Medisch jaarboek 2011

Medisch jaarboek 2011


Onder redactie van: dr. J.N. Keeman dr. J.A. Mazel prof. dr. F.G. Zitman

Houten 2011

© 2011 Bohn Stafleu van Loghum, onderdeel van Springer Media Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden verveelvoudigd, opgeslagen in een geautomatiseerd gegevensbestand, of openbaar gemaakt, in enige vorm of op enige wijze, hetzij elektronisch, mechanisch, door fotokopieën of opnamen, hetzij op enige andere manier, zonder voorafgaande schriftelijke toestemming van de uitgever. Voor zover het maken van kopieën uit deze uitgave is toegestaan op grond van artikel 16b Auteurswet j° het Besluit van 20 juni 1974, Stb. 351, zoals gewijzigd bij het Besluit van 23 augustus 1985, Stb. 471 en artikel 17 Auteurswet, dient men de daarvoor wettelijk verschuldigde vergoedingen te voldoen aan de Stichting Reprorecht (Postbus 3051, 2130 KB Hoofddorp). Voor het overnemen van (een) gedeelte(n) uit deze uitgave in bloemlezingen, readers en andere compilatiewerken (artikel 16 Auteurswet) dient men zich tot de uitgever te wenden. Samensteller(s) en uitgever zijn zich volledig bewust van hun taak een betrouwbare uitgave te verzorgen. Niettemin kunnen zij geen aansprakelijkheid aanvaarden voor drukfouten en andere onjuistheden die eventueel in deze uitgave voorkomen. ISBN 978 90 313 8616 1 NUR 870 Ontwerp omslag: TOSM, Den Haag Ontwerp binnenwerk: TEFF (www.teff.nl) Automatische opmaak: Crest Premedia Solutions (P) Ltd, Pune, India

Bohn Stafleu van Loghum Het Spoor 2 Postbus 246 3990 GA Houten www.bsl.nl

Inhoud

Redactie en auteurs

1

Woord vooraf

3

1

TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk

7

2

Beeldvormende technieken

27

3

Klachten in de gezondheidszorg

61

4

De problematische diagnostiek van het prostaatcarcinoom

75

5

Therapie(on)trouw

83

6

Tien jaar Whole Genome Analysis

91

7

Hypertensie en systolische bloeddruk

109

Redactie en auteurs

Redactie Dr. J.N. Keeman Chirurg n.p., Amsterdam Dr. J.A. Mazel Arts i.r., Borne Prof. dr. F.G. Zitman Psychiater, afdeling Psychiatrie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Auteurs Hoofdstuk 1 − TNF-Į-blokkade in de dagelijkse praktijk Dr. A.E. van der Bijl, reumatoloog, Isala Klinieken Zwolle Drs. D.M. Oude Hergelink, co-assistent/onderzoeker, Medisch Spectrum Twente, Enschede Dr. M.G.V.M. Russel, maag-darm-leverarts, Medisch Spectrum Twente, Enschede Dr. J.M. Götz, maag-darm-leverarts, Medisch Spectrum Twente, Enschede Dr. D.N.H. Enomoto, dermatoloog, Isala Klinieken, Zwolle Hoofdstuk 2 − Beeldvormende technieken Dr. C.J.L.R. Vellenga, radioloog, Almelo Drs. M.L. Schimmelpenninck-Scheiffers, radioloog, Hengelo Drs. J.A.G. van Bemmel, huisarts, Amersfoort Hoofdstuk 3 − Klachten in de gezondheidszorg Prof. dr. J. Bennebroek Gravenhorst, emeritus hoogleraar verloskunde en gynaecologie, Leiden Mr. J. Meyst-Michels, advocaat, Van Benthem & Keulen, Utrecht Drs. K.C.H. Lyppens, neuroloog i.r., Blaricum Hoofdstuk 4 − De problematische diagnostiek van het prostaatcarcinoom Prof. dr. Th.M. de Reijke, uroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

2


Hoofdstuk 5 − Therapie(on)trouw Dr. J.N. Keeman, chirurg n.p., Amsterdam Hoofdstuk 6 − Tien jaar Whole Genome Analysis Prof. dr. M.H. Breuning, klinisch geneticus, LUMC, Leiden Hoofdstuk 7 − Hypertensie en systolische bloeddruk Prof. dr. P.W. de Leeuw, internist, UMCM, Maastricht

Woord vooraf

Voor u ligt de nieuwe editie van Het Medisch Jaar 2010/2011 onder een andere naam. De uitgever Bohn Stafleu van Loghum heeft de redactie (en abonnees) vorig jaar medegedeeld dat het maken van twee edities, te weten Het Medisch Jaar en Jaarboek Huisartsgeneeskunde, niet meer wenselijk was. Zij besloot dat er één editie in de reeks Praktische Huisartsgeneeskunde zou worden uitgebracht. In de redactie van Het Medisch Jaar is toen overlegd over de naam van deze combinatiereeks, waarbij door de redactieleden bezwaar werd gemaakt tegen de titel Jaarboek Huisartsgeneeskunde, daar dit niet strookte met de oorspronkelijke opzet van Het Medisch Jaar. Dit is voor de uitgeverij reden geweest de nieuwe uitgave Medisch jaarboek 2011 te noemen. Voor deze uitgave van Medisch jaarboek 2011 heeft de redactie wederom zeven onderwerpen gekozen die een zekere actualiteit vertonen. Hoewel de werkwijze bekend mag worden gesteld, volgt hier toch nog een keer de uitleg van de gevolgde procedure. De redactie maakt van de gekozen onderwerpen een kort referaat naar aanleiding waarvan enkele vragen worden geformuleerd. Voor de beantwoording daarvan worden ter zake deskundige auteurs aangezocht. Wanneer de specialist een nieuw geneesmiddel heeft voorgeschreven, blijkt dat tegenwoordig met een zekere regelmaat om een zogeheten biological te gaan. De indicatie tot het voorschrijven voor deze relatief nieuwe groep van medicijnen neemt geleidelijk toe. Zo’n biological is de antitumornecrosefactor alfa (anti-TNF-Į), die effectief is gebleken bij onder andere reumatologische aandoeningen (reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, ziekte van Bechterew), gastro-enterologische aandoeningen (colitis ulcerosa en ziekte van Crohn) en binnen de dermatologie (psoriasis). In het hoofdstuk dat handelt over de biologicals worden deze aspecten nader beschouwd. Beeldvormende technieken zijn in de huidige geneeskunde niet meer weg te denken. De technologie is zo ver ontwikkeld, dat op betrekkelijk eenvoudige manier, maar meestal wel kostbaar, delen van het lichaam zichtbaar gemaakt kunnen worden die vroeger voor de clinicus verborgen bleven. In een uitvoerig hoofdstuk wordt de ontwikkeling van de ontdekking van röntgenstralen door Wilhelm Conrad Röntgen in 1895 naar echografie en MRI beschreven. Hierbij wordt ook de vraag besproken of er in de huisartspraktijk plaats is voor beeldvormend onderzoek zoals echografie.

4


De Wet Klachtrecht Cliënten Zorgsector (WKCZ) is in 1995 ingevoerd en geldt voor alle instellingen en beroepsbeoefenaren in de zorg. Niet alleen de intramurale gezondheidszorg is verplicht om klachtenfunctionarissen en een klachtencommissie te hebben, deze verplichting geldt evenzo voor verzorgingshuizen en huisartsen, kindercrèches en maatschappelijk werk. Laagdrempeligheid en onafhankelijkheid staan daarbij voorop. Klachtencommissies behandelen geen financiële claims. Hiervoor kan de klager zich tot de civiele rechter wenden. Een andere mogelijkheid is het Regionaal Tuchtcollege voor de Zorg, waaronder klachten vallen over ‘handelen ten opzichte van de patiënt of zijn naasten’ en ‘handelen in algemeen belang van de individuele gezondheidszorg’. Inmiddels heeft de ministerraad besloten om een nieuw Wetsvoorstel Cliëntenrecht Zorg (WCZ, april 2010) ter behandeling door te sturen naar de Tweede Kamer. Dit was niet tot erg grote tevredenheid van het bestuur van de KNMG, dat een zeer kritische reactie op het wetsvoorstel heeft gezonden aan de ministers van VWS en Justitie. In dit hoofdstuk wordt duidelijk gemaakt hoe het zit met de verschillende aspecten van ‘klagen’. Het prostaatcarcinoom (PCa) blijft een probleem in de diagnostiek en de behandeling. Deze meest voorkomende maligniteit bij de oudere man geeft veelal geen klachten en wordt nogal eens als een toevalsbevinding opgemerkt. Sedert de introductie van de bepaling van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) als indicator voor het bestaan van een PCa, nemen mannen steeds vaker zelf het initiatief tot screening, niet zelden daartoe gekomen door verhalen van vrienden en/of door advertenties in de krant. Het probleem zit in de diagnostiek van PCa, daar deze nog steeds te wensen over laat. De meest gebruikelijke screeningsmethode is thans de bepaling van het PSA. Sedert de invoering hiervan lijkt het aantal lijders aan deze ziekte toegenomen. Maar behoeven al deze kankers een behandeling? Bekend zijn de tumoren die zich jarenlang sluimerend in de prostaat ophouden. Reden waarom de redactie een beschouwing heeft gewijd aan de prostate cancer antigen 3 (PCA3) assay. PCA3 is een nieuw hulpmiddel bij de diagnostiek van PCa en kan tevens een indicatie geven over de ernst van de ziekte. Therapieontrouw, een veel voorkomend verschijnsel, heeft een negatieve invloed op de zorg als resultaat. Toch is het zo, dat voor het welslagen van een behandeling of preventiemaatregel therapietrouw van uitermate groot belang is. Voor veel artsen is dit een ongrijpbaar fenomeen, al zijn apothekers steeds alerter en worden patiënten beter geïnstrueerd dan voorheen. Maar therapieontrouw vormt niet alleen bij medicatie, kort of lang durend, een probleem, maar ook bij leefstijladviezen en preventieve maatregelen. Vergeetachtigheid of onverschilligheid spelen daarbij een rol, maar de oorzaak kan ook een verkeerd inzicht in de eigen ziekte zijn. Wanneer men zich in de problematiek van therapie(on)trouw verdiept, blijkt het een ingewikkelde, taaie materie op te leveren. Juichend werd in het jaar 2000 medegedeeld dat men erin geslaagd was het menselijk genoom in kaart brengen. Het bereiken van deze mijlpaal zou leiden tot een nieuw tijdperk waarin nieuwe wegen voor preventie, diagnostiek en behandeling zouden kunnen worden ingeslagen. Zijn in de afgelopen

Woord vooraf

tien jaar die hooggestemde verwachtingen ook in vervulling gegaan, of is het zoals James Le Fanu in zijn The Rise & Fall of Modern Medicine zegt: ‘… a science, which will keep legions of molecular biologists happy for decades working out, to the last point of decimals, the infinite complexity of genes…’? Reden genoeg voor de redactie om hieraan een hoofdstuk te wijden. In de NHG-standaard voor de behandeling van hart- en vaatziekten is over hoge bloeddruk het volgende te lezen: ‘De Europese richtlijn hanteert een streefwaarde voor de bloeddruk van 140/90 mmHg en voor diabetespatiënten 130/80 mmHg. Daarbij wordt aangegeven dat er eigenlijk geen optimale bloeddruk voor diabetespatiënten kan worden gedefinieerd.’ Ook in de multidisciplinaire richtlijn van het CBO uit 2006 betreffende cardiovasculair risicomanagement wordt als acceptabele bovengrens van de systolische bloeddruk een waarde van 140 mmHg aangehouden. Tot nog toe waren de bloeddrukrichtlijnen voor patiënten met diabetes en cardiovasculair lijden vooral gebaseerd op het idee hoe lager hoe beter. De vraag is hoe noodzakelijk het is, zeker in verband met de verlaging van de cognitieve vaardigheden van de oudere patiënt, om te streven naar een lage systolische bloeddruk. De redactie hoopt weer een aantal belangwekkende onderwerpen te hebben aangedragen om de lezer een aantal uren leesplezier te bezorgen. De redactie

5

1

TNF-Į -blokkade in de dagelijkse praktijk

Inleiding van de redactie

Met enige regelmaat ziet de huisarts patiënten op zijn spreekuur aan wie de specialist een nieuw geneesmiddel heeft voorgeschreven. Steeds vaker blijkt het dan te gaan om een zogeheten biological. De indicaties voor deze relatief nieuwe groep van medicijnen is groeiende. De antitumornecrosefactor alfa (anti-TNF-Į) is zo’n biological die effectief is gebleken bij onder andere reumatologische aandoeningen (reumatoïde artritis, arthritis psoriatica, ziekte van Bechterew), gastro-enterologische aandoeningen (colitis ulcerosa en ziekte van Crohn) en binnen de dermatologie (psoriasis). Naast de gunstige effecten van het medicament zijn er (soms ernstige) bijwerkingen die het nodig kunnen maken de behandeling te staken. Soms is er comorbiditeit die een relatieve of absolute contra-indicatie is om dit geneesmiddel voor te schrijven. Met inachtneming van de contra-indicaties en bijwerkingen lijken deze middelen echter een aanwinst te zijn bij een veelal chronisch zieke patiënt. In iedere huisartsenpraktijk zijn nu wel enkele patiënten met bovengenoemde aandoeningen die met anti-TNF worden behandeld. Daarom heeft de redactie een aantal deskundigen uitgenodigd om de volgende vragen te beantwoorden: 1 Wat is een anti-TNF-preparaat? 2 Voor welke indicaties zijn deze middelen gereserveerd? 3 Wat zijn de ervaringen met TNF-Į-blokkers tot nu toe bij: a reumatologische aandoeningen; b gastro-enterologische aandoeningen; c huidziekten? 4 Welke contra-indicaties zijn er? 5 Welke (klinisch) belangrijke bijwerkingen zijn er? 6 Is griepvaccinatie bij anti-TNF geïndiceerd? 7 Welke ontwikkelingen zijn er in de nabije toekomst te verwachten ten aanzien van anti-TNF-geneesmiddelen?

8


Deze vragen worden beantwoord vanuit reumatologisch en gastro-enterologisch gezichtspunt. Een dermatoloog gaat nader in op de ervaringen met TNF-preparaten bij dermatologische aandoeningen.

1

TNF-Į-blokkade bij reumatologische aandoeningen

A. E. van der Bijl Gebruikte afkortingen

Aps = arthritis psoriatica CDC = Center of Disease Control and Prevention DAS = disease activity score DMARD’s = disease modifying anti-rheumatic drugs MS = multipele sclerose MTX = methotrexaat NSAID’s = non-steroid anti-inflammatory drugs RA = reumatoïde artritis TNF = tumor necrosis factor VAS = visuele analoge schaal Inleiding

De afgelopen jaren is de behandeling van inflammatoire reumatologische aandoeningen ingrijpend veranderd. Met de komst van nieuwe, zeer potente middelen is het beter mogelijk om de onderliggende aandoening te onderdrukken. Daarnaast is er steeds meer aandacht voor behandeling in de vroege fase van de aandoening. Zo is de behandeling van RA sterk veranderd. Het voorheen gehanteerde piramideschema, waarbij werd gestart met NSAID’s, is nu verlaten. Vroege en intensieve behandeling met antireumatica (de zogeheten DMARD’s) is de behandeling anno 2010. De DMARD’s worden verdeeld in de ‘conventionele’ antireumatica zoals MTX, sulfasalazine, plaquenil, leflunomide en goudinjecties enerzijds en de nieuwere biologicals zoals anti-TNF (zie onder), anti-CD20 (rituximab), remmers van de costimulatie van T-cellen (abatacept) en anti IL-6 (tocilizumab) anderzijds. Hoewel de beste behandeling van (nieuw gediagnosticeerde) RA nog niet bekend is, lijkt behandeling met initiële combinatietherapie effectiever ten opzichte van monotherapie door snellere klinische respons en minder radiologische schade.[1] De komst van anti-TNF heeft het ook mogelijk gemaakt om andere reumatologische aandoeningen zoals Aps en morbus Bechterew effectiever te behandelen wanneer conventionele medicamenten falen. 1 Wat is een anti-TNF-preparaat?

De 17 kDa cytokine Tumor Necrosis Factor is een belangrijke mediator voor ontsteking. De naam is afkomstig van het feit dat TNF, indien lokaal toege-

1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk

diend, tumornecrose induceert. Echter, bij chronische productie kan TNF een tumorpromotor zijn. Inductie van TNF door pathogene stimuli induceert een cascade aan andere inflammatoire eiwitten zoals cytokines en chemokines. Dit leidt tot activatie van cellijnen die betrokken zijn bij ontstekingen. Een negatieve feedback houdt controle op dit proces. In auto-immuunaandoeningen zoals RA is de balans tussen pro- en anti-inflammatoire stimuli verstoord. TNF wordt geproduceerd door macrofagen als respons op cytokines die door geactiveerde CD4+ T-cellen worden geproduceerd. TNF bindt aan targetcellen hetgeen resulteert in een ontsteking door een toename van adhesiemoleculen van het endotheel, toename van ontstekingscellen, vrijkomen van metalloproteïnasen, destructie van extracellulaire matrix en de productie van pro-inflammatoire cytokines. Op dit moment zijn er vijf medicamenten op de markt die de werking van TNF blokkeren:[2] de monoclonale antilichamen infliximab (Remicade®), adalimumab (Humira®), golimumab (Simponi®) evenals het fusie-eiwit etanercept (Enbrel®) en het gehumaniseerd Fab-fragment van een antilichaam tegen TNF (geconjugeerd met PEG) certolizumab pegol (Cimzia®). TNFblokkers worden intraveneus (infliximab) of subcutaan toegediend (overige preparaten). Bij RA en in mindere mate bij Aps wordt anti-TNF meestal gecombineerd met MTX gezien de grotere effectiviteit en/of kleinere kans op bijwerkingen, terwijl bij patiënten met morbus Bechterew de behandeling met anti-TNF niet wordt ondersteund door andere DMARD’s. 2 Voor welke indicaties zijn deze middelen gereserveerd?

De indicaties voor de verschillende anti-TNF-preparaten kennen uiteraard grote overlap, maar door de specifieke onderlinge verschillen in werking zijn er wel verschillen tussen de preparaten en dus ook in de indicatiestelling. Om een voorbeeld te geven: etanercept bindt alleen het vrije TNF (en niet het gebonden TNF) en is daardoor minder effectief gebleken bij de ziekte van Crohn. Naar aanleiding van effectiviteitdata zijn de volgende indicaties gesteld:[2] x infliximab: morbus Crohn, colitis ulcerosa, RA, Aps, morbus Bechterew, psoriasis; x adalimumab: morbus Crohn, RA, Aps, morbus Bechterew, psoriasis, polyarticulaire juveniele idiopatische artritis; x golimumab: RA, Aps, morbus Bechterew; x etanercept: RA, Aps, morbus Bechterew, psoriasis, polyarticulaire juveniele idiopatische artritis; x certolizumab pegol: RA. In Nederland moet aan een aantal voorwaarden worden voldaan om in aanmerking te komen voor vergoeding van anti-TNF. Bij RA kan anti-TNF worden voorgeschreven indien er sprake is van een persisterende ziekteactiviteit ondanks falen op ten minste twee conventionele DMARD’s waaronder MTX (of een ander DMARD indien er een contra-indicatie is voor MTX). Een patiënt met Aps moeten falen op conventionele DMARD-therapie en bij de

9

10


ziekte van Bechterew moet de patiënt zijn behandeld met ten minste twee NSAID’s in adequate dosering in combinatie met andere conventionele therapie. Naast deze geregistreerde indicaties zijn er in Nederland ook off-label indicaties: onder strikte voorwaarden kan anti-TNF worden overwogen bij aandoeningen zoals uveïtis en sarcoïdose. 3a Wat zijn de ervaringen met anti-TNF tot nu toe bij reumatologische aandoeningen?

Anti-TNF bleek zeer effectief bij de behandeling van RA. De ziekteactiviteit bij RA kan worden gemeten aan de hand van de DAS en wordt berekend met behulp van het aantal pijnlijke en gezwollen gewrichten, de bezinking (of CRP) en de door de patiënt aangegeven maat voor de ziekteactiviteit (VAS). Vergelijkende studies hebben aangetoond dat bij de meerderheid van de RApatiënten behandeling met anti-TNF (in combinatie met MTX) resulteerde in een (sneller verkregen) lagere ziekteactiviteit dan behandeling met MTX (monotherapie).[3,4,5] Dit vertaalde zich ook in een sterkere afname van belemmeringen van de activiteiten in het dagelijkse leven. Het gunstige effect werd waargenomen in zowel patiënten die faalden op MTX als patiënten die nog geen behandeling met een DMARD hadden gehad. Zoals gezegd, het effect van de behandeling is het grootste indien anti-TNF wordt gecombineerd met een andere DMARD. In de verrichte studies is dit MTX. Ondanks de potente werking van anti-TNF zijn er patiënten die onvoldoende reageren: tussen de 20 en 30% van de patiënten vertoont geen significante afname van de ziekteactiviteit.[6] Naast de afname van de ziekteactiviteit is de grote winst van behandeling met anti-TNF gelegen in de duidelijke afname van de progressie van de gewrichtsschade.[1] Ook bij de behandeling van Aps heeft anti-TNF een belangrijke rol gekregen. Het aantal gerandomiseerde klinische trials naar de effectiviteit van anti-TNF is beduidend lager dan bij RA. De behandeling van Aps is deels gebaseerd op RA, ondanks de verschillen tussen beide aandoeningen. Een recente meta-analyse heeft aangetoond dat anti-TNF, naast goud, het meest effectieve medicament is met betrekking tot verbetering van de functionaliteit, de kwaliteit van leven, het onderdrukken van symptomen en de vermindering van radiologische gewrichtsschade.[7] Bij patiënten met de ziekte van Bechterew heeft behandeling met anti-TNF het mogelijk gemaakt om de ziekteactiviteit te onderdrukken, wat leidde tot vermindering van de ziekteactiviteit, verbetering van de functionaliteit en toename van de kwaliteit van leven.[8] Helaas lijkt de behandeling met anti-TNF de radiologische schade niet te vertragen. 4 Welke contra-indicaties zijn er?

Het gebruik van anti-TNF is (absoluut) gecontra-indiceerd bij een actieve Mycobacterium tuberculosis infectie, latente Mycobacterium tuberculosis infectie (tenzij voorbehandeling met tuberculostatica), (ernstige) actieve chronische infecties, matig of ernstig hartfalen (NYHA III/IV), evenals bij een overge-


voeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen. Voor infliximab geldt ook de allergie voor muizeneiwitten als contra-indicatie. Alvorens te starten met anti-TNF moet screening op (latente) tuberculose worden uitgevoerd aan de hand van anamnese, lichamelijk onderzoek, Xthorax en een mantoux.[9] Bij patiënten boven de 65 jaar wordt de mantoux herhaald (two-step PPD). Daarnaast zijn de volgende situaties een (relatieve) contra-indicatie voor het gebruik van anti-TNF: hepatitis B/C-infecties, een maligniteit in de voorgeschiedenis, zwangerschap en/of borstvoeding alsmede een demyeliniserende aandoening (zoals MS) in de voorgeschiedenis. Of anti-TNF perioperatief moet worden gestaakt, is een punt van discussie. Velen adviseren om deze biologicals tijdelijk te staken. 5 Welke (klinisch) belangrijke bijwerkingen zijn er?

Belangrijke bijwerkingen zijn de infusiereactie (infliximab) of lokale reactie na subcutane toediening (overige preparaten). Zeldzame serieuze bijwerkingen zijn onder andere neuritis optica, exacerbatie MS, interstitiële longaandoening, lupusachtige ziektebeelden en aplastische anemie. Het gebruik van anti-TNF kan leiden tot een verergering van hartfalen en de mortaliteit bij patiënten met een NYHA III/IV. Het risico op het ontstaan van maligniteiten is controversieel. Door tegenstrijdige onderzoeksgegevens kan hierop (vooralsnog) geen definitief antwoord worden gegeven. Wel lijkt er een toename te zijn van non-melanoma maligne huidtumoren. Speciale aandacht moet bij het gebruik van anti-TNF worden besteed aan het verhoogde risico op (ernstige) infecties. Al in de jaren negentig werd in klinische observaties aangetoond dat het risico op infecties verhoogd was bij het gebruik van conventionele DMARD’s. Door de verminderde afweerreactie moeten patiënten die behandeld worden met anti-TNF-Įworden beschouwd als immuungecompromitteerd. In een meta-analyse werd inderdaad bij het gebruik van anti-TNF bij RA-patiënten een verhoogd risico gevonden voor ernstige infecties.[10] In een observationele (retrospectieve) studie leek dit risico minder eenduidig, hoewel rekening moet worden gehouden met een selectiebias.[11] Over het algemeen moet worden aangenomen dat het risico op zowel (myco)bacteriële als virale infecties (in het bijzonder herpes zoster) verhoogd is. Hierbij gaat het voornamelijk om luchtweg- en huidinfecties. 6 Is griepvaccinatie bij anti-TNF geïndiceerd?

Aangenomen wordt dat bij immuungecompromitteerde patiënten een infectie met influenza gepaard kan gaan met een verhoogde kans op complicaties, resulterend in hogere morbiditeit en mortaliteit. Onder andere op deze theoretische gronden wordt door het CDC als ook het Nederlands Huisartsen Genootschap jaarlijkse griepvaccinatie bij elke patiënt met immuunsuppressie geadviseerd.[12] Patiënten die anti-TNF gebruiken, behoren tot deze doel-

11

12


groep aangezien deze middelen de T-celafhankelijke immuniteit remmen. De kans op een (ernstige) infectie lijkt dan ook verhoogd (zie hiervoor). Echter, het gebruik van dezelfde immunosuppressiva kan de effectiviteit van vaccinatie nadelig beïnvloeden. Over de effectiviteit van het (T-celafhankelijke) influenzavaccin bij patiënten met DMARD-gebruik, in het bijzonder anti-TNF, wordt steeds meer bekend. Na vaccinatie zijn bij patiënten met RA of de ziekte van Crohn die behandeld worden met anti-TNF, de titers verlaagd ten opzichte van patiënten die andere immunosuppressiva gebruikten.[13] Daarentegen is het aantal patiënten met een protectieve titer niet significant verschillend (variërend tussen 80 en 94%). Het aantal patiënten met een beschermende titer na influenzavaccinatie was dus adequaat. Boostervaccinatie had geen toegevoegde waarde in deze patiëntenpopulatie. Opgemerkt moet worden dat klinische studies naar de effectiviteit van influenzavaccinatie (lees: afname van complicaties) ontbreken. Het influenzavaccin bestaat uit een geïnactiveerd virus en kan daarom bij immuunsuppressie worden toegediend. Bijwerkingen van het griepvaccin zijn over het algemeen mild en beperken zich tot hoofdpijn, malaise en een lokale reactie. Opvlamming van de systeemaandoening na vaccinatie lijkt geen grote rol te spelen. Concluderend kan gezegd worden dat, ondanks het ontbreken van harde data over de indicatie en effectiviteit van het influenzavaccin, op theoretische gronden jaarlijkse griepvaccinatie geadviseerd wordt bij immuungecompromitteerde patiënten. De milde bijwerkingen wegen op tegen de risico’s van een (bacteriële) complicatie van een influenza-infectie. Overige vaccinaties

Onder andere op grond van literatuurgegevens adviseert het CDC ook de (Tcelonafhankelijke) pneumokokkenvaccinatie te verrichten bij patiënten die behandeld worden met immunosuppressiva. De Nederlandse aanbeveling is minder uitgesproken: ‘per patiënt dient een afweging gemaakt te worden bij mensen met de volgende diagnoses: ziekte van Hodgkin, non-Hodgkinlymfoom, hiv, myeloom en chronische lymfatische leukemie, auto-immuunziekten en immunosuppressieve therapie, nierziekten, alcoholisme, beenmergtransplantatie of orgaantransplantatie.’[14] In een studie naar de (serologische) respons op pneumokokkenvaccinatie bleek in het bijzonder het gebruik van MTX een negatief effect te hebben. Het gebruik van anti-TNF had een additieve negatieve invloed.[15] Echter, zelfs bij de slechtste responders was er een stijging van de titers en dit is dus onvoldoende reden om deze patiëntengroep de pneumokokkenvaccinatie te onthouden. Bij het gebruik van anti-TNF wordt het gebruik van levend verzwakte vaccins ontraden.


7 Welke ontwikkelingen zijn er in de nabije toekomst te verwachten ten aanzien van anti-TNF-geneesmiddelen bij reumatologische aandoeningen?

Gezien de effectiviteit van anti-TNF is het te verwachten dat deze middelen (zullen) worden getest bij andere inflammatoire aandoeningen. Om enkele voorbeelden te noemen: vasculitis zoals takayasusyndroom, ziekte van Wegener, polyarteriitis nodosa evenals polymyositis en de ziekte van Behçet. Naar verwachting zal de indicatie voor anti-TNF worden uitgebreid en het gebruik van deze groep van biologicals zal dan ook alleen maar toenemen.

2

TNF-Į-blokkade bij gastro-enterologische aandoeningen

D. M. Oude Hergelink M.G.V. M. Russel J. M. Götz Inleiding

Inflammatoire darmziekten (Inflammatory Bowel Disease, IBD) is een samenvattende naam voor chronische ontstekingsziekten van de darm. De ziekte van Crohn (ZvC) en colitis ulcerosa (CU) zijn hiervan de meest voorkomende ziekten. Bij de behandeling van IBD zijn drie onderdelen van belang: als eerste algemene leefmaatregelen (bijv. ter verbetering van de voedingstoestand); daarnaast medicatie en ten slotte chirurgie. De afgelopen twintig jaar is veel onderzoek verricht op het gebied van diagnostiek en behandeling van IBD en de studieresultaten hebben geleid tot belangrijke veranderingen in deze strategieën. De medicamenteuze therapie van idiopathische, chronisch inflammatoire darmziekten is complex geworden. De belangrijkste redenen hiervoor zijn de veranderde symptomatologie van IBD,[16] de beperkte effectiviteit van het oudere medicamenteuze arsenaal en de introductie van biologicals, een nieuwe groep medicijnen gericht op manipulatie van biologische signaalsystemen waartoe onder andere toediening van specifieke antistoffen behoort. De therapeutische benadering start met inventarisatie van type, lokalisatie en mate van ziekteactiviteit. Hierna volgt de behandeling met medicatie. Doel van de behandeling is het induceren van remissie wanneer acute ontstekingsverschijnselen optreden (inductietherapie) en vervolgens het handhaven van deze remissie (onderhoudstherapie). Hiertoe worden de volgende middelen toegepast: 1 middelen met 5-aminosalicylzuur als werkzaam bestanddeel (5-ASA); 2 glucocorticoïden; 3 immunosuppressiva; 4 TNF-Į -blokkerende middelen (biologicals).

13

14


Middelen met 5-aminosalicylzuur als werkzaam bestanddeel (5-ASA)

Tot de eerste groep behoren mesalazine (Asacol®, Pentasa®, Salofalk®), olsalazine (Dipentum®) en sulfasalazine (Salazopyrine®). Mesalazine ontstaat door bacteriële splitsing in het colon uit olsalazine en sulfasalazine. Het werkingsmechanisme van mesalazine is nog niet volledig opgehelderd; mogelijk wordt lokaal het arachidonzuurmetabolisme beïnvloed, wat onder andere leidt tot remming van de prostaglandinen- en leukotriënensynthese. Daarnaast remt mesalazine de werking van toxische zuurstofradicalen. Glucocorticoïden

De gebruikte glucocorticoïden zijn beclometason, betamethason, budesonide, hydrocortison, predniso(lo)n en tixocortol. Zij remmen in hoge dosering ontstekingsreacties van verschillende oorsprong en onderdrukken voornamelijk cellulaire immuniteitsreacties. Hierbij wordt onderscheid gemaakt tussen systemisch werkende en lokaal werkende corticoïden. Immunosuppressiva

De gebruikte immunosuppressiva hebben verschillende aangrijpingspunten. Purineanaloga als azathioprine (Imuran®), mercaptopurine (Puri-Nethol®) en tioguanine (Lanvis®) oefenen hun cytotoxische werking uit als purineantagonisten. Azathioprine wordt omgezet in 6-mercaptopurine, wat op zijn beurt intracellulair weer wordt omgezet in onder andere het actieve thio-iosinezuur. De werkzame metabolieten verhinderen de RNA- en DNA-synthese en voorkomen de proliferatie van cytotoxische T-cellen. Methotrexaat (MTX) is een foliumzuurantagonist. Het verhindert de reductie van dihydrofoliumzuur tot tetrahydrofoliumzuur, een essentiële stap bij de synthese van nucleïnezuren en bij celdeling. Ciclosporine (Neoral®) is een cyclisch polypeptide met een krachtig immunosuppressief effect. Het remt specifiek en reversibel de proliferatie van Tlymfocyten, tevens verhindert het de cytokinenproductie en -vrijmaking uit geactiveerde T-cellen. TNF-Į-blokkerende middelen (biologicals) 1 Wat is een anti-TNF-preparaat?

