige ziekenhuizen. Velen van u zitten waarschijnlijk in hetzelfde proces op dit moment. Er moeten keuzes worden gemaakt. Grotendeels hebben we die niet in de hand, maar is er druk van buitenaf: politiek en ziektekostenverzekeraars hebben zo hun eigen belangen. Zo vliegen de getallen bij ons over tafel, beslissingen over 1 of 2 SEH’s, welke level IC waar, concentratie van verloskunde etc. De belangen zijn te groot en te ingewikkeld om als medisch specialist daar los van medisch-inhoudelijke argumenten echt een besluit over te kunnen nemen. Tijdens de momenten van voorbereidingen (stapels rapporten) dwalen mijn gedachten vaak af naar Tanzania deze winter. Met het hele gezin waren we daar op vakantie. Een aantal dagen waren we te gast bij Oley Kunay, een van de chiefs van de Masai in Tanzania. Hij heeft als enige van zijn gemeenschap gestudeerd en is arts geworden.

Op de wandelingen rond zijn dorp (een verzameling hutjes en een ziekenhuisje) heeft hij ons alle geneeskrachtige planten en struiken laten zien. Zo kon je onder andere lippenbalsem zo halen uit takjes van een struik. De traditionele kennis wordt gekoesterd. Dat is maar goed ook, want de apotheek van zijn ziekenhuis bestond uit twee potten: paracetamol en amoxicilline, beide ruim twee jaar over tijd wel te verstaan (en niet koel bewaard zult u begrijpen). Op mijn vraag wat ik voor hem zou kunnen doen was zijn antwoord: af en toe een potje pcm en antibiotica zou fijn zijn, de rest halen we uit de natuur.

Amper vijf jaar nadat de biologische inzichten omtrent chronische lymfatische leukemie (CLL) drastisch zijn veranderd, heeft de specifieke tyrosinekinaseremmer ibrutinib onlangs via een versnelde procedure goedkeuring gekregen van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) om tegen deze ziekte te worden ingezet. De Amsterdamse hematoloog dr. A.P. (Arnon) Kater gaat in op de moleculaire achtergrond van CLL en plaatst de belofte van ibrutinib in een bredere context. “Dit lijkt echt een doorbraak, al moeten we nog afwachten hoe snel CLL tegen dit geneesmiddel resistent wordt. Bovendien heeft een levenslange dagelijkse inname implicaties voor zowel het bijwerkingenprofiel als de financiering.”

Tja, hoewel misschien pathetisch (en een klein post-Afrika-syndroom?), maar wie is hier nu een wijze man? Ik niet in ieder geval. Drs. A. Beeker, hoofdredacteur ONI/HNI

SAVE THE DATE 26TH SEPTEMBER 2014 N E W H O R I ZO N S I N H A E M ATO LO GY 9 T H A N N UA L CO N F E R E N C E

The 9th edition of the New Horizons in Haematology (NHH9) conference will feature world-renowned haematologists discussing recent findings in the field of myeloproliferative neoplasms. The conference will be a live international event, linking the presenters both with delegates at live meetings and with online participants worldwide in a highly interactive digital format. A full agenda will follow shortly. TO REGISTER FOR THE NHH9 CONFERENCE OR TO ACCESS CONTENT FROM NHH8, PLEASE GO TO

Dr. A.P. Kater, internist-hematoloog, AMC te Amsterdam

shirehaematology.com © Shire Belgium BVBA, 2014 - March 2014 - BEN/LO/XAG/14/0001a Responsible editor: Shire Belgium BVBA, Lambroekstraat 5c, B-1831 Diegem

Vorig jaar november had de FDA ibrutinib al goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met mantelcellymfoom en sinds 12 februari is de registratie verruimd tot CLL, wederom voor patiënten die ten minste één eerdere therapie hebben gehad.

Het gaat om versnelde goedkeuringsprocedures op basis van fase I/II-studies. “Dat ibrutinib in Amerika op basis van een fase I/II-studie vergoed gaat worden voor CLL is echt bijzonder,” meent Arnon Kater, werkLees verder op pagina 22 u

21

Ibrutinib bij CLL t Vervolg van pagina 21

zaam als hematoloog en onderzoeksleider binnen het AMC. “Normaliter hebben registratiestudies progressievrije en totale overleving als eindpunt.”

Heterogene groep De medio vorig jaar in het New England Journal of Medicine gepubliceerde PCYC1102-trial had veiligheid als primair eindpunt: een vergelijking van dagelijks 420 of 840 mg ibrutinib, zonder vergelijking met de standaardbehandeling. De groep van 100 patiënten was bovendien zeer gevarieerd en het viel Kater op dat in de analyse geen onderscheid was gemaakt tussen recidief patiënten (die mogelijk nog goed hadden gereageerd op chemotherapie) en patiënten met chemoresistentie. Ook vertoonden de CLL-cellen van sommige patiënten ongunstige prognostische markers, zoals een deletie op chromosoomarm 17p (verminderde activiteit van P53) of de aanwezigheid van een ongemuteerd IGHV-gen (coderend voor de B-celreceptor, BCR).

“Centralisatie is prima als het gaat om goede controle en betere bijwerkingenregistratie, maar ik vermoed dat de financiering nog onvoldoende is uitgedacht”

Oog voor mogelijke bijwerkingen In de studie zijn de patiënten ruim twee jaar gevolgd. De hoge dosis lijkt niet effectiever dan de lagere dosis en de progressievrije overleving is 75%, voor dit type patiënten een ongekend resultaat. Circa 60% is nog in behandeling, 13% kreeg ziekteprogressie en de rest stopte wegens bijwerkingen. Slechts 15% van de patiënten ontwikkelde ernstige, maar met groeifactoren behandelbare neuropenie (dus geen aanleiding de behandeling te onderbreken). Kater: “Zorgwekkender is dat ongeveer de helft last kreeg van graad 1/2-diarree en dat een derde moeheid rapporteerde. Sinds kort weten we dat ibrutinib niet alleen de Brutontyrosinekinase (BTK) remt, maar ook de induceerbare T-celkinase, wat mogelijk bijdraagt aan lokale darmontstekingen. Die kunnen worden aangepakt met middelen als endocort, maar voor graad 1/2-moeheid is vooralsnog geen remedie. Artsen realiseren zich denk ik te weinig dat dit wel degelijk impact heeft, temeer daar patiënten het middel, in het gunstigste geval, vele jaren blijven slikken.”

Opgelapt in lymfeklieren Toch is Kater buitengewoon enthousiast over de snelle ontwikkelingen. “Tot vijf jaar geleden begon vrijwel elke CLL-publicatie met de constatering dat het ging om een traag profilerend celtype. Circulerende CLLcellen vertonen een verhoogde expressie van het anti-apoptotische Bcl-2 en verkeren veelal in een toestand van celcyclusarrest. Uit ons en ander onderzoek bleek echter dat het percentage nieuw gevormde CLLcellen wel degelijk substantieel is en dat deze maligne B-cellen in het perifere bloed juist versneld in apoptose gaan. Ze brengen

maar in lymfek lieren, milt en wellicht ook beenmerg continu worden onderhouden door omgevingscellen, het ‘micromilieu’.”

Toename CLL-cellen Kater vervolgt: “Deze inzichten zijn goed verenigbaar met de opmerkelijke bevinding dat patiënten in de eerste maanden van de ibrutinib-behandeling een sterke toename laten zien van CLL-cellen in het perifere bloed. Pas nadat de eerste scans waren gemaakt bleek dat tegelijkertijd de lymfeklieren enorm in omvang waren afgenomen. We weten dat CLL-cellen migreren naar de klieren, waar ze via adhesiemoleculen vast komen te zitten in de beschermende niche. Als je BTK blokkeert rem je adhesie en migratie: de CLL-cellen vertrekken uit de lymfelieren en kunnen niet meer terug. Dat verklaart vrijwel zeker de aanvankelijke lymfocytose. Chemotherapie decimeert de CLL-cellen in het bloed, ibrutinib in de klieren. Vanwege die lymfocytose duurt het dus lang eer sprake is van een formele complete respons. Na maanden kunnen de lymfocyten in het bloed weer terug zijn op het uitgangsniveau en worden de waarden lager dan controles. Stoppen met behandeling leidt echter binnen een paar weken weer tot een toename van CLL-cellen.”

Combinatie met Bcl-2 Recent zijn er studies gestart omtrent combinatiehandelingen, bijvoorbeeld ibrutinib met het tegen CD20 gerichte rituximab, dat de lymfocytose zou moeten kunnen dempen, licht Kater toe. Een interessante optie lijkt Kater de tijdelijke combinatie met een Bcl-2-remmer. “Vanwege hun hoge Bcl2-expressie reageren CLL-cellen goed op het

Dat ibrutinib in Amerika op basis van een fase I/II-studie vergoed gaat worden is echt bijzonder namelijk ook de pro-apoptotische eiwitten verhoogd tot expressie, dit in tegenstelling tot CLL-cellen in lymfeklieren, waar juist anti-apoptotische eiwitten de dienst uitmaken. We beseffen inmiddels dat CLL-cellen in het perifere bloed tamelijk kwetsbaar zijn,

22

experimentele middel ABT199. De laatste tijd is er bovendien steeds meer aandacht voor het concept dat CLL-cellen zelf het micromilieu naar hun hand zetten. Dat zou dan weer hele nieuwe aangrijpingspunten kunnen opleveren!”

Nieuwe opties aan de horizon In 2011 rapporteerde een Amerikaanse onderzoeksgroep bij CLL-patiënten opmerkelijke verschillen in genexpressie van CLL-cellen uit lymfeklieren en beenmerg versus die uit perifeer bloed: in lymfeklieren bleken genen in verhoogde mate actief

miljoen personen en hij rekent voor dat bij een standaardbehandeling van 25.000 euro (iedere vijf jaar een kuur van zes maanden en waarbij alle patiënten overleven), de kosten voor Nederland jaarlijks zullen neerkomen op ongeveer tien miljoen euro. “Dat bedrag blijft ieder jaar hetzelfde, maar met

Artsen realiseren zich denk ik te weinig dat graad 1/2-moeheid wel degelijk impact heeft

die te maken hebben met de signalering via de B-celreceptor (BCR) en van de transcriptiefactor NFkB, beide cruciaal voor de overleving van dit celtype. Activering van de BCR geeft intracellulair fosforylering van de tyrosinekinasen Lyn en Syk. De laatste is het begin van een netwerk van signaleringspaden waar BTK en de fosfoinositide kinase PI3K deel van uitmaken en die leiden tot activatie van transcriptiefactoren. PI3K wordt in B-cellen ook gefosforyleerd door TNF-receptor associated factors die op hun beurt worden geactiveerd door leden van de TNF-receptorfamilie, waaronder CD-40, BAFF en APRIL. Die komen tot expressie op T-cellen (CD40) en monocytachtige cellen. Blokkering van binding aan BAFF of APRIL reduceert de overlevingskans van CLLcellen aanzienlijk. Kater: “Dasatinib, dat een aantal van deze kinases zoals Lyn en BTK remt, hebben wij onlangs gecombineerd met het chemotherapeuticum fludarabine bij 20 patiënten met fludarabine-resistente CLL en we zagen in de meeste gevallen een reductie in lymfe kliervolume. PI3K-remmer idelalisib is onlangs in een Amerikaanse fase III-studie in combinatie met rituximab vergeleken met rituximab met placebo. Vanwege de overweldigende effectiviteit van de toevoeging van idelalisib werd de studie voortijdig gestaakt!”

een middel als ibrutinib – dat je levenslang dagelijks moet blijven slikken – moet je de kosten van 30 nieuwkomers er elk jaar bij optellen. Bij een behandeling van jaarlijks 50.000 euro – een zeer conservatieve schatting – zijn de jaarkosten na vijf jaar al opgelopen tot 110 miljoen euro. Mijn conclusie is dat we slimme behandelcombinaties zullen moeten ontwikkelen.”

Weesgeneesmiddelenstatus Verder is opmerkelijk is dat men heeft gekozen voor ibrutinib de weesgeneesmiddelenstatus aan te vragen, en het dus te laten vallen onder de categorie dure medicijnen die alleen via academisch centra mogen worden verstrekt. “Die centra ontvangen van de overheid weliswaar geld voor innovatieve behandelingen, maar dat is een lumpsumfinanciering die over talloze behandelingen en specialismen moet worden verdeeld. Centralisatie is prima als het gaat om goede controle en betere bijwerkingenregistratie, maar ik vermoed dat de financiering nog onvoldoende is uitgedacht.” Dr. J.H. van Dierendonck, wetenschapsjournalist

Wat te doen aan de kosten? Tot slot gaat Kater in op enkele financiële aspecten. CLL treft ongeveer 30 op één

Zie FDA press release

ARPIL 2014 • VOL 8 • NR 2

Trends

Verbeterde overleving van hematologische patiënten na IC-opname De levensverwachting van patiënten die na allogene hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) worden opgenomen op de IC is het afgelopen decennium aanzienlijk verbeterd. In The Netherlands Journal of Medicine concludeert verpleegkundig specialist en promovendus Maarten van Vliet dan ook dat er geen terughoudendheid hoeft te bestaan bij het overplaatsen van deze patiënten naar de IC. De prognose van hematologische patiënten na IC-opname is de laatste jaren aanzienlijk verbeterd, hoewel de mortaliteit van patiënten die na HSCT mechanisch worden beademd nog steeds > 80% is. Vroeg starten met niet-invasieve beademing is geassocieerd met minder endot racheale intubaties en ernstige complicaties en een verbeterde overleving. Deze resultaten hebben geleid tot een toegenomen ‘awareness’ van de voordelen van vroege IC-opname. Desondanks bestaan er grote verschillen tussen centra in Nederland in het IC-opnamebeleid voor hematologische patiënten. De studie van Van Vliet en collega’s had dan ook als doel veranderingen in

Hoofdredacteur: Drs. A. Beeker, hemato-oncoloog, Hoofddorp Wetenschappelijke Adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam Aan dit nummer werkten mee Mw. drs. M. Bedaf, mw. dr. S. Claessens, dr. J.H. van Dierendonck, drs. D. Dresden, dr. A. Kater, dr. H. Lokhorst, dr. P. Robe, drs. T. van Venrooij, drs. K. Vermeer, drs. F. van Wijck

Uitkomsten

100

Cumulatieve overleving (%)

Redactieadres: Mw. drs. M.J. Vreeburg [email protected]

de uitkomst te analyseren bij drie cohorten patiënten die in 2004/2005, 2006/2007 of 2008/2009 allogene HSCT ondergingen en werden overgeplaatst naar de IC. Van de 319 HSCT-patiënten werden er 49 (15%) overgeplaatst naar de IC (mediaan: 10 dagen na transplantatie). 43% had een ernstige neutropenie en 90% kreeg systemische immuunsuppressieve therapie als graft-versus-hostziekte (GVHD)-profylaxe.

Transplantatie van een niet-verwante donor en myeloablatieve conditionering bleken significante risicofactoren voor IC-opname. Voorspellers voor mortaliteit waren lang-

80

2008-2009

60

11/17 = 65%

2006-2007 10/23 = 43%

40

Log-rank: p = 0,02

2/9 = 22%

20

2004-2005

durig gebruik van vasopressoren, invasieve mechanische ventilatie en een mannelijk geslacht. Neutropenie en GVHD bleken in deze populatie niet geassocieerd met het risico op IC-opname of mortaliteit. Over de jaren veranderden de APACHE II-scores niet terwijl de mortaliteit tot 100 dagen na transplantatie significant daalde van 78% (2004/2005) naar 57% (2006/2007) en 35% (2008/2009), zie figuur. Mogelijk zou vroege overplaatsing naar de IC de overleving verder kunnen verbeteren. Daarvoor zouden criteria en richtlijnen moeten worden geformuleerd. Dat concludeert Van Vliet, die het vermoeden heeft dat de instelling van artsen over de tijd is veranderd van ‘no patient to be transferred to the ICU, unless…’ naar ‘if needed, every patient should be transferred to the ICU, unless…’.

0 0

20

40

60

80

100

Tijd tot overlijden post-HSCT (dagen)

Figuur. Survivalcurves tot 100 dagen post-HSCT voor patiënten met IC-opname (n = 49)

Van Vliet M, van der Burgt MP, van der Velden WJ, et al. Trends in the outcomes of Dutch haematological patients receiving intensive care support. Neth J Med. 2014;72:107-12.


Dutch Hematology Congres in Papendal Van 22 tot en met 24 januari vond het 8e Dutch Hematology Congress plaats in Papendal. Op het jaarlijks terugkerende evenement presenteerde de Nederlandse hematologie haar fundamentele en klinische vorderingen van het afgelopen jaar. Het identificeren van nieuwe targets In zijn presentatie ‘Identifying novel targets for cancer treatment’ had key note speaker prof. dr. René Bernards (NKI/AvL) het vooral over de noodzaak van combi-

Maar met een arsenaal bestaande uit meer dan 1.000 verschillende middelen is het aantal combinaties bijna eindeloos. Met behulp van functionele genetische screens zoeken Bernards en zijn collega’s naar com-

Tbc en hiv zijn niet te genezen met monotherapie dus kunnen we dat eigenlijk ook niet verwachten van kanker

ISSN 1875-3795 Nederlandse editie April 2014, vol. 8 - nr. 2

van BRAF-gemuteerd melanoom. Patiënten met dikkedarmkanker (CRC) met dezelfde mutatie hebben nauwelijks baat bij het remmen van BRAF. Een combinatie met een EGFR-remmer (cetuximab, gefitinib of erlotinib) blijkt zowel in vivo als in vitro een synergistisch effect te geven.1 Het blijkt dat in darmkankercellen een andere route actief wordt wanneer BRAF wordt geremd; BRAF-remming geeft EGFR-activatie. Melanoomcellen laten lage EGFR-niveaus zien en daarom heeft dit feedbackmechanisme bij deze vorm van kanker weinig consequenties voor het effect van een BRAFremmer.

Opmaak HGPDESiGN Uitgever Van Zuiden Communications B.V. Advertentie–exploitatie Van Zuiden Communications B.V. Henri Dunantweg 42 2402 NR Alphen aan den Rijn Tel. 0172-476191 [email protected] Opgeven abonnementen en adreswijzigingen [email protected] Met Hematology News International willen wij oncologen, specialisten en geïnteresseerden op de hoogte brengen van de nieuwste ontwikkelingen op het gebied van kankeronderzoek. Hematology News International staat voor actualiteit, wetenschap en betrokkenheid bij de oncologische praktijk. Wij brengen nieuws, interviews met vooraanstaande oncologen, verslaggeving van de belangrijkste congressen, belangrijke onderzoeken, en hulpmiddelen voor de dagelijkse praktijk van de oncoloog. Hematology News International verschijnt zes maal per jaar en wordt gratis toegezonden aan oncologen en specialisten die bij de behandeling van kanker betrokken zijn, zoals radiotherapeuten, hematologen, chirurgen, longartsen, KNO-artsen, dermatologen, gynaecologen, gastro-enterologen, urologen, kinderartsen, pathologen, anesthesisten en ziekenhuisapothekers. Oplage: 3.500 exemplaren. Jaarabonnement Nederland: u 97,incl. BTW, incl. verzendkosten. Jaarabonnement buitenland u 115,- incl. BTW, incl. verzendkosten. Kosten nabestellingen op aanvraag. Hematology News International wordt gedrukt op 100% chloorvrij papier. Niets uit dit tijdschrift mag worden overgenomen door druk, fotokopie, microfilm of op welke andere wijze ook, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Hematology News International is een blad dat grotendeels bestaat uit de bijdragen van medische journalisten. Noch de kernredactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Hematology News International kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze editie. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen etc. binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. © 2014, Van Zuiden Communications B.V. www.vanzuidencommunications.nl

Lopende trials natietherapie. “Tuberculose en hiv zijn niet te genezen met monotherapie dus kunnen we eigenlijk ook niet verwachten dat kanker wel te genezen is met een single agent”, aldus de onderzoeksleider.

binaties die samen effectiever zijn dan de som van de twee afzonderlijke middelen. Hij noemt BRAF-remmers als voorbeeld. Remmen van BRAF met PLX4032 (vemurafenib) is erg effectief bij de behandeling

Op dit moment lopen er een aantal trials die zijn gebaseerd op de synthetische letaliteitscreens van het lab van Bernards: • NCT 017179380 waarbij LGX818 en cetuximab wordt vergeleken met Lees verder op pagina 24 u

23

Dutch Hematology Congress t Vervolg van pagina 23

LGX818, BYL719 en cetuximab bij BRAF-gemuteerd gemetastaseerd CRC. • NCT 01750918 waarbij een combinatie van dabrafenib met trametinib en panitumumab in BRAF-gemuteeerd CRC wordt getest. • NCT 01791309 waarbij vemurafenib en panitumumab bij BRAF-gemuteerd gemetastaseerd CRC worden getest. • NCT 02039336 waarbij dacomitinib plus PD-0325901 bij gevorderd KRASgemuteerde kankers wordt getest.

Personalized medicine bij lymfoom De tweede key note speaker van de dag, prof. dr. James Armitage (University of Nebraska Medical Center), ging in op het thema ‘Personalized medicine in Lymphoma treatment’. Het is meer en meer duidelijk dat de reactie van de patiënt op de tumor belangrijk is voor de prognose. De voormalige president van ASCO liet onder meer zien dat een verhoogd aantal PD-1-positieve lymfocyten in de tumorinfiltrerende immuuncellen de prognose bij folliculair lymfoom verbetert (vijfjaars OS 95 versus 50%), terwijl een verhoogd aantal CD68-positieve macrofagen juist de prognose verslechtert (mediane OS 100 versus 71 maanden). Een behandeling met rituximab in combinatie met pidilizumab – een antilichaam dat de PD1-receptor blokkeert – geeft een hogere respons dan alleen rituximab (respons 66 vs. 40%).

over de genetische karakterisering van MM-plasmacellen. Met die karakterisering hebben de onderzoekers getracht het multipel myeloom in verschillende groepen in

leken met conventionele chemotherapie en thalidomide postintensificatiebehandeling bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met multipel myeloom. Aan de hand van gen

Het is meer en meer duidelijk dat de reactie van de patiënt op de tumor belangrijk is voor de prognose te delen, en te relateren aan prognose en bijwerkingen op behandeling. Broyl gebruikte hiervoor gegevens van de HOVON 65-studie, een gerandomiseerde fase IIIstudie waarin bortezomib in inductie- en postintensificatiebehandeling werd verge-

expressie van 30.000 genen van in totaal 320 patiënten identificeerden Broyl en haar collega’s tien verschillende genprofielen. Ze bevestigden hiermee de zeven genprofielen zoals beschreven in de classificatie van de University of Arkansas for Medical Science.

Ze vonden echter ook drie nieuwe subgroepen. Eén daarvan wordt gekarakteriseerd door een hoge expressie van genen betrokken bij de NFkB-signaleringsroute, waar onder TNFAIP3 en CD40. Een andere wordt gekarakteriseerd door overexpressie van kankertestisantigenen zonder overexpressie van proliferatiegenen. Het derde profiel toont overexpressie van de proteïnetyrosinefosfatasen PRL-3, PTPRZ1 en SOCS3. Een van de stellingen in haar proefschrift is dan ook dat multipel myeloom niet kan worden gezien als één ziekte-entiteit, maar als een complexe heterogene ziekte die bestaat uit verschillende genetische subgroepen. De prognose van de verschillende groepen bleek sterk te variëren. Opvallend was overigens dat na behandeling met

Iclusig® (ponatinib) Effectief bij patiënten met CML of Ph+ ALL die resistent of intolerant zijn óf de T315I mutatie hebben1,2

Een andere mogelijkheid van behandeling-op-maat is een therapie gebaseerd op de snelheid van respons op de behandeling. Al enkele jaren is bekend dat patiënten met agressief non-hodgkinlymfoom en een negatieve tussentijdse PET-scan een aanzienlijk betere eventvrije overleving hebben dan patiënten met een positieve tussentijdse scan. Met een gepersonaliseerde behandeling is de kans op respons op de behandeling maximaal. “En we worden daar steeds beter in”, beëindigt de Amerikaanse internist-hematoloog zijn verhaal. “Toch moeten we ook personalized caring niet uit het oog verliezen. Soms is dit het belangrijkste wat we kunnen doen voor een patiënt.”

Jaap Steenbergen Stipendium Het jaarlijkse Jaap Steenbergen Stipendium, ingesteld door de Nederlandse Vereniging voor Hematologie (NVvH), voor het beste proefschrift van het jaar werd gewonnen door dr. Annemiek Broyl van het Erasmus MC in Rotterdam. Rien van Oers reikte de oorkonde – waaraan een bedrag van 2000 euro is verbonden – uit na een paar lovende woorden uit het juryrapport: ‘Een originele studie naar de moleculaire karakterisering van multiple myeloom en de effecten hiervan voor prognose, behandeling en bijwerkingen van de behandeling. De hoofdstukken zijn van hoge kwaliteit en gepubliceerd in toonaangevende tijdschriften zoals Lancet Oncology, Blood en Leukemia. En niet onbelangrijk: de studies hebben veel waarde voor de klinische praktijk en hiermee onderscheid het proefschrift zich van andere inzendingen.”

Samenvatting Broyl Het woord was daarna aan Broyl voor de tegenprestatie, een korte samenvatting. De dissertatie ‘Molecular profiling in multiple myeloma’ gaat zoals de titel al zegt

Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met • chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase ° die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; ° of die de T315I mutatie hebben • Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) ° die resistent zijn voor dasatinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of ° die de T315I-mutatie hebben 1. Iclusig SmPC, December 2013 2. Cortes J. et al., N Engl J. Med. 2013;369:1779-1781 Copyright © 2013 ARIAD Pharmaceuticals Benelux, Amsterdam Zuid-Oost. Alle rechten voorbehouden. Datum van herziening van de tekst: Oktober 2013; NL/ICLG/14/0004 Voor productinformatie zie verkorte SmPC elders in dit blad.

665890_AAD_ADV_ICLUSIG_192x271,5.indd 1

24

1/14/14 11:37 AM


Dutch Hematology Congress

De HOVON 100-app Een heuse primeur op het Dutch Hematology Congress: de HO100-app, in het leven geroepen door onder andere dr. Anita Rijneveld om het zeer uitgebreide protocol van de HOVON 100-studie naar ALL makkelijker hanteerbaar te maken. Volgens de local investigator van het Erasmus MC is het onderzoek naar clofarabine bij ALL een ingewikkelde studie met veel ‘side studies’ en laboratoriumonderzoek. Tijdens een live presentatie laat Rijneveld zijn wat er mogelijk is met de app. Zo zijn de in- en exclusiecriteria te raadplegen, kan er een planning per patiënt worden uitgedraaid, schema’s van chemokuren worden opgezocht, en folinezuuraanpassingen bij MTX worden berekend. De app is te vinden op www.hovon.nl, onder studies, ALL, tabblad ‘HOVON100’ en kan worden gebruikt op pc, tablet en smartphone. Op- of aanmerkingen zijn welkom via [email protected]

belangrijk te vinden bij hun overweging wel of geen onderhoudstherapie te willen. Ook de levensverlenging speelt een zwaarwegende rol om bijwerkingen van onderhoudstherapie te accepteren: indien de verlenging drie maanden is, wil slechts 30% van de patiënten onderhoudstherapie. Als men vertelt dat er milde of matige klachten zijn, daalt dit percentage naar 15%. 35% van de patiënten overweegt zelfs pas onderhoudstherapie als de overlevingswinst meer dan vijf jaar is. Onderhoudstherapie vraagt dus om de mening van de patiënt, stelt Zweegman. En hiermee zijn Zweegman en Van de Donk het dus toch grotendeels met elkaar eens.

3. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366:1770-81. 4. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366:1782-91. 5. Boccadoro M, Cavallo F, Gay FM, et al. Melphalan/prednisone/lenalidomide (MPR) versus high-dose melphalan and autologous transplantation (MEL200) plus lenalidomide maintenance or no maintenance in newly diagnosed multiple myeloma (MM) patients. J Clin Oncol. 2013;31 (suppl; abstr 8509) 6. Singh PP, Kumar S, LaPlant B, et al. Lenalidomide maintenance therapy in multiple myeloma: A meta-analysis of randomized trials. 2013 American Society of Hematology Annual Meeting. Abstract 407. Presented December 9, 2013.