Tumornecrosefactor alfa (TNF-Į) is een belangrijk cytokine in de pathogenese van inflammatoire aandoeningen. Infliximab (Remicade®) en adalimumab (Humira®) zijn monoklonale antilichamen gericht tegen TNF-Į. Het zijn beide chimerische IgG1 monoklonale antilichamen, die aan zowel de oplosbare als de transmembrane vorm van TNF-Įbinden, waardoor de apoptose van TNF-Į-positieve T-cellen geïnduceerd wordt en het ontstekingsproces geremd.


Deze middelen worden ook wel biologicals genoemd omdat ze gemaakt worden via biotechnologische processen door levende cellen in kweekbassins (bijvoorbeeld afkomstig uit muizen). Infliximab wordt door middel van infusie 1 maal per 6 tot 8 weken toegediend, adalimumab 1 maal per 2 weken als subcutane injectie. Mono- of combinatietherapie?

De laatste jaren is er veel discussie over het gebruik van monotherapie met TNF-Į-blokkers ten opzichte van combinatietherapie van biologicals met immunosuppressiva. Combinatietherapie zou synergetische immunosuppressieve effecten kunnen hebben die bijdragen aan de effectiviteit, maar daarnaast zou het ook een verhoogde toxiciteit op lange termijn kunnen geven. In onderzoeken bij patiënten met reumatoïde artritis, waarbij de combinatie van methotrexaat of azathioprine/mercaptopurine in combinatie met TNF-Į-blokkers werd onderzocht, is het therapeutisch synergisme aangetoond.[17,18] Bij IBD was dit tot voor kort nooit bewezen. Aan de andere kant, biologicals geregistreerd voor de behandeling van IBD zoals TNF-Įblokkers, bestaan deels uit eiwitten die de potentie hebben immunogeen te zijn. Recent is een cohortstudie gedaan in de Mayo Clinic die laat zien dat een combinatie van immunosuppressiva en TNF-Į-blokkers geassocieerd is met een hoger risico op opportunistische infecties.[19] Daarnaast is er nog onduidelijkheid over het risico van verhoogde toxiciteit op de lange termijn bij combinatiebehandeling.[20] Zeer recent is de SONIC-trial gepubliceerd waarbij na analyse van de eerste 26 weken bleek dat de combinatie infliximab en azathioprine het meest effectief was voor het bereiken van steroïdenvrije remissie en complete mucosale genezing, op de tweede plaats kwam monotherapie met infliximab en monotherapie met azathioprine bleek het minst effectief te zijn.[21] 3b Wat zijn de ervaringen met TNF-Į-blokkers tot nu toe bij gastro-enterologische aandoeningen?

Bij colitis ulcerosapatiënten met een debuut/exacerbatie met lichte tot milde acute ontstekingsverschijnselen en tijdens remissie, kan over het algemeen worden volstaan met een geneesmiddel dat mesalazine (5-ASA) in het maagdarmkanaal afgeeft.[22] De keuze van het preparaat hangt af van de lokalisatie van de ontsteking en van het afgiftepatroon van het middel. Als onderhoudsbehandeling kan mesalazine de recidieven bij colitis ulcerosa beperken.[23] Bij een milde tot matig ernstige ziekte van Crohn gelokaliseerd in het terminale ileum of proximale colon wordt bij voorkeur gestart met budesonidepreparaten. Mesalazine is hier weinig effectief gebleken.[24] Bij ernstige ontstekingsverschijnselen is een corticosteroïd geïndiceerd als inductietherapie. Bij corticosteroïdafhankelijkheid of een exacerbatie na staken van corticosteroïden zijn immunosuppressiva effectief gebleken als

15

16


inductietherapie bij de ziekte van Crohn[25] en vooral als onderhoudstherapie.[26] Ook bij recidiverende colitis ulcerosa onvoldoende reagerend op mesalazine is er plaats voor aanvullende behandeling met het immunosuppressivum azathioprine. Infliximab

Bij circa 50% van de volwassen patiënten met een ernstige, actieve ziekte van Crohn met onvoldoende respons, intolerantie of een contra-indicatie voor de maximale inzet van mesalazine, corticosteroïden en immunosuppressiva, is infliximab werkzaam gebleken in het bereiken en handhaven van remissie. Ook bestaat er een indicatie voor infliximab bij behandeling van fistels bij een actieve ziekte van Crohn bij volwassenen die onvoldoende respons hebben op een volledige en adequate kuur met conventionele therapie (antibiotica, drainage en immunosuppressiva). Infliximab is in ongeveer 36% van de patiënten effectief in het sluiten van enterocutane fistels.[27] Bij de behandeling van matige tot ernstige colitis ulcerosa bij volwassenen met onvoldoende reactie op, contra-indicatie voor of intolerantie voor conventionele therapie (corticosteroïden, azathioprine of 6-mercaptopurine), is eveneens plaats voor infliximab. Meestal wordt het gebruik van infliximab gereserveerd voor therapieresistente ziekte of bij verwachting van een ernstig ziektebeloop. Het effect van chronisch gebruik (> 44 weken) is nog niet voldoende onderzocht. Bij eventuele langdurige onderbreking van de behandeling met infliximab wordt hervatting ontraden in verband met het risico van uitgestelde overgevoeligheidsreacties. Adalimumab

Evenals bij infliximab wordt adalimumab over het algemeen bewaard voor therapieresistente ziekte of verwachting op een ernstig ziektebeloop. Het effect van adalimumabgebruik langer dan 56 weken is nog niet bekend. Binnen de behandeling van colitis ulcerosa is adalimumab vooralsnog nog niet geregistreerd. Bij een deel van de patiënten met de ziekte van Crohn die onvoldoende responderen op maximale therapie met thans beschikbare middelen (5ASA-preparaten, corticosteroïden en immunosuppressiva), is adalimumab werkzaam gebleken in het bereiken en handhaven van remissie. Voor inductiebehandeling wordt aangeraden adalimumab in combinatie met corticosteroïden te geven, tenzij er een contra-indicatie voor corticosteroïdgebruik is. Een remissie-inductie van adalimumab is ook beschreven bij 21% van de patiënten met in het verleden een positief effect op infliximab die vervolgens intolerantie of afgenomen effectiviteit hadden.


Kinderen

Infliximab is geïndiceerd bij kinderen van 6 tot 17 jaar met een ernstige actieve ziekte van Crohn en onvoldoende respons op, intolerantie voor of contra-indicatie voor behandeling met een volledige en adequate kuur met een corticosteroïd en/of immunosuppressivum en primaire voedingstherapie. Een multicenter trial met 112 kinderen liet zien dat 88% reageerde op een tienweekse behandeling met infliximab, 59% bereikte klinische remissie.[28] Adalimumab is niet geregistreerd voor behandeling van IBD bij kinderen. Behandelingsstrategie: step-up versus top-down

De gebruikelijke therapeutische strategie in Nederland wordt de step-up benadering genoemd, waarbij wordt gestart met middelen die een beperkte systemische invloed hebben, bij voorkeur lokaal werken en met een mild bijwerkingenpatroon. Bij falen van de initiële therapie wordt een volgende medicamenteuze groep gekozen. Deze therapeutische aanpak is echter nooit wetenschappelijk onderzocht. Recent zijn er studies gedaan naar een nieuwe benadering, die top-down wordt genoemd,[29,30] waarbij men een agressievere behandeling start met daarna afbouwen naar minder agressieve middelen ter onderhoud. De conclusies van deze artikelen beschrijven de noodzaak tot verder onderzoek voordat er een definitieve verandering in strategie kan plaatsvinden. Vooralsnog zijn er onvoldoende argumenten om deze strategie als standaard te hanteren. Mogelijk is er plaats voor deze strategie bij een patiënt met een verwacht ernstiger verloop van de ziekte dan wel een fistulerende ziekte van Crohn. 4 Welke contra-indicaties zijn er?

Omdat TNF-Į -blokkers de normale immuunrespons onderdrukken en op deze manier de afweer verlagen, is voorzichtigheid geboden bij het voorschrijven ervan. Vooral het opleven van eerder doorgemaakte infecties is een risico. Vooraf wordt gescreend op tuberculose, omdat gevaar bestaat voor reactivering van ingekapselde tuberkelbacillen bij patiënten die tbc hebben doorgemaakt maar hiervoor niet of onvoldoende medicamenteus behandeld zijn. Een thoraxfoto en tuberculinehuidtest (mantoux) zijn de aangewezen screenende onderzoeken. Bij latente tbc dient voorafgaand aan TNF-Į-blokkertherapie profylactisch antituberculosetherapie te worden gestart. Dit dient ook te worden overwogen bij risicofactoren op het ontwikkelen van tuberculose of wanneer adequate eerdere behandeling van een tuberculoseinfectie niet kon worden bevestigd. Ook wordt screening op hepatitis B en C geadviseerd, die in latente vorm in het lichaam aanwezig kunnen blijven. Bij positieve serologie dient men tijdens de behandeling de symptomen van actieve hepatitis zorgvuldig te

17

18


monitoren en/of bij reactivering van hepatitis dient de behandeling met TNF-Į-blokkers te worden gestaakt. Verdenking op of een bewezen infectie (zoals een abces, sepsis of een opportunistische infectie) is een contra-indicatie voor TNF-Į-blokkergebruik. Hieronder vallen ook lokale en chronische infecties. Verder is het gebruik van TNF-Į-blokkers gecontra-indiceerd bij patiënten met matig tot ernstig hartfalen (NYHA III/IV), demyeliniserende ziekte (multiple sclerose) en overgevoeligheid voor muizen- of hamsterproteïne. Het wordt sterk afgeraden om tijdens TNF-Į-blokkergebruik een vaccinatie met levend verzwakt vaccin te geven. Er is geen enkel bezwaar tegen vaccinatie met dood vaccin. Voorzichtigheid is geboden bij COPD en zware rokers, en bij chirurgische ingrepen dient de lange halfwaardetijd in ogenschouw te worden genomen. Langdurige behandeling met TNF-Į-blokkers kan het risico op het ontstaan van neoplasmata vergroten. Op grond van de TNF-Į -blokkerende werking zou toediening van TNF-Į- blokkers tijdens de zwangerschap de normale immuunreactie van het kind kunnen aantasten. De klinische ervaring met TNF-Į-blokkers is te beperkt om mogelijk teratogeen risico definitief uit te sluiten. Voor adalimumab is er tot dusver bij dieren geen schadelijk effect bij de foetus aangetoond. Infliximab-antistoffen worden aangetroffen in pasgeborenen, waarschijnlijk door overdracht door de placenta in het derde trimester.[31] In meerdere prospectieve registratiestudies is echter geen significant verschil aangetoond in het optreden van miskramen of neonatale complicaties bij gebruik van infliximab in de zwangerschap.[32,33] Het Farmacotherapeutisch kompas raadt op dit moment nog aan dat vrouwen in de vruchtbare leeftijd adequate anticonceptie dienen te gebruiken tot ten minste zes maanden na de laatste behandeling. In de praktijk gebeurt dit echter vaak niet. Over eventuele overgang in de moedermelk zijn geen goede wetenschappelijke gegevens bekend. Wel is bekend dat humane immunoglobulinen normaliter worden uitgescheiden in de moedermelk. Aangeraden wordt om geen borstvoeding te geven tot vijf maanden na de laatste behandeling. 5 Welke (klinisch) belangrijke bijwerkingen zijn er?

Het onderdrukken van het immuunsysteem heeft ook een keerzijde. De gevoeligheid voor infecties neemt toe; vooral luchtweg-, urineweg- en wondinfecties. Infecties en sepsis zijn dan ook de voornaamste oorzaken van mortaliteit geassocieerd met TNF-Į-blokkertherapie voor IBD. Vooral de opvlamming van latente tuberculose (tbc) is bekend, gebruik van TNF-Į-blokkers geeft een zes keer verhoogd risico op actieve tbc.[34] Een andere belangrijke bijwerking is het optreden van immunogeniciteit: de vorming van antilichamen tegen de monoklonale antigenen tegen TNFĮ. Deze antilichamen zijn niet altijd in het serum detecteerbaar en kunnen leiden tot ernstige overgevoeligheidsreacties. In een studie uitgevoerd in Leuven bleek bij 61% van met infliximab behandelde patiënten antilichamen


in het serum detecteerbaar, daarnaast gaat gebruik van immunosuppressiva de vorming van anti-infliximab antilichamen tegen.[35] Ook zijn de serumtiters van infliximab hoger bij patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva gebruiken.[36,37] Dit fenomeen wordt bij adalimumab veel minder gezien. Een andere studie verricht in Leuven liet zien dat bij 9,2% van de patiënten behandeld met adalimumab antilichamen voorkomen in het serum.[38] Antilichamen tegen TNF-Į-blokkers kunnen oorzaak zijn van uitgestelde overgevoeligheidsreacties bij herbehandeling met biologicals. Omdat een TNF-Į -blokker cellysis induceert, wat samengaat met massief vrijkomen van celdebris, kan gebruik leiden tot vorming van antilichamen tegen nucleaire factoren en DNA, waardoor auto-immuniteit getriggerd wordt. Vermeire et al. bestudeerden 125 patiënten met de ziekte van Crohn die behandeld werden met infliximab: meer dan 75% van deze patiënten was antinucleair antilichaam (ANA) positief na drie infusies.[39] Wanneer zich tijdens infliximabbehandeling een lupusachtig syndroom ontwikkelt en antilichamen tegen dubbelstreng DNA worden gevonden, dient de behandeling te worden gestaakt. Overgevoeligheidsreacties als pijn, erytheem, jeuk op de plaats van injectie en zelfs anafylactische shock zijn beschreven. Daarnaast bestaat er een cytokinereleasereactie die typisch binnen het eerste uur na injectie voor kan komen. Dit fenomeen is gerelateerd aan de vrijlating van cytokinen uit geactiveerde en apoptotische cellen in de bloedcirculatie. Dergelijke infusie-effecten kunnen doorgaans worden voorkomen door de infusiesnelheid te verlagen of tijdelijk te onderbreken. Daarnaast treden deze effecten minder vaak op bij patiënten die voor infusie behandeld worden met bijvoorbeeld antihistaminica, hydrocortison en/of paracetamol. Tot nu toe is er geen statistisch significant bewijs gevonden voor een verhoogde associatie tussen maligniteiten en TNF-Į-blokkers, maar het is wel bekend dat TNF-Įeen rol speelt in apoptose en in de preklinische suppressie van de ontwikkeling van een maligniteit. Vooral rapportage over een mogelijk verhoogd risico op het ontwikkelen van een zeer zeldzame vorm van non-hodgkinlymfoom, het hepatosplenisch T-cellymfoom, deed veel stof opwaaien.[40] Het verhoogde risico op de ontwikkeling van lymfomen bij immunosuppressiegebruik is al eerder beschreven:[41,42] alle TNF-Į-blokkergebruikers met hepatosplenisch T-cellymfoom gebruikten tegelijkertijd immunosuppressie. D’Haens concludeerde in een beschrijving van drie artikelen met betrekking tot een verhoogde kans op maligniteit bij gebruik van TNFĮ-blokkers[40,43,44] dat een verhoogde incidentie van lymfomen bij TNFĮ-blokkergebruik een bestaand fenomeen is dat serieus dient te worden genomen.[20] Verder onderzoek hiernaar zal mogelijk tot nieuwe inzichten en adviezen kunnen leiden. 6 Is griepvaccinatie bij anti-TNF geïndiceerd?

Voor immuungecompromitteerde patiënten is jaarlijks influenzavaccinatie geïndiceerd. Het vermindert niet alleen de kans op het krijgen van griep,

19

20


maar ook de kans op het krijgen van een bacteriële complicatie van de griep. Data over verhoogde morbiditeit en mortaliteit door influenza bij patiënten die behandeld worden met TNF-Į-blokkers zijn niet bekend, maar toch wordt over het algemeen aanbevolen deze patiënten jaarlijks te vaccineren. In het verleden bestonden er vraagtekens over de respons op influenzavaccinatie bij patiënten behandeld met TNF-Į-blokkers. Uit onderzoek blijkt dat de antilichaamrespons op influenzavaccinatie in patiënten die behandeld worden met TNF-Į-blokkers maar minimaal afgenomen is. Het gedeelte van de patiënten dat een beschermende titer bereikt, is niet significant verminderd door TNF-Į-blokkergebruik.[45] Zoals eerder vermeld wordt het sterk afgeraden om tijdens TNF-Į-blokkergebruik een vaccinatie met levend verzwakt vaccin te geven. Er is geen enkel bezwaar tegen vaccinatie met dood vaccin. 7 Welke ontwikkelingen zijn er in de nabije toekomst te verwachten ten aanzien van anti-TNF-geneesmiddelen bij gastro-enterologische aandoeningen?

Biologicals zijn een zeer welkome aanvulling op het therapeutische arsenaal bij de behandeling van inflammatoire darmziekte, maar dienen met voorzorg (screening op tuberculose en eventueel virale hepatitis en vaccinaties) en voorzichtigheid (allergische reacties, infectieuze complicaties en maligniteitsrisico) te worden voorgeschreven en toegediend. De bestaande biologicals geven maar in 40% van de gevallen volledige remissie. Er wordt dan ook uitgekeken naar de resultaten van lopende onderzoeken naar de ontwikkeling van nieuwe biologicals. Op welke termijn hiervan resultaten te verwachten zijn, is onduidelijk.

3

TNF-Į-blokkade bij huidziekten

D.N. H. Enomoto Plaque psoriasis

Psoriasis is een chronische, inflammatoire huidaandoening en komt voor bij 2-3% van de bevolking. Het klinisch beeld van plaque psoriasis is rode, schilferende plekken aan de strekzijde van de ledematen, lumbosacraal en hoofdhuid. De pathogenese is nog niet geheel opgehelderd, maar bekend is dat zowel genetische als omgevingsfactoren een belangrijke rol spelen. Volgens de huidige inzichten is psoriasis een T-celgemedieerde auto-immuunziekte en het gevolg van een disregulatie van inflammatoire cellen. De pro-inflammatoire cytokine tumornecrosefactor-Į(TNF-Į) speelt een belangrijke rol in de immunopathogenese van psoriasis. Het blokkeren of wegvangen van TNF-Įleidt tot klinische verbetering van de psoriasishuidafwijkingen.


Het overgrote deel van de patiënten met psoriasis kan goed behandeld worden met topicale therapie, foto(chemo)therapie, methotrexaat, ciclosporine, fumaarzuur of neotigason. Een deel van deze patiënten reageert echter onvoldoende op of heeft last van bijwerkingen van deze middelen. 2 Voor welke indicaties zijn deze middelen gereserveerd?

Patiënten met matig tot ernstige plaque psoriasis die niet of onvoldoende reageren op conventionele behandelingen of die last hebben van bijwerkingen van deze middelen (foto(chemo)therapie, methotrexaat en ciclosporine) kunnen behandeld worden met biologicals (TNF-Į-blokkers).[46,47] Een matige tot ernstige plaque psoriasis wordt uitgedrukt in de Psoriasis Area and Severity Index- (PASI) score. PASI is een maat voor de ernst en uitgebreidheid van deze huidziekte en is een internationaal geaccepteerd scoresysteem om de activiteit van psoriasis te beschrijven. Een PASI-score van 10 of meer is een maat voor matige tot ernstige psoriasis. Daarnaast kan een meetinstrument voor verlies van kwaliteit van leven (Skindex-29) toegepast worden als indicatie voor behandeling bij een PASI kleiner dan 10. Therapie met een biological is geïndiceerd bij patiënten met: x PASI 10 of groter, of x PASI 8 of groter en Skindex-29 groter dan 35 x en onvoldoende reactie op, contra-indicaties en/of intolerantie voor UVB of PUVA en methotrexaat en ciclosporine. 3c Wat zijn de ervaringen met anti-TNF tot nu toe bij huidziekten?

Wereldwijd worden de biologicals in de dermatologie ruim tien jaar toegepast. In Nederland zijn de TNF-Į-blokkers: infliximab (Remicade®), etanercept (Enbrel®) en adalimumab (Humira®) geregistreerd voor behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis.[46,48,49] Deze middelen mogen pas gestart worden indien aan een aantal voorwaarden voldaan wordt (zie indicatie). De effectiviteit van een behandeling bij patiënten met psoriasis wordt uitgedrukt in partiële remissie (75% reductie van de huidafwijkingen). Deze partiële remissie wordt afgemeten aan de PASI-score. Infliximab, een chimeer murien-humane monoklonale antistof, wordt intraveneus in 5 of 10 mg/kg op week 0, 2 en 6 toegediend. Een verbetering/reductie van ten minste 75% (PASI 75-verbetering) wordt behaald door 80% van de patiënten na meting op 10 weken. Op week 50 heeft nog 61% van de patiënten een PASI 75-verbetering (mits behandeld met 5 mg/kg elke 8 weken). Etanercept, een fusie-eiwit van de oplosbare TNF-receptor en een immunoglobuline, wordt 2 keer per week subcutaan toegediend in doses van 25 of 50 mg. Een verbetering van ten minste 75% (PASI 75-verbetering) wordt behaald door 34% respectievelijk 59% van de patiënten op week 12. Op week 24 werd een PASI 75-verbetering van 44% (dosis 25 mg) en 59% (dosis 50 mg) gemeten. Etanercept is eveneens geregistreerd voor de behandeling van kinderen met plaque psoriasis.

21

22


Adalimumab, een humaan anti-TNF-Įmonoklonale antistof, wordt subcutaan toegediend met een aanvangsdosis van 80 mg, daarna 40 mg elke 2 weken. Een PASI 75-verbetering wordt behaald door 71% van de patiënten op week 16. In het algemeen worden in de dermatologie de biologicals etanercept en adalimumab het frequentst voorgeschreven voor de indicatie psoriasis, vooral vanwege hun toedieningswijze (patiënt kan het zelf toedienen en minder frequente ziekenhuisbezoeken). Een groot deel van de patiënten die behandeld worden met een van de biologicals, heeft een goede respons op deze therapie, het therapeutisch arsenaal voor deze chronisch inflammatoire huidziekte is daarmee fors uitgebreid. Deze middelen moeten echter continu voortgezet worden om een exacerbatie te voorkomen. Het risico van bijwerkingen zowel op de korte als de lange termijn dient continu gecontroleerd te worden. 3/4 Welke contra-indicaties en belangrijke bijwerkingen zijn er?

Zie de bij reumatologische en gastro-enterologische aandoeningen genoemde contra-indicaties en bijwerkingen. Zie ook de richtlijn foto(chemo)therapie en systemische therapie bij ernstige chronische plaque psoriasis.[50] 7 Welke ontwikkelingen zijn er in de nabije toekomst te verwachten ten aanzien van anti-TNF-geneesmiddelen?

Recent werd ustekinumab (Stelara®) geregistreerd voor behandeling van psoriasis. Ustekinumab is een humaan monoklonale antistof gericht tegen de cytokines IL-12 en IL-23. Deze cytokines spelen een belangrijke rol in de pathogenese van psoriasis. Dit middel heeft dezelfde indicaties als de TNF-Įblokkers. Daarnaast gelden dezelfde contra-indicaties en heeft het hetzelfde bijwerkingpatroon. De PASI 75-verbetering op week 12 wordt door 67-76% van de patiënten behaald. Een recente vergelijkende studie in de NEJM waarbij etanercept en ustekinumab vergeleken werden, liet een hogere effectiviteit van ustekinumab ten opzichte van etanercept zien.[51] Er zijn aanwijzingen dat TNF-Į-blokkers bij ernstige hidradenitis suppurativa die niet reageert op immuunsuppressieve therapie, werkzaam zijn. Deze middelen zijn echter nog niet geregistreerd voor deze indicatie.[52]

Literatuur 1

Kooij SM van der, Goekoop-Ruiterman YPM, Vries-Bouwstra JK de, et al. Drug-free remission, functioning and radiographic damage after 4 years of response-driven treatment in patients with recent-onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009;68:914-21.

2

Farmacotherapeutisch kompas. www.fk.cvz.nl

1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk 3

Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, et al. Infliximab (chimeric antitumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 1999;354(9194):1932-9.

4

Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006;54(1):26-37.

5

Klareskog L, Heijde D van der, Jager JP de, Gough A, Kalden J, Malaise M, et al. Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004;363(9410):675-81.

6

Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ, Symmons DP. Predictors of response to anti-TNFalpha therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Rheumatology (Oxford) 2006;45(12):1558-65.

7

Ravindran V, Scott DL, Choy EH. A systemic review and meta-analysis of efficacy and toxicity of disease modifying anti-rheumatic drugs and biological agents for psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2005;67:855-9.

8

Braun J, Sieper J, Breban M, et al. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy for ankylosing spondylitis: international experience. Ann Rheum Dis 2002;61(Suppl III):iii51-60.

9

Nederlandse Vereniging voor Reumatologie. Richtlijn: Tuberculose en TNF blokkerende therapie 2003. www.nvr.nl

10 Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006;295(19):2275-85. 11 Dixon WG, Watson K, Lunt M, et al. Rates of serious infection, including site-specific and bacterial intracellular infection, in rheumatoid arthritis patients receiving antitumor necrosis factor therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 2006;54(8):2368-76. 12 NHG-standaard influenza en influenzavaccinatie. www.nhg.artsennet.nl 13 Gelinck LB, Bijl AE van der, Beyer WE, et al. The effect of anti-tumor necrosis factor alpha treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008;67(5):713-6. 14 www.infectieziekten.info 15 Gelinck LB, Bijl AE van der, Visser LG, et al. Synergistic immunosuppressive effect of anti-TNF-combined with methotrexate on antibody responses to the 23 valent pneumococcal polysaccharide vaccine. Vaccine 2008;26(27-28):3528-33. 16 Jess T, Riis L, Vind I, Winther KV, Borg S, Binder V, et al. Changes in clinical characteristics, course, and prognosis of inflammatory bowel disease during the last 5 decades: a population-based study from Copenhagen, Denmark. Inflamm Bowel Dis 2007 Apr;13(4):481-9. 17 Donahue KE, Gartlehner G, Jonas DE, Lux LJ, Thieda P, Jonas BL, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008 Jan 15;148(2):124-34.

23

24

Medisch jaarboek 2011 18 Lee YH, Woo JH, Rho YH, Choi SJ, Ji JD, Song GG. Meta-analysis of the combination of TNF inhibitors plus MTX compared to MTX monotherapy, and the adjusted indirect comparison of TNF inhibitors in patients suffering from active rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2008 Apr;28(6):553-9. 19 Toruner M, Harewood GC, Loftus EV Jr., Sandborn WJ, Tremaine WJ, Faubion WA, et al. Endoscopic factors in the diagnosis of colorectal dysplasia in chronic inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2005 May;11(5):428-34. 20 D’Haens G. Risks and benefits of biologic therapy for inflammatory bowel diseases. Gut 2007 May;56(5):725-32. 21 Colombel JF, Sandborn WJ, Reinisch W, Mantzaris GJ, Kornbluth A, Rachmilewitz D, et al. Infliximab, azathioprine, or combination therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med 2010 Apr 15;362(15):1383-95. 22 Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD000543. 23 Sutherland L, Macdonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006;(2):CD000544. 24 Hanauer SB, Stromberg U. Oral Pentasa in the treatment of active Crohn’s disease: A meta-analysis of double-blind, placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:379-88. 25 Prefontaine E, Macdonald JK, Sutherland LR. Azathioprine or 6-mercaptopurine for induction of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2009;(4): CD000545. 26 Prefontaine E, Sutherland LR, Macdonald JK, Cepoiu M. Azathioprine or 6-mercaptopurine for maintenance of remission in Crohn’s disease. Cochrane Database Syst Rev 2009;(1):CD000067. 27 Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004 Feb 26;350(9):876-85. 28 Hyams J, Crandall W, Kugathasan S, Griffiths A, Olson A, Johanns J, et al. Induction and Maintenance Infliximab Therapy for the Treatment of Moderate-to-Severe Crohn’s Disease in Children. Gastroenterology 2007 Mar;132(3):863-73. Epub 2006 Dec 3. 29 Baert F, Caprilli R, Angelucci E. Medical therapy for Crohn’s disease: top-down or stepup? Dig Dis 2007;25(3):260-6. 30 Domenech E, Manosa M, Cabre E. Top-down therapy: is the evidence strong enough? Dig Dis 2009;27(3):306-11. 31 Vasiliauskas, EA, Church, JA, Silverman, N, et al. Case report: evidence for transplacental transfer of maternally administered infliximab to the newborn. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:1255. 32 Lichtenstein GR, Feagan BG, Cohen RD, et al. Serious infections and mortality in association with therapies for Crohn’s disease: TREAT registry. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:621-30. 33 Katz JA, Antoni C, Keenan GF, et al. Outcome of pregnancy in women receiving infliximab for the treatment of Crohn’s disease and rheumatoid arthritis. Am J Gastroenterol 2004;99:2385-92. 34 Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. N Engl J Med 2001 Oct 11;345(15):1098-104.

1 TNF-α-blokkade in de dagelijkse praktijk 35 Baert F, Noman M, Vermeire S, Assche G van, D’Haens G, Carbonez A, et al. Influence of immunogenicity on the long-term efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003 Feb 13;348(7):601-8. 36 Vermeire S, Noman M, Assche G van, Baert F, D’Haens G, Rutgeerts P. Effectiveness of concomitant immunosuppressive therapy in suppressing the formation of antibodies to infliximab in Crohn’s disease. Gut 2007 Sep;56(9):1226-31. 37 Assche G van, Magdelaine-Beuzelin C, D’Haens G, Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Withdrawal of immunosuppression in Crohn’s disease treated with scheduled infliximab maintenance: a randomized trial. Gastroenterology 2008 Jun;134(7):1861-8. 38 Karmeris K, Paintaud G, Noman M, Magdelaine-Beuzelin C, Ferrante M, Degenne D, et al. Influence of trough serum levels and immunogenicity on long-term outcome of adalimumab therapy in Crohn’s disease. Gastroenterology 2009;137:1628-40. 39 Vermeire S, Noman M, Assche G van, Baert F, Steen K van, Esters N, et al. Autoimmunity associated with anti-tumor necrosis factor alpha treatment in Crohn’s disease: a prospective cohort study. Gastroenterology 2003 Jul;125(1):32-9. 40 Mackey AC, Green L, Liang L, et al. Hepatosplenic T cell lymphoma associated with infliximab use in young patients treated for inflammatory bowel disease. J Ped Gastroenterol Nutr 2007;44:265-7. 41 Bouhnik Y, Lemann M, Mary J, et al. Long-term follow-up of patients with Crohn’s disease treated with azathioprine or 6-mercaptopurine. Lancet 1996;347:215-9. 42 Thayu M, Markowitz JE, Mamula P, et al. Hepatosplenic T-cell lymphoma in an adolescent patient after immunomodulator and biologic therapy for Crohn’s disease. J Ped Gastroenterol Nutr 2005;40:220-2. 43 Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, Buchan I, Matteson EL, Montori V. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies: systematic review and meta-analysis of rare harmful effects in randomized controlled trials. JAMA 2006 May 17;295(19):2275-85. 44 Siegel CA, Hur C, Korzenik JR, Gazelle GS, Sands BE. Risks and benefits of infliximab for the treatment of Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2006 Aug;4(8):1017-24. 45 Gelinck LBS, Bijl AE van der, Beyer WEP, Visser LG, Huizinga TWJ, Hogezand RA van, et al. The effect of anti-tumour necrosis factor alpha treatment on the antibody response to influenza vaccination. Ann Rheum Dis 2008 May;67(5):713-6. 46 Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, Voorhees AS van, Leonardi CL, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriasis arthritis: Section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologicals. J Am Acad Dermatol 2008;58:826-50. 47 Driessen RJB, Boezeman JB, Kerkhof PCM van de, Jong EMGJ de. Three-year registry data on biological treatment for psoriasis: the influence of patient characteristics on treatment outcome. Br J Dermatol 2009;60:670-5. 48 Smith CH, Anstey AV, Barker JNWN, Burden AD, Chalmers RJG, Chandler D, et al. British Association of Dermatologists guidelines for use of biological interventions in psoriasis 2005. Br J Dermatol 2005;153:486-97. 49 Papp KA. The long-term efficacy and safety of new biological therapies for psoriasis. Arch Dermatol Res 2006;298:7-15. 50 Spuls PI, Rie MA de, Tuut MK, Everdingen JJE van, Hoop D de, Roelandts R, et al. Richtlijn foto(chemo)therapie en systemische therapie bij ernstige chronische plaque psoriasis. Ned Ver voor Dermatologie en Venereologie en CBO, februari 2009.