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Referenties 1. Prahallad A, Sun C, Huang S, et al. Unresponsiveness of colon cancer to BRAF(V600E) inhibition through feedback activation of EGFR. Nature. 2012;483:100-3.

DHC/Marian Jalink-Coobs

2. Palumbo A, Hajek R, Delforge M, et al. MM-015 Investigators. Continuous lenalidomide treatment for newly diagnosed multiple myeloma. N Engl J Med. 2012;366:1759-69.

Lees het eerdere interview met Annemiek Broyl

Mutatiestatus beïnvloedt fenotype van MPN Patiënten met een myeloproliferatieve neoplasie kunnen drager zijn van een mutatie in het JAK2- of CALR-gen. Een recente analyse in Blood vond dat JAK2gemuteerde essentiële trombocytemie en polycythemia vera verschillende fenotypen zijn, terwijl CALR-gemuteerde essentiële trombocytemie een afzonderlijke ziekte-entiteit vormt.1

Rien van Oers reikt het Jaap Steenbergen Stipendium 2014 uit aan Annemiek Broyl

bortezomib deze verschillen grotendeels verdwenen.

Onderhoudstherapie bij MM? Volgens traditie werd het Dutch Hematology Congress afgesloten met een debat over een onderwerp waar in de medische wereld veel discussie over is. Dit maal was de vraag: wel of geen onderhoudstherapie bij multipel myeloom? Sprekers waren prof. dr. Sonja Zweegman (VU medisch centrum) en dr. Niels van de Donk (UMC Utrecht). Van de Donk beet als voorstander van onderhoudstherapie het spits af. De meest MM-patiënten recidiveren. Onderhoudstherapie kan volgens Van de Donk mogelijk de proliferatie van residuale tumorcellen controleren. Doel van de therapie is het vergroten van de responsduur en hiermee de overleving verbeteren. Maintenance met thalidomide vergroot de PFS maar geeft een beperkte

met lenalidomide werd een verbetering van de PFS gevonden. Verschil in OS werd echter gezien in slechts twee van de vier studies.2-5 Uit een door de Mayo Clinics uitgevoerde meta-analyse van deze vier trials – die door Paul Singh werd gepresenteerd op de ASH-meeting in 2013 – blijkt inderdaad een verbetering van de PFS (HR 0,49) en een trend in verbetering OS (HR 0,77).6 Verschil in OS is lastig aan te tonen vanwege de effectiviteit van recidiefbehandeling, aldus Van de Donk. Er zijn grote aantallen patiënten nodig om overlevingswinst aan te tonen. Toch houdt hij een pleidooi voor het richten op de eerste fase van ziekte, waar kwaliteit van leven nog goed is. Hij blijft echter voorzichtig: arts en patiënt moeten samen de risico’s en voordelen van onderhoudstherapie tegen elkaar afwegen.

Kwaliteit van leven Zweegman vroeg zich op haar beurt af wat

Indien de verlenging 3 maanden is, wil slechts 30% van de patiënten onderhoudstherapie

verbetering in OS. Kwaliteit van leven is wel verminderd, onder andere door het sterk verhoogde risico op ernstige neuropathie. Thalidomide lijkt hiermee niet geschikt voor maintenancebehandeling.

Richten op eerste fase Lenalidomide wordt beter verdragen en wordt daarom wel beschouwd als geschikte kandidaat voor onderhoudstherapie. In de vier belangrijkste studies naar onderhoud

het doel van onderhoudstherapie precies is en tegen welke prijs. PFS is hierbij minder belangrijk, stelt ze. Het gaat vooral om de overall survival en de kwaliteit van leven. Dat de OS verbetert is nog niet bewezen in de diverse studies, waarvan ze de resultaten liet zien. Aan de andere kant is het risico op bijwerkingen groot, iets wat ten koste gaat van de kwaliteit van leven. Patiënten blijken met name het risico op neuropathie, pancytopenie, trombose en vermoeidheid

Volgens de classificatie van de Wereld gezondheidsorganisatie WHO vallen polycythemia vera, essentiële trombocytemie en primaire myelofibrose allemaal onder de categorie Philadelphia-negatieve myeloproliferatieve neoplasieën.2 Hoewel de klinische kenmerken van deze aandoeningen een grote overlap vertonen en er een gemeenschappelijke moleculaire basis bestaat, zijn er ook verschillen. Driekwart van deze patiënten zijn drager van een unieke JAK2-mutatie (V617F), een MPLsubstitutie. Deze mutatie is aanwezig bij 95% van de patiënten met polycythemia vera en bij 60% van degenen met essentiële trombocytemie en primaire myelofibrose.3,4

Verschillende subtypen Het gerefereerde artikel in Blood beschreef dat patiënten met een JAK2-mutatie (V617F) gemiddeld ouder waren en een hogere hemoglobinespiegel en leukocytenaantal, maar een lager trombocytengetal en serum erytropoëtinespiegel hadden dan degenen met een mutatie in het CALR-gen, dat codeert voor calreticuline. Calreticuline heeft meerdere functies, waaronder controle van de eiwitkwaliteit en intracellulaire calciumgemedieerde signalering. De hematologische parameters van patiënten met JAK2-gemuteerde essentiële trombocytemie of polycythaemia vera waren gerelateerd aan de mutatielast. Hoewel er bij CALR-gemuteerde patiënten geen polycythemische transformatie werd gevonden, was het cumulatieve risico 29% na 15 jaar bij personen met JAK2gemuteerde essentiële trombocytemie. Er was geen significant verschil in myelofibrotische transformatie tussen de twee subtypen van essentiële trombocytemie. Patiënten met JAK2-gemuteerde essentiële

trombocytemie en degenen met polycythemia vera hadden een vergelijkbaar risico op trombose, dat twee keer zo was als het risico bij patiënten met een CALR-mutatie.1

Conclusies De bevindingen van deze studie wijzen erop dat de biologische en klinische kenmerken van essentiële trombocytemie afhankelijk van de mutatiestatus en ten opzichte van polycythemia vera duidelijke verschillen vertonen. Een belangrijke bevinding was dat een aanzienlijk deel van de patiënten met JAK2-gemuteerde essentiële trombocytemie – in tegenstelling tot degenen met een CALRmutatie – ziekteprogressie tot polycythemia vera hadden. Terwijl JAK2-gemuteerde essentiële trombocytemie of polycythaemia vera verschillende expressies of fasen van een enkele myeloproliferatieve neoplasie zijn (en dus uitingen van een genotypisch en fenotypisch continuüm), vormt CALR-gemuteerde essentiële trombocytemie een separaat ziektebeeld op moleculair en klinisch niveau. De geanalyseerde biomarkers hebben volgens de auteurs een grote klinische relevantie.1

Bronnen 1. Rumi E, Pietra D, Ferretti V, et al. JAK2 or CALR mutation status defines subtypes of essential thrombocythemia with substantially different clinical course and outcomes. Blood. 2014;123:1544-51. 2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon: IARC; 2008. 3. James C, Ugo V, Le Couedic JP, et al. A unique clonal JAK2 mutation leading to constitutive signalling causes polycythaemia vera. Nature. 2005;434:1144-8. 4. Kralovics R, Passamonti F, Buser AS, et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. N Engl J Med. 2005;352:1779-90.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

25

CML Study IV

Nieuwe marker voor moleculaire respons bij CML De meerderheid van de patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) die een behandeling met imatinib krijgen, bereikt een moleculaire respons. Door gebruik te maken van een geoptimaliseerd regime met een hoge dosis imatinib treedt de respons sneller op. Deze resultaten van de gerandomiseerde CML Study IV verschenen onlangs in JCO.1 jaar was 70% (gemiddeld 4,9 jaar). Dit hoge percentage wijst erop dat de meeste patiënten die lang genoeg imatinib krijgen, een diepe moleculaire respons bereikten. De MR4,5 werd sneller bereikt bij gebruik van geoptimaliseerde hoge dosis imatinib dan met imatinib 400 mg per dag (p = 0,016).

Referenties

De MR4,5 vormt dus een nieuwe moleculaire factor, op basis waarvan het behandeleffect op de lange termijn kan worden voorspeld. In de CML Study IV werd dit eindpunt bereikt door een meerderheid van de patiënten die imatinib kregen, waarbij een sneller effect optrad door toepassing van een geoptimaliseerd regime met een hoge dosering imatinib. Deze uitkomsten vormen een gefundeerde basis om de behandeling bij CML al dan niet tijdelijk te staken.1

1. Hehlmann R, Müller MC, Lauseker M, et al. Deep Molecular Response Is Reached by the Majority of Patients Treated With Imatinib, Predicts Survival, and Is Achieved More Quickly by Optimized High-Dose Imatinib: Results From the Randomized CML-Study IV. J Clin Oncol. 2014;32:415-23. 2. Rousselot P, Charbonnier A, Cony-Makhoul P, et al. Loss of major molecular response as a trigger for restarting tyrosine kinase inhibitor therapy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia who have stopped imatinib after durable undetectable disease. J Clin Oncol. 2014;32:424-30.

Drs. D. Dresden, arts/ wetenschapsjournalist

Productinformatie zie elders in deze uitgave. 0413JAK116219

Meer dan de helft van de patiënten met chronische fase CML met een complete moleculaire respons (CMR) ontwikkelt na het staken van de imatinib een moleculaire terugval. Bij CML geldt de diepte van de respons als een indicator voor resterende tumormassa en dus voor de overlevingskans. Patiënten die een complete cytogenetische remissie (CCR) bereiken, hebben een vergelijkbare levensverwachting als gezonde personen. Patiënten met een diepere respons – zoals majeure moleculaire respons (MMR), MR4 en MR4,5 – lijken tot nu toe niet een langere overleving te hebben dan degenen met een CCR. Er wordt verondersteld dat patiënten met een diepe respons stabielere remissies hebben, waarbij een kleinere kans op ziekteprogressie bestaat. Daardoor is het mogelijk om bij hen de behandeling te staken.

Gefundeerde basis

Praktisch en veilig criterium De multicenter observationele According to Stop Imatinib (A-STIM)-studie, waarvan de resultaten eveneens in JCO verschenen, evalueerde het persisteren van de majeure moleculaire respons (MMR) bij 80 patiënten met CP-CML die na langdurig CMR met imatinib waren gestopt. Gemiddeld verstreken 79 maanden tussen het starten en vervolgens staken van imatinib. De mediane duur van de CMR voordat imatinib werd onderbroken, was 41 maanden. Na het staken van deze medicatie

Er wordt verondersteld dat patiënten met een diepe respons stabielere remissies hebben werden de patiënten gedurende gemiddeld 31 maanden gevolgd. Bij 36% (n = 29) ging de MMR verloren, nadat de medicatie gedurende gemiddeld vier maanden was gestaakt. Bij de patiënten die opnieuw een behandeling kregen, trad na ongeveer 7,3 maanden een tweede CMR op. De conclusie luidde dan ook dat verlies van MMR een praktisch en veilig criterium is voor het hervatten van de behandeling bij CMLpatiënten met een langdurige CMR.2

Nieuwe voorspellende factor Er is de laatste tijd steeds meer interesse voor diepe moleculaire responsen, omdat ze een rationele benadering voor het staken van de behandeling vormen en ze de overlevingskansen kunnen voorspellen. In de CML Study IV werd bij 1.524 deelnemers vastgesteld welk percentage een MR4,5 bereikte, gedefinieerd als een ≥ 4,5 log-reductie van BCR-ABL op de internationale schaal (IS) en bepaald door reverse transcriptase polymerase kettingreactie in twee opeenvolgende analyses. Na een mediane follow-upduur van 67,5 maanden werd een vijfjaars algehele overleving (OS) van 90% en een vijfjaars progressievrije overleving van 87,5% gerapporteerd. De cumulatieve incidentie van MR4,5 na negen Jak 040 Adv 192x271,5.indd 1

26

23-01-2014 09:04


CAR

Chimeric antigen receptors: een veelbelovende techniek Therapie met chimeric antigen receptor (‘CAR’)-gemodificeerde T-lymfocyten bij hemato-oncologische aandoeningen. In Nederland doen prof. dr. Henk Lokhorst en collega’s onderzoek naar dit nieuwe technische hoogstandje binnen de immuuntherapie. HNI sprak met hem over deze veelbelovende ontwikkeling. T-celimmuuntherapie is ‘booming’, zeker vanwege de effectiviteit op lange termijn en het curatieve potentieel, maar is vanwege de schade aan gezond weefsel nog niet breed inzetbaar. Behandeling met chimere antigeenreceptoren (‘CAR’) gaat hier wellicht verandering in brengen. “Een CAR is een kunstmatig geconstrueerde DNA-keten, dat met uit de moleculaire genetica bekende vectoren – veelal een monoklonale antistof – in T-cellen van een patiënt retroviraal wordt getransduceerd. De ‘nieuwe’ cellen combineren de antigeenherkennende specificiteit van de antistof met het cytotoxische vermogen van T-cellen”, legt prof. dr. Henk Lokhorst van het UMC Utrecht uit.

domeinen afkomstig van T-celreceptor en de vector die wordt gebruikt voor transfectie. Grupp et al. behandelden in Philadelphia in totaal 27 patiënten met recidiverende of refractaire ALL. Ze zagen na een maximale follow-up van 18 maanden bij 24 van hen (90%) een complete remissie.1 In het NIH in Bethesda behandelden Lee et al. 16 patiënten met ALL, wat bij 10 van hen leidde tot een complete remissie.2 Davila et al. van het New Yorkse Memorial Sloan-Kettering Cancer Center behandelden 14 volwassenen met ALL die onvoldoende reageerden op eerdere behandelingen. Volgens Davila bereikte meer dan 80% complete remissie, zonder minimale residuale ziekte (MRD).3

Eerste bevindingen Drie toonaangevende centra met de meeste ervaring met CAR-gemodificeerde T-cellen presenteerden eind vorig jaar op de ASH in New Orleans hun bevindingen bij ALL. De CAR’s verschillen van elkaar in het epitoop van – in dit geval – CD19 waartegen het antilichaam is gericht, de stimulerende

Nederlandse expertise In ons land is de groep van Henk Lokhorst (UMC Utrecht) het enige lab dat CAR’s ontwikkelt. “Op dit moment zijn we bezig met een CAR tegen multipel myeloom. We hebben een anti-CD38 CAR gemaakt die we nu aan het testen zijn op samples van

Basisprincipes van CAR Een ‘chimere antigeenreceptor’ (CAR) is een artificieel gemaakte DNA-keten en bestaat uit een specifiek antigeenbindend domein, gekoppeld aan een intracellulair signaal domein van CD3 (CD3zeta). De techniek werd voor het eerst beschreven in 1989 door Eshhar et al.5 De afgelopen decennia zijn er honderden CAR’s ontwikkeld, gericht tegen verschillende tumoroppervlakteantigenen. In principe komen alle celoppervlakte moleculen waartegen antistoffen kunnen worden gemaakt in aanmerking voor het ontwikkelen van CAR. De meeste ervaring werd tot nu toe opgedaan met CAR gericht tegen CD19.

Meer lezen over de techniek: Sadelain M, Brentjens R, Rivière I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov. 2013;3:388-98.

Prof. dr. H.M. Lokhorst, internist-hematoloog UMC Utrecht

beenmergmyeloomcellen. Het lijkt goed te werken: alle kwaadaardige cellen worden – in vitro – geëlimineerd.” De CAR lijkt beter te werken dan alleen de antistof. Binnenkort starten Lokhorst en collega’s daarom met onderzoek waarbij de CAR in een MM-muizenmodel wordt toegepast. “We verwachten hier veel van maar tegelijkertijd zou het ook een potentieel gevaarlijke behandeling kunnen zijn. CD38 komt bijvoorbeeld ook op monocyten en bronchusepitheelcellen voor.”

Voorzorgsmaatregelen Hiermee schetst Lokhorst direct de grootste uitdaging bij behandeling met CAR: “Naar de kliniek brengen zal vreselijk effectief zijn, maar we moeten oppassen dat de behandeling niet te schadelijk is

er een signaal gegeven bij herkenning van dit tweede antigeen waardoor de T-cel niet wordt gestimuleerd.” Nog steeds geen gemakkelijk opgave, geeft Lokhorst toe. “Voor hematologische aandoeningen blijft het lastig een antigeen te vinden dat heel specifiek is voor de niet-tumorcel, maar tegelijkertijd ook op zo veel mogelijk verschillende soorten niet-tumorcellen aanwezig is.”

Proof-of-concept Victor Fedorov et al. combineerden in een proof-of-conceptstudie de tweedegeneratie CAR 19-28z succesvol met CTLA-4 en PD-1.4 Deze iCAR bleek T-celresponsen (cytokinesecretie, cytotoxiciteit en proliferatie) van door endogene T-celreceptor of door CAR geactiveerde T-cellen te blok-

In ons land is de groep van Henk Lokhorst het enige lab dat CAR’s ontwikkelt

voor patiënten. Wellicht moeten we speciale voorzorgsmaatregelen nemen.” Hij noemt bijvoorbeeld het onderdrukken van het immuunsysteem, het inbouwen van een suïcidegen of het inbouwen van de CAR in relatief kortlevende NK-cellen. Lokhorst: “Indien een CAR heel tumorspecifiek is, is het overigens niet erg dat de CAR lang werkzaam blijft en hoef je dus verder weinig kunstgrepen uit te voeren. Dit is het geval bij onder meer ALL en lymfoom. Je blijft dan juist beschermd tegen het terugkomen van de ziekte.”

keren. T-cellen die waren ‘uit’gezet in het niet-tumorweefsel bleken bovendien weer terug ‘aan’ te schakelen als ze worden blootgesteld aan een activerend signaal in de afwezigheid van het remmende signaal. Ze publiceerden hun bevindingen afgelopen december in Science Translational Medicine. Volgens Lokhorst is een goede iCAR van alle opties momenteel de beste. “Bij een suïcidegen kan de CAR al schade hebben aangericht, terwijl met een iCAR wordt voorkomen dat niet-tumorcellen überhaupt worden aangevallen.”

iCAR

Voorbehandelen

Nieuw is de antigeenspecifieke iCAR, waarbij de ‘i’ staat voor ‘inhibitory’. “Het is een remmende CAR ingebouwd in de T-cel, en het werkt als volgt: zowel op de tumorcel als de epitheelcel zit bijvoorbeeld CD38. Door ook een antigeen in te bouwen dat specifiek is voor de niet-tumorcel, wordt

Ook met de komst van de iCAR blijven er nog vragen open: is het goed om patiën ten eerst voor te behandelen zodat de tumorload relatief klein is? “Het ziet er naar uit dat CAR-therapie beter werkt en veiliger is als de tumorload laag is”, bevesLees verder op pagina 28 u

27

CAR t Vervolg van pagina 27

Korte berichten Anske van der Bom Per 1 december 2013 is dr. Anske van der Bom (1964), manager van de afdeling Klinische Transfusieresearch van Sanquin, benoemd tot hoogleraar Klinische Epidemiologie aan de Universiteit Leiden, met als aandachtsgebied Transfusiegeneeskunde. Van der Bom is sinds 2011 werkzaam bij Sanquin Bloedvoorziening en werkt sinds 2003 in het LUMC. Sanquin en het LUMC werken op het terrein van onderzoek en onderwijs al lang samen in het gezamenlijke Centrum voor Klinisch Transfusieonderzoek. Sanquin, 6 maart 2014

Leeftijdsafhankelijke D-dimeer Paul den Exter, promovendus op de afdeling Trombose en Hemostase van het LUMC, onderzocht of de leeftijdsafhankelijke afkapwaarden van de D-dimeertest (leeftijd x 10) veilig kunnen worden gebruikt bij 50-plussers. Samen met onderzoekers uit 19 ziekenhuizen in Nederland, België, Zwitserland en Frankrijk onderzochten Den Exter en prof. dr. Menno Huisman ruim 3.000 patiënten die zich tussen 2010 en 2013 met ademhalings- en benauwdheidsklachten meldden op de spoedeisende hulp. Ruim 300 van hen hadden een D-dimeerwaarde hoger dan 500 µg/l, maar lager dan de maximaal toegestane waarde die je op basis van hun leeftijd mocht verwachten. Bij deze mensen werd geen CT-scan verricht. In de volgende drie maanden ontwikkelde slechts één van deze 300 patiënten een longembolie. Den Exter: “De test blijkt daarmee niet alleen veilig, maar ook efficiënt: 10% van de patiënten hebben we een CT-scan kunnen besparen.” De resultaten zijn onlangs gepubliceerd in de Journal of the American Medical Association (JAMA). LUMC, 20 maart 2014

Oncologiecentrum AVL-UMCU Half maart heeft de Autoriteit Consument en Markt (ACM) goed keuring gegeven voor de vorming van een oncologiecentrum door het Antoni van Leeuwenhoek en het UMC Utrecht (UMCU). Dit is een belangrijke stap in de oprichting van een gemeenschappelijk centrum op twee locaties, Amsterdam en Utrecht. Een van de overwegingen van de ACM om de oprichting van een nieuw oncologiecentrum goed te keuren is dat patiëntenverenigingen en zorgverzekeraars positief hebben gereageerd en er voldoende keuzemogelijkheden blijven bestaan voor oncologische zorg. Beide organisaties zullen zo snel mogelijk worden ondergebracht in een joint venture. De intensieve samenwerking van het Nederlands Kanker Instituut en het UMCU wordt in de nieuwe situatie voortgezet. UMCU, 13 maart 2014

tigt Lokhorst. “Bij een hoge tumorload is de kans op tumorlysissyndroom sterk verhoogd. De eerste patiënten die met CAR werden behandeld belandden stuk voor stuk op de intensive care, vanwege tumorlyse en longproblemen.” Hoe die lage tumorload in de praktijk het beste kan

Hoe die lage tumorload in de praktijk het beste kan worden bereikt, is nog onduidelijk

worden bereikt, is nog onduidelijk. Wellicht door middel van een stamceltransplantatie. “Er zijn op dit moment verschillende studies in ontwikkeling waarbij direct na een autologe transplantatie een behandeling met CAR wordt gegeven.” Lokhorst noemt nog een optie: “Eerst een inductiebehandeling, daarna CAR-therapie gevolgd door een stamceltransplantatie waardoor je de CAR weer uitschakelt.”

Hoge verwachtingen De verwachtingen zijn hoog: CAR-therapie zou volgens velen kunnen bijdragen aan de genezing van hemato-oncologische aandoeningen. Lokhorst denkt overigens niet dat CAR-therapie op den duur bij grote groepen patiënten zal worden ingezet. “Het lijkt heel geschikt voor specifieke situaties. Er zijn goede methoden om na een stamceltransplantatie op moleculair niveau minimale residuale ziekte (MRD) op te sporen. Pas als er sprake is van MRD, zou je CAR kunnen toepassen. En anders niet.”

af van de specificiteit van het tumorantigeen en het vermogen om ‘slimme CAR’s’ zoals een iCAR te ontwikkelen. Bij solide tumoren is het nog lastiger een target te vinden dat uitsluitend op de tumorcel aanwezig is.”

Auto-immuunziekten Daarnaast ziet Lokhorst mogelijkheden voor behandeling van auto-immuunziekten. “Een van de doelen zou niet het uitschakelen van tumorcellen kunnen zijn, maar effectorcellen. Als je een CAR kunt maken die heel specifiek T-cellen uitschakelt – en daar zijn we op dit moment ook mee bezig – dan kun je bijvoorbeeld een levensbedreigende bijwerking als graft-versus-host-disease behandelen of misschien zelfs voorkomen.” Kortom, de mogelijk heden lijken eindeloos. “CAR is in principe inzetbaar bij elke vorm van T-celtherapie die niet HLA-restricted is. En dat geldt dus vooral voor kwaadaardige ziekten waar T-celoverreactiviteit een belangrijke rol speelt”, aldus Lokhorst.

Referenties 1. Grupp S, Frey NV, Aplenc R, et al. T cells engeneered with a chimeric antigen receptor (CAR) targeting CD19 (CTL019) produce significant in vivo proliferation, complete remission and long-term persistence without Gvhd in children and adults with relapsed, refractory acute lymphoblastic leukemia. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood. 2013;122:abstract 67. 2. Lee D, Shah NN, Stetler-Stevenson M, et al. Anti-CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cells produce complete remission with acceptable toxicity without chronic B-cell aplasia in children with relapsed or refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL) even after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (HSCT). ASH Annual Meeting Abstracts. Blood. 2013;122:abstract 68. 3. Davila ML, Riviere I, Wang X, et al. Safe and effective re-induction of complete remission in adults with relapsed B-ALL using 19-28z CAR CD19-targeted T cell therapy. ASH Annual Meeting Abstracts. Blood. 2013;122:abstract 69. 4. Fedorov VD, Themeli M, Sadelain M. PD-1and CTLA-4-based inhibitory chimeric antigen receptors (iCARs) divert off-target immunotherapy responses. Sci Transl Med. 2013;5:215ra172. 5. Gross G, Waks T, Eshhar Z. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989;86:10024-8.