25

26

Medisch jaarboek 2011 51 Griffiths CEM, Strober BE, Kerkhof P van de, Ho V, Fidelus-Gort R, Yeilding N, et al. Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis. N Engl J Med 2010;362:118-28. 52 Cusack C, Buckley C. Etanercept: effective in the management of hidradenitis suppurativa. Br J Dermatol 2006;154:726-9.

2

Beeldvormende technieken


De ontdekking van de röntgenstralen in 1895 door Wilhelm Conrad Röntgen luidde een nieuw tijdperk in de medische diagnostiek in. Het werd mogelijk om non-invasief tweedimensioneel in het menselijk lichaam te kijken en vast te stellen of een ziekte al dan niet aanwezig is. De eerste beelden waren nog vaag en soms moeilijk te interpreteren, maar het enthousiasme over de toepasbaarheid van röntgenstralen zorgde ervoor dat technici en medici steeds bleven zoeken naar kwaliteitsverbetering. De resultaten van hun inzet zijn de talrijke beeldvormende technieken waarover we tegenwoordig kunnen beschikken, niet alleen twee- maar ook driedimensioneel: de ‘gewone’ röntgenfoto, CT-scan, PET-scan (een nucleair onderzoek), MRI en echografisch onderzoek, welke beide laatste geen gebruik maken van röntgenstralen. Elke onderzoekmethode kent beperkingen, al was het alleen maar vanwege de kosten. Maar ook aan het gebruik van röntgenstralen zijn nadelen verbonden. Aanvankelijk waren die nog niet bekend, waardoor er slachtoffers zijn gevallen ten gevolge van een te frequente of te lange blootstelling aan deze straling. Het gebruik van nucleair materiaal kent eveneens gevaren. Dat betekent dat er zorg moet worden besteed aan de bescherming van patiënt en omgeving. De huidige tendens in de beeldvormende diagnostiek is niet meer zozeer techniekgericht als wel orgaan- of tractusgericht. Daarom moet degene die onderzoek aanvraagt goed weten voor welke indicaties welk onderzoek het meest aangewezen is en op de hoogte zijn van de mogelijkheden en beperkingen van elk van de beschikbare methoden. De antwoorden op de volgende vragen geven een overzicht van de geschiedenis van de röntgenologie en kunnen (huis)artsen helpen bij de voorlichting aan hun patiënten over de mogelijkheden en de beperkingen van beeldvormende diagnostiek. 1 Hoe heeft de röntgenologie zich in de loop van de tijd ontwikkeld? 2 Welke beeldvormende technieken zijn er en bij welke ziektebeelden kan welk beeldvormend onderzoek een bijdrage leveren aan de diagnostiek? 3 Welke contra-indicaties zijn er bij de verschillende beeldvormende onderzoeken?

28


4 Welke kosten zijn (bij benadering) verbonden aan elk van de genoemde onderzoekmogelijkheden? 5 Is er in de huisartspraktijk een plaats voor beeldvormend onderzoek, bijvoorbeeld echografie? (Deze vraag wordt beantwoord door twee radiologen en door een huisarts.)

1

Historisch overzicht

C. J. L. R. Vellenga 1 Hoe heeft de röntgenologie zich in de loop van de tijd ontwikkeld?

De ontdekking van de röntgenstralen en de vroegste ontwikkeling[1,2]

Figuur 2.1 Wilhelm Conrad Röntgen (1845-1923)

Wilhelm Conrad Röntgen (figuur 2.1) werd geboren in 1845 in LennepRemscheid. Daar bevindt zich nu, vlak naast zijn geboortehuis, het Duitse Röntgenmuseum in een oud stijlvol huis met mooie luiken en diepe kelders. De collectie is groot, de informatie uitstekend en kort geleden volledig gemoderniseerd en gedigitaliseerd. Vanwege economische malaise verhuisde zijn

2 Beeldvormende technieken

vader (textielhandelaar) met zijn Amsterdamse vrouw Anna Frowein in 1850 naar Apeldoorn. Als 17-jarige ging Röntgen in 1862 naar de technische school in Utrecht. Na drie jaar werd hij – vlak voor zijn examen – weggestuurd van deze school, omdat er een karikatuur was getekend op het wandscherm in het klaslokaal. Röntgen kreeg ten onrechte de schuld. Hij zakte voor zijn toelatingsexamen voor de Universiteit Utrecht; in de commissie zat dezelfde boze leraar van zijn school. Omdat hij in Nederland niet verder kon met zijn studie, ging Röntgen in 1865 studeren aan de ETH (Eidgenossische Technische Hochschule) in Zürich. Hier ontmoette hij in het café Zum Grünen Glass Bertha Ludwig – de dochter van de waard – met wie hij in 1871 trouwde in Apeldoorn (waar zijn ouders nog woonden). In 1868 studeerde hij af als ingenieur. Hij vervolgde zijn studie bij de natuurkundige professor Kund en schreef een jaar later een proefschrift. Hij volgde Kund naar Würzburg en Straatsburg, en werd in 1874 op 29-jarige leeftijd zelf hoogleraar in Hohenheim. In 1888 werd hij benoemd in Würzburg. Daar ontdekte hij in de nacht van 25 november 1895 de ‘nieuwe soort stralen’, een typisch geval van serendipiteit (men ontdekt iets zonder ernaar op zoek te zijn, louter door intelligentie en toevalligheid en omdat de tijd er rijp voor is). Achteraf bleken enkele belangrijke geleerden deze stralen ook al in hun Crookes-buizen tegengekomen te zijn, maar zij begrepen het verschijnsel niet, of herkenden het niet als iets nieuws. Röntgen was zo slim en precies, dat hij het verschijnsel enkele weken lang dag en nacht onderzocht en toen exact de kenmerken van deze stralen in een artikel beschreef. Het bericht sloeg in de hele wereld in als een bom! De nieuwe onbekende ‘X-stralen’ werden omgedoopt in ‘röntgenstralen’.

Figuur 2.2 Flesjes voor radiumdrank. Rond 1900 had men nog weinig idee van de werking van radioactiviteit. In 1890 ontdekte Marie Curie de radioactiviteit van radium. Men schreef er magische werking aan toe. In deze sierlijke flesjes bewaarde men een oplossing van radium. Mensen met vermoeidheid moesten dat drinken om aan te sterken. De buigbare plaat radiummetaal in deze vitrine was bedoeld om een stijve nek te verhelpen.

29

30


Binnen een jaar paste men de stralen overal toe: bij botbreuken en kogels in het lichaam, maar ook als bezienswaardigheid op tentoonstellingen en kermissen. Men wist nog niet dat de ioniserende straling schade veroorzaakte in lichaamscellen. Integendeel: in het fraaie medisch museum van de Universiteit van Kopenhagen kan men flesjes bewonderen waarin radiumdrank werd bewaard die men kon drinken als tonicum, als men zich slap voelde. Ook is er een buigbare plaat radiummetaal tentoongesteld die gebruikt werd om in de stijve nek te leggen (figuur 2.2). Toch werd al spoedig radiotherapie ingesteld, aanvankelijk om tuberculose te behandelen, hetgeen tumoren van onder andere de schildklier veroorzaakte, maar later kreeg men ook door dat sommige tumoren kleiner werden door de straling. Het besef dat röntgenstraling schadelijk is, had een halve eeuw nodig om door te dringen. Er zijn honderden slachtoffers gevallen, van röntgenulcera aan de vingers en amputaties, tot fatale maligne lymfomen en carcinomen. Zelfs werd röntgenstraling toegepast in schoenenwinkels om te kijken of de schoen goed paste. De diagnostiek met röntgenstralen nam al snel een grote vlucht. De techniek werd enorm verbeterd. De buizen kregen meer power door de draaianode, zoals de Rotalix, ontwikkeld door de Nederlander professor Bouwers bij Philips. Het kilovoltage werd opgevoerd. Strooistraling werd verminderd door lage energie weg te nemen en de bundel te collimeren in roosters met loodlamellen (door Bucky en Lysholm). De eerste foto’s werden op glasplaten gemaakt, maar al spoedig deed de celluloidfoto zijn intrede. De stralenbelasting bij een foto werd verlaagd door de filmplaat tussen versterkingsschermen te leggen. Het was mogelijk het doorlichtbeeld zichtbaar te maken door de straling op een fluorescentieschermpje te laten vallen en dat in een spiegeltje te bekijken. Een enorme stap voorwaarts was de uitvinding van de beeldversterker (BV). Later werd deze gecombineerd met een televisie en ontstond de BV-TV-keten. Het ontwikkelen van de röntgenfoto’s gebeurde aanvankelijk ‘nat’, in de donkere kamer met een rij baden waarin respectievelijk ontwikkelvloeistof, spoelwater en fixeervloeistof zaten (figuur 2.3). In die oude tijd speelde veel zich in het donker af: het ontwikkelen van de foto’s in de donkere kamer (doka), het bekijken van het zeer lichtzwakke doorlichtbeeld in een verduisterde röntgenkamer door een radioloog, die daarvoor tien minuten zijn ogen in het donker moest laten adapteren en die onderzoekkamer uit kwam met een rode bril voor zijn ogen, om de adaptatie wat vast te houden. In die tijd ontstond de uitdrukking dat die duistere röntgenafdeling de opiumkit van het ziekenhuis was. Rond 1960 ontstonden ontwikkelmachines. De laborante in de donkere kamer ontving de cassette met de foto erin via een lichtsluis, haalde de foto eruit en voerde die in de achterzijde van de ontwikkelmachine in (figuur 2.4). Na enkele minuten kwam de ontwikkelde foto eruit. Rond 1980 ontstonden de daglichtontwikkelmachines. Die haalden de film automatisch uit de cassettes, stopten er een nieuwe in en spuwden de foto er na een paar minuten uit. Een doka was dus niet meer nodig, maar nog steeds wel de ontwikkel-


Figuur 2.3 DOKA. In de donkere kamer werden de röntgenfoto’s ontwikkeld door ze eerst in een bad met ontwikkelvloeistof te dompelen, vervolgens in water en tenslotte in fixeervloeistof. Tijdens het ontwikkelproces bekeek de zuster de mate van belichting en zwarting.

Figuur 2.4 Ontwikkelmachine. In de zeventiger jaren werden ontwikkelmachines uitgevonden. Door het doorgeefluik rechts achter werd de cassette met foto neergezet en opgepakt door een laborant in de donkere kamer. Die haalde de foto uit de cassette en legde hem in de ontwikkelmachine. De machine ontwikkelde de foto; deze kwam er na 2-3 minuten aan de voorkant uit. Rechts staan de vaten met chemicaliën en daarboven een typemachine en vakken voor voorlopige opslag van net vervaardigde foto’s.

31

32


chemicaliën en de filmplaten. In die filmplaten zat het dure zilvernitraat. De foto’s werden tien jaar bewaard in het archief en na die tijd afgevoerd naar een speciaal bedrijf dat het zilvernitraat er weer uit terugwon (figuur 2.5).

Figuur 2.5 Fotoarchief. Fotomappen van duizenden patiënten stonden met markering op nummer of geboortedatum op kilometers planklengte gerangschikt. Ondanks het ingenieuze systeem raakten toch sommige fotomappen kwijt. En vaak waren mappen op het moment dat ze nodig waren, aan andere dokters uitgeleend.

Rond 1990 begon voorzichtig het digitale tijdperk. De benodigde opslagcapaciteit voor röntgenfoto’s is enorm en computers met een dergelijke capaciteit waren aanvankelijk voor de meeste ziekenhuizen onbetaalbaar. Diverse firma’s hadden daarom platen ontwikkeld die het röntgenbeeld door middel van elektrische lading konden vasthouden. Vervolgens werd dit beeld uitgelezen in een analoog-digitaalconverter (ADC) die het analoge beeld dan weer aan een foto-ontwikkelmachine doorgaf, die het wederom op (kleine) foto vastlegde. Tien jaar later was de computertechnologie dermate gevorderd, dat filmplaten, ontwikkelvloeistoffen en ruimteverslindende archieven niet meer nodig waren. De röntgenstraal wordt opgevangen door een detectorplaat of chip en onmiddellijk doorgestuurd naar de computer, die de beelden digitaal opslaat en allerlei bewerkingen ervan mogelijk maakt. Men kan de belichting aanpassen, vergroten en het contrast veranderen. Bij CT en MRI kan men reconstructies in alle mogelijke vlakken maken, driedimensionale beelden maken enzovoort. Men kan dichtheden en afstanden meten. Daarvoor werden voor de radiologen wel grote, dure en sophisticated werkstations nodig (figuur 2.6). Daarop zijn meestal drie panelen aanwezig: een voor de beelden van het huidige onderzoek, een voor de beelden van het vergelijkbare vorige onderzoek en een voor de gegevens van de patiënt. Bovendien is er dan een geavanceerd spraakherkenningsysteem dat het gesproken verslagje van de radioloog meteen omzet in tekst. Computertechnologie maakte het ook mogelijk met collega’s röntgenbeelden, geprojecteerd op grote schermen, te bespreken (figuur 2.7).


Figuur 2.6 Digitaal archief en werkstation. Rond de millenniumwisseling kwamen snelle en betaalbare digitale archieven op de markt. De gigantische bestanden van röntgenfoto’s, echografie, CT en MRI worden digitaal opgeslagen. Deze bestanden worden zichtbaar gemaakt op monitoren, meestal drie: de rechter toont het huidige onderzoek, de middelste een vergelijkbaar eerder onderzoek, de linker de patiëntgegevens en documentatie. De microfoon hoort bij het spraaksysteem, dat gesproken woord omzet in geschreven tekst.

Figuur 2.7 Digitale fotobespreking. De digitale beelden kunnen op grote wandmonitoren zichtbaar worden gemaakt, zodat een groter publiek ze kan zien. Hier een MRI van een LWK met een HNP tijdens een bespreking met de neurologen.

2

Toepassen van beeldvormende technieken

2 Welke beeldvormende technieken zijn er en bij welke ziektebeelden kan welk beeldvormend onderzoek een bijdrage leveren aan de diagnostiek?

We kennen de volgende beeldvormende technieken: 1 Röntgenfoto’s: a conventionele röntgenfoto’s; b idem met contrastmiddelen: maag, darm, nieren, galblaas, bloedvaten; c planigrafie en CT (botten, longen, abdomen, hersenen); d vasculaire interventie;

33

34


e algemene interventie. 2 Echografie: a diagnostiek van abdominale organen; b diagnostiek van hals, weke delen en small parts; c diagnostiek van het bewegingsapparaat; d pediatrie; e echogeleide diagnostische puncties; f echogeleide drainages. 3 Magnetic Resonance Imaging (MRI): a hersenen en ruggenmerg; b bewegingsapparaat; c weke delen; d overige lichaam. 4 Nucleaire geneeskunde: functionele afbeelding van organen door middel van radioactieve isotopen; tegenwoordig PET van metabool actieve processen, dus tumoren. Röntgenfoto’s a Conventionele röntgenfoto’s

De ouderwetse röntgenfoto zonder contrastmiddel maakt nog steeds 75% van het totale aantal onderzoeken van een radiologieafdeling uit en is nog steeds het onontbeerlijke en overzichtelijke document voor de uitgangssituatie bij ieder ziekte of afwijking. Het natuurlijke contrast op een röntgenfoto wordt veroorzaakt door vier verschillende stoffen, in oplopende dichtheid: lucht, vet, weke delen/water, bot/kalk. Voor de CT geldt hetzelfde, maar die kan veel kleinere verschillen in röntgendichtheid detecteren. Dankzij dit gegeven zijn de tophits voor conventionele röntgenfoto’s nog steeds: x het skelet, immers bot en kalk zijn prachtig zichtbaar; x de longen, want lucht en weke delen tekenen zich duidelijk af. Op een snelle, goedkope en makkelijke manier wordt een redelijk betrouwbare diagnose verkregen van een fractuur of skeletafwijking dan wel de thorax. Fractuur of skeletafwijking Probleemgevallen zijn bijvoorbeeld het os naviculare (soms pas een week later duidelijk), het tuberculum majus van de humeruskop, het collum femoris. CT heeft hierin een meerwaarde, omdat door het grotere oplossende vermogen en het planigrafische karakter een fractuur beter zichtbaar is en de stand beter beoordeelbaar. Botscintigrafie is een goede methode, omdat deze feilloos kan aantonen of er wel of geen botafwijking is. Nadeel is dat deze methode aspecifiek is. MRI heeft een grote meerwaarde, omdat hiermee botoedeem, fractuur, hydrops, peesschade, toestand van menisci, banden en spieren kan worden getoond. Maar MRI is een


uitgebreid, duur en moeilijk onderzoek, dat dus op goede klinische indicatie moet gebeuren. De kliniek blijft trouwens altijd op de eerste plaats staan. We zien soms dat dokters geen zin of tijd hebben om de patiënt goed te onderzoeken en denken: laat de radiologie het maar uitzoeken. Dat levert echter alleen maar tijden geldverlies op voor iedereen! Begin bij een trauma dus met een gewone röntgenfoto en niet met een echografie van de schouder of de pols. Bij een trauma van de nek blijkt 40% van de fracturen op conventionele X-foto’s gemist te worden en alleen zichtbaar te zijn op CT. Maar ook dan blijft de kliniek belangrijk. Voor bottumoren, metastasen en osteomyelitis blijft een ouderwetse röntgenfoto eveneens het eerst aangewezen onderzoek. Daarna kan eventueel een botscintigram, echografie of MRI worden overwogen. Thorax Ideaal om een pneumonie, decompensatio cordis of tumor aan te tonen. Echter kan een beginnende centrale tumor in de hilus of massa in het mediastinum zich aan het zicht onttrekken en alleen zichtbaar zijn op een CT. Bij patiënten met COPD, bronchiëctasieën, lobectomie na tumor en dergelijke is zorgvuldige vergelijking met eerdere foto´s belangrijk en dan niet met alleen de meest recente, want sommige veranderingen zijn sluipend en subtiel. Longembolieën veroorzaken op de thoraxfoto meestal geen afwijkingen − of alleen wat pleuravocht. Hiervoor is de kliniek van belang. Voor de einddiagnose was vroeger het longscintigram nodig, maar tegenwoordig de CT. Echter is ook het aantonen van een trombosebeen afdoende; deze vergt immers dezelfde behandeling. Bij kleine kinderen is de thoraxfoto vaak moeilijk beoordeelbaar. Als ze tijdens de foto hard huilen, staat het diafragma hoog, zijn de longen klein, is de longtekening druk en het hart groot. Dan is het moeilijk om een pneumonie of corvitium te onderscheiden van het normale beeld. b Röntgenfoto’s met contrastmiddel

Na Röntgens ontdekking ging men naarstig op zoek naar contrastmiddelen om lichaamsholten en organen beter zichtbaar te maken. Deze moesten een hoog atoomnummer hebben, zoals barium en jodium. IVP IVP (intraveneus pyelogram) is de afbeelding van de nieren met jodiumcontrast (figuur 2.8), uitgevonden door Moses Swick in 1928. IVP kende een glorietijd van driekwart eeuw, maar werd toen vervangen door echografie en CT, hoewel het oude IVP eigenlijk zijn opmars voortzet in de CT-urografie: immers hetzelfde onderzoek met röntgenstraling en jodiumcontrastmiddelen. Galblaas en galwegen Vele jaren werden dagelijks op iedere grote afdeling vijftien galblaas- en maagonderzoeken verricht. De patiënt slikte van tevoren tabletten jodiumcontrast (cholebrine o.i.d.) en daarna waren op de röntgenfoto galblaas en eventuele galstenen, poliepen, tumor of adenomyomatose zichtbaar. Met chocolade werd de galblaas tot contractie gebracht en zo werd

35

36


Figuur 2.8 IVP en planigrafie. De patiënt heeft twee goed uitscheidende nieren, maar de rechter is een bekkennier. Door de afwijkende ligging en overprojectie van het sacrum is de nier slecht zichtbaar. Op de planigrafische snede links worden de benige structuren en het darmgas vervaagd en blijven de nierkelkjes en het nierbekken met contrastmiddel fraai scherp.

de functie ervan onderzocht. Indien de galblaas niet zichtbaar werd, had de patiënt die vieze tabletten niet geslikt, of had de galblaas geen functie: cholecystopathie. Voor moeilijke gevallen hadden we het intraveneus cholecystogram (IVC), waarbij de galwegen en galblaas met behulp van planigrafie werden afgebeeld. Vanaf 1980 is dit volledig overgenomen door de echografie. Maag Met bariumpap kon men de maag prachtig afbeelden. Ulcera, gastritis met erosies, poliepen en tumoren kwamen goed in beeld. Het vergde kundigheid en geduld van de radioloog om dit kommavormige orgaan goed af te beelden. Rond 1990 verdween dit onderzoek om twee redenen: ten eerste reduceerden de ontdekking van de Helicobacter pylori en de tripeltherapie het aantal ulcera tot bijna nul. Ten tweede kon endoscopie de maagwand prachtig in beeld brengen en er konden meteen biopsieën worden verricht, zodat een histologische diagnose bekend werd. Daarom verdween het bariumonderzoek van de maag na 1990 al snel. Colon en dunne darm (ook met barium) Hetzelfde gebeurde in slow motion voor het colon. De slingers van het rectosigmoïd, welke oudere radioloog kent ze niet? Het was altijd een uitdaging om alle erosies, poliepen en tumoren te vinden. Ook hier nam de endoscopie het onderzoek over. Maar er bleven twee problemen voor de scopie: ten eerste is lang niet altijd het gehele colon tot de bodem van het caecum te bereiken. Ten tweede is soms een afsluitende tumor in het descendens niet met de scoop te passeren, dus weet men niet of er een tweede tumor of poliep hogerop zit, hetgeen niet zelden het geval is. Hierbij bewijst het X-colon nog grote diensten. Inmiddels bestaat er ook 3D-onderzoek van het colon met CT (virtuele colografie) voor detectie van poliepen en beginnend carcinoom (in de VS bevolkingsonderzoek en binnenkort ook in Nederland). Het röntgen-dunnedarmonderzoek is nu vervangen door MRI.


Artrografie, fistulografie en opspuitingen Deze blijven bestaan en nemen zelfs in aantal toe. Deze technieken worden ook vaak gebruikt bij MRI-onderzoek met contrastinspuitingen in gewrichten, therapeutisch, zoals marcainisatie van bijvoorbeeld schouders, heupen, enkels en bij controle van postoperatieve naden. c Planigrafie en CT[2,3,4]

In het begin van de twintigste eeuw zocht men naar methoden om af te raken van de verwarrende overprojectie van andere structuren in het lichaam. Bernard Ziedses des Plantes (figuur 2.9) bedacht al in 1921 als student daartoe een principe. Later, als assistent-neuroloog in Utrecht, werkte hij dit uit en werd hij in 1931 de uitvinder van de tomografie: de röntgenbuis zwaait de ene kant op, de filmcassette de andere kant op, waardoor het röntgenbeeld van alle weefsels vervaagd wordt, en alleen de structuren in het snijvlak scherp blijven (figuur 2.10). Een geniale vinding waarvoor hij wel de Röntgenplaquette in Lennep-Remscheid kreeg, maar niet de Nobelprijs. Die eer viel wél ten deel aan de – eveneens zeer bescheiden – Sir Godfrey Hounsfield, technicus bij de muziekfirma EMI. Hij zag in 1971 kans het concept van computerised axial tomography (CAT) tot stand te brengen. Een röntgenbuis draait eenmaal rond het hoofd en de detector geeft de röntgenabsorptie in alle richtingen door aan een computer, die dan voor iedere pixel in het gezichtsveld berekent hoeveel de röntgendichtheid ter plaatse is. De methode sloeg in als een bom. Siemens, Philips, GE en andere stortten zich erop. Meteen in het begin van deze rush ging EMI al ten gronde. Deze eenvoudige platenmaatschappij kon niet op tegen het financiële geweld van de grote medische firma’s. Hounsfield ontving voor zijn uitvinding in 1974 de Röntgenplaquette in Remscheid en bovendien in 1979 de Nobelprijs geneeskunde. Van 1972 tot 1982 werden de eerste, tweede en derde generatie CT-scanners ontwikkeld. Van 1982 tot 1992 vond de groei van de derde generatie scanners plaats. De snelheid en het oplossend vermogen namen enorm toe. De pixels werden steeds kleiner en dunner. Zeer kleine voxels ontstonden. Eind jaren tachtig werd een volgende belangrijke stap gezet: de spiraal CT, waarbij een röntgenbuis rond een ringvormige array van detectoren draait, waardoorheen de patiënt wordt geschoven. De scansnelheid neemt hierbij sterk toe, de röntgenstralenbelasting neemt af en er zijn geen overlappingen en artefacten meer door beweging en doorademen. De grote hobbel die hier was te nemen, was de interpolatie in de Z-richting van de dichtheden per slice. Professor Kalender uit Erlangen (Siemens) bracht als eerste in 1989 de oplossing naar buiten op de Radiologic Society of North America (RSNA) in Chicago. Een jaar eerder had John op de Beek dit bij Philips ook al bewerkstelligd, maar toen had het management van Philips juist besloten dat de spiraal CT niet rendabel was en dat er geen verdere investering gedaan zou worden. Enkele maanden voor de RSNA 1988 werden het project en de voordracht dus afgeblazen.

37

38


Figuur 2.9 Planigrafie. In 1921 bouwde Bernard Ziedses des Plantes een klein model voor een apparaat waarmee één vlak in het lichaam scherp zichtbaar zou worden terwijl alle structuren ervoor en erachter zouden vervagen. In 1991 toont hij als 90-jarige het model dat hij 70 jaar eerder bouwde.

Figuur 2.10 Planigrafie. Pas tien jaar na het eerste model bouwde Ziedses des Plantes – inmiddels assistentneurologie in Utrecht – het planigrafietoestel in het echt. En het werkte! Het is ruim een halve eeuw over de hele wereld met veel succes gebruikt. Zo zag de originele planigraaf uit 1931 er in het echt uit. Deze replica daarvan staat in het Academisch Ziekenhuis Utrecht (het origineel staat in het Röntgenmuseum in Lennep-Remscheid).

Vanaf 2000 werden de multislice scanners ontwikkeld: spiraalscanners die meerdere plakjes tegelijk scannen. Het begon met de dual slice scanners.


In 2010 zijn er 128 slice CT-scanners, die dankzij superieure computers en interpolatie in enkele seconden een heel lichaam met röntgenstraling kunnen scannen en in alle richtingen kunnen reconstrueren. Deze leveren veel informatie in korte tijd op. Dit vergt ook veel van de beoordelaars. Het gaat niet meer alleen om het bekijken van bijvoorbeeld een nier, maar ook om het bekijken van de lever, milt, darm, botten, lymfeklieren en alles wat maar in beeld komt. Niet zelden komen ook bijkomstige toevalligheden in beeld die dan toch nader onderzoek behoeven. d Arteriografie en vasculaire interventie

Figuur 2.11 Thorotrast. Dit contrastmiddel werd tot ongeveer 1950 gebruikt. Het bevat thorium, een zwaar metaal, dat niet volledig wordt uitgescheiden, maar deels wordt gefagocyteerd door lever, milt en lymfklieren. Bovendien is het radioactief met een lange halfwaardetijd. Deze röntgenfoto van de buik werd gemaakt 25 jaar nadat de patiënt een splenoportogram met thorotrast had ondergaan (afbeelding van de vena portae dor middel van contrastinjectie in de milt). Nog steeds is veel contrast aanwezig in de milt, de paraportale lymfeklieren en de lever. Intussen was een hepatocellulair carcinoom ontstaan (niet te zien op deze foto).

Reeds in de jaren twintig van de twintigste eeuw werd thorium populair voor het afbeelden van bloedvaten (figuur 2.11). Probleem was dat thorium weliswaar een hoog atoomnummer heeft, maar ook radioactief is en gefagocyteerd wordt door de lever, milt en lymfeklieren. Door de langdurige straling ontstond dus twintig jaar later meestal een carcinoom. In de twintiger jaren ontwikkelde de Portugese neuroloog, politicus, minister en geleerde Egas Moniz de cerebrale arteriografie en hij kreeg daarvoor in 1927 bijna de Nobelprijs. Echter ontving hij deze prijs alsnog in 1949 voor een geheel andere uitvinding: de prefrontale leukotomie bij schizofrenie. Het noodlot wilde dat laatstgenoemde methode al na enkele jaren verlaten werd en de arteriografie een eeuw bleef bestaan.

39

40


Figuur 2.12 Translumbale aortografie. In buikligging werd via de rug een directe punctie in de aorta verricht en een snelle serie van vijf grote röntgenfoto’s van de aorta en iliacale arteriën gemaakt. In de cassette naast de tafel lagen vijf grote cassettes, die met een hendel één voor één onder de patiënt werden geschoven, belicht en snel weggehaald.

Figuur 2.13 Transluminale arteriografie. Seldinger introduceerde het katheteriseren via de a. femoralis in de lies. Via een veilige route wordt een mooie afbeelding van aorta en bifurcatie gemaakt. De linker a. iliaca is afgesloten en wordt in een late fase gevuld via collateralen.

Aanvankelijk werd arteriografie verricht door directe punctie in de a. carotis of in de aorta (figuur 2.12). Later kwam Seldinger met zijn transfemorale katheterisatie van de grote arteriën. Charles Dotter introduceerde de transluminale dilatatie van arteriën (figuur 2.13), later fraai verbeterd door Andreas


Figuur 2.14 Transluminale dilatatie. Dotter en Grüntzig ontwikkelden de techniek van de transluminale dilatatie van stenosen. Hier ballondilatatie van een a. renalis.

Grünzig met zijn opblaasbare ballonnen (figuur 2.14). Ook in Nederland nam deze angioplastiek een grote vlucht, onder andere door toedoen van Puylaert, Van Andel en Mali. De diagnostische arteriografie is geheel overgenomen door doppler en duplex, en door CT en MRI, al dan niet met contrastmiddel. Maar de interventie met ballondilataties en allerlei slimme stents vormen nog steeds een groeiende markt, in goede samenwerking met de vaatchirurgie. De radiologen doen de PTA’s (percutane transluminale angioplastiek), de vaatchirurgen de bypasses, protheses en andere operaties. Het transfemoraal inbrengen van een endostent in een abdominaal aneurysma van de aorta wordt gezamenlijk door een chirurg en een radioloog gedaan. e Algemene interventie

Niet vasculaire interventies zijn talrijk en betreffen diagnostische dan wel therapeutische ingrepen. Diagnostisch zijn CT-geleide histologische of cytologische puncties. Therapeutisch zijn CT-geleide percutane drainages van abcessen, van groot belang, omdat daarmee een operatie bij een patiënt in slechte conditie kan worden voorkomen. Vaak is het arbitrair of men een dergelijke procedure met CT of met echografie doet: dat hangt af van de plaats van het abces, de zichtbaarheid, de beschikbaarheid van apparatuur en de persoonlijke voorkeur van de radioloog. Interventies, zoals percutane nefrostomie en PTC (percutane transhepatische cholangiografie), worden meestal met echografie gedaan met multidirectionele röntgendoorlichting. Echografie[5]

Echografie is een geschikte methode om afwijkingen in de buik, de hals, de gewrichten en weke delen te onderzoeken, geeft geen stralenbelasting, maar is wel een arbeidsintensief onderzoek en onderzoekerafhankelijk. De tegenwoordig veelal prachtige echografische beelden blijven afhankelijk van de

41

42


habitus van de patiënt, zijn hoeveelheid darmgas en vooral van de ervaring en kundigheid van de onderzoeker. Het opwekken van ultrageluid (frequenties boven 20 000 hertz) kan niet gebeuren met een microfoon, maar gebeurt op basis van het piëzoelektrisch effect bij kristallen, ontdekt door Pierre en Jacques Curie in 1880. De voorbode van deze nieuwe modaliteit kondigde zich in de Eerste Wereldoorlog aan en kreeg in handen van de marine gestalte in de Tweede Wereldoorlog onder de naam Sound Navigation and Ranging (sonar). Sonar was succesvol in het opsporen van duikboten. Na de oorlog verviel de geheimhouding en werd de methode toegepast bij kwaliteitscontrole van materialen en geleidelijk ook in de geneeskunde, aanvankelijk vooral in de neurologie. Het begon met de A-scan, een lineaire ultrasonore straal die werd teruggekaatst en waarmee men de midline in de hersenen kon bepalen of een cyste in het lichaam. Nederlandse technici en wetenschappers hebben een belangrijk aandeel gehad in de ontwikkeling van de echografie, onder anderen De Vlieger, Krijgsman, Somer, Bom en Ligtvoet. Met behulp van het dopplereffect kan de stroomsnelheid van erytrocyten worden gemeten en daarmee de mate van stenose in een bloedvat. Hier heeft Mol veel werk aan verricht. Roelandt startte werk op cardiologisch gebied, Wladimiroff op gynaecologisch gebied en Thijssen op oogheelkundig gebied. De radioloog Kees Koch in Leiden was in de jaren zeventig de voorloper in de abdominale en halsechografie. Naast de A-scan was nu de B-scan gekomen, een uitwaaierende bundel die een afbeelding van een vlak in het lichaam tot stand bracht. Het was een soort planigrafische methode: plakje voor plakje werd afgebeeld, de transducer werd voor ieder volgend plakje een halve of hele centimeter verschoven. De nieren waren op deze wijze (in buikligging) vrij goed af te beelden, de galblaas ook, de lever redelijk, wanneer deze niet te groot en te dicht was, de pancreas kwam in ongeveer de helft van de gevallen redelijk in beeld. Een grote sprong voorwaarts was de ontwikkeling van de real time echografie door Somer door middel van de elektronische sectorscanner, oftewel de phased array: de echo’s van de uitwaaierende bundel worden meteen en continu geregistreerd, zodat een bewegend en instant beeld ontstaat. Daarna ontwikkelde Bom de linear array scanner en Ligtvoet de compound array scanner. Hierbij waaiert de echobundel niet uit, maar is er een evenwijdige bundel van 2 tot 5 cm breed. De frequenties werden opgeschroefd naar 2,5 tot 15 megahertz. Men slaagde erin transducers met een variabel bereik van frequentie te bouwen, zodat de voor- en nadelen van de verschillende frequenties werden gecombineerd. Hoe hoger de frequentie, des te beter het oplossend vermogen, maar des te minder het doordringend vermogen. Bij een volwassen lever gebruikt men dus een sectorscanner met vrij lage frequentie van 2-4 MHz, bij een klein kind van 7-10 MHz, bij kleine structuren als een schildklier, lymfeklier, testis een linear array van 8-15 MHz. Er werden technieken ontwikkeld om storende artefacten te verminderen, zoals harmonic imaging. Organen die vroeger vaak slecht in beeld kwamen, zoals de pancreas, zijn nu meestal mooi zichtbaar. Echter blijft van kracht, dat de ‘echogeniciteit’ sterk wisselt van patiënt tot patiënt, afhankelijk van zijn habitus. Bij adipositas wordt veel echo-energie geabsorbeerd door de


dikke wekedelenlaag. Ultrageluid wordt totaal teruggekaatst en verstrooid door lucht, bot en kalk. Bij veel darmgas door ileus zijn de beelden dus slecht. Een rib kan lelijk in de weg zitten bij het bekijken van een lever, milt of nier. Galstenen, nierstenen en kalk in bloedvaten en elders herkennen we juist door de slagschaduw erachter. Het is dus lang niet altijd gemakkelijk om goede echobeelden te verkrijgen en de kwaliteit staat en valt met de kundigheid en ervaring en het geduld van de onderzoeker. Daarom heeft het geen zin om een echoapparaat te kopen en daarmee af en toe een echografie te willen doen. Ook blijft nog altijd van kracht dat de anamnese en het klinisch en laboratoriumonderzoek betrokken moeten worden bij de indicatie. Anders blijft beeldvormend onderzoek een schot in de ruimte en een verspilling van kostbare onderzoekstijd. Achtereenvolgens zullen de volgende echografische onderzoeken worden beschreven: a diagnostiek van abdominale organen; b diagnostiek van hals, weke delen en small parts; c diagnostiek van het bewegingsapparaat; d pediatrie; e echogeleide diagnostische puncties; f echogeleide drainages. a Diagnostiek van abdominale afwijkingen

Het gaat hier om onderzoek aan: galblaas, pancreas, lever, milt, nieren, aorta, pathologische lymfeklieren, ascites, urineblaas. De patiënt wordt nuchter onderzocht om contractie van de galblaas te voorkomen. x Darm: een colontumor, diverticulose en diverticulitis kunnen goed worden aangetoond, maar de darm is een dermate lang en onoverzichtelijk orgaan, dat echografie hiervoor niet de eerste keuze is. Ook worden endoluminale afwijkingen (poliepen, tumoren) niet zichtbaar. Hiervoor zijn endoscopie, dunnedarm-MRI en virtuele CT-colografie aangewezen. x Appendix: vroeger werd de appendix meestal op geleide van kliniek en laboratorium verwijderd, met als gevolg dat er niet zelden sprake was van een appendix sana. Tegenwoordig wordt meestal eerst bevestiging door echografie aangevraagd. Bij dikke patiënten met veel darmgas valt het niet altijd mee een normale appendix (een orgaantje van 4 mm doorsnede) te vinden. Men moet de aanvraag dus uitsluitend op goede indicatie doen, want het is een vrij moeilijk en uitgebreid onderzoek. x Onderbuik: hierbij hoeft patiënt niet nuchter te blijven, maar moet met volle blaas komen. De blaas dient als akoestisch venster om uterus en ovaria te kunnen zien. Het echografisch detail doet natuurlijk wel onder voor dat van een endovaginale echografie. x Lies: aantonen van bijvoorbeeld pathologische lymfeklieren en hernia inguinalis. Kleine hernia’s zijn niet zo gemakkelijk aantoonbaar.

43

44


b Diagnostiek van hals, weke delen en small parts

Hals: de schildklier, speekselklieren, lymfeklieren en cysten laten zich goed afbeelden. Weke delen: nuttig bij veel subcutane en diepere afwijkingen. Lipomen, atheroomcysten, abcessen, ontstekingen en dergelijke zijn goed herkenbaar. Sommige afwijkingen zijn moeilijker herkenbaar en vergen ervaring. Scrotum : leent zich goed voor echografie. Trombosebeen : de trombose in de vena femoralis en/of poplitea is goed zichtbaar. De vene laat zich niet comprimeren en bezit geen flow. Soms zijn er wandstandige of oudere trombi. Soms oppervlakkige tromboflebitis in VSM of VSP.

x

x

x x

c Diagnostiek van het bewegingsapparaat

Gewrichten: echografisch goed toegankelijk. De achillespees, rotator cuff van de schouder, hydrops of Baker’s cyste van de knie, artritis. Echter blijft de röntgenfoto de eerste vereiste voor het aantonen van een fractuur of avulsie, artrose of wekedelenverkalkingen. Vaak ook wordt een echo van een schouder of enkel lichtvaardig aangevraagd. Het onderzoek vergt veel expertise en duurt twintig minuten. Dus goede indicatie is gewenst.

x

d Pediatrie

Abdomen: echografie is een geschikte methode om zonder röntgenstraling congenitale of verworven afwijkingen van de abdominale organen en hals af te beelden. Het kleine kinderlijf leent zich goed voor een hoge echoenergie en een hoog oplossend vermogen. Onrust van het kind levert wel soms problemen op. Cerebrum: indien de fontanellen en schedelnaden nog open zijn, laten de hersenen en ventrikels zich fraai afbeelden. Heupen: bij zuigelingen wordt redelijk betrouwbaar en zonder röntgenstraling aangetoond of er sprake is van een dysplasie en/of luxatie. Bij mogelijk afwijkend echografisch beeld is nog wel een röntgenfoto nodig om de ernst vast te leggen. Bij kinderen vanaf 18 maanden is de heupkop echografisch niet goed meer zichtbaar en moet een röntgenfoto worden gemaakt. Wel kan bij oudere kinderen makkelijk met echografie eventuele hydrops van het heupgewricht en coxitis fugax worden aangetoond.

x

x

x

e Echogeleide diagnostische puncties

Histologische puncties: met een ingenieuze ‘gun’ met een dubbele holle naald wordt een reepje weefsel uit een tumor ‘geschoten’ om de aard van het weefsel histologisch te laten onderzoeken. Veel gebruikt bij mammatumoren, abdominale tumoren.

x


Cytologische puncties: als de structuur klein is en/of dichtbij een bloedvat ligt, gebruiken we een dunne naald. Dat levert alleen cellen op, dus minder informatie, maar is wel veilig. Cytologische puncties worden gedaan van lymfeklieren, afwijkingen in de hals en in de long.

x

f Echogeleide drainages

Met echografie kunnen abcessen, ascites, pleuravocht, hydronefrotische verzamelsystemen van de nieren, uitgezette galwegen en dergelijke percutaan worden gedraineerd. Al dan niet ondersteund door röntgendoorlichting. Dit zijn meestal weinig belastende ingrepen, die operaties kunnen voorkomen. Ook kan CT hiervoor worden gebruikt. Zie aldaar.

x

Magnetic Resonance Imaging (MRI)[2,6]

Het principe van magnetische resonantie was al in 1920 bekend in de chemie. De Amerikaan Paul Lauterbur slaagde er in de jaren zeventig in een minuscule afbeelding van een haar te maken met deze techniek. De opwinding in de geneeskunde hierover was aanvankelijk niet groot. Eigenlijk was er nauwelijks een reactie. Pas in 1982 slaagde een groep bij Philips onder leiding van Locher en Luiten erin om met deze techniek de hersenen van Luiten af te beelden. Wel hebben Lauterbur en Mansfield er in 2003 de Nobelprijs voor ontvangen (figuur 2.15, 2.16 en 2.17).

Figuur 2.15 Pneumo-encefalografie. Vóór de komst van CT en MRI konden de hersenen op drie manieren worden afgebeeld: met hersenscintigrafie, cerebrale arteriografie en pneumo-encefalografie. Daarbij werd lumbaal lucht in de subdurale ruimte gespoten en vervolgens steeg de lucht op naar de hersenventrikels. Deze stoel draaide de patiënt 360 graden om zijn as, zodat de lucht alle contouren van de hersenholtes afbeeldde. Op de rechter foto zijn de zijventrikels, de derde ventrikel, de aquaduct van Sylvius, de vierde ventrikel en de basale cisternen te zien.

Het principe is, dat het lichaam in een sterk homogeen magneetveld met een geringe gradiënt wordt gebracht. Hierdoor gaan alle waterstofatomen in het lichaam (die een positief en een negatief uiteinde hebben, dus minimagneetjes zijn, loodrecht op het magneetveld staan. Althans deze atomen staan niet, maar tollen rond hun as met een snelheid van 42 MHz (42 miljoen keer per

45

46


Figuur 2.16 CT van de hersenen. Links een CT van een intracerebrale bloeding kort na de ontdekking van CT in 1975. De pixels zijn nog zeer groot. Rechts een CT van een herseninfarct in 2000. De pixels zijn zo klein geworden, dat ze niet meer afzonderlijk zichtbaar zijn.

Figuur 2.17 MRI van de hersenen. Links een sagittale T1 gewogen coupe, in het midden een transversale T2 gewogen coupe en rechts een coronale inversion recovery snede. Er is een oud lacunair infarctje in de basale kernen links.

seconde bij een veldsterkte van 1 tesla); dit heet precessie. Wanneer een radiogolf met dezelfde frequentie (de Larmorfrequentie) door het lichaam wordt gezonden, gaan sommige H-atomen ondersteboven in het magneetveld staan. Na het passeren van de radiogolf nemen de H-atomen hun oorspronkelijke positie weer in, waarbij ze zelf een minuscuul radiogolfje uitzenden. Dit heet resonantie of echo. Vandaar de naam magnetische resonantie of ook wel kernspintomografie. De tijd die de H-atomen nodig hebben om weer rechtop in het magneetveld te gaan staan, heet de longitudinale relaxatie oftewel de T1. De T1-constante is ongeveer 300 tot 2000 milliseconde (0,3-2 seconden). Er treedt nog een tweede fenomeen op bij het passeren van de radiogolf: door de klap gaan de H-atomen opeens keurig in fase staan tollen. Zodra de radiogolf gepasseerd is, keert de chaos weer terug en staan ze weer lukraak te tollen om hun as, loodrecht op het magneetveld. De tijd die ze nodig hebben om weer uit fase te raken, heet de transversale relaxatie oftewel T2. Deze T2 duurt tienmaal korter dan de T1: de constante is 30 tot 150 milliseconde (± 0,1 seconde).


De tijd tussen twee radiogolven die de atomen 90° kantelen, heet TR (time to repeat, repetitietijd). Wanneer men de tijd kort kiest (< 500 ms), worden de T1-verschillen tussen weefsels groter en spreken we van een T1-gewogen beeld. Vocht en tumor geven een laag signaal, dus zien er donker uit. Vet is wit. De tijd tussen twee radiogolven die de atomen 180° kantelt, heet de TE (time to echo, echotijd). Wanneer men de TE vrij lang kiest (> 80 ms), wordt het T2-signaal van de weefsels sterker. Vocht en oedeem krijgen dan een hoog signaal, dus worden wit. Vet blijft wit. Dit is het T2-gewogen beeld. Wanneer we een lange TR en een korte TE kiezen, krijgen we noch een T1 noch een T2. We brengen dan puur de concentratie aan H-atomen in kaart, genoemd het proton density-beeld (dichtheid van de protonen = atoomkernen). Daarenboven kan men eindeloos spelen met combinaties van repetitie- en echotijden. Men kan afwijken van 90°- en 180°-puls door een andere fliphoek te kiezen. Men kan weefsels verzadigen. Door wijziging van allerlei parameters kunnen sequenties verkregen worden als turbospinecho, gradiëntecho, inversion recovery (IR), FLAIR, vetsuppressie (SPIR; vet wordt zwart en is daardoor te onderscheiden van oedeem en vocht). Hoe weten we nu waar al die H-atomen, die radiogolfjes uitzenden, zich in het lichaam bevinden? Er wordt een tweede magneetveld aangebracht (een gradiënt magneetveld), waardoor het veld aan de ene kant in het lichaam iets sterker is dan aan de andere kant. Hierdoor wordt de frequentie van de resonantie van de H-atomen (hun antwoord, hun teruggestuurde radiogolfje) iets verschillend. De scanner kan daardoor de plaats van de atomen herkennen. MRI produceert prachtige plaatjes van de hersenen en het ruggenmerg, als uit het anatomieboek. Maar ook de buik, spieren, gewrichten en pezen, en – sinds het sneller worden van de scanners – de hartspier laten zich prachtig afbeelden. Ook de bloedvaten zijn zeer goed af te beelden. Dit kan zonder contrastmiddel met speciale technieken, zoals time of flight- (TOF) of phase contrast-arteriografie (PCA) of ‘black blood’. Vaak wordt echter wel contrastmiddel gegeven om de bloedvaten nog beter te zien en vooral om doorbloeding van eventuele tumoren en infectieuze processen zichtbaar te maken. Deze paramagnetische contrastmiddelen zijn wel duur (figuur 2.18, 2.19 en 2.20). Enkele opmerkingen over het aanvragen van MRI, CT en echografie[7]

MRI en CT waren in het begin vanwege de beperkte middelen voorbehouden aan medisch specialisten en zelfs dat in zeer beperkte mate. Kort na de introductie in de jaren tachtig kwam CT in Nederland onder artikel 18 van de Wet ziekenhuisvoorzieningen (WZV) te vallen en mochten ziekenhuizen zo’n scanner niet aanschaffen. In de jaren negentig was men bij de introductie van de MRI iets – maar niet veel – wijzer geworden. Als een ziekenhuis het geld ervoor had, mocht men de scanner kopen, maar met mate gebruiken. Zo waren er gedurende vele jaren grenzen aan de aantallen verrichtingen (in een middelgroot ziekenhuis 5000 CT’s en 4000 MRI’s per jaar). Het kwam

47

48


Figuur 2.18 Installatie van een MRI. De magneet van een MRI-scanner weegt enkele tonnen. De vloer moet daarom extra verstevigd worden. Ook het ter plekke brengen van de magneet is een bijzondere procedure.

voor dat men dan in november het maximum had bereikt. Intussen heeft de wal het schip gekeerd: door de oplopende wachttijden moest Den Haag de teugels laten vieren, ontstonden er extramurale diagnostische centra en kregen ook ziekenhuizen de gelegenheid om te voldoen aan de groeiende behoefte aan CT- en MRI-onderzoeken. Hierbij speelt ook een belangrijke rol dat de MRI- en vooral CT-scanners zoveel beter en sneller zijn geworden, dat ze voor een breder publiek bereikbaar zijn. Door deze verheugende verruiming van de gezondheidszorg mogen op veel plaatsen in Nederland deze (nog steeds dure) onderzoeken ook door huisartsen worden aangevraagd. Voorbeelden zijn: x MRI bij vraagstelling HNP. Bedenk daarbij wel wat de therapeutische consequentie is. Indien er geen HNP is, kan fysiotherapie of rust helpen. Indien er een HNP of kanaalstenose is, dient de neuroloog te worden geconsulteerd. Ook dan is vaak rust aangewezen, maar soms OK. x MRI bij meniscuslijden. Vroeger had een groot ziekenhuis vijf knieartrogrammen per dag. Na een intra-articulaire injectie met contrastmiddel werden er acht röntgenfoto’s van de laterale en mediale meniscus gemaakt. Na de komst van MRI werd dit röntgen-knieartrogram rigoureus afgeschaft, onder heftig protest van de huisartsen. Sindsdien is de orthopeed de aangewezen behandelaar bij een serieuze verdenking op een meniscus- of


Figuur 2.19 MRI van een lumbale HNP. Op niveau L4-5 is discopathie en een annular tear zichtbaar. Op L5S1 een forse hernia nuclei pulposi met compressie van de cauda equina.

x

x

kruisbandlaesie. Er is natuurlijk niets tegen als een huisarts op goede indicatie een MRI-knie aanvraagt. Patiënt moet dan eventueel naar de orthopeed doorverwezen worden. CT abdomen kan nuttig zijn bij een verdachte echografie, aangevraagd door de huisarts. Echter is dan vaak de tijd al rijp dat zo’n patiënt wordt doorgestuurd naar internist of chirurg. Echo trombosebeen is een twijfelgeval: kan worden behandeld door de huisarts, maar soms is het oordeel van de internist gewenst.

Nucleaire geneeskunde[8]

Hierbij worden radioactieve stoffen intraveneus ingespoten, vaak technetium, soms jodium, thallium of indium, al dan niet gelabeld aan specifieke carriers. Deze isotopen geven een fraaie, functionele afbeelding van de lever, schildklier, hersenen, botten, longen en nieren. Echter heeft de scintigrafie vanaf 1975 grote concurrentie gekregen: x Lever: Tc-HSA wordt door de reticulo-endotheliale cellen in lever en milt gefagocyteerd. Grootte en vorm van lever en milt worden goed zichtbaar, evenals metastasen, abcessen en infarcten. Het onderzoek is volledig overgenomen door echografie. Ook spelen vierfasen-CT en (in mindere mate) MRI een belangrijke rol.

49

50


Figuur 2.20 Een ongeluk in de MRI-scanner. De aantrekkingskracht van een 1-teslamagneet is dermate groot, dat men er met metalen voorwerpen, creditcards en elektronische apparatuur verre van moet blijven. Hier heeft men de rolstoel van een invalide patiënt per ongeluk iets te dicht bij het apparaat gereden, zodat die er met een enorme klap in vloog, gelukkig niemand daarbij verwondend. Men moet de magneet uitschakelen, de stoel eruit halen en de magneet weer starten, hetgeen een à twee dagen duurt.

Hersenen: Tc-pertechnetaat blijft in de bloedbaan rond de hersenen circuleren, maar wordt niet door de hersenen zelf opgenomen, tenzij de bloedhersenbarrière is doorbroken. In een herseninfarct of tumor komt dus radioactiviteit terecht. Een infarct is te differentiëren doordat de doorbloeding ter plaatse in de dynamische serie is verminderd. Deze fraaie methode is volledig vervangen door CT en later MRI. Schildklier : met J 125 is de schildklier goed af te beelden. Echter is de primaire afbeelding nu overgenomen door echografie. Daarmee zijn de grootte, vorm en opbouw van de schildklier goed zichtbaar en of er solide, inhomogene of cysteuze nodi zijn, of er verkalkingen zijn en hoe de doorbloeding is. Toch blijft scintigrafie van belang om aan te tonen of solide nodi ‘heet’ of ‘koud’ zijn. Ook voor therapie met J 131 bij carcinoom, of soms struma. Longen, perfusie en ventilatiescintigram: intraveneus toegediende microsferes of macroaggregaten met Tc lopen vast in de pulmonale haarvaten. Op die wijze is een afgesloten bloedvat door een tumor of infarct in beeld te brengen. Door inhalatie van radioactief krypton (een kortlevend radioactief

x

x

x


x

x

x

gas, dat slechts een halve dag beschikbaar is) kan de ventilatie in de longen in beeld worden gebracht. Hiermee kan de functie per long bij een carcinoom of bij emfyseem in kaart worden gebracht. Indien de perfusie lokaal is verminderd maar de ventilatie ter plaatse normaal is, is er een mismatch en zijn er dus longembolieën. Echter is de diagnostiek van longembolieën geheel vervangen door CT van de arteria pulmonalis. Nieren (renografie): met behulp van jodium-hippuran wordt de functie van de nieren prachtig in beeld gebracht in drie fasen, achtereenvolgens de doorbloeding, de tubulaire filtratie en de afvloed. Op deze wijze kunnen een nierarteriestenose, parenchymlijden of postrenale obstructie in beeld worden gebracht en kan de functie per nier worden bepaald. Het morfologische deel van de nierdiagnostiek is overgenomen door echografie, CT en MRI, maar voor de evaluatie van functie behoudt het renogram een plaats. Skelet (botscintigrafie): Technetium-EHDP (ethaanhydroxydifosfonaat) wordt actief opgenomen in bot. Hoe groter de doorbloeding en het metabolisme in een bepaald gebied zijn (door infectie of metastase), hoe groter de uptake van Tc-EHDP en hoe ‘heter’ het aspect. Op die wijze heeft men een snel en duidelijk overzicht van het gehele skelet, ideaal voor screening op eventuele metastasering van een carcinoom. Ook detectie van osteomyelitis, artritis, loszittende prothese, al dan geen fractuur is met grote sensitiviteit vast te leggen. De specificiteit is lager en voor een correcte diagnose is het klinisch verhaal van belang en soms aanvullende MRI. Echter behoudt het botscintigram een belangrijke plaats, het is sneller en goedkoper dan een MRI en overziet een veel groter gebied. PET (positronemissietomografie): er zijn radioactieve isotopen die een nauw verband hebben met de metabolische processen in het lichaam, zoals O (zuurstof), N (stikstof), F (fluor). Deze isotopen zenden annihilatiestraling uit: twee simultane elektronen in twee loodrechte richtingen op elkaar met hoge energie van 511 KeV (kilo-elektronvolt). Voor afbeelding van deze radio-isotopen zijn PET-scanners ontwikkeld. Deze isotopen zijn zeer kortlevend en met name voor O en N moet men naast een cyclotron zitten. F leeft iets langer (halfwaardetijd is 110 minuten) en kan daarom binnen een straal van enkele uren rond de productieplaats worden gebruikt. F wordt geïncorporeerd in het molecuul FDG (fluorodesoxyglucose) en deze radioactieve suiker wordt opgenomen in processen met hoog metabolisme. Op CT is vaak het probleem dat na behandeling van een tumor nog een kleine rest zichtbaar is of dat er nog vergrote lymfeklieren zijn of dat er ergens een nieuw haardje is ontstaan. Is zo’n afwijkinkje nu relevant? Je kunt drie maanden wachten en zien of het groeit. Maar de PET-scanner laat zien of zo’n haardje metabool actief is en laat ook zien of er elders misschien nog actieve haardjes zijn die de CT nog niet duidelijk laat zien. Daarom worden de PET-scan en de CT-scan gefuseerd, zodat men kan zien welke afwijkingen metabool actief zijn en waar eventueel nog actieve processen zitten die de CT niet ‘zag’. Deze belangrijke methode heeft als neveneffect gehad dat de Nederlandse Verenigingen voor Radiologie en voor Nucleaire Geneeskunde weer nader tot elkaar kwamen. In de afgelopen decennia deed een (afnemend) deel van de radiologische afdelingen (in

51

52


1990 ± 25%) nucleaire geneeskunde. Echter, door de enorme opkomst van echografie, CT en MRI daalde het aantal NG-verrichtingen, en nam het aantal radiologische verrichtingen sterk toe. Door de komst van de PET gekoppeld aan CT, bloeide de symbiose tussen beide specialismen weer op. Radiologen gingen nucleair geneeskundigen betrekken bij de oncologische diagnostiek. Nucleaire geneeskunde nam computertomografie op in haar opleidingscurriculum.

3

Contra-indicaties en kosten

3 Welke contra-indicaties zijn er bij de verschillende beeldvormende onderzoeken? 4 Welke kosten zijn (bij benadering) verbonden aan elk van de genoemde onderzoekmogelijkheden?

Contra-indicaties

Er bestaan alleen relatieve contra-indicaties: a Bij röntgen en CT: stralenbelasting. Van 1900 tot 1950 drong het besef door dat röntgenstraling schadelijk is en ontstonden er goede en strenge richtlijnen. Radiologen volgen in het begin van hun opleiding een cursus van drie weken om met de fysische en biologische eigenschappen van röntgenstraling op de hoogte te raken. Daarom blijft het van groot belang dat het beheer van röntgenstralen in handen blijft van bevoegde radiologen. Andere specialisten, zoals longartsen, chirurgen, orthopeden, cardiologen, anesthesisten, pijnbestrijders, internisten, gastro-enterologen werken bij doorlichting ook met röntgenstraling. Zij hebben hiervoor hoogstens een cursus van enkele dagen gevolgd, dus het blijft van belang dat de radiologieafdeling de supervisie behoudt. Ieder ziekenhuis heeft een stralencommissie met daarin onder anderen een radioloog, klinisch fysicus, nucleair geneeskundige en laboratoriumarts. b Bij contrastmiddel: allergische reacties. De ouderwetse jodiumcontrastmiddelen bij IVP gaven regelmatig allergische reacties met urticaria, bronchospasme, hypotensie en soms dood. Er was – en is nog steeds – op iedere röntgenafdeling een crash-car voor dergelijke incidenten en een hot line met de coronary-care unit (CCU) voor noodgevallen. De contrastmiddelen voor caudografie gaven ook soms complicaties, vooral van chronische aard, zoals arachnoïditis en verklevingen. Al deze bijwerkingen hebben veel aandacht getrokken en zelfs geleid tot de oprichting van de Nederlandse Vereniging van Slachtoffers van Contrastmiddelen. De neuroradiologische contrastmiddelen worden nu niet meer gebruikt en de intraveneuze J-contrastmiddelen (vroeger voor IVP en arteriografie; nu voor CT en arteriografie) zijn nu laag osmolair en non-ionisch, waardoor de bijwerkingen enorm gereduceerd zijn. Echter is het aantal patiënten met hoge leeftijd en slechte conditie voor contrast-CT dermate toegenomen, dat strenge protocollen noodzakelijk zijn. Met name wordt


nu de nierfunctie voor het toedienen van intraveneus contrast gecontroleerd en eventueel gecorrigeerd. Tot op zekere hoogte geldt dit ook voor de dure en weinig toxische MRI-contrastmiddelen. c Bij echografie en MRI: belasting voor de röntgenafdeling. Echografie is een bewerkelijk onderzoek maar levert – zonder stralenbelasting – vaak belangrijke en regelmatig verrassende en relevante informatie op. Vaak ook kan de echografie afwijkingen met redelijke zekerheid uitsluiten. Te vaak echter wordt echografie gebruikt als geruststelling van patiënt en arts. Dat wil zeggen dat men wel een tastbare indicatie (kliniek, laboratorium) moet hebben voor een echografie. MRI wordt veelal niet door huisartsen maar door specialisten aangevraagd. Hierbij gaat ongeveer hetzelfde verhaal op: MRI levert veel informatie op, maar is een langdurig en moeilijk onderzoek. Men moet uitgaan van goede indicaties op basis van klinisch onderzoek en röntgenfoto’s, soms echografie. In dat geval is er niets tegen dat huisartsen een knie-onderzoek aanvragen, zoals vroeger een artrogram. Zoals eerder betoogd, blijft dan het probleem wat je met de gevonden kruisbandlaesies, osteochondrale defecten, hydrops, botoedeem en meniscusscheuren moet doen. Kosten

De kosten zijn niet het belangrijkste, maar tellen wel mee. In volgorde van belangrijkheid zijn de criteria: x Goede indicatie. Goed klinisch en eventueel laboratoriumonderzoek, en vervolgens een juiste en efficiënte keuze van het beste en eenvoudigste beeldvormende onderzoek. x Totaalbeeld. Het is belangrijk om een beeldvormend onderzoek te beschouwen in het totale klinische beeld en alle andere gegevens. Vaar nooit blind op uitsluitend de röntgenfoto. Ook die kent zijn drogbeelden en heeft tekortkomingen. x Betrouwbaarheid. Hoe betrouwbaar een onderzoek of diagnose is, hangt af van de indicatie, de habitus van de patiënt, de onderzoeker of de afdeling. x Ruimte, tijd en mogelijkheid. Wat zijn de mogelijkheden voor een dergelijk onderzoek van het beoogde instituut? x Kosten. Deze zijn ondergeschikt aan het tijdsbeslag dat het onderzoek op de afdeling legt. Om enig idee te geven (prijzen 2010): röntgenfoto van thorax of lumbale wervelkolom € 51,63; echografie van het abdomen of van de schouder € 82,09; CT van de thorax € 261,47; MRI van knie of wervelkolom € 261,47.