Lees het eerste artikel over CAR

TASIGNA® 150 mg en 200 mg capsules. Samenstelling: Capsules met 150 mg of 200 mg nilotinib. Indicaties: 150 mg en 200 mg capsules: Behandeling van volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase. 200 mg capsules: Behandeling van volwassenen met Philadelphia-chromosoom positieve chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen waaronder imatinib. Gegevens op het gebied van de werkzaamheid bij patiënten met CML in blastaire crisis zijn niet beschikbaar. Dosering: 300 mg tweemaal daags voor nieuw gediagnosticeerde patiënten met CML in de chronische fase. 400 mg tweemaal daags voor patiënten met CML in de chronische fase of acceleratiefase die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Tasigna moet tweemaal daags worden ingenomen met een tussenpoos van ongeveer 12 uur. Capsules in hun geheel doorslikken met water. Geen voedsel nuttigen 2 uur vóór inname van de dosis en ten minste 1 uur daarna. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Trombocytopenie, neutropenie en anemie kunnen optreden en zijn in het algemeen omkeerbaar en goed behandelbaar door dosisverlaging of tijdelijk staken van Tasigna. Compleet bloedbeeld moet elke twee weken worden bepaald in de eerste 2 maanden en vervolgens iedere maand of op klinische indicatie. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met QT-interval verlenging of significant risico op ontwikkeling ervan (bijv. patiënten met congenitale QT-verlenging; met ongecontroleerde of significante hartaandoening zoals recent myocardinfarct, hartfalen, instabiele angina pectoris of klinisch significante bradycardie; of patiënten die antiarrhythmica krijgen of andere geneesmiddelen die leiden tot QT-verlenging). Controle van effecten op QT(c) interval is wenselijk, een ECG uitgangswaarde is aanbevolen vóór behandeling met Tasigna en indien klinisch geïndiceerd. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie corrigeren vóór Tasigna toediening, en spiegels periodiek controleren tijdens de therapie.Soms optredende gevallen (0,1 tot 1%) van plotselinge dood zijn gemeld bij met Tasigna behandelde patiënten met een medisch verleden van hartaandoeningen of met significante cardiale risicofactoren. Verhoogde bloedglucosespiegels (mogelijk ernstig tot levensbedreigend) zijn beschreven. Controle van het lipidenprofiel & bloedglucosespiegels voorafgaand aan behandeling met Tasigna en gedurende de behandeling, indien klinisch geïndiceerd, wordt aanbevolen. Tasigna mag niet samen met voedsel worden ingenomen. Vermijd grapefruitsap en ander voedsel waarvan bekend is dat het CYP3A4 remt. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of met een voorgeschiedenis van pancreatitis. Overweeg om patiënten met een totale gastrectromie vaker te controleren, omdat de biologische beschikbaarheid van nilotinib verminderd zou kunnen zijn. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom (TLS) worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór behandeling met Tasigna gestart wordt. Tasigna capsules bevatten lactose en dienen niet gebruikt te worden door patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie. Tasigna dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vruchtbare vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken tijdens behandeling met Tasigna. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven tijdens behandeling met Tasigna. Interacties: Nilotinib niet gelijktijdig gebruiken met krachtige of matige CYP3A4 remmers of CYP3A4 inductoren. Tasigna kan gelijktijdig met warfarine worden gebruikt, maar de controle van farmacodynamische markers van warfarine (INR of PT) na de start van nilotinib therapie wordt aanbevolen. Voorzichtigheid is geboden met substraten van CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 en UGT1A1, met een smalle therapeutische index. Nilotinib moet met voorzichtigheid worden gebruikt bij patiënten die worden behandeld met antiarrhythmica of andere geneesmiddelen die kunnen leiden tot QT-interval verlenging. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomende bijwerkingen: hoofdpijn, misselijkheid, rash, pruritus, alopecia, droge huid, myalgie, vermoeidheid, asthenie, trombocytopenie, neutropenie, hypofosfatemie, hyperbilirubinemie, verhoogd alanineaminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogd lipase. Vaak voorkomende bijwerkingen: obstipatie, diarree, braken, (boven)buikpijn, dyspepsie, erytheem, artralgie, spierspasmen, botpijn, pijn in extremiteiten, perifeer oedeem, folliculitis, infectie van de bovenste luchtwegen, huidpapilloom, anemie, eosinofilie, febriele neutropenie, pancytopenie, lymfopenie, verstoorde elektrolytenbalans, diabetes mellitus, hypercholesterolemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridemie, hyperglykemie, verminderde eetlust, depressie, slapeloosheid, angst, duizeligheid, perifere neuropathie, hypo-esthesie, paresthesie, oogbloeding, periorbitaal oedeem, oog pruritus, conjunctivitis, droge ogen, vertigo, angina pectoris, aritmie, palpitaties, verlengd QT-interval, hypertensie, flushing, (inspannings) dyspnoe, neusbloeding, hoest, dysfonie, pancreatitis, buikklachten, opgezette buik, dysgeusie, flatulentie, leverfunctieafwijking, nachtelijk zweten, eczeem, urticaria, hyperhidrose, kneuzing, acne, dermatitis, skeletspierpijn (op de borst), rugpijn, pijn in de flank, nekpijn, pollakisurie, pijn op de borst, pijn, pyrexie, last van de borstkas, malaise, verlaagd hemoglobine, verhoogd bloedamylase, verhoogd bloedalkalinefosfatase, verhoogd gamma-glutamyltransferase, verhoogd bloedcreatininefosfokinase, afname of toename in gewicht, verhoogd bloedinsuline, verhoogd lipoproteïne. Soms voorkomende bijwerkingen: pneumonie, urineweginfectie, gastro-enteritis, bronchitis, herpesvirusinfectie, candidiasis, trombocytemie, leukocytose, hyperthyroïdie, hypothyroïdie, dehydratie, toegenomen eetlust, jicht, dyslipidemie, intracraniële bloeding, migraine, bewustzijnsverlies, tremor, aandachtsstoornis, hyperesthesie, visusstoornis, troebel zien, conjunctivale bloeding, vermindering in scherp zien, ooglidoedeem, fotopsie, hyperemie, oogirritatie, hartfalen, pericardiale effusie, coronaire vaatziekten, hartgeruis, cyanose, hypertensieve crisis, perifere arteriële occlusieve ziekte, hematomen, arteriosclerose, pulmonaal oedeem, pleurale effusie, interstitiële longziekte, pleurapijn, pleuritis, faryngolaryngeale pijn, irritatie van de keel, maagdarmbloedingen, melaena, mondzweren, gastro-oesofagale reflux, stomatitis, oesofaguspijn, droge mond, gastritis, verhoogde gevoeligheid van de tanden, hepatotoxiciteit, toxische hepatitis, geelzucht, exfoliatieve rash, geneesmiddeleneruptie, pijn aan de huid, ecchymose, zwelling in het gelaat, stijfheid van de skeletspieren, spierzwakte, zwelling van de gewrichten, dysurie, mictiedrang, nycturie, borstpijn, gynaecomastie, erectiele disfunctie, gelaatsoedeem, gravitatie oedeem, griepachtige verschijnselen, koude rillingen, gevoel van verandering van lichaamstemperatuur, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verlaagd bloedglucose, verhoogd bloedureum, verlaagde globulinen. Afleverstatus: U.R. Verpakking en prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: December 2013. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde samenvatting van de productkenmerken (SmPC). Voorschrijvers en apothekers worden bij introductie van Tasigna voorzien van een informatiepakket. De SmPC en het informatiepakket zijn te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl. Referentie: 1. SmPC Tasigna, december 2013. *Claim t.o.v. Glivec®. #Betreft een fictieve patiënt

Tas 182 SmPC_Sanne 192x54.indd 1

25-02-2014 12:04

GLIVEC® 100 mg en 400 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling: Filmomhulde tabletten, bevattende 100 mg resp. 400 mg imatinib (als mesilaat). Indicaties: Glivec is geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom (bcr-abl) positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML), voor wie beenmergtransplantatie niet als eerstelijnsbehandeling wordt beschouwd; volwassen patiënten en kinderen met Ph+ CML in de chronische fase na falen van interferon-alfa therapie, of in de acceleratiefase of in de blastaire crisis; volwassen patiënten en kinderen met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia chromosoom positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) geïntegreerd met chemotherapie; volwassen patiënten met myelodysplastische/myeloproliferatieve ziekten (MDS/MPD) geassocieerd met herschikkingen van het platelet-derived growth factor receptor (PDGFR) gen; volwassen patiënten met hypereosinofiel syndroom (HES) in een gevorderd stadium en/of chronische eosinofiele leukemie (CEL) met FIP1L1-PDGFRa herschikking; volwassen patiënten met recidiverende of refractaire Ph+ ALL als monotherapie. Glivec is ook geïndiceerd voor de behandeling van: volwassen patiënten met Kit (CD 117) positieve niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne gastro-intestinale stromale tumoren (GIST); de adjuvante behandeling van volwassen patiënten die een significant risico hebben op recidief na resectie van Kit (CD117)-positieve GIST. Patiënten met een laag of zeer laag risico op recidief dienen geen adjuvante behandeling te krijgen; de behandeling van volwassen patiënten met nietreseceerbare dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) en volwassen patiënten met terugkerende en/of gemetastaseerde DFSP die niet in aanmerking komen voor chirurgie. Dosering: CML bij volwassenen: De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten in de chronische fase van CML en 600 mg/dag voor patiënten in de acceleratiefase of de blastaire crisis. Onder bepaalde omstandigheden mag worden overwogen om de doses te verhogen van 400 mg tot 600 mg of 800 mg (chronische fase) of van 600 mg tot een maximum van 800 mg (tweemaal daags een dosis van 400 mg) (acceleratiefase of in de blastaire crisis). CML bij kinderen: De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m²). De dosis van 340 mg/m² per dag wordt aanbevolen voor kinderen in de chronische fase van CML en de gevorderde CML fasen (de totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). De behandeling kan gegeven worden als een éénmaal daagse dosis, als alternatief mag de dagelijkse dosis verdeeld worden over twee toedieningen – één ´s morgens en één ´s avonds. Er is geen ervaring in de behandeling van kinderen jonger dan 2 jaar. Onder bepaalde omstandigheden mag worden overwogen om de doses te verhogen van 340 mg/m² naar 570 mg/m² per dag (totale dosis van 800 mg mag niet worden overschreden). Ph+ ALL bij volwassenen: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met Ph+ ALL is 600 mg/dag. Ph+ ALL bij kinderen: De dosering voor kinderen dient gebaseerd te zijn op de lichaamsoppervlakte (mg/m2). De dosis van 340 mg/m2 per dag wordt aanbevolen voor kinderen met Ph+ ALL (totale dosis niet hoger dan 600 mg). Er is geen ervaring bij kinderen jonger dan 1 jaar. MDS/MDP: De aanbevolen dosis van Glivec is 400 mg/dag voor patiënten met MDS/MPD. HES/CEL: De aanbevolen dosis van Glivec is 100 mg/dag. Een dosisverhoging naar 400 mg mag voor deze patiënten worden overwogen in afwezigheid van bijwerkingen als evaluaties een onvoldoende respons op de behandeling aantonen. GIST: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met niet-reseceerbare en/of gemetastaseerde maligne GIST is 400 mg/dag. De aanbevolen Glivec-dosis is 400 mg/dag voor de adjuvante behandeling van volwassen patiënten volgend op resectie van GIST. DFSP: De aanbevolen dosis van Glivec voor patiënten met DFSP is 800 mg/dag. Dosisaanpassing in geval van bijwerkingen: Bij ernstige niet-hematologische bijwerking moet de behandeling onderbroken worden totdat de bijwerking verdwenen is. Hierna kan de behandeling hervat worden, zoals aangewezen, afhankelijk van de oorspronkelijke ernst van de bijwerking. Dosisvermindering of stopzetting van de behandeling vanwege ernstige neutropenie en trombocytopenie worden aanbevolen, zoals aangeduid in de volledige geregistreerde productinformatie. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Glivec dient ingenomen te worden met voedsel en met een groot glas water om het risico op gastrointestinale irritaties te minimaliseren. Glivec in combinatie met hoge dosis chemothaerapie bij Ph+ ALL patiënten kan voorbijgaaande levertoxiciteit veroorzaken. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met leverfunctiestoornissen of ernstige nierinsufficiëntie. Regelmatige controle van TSH spiegels bij patiënten die thyreoïdectomie hebben ondergaan en die levothyroxinevervangende therapie hebben gekregen. Ernstige vochtophoping kan optreden, vooral bij ouderen en patiënten met een voorgeschiedenis van een hartaandoening. Daarom wordt aanbevolen om de patiënten regelmatig te wegen. Volledige bloedtellingen moeten regelmatig uitgevoerd worden tijdens de behandeling met Glivec, evenals controle van de leverfunctie. Leverschade (o.a. leverfalen, levernecrose) is waargenomen bij Glivec; toename in ernstige leverreacties is gezien bij combinatie met chemotherapie. Daarom moet de leverfunctie zorgvuldig gecontroleerd worden bij combinatie van Glivec met chemotherapie. Patiënten met een hartaandoening, met risicofactoren voor hartfalen of met een voorgeschiedenis van nierfalen dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd en elke patient met tekenen of symptomen die overeenkomen met hartfalen dient geëvalueerd en behandeld te worden. Vanwege het mogelijk voorkomen van tumorlysissyndroom worden correctie van klinisch significante dehydratie en behandeling van hoge urinezuurwaarden aanbevolen vóór de initiatie van Glivec. Zorgvuldige controle van de groei van kinderen wordt aanbevolen. Glivec mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Vrouwen die met Glivec worden behandeld mogen geen borstvoeding geven. Interacties: Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdige gebruik van geneesmiddelen die CYP3A4 remmen of induceren, of die substraat zijn voor CYP3A4, CYP2C9 of CYP2D6, of hoge doses paracetamol. Omwille van bekende verhoogde risico’s op bloeding samen met het gebruik van imatinib zouden patiënten die anti-coagulatie nodig hebben, heparinederivaten met laag moleculair gewicht moeten krijgen of standaard heparine in plaats van coumarine-derivaten zoals warfarine. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van Glivec in combinatie met chemotherapie. Bijwerkingen: Zeer vaak: Neutropenie, trombocytopenie, anemie, hoofdpijn, misselijkheid, diarree, braken, dyspepsie, buikpijn, periorbitaal oedeem, dermatitis/eczeem/rash, spierspasme en krampen, pijn van de skeletspieren met inbegrip van myalgie, artralgie, botpijn, vochtretentie en oedeem, moeheid, gewichtstoename. Vaak: Pancytopenie, febriele neutropenie, anorexie, slapeloosheid, duizeligheid, paresthesie, smaakstoornissen, hypo-esthesie, ooglidoedeem, verhoogde tranenvloed, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, droge ogen, troebel zicht, blozen, bloedingen, dyspnoe, neusbloeding, hoest, flatulentie, opgezwollen buik, gastro-oesofageale reflux, constipatie, droge mond, gastritis, verhoogde leverenzymen, pruritus, gelaatsoedeem, droge huid, erytheem, alopecia, nachtelijk zweten, lichtovergevoeligheidsreactie, zwelling van de gewrichten, zwakte, koorts, anasarca, koude rillingen, koortsrillingen, gewichtsafname. Soms: Herpes zoster, herpes simplex, nasofaryngitis, pneumonie, sinusitis, cellulitis, infectie van de bovenste luchtwegen, influenza, urineweginfectie, gastro-enteritis, sepsis, trombocytemie, lymfopenie, beenmergdepressie, eosinofilie, lymfadenopathie, hypokaliëmie, toegenomen eetlust, hypofosfatemie, verminderde eetlust, dehydratie, jicht, hyperurikemie, hypercalciëmie, hyperglykemie, hyponatriëmie, depressie, verminderd libido, angstgevoel, migraine, slaperigheid, flauwvallen, perifere neuropathie, geheugenstoornissen, ischias, restless legs-syndroom, tremor, hersenbloeding, oogirritatie, oogpijn, orbitaal oedeem, sclerale bloeding, retinale bloeding, blefaritis, maculair oedeem, vertigo, tinnitus, gehoorverlies, hartkloppingen, tachycardie, congestief hartfalen, longoedeem, hypertensie, bloeduitstorting, subduraal hematoom, perifeer koudegevoel, hypotensie, Raynaud-fenomeen, pleurale effusie, faryngolaryngeale pijn, keelontsteking, stomatitis, zweren in de mond, gastro-intestinale bloeding, oprisping, melaena, oesofagitis, ascites, maagzweer, haematemesis, cheilitis, dysfagie, pancreatitis, hyperbilirubinemie, hepatitis, geelzucht, pustulaire rash, kneuzing, toegenomen zweten, urticaria, blauwe plekken, verhoogde neiging tot kneuzingen, hypotrichosis, hypopigmentatie van de huid, exfoliatieve dermatitis, onychoclasis, folliculitis, petechieën, psoriasis, purpura, hyperpigmentatie van de huid, bulleuze erupties, stijfheid van gewrichten en spieren, nierpijn, hematurie, acuut nierfalen, verhoogde urinaire frequentie, gynaecomastie, erectiele disfunctie, menorragie, onregelmatige menstruatie, seksuele disfunctie, tepelpijn, vergroting van de borst, scrotumoedeem, pijn op de borst, malaise, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedcreatinefosfokinase, verhoogd bloedlactaatdehydrogenase, verhoogde alkalische fosfatase in bloed. Raadpleeg voor een compleet overzicht de volledige productinformatie. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Volledig vergoed. Datering SmPC: November 2013. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde samenvatting van de productkenmerken (SmPC). De SmPC is te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl.

Tas 182 SmPC 2x192x54.indd 2

28-01-2014 11:29

JAKAVI 5 mg / 15 mg / 20 mg tabletten. ▼Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website www.lareb.nl. Samenstelling: Tablet met 5 mg / 15 mg / 20 mg ruxolitinib (als fosfaat). Indicaties: De behandeling van aan de ziekte gerelateerde splenomegalie of symptomen bij volwassen patiënten met primaire myelofibrose (ook chronische idiopathische myelofibrose genoemd), post-polycythaemia vera-myelofibrose of post-essentiële trombocytemie-myelofibrose. Farmacotherapeutische categorie: Farmacotherapeutische categorie: Antineoplastische agentia, proteïnekinase-inhibitoren. Dosering: De aanbevolen startdosering is 15 mg (aantal bloedplaatjes tussen de 100.000/mm³ en 200.000/mm³) en 20 mg (aantal bloedplaatjes >200.000/mm³) tweemaal daags, met of zonder voedsel. Maximale startdosering is tweemaal daags 5 mg bij patiënten met het aantal bloedplaatjes tussen de 50.000/mm³ en 100.000/mm³ en bij deze patiënten is voorzichtigheid geboden. Een complete bloedtelling met inbegrip van een differentiële witte bloedceltelling dient voor de start van de behandeling te worden uitgevoerd en dient vervolgens elke 2 4 weken te worden gecontroleerd tot de dosering van Jakavi gestabiliseerd is. De behandeling moet worden gestaakt als het aantal bloedplaatjes lager is dan 50.000/mm³ of als het absolute aantal neutrofielen lager is dan 500/mm³. De startdosering mag niet worden verhoogd tijdens de eerste vier weken van de behandeling en daarna mag de dosering niet vaker dan om de 2 weken worden verhoogd. De maximale dosering is tweemaal daags 25 mg. De behandeling mag worden voortgezet zolang de baten-risicoverhouding gunstig blijft. De behandeling moet echter na 6 maanden worden gestaakt indien er geen vermindering van de miltgrootte is of geen verbetering van symptomen sinds de start van de behandeling. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in rubriek 6.1 vermelde hulpstoffen. Zwangerschap en borstvoeding. Waarschuwingen: Behandeling met Jakavi kan hematologische bijwerkingen veroorzaken waaronder trombocytopenie, anemie en neutropenie. Complete bloedtellingen dienen te worden gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd en indien nodig moet de dosering worden aangepast. De behandeling met Jakavi mag niet worden gestart voordat actieve ernstige infecties zijn verdwenen. Artsen moeten patiënten die Jakavi krijgen zorgvuldig observeren op verschijnselen en klachten van infecties en moeten meteen een geschikte behandeling starten. Tuberculose is soms (0,27%) gemeld als bijwerking: patiënten moeten voor de behandeling worden onderzocht op (in)actieve tuberculose. Artsen moeten alert zijn op symptomen van progressieve multifocale leukencefalopathie (PML). Bij PML-symptomen moeten doorverwijzing naar een neuroloog en passende diagnostische maatregelen overwogen worden. Indien PML vermoed wordt moet verder doseren worden uitgesteld tot PML is uitgesloten. De aanbevolen startdosering dient met ongeveer 50% te worden verlaagd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen (creatinineklaring lager dan 30 ml/min) of met leverfunctiestoornissen. Dosisaanpassing is aanbevolen wanneer toegediend met sterke CYP3A4-remmers of tweevoudige remmers van CYP2C9- en CYP3A4-enzymen. Interacties: Bij toediening van Jakavi met sterke CYP3A4-remmers moet de dosis van Jakavi met ongeveer 50% worden verlaagd en de patiënten moeten nauwgezet worden gecontroleerd op cytopenieën. Een 50% dosisverlaging moet worden overwogen wanneer geneesmiddelen gebruikt worden die tweevoudige remmers van CYP2C9- en CYP3A4-enzymen zijn. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend: urineweginfecties, anemie, trombocytopenie, neutropenie, bloeding (met inbegrip van intracraniale en gastro-intestinale bloedingen, blauwe plekken en andere bloedingen), gewichtstoename, hypercholesterolemie, duizeligheid, hoofdpijn, verhoogd alanine-aminotransferase, verhoogd aspartaataminotransferase. Vaak voorkomend: herpes zoster, flatulentie. Soms voorkomend: tuberculose. Raadpleeg voor een compleet overzicht van de bijwerkingen de samenvatting van de productkenmerken. Afleverstatus: U.R. Verpakking en Prijs: Zie Z-Index. Vergoeding: Aangevraagd. Datering SmPC: November 2013. Raadpleeg voor meer informatie de geregistreerde samenvatting van de productkenmerken (SmPC). De SmPC is te verkrijgen bij Novartis Pharma B.V., Postbus 241, 6800 LZ Arnhem, 026-3782555, of via www.novartisoncology.nl. ®

Jak 040 SmPC 192x54.indd 1

28

Momenteel wordt veel onderzoek gedaan naar het gebruik van CAR-therapie bij solide tumoren. Er is volgens Lokhorst een enorme lijst CAR’s in ontwikkeling voor de behandeling van onder andere borstkanker, prostaatkanker en longkanker. Lokhorst: “Ook bij solide tumoren hangt het succes vooral

28-01-2014 12:04


COMFORT-trials

Placebo versus ‘best available therapy’ bij myelofibrose Een posthoc-analyse van de controlegroepen uit de COMFORT-trials laat zien dat patiënten met myelofibrose die de beste beschikbare behandeling kregen, niet beter af te zijn dan patiënten in de placebogroep. In geen van de groepen werd een betekenisvolle verbetering gerapporteerd wat betreft splenomegalie, ziektegerelateerde symptomen en kwaliteit van leven. effectiviteit van placebobehandeling (COMFORT-I, n = 154) werd vergeleken met de beste beschikbare therapie (COMFORT-II, n = 73). In de groep die de beste beschikbare behandeling kreeg, werd 47% van de patiënten behandeld met hydroxyureum en 16% met glucocorticoïden. Een derde van de patiënten werd niet behandeld.

Vergelijking controlegroepen

Deze data suggereren dat conventionele behandeling van myelofibrose geen verlichting van de symptomen geeft ten

In Haematologica werd onlangs een posthoc-analyse gepresenteerd waarin de

40

20

Verandering (%)

De recent aangetoonde betrokkenheid van het Janus-kinase (JAK)-pathway bij myelofibrose heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe behandelopties bij deze aandoening. De effectiviteit van ruxolitinib – een selectieve remmer van JAK-1 en JAK-2 – werd vastgesteld in de COMFORT-studies (COntrolled MyeloFibrosis study with ORal JAK inhibitor Treatment). COMFORT-I was een dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie bij 309 patiënten die ongevoelig waren of niet in aanmerking kwamen voor beschikbare behandeling. COMFORT-II was een openlabel studie bij 219 patiënten die werden gerandomiseerd naar ruxolitinib of de beste beschikbare behandeling. Behandeling met ruxolitinib leidde in beide studies tot een afname van de miltgrootte en een verbetering van de ziektegerelateerde symptomen en kwaliteit van leven terwijl de situatie van de patiënten in beide controlegroepen niet verbeterde.

60

0

-20 35% afname -40

-60

Placebo versus conventioneel Bij één patiënt in de placebogroep en geen enkele patiënt in de groep die de beste beschikbare behandeling kreeg was de miltgrootte na 24 weken met ≥ 35% afgenomen ten opzichte van baseline (zie figuur). Ook werden in beide groepen geen klinisch betekenisvolle veranderingen in de kwaliteit van leven of symptomen gerapporteerd. Niet-hematologische bijwerkingen waren veelal van graad 1 of 2. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren buikpijn, vermoeidheid, perifeer oedeem en diarree.

-80 Placebo (n = 106) -100

Beste beschikbare therapie (n = 45) Behandeld (n = 26) Onbehandeld (n = 19)

Figuur. Verandering in miltgrootte bepaald met MRI/CT op week 24 ten opzichte van baseline

opzichte van placebobehandeling. De resultaten in de experimentele groepen van de COMFORT-studies benadrukken de waarde van JAK-remmers bij de behandeling van myelofibrose.

Mesa RA, Kiladjian JJ, Verstovsek S, et al. Comparison of placebo and best available therapy for the treatment of myelofibrosis in the phase 3 COMFORT studies. Haematologica. 2014;99:292-8.


d oa pp nl s a i ow t D gra de !

Oncology / Hematology News International voor tablets en smartphones U bent al gewend Oncology / Hematology News International in het handzame gedrukte formaat te lezen. Maar zoals dat met papieren exemplaren gaat, verdwijnen deze uiteindelijk in de papierbak. Vanaf nu kunt u toch nog dat interessante interview met uw collega, het verslag van het congres waarvoor u verhinderd was of het referaat van die interessante studie uit voorgaande edities nalezen. Sla de belangrijkste publicaties op in uw ‘Favorieten’, zodat ze ook ‘off line’ beschikbaar zijn. Daarnaast wordt u met deze ONI/HNI-app ook tussentijds op de hoogte gehouden van de nieuwste ontwikkelingen door middel van persberichten en een congresagenda. De ONI/HNI-app biedt verder nog links naar relevante websites met (live stream) interviews, wetenschappelijke publicaties en richtlijnen.

Download de app (eenmalig met BIG-registratie) via de QR-code in de App Store (Apple) of Google play (Android)

29

EMBT 2014

Korte berichten T-Guard Onlangs werd in Nijmegen de eerste patiënt met het experimentele geneesmiddel T-Guard behandeld in het kader van een fase I/II-studie. In samenwerking met het Radboudumc test Xenikos de veiligheid en effectiviteit van het geneesmiddel bij 20 patiënten met ernstige afstotingsreacties na hemopoietische stamceltransplantatie. De eerste tussentijdse resultaten worden in het najaar van 2014 verwacht, de definitieve resultaten halverwege 2015. Participatiemaatschappij Oost Nederland NV (PPM Oost), Innovatieen Investeringsfonds Gelderland en Sanquin investeerden in de ontwikkeling van T-Guard. PPM Oost, 6 maart 2014

Laatste ontwikkelingen op het gebied van autologe en allogene stamceltransplantatie

40e Annual Meeting EBMT in Milaan Van 30 maart tot en met 2 april vond in Milaan de 40e Annual Meeting van de European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) plaats. Aandacht was er met name voor chimere antigeenreceptoren, ernstige aplastische anemie, antithymocytenglobuline en donorlymfocyteninfusie. Hier volgt een korte impressie. Na de opening door congresvoorzitter Marco Bregni (University Vita-Salute San Raffaele, Milaan) werd de Van Bekkum Award voor het beste abstract uitgereikt aan Stephan Grupp (University of Pennsylvania,

sed/refractaire acute lymfatische leukemie (ALL). De onderzoeksgroep van Grupp behandelde 22 kinderen (mediane leeftijd 9 jaar) en 5 volwassenen (mediane leeftijd

Het is onbekend of nieuw-gediagnosticeerde kinderen zonder donormatch immuuntherapie moeten krijgen

Proefproject adaptive licensing De EMA wil dat patiënten sneller toegang krijgen tot nieuwe geneesmiddelen. Daarom nodigt de geneesmiddelautoriteit fabrikanten uit mee te doen aan een pilotproject rondom ‘adaptive licensing’. Daarin geeft de EMA toestemming een geneesmiddel te gebruiken bij een beperkte groep patiënten voordat alle registratiestudies zijn afgerond. Aan de hand van de onderzoeksresultaten die daaruit voortkomen, wordt bekeken of de indicatie kan worden uitgebreid naar een bredere groep patiënten. Pharmaceutisch Weekblad, 27 maart 2014

Werkloosheid jonge specialisten Aios-belangenvereniging De Jonge Specialist is gestart met een vervolgonderzoek naar werkloosheid onder startend medisch specialisten, de ‘jonge klaren’. Hiermee borduren zij voort op de Jonge Klaren Enquête die zij vorig jaar hielden onder aios en jonge klaren met als doel de (verborgen) werkloosheid in kaart te brengen. Hieruit kwam naar voren dat er sprake was van aanhoudende werkloosheid; gemiddeld 5% met pieken tot 15% binnen sommige specialismen. Ook bleek er in toenemende mate sprake van verborgen werkloosheid. Daarvan is sprake als jonge klaren een tijdelijke aanstelling hebben zonder uitzicht op een vaste dienstbetrekking. Hoewel er naar aanleiding van deze onderzoeksresultaten diverse acties zijn ondernomen, heeft De Jonge Specialist de indruk dat de problemen nog steeds toenemen. Daarom brengen zij dit jaar opnieuw de feitelijke en verborgen werkloosheid in kaart. Daarbij wordt specifiek aandacht besteed aan het ‘weglekken’ van jonge klaren naar het buitenland en aan onof onderbetaalde stageconstructies. Om net als vorig jaar tot een betrouwbare steekproef te komen is het van groot belang dat zoveel mogelijk jonge klaren en aios in de eindfase van de opleiding deze enquête invullen. Dat kan via de website van De Jonge Specialist. De uitkomsten van dit onderzoek worden deze zomer bekendgemaakt. Orde van Medisch Specialisten, 26 maart 2014

30

Philadelphia). De Amerikaanse hoogleraar kreeg de prestigieuze prijs voor zijn onderzoek naar een op CD19 gerichte chimere antigeenreceptor (CAR) voor de behandeling van kinderen en volwassenen bij relap-

50 jaar) met CD19-positieve ALL met de door hen ontwikkelde CAR. De deelnemers ontvingen in 1 tot 3 dagen per infuus een mediane hoeveelheid van 3,7 x 106 CTL019 cellen/kg (0,7 tot 18 x 106/kg). Van de 27

patiënten bereikten er 24 (89%) complete remissie; van de 22 kinderen waren dat er 19 (86%). Hiervan hadden er na een mediane follow-up van 3,4 maanden (2 tot 18 maanden) 13 een complete beenmergremissie. “Een belangrijke mijlpaal in het aantonen van het potentieel van deze therapie voor patiënten die geen andere behandelingsopties hebben”, aldus Grupp (abstract #PH-O001). De Basic Science Award for Physicians, die daarna werd uitgereikt, werd gewonnen door Nicoletta Cieri (University Vita-Salute San Raffaele, Milaan). Ze kreeg de prijs voor haar onderzoek naar het mechanisme achter de formatie van memory T-cellen (abstract #PH-O007).