53

54


4

Beeldvormend onderzoek in de huisartsenpraktijk

5 Is er in de huisartspraktijk een plaats voor beeldvormend onderzoek, bijvoorbeeld echografie?

De mening van twee radiologen

M. L. Schimmelpenninck-Scheiffers C. J. L. R. Vellenga Voor zowel medisch specialisten als huisartsen heeft het doen van beeldvormend onderzoek bij eigen patiënten nadelen. Zelfverwijzing is altijd verbonden geweest aan ‘zelfverrijking’, ten onrechte en vanwege het DBCsysteem nu ook achterhaald. Het bezwaar blijft wel dat een dokter zijn eigen patiënt – met zijn eigen klinische indruk – vooringenomen onderzoekt. Een onafhankelijke deskundige als de radioloog kan een betere en objectievere bijdrage leveren aan de uiteindelijke diagnose. Uit de publicaties van de epidemioloog prof. dr. Y van der Graaf[9] en het proefschrift van W. Verstappen[10] zijn de volgende opmerkingen overgenomen: Er is slechts schaars onderzoek over wanneer en bij wie beeldvorming relevant is. Vrijwel alles is in beeld te brengen, maar wat draagt het bij aan de diagnose en de prognose? De nadelen van beeldvormend onderzoek zijn groot (groter dan de voordelen) als de a priori kans op afwijkingen klein is. Op grond van anamnese en lichamelijk onderzoek moet een redelijke kans bestaan op de aandoening waarnaar gezocht wordt. De chronologische volgorde van deze pijlers is eveneens belangrijk voor de uitkomst. Met name in de huidige tijd met multi slice CT is stralenbelasting weer een groot issue geworden. Recente Amerikaanse publicaties slaan alarm: 1 CT = 100 thoraxfoto’s en er zijn patiënten die elke drie maanden een CT van thorax en abdomen krijgen met de indicatie: controle Hodgkin. De Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) distantieert zich bijvoorbeeld van prescanonderzoeken omdat er veel afwijkingen gevonden worden die niet relevant zijn, maar wel verder onderzoek behoeven om dat te bewijzen. Dit zaait veel onrust en brengt risico’s met zich mee zoals een punctie. De radioloog die de scan verslaat, noemt allerlei afwijkingen en vervolgens komt de patiënt naar het ziekenhuis waar de volgende radioloog moet gaan bewijzen dat het niets is. Dat is dus alsnog heel duur en vaak nutteloos. Het afscheidscollege van de radioloog professor Van Engelshoven in Maastricht[11] behandelde dit. Toch eisen patiënten onderzoek. De autoriteit van een beeldvormend onderzoek is kennelijk groter dan het lichamelijk onderzoek van een arts: de magie van de beeldvorming! Verder zijn de waarde van de anamnese, het lichamelijk onderzoek en de uitslag van beeldvormend onderzoek niet onafhankelijk. Dat vraagt om kennis bij de huisarts. Met name om MRI-onderzoek aan te vragen is expertise


nodig: in de richtlijn lumboradiculair syndroom (2002) wordt gesteld dat volledig neurologisch onderzoek nodig is om een voorspelling te kunnen doen over het aangedane niveau. Goede klinische informatie is essentieel voor de beoordeling, omdat een hernia vaak asymptomatisch is. Je vindt vaak meerdere hernia’s bij een patiënt, maar er is er maar één die ondraaglijke klachten geeft en een operatie-indicatie vormt. Die wordt door de radioloog aangegeven op grond van de klinische informatie. In het algemeen kan gesteld worden dat summiere gegevens op de aanvraag als ‘controle’ geen evaluatie toelaten: garbage in = garbage out. In feite is het aan de radioloog om de onderzoeksmethode te bepalen aan de hand van de ter beschikking gestelde gegevens. In de praktijk weet de huisarts wel wat de gewoonte is bij bepaalde problemen, maar bij twijfel is overleg op zijn plaats. Onderzoek om de kleine kans op iets ernstigs uit te sluiten (het bang zijn om iets te missen) is niet in het belang van de patiënt maar in het belang van de arts. Het kunnen omgaan met kansen en het kunnen verantwoorden waarom aanvullend onderzoek achterwege wordt gelaten, zou meer aandacht moeten krijgen en is een goed onderwerp in een hagro-overleg. Het is goed om één lijn te trekken als huisartsengroep (dit onderzoek is in deze gevallen en om deze redenen niet nodig), zodat patiënten niet gaan shoppen. Bijvoorbeeld bij aspecifieke lage rugpijn heeft een X-LWK geen zin en zou geïnvesteerd moeten worden in goede voorlichting aan de patiënt door de hele huisartsengroep. Echografie

Over echografie in de huisartspraktijk is onlangs een uitgebreide discussie geweest in Medisch Contact.[12,13,14] Financieel is het haalbaar om een eenvoudig echoapparaat aan te schaffen in een huisartspraktijk, met name in een grotere groepspraktijk. Er zijn echter verschillende bezwaren tegen echografisch onderzoek door huisartsen: x Ten eerste de al genoemde bias, het vooroordeel van de zelfverwijzer. Uit onderzoek is gebleken dat de verwachtingen van de onderzoeker en de aan hem ter beschikking staande informatie sterke invloed hebben op de uitslag van het echografieonderzoek. x Ten tweede vereist echografie veel ervaring. Zelfs als een of twee dokters uit de praktijk zich hierop hebben toegelegd, zal de ervaring vele malen minder zijn dan in een gemiddeld ziekenhuis, waar duizenden echo’s per jaar worden gedaan. Deze beelden zijn centraal gearchiveerd, van een verslag voorzien en voor alle specialisten beschikbaar, zodat bepaald kan worden welk vervolgonderzoek zou moeten plaatsvinden. Deze onderzoeken worden tijdens de talrijke multidisciplinaire besprekingen getoond met de vervolgonderzoeken daarbij, zodat er sprake is van continue feedback die onmisbaar is voor de leercurve. Dit verhoogt de kwaliteit aanzienlijk. Verder zijn de gearchiveerde beelden van belang voor de follow-up, bijvoor-

55

56


x

beeld vergelijking van de grootte van leverhaarden met de oude CT-scan ernaast. Ten derde zijn de beelden en het verslag van de echo vaak nodig om het onderzoeksprotocol van het volgende onderzoek te bepalen. De radioloog is verantwoordelijk voor de stralenbelasting van de patiënt en zal moeten bepalen hoe bijvoorbeeld het uit de echo voortvloeiende CT-onderzoek het beste gedaan kan worden in het licht van stralenbelasting, al dan niet orale voorbereiding van de patiënt, al dan niet intraveneuze contrastmiddeltoediening en de grootte van het af te beelden gebied. Deze justificatie van het onderzoek dat aanzienlijke stralenbelasting geeft, vereist optimale informatie van de radioloog door de aanvrager, inclusief optimale betrouwbaarheid en toegankelijkheid van alle voorafgaande onderzoeken. Een ter geruststelling van de patiënt door de huisarts gemaakt echo-onderzoek of echobeelden van een galblaas met stenen geven de radioloog onvoldoende informatie om het vervolgonderzoek te kunnen rechtvaardigen.

5 Is er in de huisartspraktijk een plaats voor beeldvormend onderzoek, bijvoorbeeld echografie?

De mening van een huisarts

J.A.G. van Bemmel Hoewel onderzoek naar de meerwaarde van echografie in de eerste lijn nog in de kinderschoenen staat, hoeft de echograferende huisarts niet overtuigd te worden van de toegevoegde waarde. Voor hem of haar is het duidelijk: echografie is een prachtige aanvulling op het algemeen gebruikelijke klinische onderzoek. De huisarts handelt door gebruik te maken van echografie meer zelf af en verwijst minder naar de tweede lijn. Bovendien weet hij een tevreden patiënt tegenover zich. In de meerderheid van de gevallen stelt hij na de echografie gerust. Een interactieve geruststelling met meer dan alleen woorden. Zien overtuigt nu eenmaal beter. De huisarts verfijnt zijn diagnostiek. Met behulp van de echograaf toont hij vermoede aandoeningen aan als een ingeklemde galsteen, een hydronefrose bij een afsluitende niersteen, een al dan niet intacte zwangerschap bij een bloeding, een aneurysma van de aorta enzovoort. De indicaties voor abdominale echografie staan beschreven in de CHBB-regeling.[15] Naast abdominale echografie kan de huisarts zich ook bekwamen in vagino-rectale echografie, in small parts echografie (o.a. schildklier, testis, klieren) en in MSU (musculoskeletale ultrasound). Rutten stelt in zijn onlangs gepubliceerde proefschrift dat schouderechografie dezelfde diagnostische betrouwbaarheid geeft als MRI.[16] Koren op de molen van de echograferende huisarts. Voor dit soort echografie dienen wel andere kostbare probes (‘aftasters’) te worden aangeschaft. Daarnaast is een kleurendoppler waarmee de bloedstroom afgebeeld wordt, aanbevelenswaardig.


Een aantal radiologen reageerde fel op het artikel Echografie hoort ook in huisartspraktijk dat in maart 2010 in Medisch Contact verscheen.[12] In een onderzoek onder dertien echograferende huisartsen werd gekeken naar de (economische) meerwaarde van echografie in de eerste lijn. Volgens deze critici behoort echografie niet tot het takenpakket van de huisarts.[13,14] Ook lijkt een aantal urologen en gynaecologen niet gecharmeerd te zijn van het idee dat de huisarts in Nederland zich bezig gaat houden met echografie.[17] Zij voeren als bezwaar aan dat de huisarts onvoldoende expertise heeft, weinig ervaring kan opdoen door een te beperkt aantal echo’s op jaarbasis en dat de opleiding te weinig zekerheden biedt. Een aantal betwijfelt of echografie in de eerste lijn kosteneffectief is. Ondanks deze kritiek verdient echografie zonder twijfel een plaats in de huisartsgeneeskunde. Verloskundigen gingen de huisarts al jaren geleden voor. Aan hun expertise wordt vooralsnog niet getwijfeld. In landen als Duitsland, Zwitserland, Oostenrijk behoort echografie tot de reguliere huisartsenzorg. Ook in Engeland bestaat een systeem van opleiding eerstelijnsechografie. Het is ontwikkeld in samenwerking met de National Health Service. Huisartsen met de juiste bevoegdheden en expertise komen voor vergoeding in aanmerking.[15] Blijkbaar loopt de huisarts in Nederland achter de feiten aan. En dit terwijl de politiek een verschuiving van zorg van de tweede naar de eerste lijn voorstaat. Zoals al gesteld doet zowel de huisarts als de patiënt zijn voordeel met echografie in de huisartspraktijk. Deze beeldvormende techniek zorgt voor veel arbeidssatisfactie en is volgens echograferende huisartsen bij uitstek een middel ter voorkoming van burn-out. De patiënt is gebaat bij een echografist die tevens professioneel geruststeller is. Geruststelling door een huisarts van iemand met een prikkelbare darm heeft een veel grotere impact op de patiënt dan geruststelling die door een specialist of laborant wordt gegeven. De laatsten mogen zich immers niet diagnostisch uitlaten. De patiënt krijgt vanuit de tweede lijn de uitslag pas na een aantal soms onrustige wachtdagen via zijn huisarts te horen. Interactieve geruststelling door een huisarts in een laagdrempelige omgeving levert ontegenzeglijk grote voordelen op voor de patiënt. En dat in principe zonder wachttijd. Omdat het een nieuwe ontwikkeling is en de echograferende huisartsen nog maar weinig verwijzingen van collegae krijgen, worden er op jaarbasis relatief weinig echo’s gemaakt. In het genoemde onderzoek 208 echo’s per huisarts per jaar. Allengs zal het aantal toenemen. Een aantal van 500 per jaar lijkt haalbaar en realiseerbaar binnen een huisartspraktijk. Overigens is meer niet altijd beter. Het argument dat huisartsen onvoldoende ervaring hebben, is begrijpelijk. Om ervaring op te doen is tijd nodig. Ook radiologen maken zich steeds weer nieuwe technieken eigen. De radiologie is tenslotte een vak in ontwikkeling. Ook zij leren onder supervisie nieuwe technieken en doen dan pas ervaring op. Voor huisartsen is dat niet anders.

57

58


Verder lijken de critici te vergeten dat het leeuwendeel van de echo’s in de tweede lijn door laboranten wordt gedaan, zeker in de grotere centra. Ook die hebben – net als de huisarts – een eenjarige opleiding (hbo-niveau) en missen bovendien de klinische ervaring en communicatieve expertise van de huisarts. De meerwaarde van echografie door de huisarts is al eerder in Nederlands onderzoek aannemelijk gemaakt.[18] Volgens de onderzoekers verandert door abdominale echografie in de eerste lijn het beleid van de huisarts in 64% van de gevallen, wordt 30-45% minder naar de tweede lijn verwezen en wordt er in 15-43% eenvoudiger gerustgesteld. Wordsworth toonde in UK aan dat het aantal verwijzingen naar de tweede lijn afneemt, inclusief acute opnames. Ook bleken volgens hem de totale kosten rondom de echo in de eerste lijn goedkoper te zijn dan in de tweede.[19] Ons onderzoek toonde vooral aan dat de huisarts heel vaak direct, zonder onrustige wachtdagen voor de patiënt geruststelt.[3] Voor de zorgverzekeraar is het evenwel interessanter dat wij lieten zien dat het maken van vijf echo’s in de huisartspraktijk één verwijzing (DBC) naar de tweede lijn uitspaart. Naar aanleiding van dit resultaat is een grote zorgverzekeraar overgegaan tot een kostendekkende vergoeding. Andere verzekeraars die nog niet marktconform vergoeden, zullen naar het zich laat aanzien volgen. Er zijn momenteel opleidingen in Bodegraven (VEGE) en in Eindhoven (Fontys), waar onder andere bekwaamheid in abdominale en musculoskeletale ultrasound ( MSU) opgedaan kan worden. Na het examen kan de kandidaat zich laten inschrijven in het officiële CHBB- of VEGE-register.[20] De opleiding abdominale echografie is geaccrediteerd voor veertig uur. Een goed echoapparaat kost – afhankelijk van het aantal probes en andere extra’s – 20.000 tot 45.000 euro. Een forse investering. Bij ruim 200 echo’s op jaarbasis is 90 euro per vergoede echo (juli 2010) voor de huisarts kostendekkend. Dit is dan ook het bedrag dat onze preferente zorgverzekeraar vergoedt. Hiervan dient ook de verplichte nascholing betaald te worden. Het is aanbevelenswaardig om verwijzende collegae goede informatie te verschaffen over wat wel en niet verwacht mag worden van echografie in de eerste lijn. Ook dienen patiënten duidelijke informatie te krijgen via goed geïnstrueerde assistentes. Verwijzende huisartsen stellen het op prijs wanneer de uitslag digitaal naar hun HIS verzonden wordt. Ten slotte zijn er in den lande ontwikkelingen gaande op het gebied van de tele-echografie. In 2004 toonden Hussain e.a. al aan dat de huisarts prima diagnostisch beeldmateriaal kan aanleveren wanneer het om urologische aandoeningen gaat.[21] Met echografie op afstand kan er aan de hand van beeldmateriaal direct overleg plaatsvinden tussen huisarts en radioloog. Wellicht levert dat samenwerking en geen tegenwerking op.


Literatuur 1

Wylick WAH van. Röntgen en Nederland. In: Knecht-van Eekelen A de, Panhuysen JFM, Rosenbusch G (red). Door het menschelijke vleesch heen, 100 jaar radiodiagnostiek in Nederland, 1895-1995, p. 25-48. ’s-Hertogenbosch: Ned. Ver. voor Radiologie, 2000.

2

Vellenga CJLR. De geschiedenis van de radiologie in Almelo. Almelo: C. Vellinga, 2003.

3

Rosenbusch GBG. Ziedses des Plantes. In: Knecht-van Eekelen A de, Panhuysen JFM, Rosenbusch G (red). Door het menschelijke vleesch heen, 100 jaar radiodiagnostiek in Nederland, 1895-1995, p. 247-58. Rotterdam: Erasmus Publishing, 2000.

4

Zonneveld FW. De geschiedenis van de computertomografie in Nederland. In: Rosenbusch G, Panhuysen JFM, Vellenga K, Knecht-van Eekelen A de (red). Van röntgenoloog naar radioloog 1901-2001, p. 214-28. Nederlandse Vereniging voor Radiologie, 2001.

5 6

Thijssen JM. Handboek Echografie. Leiderdorp: Leidse Onderwijsinstellingen, 1992. Luiten AL. Bijdragen aan de ontwikkeling van de MRI in Nederland en Voorthuisen AE van, NMR in Nederland, lichaamsscanning. In: Rosenbusch G, Panhuysen JFM, Vellenga K, Knecht-van Eekelen A de (red). Van röntgenoloog naar radioloog 1901-2001, p. 247-54 en 255-63. Nederlandse Vereniging voor Radiologie, 2001.

7

Zonneveld FW. Barneveld Binkhuysen FH. Het CT-aanschafbeleid: bemoeienis van de overheid. In: Rosenbusch G, Panhuysen JFM, Vellenga K, Knecht-van Eekelen A de (red). Van röntgenoloog naar radioloog 1901-2001, p. 229-37. Nederlandse Vereniging voor Radiologie, 2001.

8

Pauwels EKJ. Nucleaire geneeskunde. In: Rosenbusch G, Panhuysen JFM, Vellenga K, Knecht-van Eekelen A de (red). Van röntgenoloog naar radioloog 1901-2001, p. 146-56. Nederlandse Vereniging voor Radiologie, 2001.

9

Graaf Y van der. De magie van de beeldvorming. Inaugurele rede uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt van hoogleraar in de Klinische Epidemiologie van de Beeldvormende Diagnostiek aan de Universiteit van Utrecht, 23 november 2001.

10 Verstappen W. Towards optimal test ordering in Primary Care. Proefschrift. Maastricht, 2004. 11 Engelshoven JMA van. Afscheidscollege. Maastricht, 18 april 2008. 12 Bemmel JAG van. Vrijmoet K. Echo hoort ook in huisartspraktijk. Medisch Contact 2010;12:553-5. 13 Haanraadts E-J. Echo hoort ook in huisartspraktijk, ingezonden brief. Medisch Contact 2010;16:732-3. 14 Brakel K. Echo hoort ook in huisartspraktijk, ingezonden brief. Medisch Contact 2010;18:841. 15 Regeling CHBB 2006-3. 16 Rutten M JCM. Ultrasound of the shoulder, efficacy studies. Proefschrift.Nijmegen, juni 2010. 17 http://medischcontact.artsennet.nl/blad/Tijdschriftartikel/Echo-hoort-ook-in- huisartspraktijk.htm 18 Speets AM, Hoes AW, Graaf Y van der, Kalmijn S, Wit NJ de, Montauban van Swijndregt AD, et al. Upper abdominal ultrasound in general practice: indications, diagnostic yield and consequences for patient management. Family Practice 2006;23(5):507-11. 19 Wordsworth S, Scott A. Ultrasound scanning by general practitioners: is it worthwhile? Journal of Public Health Medicine 2002;24:88-94.

59

60

Medisch jaarboek 2011 20 www.echografie.com 21 Hussain P, Deshpande A, Shridhar P, Saini G, Kay D. The feasibility of telemedicine for the training and supervision of general practitioners performing ultrasound examinations of patients with urinary tract symptoms. J Telemed Telecare 2004;10(3):180-2.

3

Klachten in de gezondheidszorg


Nederland kent een gezondheidszorg die als kwalitatief goed bekendstaat en waarin dagelijks enkele duizenden mensen worden onderzocht, behandeld, geopereerd,verpleegd en verzorgd door medici en paramedici, in huisartsenpraktijken, ziekenhuizen, verpleeg- en verzorgingshuizen en nog veel andere instellingen. De meeste van deze contacten verlopen naar tevredenheid van behandelden en behandelaars. Maar helaas is dit niet altijd het geval. Het resultaat van een behandeling kan teleurstellen of tegenvallen en er kunnen tijdens de ingreep complicaties zijn ontstaan door niet voorziene omstandigheden: Het is wel goed gedaan, maar niet goed gegaan. Ook kunnen er fouten zijn gemaakt bij een behandeling, bij een al dan niet operatieve ingreep, bij de verpleging of verzorging of bij de bejegening en communicatie. De gevolgen kunnen ernstig zijn, zoals invaliditeit, verminking, arbeidsongeschiktheid, verlies van baan en verlies van inkomen, en reden zijn tot het indienen van een klacht. Maar ook willen klagers vaak met hun klacht de aandacht vestigen op tekortkomingen in zorginstellingen, zoals organisatie, wisseling van behandelaar en slechte bereikbaarheid van behandelaars voor de patiënt en/of zijn familie. Er bestaan verschillende instanties voor behandeling van klachten in de gezondheidszorg. In 1995 is in Nederland de Wet Klachtrecht Cliënten zorgsector (WKCZ) ingevoerd, die voor alle instellingen en beroepsbeoefenaren in de zorg geldt. Niet alleen ziekenhuizen maar ook verzorgingshuizen en huisartsen, kindercrèches en maatschappelijk werk zijn verplicht om klachtenfunctionarissen en een klachtencommissie te hebben. Deze moeten laagdrempelig en onafhankelijk zijn. Zij behandelen geen financiële claims. Onder andere hiervoor kan de klager zich tot de civiele rechter wenden. Een derde mogelijkheid is het Medisch Tuchtcollege, waaronder klachten over ‘handelen ten opzichte van de patiënt of zijn naasten’ en ‘handelen in algemeen belang van de individuele gezondheidszorg’ vallen. Eind april 2010 heeft de ministerraad besloten om een nieuw Wetsvoorstel Cliëntenrecht Zorg (WCZ) ter behandeling door te sturen naar de Tweede

62


Kamer. De KNMG is zeer kritisch over dit wetsvoorstel en heeft haar reactie toegezonden aan de ministers van VWS en Justitie. Aan de hand van de volgende vragen bespreken we hier hoe in de Nederlandse gezondheidszorg met klachten wordt omgegaan. 1 Waarom dient iemand een klacht in over behandeling in de gezondheidszorg en wat is de aard van de klachten? 2 Hoe werken de verschillende klachteninstanties? 3 Welke adviezen kunnen klachtenbehandelaars op grond van hun ervaring geven ter voorkoming van klachten en ter verbetering van de individuele gezondheidszorg? 4 Welke ervaringen heeft een voormalig lid van een Regionaal Tuchtcollege voor de Gezondheidszorg?

1

Soorten klachten

J. Bennebroek Gravenhorst 1 Waarom dient iemand een klacht in over behandeling in de gezondheidszorg en wat is de aard van de klachten?

Inleiding

In de laatste decennia van de afgelopen eeuw zijn de verhoudingen tussen patiënten en hulpverleners in de gezondheidszorg sterk veranderd. Dit uit zich vooral in situaties waarbij er een verstoorde verhouding ontstaat tussen partijen. Patiënten zijn mondiger geworden en stellen zich, gewapend met informatie uit de media en van het internet, kritischer op dan voorheen. Daarbij komt dat de rechten van patiënten thans duidelijk zijn geformuleerd in de Wet Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO). De patiëntartsrelatie is hierdoor zakelijker geworden. Het imago van de dokter die als een alwetende wijze man in een witte jas, hoog op een sokkel verheven, autoritair naar beneden kijkt, is in korte tijd sterk veranderd. De afstand tussen hulpverlener en hulpvrager is veel kleiner geworden. De dokter van nu stelt zich op als een hulpverlener die op voet van gelijkheid zijn cliënten/patiënten benadert en met hen in alle openheid diagnose en behandeling bespreekt. Het omgaan met onvrede heeft een belangrijke plaats ingenomen in het pakket van professionele vaardigheden van hulpverleners in de gezondheidszorg. Helaas hebben nog veel artsen moeite met deze veranderingen. Zij kunnen hun houding moeilijk aanpassen, wat mede de oorzaak is van een groeiend aantal klachten. Aan klachtenbehandeling werd tot voor kort weinig of geen aandacht besteed in de opleidingen. Artsen werden zeer individualistisch opgeleid en kregen weinig of geen kritiek op hun handelen. Zij kunnen, in het algemeen, slecht omgaan met een klacht. Zij voelen zich snel in hun beroepseer aangetast en hebben moeite om in een open gesprek op een klacht in te gaan. Hierdoor ontstaat irritatie en onbegrip bij de cliënt/patiënt met het risico dat de situatie verhardt en prestigeaspecten een rol gaan spelen. De

3 Klachten in de gezondheidszorg

63

communicatie raakt gestoord of is niet meer aanwezig en er wordt een officiële klacht ingediend bij een klachtencommissie (Wet Klachtrecht Cliënten Zorgsector, WKCZ), het tuchtcollege, de civiele rechter of in het geval van een zeer ernstig feit bij de strafrechter. In de praktijk blijkt het echter mogelijk om door snel en adequaat op signalen van onvrede te reageren lange en kostbare procedures te voorkomen. Het is nuttig om nader in te gaan op de aard van het merendeel van de klachten en de motieven waarom een klacht wordt ingediend. Aard van de klachten

De klachten lopen sterk uiteen. Een belangrijk deel van de klachten berust op onvrede over de medische behandeling, maar ook het gedrag en de bejegening door de hulpverlener spelen een belangrijke rol. De organisatie van de hulpverlening laat vaak te wensen over. Gebrekkige informatie, ziektegeschiedenissen, röntgenfoto’s, laboratoriumuitslagen en verwijsbrieven die onvindbaar zijn, worden genoemd als de aanleiding tot grote ontevredenheid. Hulpverleners houden er te weinig rekening mee dat patiënten vaak zeer gespannen zijn en dat daardoor de verstrekte informatie niet goed doorkomt.

Tabel 3.1

Aard van de klacht uitgedrukt in het percentage respondenten (respons 30-40%) dat aangeeft waarop de klacht betrekking heeft (meerdere antwoorden mogelijk)

aard van de

klachtencie.

klachtencie.

regionaal

slachtoffer-

ziekenhuizen

huisartsen

tuchtcollege

organisatie

(n=323) %

(n=38) %

(n=73) %

(n=44) %

(n=478) %

63

58

62

84

64

bejegening

56

61

58

55

57

onvoldoende

39

11

34

39

36

37

39

11

23

32

32

58

11

25

26

16

61

40

32

23

klacht

medische

totaal

behandeling

informatie en voorlichting organisatie van de zorg verpleegkundige zorg overig

Ervaring van mensen met klachten over de gezondheidszorg, NIVEL 2009.[1]

64


Uit een enquête in het kader van de evaluatie van de WKCZ Ervaringen van mensen met klachten over de gezondheidszorg, uitgevoerd door het NIVEL in 2009 (zie tabel 3.1) komt naar voren dat het merendeel van de klachten gaat om: medische behandeling (64%), slechte bejegening (57%), gebrekkige communicatie (36%) en slechte organisatie van de zorg (32%).[1] Door 78% van de klagers wordt datgene wat de aanleiding vormde voor het indienen van de klacht als ernstig ervaren. Zij vinden dat de gebeurtenis hen persoonlijk heeft aangegrepen. Lichamelijke gevolgen zoals veel pijn (45%), het ontstaan van een lichamelijke beperking of een handicap (28%), doorgemaakte spanning en stress (70%) en depressies (25%) worden genoemd als nadelige gevolgen die nog lang nawerken.[1] Motieven die aanleiding geven tot een klacht

Interessant zijn ook de motieven die maken waarom een klacht wordt ingediend. Als belangrijkste reden om een klacht in te dienen wordt genoemd: ‘voorkomen dat het anderen overkomt.’ Ook ‘ik voel het als een plicht om een klacht in toedienen’ en ‘ik wil dat de klacht op een hoger niveau in het ziekenhuis terechtkomt’ scoren hoog.[1] Veel mensen hebben er behoefte aan om hun verhaal te vertellen en willen voorkomen dat de klacht binnenskamers blijft. Bejegening is een belangrijk aspect bij de onvrede van cliënten/patiënten. Niet ingaan op vragen, tekort aan interesse, niet serieus nemen en autoritair gedrag maken dat er irritatie ontstaat en het vertrouwen in de behandeling ernstig worden geschaad. Ook niet toegeven dat er een fout is gemaakt en niet willen vertellen wat er precies is gebeurd, zijn zaken die er in belangrijke mate toe bijdragen dat patiënten/cliënten een klacht indienen. Bij de behandeling van klachten is het belangrijk dat er goed geluisterd wordt en men op al de hiervoor genoemde aspecten ingaat. De hulpverlener moet bereid zijn de klacht in alle openheid te bespreken en in duidelijke taal informatie te verstrekken over de motieven van zijn handelen. Vaak blijkt dat er sprake was van een misverstand dat betrekkelijk gemakkelijk uit de wereld kan worden geholpen. Wanneer er zaken verkeerd zijn gelopen, moet dit niet ontkend worden, maar is het belangrijk dat er excuses worden aangeboden. Klagers willen serieus genomen worden en met respect bejegend worden. Bedenk wat u zelf in een dergelijke situatie zou willen!

2

Klachtenprocedures

J. Meyst-Michels 2 Hoe werken de verschillende klachtinstanties?

Een ontevreden patiënt heeft diverse mogelijkheden om zijn medische hulpverlener aan te spreken. In de praktijk zal een klacht in eerste instantie


terechtkomen bij de klachtenfunctionaris van de zorginstelling, die daarbij een belangrijke bemiddelende rol kan spelen. Een gesprek tussen de patiënt en de hulpverlener over wie wordt geklaagd, al dan niet onder leiding van de klachtenfunctionaris, kan veel onvrede wegnemen. Lukt dit niet, dan dient de patiënt gewezen te worden op de mogelijkheid om een klacht in te dienen bij de klachtencommissie van de zorginstelling. Klachtencommissie

Op grond van de Wet Klachtrecht Cliënten Zorgsector is iedere zorgaanbieder gehouden om een regeling te treffen voor de behandeling van klachten over de gedraging van hem of van voor hem werkzame personen jegens een cliënt. In deze wet wordt de patiënt aangeduid als cliënt. Een zorgaanbieder kan een eigen klachtencommissie hebben, maar hij kan zich ook aansluiten bij een klachtencommissie elders. Een klachtencommissie bestaat uit ten minste drie leden, onder wie een voorzitter die niet werkzaam is voor of bij de zorgaanbieder. Geklaagd kan worden over elk handelen of nalaten (bejegening, verzorging, medische behandeling, maar ook gebrekkige apparatuur, de kwaliteit van maaltijden enzovoort) en een klachtencommissie zal op iedere klacht een beslissing moeten nemen. Een klacht kan ongegrond of (deels) gegrond worden verklaard en in dat laatste geval kan de uitspraak vergezeld gaan van aanbevelingen aan de zorgaanbieder. Deze klachtenprocedure heeft een laagdrempelig karakter en de patiënt kan deze met een summierlijk beschreven klacht inluiden. Degene over wie geklaagd wordt, krijgt gelegenheid om daarop te reageren (mondeling en/of schriftelijk) waarbij zowel klager als degene over wie is geklaagd zich kan laten bijstaan. In de praktijk gebeurt dit laatste zelden. De klachtenprocedure is niet ingericht om een oordeel te geven over zaken met zware consequenties. Wordt een klacht ingediend over bijvoorbeeld een medische behandeling, dan zal een klachtencommissie veelal terughoudend oordelen omdat de deskundigheid in de commissie ontbreekt. Een uitspraak van de klachtencommissie heeft om die reden geen precedentwerking voor eventueel daarop volgende tuchtprocedures, civiele en strafprocedures. Een klachtencommissie kan geen veroordelingen uitspreken en daarmee ook geen sancties opleggen aan hulpverlener en/of zorgaanbieder. Eventuele aanbevelingen van de klachtencommissie hoeft de zorgaanbieder niet over te nemen. Is de commissie van oordeel dat de zorgaanbieder de aanbevelingen ten onrechte niet opvolgt, terwijl er sprake is van een ernstige situatie met een structureel karakter, dan dient de klachtencommissie daarvan mededeling te doen aan de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Tuchtklacht

Een ontevreden patiënt, nabestaande of anderszins direct betrokkene kan er ook voor kiezen om een klacht in te dienen bij een van de vijf regionale tuchtcolleges voor de gezondheidszorg. Deze procedure is vastgelegd in de Wet op

65

66


de Beroepen in de Individuele Gezondheidszorg (Wet BIG). De klacht dient gericht te zijn tegen de individuele hulpverlener en dit kan zijn een arts, tandarts, apotheker, gezondheidszorgpsycholoog, psychotherapeut, fysiotherapeut, verloskundige of verpleegkundige. Wordt een klacht gegrond verklaard, dan gaat dat gepaard met een maatregel die de aangeklaagde zelf raakt. De lichtste maatregel is een waarschuwing en deze wordt veelal beschouwd als een feitelijke terechtwijzing. Niet hoeft dit verwijtbaarheid te impliceren, maar het geeft wel aan dat er iets niet helemaal goed is gegaan en dat de hulpverlener erop moet letten dat het niet weer gebeurt. Daarna komt de maatregel berisping die wel duidt op verwijtbaar handelen of nalaten. Veel ernstiger is het opleggen van een geldboete van ten hoogste € 4.500,=. Deze maatregel wordt niet vaak opgelegd en de hulpverlener moet fors de fout in zijn gegaan. De boete komt toe aan de staat en wordt niet uitgekeerd aan de klager. Al dan niet in combinatie met de geldboete kan ook een schorsing van de inschrijving in het register worden uitgesproken voor ten hoogste één jaar. Voorts kan de hulpverlener beperkt worden in de mogelijkheid zijn beroep uit te oefenen. Deze gedeeltelijke ontzegging kan bijvoorbeeld aan de orde zijn indien een arts door medische beperkingen niet meer in staat geacht kan worden bepaalde onderdelen van zijn beroep uit te oefenen. Voor de uitoefening van die onderdelen wordt hem dan de bevoegdheid ontzegd. Tenslotte is de meest verstrekkende maatregel de doorhaling van de inschrijving in het register, waardoor de hulpverlener zijn beroep niet meer mag uitoefenen. Een tuchtklacht dient dan ook niet lichtvaardig te worden opgevat en het is van belang dat de aangeklaagde beroepsbeoefenaar zich bij het voeren van verweer laat bijstaan door een ter zake deskundige. Als een klacht (deels) gegrond wordt verklaard, kan de hulpverlener in hoger beroep gaan bij het Centraal Tuchtcollege te Den Haag. Dit is tevens de hoogste beroepsinstantie. Wordt de klacht ongegrond verklaard, dan kan de klager in beroep gaan. De aard van de klachten bij een tuchtcollege kan heel divers zijn. Te denken valt aan bejegening, medisch onzorgvuldig handelen, schending van de geheimhoudingsplicht, schending van de informatieplicht, het stellen van een onjuiste diagnose, het ten onrechte afgeven van een geneeskundige verklaring, het ten onrechte beëindigen van een behandelrelatie, maar ook het ten onrechte aangaan van een relatie met een patiënt. Voornoemde klachten hebben vooral betrekking op het tekortschieten ten opzichte van de patiënt of diens naaste. Daarnaast kan een klacht worden ingediend tegen gedragingen die in strijd zijn met het algemeen belang gelegen in een goede uitoefening van de individuele gezondheidszorg. Voorbeelden daarvan zijn het ten onrechte in een kwaad daglicht stellen van collega’s, het niet toelaten van een beroepsbeoefenaar tot een waarnemingsregeling waardoor de goede hulpverlening in gevaar komt, het frauderen ten opzichte van ziektekostenverzekeraars. Ook de Inspecteur voor de Gezondheidszorg kan een tuchtklacht indienen indien dit het algemeen belang van de gezondheidszorg dient.