Ernstige aplastische anemie

30e Verpleegkundigensymposium Tegelijkertijd met de 40e Annual Meeting voor artsen, vond de 30e Meeting van de EBMT Nurses Group plaats. Nederland was vertegenwoordigd met onder andere een posterpresentatie van Corien Eeltink (VU medisch centrum) over vruchtbaarheid en seksuele functioneren van vrouwelijke hodgkinlymfoomoverlevers. Aan het vragenlijstonderzoek van de nurse practitioner deden 36 jonge vrouwen (< 40 jaar) mee, van wie er 18 (50%) naar eigen zeggen vruchtbaar waren. 10 deelnemers (28%) wisten niet of ze vruchtbaar of onvruchtbaar waren, hoewel 7 van hen aangaven graag kinderen te willen. 63% van de deelnemers rapporteerde seksuele disfunctie. Wat betreft seksualiteit gaven 14 deelnemers (39%) aan een of meer seksuele problemen te hebben. Vrouwelijke seksuele disfunctie volgens de Female Sexual Function Index werd gerapporteerd door 11 deelnemers (31%). Hoewel cijfers over seksuele disfunctie vergelijkbaar waren met de algemene populatie, werd een gebrek aan verlangen vaker gerapporteerd door de deelnemende hodgkinoverlevers. Aangezien 30% van de deelnemers aangaf niet te weten of ze al dan niet vruchtbaar was, pleit Eeltink voor meer bewustwording over vruchtbaarheid na de behandeling van hodgkinlymfoom (abstract #NP023).

Naam van het geneesmiddel en farmaceutische vorm: ICLUSIG® 15 mg / 45 mg filmomhulde tabletten Filmomhulde tablet met 15 mg / 45 mg ponatinib (als hydrochloride). Therapeutische indicaties Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met Chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase, die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben; Philadelphia-chromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) die resistent zijn voor dasatinib; die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315I-mutatie hebben. Farmacotherapeutische categorie Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATC-code: L01XE24. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in de SmPC rubriek 6.1 vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen Myelosuppressie - Iclusig wordt in verband gebracht met ernstige (graad 3 of 4) trombocytopenie, neutropenie en anemie. De frequentie van deze bijwerkingen is hoger bij patiënten met CML in de acceleratiefase (AP-CML) of CML in de blastaire fase (BP-CML)/Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (CP-CML). In de eerste 3 maanden dient om de 2 weken een volledig bloedbeeld te worden bepaald en daarna maandelijks of zoals klinisch aangewezen. Myelosuppressie was in het algemeen reversibel en werd doorgaans behandeld door tijdelijk te stoppen met Iclusig of de dosis te verlagen .Vaatocclusie -Arteriële en veneuze trombose en occlusies, met inbegrip van fataal myocardinfarct, beroerte, stenose van grote arteriële vaten van de hersenen, ernstig perifeer vaatlijden, en de noodzaak van spoedprocedures van revascularisatie, zijn bij met Iclusig behandelde patiënten opgetreden. Iclusig mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van myocardinfarct of beroerte, tenzij het mogelijke voordeel van behandeling zwaarder weegt dan het mogelijke risico. Alvorens de behandeling met ponatinib te starten moet de cardiovasculaire status van de patiënt worden beoordeeld en moeten de cardiovasculaire risicofactoren actief worden behandeld. Tijdens de behandeling met ponatinib moet de cardiovasculaire status voortdurend worden gecontroleerd en de therapie worden geoptimaliseerd. Er moet worden gecontroleerd op de mogelijke aanwezigheid van trombo-embolie en vaatocclusie en de behandeling met Iclusig moet onmiddellijk worden onderbroken in geval van vaatocclusie. Het besluit om de Iclusig-therapie te herstarten moet worden genomen op geleide van een afweging van de voordelen en de risico’s.Hypertensie kan bijdragen aan het risico op arteriële trombotische voorvallen. Tijdens de behandeling met Iclusig moeten verhogingen van de bloeddruk worden gecontroleerd en behandeld, en hypertensie moet worden behandeld tot normaal. De behandeling met Iclusig moet tijdelijk worden onderbroken als de hypertensie niet medisch onder controle wordt gehouden.Pancreatitis en serumlipase - Iclusig wordt in verband gebracht met pancreatitis. Het serumlipase dient gecontroleerd te worden in de eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna periodiek. Onderbreking van de behandeling of dosisverlaging kan nodig zijn. Als een verhoogde lipaseactiviteit gepaard gaat met abdominale symptomen, moet met Iclusig worden gestopt en moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor pancreatitis.Voorzorg wordt aanbevolen bij patiënten met een geschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik. Patiënten met ernstige of zeer ernstige hypertriglyceridemie moeten op passende wijze worden behandeld om het risico op pancreatitis te verlagen. Afwijkende leverfunctie -Iclusig kan leiden tot verhoogde activiteit van ALAT, ASAT, bilirubine en alkalische fosfatase. Leverfunctietesten dienen periodiek te worden uitgevoerd, zoals klinisch aangewezen. Interacties Voorzorg moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van Iclusig met matige tot sterke CYP3A-remmers en bij gelijktijdig gebruik van Iclusig en sterke CYP3A-inductoren. Nauwlettende observatie wordt aanbevolen wanneer ponatinib tegelijk

HEMATOLOGY NEWS Bijsluiter: 192 x 54 mm (bxh) inclusief kader!

Op het presidentiële symposium op maandag, presenteerde Neha Bhatnagar (Imperial College, Londen) data van haar onderzoek naar de rol van ongerelateerde stamceltransplantatie bij kinderen met idiopathische ernstige aplastische anemie (SAA). Het is onbekend of nieuw-gediagnosticeerde kinderen zonder donormatch immuuntherapie moeten krijgen of beter direct een ongerelateerde donorstamceltransplantatie kunnen ondergaan. De groep van Bhatnagar analyseerde retrospectief gegevens van 27 ongerelateerde donor-HSCT’s bij idiopathische SAA. Na een mediane follow-up van 22 maanden (range 5 tot 95 maanden) was de 2,5-jaars overleving na HSCT 95,7% (95% -BI 72,9 tot 99,4%) en de 2,5-jaars eventvrije overleving 92,11% (95% -BI 71,9 tot 98,0%). Acute GVHD (graad I-II)

wordt toegediend met stoffen waarvan de concentratie in het serum door ponatinib kan worden veranderd. Geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen kunnen de oplosbaarheid van ponatinib verlagen en daardoor de biobeschikbaarheid ervan verlagen. Bijwerkingen De meest voorkomende ernstige bijwerkingen >1% (tijdens de behandeling optredende frequenties) waren pancreatitis, buikpijn, pyrexie, anemie, febriele neutropenie, verlaagd aantal bloedplaatjes, myocardinfarct, diarree, verhoogde lipaseactiviteit, verlaagd aantal neutrofielen en pancytopenie. In totaal waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) verlaagd aantal bloedplaatjes, huiduitslag, droge huid en buikpijn.. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend (≥ 1/10): anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes , verlaagd aantal neutrofielen, verminderde eetlust, hoofdpijn, hypertensie, dyspneu, hoesten, buikpijn, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, verhoogde lipaseactiviteit, verhoogde activiteit alanine-aminotransferase, huiduitslag, droge huid, botpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, rugpijn, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie. Vaak voorkomend (≥ 1/100, < 1/10): longontsteking, sepsis, infectie van de bovenste luchtwegen, folliculitis, pancytopenie, febriele neutropenie, verlaagd aantal witte bloedcellen, uitdroging, vocht vasthouden, hypocalciëmie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie, gewichtsafname, slapeloosheid, cerebrovasculair accident, perifere neuropathie, lethargie, duizeligheid, migraine, hyperesthesie, hypo-esthesie, paresthesie, wazig zicht, droge ogen, hartfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, coronaire hartziekte, angina pectoris, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, verlaagde ejectiefractie, perifere arteriële occlusieve ziekte, perifere ischemie, claudicatio intermittens, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, epistaxis, dysfonie, pancreatitis, verhoogd amylasegehalte in het bloed, gastro-oesofageale refluxziekte, stomatitis, dyspepsie, opgezwollen buik, ongemak in de buik, droge mond, verhoogd bilirubinegehalte in het bloed, verhoogde activiteit aspartaat-aminotransferase, verhoogde activiteit alkalisch fosfatase in het bloed, verhoogde activiteit gamma-glutamyltransferase, pruritische huiduitslag, exfoliatieve huiduitslag, erytheem, alopecia, pruritus, schilfering van de huid, nachtelijk zweten, hyperhidrose, petechiën, ecchymose, pijnlijke huid, periorbitaal oedeem, musculoskeletale pijn, nekpijn, musculoskeletale pijn op de borst, spierspasmen, erectiestoornis, koude rillingen, griepachtige ziekte, niet-hartgerelateerde pijn op de borst, pijn, voelbare knobbel, gezichtsoedeem. Soms voorkomend (≥ 1/1.000, < 1/100): tumorlysissyndroom, herseninfarct, hersenslagaderstenose, trombose van de netvliesaders, occlusie van de netvliesaders, visusstoornis, ooglidoedeem, myocardischemie, acuut coronair syndroom, ongemak aan het hart, ischemische cardiomyopathie, Prinzmetal-angina, linkerventrikeldisfunctie, atriumflutter, perifere arteriële stenose, slechte perifere circulatie, miltinfarct, veneuze embolie, veneuze trombose, maagbloeding, hepatotoxiciteit, geelzucht, exfoliatieve dermatitis. Afleverstatus U.R. Houder van de vergunning voor het in handel brengen: ARIAD Pharma Ltd. Brooklands Business Park, Wellington Way, Weybridge, KT13 0TT, Verenigd Koninkrijk Datum van herziening van de tekst December 2013; NL/ ICLG/14/0005. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is op verzoek beschikbaar bij Ariad Pharmaceuticals Benelux B.V. Africa Building, Hoogoorddreef 9, 1101 BA Amsterdam Zuid Oost – The Netherlands – Tel. 0207095006 of via email: [email protected], als ook op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

665890_AAD_SMPC_ICLUSIG_192x54.indd 1 Verkorte versie van de samenvatting van de productkenmerken Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Zie rubriek 4.8 voor het rapporteren van bijwerkingen. (raadpleeg de volledige Samenvatting van de productkenmerken alvorens het product voor te schrijven). NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Xagrid 0,5 mg harde capsules. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: Elk harde capsule bevat 0,5 mg anagrelide (als anagrelidehydrochloride). Hulpstoffen met bekend effect: Elke harde capsule bevat lactosemonohydraat (53,7 mg) en watervrije lactose (65,8 mg). Lijst van hulpstoffen: Inhoud van de capsule: Povidon (E1201), Watervrije lactose, Lactose (monohydraat), Microkristallijne cellulose (E460), Crospovidon, Magnesiumstearaat; Filmomhulsel capsule: Gelatine, Titaandioxide (E171); Drukinkt: Schellak, Sterke ammoniumoplossing, Kaliumhydroxide (E525), IJzeroxide, zwart (E172). FARMACEUTISCHE VORM: Harde capsule. Een opake, witte, harde capsule met de opdruk S 063. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Xagrid is geïndiceerd voor de verlaging van het aantal trombocyten bij essentiële trombocytose (ET) patiënten met een verhoogd risico die hun bestaande therapie niet goed verdragen of bij wie het verhoogde aantal trombocyten door de bestaande therapie niet tot een aanvaardbaar niveau wordt teruggebracht. Een patiënt met een verhoogd risico: Een essentiële trombocytose patiënt met een verhoogd risico wordt gedefinieerd door één of meer van de volgende kenmerken: > 60 jaar of een trombocytentelling > 1000 x 109/l of een voorgeschiedenis van trombohemorragische incidenten. DOSERING EN WIJZE VAN TOEDIENING: De behandeling met Xagrid moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de beheersing van essentiële trombocytose. De aanbevolen startdosering van anagrelide is 1 mg/dag en moet worden ingenomen in twee opgesplitste doses (0,5 mg/dosis). De startdosis moet gedurende ten minste een week worden aangehouden. Na een week kan de dosis op individuele basis worden getitreerd om de laagste werkzame dosis te bereiken die de trombocytentelling onder 600 x 109/l, en in het ideale geval tussen 150 x 109/l en 400 x 109/l, brengt en/of houdt. De stappen waarin de dosis wordt verhoogd, mogen in een gegeven wekelijks interval niet meer bedragen dan 0,5 mg/dag en de aanbevolen maximale enkelvoudige dosis mag niet meer bedragen dan 2,5 mg (zie rubriek 4.9). Gedurende klinisch onderzoek zijn doses van 10 mg/dag toegepast. Het effect van de behandeling met anagrelide moet regelmatig worden gecontroleerd (zie rubriek 4.4). Als de startdosis > 1 mg/dag bedraagt, moet gedurende de eerste week van de behandeling om de twee dagen een trombocytentelling worden uitgevoerd en daarna ten minste wekelijks totdat een stabiele onderhoudsdosis wordt verkregen. Doorgaans wordt binnen 14 tot 21 dagen na instelling van de behandeling een daling in de trombocytentelling waargenomen en bij de meeste patiënten

1/14/14 11:37 AM wordt een voldoende grote therapeutische respons waargenomen en gehandhaafd bij een dosis van 1 tot 3 mg/ dag (voor aanvullende informatie over de klinische effecten, zie rubriek 5.1). Oudere patiënten: De opgemerkte farmacokinetische verschillen tussen oudere en jonge patiënten met ET (zie rubriek 5.2) rechtvaardigen niet het gebruik van een ander startregime of andere dosistitratiestap voor het bereiken van een individueel patiëntgeoptimaliseerd anagrelideregime. Gedurende klinisch onderzoek was ongeveer 50% van de patiënten behandeld met anagrelide ouder dan 60 jaar, en bij deze patiënten waren geen leeftijdsspecifieke dosisaanpassingen vereist. Zoals verwacht kwamen echter in deze leeftijdsgroep twee maal zoveel ernstige bijwerkingen voor (vooral cardiaal). Nierinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar en moeten de potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Leverinsufficiëntie: Er zijn beperkte farmacokinetische gegevens voor deze patiëntenpopulatie beschikbaar. De leverstofwisseling vormt echter de belangrijkste route voor klaring van het geneesmiddel. De leverfunctie zal dus waarschijnlijk dit proces beïnvloeden. Derhalve wordt afgeraden patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie met anagrelide te behandelen. De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.3 en 4.4). Pediatrische patiënten: De ervaring bij kinderen is beperkt; in deze patiëntengroep dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. De momenteel beschikbare gegevens worden beschreven in rubriek 5.1 en 5.2 maar er kan geen doseringsadvies gedaan worden. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor anagrelide of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met matige of ernstige leverinsufficiëntie. Patiënten met matige of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 50 ml/min). BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Leverinsufficiëntie: De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met lichte leverinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen. Gebruik bij patiënten met verhoogde transaminasewaarden (> 5 maal de bovenlimiet van de normaalwaarde) wordt afgeraden (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Nierinsufficiëntie: De potentiële risico’s en voordelen van een behandeling met anagrelide bij een patiënt met nierinsufficiëntie moeten tegen elkaar worden afgewogen alvorens een behandeling in te stellen (zie rubrieken 4.2 en 4.3). Monitoring: De therapie vereist zorgvuldig klinisch toezicht op de patiënt, onder meer volledige tellingen van bloedcellen (hemoglobine en witte bloedcellen en trombocyten), beoordeling van de leverfunctie (ALT en AST), de nierfunctie (serumcreatinine en ureum) en elektrolyten (kalium, magnesium en calcium). Trombocyten: De trombocytentelling zal binnen 4 dagen na het staken van de behandeling met Xagrid toenemen en zal daarna binnen 10 tot 14 dagen terugkeren naar de waarden van vóór de behandeling. Cardiovasculair: Er zijn ernstige cardiovasculaire bijwerkingen gemeld inclusief gevallen van torsade de pointes, ventriculaire tachycardie, cardiomyopathie, cardiomegalie en congestief hartfalen (zie rubriek 4.8). Men dient voorzichtig te zijn bij het gebruik van anagrelide bij patiënten met bekende risicofactoren voor verlenging van het QT-interval, zoals congenitaal lang QT-syndroom, een bekende

voorgeschiedenis van verkregen QTc-verlenging, geneesmiddelen die het QTc-interval kunnen verlengen en hypokaliëmie. Voorzichtigheid is ook geboden bij patiënten die mogelijk een hogere maximale plasmaconcentratie (Cmax) van anagrelide of de actieve metaboliet ervan, 3-hydroxy-anagrelide, hebben, bijv. leverfunctiestoornis of gebruik met CYP1A2-remmers (zie rubriek 4.5). Nauwlettend monitoren op een effect op het QTc-interval is raadzaam. Een cardiovasculair onderzoek, inclusief een baseline ECG en een echocardiografie wordt aanbevolen vóór aanvang van de behandeling met anagrelide. Patiënten dienen tijdens de behandeling te worden gemonitord op aanwijzingen van cardiovasculaire effecten waarvoor mogelijk aanvullend cardiovasculair onderzoek nodig is. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moeten vóór toediening van anagrelide worden gecorrigeerd en dienen tijdens de behandeling periodiek te worden gemonitord. Anagrelide is een remmer van cyclisch AMP-fosfodiësterase III en in verband met de positieve inotrope en chronotrope effecten dient men bij patiënten van ongeacht welke leeftijd met bekende of vermoedelijke hartziekte voorzichtig te zijn met het gebruik van anagrelide. Bovendien hebben zich ook ernstige cardiovasculaire bijwerkingen voorgedaan bij patiënten zonder vermoedelijke hartziekte en met een normaal cardiovasculair onderzoek vóór de behandeling. Anagrelide dient uitsluitend te worden gebruikt als de potentiële voordelen van therapie groter zijn dan de potentiële risico’s. Pediatrische patiënten: Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar omtrent het gebruik van anagrelide bij kinderen, en anagrelide mag daarom bij deze patiëntengroep slechts met zorg worden gebruikt (zie rubrieken 5.1 en 5.2). Klinisch relevante interacties: Anagrelide is een remmer van cyclisch-AMP-fosfodiësterase III (C-AMP-PDE III). Gelijktijdig gebruik van anagrelide met andere PDE-III-remmers, bijvoorbeeld milrinon, amrinon, enoximon, olprinon en cilostazol wordt afgeraden. Hulpstoffen: Xagrid bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose intolerantie, Lapp lactase deficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. BIJWERKINGEN: De veiligheid van anagrelide is onderzocht in 4 open-label klinische onderzoeken. In 3 van de onderzoeken ontvingen 942 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In deze onderzoeken ontvingen 22 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 4 jaar. In het latere onderzoek ontvingen 3660 patiënten anagrelide in een gemiddelde dosis van ongeveer 2 mg/dag en werden beoordeeld op veiligheid. In dit onderzoek ontvingen 34 patiënten anagrelide gedurende een periode tot 5 jaar. De vaakst gerapporteerde aan het geneesmiddel gerelateerde bijwerkingen waren hoofdpijn, bij ongeveer 14% van de patiënten, palpitaties, bij ongeveer 9% van de patiënten, vochtretentie en misselijkheid, beide bij ongeveer 6% van de patiënten, en diarree bij 5% van de patiënten. Deze bijwerkingen zijn voorspelbaar op grond van de farmacologie van anagrelide (remming van PDE III). Geleidelijke dosistitratie kan deze effecten helpen verminderen (zie rubriek 4.2). Getabelleerde samenvatting van bijwerkingen: Bijwerkingen voortkomend uit klinische onderzoeken, veiligheidsonderzoeken na vergunningverlening en spontane meldingen worden in de onderstaande tabel gepresenteerd. Binnen de systeem/orgaanklassen worden ze onder de volgende rubrieken vermeld: Zeer vaak (≥ 1/10); Vaak (≥ 1/100 tot < 1/10); Soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100); Zelden (≥ 1/10.000 tot < 1/1.000); Zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Bloed-

en lymfestelselaandoeningen: Vaak: anemie; Soms: trombocytopenie, pancytopenie, ecchymose, bloedingen; Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Vaak: vochtretentie; Soms: oedeem, gewichtsverlies; Zelden: gewichtstoename; Zenuwstelselaandoeningen; Zeer vaak: hoofdpijn; Vaak: duizeligheid; Soms: paresthesie, slapeloosheid, depressie, verwardheid, hypo-esthesie, zenuwachtigheid, droge mond, amnesie; Zelden: somnolentie, afwijkende coördinatie, dysartrie, migraine; Oogaandoeningen: Zelden: afwijkende visus, diplopie; Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: Zelden: tinnitus; Hartaandoeningen: Vaak: palpitaties, tachycardie; Soms: congestief hartfalen, hypertensie, aritmie, atriale fibrillatie, supraventriculaire tachycardie, ventriculaire tachycardie, syncope; Zelden: angina pectoris, myocardinfarct, cardiomegalie, cardiomyopathie, pericardiale effusie, vasodilatatie, posturale hypotensie; niet bekend: torsades de pointes; Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Soms: dyspneu, epistaxis, pleura-effusie, longontsteking; Zelden: pulmonale hypertensie, pulmonale infiltraten; Niet bekend: allergische alveolitis inclusief insterstitiële longziekte en pneumonitis; Maagdarmstelselaandoeningen: Vaak: misselijkheid, diarree, buikpijn, flatulentie, braken; Soms: dyspepsie, anorexie, pancreatitis, constipatie, gastro-intestinale bloedingen, gastro-intestinale stoornissen; Zelden: colitis, gastritis, bloedend tandvlees; Lever- en galaandoeningen: Soms: verhoogde leverenzymen; Niet bekend: hepatitis; Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: huiduitslag; Soms: alopecie, huidverkleuring, pruritus; Zelden: droge huid; Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Soms: myalgie, artralgie, rugpijn; Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: impotentie; Zelden: nycturie, nierfalen; Niet bekend: tubulo- interstitiële nefritis; Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: Vaak: vermoeidheid; Soms: pijn op de borst, gevoel van zwakte, rillingen, malaise, koorts; Zelden: asthenie, pijn, griepachtig syndroom; Onderzoeken: Zelden: bloedcreatinine verhoogd. Melding van vermoedelijke bijwerkingen: Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via het nationale meldsysteem: Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, Website: www.lareb.nl AFLEVERSTATUS: U.R. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: Shire Pharmaceutical Contracts Ltd, Hampshire International Business Park, Chineham, Basingstoke, Hampshire RG24 8EP, Verenigd Koninkrijk. NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN: EU/1/04/295/001 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING VAN DE VERGUNNING: 16-11-2004 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST: 11/2013 Aflevering op medisch voorschrift Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europese Geneesmiddelen Bureau (EMEA) http://www. ema.europa.eu. Bijwerkingen dienen te worden gerapporteerd (www.lareb.nl). Bijwerkingen dienen ook te worden gerapporteerd aan Shire BeNeLux via email [email protected] of +32(0)2/711.02.30.


EMBT 2014

werd gezien bij 10 patiëntjes (37,0%) en graad III-IV bij 2 patiëntjes. In totaal 6 patiëntjes ontwikkelden een chronische

multicenterstudie naar twee verschillende doseringen van antithymocytenglobuline (ATG) bij kinderen met hematologische

GVHD (22,2%), overigens beperkt tot de huid (abstract #PH-O004).

ATG bij ongerelateerde ASCT In dezelfde sessie liet Franco Locatelli (University of Pavia, Italië) de resultaten zien van een prospectieve openlabel

maligniteiten die een allogene stamceltransplantatie van een ongerelateerde donor (n = 172; mediane leeftijd 9 jaar; range 1 tot 18) ondergingen. Hoewel ATG veelvuldig wordt ingezet om GVHD bij patiënten met een allogene stamceltransplantatie met een ongerelateerde donor te

MiCo – Milano Congressi

Het goed om nieuw bewijs te hebben dat immuunmodulatie wel degelijk voordeel laat zien

Congreslocatie MiCo in Milaan

Mijlpalen in de behandeling van CML Op weg naar genezing

1965

1972

1975

1978

voorkomen, is de optimale dosis nog niet gedefinieerd. De onderzoekers wilden daarom nagaan of een hoge dosis ATG (30 mg/kg op dag -4, -3 en -2) superieur was aan een lagere dosis (15 mg/kg op dezelfde dagen) voor wat betreft acute GVHD graad II-IV. Na een mediane follow-up van 32 maanden (range 13 tot 70) werd er geen significant verschil gevonden in cumulatieve incidentie (100 dagen) van acute GVHD graad II-IV (hoge dosis: 29%; 95% -BI 20 tot 40, lage dosis: 36%; 95% -BI 28 tot 48). Er werd wel verschil gevonden in 5-jaars ziektevrije overleving (DFS). Deze was in de lage- en de hoge dosis groep respectievelijk 76% (95% -BI 48 tot 71) en 59% (95% -BI 48 tot 71) (p = 0,03). Locatelli concludeert dan ook dat de lage dosis ATG resulteerde in een betere ziekte vrije overleving, zonder dat dit het risico op van acute GVHD verhoogde (abstract #PH-O002).

Donorlymfocyteninfusie

1983

Donorlymfocyteninfusie (DLI) lijkt de overleving van patiënten met perifeer T-cellymfoom bij wie de ziekte is teruggekeerd na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) te verbeteren. Dat zijn de uitkomsten van een retrospectieve analyse van Anne-Claire Mamez (Saint-Antoine Hospital, Parijs) van gegevens van 51 patiënten uit de PROMISEdatabase, van wie er 13 van DLI kregen. De mediane totale overleving na relaps was 18,5 maanden in de met DLI behandelde groep, in vergelijking met 4,8 maanden voor de niet met DLI behandelde groep (p = 0,016). Mamez: “Hoewel het gaat om retrospectieve data, is het goed om nieuw bewijs te hebben dat immuunmodulatie wel degelijk voordeel laat zien.” Haar abstract won de Jian-Jian Luan Award voor Lymphoma Transplant Research (abstract #PH-O112).

1985

1995

2001 2005

Heden

2015


“ Sinds 2010 word ik behandeld met Tasigna®. Ik heb heel snel een complete moleculaire respons bereikt. Volgens mijn dokter is dat een heel goed teken. Het is mijn droom om met de CML-behandeling te kunnen stoppen.”

Raadpleeg de abstracts

Sanne, 39 jaar, CML-patiënt sinds 2010# 1. Kantarjian HM et al. Blood 1993; 82(3): 691-703 2. Silver RT et al. Blood 1999; 94(5): 1517-1536 3. SmPC Glivec, juli 2013 4. SmPC Tasigna, juli 2013. #Betreft een fictieve patiënt

Tas 182 adv 192x271,5_Milestones.indd 1

1012TAS13466

28-01-2014 11:36

31

Meer dan 7 jaar ervaring 200.000 patiënten behandeld*

e

in 1 lijn R ijs

lines 2012 5 e d

el 1A be Lev w

, ESMO gui CC

SUTENT® Onovertroffen in effectiviteit, bewijs en ervaring 1,2

mRCC Approved in 2010

• Mediane overleving van meer dan 2 jaar bij de 1e lijnsbehandeling van mRCC met Sutent 3,4 • Objectief responspercentage(ORR) 47% 3,4

Sutent is ook geregistreerd voor GIST (na falen van imatinib) en PancreasNET 5

14.SUM.21.22

•

Elke dag telt

Meer aandacht voor kinder hemato-oncologie nodig

Recommend Documents