Een beslissing van een tuchtrechter heeft precedentwerking in die zin dat een civiele rechter daar rekening mee dient te houden en slechts gemotiveerd van het inhoudelijk oordeel mag afwijken. Voor de hulpverlener zal een tuchtklacht dikwijls zwaar aankomen en dat laat zich eenvoudig verklaren. Ten overstaan van collega’s en juristen dient het individuele handelen uitgelegd en verdedigd te worden terwijl er veel op het spel kan staan. Voor een klager kent het tuchtrecht geen bijzondere drempels. Verplichte procesvertegenwoordiging is niet nodig en de klager kan zelf zijn klacht schriftelijk formuleren en ter zitting mondeling toelichten. Wel is het zo, dat een evident ongegronde klacht door het tuchtcollege in de raadkamer al kan worden afgedaan. De klacht wordt dan als kennelijk ongegrond gekwalificeerd. Schadevergoeding

Indien een ontevreden patiënt van oordeel is dat hij (zij) door onzorgvuldig handelen van de hulpverlener schade heeft geleden, kan hij tot een bedrag van € 5.000,= zijn klacht gecombineerd met de claim voorleggen aan de Geschillencommissie Zorginstellingen. Deze procedure is zeer laagdrempelig, verloopt relatief snel en er is geen belangenbehartiging nodig. Wel dient de zorginstelling aangesloten te zijn bij deze geschillencommissie. In de meeste gevallen is de schade hoger dan € 5.000,= en in dat geval dient de procedure aanhangig te worden gemaakt bij de civiele rechter. Beide partijen, zowel de eiser als de gedaagde, zijn dan verplicht om zich door een advocaat te laten vertegenwoordigen. In de dagvaarding die door een deurwaarder zal moeten worden uitgebracht, dient de advocaat van de eisende partij te omschrijven waaruit het onzorgvuldig handelen bestaat, waarom de hulpverlener (zorgaanbieder) aansprakelijk is en welke schade daardoor voor eiser is ontstaan. De bewijslast rust in beginsel op de eisende partij. De omvang van de schade kan variëren en zeer substantieel zijn. Zo kan een patiënt door medisch onzorgvuldig handelen niet meer in staat zijn om arbeid te verrichten, in welk geval hij aanspraak kan maken op vergoeding van inkomensschade. Ook kan het zijn dat de normale onderhoudswerkzaamheden in en om het huis dan wel huishoudelijke werkzaamheden niet meer kunnen worden verricht, dat er bijzondere aanpassingen nodig zijn voor huis en auto en dat naast de vermogenschade ook immateriële schade wordt geleden (smartengeld). De omvang van de immateriële schade wordt bepaald door de mate van pijn, verdriet, frustraties en dergelijke. Een schadeclaim van een paar ton vormt geen uitzondering. Het voeren van verweer is een vak apart. Niet alleen omdat het opstellen van een processtuk niet eenvoudig is, maar vooral ook omdat het rechtsgebied van de medische aansprakelijkheid en dat van personenschade specialistische kennis en ervaring vereisen. Alle zorgaanbieders zijn tegen risico’s van aansprakelijkheid verzekerd en de meeste verzekeringen kennen een intramurale dekking. Dit wil zeggen dat alle ‘binnen de muren van de zorginstelling’ werkzame personen meeverzekerd zijn onder de verzekering van de zorginstelling. Wordt een hulpverlener door een patiënt (of nabestaande)

67

68


aansprakelijk gesteld en gaat dat gepaard met een schadeclaim, dan zal het voeren van verweer meestal plaatsvinden door een door de aansprakelijkheidsverzekeraar aangewezen advocaat, al dan niet in overleg met de zorginstelling. De aangesproken individuele hulpverlener zal daarbij zelf geen financieel risico lopen, tenzij sprake is van opzet. Wel kan van de hulpverlener verwacht worden dat hij (zij) uitgebreid toelicht wat hij bij de patiënt heeft gedaan en waarom hij het heeft gedaan. Ook is niet uitgesloten dat tijdens een zitting nadere uitleg moet worden gegeven. Bij de beoordeling van het medisch handelen zal de rechter veelal een beroep doen op deskundigen. Deze worden dan in overleg met partijen benoemd. Tegen de uitspraken van de rechtbank kan de in het ongelijk gestelde partij in hoger beroep gaan bij een van de gerechtshoven en – in beperkte gevallen – daarna in cassatieberoep bij de Hoge Raad. Strafrecht

Als de gedraging van de hulpverlener (tevens) aan te merken is als een misdrijf, kan het voorkomen dat een strafrechtelijk onderzoek wordt ingesteld, mogelijk gevolgd door strafrechtelijke vervolging. De strafrechtelijke kwalificaties dood door schuld, dan wel het toebrengen van lichamelijk letsel door schuld kunnen daarbij passend zijn. Een strafrechtelijke veroordeling raakt de individuele hulpverlener heel hard. Naast een boete kan een gevangenisstraf worden opgelegd, terwijl ook een verbod kan worden opgelegd het beroep uit te oefenen. Combinatie van klachten

De hier genoemde mogelijkheden kunnen alle in combinatie met elkaar benut worden. Hoe lang de klachtencommissies in hun huidige vorm blijven bestaan, is niet zeker. In de Wet Cliëntenrechten Zorg (WCZ) is onder meer voorgesteld om de klachtencommissies af te schaffen en de bevoegdheden van de geschillencommissie uit te breiden. De KNMG en veel andere professionals die zich met gezondheidszorg bezighouden, zijn zeer kritisch over dit wetsvoorstel en het is nog maar de vraag wat daarvan in de Tweede Kamer zal overblijven. Op 7 juni 2010 is het bij de Tweede Kamer ingediend.

3

Adviezen uit de praktijk

J. Bennebroek Gravenhorst 3 Welke adviezen kunnen klachtenbehandelaars op grond van hun ervaring geven ter voorkoming van klachten en ter verbetering van de individuele gezondheidszorg?


Klachtenbemiddeling

Het zou het meest wenselijk en ook het meest voor de hand liggend zijn dat klagers hun klachten met de desbetreffende hulpverlener zelf bespreken. Dit gebeurt in meer dan de helft van de gevallen, maar slechts een derde van de cliënten/patiënten zegt hiermee tevreden te zijn. Uit de lichaamstaal van de hulpzoeker kan de oplettende hulpverlener meestal snel opmaken dat er sprake is van onvrede. Snel en adequaat hierop reageren kan veel problemen voorkomen. De extra energie die gestoken wordt in het oplossen van wat vaak een misverstand blijkt, loont ruim de moeite. Een officiële klachtenprocedure is voor beide partijen frustrerend en emotioneel zeer belastend. Klachtenbemiddeling onder leiding van een onafhankelijk lid van de beroepsgroep werkt vaak zeer doeltreffend. De procedure is laagdrempelig en kost veel minder tijd dan andere methoden van klachtenbehandeling. In een goedgeleid gesprek kunnen alle problemen aan de orde komen en worden uitgepraat. Het is de ervaring van de bemiddelaars dat aanvankelijk boze klagers tijdens het gesprek begrip krijgen voor de positie van de hulpverleners, hetgeen ertoe bijdraagt dat hulpverleners bereid blijken hun eventuele tekortkomingen te erkennen. In de praktijk blijkt een dergelijk gesprek als een opluchting gevoeld te worden, het brengt de partijen dichter bij elkaar en kan vaak de verstoorde relatie herstellen.[2] In 1999 is in opdracht van de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport door het Nederlands Instituut voor onderzoek van de Gezondheidszorg (NIVEL) bij tien ziekenhuizen een onderzoek verricht naar het resultaat van de klachtenopvang, gezien vanuit het perspectief van de klagers en van de hulpverleners. Het onderzoek werd uitgevoerd met behulp van schriftelijke enquêtes. De respons bedroeg bij de klagers en de aangeklaagde hulpverleners respectievelijk 109/184 (59%) en 89/184 (48%). Bij 75/109 (71%) klachten was bemiddeling ondernomen. 79% van de klagers was tevreden over de bemiddeling; bij de hulpverleners was dit 82%.[3] Uit een inventarisatie verricht in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC) bij 194 gevallen van klachtenbemiddeling over de jaren 2002 tot en met 2009, bleek de bemiddeling, in 145/192 (75,5%) van de gevallen geslaagd, in 23/192 (12%) van de gevallen deels geslaagd en in 24/192 (12,5%) van de gevallen mislukt te zijn.[4] Deze uitkomsten komen overeen met die welke door het NIVEL werden gevonden. Vooral bij klachten waarbij sprake was van slechte bejegening, onvoldoende informatieverstrekking en slechte organisatie van de zorg, bleek deze methode effectief. Maar ook in geval van ernstige klachten kan bemiddeling succesvol zijn. Een klacht is vaak een gratis advies. Belangrijk is dat ernaar gestreefd wordt de signalen die via klachten binnenkomen, door te laten werken in het kwaliteitsbeleid van de instelling; iets wat niet altijd even gemakkelijk is. Indien schadeloosstelling een belangrijk motief voor de klacht was, heeft bemiddeling in het algemeen geen zin en zal meestal een formele procedure gevolgd worden.

69

70


Conclusie

De ervaring leert dat onvrede in de gezondheidszorg het effectiefst kan worden weggenomen dicht bij de plaats van oorsprong en liefst zo snel mogelijk. Een goed gesprek in alle openheid kan vaak onduidelijkheden en misverstanden wegnemen en partijen weer bijeen brengen. Het is duidelijk dat het vermogen om adequaat te reageren op signalen van onvrede onmisbaar is voor een goede praktijkvoering en daarom deel moet uitmaken van de professionele vaardigheden van de hulpverlener.

Aanbevelingen voor gesprekken in de klachtenbehandeling Wees zakelijk en beleefd, word niet boos. Neem de klacht en de klager serieus. Geef uiting van medeleven. Luister aandachtig, laat klager uitpraten. Informeer naar feiten en probeer uit te vinden wat klager dwars zit. Controleer of de verstrekte informatie goed is doorgekomen. Vraag na afloop wat klager van het gesprek vond.

4

Ervaringen uit de praktijk

K.C. H. Lyppens 4 Welke ervaringen heeft een voormalig lid van een Regionaal Tuchtcollege voor de Gezondheidszorg?

Van 1978 tot 2006 ben ik lid-beroepsgenoot geweest van het Regionaal Tuchtcollege voor de Gezondheidszorg te Amsterdam. Opvallend was dat de meeste klachten die wij binnenkregen mede een gevolg waren van het feit dat de klagers zich onheus bejegend voelden door degene bij wie ze de klacht indienden. Dit waren niet alleen artsen, maar ook verpleegkundigen, tandartsen, gezondheidszorgpsychologen, psychotherapeuten, fysiotherapeuten en verloskundigen. Uit de jaarverslagen van het tuchtcollege blijkt dat bij ongeveer 55% van de klachten een maatregel werd opgelegd. Het is echter niet zo, dat wanneer de bejegening goed geweest zou zijn er 45% minder klachten waren ingediend. Immers, niet alle klagers zijn vrij van enige vorm van psychopathologie. Ook kan de familie sterke druk uitoefenen of spelen puur zakelijke belangen een rol. Welke adviezen kunnen klachtenbehandelaars geven? Ter illustratie van wat een ‘aangeklaagde’ wel en niet moet doen, vertel ik vaak het verhaal waarbij ik zelf betrokken ben geweest en mij zeer onheus bejegend voelde. Mijn zoon, 24 jaar, meldde zich op de eerste hulp van een academisch ziekenhuis in Nederland met een blindedarmontsteking. Men vond op de spoedei-


sende hulp een operatie binnen enige uren geïndiceerd. Dit gebeurde echter niet, hij werd pas twaalf uur later geopereerd. Intussen werd het klinische beeld geleidelijk slechter. Bij de operatie bleek de appendix geperforeerd te zijn en ontstond er een septische shock gevolgd door een total organ failure! Op de intensive care werd wel snel en goed gehandeld. Na een week intensieve behandeling herstelden de orgaanfuncties weer. We vroegen daarna een gesprek met de hoofdverantwoordelijke chirurg van die avond en nacht. De professor zelf stond ons te woord. Zijn attitude was afwerend. Hij zat onderuitgezakt met gestrekte benen onder de tafel. Luisterde niet naar onze vragen over het beleid indien er sprake is van een steeds slechter wordende klinische toestand. Maar zei: ‘ieder jaar gaan er nog steeds patiënten dood aan een appendicitis’, met een toon van: u moet niet moeilijk doen, zo liggen nu eenmaal de feiten, we doen ons best en aan de operatie ligt het niet. Het verhaal gaat nog wel verder, maar voor de strekking van dit artikel is er reeds voldoende stof aanwezig ter illustratie hoe het gedrag van de arts niet moet zijn. Vanuit mijn ervaring bij de klachtenbehandeling voor het medisch tuchtcollege geef ik de volgende adviezen: x Van belang is een goede bejegening. Dit gaat des te beter wanneer de arts zich van zijn gevoel van krenking bewust is en zich realiseert dat hij daarom boos is: ik doe toch mijn best en dan overkomt mij dit. Gelukkig voelt niet iedere arts zich gekrenkt wanneer hij wordt geconfronteerd met een ontevreden patiënt. De meeste artsen doen het wel goed, maar we spreken hier over die situaties waarbij het niet goed gaat. Als het wel goed gaat, is het geen onderwerp van gesprek meer en hoor je er zelden iets over. x Bij een goede bejegening hoort een luisterende lichaamshouding. Wanneer de arts onderuitgezakt op zijn stoel zit met gestrekte benen onder tafel waarbij hij net de voeten raakt van de patiënt, zal dit niet een gevoel overbrengen van: deze arts luistert naar mij. x Kijk de mensen tijdens het gesprek aan, ogencontact geeft vertrouwen. Niet aankijken geeft blijk van negeren, van de gesprekspartner onbelangrijk vinden. Maak eventueel korte aantekeningen. Niets is vervelender dan een arts die het grootste deel van de tijd naar zijn computerscherm zit te kijken. x Geduld hebben. Niets is erger dan een gesprekspartner die duidelijk laat merken dat hij het enorm druk heeft en het gesprek eigenlijk tijdverspilling vindt. Vaak kost het de betreffende arts in tweede instantie een tienvoud aan tijd om de dan ingediende klacht te bespreken. Neem de tijd, bespreek een voorval niet in grote haast op de gang. x Beleefdheid is een uiting van respect voor een medemens. Door kortaf te spreken of onheuse taal te gebruiken, ontstaat gegarandeerd weer een punt van ergernis, met als gevolg nog meer boosheid. x Blijf belangstellend, stel vragen zodanig dat de patiënt zich begrepen voelt. Er ontstaat dan ook niet het gevoel tegen een muur te praten. x Zorg ervoor dat je niet gestoord kunt worden tijdens het gesprek, geen collega die even iets komt vragen, geen zogenaamd belangrijk telefoongesprek dat afgehandeld moet worden.

71

72


Wanneer er een fout is gemaakt, bied excuses aan. Vaak kwam in de rechtszaal naar voren dat de dokter nooit excuses heeft aangeboden en ‘dat vinden we nog het ergste van alles. Anders hadden we hier niet gezeten, we vinden het ook niet leuk om hier te zijn, maar via deze weg (tuchtcollege) willen we de dokter laten inzien dat hij/zij fout was.’ Vraag toestemming aan de klager of er een getuige bij het gesprek mag zijn. Voor de patiënt is het een extra toehoorder en voor de arts is het van belang feedback te kunnen krijgen. Wat kan ik in het gesprek verbeteren en wat kan ik naar aanleiding van deze klacht in mijn werk verbeteren? Er is een gezegde: beschouw een klacht als een gratis advies.

x

x

De hier genoemde adviezen lijken voor de hand liggend. Echter wordt in de stresssituatie bij het vernemen van een klacht vaak anders gehandeld en daarom is het goed ze hier te noemen. Daarnaast zijn er adviezen die meer in het organisatorische vlak liggen. In 2010 heeft de Letselschade Raad de Gedragscode Openheid medische incidenten; betere afwikkeling Medische Aansprakelijkheid (GOMA) opgesteld. De GOMA bestaat uit twee delen, deel A met aanbevelingen voor de zorgaanbieder en deel B met aanbevelingen voor de belangenbehartigers en aansprakelijkheidsverzekeraars. De aanbevelingen in deel A hangen weliswaar samen met de bejegening, maar gaan toch meer over het organisatorische aspect van de reactie op een klacht en als zodanig kwam dit ook naar voren tijdens mijn zittingen van het tuchtcollege. Om deze reden geef ik de adviezen hier in verkorte versie weer. Ze zijn uitgebreid te lezen op www.deletselschaderaad.nl Kort weergegeven wordt in de gedragscode geadviseerd: x Informeer duidelijk over de onderzoeken en behandelingen die de patiënt krijgt. x Zorg voor een goede dossiervoering. x Informeer de patiënt zo spoedig mogelijk indien zich een incident heeft voorgedaan. x Tracht zo spoedig mogelijk de negatieve gevolgen voor de patiënt weg te nemen. x Wat is de oorzaak van het incident en hoe kan dat voorkomen worden? x Informeer de patiënt over de toedracht van het incident. x Maak het dossier zodanig volledig, dat alle feiten bekend worden. x Erken de fout en bied excuses aan. x Informeer de patiënt schriftelijk hoe hij een klacht moet indienen. De eigen ervaring die ik hiervoor beschreef, weerspiegelt heel duidelijk beide componenten: de onheuse bejegening van de arts en de foutieve organisatie van de OK-afdeling van het ziekenhuis. Beide kanten van deze zaak kunnen, indien de betrokkenen gemotiveerd zijn, worden gecorrigeerd. In het algemeen kan worden gesteld dat wanneer men op een verstandige manier omgaat met de klachten, waardoor de klager zich gerespecteerd voelt en de oorzaak van het incident wordt aangepakt, de individuele gezondheidszorg zal verbeteren.


Literatuur 1

Kruikenmeier S, Coppen R, Rademakers JJDJM, Friele RD. Ervaringen van mensen

2

Benneboek Gravenhorst J, Engberts DP. Omgaan met onvrede van patiënten; een pro-

3

Dane A, Lindert H van, Friele LD. Klachtopvang in de Nederlandse gezondheidszorg.

4

Follow-up naar aanleiding van afgehandelde klachten door klachtenbemiddelaars van

met klachten over de gezondheidszorg. Utrecht: NIVEL, 2009. fessionele vaardigheid. Ned Tijdschr Geneeskd 2002;146(44):2079-81. Utrecht: NIVEL, 2000. het LUMC 2002-2009. Jaarverslagen Leids Universitair Centrum 2002-2009. Bronnen Jaarverslagen Tuchtcolleges voor de gezondheidszorg 2002-2008. Vathorst S van de. Arts en omgaan met fouten. Utrecht: KNMG, 2000. Gedragscode Openheid medische incidenten; betere afwikkeling Medische Aansprakelijkheid (GOMA). Den Haag: Letselschaderaad, 2010.

73

4

De problematische diagnostiek van het prostaatcarcinoom


Het prostaatcarcinoom (PCa), de meest voorkomende vorm van kanker bij de oudere man, geeft veelal geen klachten en wordt nogal eens als een toevalsbevinding ontdekt. Sedert introductie van de bepaling van het prostaatspecifiek antigeen (PSA) als indicator voor het bestaan van een PCa, nemen mannen steeds vaker zelf het initiatief tot een ‘screening’ (eigenlijk is dit een vorm van vroege detectie) naar prostaatcarcinoom, niet zelden daartoe gekomen door verhalen van vrienden en/of door advertenties in de krant. Maar de diagnostiek van PCa laat nog steeds te wensen over. De meest gebruikelijke detectiemethode is thans de bepaling van het PSA. Sedert de invoering hiervan is het aantal lijders aan deze ziekte toegenomen. Het grote gerandomiseerde Europese onderzoek naar de screening op prostaatkanker (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer-ERSPC) laat zien dat bij mannen die zich lieten screenen de sterfte aan PCa daalde. Daar tegenover staat dat 1068 mannen zich moesten laten screenen en 48 mannen een behandeling (operatie, radiotherapie) moesten ondergaan om het leven van één patiënt te kunnen redden. Een ander interessant gegeven was dat de sterfte onder gescreenden en niet-gescreenden even hoog was in de leeftijdgroep van 55-69 jaar. Hiermee wordt duidelijk dat gescreende mannen alleen hun kans om te overlijden aan een PCa verminderden.[1] Maar ook een normale uitslag van de PSA-bepaling geeft nog 6% kans op het bestaan van een prostaatcarcinoom. Toch gaat het in veel gevallen om een niet dodelijke ziekte waarbij er sprake kan zijn van een slapende tumor. De hieraan behandelde mannen zouden in dit geval dan eigenlijk alleen last hebben van de bijwerkingen van die behandeling, terwijl de kans dat ze symptomen van prostaatkanker zouden krijgen of zouden overlijden aan die tumor niet groot is. Ondanks het feit dat de PSA-test veelvuldig wordt aangevraagd, zullen artsen in het algemeen deze vorm van ‘screening’ dan ook als lang niet voldoende beschouwen en deze test daarom afwijzen. Daar komt nog bij dat indien bij een verhoogde PSA-spiegel en daarop volgende biopsie een kleine tumor is gevonden, de vraag bestaat in hoeverre de patiënt dan behandeld zal

76


moeten worden. Immers de kans is aanzienlijk dat deze tumor gedurende het leven van de patiënt geen klachten zal geven. De Prostate Cancer gene 3 (PCA3) assay is een nieuw hulpmiddel bij de diagnostiek van PCa. Tevens kan deze urinetest mogelijk een indicatie geven over de ernst van de ziekte. Daarmee zou deze bepaling kunnen helpen bij de beslissing over de noodzaak tot actieve behandeling of niet.[2] Naar aanleiding van deze overwegingen heeft de redactie de volgende vragen: 1 Wat houdt de diagnostiek met behulp van PCA3 in? 2 Wat kan PCA3 betekenen: a bij een verhoogd PSA en een of meer negatieve prostaatbiopsieën; b bij een normaal PSA maar een belaste familieanamnese; c bij een verhoogd PSA zonder biopsie; d bij een verhoogd PSA en urinewegproblemen; e bij een verhoogd PSA zonder afwijkingen aan de prostaat? 3 Zegt PCA3 iets over de prognose en dus de behandeling van een bestaand PCa?

1

Diagnostiek met PCA3

Th. M. de Reijke 1 Wat houdt de diagnostiek met behulp van PCA3 in?

Het Prostate Cancer gene 3 werd voor het eerst in 1999 beschreven en is een Nederlandse ontdekking.[3] Het is een niet-coderend RNA en de expressie bleek zeer hoog te zijn in prostaatkanker en bijna afwezig in benigne prostaatweefsel en andere kwaadaardige aandoeningen, waardoor dit in tegenstelling tot het prostaatspecifieke antigeen (PSA) een prostaatkankerspecifieke bepaling genoemd kan worden.[4] De eerste kwantificering van PCA3 werd gedaan met behulp van een urinesediment na een prostaatmassage middels een reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR: een manier om uit zeer kleine hoeveelheden DNA (enkele moleculen) specifiek een of meer gedeeltes te multipliceren (amplificeren) tot er genoeg van is om het te analyseren), omdat door de massage van de prostaat eventuele prostaatkankercellen via de ducti in de urethra gemasseerd worden.[5] Sedert 2006 is de test commercieel verkrijgbaar in Europa. De voorschriften zijn tegenwoordig dat de eerste 20-30 ml urine na een rectaal toucher (drie streken per kwab van lateraal naar mediaal) wordt opgevangen. Vervolgens wordt 2,5 ml urine in een transportbuisje gedaan waarin de cellen gelyseerd worden en het RNA gestabiliseerd. Dit buisje wordt binnen vijf dagen op kamertemperatuur opgestuurd naar een gecertificeerd laboratorium voor verdere analyse. Omdat urinemonsters niet-neoplastische prostaatcellen, urotheelcellen en mogelijk prostaatkankercellen bevatten en PSA mRNA (een vorm van RNA die als ‘boodschapper’ (messenger) twee processen met elkaar verbindt: de transcriptie, waarbij een stuk DNA (een

4 De problematische diagnostiek van het prostaatcarcinoom

77

gen) overgeschreven wordt tot mRNA, en de translatie, waarbij het mRNA wordt vertaald naar een keten aminozuren/een eiwit) en omdat PSA mRNAexpressie betrekkelijk constant is in normale prostaatcellen en prostaatkankercellen, wordt PSA mRNA gebruikt bij de analyse om te normaliseren voor het aantal prostaatcellen.[6] De PCA3-score wordt berekend met de formule: (PCA3 mRNA/PSA mRNA) × 1000. De biologische variatie voor de PCA3-score is ongeveer 20%.[7] Zoals boven al vermeld is de PCA3-test nu commercieel verkrijgbaar in Nederland. Het probleem is echter tot nu toe de vergoeding en het feit dat de test niet in een DBC-traject is ingevoerd. In de meeste gevallen zou dit dus kunnen inhouden dat de patiënt de test zelf moet betalen of dat het ziekenhuis voor de kosten opdraait (ongeveer € 250,=).

2

De betekenis van PCA3 in verschillende situaties

2a Wat kan PCA3 betekenen bij een verhoogd PSA en een of meer negatieve prostaatbiopsieën?

De normaalwaarde voor PSA is niet goed gedefinieerd. Zelfs bij een zeer lage waarde van het PSA bleek dat er toch nog een kans was op de aanwezigheid van een prostaatcarcinoom (tabel 4.1).[8]

Tabel 4.1

Percentage prostaatcarcinoom en hoge Gleasonscore in relatie tot serumPSA-gehalte

PSA (ng/ml)

gerandomiseerde

PCa

Gleason ≥ 7

mannen

(%)

(%)

≤ 0,5

486

7

0,8

0,6 − 1,0

791

10

1,0

1,1 − 2,0

998

17

2,0

2,1 − 3,0

482

27

4,6

3,1 − 4,0

193

27

6,7

2950

15

2,3

totaal

De Gleasonscore zegt iets over de agressiviteit van de prostaatkanker. In het geval van kanker onderzoekt de patholoog prostaatweefsel onder een microscoop om de graad van de tumor te rapporteren. De graad van een tumor vertelt hoeveel het tumorweefsel verschilt van normaal prostaatweefsel. Het voorspelt hoe snel de tumor zal groeien/zich verspreiden. Tumoren met een hogere gradering neigen sneller te groeien dan die met een lagere gradering.

78


Zij zullen ook eerder uitzaaien. De Gleasonscore is een gradatiesysteem voor prostaattumoren. De patholoog geeft elk gebied met kanker een graad van 1 tot 5. De Gleasonscore wordt verkregen door de twee meest voorkomende graden of de meest voorkomende graad en de hoogste (meeste abnormale) graad samen te voegen. De Gleasonscore kan variëren van 2 tot 10. Tumoren met een lage Gleasonscore zullen minder snel een agressief karakter vertonen en zich daarom minder snel verspreiden vanuit de prostaat. Het probleem is dat deze Gleasongradering op biopten wordt vastgesteld en gebleken is dat deze niet altijd overeenkomt met de Gleasongradering in een radicaal prostatectomiepreparaat. Algemeen wordt aangenomen dat een PSA-waarde van 3 ng/ml de ondergrens is, hoewel sommigen de waarde van 2,5 ng/ml als ondergrens nemen. De kans op een positief biopt voor prostaatkanker bij een normaal rectaal toucher is afhankelijk van de hoogte van de PSA-waarde en gebaseerd op de richtlijn van de European Association of Urology.[9] De volgende percentages kunnen worden gevonden (tabel 4.2).

Tabel 4.2

Kans op een positief prostaatbiopt in relatie tot de PSA-waarde

PSA-concentratie

waarschijnlijkheid positief biopt

0,0 − 2,0 ng/ml

10%

2,0 − 4,0 ng/ml

15 − 25%

4,0 − 10,0 ng/ml

17 − 32%

> 10,0 ng/ml

43 − 65%

Het probleem van een verlaging van de ondergrens is echter, dat we mogelijk meer prostaatkankers gaan vinden die mogelijk niet klinisch significant zijn, met andere woorden kankers waar de patiënt tijdens zijn leven geen last van gaat krijgen. Om de specificiteit van de PSA in de range van 2,5 tot 10 ng/ml te verhogen kunnen een aantal modificaties van PSA toegepast worden, zoals het aanpassen van de PSA-waarde aan de leeftijd (lage waarde op jonge leeftijd en hogere waarde op oudere leeftijd, omdat op hogere leeftijd de benigne hyperplasiecomponent een verhoging geeft), de PSA-densiteit (PSA-waarde aanpassen aan het totale prostaatvolume, omdat PSA ook door benigne weefsel wordt geproduceerd), de verandering van de PSA in de tijd. Voor het eerste prostaatbiopt worden deze modificaties echter meestal niet gebruikt. In de algemene praktijk is het tot nu toe gebruikelijk dat bij een verhoogd PSA (> 3 ng/ml) er systematische biopten uit de prostaat worden genomen. Er worden dan minimaal acht biopten genomen en indien de prostaat vergroot is, kan dit aantal uitgebreid worden tot tien à twaalf biopten.[10,11,12]


Indien bij de eerste set prostaatbiopten geen prostaatkanker wordt gevonden, heeft de patiënt nog steeds een kans van 10 tot 35% dat er bij een tweede set biopten alsnog kanker te vinden is.[13,14,15] PCA3 zou hier een rol kunnen spelen om die patiënten te selecteren die een verhoogde kans hebben om bij een herhaalbiopt alsnog een prostaattumor te vinden. Hiermee zou je dan deze tweede biopsieprocedure bij een groot aantal patiënten kunnen voorkomen, want de kans op complicaties ten gevolge van prostaatbiopten is niet verwaarloosbaar klein. Een voordeel van de PCA3test is dat deze onafhankelijk is van leeftijd of prostaatvolume en hiermee dus prostaatkankerspecifiek lijkt te zijn. De PCA3-score is niet een absolute waarde, maar is een spectrum dat het risico weergeeft op de aanwezigheid van prostaatkanker. Afhankelijk van de cut-off waarde die gekozen wordt, zullen meer of minder mannen onderzocht worden. 125 115 re

105 95 85 75

increased probability of positive biopsy

65 55 45 35 30 25 20 15 10 9

decreased probability of positive biopsy

8 7 6 5 4 Figuur 4.1 Waarde van PCA3-score en kans op vinden prostaatkanker.

Figuur 4.1 laat zien dat bij verschillende cut-off waarden voor de PCA3-score de kans op aanwezigheid van prostaatkanker groter of kleiner is. Het is dus geen ja-of-nee test.

79

80


Algemeen is gekozen voor een cut-off waarde van 35 op basis van studies die in Europa en de Verenigde Staten werden verricht, omdat deze waarde de beste balans gaf tussen specificiteit en sensitiviteit van de test. In dit geval konden rond de 65% van de herbiopten worden voorkomen, echter bij deze cut-off waarde worden ongeveer 20% significante kankers gemist. Verlaagt men de cut-off waarde naar 20, dan worden maar 9% van de significante kankers gemist.[16,17,18] Concluderend lijken er op basis van de studies die verricht werden wel aanwijzingen dat PCA3 behulpzaam kan zijn om dié patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor een herbiopt, nadat bij een verhoogd PSA een negatieve eerste set biopten werd verkregen. 2b Wat kan PCA3 betekenen bij een normaal PSA, maar een belaste familieanamnese?

Mannen bij wie bij twee of meer familieleden op jonge leeftijd prostaatkanker werd gevonden, zijn vanzelfsprekend terecht verontrust dat er bij hen ook een kans is dat zij prostaatkanker hebben ondanks een normaal PSA. Geadviseerd wordt om bij deze mannen vanaf ongeveer het 45ste levensjaar regelmatig (iedere twee tot drie jaar) het PSA te bepalen. Zoals hiervoor al werd geschetst, sluit een lage PSA-waarde de aanwezigheid van prostaatkanker niet uit. Er zijn echter op dit moment geen studies bekend dat PCA3 voldoende betrouwbaar is om ook in dit geval uit te sluiten dat er een prostaatkanker is. Een normaalwaarde van de PCA3 waarbij een prostaatkanker uitgesloten kan worden, is namelijk niet te geven. Echter een verhoogde PCA3-waarde zou wel aan kunnen geven dat de man in kwestie mogelijk een hogere kans heeft op de aanwezigheid van prostaatkanker. 2c Wat kan PCA3 betekenen bij een verhoogd PSA zonder biopsie?

De vraag is of PCA3 ook gebruikt kan worden voor het verrichten van de initiële biopsieset uit de prostaat, indien een PSA-waarde tussen de 2,5 en 10 ng/ ml gevonden wordt. Er is wel een aantal studies gedaan naar de waarde van de PCA3 bij de indicatie tot een initiële biopsieset uit de prostaat. Het bleek dat de PCA3-score een betere AUC (oppervlakte onder plasmaconcentratie/ tijd-curve) had bij een ROC-analyse (ROC = receiver operating characteristiccurve) in vergelijking met het totaal PSA, de PSA-densiteit en het percentage vrij PSA. Dit was echter een betrekkelijk kleine serie patiënten en deze data zullen bevestigd moeten worden in een grotere groep patiënten. 2d Wat kan PCA3 betekenen bij een verhoogd PSA en urinewegproblemen?

De PSA kan verhoogd zijn bij urinewegproblemen, zoals een urineweginfectie en urineretentie. In principe dient in deze gevallen geen PSA geprikt te worden, omdat dit geen extra toegevoegde waarde geeft. Indien er een normaal rectaal toucher is, kan afgewacht worden en de PSA na enige weken gecontroleerd worden. Bij een afwijkend toucher is er altijd een indicatie tot biopten uit de prostaat. De PCA3 heeft hier dus geen toegevoegde waarde.


Wel dient opgemerkt te worden dat de PCA3-test niet verhoogd is bij urinewegproblemen. 2e Wat kan PCA3 betekenen bij een verhoogd PSA zonder afwijkingen in de prostaat?

Indien er bij rectaal toucher een afwijking gevoeld wordt en de PSA is verhoogd, dan is er een indicatie tot het nemen van biopten. Indien er alleen een verhoogd PSA gevonden wordt, is er ook een indicatie voor het nemen van biopten, afhankelijk uiteraard van de levensverwachting van de patiënt. Het vinden van een prostaatkanker moet namelijk consequenties hebben voor de patiënt, hij moet enig voordeel hebben van een eventuele behandeling. Indien het vinden van een prostaatcarcinoom geen consequenties heeft voor de patiënt, dient men de PSA dus niet te bepalen. Zoals hiervoor al werd beschreven, zijn er nog niet voldoende aanwijzingen die het vervangen van de PSA door de PCA3-test als indicatie voor het nemen van biopten rechtvaardigen. Het voordeel van de PCA3-test is wel dat de uitslag niet afhankelijk is van het volume van de prostaat in tegenstelling tot de PSA-test. 3 Zegt PCA3 iets over de prognose en dus de behandeling van een bestaand PCa?

We weten dat wanneer alle patiënten bij wie een prostaatkanker gevonden werd in een screeningsstudie een in opzet curatieve therapie ondergaan, ongeveer 30% een behandeling krijgt die niet nodig was. Dit is reden om zogenaamde actieve surveillanceprogramma’s op te zetten. De waarde hiervan moet echter nog aangetoond worden. De vraag is namelijk of PSA en de uitkomst van de prostaatbiopten (aantal positieve biopten en de Gleasonscore van de biopten) voldoende betrouwbaar zijn om te concluderen dat de patiënt inderdaad een laag risico op prostaatkanker heeft. In enkele studies werd aangetoond dat de PCA3-score overeenkwam met een lage Gleasonscore en laagvolumeprostaatkanker in radicale prostatectomiepreparaten.[18,19] Deze bevindingen konden echter niet geconfirmeerd worden in een recent gepubliceerde serie. Concluderend zijn om deze vraag te kunnen beantwoorden meer en grotere series noodzakelijk om de waarde van PCA3 en de voorspelling van de agressiviteit van de prostaatkanker te kunnen bepalen.

Literatuur 1

Roobol MJ, Kerkhof M, Schröder FH, Cuzick J, Sasieni P, Hakama M, Stenman UH, et al. Prostate cancer mortality reduction by prostate-specific antigen-based screening adjusted for nonattendance and contamination in the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Eur Urol 2009;56(4):584-91.

2

Schilling D, Reijke T de, Tombal B, Taille A de la, Hennenlotter J, Stenzl A. The Prostate Cancer gene 3 assay: indications for use in clinical practice. BJU Int 2010;105(4):452-5.

81

82

Medisch jaarboek 2011 3

Bussemakers MJG, Bokhoven A van, Verhaegh GW, Smit FP, Karthaus HFM, Schalken JA, et al.DD3: a new prostate-specific gene, highly overexpressed in prostate cancer. Cancer Res 1999;59:5975-9.

4

Floriano-Sánchez E, Cárdenas-Rodríguez N, Castro-Marín M, Alvarez-Grave P, LaraPadilla E. DD3(PCA3) gene expression in cancer and prostatic hyperplasia. Clin Invest Med 2009;32:E258.

5

Hessels D, Klein Gunnewiek JM, Oort I van, Karthaus HF, Leenders GJ van, et al. DD3PCA3-based molecular urine analysis for the diagnosis of prostate cancer. Eur Urol 2003;44:8-16.

6

Groskopf J, Aubin SM, Deras IL, Blase A, Bodrug S, Clark C, et al. APTIMA PCA3 molecular urine test: development of a method to aid in the diagnosis of prostate cancer. Clin Chem 2006;52:1089-95.

7

Partin AW, Mangold LA, Gurganus RT.Biological variation of PCA3 score in men previ-

8

Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Parnes HL et al. Preva-

ously diagnosed with prostate cancer. J Urol 2007;177:470. lence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or = 4.0 ng per milliliter. N Engl J Med 2004;350:2239-46. 9

Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev VB, Schmid HP, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer, 2009.

10 Eichler K, Hempel S, Wilby J, Myers L, Bachmann LM, Kleijnen J. Diagnostic value of systematic biopsy methods in the investigation of prostate cancer: a systematic review. J Urol 2006;175:1605-12. 11 Presti JC Jr, Chang JJ, Bhargava V, Shinohara K. The optimal systematic prostate biopsy scheme should include 8 rather than 6 biopsies: results of a prospective clinical trial. J Urol 2000;163:163-6. 12 Ficarra V, Novella G, Novara G, Galfano A, Pea M, Martignoni G, Artibani W. The potential impact of prostate volume in the planning of optimal number of cores in the systematic transperineal prostate biopsy. Eur Urol 2005;48:932-7. 13 Fowler JE Jr, Bigler SA, Miles D, Yalkut DA. Predictors of first repeat biopsy cancer detection with suspected local stage prostate cancer. J Urol 2000;163:813-8. 14 Djavan B, Zlotta A, Remzi M, Ghawidel K, Basharkhah A, Schulman CC, et al. Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1,051 men. J Urol 2000;163:1144-8. 15 Roehl KA, Antenor J-AV, Catalona WJ. Serial biopsy results in prostate cancer screening study. J Urol 2002;167:2435-9. 16 Marks LS, Fradet Y, Deras IL, Blase A, Mathis J, Aubin SM, et al. PCA3 molecular urine assay for prostate cancer in men undergoing repeat biopsy. Urology 2007;69:532-5. 17 Deras IL, Aubin SM, Blase A, Day JR, Koo S, Partin AW, et al. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome. J Urol 2008;179:1587-92. 18 Haese A, Taille A de la, Poppel H van, Marberger M, Stenzl A, Mulders PF, et al. Clinical utility of the PCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy. Eur Urol 2008;54:1081-8. 19 Nakanishi H, Groskopf J, Fritsche HA, Bhadkamkar V, Blase A, Kumar SV, et al. PCA3 molecular urine assay correlates with prostate cancer tumor volume: implication in selecting candidates for active surveillance. J Urol 2008;179:1804-9.

5

Therapie(on)trouw


Therapieontrouw is een veel voorkomend verschijnsel, waardoor de zorg minder effectief wordt. Immers voor het welslagen van een behandeling of preventiemaatregel is therapietrouw cruciaal. Voor artsen blijkt het vaak een ongrijpbaar fenomeen, al zijn apothekers steeds alerter en worden patiënten beter geïnstrueerd dan voorheen. Hoewel patiënten nogal eens hun medicijnen lijken te vergeten, kan therapieontrouw veelal voortkomen uit een bewuste keuze, berustend op de eigen denkbeelden van de patiënt over ziekte en de behandeling daarvan. Onverschilligheid over zelfverzorging, hygiëne en gezondheid en de onwil om medische hulp te zoeken of te aanvaarden spelen bij ouderen vaak een rol. Problemen met therapietrouw doen zich overigens voor in alle fasen van de behandeling: bij de aanvang, gedurende en bij het stoppen. Therapieontrouw heeft niet alleen een negatief effect op de behandelresultaten, maar ook op de kwaliteit van leven van patiënten. Jaarlijks zouden er 41 000 ziekenhuisopnames plaatsvinden als gevolg van verkeerd gebruik van medicijnen met 20% hiervan als gevolg van therapieontrouw.[1] Zo zijn in feite verkeersongevallen (en een deel van de bedrijfsongevallen) door het negeren van de adviezen over alcoholgebruik en de rijvaardigheidbeïnvloedende medicijnen ook gevolgen van therapieontrouw. Schattenderwijs belopen de kosten van therapieontrouw alleen al in Nederland in de honderden miljoenen, zo niet miljarden euro’s per jaar en bedraagt het aantal jaarlijkse doden wereldwijd hierdoor ongeveer 125 000. Wanneer men dit fenomeen als een ziekte zou beschouwen, is therapieontrouw de vierde belangrijkste doodsoorzaak, na hartziekten, kanker en hersenbloedingen, maar voor astma/copd, auto-ongelukken en influenza. In de Verenigde Staten wordt therapieontrouw daarom ook wel America’s other drug problem genoemd. Medicatieontrouw vormt dus een belangrijk probleem voor de volksgezondheid. Patiëntgerichte informatie en educatie zijn waarschijnlijk van groter belang dan het geven van algemene inlichtingen. Gebleken is dat opleidingsniveau, culturele achtergrond en dergelijke geen enkele invloed hebben op de therapietrouw. Zo blijken zelfs artsen en apothekers wanneer

84


ze eenmaal patiënt geworden zijn, even goede of slechte therapietrouwe patiënten als andere mensen.[2] Overigens is het welslagen van niet-medicamenteuze behandelingen, allerhande adviezen of leefregels en preventieve maatregelen ook in belangrijke mate afhankelijk van de duurzame ‘opvolgtrouw’ van patiënten (en hun omgeving!). Naar aanleiding van het bovenstaande heeft de redactie de volgende vragen: 1 In hoeverre kan men therapieontrouw een ziekte noemen en wat zijn hiervan dan de oorzaken? 2 Bestaan er aangetoond effectieve en uitvoerbare methoden om de therapietrouw te bevorderen?

1

Therapietrouw, de achilleshiel van de geneeskunde

J. N. Keeman Therapieontrouw heeft hier niet alleen betrekking op het gebruik van geneesmiddelen, maar ook op het opvolgen van dieet- en andere leefstijladviezen. Wereldwijd vormt het een probleem van grote omvang. Door het niet (adequaat) opvolgen van therapeutische adviezen verkrijgen veel patiënten niet het maximale effect uit hun behandeling. Dit heeft nadelige gevolgen niet alleen voor de kwaliteit van leven, maar vooral ook voor hun gezondheidstoestand (WHO, 2003).[3] Ondanks dat dit probleem reeds lang onderkend wordt en veelvuldig onderwerp van studie is geweest, zijn de resultaten van deze studies over het algemeen vrij teleurstellend. Zo komt men bijvoorbeeld bij het speuren naar dit onderwerp in twee grote Nederlandse medische tijdschriften, in Medisch Contact tussen september 2010 en januari 2000 op 227 treffers en in het NTvG over dezelfde periode op 358 hits. Het stelt artsen, maar ook patiënten, voor grote problemen, ook wereldwijd. Uit een rapport van de World Health Organization (WHO) in juli 2003[3] komt naar voren dat in geïndustrialiseerde landen slechts vijftig procent van de patiënten met een chronische ziekte therapietrouw van welke aard ook is, terwijl in ontwikkelingslanden dit percentage nog lager uitkomt. Bijvoorbeeld in Gambia slikt slechts 27 procent van de patiënten met een hoge bloeddruk trouw zijn medicijnen, in China is dit 23 procent, terwijl in de Verenigde Staten toch ook maar 51 procent trouw zijn medicijnen inneemt. Bij depressies varieert de therapietrouw van 40 tot 70 procent, bij hiv/aids van 37 tot 83 procent. Slechte therapietrouw zorgt voor verhoogde kosten, waaraan overigens volgens de WHO niet alleen de patiënten, maar ook de zorgverleners schuldig zijn. In de traditionele hiërarchische verhouding tussen arts en patiënt geeft de arts als medisch expert het advies en wordt de patiënt als therapieontrouw beschouwd als hij dat advies niet opvolgt. Maar vaak komt dit niet overeen met de realiteit, omdat patiënten met een chronische ziekte hun eigen ziekte grotendeels zelf regelen en beslissen hoe om te gaan met hun ziekte, veelal gestoeld op te gering inzicht vanuit een medisch-wetenschappelijke achtergrond.

5 Therapie(on)trouw

‘De wereldwijde gezondheidszorg faalt als het gaat om gedragstraining van de patiënten’, zo meldt de WHO. ‘Artsen en verpleegkundigen krijgen de kans niet om het gedrag van de patiënten te veranderen.’ Verbeteren van de therapietrouw leidt volgens de WHO eerder tot een betere volksgezondheid dan de invoer van allerlei nieuwe technieken. Veel ziekten die voorheen in korte tijd dodelijk waren, zijn veranderd in een met medicijnen behandelbare, chronische ziekte (sommige vormen van leukemie, hiv/aids). Het aantal chronische ziekten zal daardoor toenemen. Niet-besmettelijke ziektes als cardiovasculaire aandoeningen, kanker, diabetes, depressies, en besmettelijke ziektes als hiv/aids en tbc zullen in 2020 naar verwachting 65 procent van de ziektebeelden uitmaken. Door slechte therapietrouw zal resistentie tegen medicijnen toenemen, met een verspilling van middelen van de gezondheidszorg zoals men dat thans bij tuberculose zich ziet ontwikkelen. Er bestaat een internationale bezorgdheid over de toename van antibioticaresistente vormen van tuberculose[3], mede veroorzaakt door een slechte therapietrouw. Therapietrouw lijkt dus de achilleshiel van de geneeskunde te zijn. Indien patiënten hun pillen niet slikken of gedragsadviezen niet opvolgen, kan men moeilijk of geheel niet vaststellen of geneesmiddelen het gewenste effect hebben. Wereldwijd is het streven erop gericht therapietrouw van patiënten te verbeteren. Maar ten einde dat te bereiken zal men eerst erachter dienen te komen welke patiënten het hun voorgeschreven regime niet volgen en waarom niet.

2

Oorzaken van therapieontrouw

1 In hoeverre kan men therapieontrouw een ziekte noemen en wat zijn hiervan dan de oorzaken?

Therapieontrouw wordt gekenmerkt door een groot aantal oorzaken, waarbij niet alleen de patiënt als oorzaak is aan te wijzen. De voornaamste aspecten van de kans op therapieontrouw zijn:[3] x psychische problemen, met name depressie; x verminderd cognitief functioneren; x laag- tot ongeletterdheid; x patiënt-migrant; x asymptomatische ziekte; x onvoldoende follow-up; x bijwerkingen van medicatie; x patiënt heeft onvoldoende geloof in het voordeel van de behandeling; x patiënt heeft onvoldoende inzicht in zijn of haar ziekte; x slechte of onvoldoende arts-patiëntrelatie; x niet verschijnen op afspraken; x complexiteit en duur van behandeling, polyfarmacie.

85

86


Beschouwt men de factoren goed, dan blijkt dat het instellen van de therapie vaak niet alleen afhangt van het voorschrijven van een behandelingsregime, maar dat daarnaast voldoende aandacht van de arts voor de patiënt een belangrijke rol speelt. Het gaat er niet alleen om hoe de patiënt ‘erbij zit’, maar ook uiteenlopende zaken als achtergronden, verwachtingen en de ontstaansgeschiedenis zijn belangrijk. De zieke en de ziekte in context plaatsen, daar komt het op aan bij een medicatieadvies of -voorschrift dat duurzaam kans van slagen wil maken. Psychische problemen, met name depressie

Een depressieve patiënt zal lang niet altijd zonder meer een medicatie accepteren en wanneer hij zich weer beter voelt gemakkelijk besluiten de medicatie, die vaak ook bijwerkingen met zich meebrengt, te staken. Recent heeft Kikkert in een academisch proefschrift de medicijninname van schizofreniepatiënten geanalyseerd.[5] Het bleek hem dat deze categorie patiënten over het algemeen langdurig gebruikmaakt van een medicatie, maar dat ongeveer de helft van de patiënten dat niet volgens voorschrift deed, met een verhoogd risico op terugval en psychiatrische opname tot gevolg. Verminderd cognitief functioneren

Verminderd cognitief functioneren levert grote problemen op voor de therapietrouw. Ernstige zelfverwaarlozing die bij ouderen frequent voorkomt, kan daarbij een rol spelen. Zelfverwaarlozing gaat gepaard met een verhoogde morbiditeit en sterfte. De meest voorkomende oorzaken van zelfverwaarlozing zijn verworven degeneratieve hersenziekten, psychiatrische stoornissen en alcoholmisbruik. De klinische presentatie bij ouderen vereist specifieke deskundigheid op dit gebied en toepassing van het biopsychosociale model. Laaggeletterden

Nederland kent 1,5 miljoen laaggeletterden. Voor de laag- dan wel ongeletterde mens is regelmatig aangetoond dat de gezondheidsuitkomsten ongunstig zijn; dit hangt onder meer samen met geringe therapietrouw bij voorgeschreven medicatie.[4] In een prospectief onderzoek in de VS onder ruim 3000 personen van 65 jaar en ouder, van wie 24% laag- of ongeletterd was, bleken laag- en ongeletterdheid onafhankelijk geassocieerd met een 1,5 maal zo grote sterftekans. Laaggeletterde zieken hebben moeite zich aan de adviezen van de arts te houden. Artsen en andere zorgverleners zouden alert moeten zijn op tekenen van laaggeletterdheid en hun communicatie daarop aanpassen, bijvoorbeeld door gebruik te maken van illustraties. Routinematige terugkoppelingsvragen worden doorgaans als teken van belangstelling en niet als ‘controle’ ervaren. Gesloten vragen leveren niets op en zijn dus zonde van de tijd. De voorkeur hebben daarom vragen als: Hoe gaat u ervoor zorgen dat u elke dag uw pillen slikt? in plaats van: Hebt u mij begrepen? of Kunt u hiermee uit de voeten?

5 Therapie(on)trouw

De patiënt-migrant met onvoldoende kennis van de taal, is regelmatig de therapie ontrouw bij gebrek aan begrip van de ziekte waar hij of zij aan lijdt. Asymptomatische ziekte, onvoldoende follow-up en bijwerkingen

Voor de patiënt met een ziekte die weinig symptomen vertoont, dan wel door de ingestelde therapie symptoomarm of -loos is geworden, wordt het soms moeilijk de ingestelde (succesvolle) therapie vol te houden. Dit fenomeen werd nogal eens bij goed ingestelde hiv-patiënten gezien. Bestaat er onvoldoende controle, dan zal de non compliance alleen maar bevorderd worden. Medicatie met ernstige bijwerkingen of – al dan niet terecht – veronderstelde risico’s maakt het voor de patiënt vaak zeer zwaar om de ingestelde therapie vol te houden. Geloof in de behandeling en inzicht in het ziektebeeld

Patiënten die niet geloven in de behandeling, of die onvoldoende inzicht in hun ziektebeeld hebben, zullen niet begrijpen waarom een bepaalde therapie is ingesteld. Op grond van hun eigen ervaring en die van hun omgeving maken zij een eigen afweging tussen de noodzaak en de mogelijke nadelen van een behandeling, die vaak medicamenteus zal zijn, maar die ook zeker betrekking kan hebben op een leefstijlverandering. Relatie tussen arts en patiënt

De arts-patiëntrelatie vormt een ander zeer belangrijk element. Communicatie tussen arts en patiënt over therapietrouw vormt de laatste tijd een voornaam onderwerp. Eerder heeft het NIVEL al eens onderzocht hoe er in de spreekkamer wordt gesproken over medicijngebruik en therapietrouw.[6] Op grond van de geobserveerde hiaten zijn lijsten met aandachtspunten voor zowel zorgverleners als patiënten ontwikkeld. Deze aandachtspuntenlijsten vormen de basis van allerlei communicatiemiddelen (protocollen, zorgstandaarden, nascholingsprogramma’s) die in 2010 samen met betrokken beroepsgroepen verder worden ontwikkeld. Daarnaast wordt diepgaander onderzocht waarom er over therapietrouw zo weinig wordt gecommuniceerd en hoe dat bijvoorbeeld met (financiële) prikkels meer is te stimuleren. Ook wordt bij apothekers onderzocht hoe zij communiceren met patiënten over medicijngebruik en therapietrouw, en waarop de communicatie verder is te verbeteren. Wanneer patiënten niet op afspraken verschijnen, betekent dit in het algemeen dat weinig van de therapietrouw valt te verwachten. Bij psychotherapie is het komen op afspraken essentieel voor het welslagen van de therapie.

87

88


Complexiteit en duur van behandeling

Complexiteit en duur van de behandeling kunnen een belangrijke rol spelen bij het in toenemende mate verslappen van de therapietrouw. Hierbij spelen eerdergenoemde factoren zoals het niet meer geloven in het nut van de behandeling of het verdwijnen van symptomen waardoor de idee ontstaat dat het allemaal niet meer zo nodig is, natuurlijk een belangrijke rol. Wanneer men al deze factoren in hun complexiteit tracht te overzien, wordt het duidelijk dat men niet over één therapieontrouwziekte kan spreken, daarvoor zijn de oorzaken te multifactorieel. Dit heeft consequenties voor de behandeling.

3

Preventie en behandeling van therapieontrouw

2 Bestaan er aangetoond effectieve en uitvoerbare methoden om de therapietrouw te bevorderen?

Bij psychiatrische patiënten is de behandeling niet alleen een kwestie van goed opletten of de medicijninname op regulaire wijze geschiedt. Kikkert toonde aan dat adherente (de mate waarin het gedrag van de patiënt overeenkomt met de overeengekomen adviezen van de voorschrijver) therapie, gebaseerd op motiverende gesprekstechnieken, geen effect had op medicatietrouw. Mogelijk moeten interventies meer worden afgestemd op de patiënt om succesvol te zijn. Patiënten geven de mate van effectiviteit van de behandeling als belangrijkste factor aan. Een moeilijkheid is wel dat de kwaliteit van de beschikbare instrumenten om therapietrouw te meten doorgaans niet erg hoog blijkt te zijn. Er bestaat bovendien een behoorlijke variatie tussen huisartsen onderling in de mate van therapietrouw van hun patiënten. Mogelijk komt dit voort uit de verschillen in de wijze (mate van scholing) waarop huisartsen met hun patiënten over het gebruik van de voorgeschreven geneesmiddelen praten. Resultaten uit het observatieonderzoek van de Tweede Nationale Studie naar ziekten en verrichtingen in de huisartspraktijk (NS2) laten zien dat patiënten in het algemeen weliswaar goed geïnformeerd worden over een behandeling, maar dat het praten over bijwerkingen en alternatieven onvoldoende gebeurt, om over gepercipieerde risico’s nog maar te zwijgen. Over therapietrouw wordt nog minder gesproken.[7] Het lijkt dan alsof er een taboe rust op het praten over geneesmiddelgebruik. Worden clinici geconfronteerd met moeilijk te controleren risicofactoren, dan dienen zij eigenlijk de potentiele rol van de patiënt bij zijn vasthoudendheid voor therapietrouw goed te beschouwen. Vooral bij ouderen is toegespitste aandacht van belang om een adherentieprobleem in het kader van een vaak toenemende atherosclerosis cerebri vast te kunnen stellen. Om er zeker van te zijn dat de patiënt geen therapieadherentieprobleem heeft, is alleen vertrouwen op het klinische gevoel niet genoeg. Is ontrouw eenmaal vastgesteld, dan is het speuren naar het hoe

5 Therapie(on)trouw

en waarom. Tenslotte zal de clinicus met zo eenvoudig mogelijke middelen en simpele communicatie de patiënt moeten helpen de relevante barrières te passeren. Want, therapieontrouw is vaak een bewuste keuze van de patiënt, die ontspruit aan de eigen vaak misplaatste denkbeelden over ziekte en medicijnen. Die zien om te buigen geschiedt niet via afkeuring en veroordeling, maar via een dialoog in de zin van een inquiry into ideas. Belangrijk is te beseffen dat gedachten (ook die van artsen) niet in één zitting worden bijgesteld, en gedrag al helemaal niet. Geduld en doorzettingsvermogen zijn ook hier een schone zaak, maar wel met uitzicht op voldoening: patiënt en dokter samen tevreden.[8] Uit recent onderzoek van Leendertse is naar voren gekomen dat één op de achttien niet-geplande ziekenhuisopnames wordt veroorzaakt door een geneesmiddel. Veel van deze opnames waren te voorkomen geweest als apotheker, huisarts en patiënt intensief zouden samenwerken.[9] In het kader Verbeterstrategie ter versterking van therapietrouw is getracht weer te geven hoe in deze ingewikkelde materie een weg te vinden. Uit de oorzaken (paragraaf 2) en ook de preventie c.q. behandeling blijkt dat therapieontrouw niet als één ziektebeeld is op te vatten. Dat doet tekort aan de complexiteit van deze materie, waaraan tijdens de studie geneeskunde best wat meer aandacht besteed zou kunnen worden. Uit de verbeterstrategie komt naar voren dat therapietrouwbevordering een tijdrovende zaak is. Reden waarom de ene arts daar beter in zal slagen dan de andere.

Verbeterstrategie ter versterking van therapietrouw[9] Neem de tijd om een therapieregime uit te leggen. Identificeer matige adherentie: − let op tekenen van matige adherentie zoals gemiste afspraken (noshows); − geen reactie op de medicatie; − regelmatig niet ophalen van herhaalrecepten; − vraag zonder confronterend te zijn naar de reden en wat de belemmeringen zijn. Leg de nadruk op het belang van het therapieregime en het effect van adherentie. Breng gevoelens aan het licht die de patiënt heeft over haar of zijn mogelijkheden het therapieregime te volgen en ontwikkel zo mogelijk hulpmiddelen om de adherentie te bevorderen. Geef eenvoudige, heldere instructie en vereenvoudig het regime zoveel als mogelijk. Moedig eventueel het gebruik van een medicatie-innamesysteem aan. Luister naar de patiënt en breng het regime zoveel mogelijk in overeenstemming met zijn wensen. Schakel zo nodig de hulp van familieleden en andere mantelzorgers in (samen sterk). Versterk het gewenste gedrag en complimenteer bij gebleken opvolgtrouw.

x x

x

x

x

x x

x

x

89

90


Beschouw de mogelijkheid van een meer vergevingsgezind regime wanneer therapieontrouw waarschijnlijk wordt: − tracht het doel in etappes te bereiken; − gebruik medicijnen met een lange halfwaardetijd; − depotmedicatie; − indien mogelijk een transdermale medicatie.

x

De auteur dankt prof. F.J. Meijman voor zijn uitvoerig commentaar.

Literatuur 1

Hospital Admissions Related to Medication (HARM). Een prospectief, multicenter onderzoek naar geneesmiddel gerelateerde ziekenhuisopnames. Eindrapport HARMonderzoek. Utrecht: Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences; 2006.

2

Klok T, Sulkers EJ, Kaptein AA, Duiverman EJ, Brand PLP. Therapietrouw bij chronisch zieken; patiëntgerichte benadering is noodzakelijk. Ned Tijdschr Geneeskd 2009;153: A420.

3

Harper I. Extreme condition, extreme measures? Compliance, drug resistance, and the control of tuberculosis. Anthropology&Medicine 2010;17:201-4.

4

Baker DW, Wolf MS, Feinglass J, Thompson JA, Gazmararian JA, Huang J. Health liter-

5

Kikkert M. Medication adherence in patients with schizophrenia: a means to an end.

6

Dulmen S van, Dijk L van. In gesprek over praktijkondersteuning en therapietrouw.

7

Menckeberg T, Dijk L van, Bensing J, Dulmen S van. Naar een solide basis voor thera-

acy and mortality among elderly persons. Arch Intern Med 2007;167:1503-9. Academisch proefschrift mrt 2010 UVA. Tijdschrift. Praktijkondersteuning 2010;5:70-5. pietrouw: resultaten van een programmeringsstudie naar draagvlak en contouren voor een onderzoeksprogramma. 2008 www.nivel.nl 8

Sanden MCA van der, Meijman FJ. Approaches different goals of dialogue leading to

9

Leendertse A.Hospital admissions related to medication: prevalence, provocation and

different science communication. Public Understanding of Science 2008;17:89. prevention. Academisch proefschrift Utrecht 2010.

6

Tien jaar Whole Genome Analysis


The human genome at ten is de titel van een editorial dat op 1 april 2010 in Nature verscheen. Er wordt in gememoreerd dat in het jaar 2000 een feestelijke persconferentie plaatsvond waarop, in aanwezigheid van de toenmalige Amerikaanse president Bill Clinton en de Britse eerste minister Tony Blair, werd medegedeeld dat het menselijk genoom in kaart was gebracht. Het Witte Huis gaf een persbericht uit waarin de door velen gedeelde hoop werd uitgesproken dat deze mijlpaal zou leiden tot ‘a new era of molecular medicine, an era that will bring new ways to prevent, diagnose, treat and cure disease.’ We zijn nu tien jaar verder. Zijn de hoog gespannen verwachtingen uitgekomen? Deels wel. In dit hoofdstuk wordt daarop nader ingegaan. De volgende onderwerpen zullen daarbij besproken worden: 1 Variatie en veranderingen in het genoom: wat is het HapMap-project en wat heeft het tot nu toe opgeleverd? 2 Hebben genoomwijde analyses nieuw licht geworpen op de pathofysiologie van ziekten? 3 Hoe werken genregulatie en RNA-processing? 4 Wat is proteomics en metabolomics? 5 Heeft genetica nog steeds de toekomst?

1

Het HapMap-project

M. H. Breuning Inleiding

Het menselijk genoom is samengesteld uit twee keer iets meer dan 3 miljard nucleotiden, A (adenine), C (cytosine), G (guanine) en T (thymine), verdeeld over 23 zeer lange ketens, de chromosomen. Ruim 1% van deze lange nucleotidenketens heeft een vaste volgorde die codeert voor aminozuren waarmee eiwitten worden opgebouwd. Lang is gedacht dat de overige 99% van het genoom geen, of slechts een ondergeschikte functie heeft. Het werd ook wel

92


‘junk DNA’ genoemd. Inmiddels is duidelijk geworden dat heel veel niet coderende sequenties wel degelijk een functie hebben: bij de regulatie van de expressie van genen, bij de segregatie van chromosomen tijdens de celdeling, bij de differentiatie van cellen en bij de opbouw van celorganellen. De technische mogelijkheden om de samenstelling van het gehele menselijke genoom te bepalen nemen in snel tempo toe. De persconferentie in 2000 waarop de eerste versie van het menselijke genoom werd gepresenteerd, was de kroon op tientallen jaren werk van duizenden onderzoekers. Het bepalen van de volgorde van nucleotiden in het DNA gaat steeds sneller en wordt steeds goedkoper. Het gaat zelfs veel sneller dan de ontwikkeling van de computertechnologie. In die sector is de geheugencapaciteit en de snelheid van elektronische apparaten elk jaar verdubbeld. Bij de sequentieanalyse neemt de snelheid jaarlijks met een factor 10 toe. De high throughput sequencing-technieken zullen het binnenkort mogelijk maken in één middag een genoom van een mens te lezen tegen geringe kosten (ongeveer $ 300,-). Het verkrijgen van de data is dus niet meer het grootste probleem. Het juist interpreteren van de enorm grote hooiberg aan gegevens zal in het begin de grootste uitdaging zijn. In de volgende paragrafen zal dit duidelijk worden. 1 Variatie en veranderingen in het genoom: wat is het HapMap-project en wat heeft het tot nu toe opgeleverd?

Er zijn verschillende manieren om de samenstelling van menselijke genomen te beschouwen. Enerzijds kan men de nadruk leggen op overeenkomsten. Gemiddeld zijn van een stukje sequentie van 1000 nucleotiden 999 baseparen bij alle mensen gelijk. Zo bezien is het genoom tamelijk eenvormig. Anderzijds weten we al heel lang dat ongeveer 1 op de 1000 nucleotiden verschilt tussen verschillende individuen, dus 3 miljoen verschillen per enkelvoudige, haploïde set chromosomen. Wanneer het verschil slechts één nucleotide betreft, wordt dit een Single Nucleotide Polymorphism, ofwel SNP genoemd. In genetische spreektaal: snip. In coderende stukken van genen is de variatie veel minder, maar nog steeds substantieel. Echter, ook het aantal exemplaren van grotere stukken sequentie kan variëren, zonder dat dit effect hoeft te hebben op het fenotype, op het organisme als geheel. Dit leidt ertoe dat bepaalde sequenties 0, 1, 2, of nog meer keren kunnen voorkomen, zonder dat dit voor de gezondheid van het individu verschil uitmaakt. Dit noemt men Copy Number Variants, afgekort CNV. Genoombrede studies laten zien dat ongeveer één duizendste deel van ons erfelijke materiaal geheel gemist kan worden. Men vindt dan een homozygote deletie bij een kerngezond individu. Zo’n homozygote deletie wordt ook wel eens gevonden bij een patiënt met een recessief erfelijke ziekte, dan blijkt het betreffende stukje DNA dus niet gemist te kunnen worden. Meestal zijn dan de ouders heterozygoot voor de deletie zonder daar last van te hebben. Voor een groot aantal genen is echter het juiste aantal kopieën juist wel van essentieel belang. Een extra heel chromosoom 21 leidt immers tot het down-

6 Tien jaar Whole Genome Analysis

syndroom en het ontbreken van een heel X- of Y-chromosoom,waardoor er slechts één X-chromosoom is, leidt tot het turnersyndroom. Dit geeft aan dat zich in die chromosomen genen bevinden waarvan het juiste aantal van twee noodzakelijk is om een ongestoorde ontwikkeling van het organisme tot stand te brengen. Nu we het genoom van de mens met veel grotere precisie kunnen analyseren, is dan ook de grote uitdaging om vast te stellen welke genetische varianten nu wel en welke niet zijn gecorreleerd met ziekten. Een van de vele projecten die zich daarop richten, is het HapMap-project. Wat is haploïde?

Tijdens het maken van de geslachtscellen gaan de homologe chromosomen van een paar tegen elkaar aanliggen en wisselen delen uit. Dit proces wordt recombinatie genoemd. Hierdoor worden de erfelijke eigenschappen, gecodeerd in het DNA, flink door elkaar gehusseld en bestaat elk organisme uit een unieke en nieuwe combinatie van erfelijk materiaal. De enige uitzonderingen hierop, die in principe genetisch identiek zijn, zijn eeneiige tweelingen en klonen. Een van de vaste aannames in de klassieke populatiegenetica is dat recombinatie willekeurig langs een chromosoom plaatsvindt. Nauwkeuriger vergelijking van de overerving van polymorfe varianten verspreid over de chromosomen heeft uitgewezen dat recombinatie niet at random langs het chromosoom verdeeld is, maar juist geclusterd in recombination hotspots. Hap staat voor haploïde (enkelvoudig), map voor de kaart. Doordat recombinatie geclusterd gebeurt in hotspots, worden daartussen grote stukken chromosoom over vele generaties ongewijzigd doorgegeven. Zo’n stuk chromosoom met constante samenstelling wordt ook wel een haploblok genoemd. Door de overerving van sequentievarianten verspreid in het genoom in families te bestuderen, kan worden vastgesteld welke varianten samen een haploblok vormen. Het HapMap-project wil zo nauwkeurig mogelijk de samenstelling van haploblokken vaststellen, in eerste instantie bij gezonde, of ‘normale’ individuen, in tweede instantie bij mensen met allerlei aandoeningen, teneinde de vraag te beantwoorden of bepaalde haploblokken wellicht sequenties bevatten die op een of andere manier leiden tot een verhoogde of juist een verlaagde kans op ziekte.[1] Zo’n verhoogde of verlaagde kans op ziekte wordt een associatie genoemd. Gen-en-ziekteassociatie

In 1973 werd door Brewerton en anderen een groep van 75 patiënten met de ziekte van Bechterew getypeerd voor HLA-antigenen. 72 patiënten bleken het antigeen HLA-B27 te hebben, tegen 3 van de 75 controles. Van 60 getypeerde, gezonde eerstegraadsfamilieleden bleken er 31 HLA-B27 positief. De conclusie hieruit was dat het antigeen HLA-B27 een heel sterk verhoogde

93

94


kans op de ziekte van Bechterew veroorzaakt, maar dat de overerving van het gen dat voor dit antigeen codeert, normaal verloopt en lang niet alle mensen die deze vorm van het HLA-B-gen erven, ziek worden. Dit blijkt ook uit het feit dat de ziekte van Bechterew voorkomt bij minder dan 1% van de mensen en het antigeen HLA-B27 bij gemiddeld 9%. De verhoging van de kans op de ziekte wordt uitgedrukt in de odds ratio of in het relatieve risico (RR). Dit getal geeft aan hoeveel meer kans je hebt op een ziekte als drager van het genetische kenmerk, vergeleken met de kans wanneer je die marker niet hebt. Een RR van groter dan 1 duidt op een predisponerende invloed, een RR kleiner dan 1 duidt op bescherming. Bechterew-HLA-B27 is tot op heden met RR’s tussen de 50 en 100 de sterkste gen-en-ziekteassociatie, waarvan overigens het precieze mechanisme meer dan 35 jaar na de ontdekking nog niet is opgehelderd. In de jaren hierna is zo’n beetje iedere ziekte en zelfs elke min of meer gedefinieerde eigenschap van de mens getest op associatie met het hoog polymorfe HLA-systeem. Daar zijn wel een groot aantal associaties uitgekomen, maar vrijwel geen zo sterk als de eerstgenoemde HLA-B27-Bechterewassociatie. Op voorhand is het ook niet aannemelijk dat alle ziekten een associatie zouden vertonen met één gencluster, het HLA-systeem in de korte arm van het zesde chromosoom. Intussen zijn grote aantallen andere genetische varianten op allerlei ziekten en menselijke eigenschappen getest. Een notoir voorbeeld is het insertie/deletiepolymorfisme in het gen dat codeert voor het enzym dat angiotensine omzet, het ACE ins/del-polymorfisme. Een PubMed zoekopdracht met dit polymorfisme als zoekterm levert 2862 tijdschrifttitels op. Tot voor kort selecteerde men polymorfe varianten van bekende genen en probeerde daarbij een associatie te vinden. Het maakt een intelligente indruk en je kunt beweren dat het hypothesegestuurd onderzoek is, maar uiteindelijk blijkt de opbrengst laag, omdat steeds de rol van slechts één of een zeer beperkt aantal genen werd getest. De volledige kennis van het humane genoom en de enorme technische ontwikkeling maken het nu mogelijk van alle genen tegelijk te testen of er wellicht een associatie is met een bepaalde ziekte of een menselijk kenmerk. Genome Wide Association Study (GWAS)

Dankzij het HapMap-project beschikken wij over een gedetailleerde kaart van SNP’s langs alle chromosomen. Inmiddels zijn er meer dan 3 miljoen goed gedocumenteerde SNP’s, dus inderdaad ongeveer 1 op de 1000 nucleotiden. Het is nu technisch mogelijk de SNP’s in zeer grote aantallen aan te brengen op een glasplaatje, een chip. Zo kan het DNA van patiënten in controles worden getypeerd voor honderdduizenden SNP’s tegelijk. Dit wordt een Genome Wide Association Study genoemd, afgekort GWAS. Een juiste statistische analyse van de resultaten is bij dit onderzoek van groot belang. Vanwege het enorm grote aantal vergelijkingen dat tegelijkertijd wordt gemaakt, moet een schijnbaar positieve associatie (grotere kans,


predispositie) of negatieve associatie (kleinere kans, bescherming) een heel erg kleine p-waarde hebben om van betekenis te zijn. Dit leidt ertoe dat zeer grote aantallen patiënten, vele duizenden bij sommige studies, worden getest. Ondanks de hoge kosten zijn de afgelopen jaren zeer veel van dit type studies uitgevoerd.

2

Genoomwijde analyses

2 Hebben genoomwijde analyses nieuw licht geworpen op de pathofysiologie van ziekten?

De vraag is begrijpelijk en kan het best worden beantwoord aan de hand van een voorbeeld. Recent zijn resultaten gepubliceerd van een enorm grote GWAS gericht op serumspiegels van lipiden. Van meer dan 100 000 proefpersonen werden spiegels van lipiden in bloed gemeten en werd een genoomwijde SNP-typering verricht. Er werden 95 genloci gevonden die associeerden met lipidenspiegels, elk voor zich hadden deze genetische varianten een statistisch significant, meetbaar effect. De auteurs hebben berekend dat alle gevonden genetische varianten samen ongeveer 10-12% van de totale variantie van lipidenspiegels verklaren, corresponderend met ongeveer 25-30% van de genetisch bepaalde variantie. Alhoewel in de lekenpers door medeauteurs hoog wordt opgegeven over het belang van deze resultaten, zijn veel sceptici toch teleurgesteld. 70-75% van de genetische variantie is immers nog niet verklaard. Bovendien is de 2530% verdeeld over wel 95 genen! Noodzakelijkerwijs heeft elk van die genen afzonderlijk maar een heel gering effect.[2] Bij de talrijke enorm grote GWAS’s die inmiddels zijn uitgevoerd op zeer grote patiëntencohorten, is het beeld vergelijkbaar. Steeds wordt slechts een klein deel van de genetische predispositie die er op grond van empirische berekeningen moet zijn, door met GWAS getypeerde SNP’s verklaard en elke SNP voor zich heeft slechts een heel gering effect op de kans op de aandoening. Hierop zijn enkele uitzonderingen. Bij de ziekte van Crohn en ouderdomsmaculadegeneratie, en opmerkelijk genoeg ook bij schizofrenie, zijn enkele varianten gevonden waarbij er een zeer duidelijk verhoogde kans is op de ziekte, met relatieve risico’s tussen 5 en 10 en hoger. Echter, deze varianten vindt men slechts bij een klein deel van de patiënten, hetgeen aangeeft dat er nog verscheidene genvarianten overblijven die met de huidige technieken niet worden geïdentificeerd. Wat is dan wel het belang van deze studies die steeds met veel bombarie worden gepresenteerd? De resultaten geven aangrijpingspunten voor functioneel onderzoek, zowel bij de mens als bij proefdieren om het ontstaan van multifactorieel bepaalde ziekten te begrijpen. Heel lang hebben veel onderzoekers zich het hoofd gebroken hoe dit probleem aan te pakken. Zo werd bijvoorbeeld diabetes mellitus the genetecist nightmare genoemd.

95

96


Van de 95 loci die een associatie vertoonden met lipidenspiegels waren er 18 al bekend doordat zij betrokken zijn bij monogeen overervende ziekten, zoals dominant erfelijke hypercholesterolemie.[2] Twee geïdentificeerde loci vertonen overlap met een gen dat codeert voor een eiwit waarop bekende lipidenverlagende geneesmiddelen aangrijpen (HMGCR-statines, NPC1L1ezetimibe). Een scepticus zal zeggen: daar had je dus geen dure GWAS voor hoeven doen, want die loci kenden we al. Echter, deze resultaten geven juist aan dat je met GWAS genen en daarmee mechanismen en signaalroutes op het spoor kunt komen die voor het ontstaan van de ziekteverschijnselen cruciaal zijn, wat weer kan leiden tot aangrijpingspunten voor behandeling. Daarnaast hebben de GWAS’s een aantal genetische markers opgeleverd die de kans verhogen op verschillende ziekten die tot op heden bij het zoeken naar associaties geheel los van elkaar werden beschouwd. Epidemiologisch waren er al heel lang aanwijzingen dat auto-immuunziekten zoals type 1 diabetes mellitus en coeliakie onderling verband houden. GWAS’s hebben dit bevestigd. Hierbij komen netwerken van genen in beeld die betrokken zijn bij de ontwikkeling van een heel scala van auto-immuunaandoeningen.[3]

RA

Ps

SLE

T1D

MS

T2D

CeD

CD

Figuur 6.1 Netwerk van ziekteassociaties. De ziekten zijn verbonden door lijnen waarvan de kleur correspondeert met de p-waarde van de chi-kwadraattest voor de overmaat aan gemeenschappelijke risicogenen. RA = reumatoïde artritis, SLE = systemische lupus erythematodis, MS = multipele sclerose, CeD = coeliakie, CD = ziekte van Crohn, T2D = type 2 diabetes mellitus, T1D = type 1 diabetes mellitus, Ps = psoriasis.


Er is een levendige discussie gaande over hoe het komt dat GWAS’s in heel veel gevallen maar zo’n klein deel van de erfelijke component van multifactorieel bepaalde ziekten verklaren. De theorie waarop de GWAS’s zijn gebaseerd, wordt de common variant common disease-hypothese genoemd. Hierbij wordt verondersteld dat varianten die in de normale populatie veel voorkomen de ziekte veroorzaken. Zij doen dit echter niet alleen, maar samen met een groot aantal andere factoren, andere veel voorkomende varianten en ook omgevingsfactoren, waardoor de penetratie laag is. Over hoe de nog niet verklaarde erfelijke component in elkaar zit, wordt veel gespeculeerd. Een volgende hypothese die nu door veel groepen onderzocht gaat worden, is de rare variant common disease-hypothese, die inhoudt dat multipele zeldzame varianten samen de genetische component verklaren. Zeldzame varianten kunnen met GWAS niet of nauwelijks worden opgepikt, omdat ze niet als SNP zijn gevonden en daardoor niet op de chip vertegenwoordigd zijn. In de volgende ronde gaat men terug naar de bijzondere families met meerdere aangedane personen, waarvan er in het verleden veel zijn verzameld en bij hen zal high throughput sequencing moeten leiden tot de ontdekking van de veronderstelde zeldzame varianten. Samenvattend kan worden geconcludeerd dat het HapMap-project heeft geleid tot een gedetailleerde kaart van de variatie in het humane genoom, maar dat toepassing van deze kennis in Genome Wide Association Studies (nog) niet heeft geleid tot opheldering van de oorzaak van ziekten met complexe overerving. Wel zijn een groot aantal genlokaties geïdentificeerd die in beperkte mate de kans op multifactorieel bepaalde aandoeningen beïnvloeden. Verder functioneel onderzoek van de genen bij deze loci gaat ongetwijfeld meer inzicht opleveren in het ontstaan van multifactorieel bepaalde ziekten. Andere toepassingen van HapMap en de genoomsequentie dan GWAS – nieuwe onderzoekmogelijkheden bij mentale retardatie, aangeboren afwijkingen en ernstige psychiatrische stoornissen

De chips met honderdduizenden SNP’s erop stellen ons in staat in het DNA van de patiënt veel nauwkeuriger dan voorheen mogelijk was de samenstelling van de chromosomen te onderzoeken. Omdat ook de signaalsterkte kan worden gemeten, kunnen stukken chromosoom die ontbreken (deletie) of die verdubbeld zijn (duplicatie) met grote betrouwbaarheid worden vastgesteld. Karyotypering met behulp van een microscoop was tot enkele jaren geleden het eerste onderzoek bij kinderen met aangeboren afwijkingen en/of mentale retardatie. Om zichtbaar te zijn door een microscoop moet een structurele chromosoomafwijking een omvang hebben van 5-10 megabasen, oftewel 5-10 miljoen nucleotiden. Met behulp van de nu beschikbare SNP-chips kan het genoom worden onderzocht met een resolutie van ongeveer 200 kb, 200 000 baseparen een 25-50-voudige verbetering! En een verdere verhoging van de resolutie is nu al mogelijk door chips met meer SNP’s te gebruiken.

97

98


Maar zoals de uit Betondorp afkomstige Nederlandse filosoof Johan Cruyff het zo kernachtig formuleert: ‘ieder voordeel heb z’n nadeel’. Door de hogere resolutie van het onderzoek met chips worden ook veel DNA-varianten opgepikt die ook bij ‘normale’ mensen voorkomen. Men kan de gevonden deleties en duplicaties dan ook indelen in grofweg drie groepen: afwijkingen, meestal nieuw ontstaan, die vrijwel zeker de oorzaak zijn van de problemen van de patiënt: varianten soms de novo soms overgeërfd die mogelijk, maar niet zeker, bij hebben gedragen tot het ontstaan van de problemen; varianten, vrijwel altijd afkomstig van één der ouders, die neutraal zijn en die geen verklaring bieden voor de problemen van de patiënt. Vooral de middelste groep resultaten kost hoofdbrekens en is soms moeilijk aan de betrokken patiënt en/of de ouders uit te leggen. Doordat de kennis over het effect van veel varianten nog beperkt is, kan het gebeuren dat de informatie in de literatuur niet eenduidig is en in de loop van de tijd verandert. Een mooi voorbeeld hiervan is de deletie in de korte arm van chromosoom 16, de del16p11.2. Het gaat om een deletie van ongeveer 500 kb die voor het eerst werd gevonden in twee series autistische patiënten. Bij patiënten met mentale retardatie zonder autistische kenmerken wordt deze deletie echter ook gevonden. Tenslotte werd de deletie door twee groepen in sterk verhoogde frequentie gevonden bij mensen met morbide obesitas. In zeer lage frequentie wordt dezelfde deletie ook gezien bij controle-personen en segregatie van de deletie in families is eveneens gevonden, naast een meerderheid van de novo deleties bij patiënten. De interpretatie van deze op het eerste gezicht verwarrende bevindingen is dat de 16p11.2-deletie een sterke risicofactor is voor het ontwikkelen van milde mentale retardatie, autistische kenmerken en obesitas, maar dat additionele ongunstige factoren, erfelijke en niet-erfelijke, nodig zijn om deze problemen ook werkelijk te laten ontstaan. Dit is precies het multifactoriële verklaringsmodel van ziekten met complexe overerving dat al lang bekend is, waarbij we er nu in geslaagd zijn één belangrijke risicofactor te identificeren. De interpretatie van nieuw ontdekte variaties in het genoom moet dus zorgvuldig gebeuren, liefst op grond van uitgebreide literatuurgegevens of gegevens uit een databank. Wereldwijd worden nu klinische en genetische gegevens van patiënten in gespecialiseerde databanken verzameld en met elkaar vergeleken. Op den duur zal dit leiden tot een duidelijk beeld van wat men bij het aantreffen van een bepaalde genetische variant als klinisch beeld kan verwachten. Dan nog zal het zeker gebeuren dat een variant die eerst als ziekteverwekkend wordt beschouwd door nieuwe data onschuldig kan blijken te zijn en omgekeerd. De verbetering in de resolutie van het chromosomenonderzoek leidt ertoe dat in een veel groter deel van de patiënten met mentale retardatie en/of aangeboren afwijkingen nu een chromosomale afwijking van enige omvang kan worden aangetoond. Met de microscoop werd, afhankelijk van de gehan-


teerde selectiecriteria, bij ongeveer 5-10% van de patiënten een diagnostische afwijking gevonden. Met de nu beschikbare microarrays wordt bij 20-25% van de patiënten een afwijking gevonden. Wanneer u in de praktijk patiënten hebt bij wie nooit een diagnose is gesteld, kan het dus zin hebben opnieuw genetisch onderzoek aan te vragen wanneer er nog steeds vragen zijn in het gezin of bij andere familieleden over de oorzaak van aangeboren afwijkingen en/of mentale retardatie of over herhalingskansen. GWAS en microarrays in de psychiatrie

GWAS-onderzoek is ook uitgevoerd bij patiënten met ernstige psychiatrische aandoeningen, zoals autisme, depressie en schizofrenie. Daarbij zijn een aantal associaties gevonden, waarbij vooral de copy number variants, de CNV’s, gepaard gaan met de hoogste relatieve risico’s. Een microdeletie in de lange arm van het 22ste chromosoom die gepaard kan gaan met een aantal aangeboren afwijkingen, zoals tetralogie van Fallot, thymusaplasie en submuceuze palatumspleet, leidt tot milde mentale retardatie (gemiddeld IQ 70) en een sterk verhoogde kans op autisme en schizofrenie. Een andere CNV met een odds ratio van bijna 15 (95% confidence interval 3,5- 60) is een 1,5 mb deletie in de lange arm van chromosoom 1.[4] Opmerkelijk is dat in de meerderheid van de gevallen deze deletie nieuw is ontstaan. Uit evolutionair oogpunt is dit begrijpelijk. Ernstige aandoeningen zoals autisme en schizofrenie hebben een sterk effect op de kans van het individu te overleven en zich voort te planten, op de fitness. Mutaties die leiden tot deze aandoeningen krijgen daardoor niet de kans zich in de bevolking te verspreiden. Autisme en schizofrenie blijven voorkomen, niet door varianten die al generaties lang in de populatie worden doorgegeven, maar door nieuw ontstane mutaties. In veel families zijn ‘normale’ familieleden vaak zeer bevreesd dat hun nakomelingen een verhoogde kans op psychiatrische ziekten hebben. Op grond van empirisch onderzoek is dit in beperkte mate het geval, waarbij eerstegraadsfamilieleden, zoals broers en zusters de hoogste kans hebben, terwijl de kans voor hun kinderen duidelijk lager is. Als men met behulp van microarray-analyse een de novo CNV kan vinden die evident met schizofrenie of autisme bij de indexpatiënt geassocieerd is, kan men bezorgde familieleden geruststellen. In dat geval zal hun kans op kinderen met psychiatrische problematiek niet groter zijn dan de populatiekans. Elk nieuw mens heeft ongeveer vijftig nieuwe mutaties

Een belangrijk criterium dat tot op heden werd gebruikt om onderscheid te maken tussen pathogene en niet-pathogene varianten was de vraag of de gevonden variatie al dan niet nieuw is ontstaan. Nu de samenstelling van een aantal genomen volledig is geanalyseerd met sequentiebepaling, ook van ouders en hun kinderen, blijkt dat bij de bevruchting niet alleen via recombinatie een volledig unieke combinatie van erfelijk materiaal van de ouders

99

100


ontstaat, maar ook bevinden zich in het genoom van dit nieuwe individu een vijftigtal nieuwe veranderingen in het DNA. Voor kenners van de klassieke populatiegenetische literatuur was dit geen grote verrassing. De mathematisch werkende genetici G.H. Daforth en J.B.S. Haldane hadden op grond van frequenties van bepaalde aandoeningen, zoals hemofilie, al berekend dat zich in elk individu een groot aantal nieuwe mutaties zou moeten bevinden. Het feit dat een variant nieuw ontstaan is en niet bij de ouders wordt teruggevonden, is daardoor op zichzelf niet meer bewijzend dat deze variant ook de oorzaak van het probleem van de patiënt is.

3

Genregulatie en RNA-processing

3 Hoe werken genregulatie en RNA-processing?

Alle cellen in ons lichaam bevatten, afgezien van somatische mutaties, hetzelfde genetische materiaal in de kern. Het verschil tussen verschillende gedifferentieerde cellen, bijvoorbeeld tussen een zenuwcel en een witte bloedcel, ontstaat door verschillen in expressie van genen. Genexpressie moet dan ook zeer nauwkeurig worden gereguleerd om differentiatie goed te laten verlopen. Activering en repressie van genexpressie worden vooral gereguleerd via het binden of juist afstoten van methylgroepen door het DNA, via modelleren van het chromatine en via de modificatie van histonen. Dit zijn veranderingen aan en om het DNA, dus geen veranderingen of mutaties in het DNA zelf. Het onderzoek in deze richting heeft de afgelopen tien jaar zo’n hoge vlucht genomen, dat een aparte tak van wetenschap is ontstaan, de epigenetica. In deze paragraaf zullen enkele saillante voorbeelden van epigenetische effecten worden besproken. Daarnaast is onze kennis van RNA-processing dermate toegenomen, dat dit kan worden gebruikt om nieuwe revolutionaire therapeutische benaderingen van erfelijke ziekten te ontwerpen en ook werkelijk met succes toe te passen. De exon-skippingtherapie bij de spierdystrofie van Duchenne is hiervan een voorbeeld. Imprinting, prader-willisyndroom, angelmansyndroom

Dat er voor de ontwikkeling van een gezond en goed functionerend menselijk wezen meer nodig is dan 2 × 3 miljard nucleotiden in de celkern, blijkt wel het duidelijkst uit het feit dat een specifiek deel van het vijftiende chromosoom per se zowel van vader als van moeder moet worden geërfd. Ontbreekt de portie van moeder, dan ontstaat het angelmansyndroom, een combinatie van ernstige mentale retardatie met als enige vorm van expressie lachen, ataxie, niet goed groeien, microcefalie en vergroving van het gelaat. In de Engelse literatuur wordt dit ook wel het happy puppet syndrome genoemd. Wanneer de portie van vader ontbreekt, heeft de patiënt het prader-willisyndroom. Daarbij zijn er na de geboorte ernstige voedingsproble-


men met slecht groeien, hetgeen in de kleuterleeftijd overgaat in overmatig eten, versnelde groei en zeer ernstige obesitas. Patiënten zijn matig tot ernstig verstandelijk gehandicapt met ernstige gedragsproblemen. Het angelmansyndroom ontstaat doordat het van moeder afkomstige UBE3A-gen niet werkt. Dit UBE3A-gen komt in het gehele lichaam tot expressie, echter, in de hersenen werkt specifiek alleen het van moeder geërfde exemplaar van het gen. In het vijftiende chromosoom van vader is het UBE3A-gen uitgeschakeld door uitgebreide methylering. Het UBE3A-gen codeert voor een eiwit dat als functie heeft een ubiquitine groep aan eiwitten in de cel te binden, waardoor deze gereed gemaakt worden voor afbraak. In de cel worden namelijk voortdurend enorme hoeveelheden stoffen aangemaakt en weer afgebroken. De verstoring van de ubiquitine pathway in de hersenen leidt tot ernstig verlies van hersencellen. Bij het prader-willisyndroom (PWS) is de situatie minder duidelijk. Het lijkt erop dat een tekort aan door SNORD116 locus gecodeerde snoRNA’s kan leiden tot PWS. SNO staat voor small nucleolar RNA. Deze kleine RNA’s begeleiden de methylering van ribosomaal RNA en andere kleinekern-RNA’s. Ontbreken van de vaderlijke portie SNORD116 leidt tot PWS. Het ontbreken van de moederlijke of de vaderlijke portie kan op verschillende manieren ontstaan. Het vaakst komt een deletie van het proximale deel van de lange arm van chromosoom 15 voor (70%). Omdat non-disjunctie bij de vrouwelijke meiose frequent voorkomt, kan het gebeuren dat in een eicel twee maternale chromosomen 15 terechtkomen. Samen met de 15 van vader ontstaat dan een trisomie 15. Een zygote met deze trisomie is niet levensvatbaar. Het bevruchte ei kan echter gered worden door één chromosoom 15 te verliezen. Als dit de ene 15 van vader is, ontstaat een ei met twee chromosomen 15 van moeder, hetgeen bij het kind zal leiden tot PWS. Dit verschijnsel wordt uniparentele disomie (UPD) genoemd. UPD van vader, die veel zeldzamer is, leidt tot het angelmansyndroom. De problemen kunnen ook ontstaan door een imprintingdefect, of door een puntmutatie in het maternale UBE3A-gen.[5] Van de plaatsen in het genoom waar imprinting een rol van betekenis speelt, is het prader-willi/angelmanlocus in chromosoom 15 wel degene met het duidelijkste effect. De andere bekende loci met imprinting in de korte arm van chromosoom 7 en 11 en in de lange arm van chromosoom 14 hebben vooral een effect op groei. De laatste jaren is een hype ontstaan rond imprintingeffecten die tijdens de zwangerschap zouden optreden. Wanneer de moeder in een zeer slechte voedingstoestand verkeert, bijvoorbeeld door een hongersnood, zou dit effect hebben op de stofwisseling en het optreden van ziekten bij het kind later. Kinderen met een laag geboortegewicht zouden volgens de Barker-hypothese als volwassene meer kans hebben op type 2 diabetes en hart- en vaatziekten. Het feit dat methylering en modificaties in de eiwitmantel rond DNA een langdurig effect hebben op de genexpressie en volgens sommigen ook naar

101

102


pat

mat

pat

mat

pat

mat

pat

mat

pat

mat

pat

mat

pat

mat

pat

mat

pat

mat

Figuur 6.2 Moleculaire defecten bij prader-willisyndroom en bij angelmansyndroom. Eronder worden de frequentie van voorkomen en de herhalingskansen aangegeven. Methylering van genen die op het chromosoom van vader tot expressie komen, is aangegeven met een rode stip. mat = maternaal, pat = paternaal

de volgende generatie kunnen worden doorgegeven, zou deze hypothese kunnen ondersteunen. Alhoewel deze theorieën die vooral zijn gebaseerd op epidemiologische waarnemingen in de media op een warm onthaal kunnen rekenen, zijn veel biologisch ingestelde onderzoekers hierover sceptisch. Zij wijzen erop dat er tussen de mogelijke oorzaak en het gevolg een zeer groot tijdsverloop is, waarin allerlei niet te controleren factoren invloed zouden kunnen hebben. Verificatie van deze theorieën in proefdiermodellen is onmogelijk gebleken. Nieuwe therapieën door kennis van genexpressie

Wij kunnen de komende jaren veel meer verwachten van de ontwikkeling van nieuwe therapeutische interventies die dankzij een beter begrip van het ontstaan van ziekten kunnen worden ontwikkeld. Een mooi voorbeeld hiervan is de recent ontwikkelde exon-skippingtherapie voor de spierdystrofie van Duchenne. Deze spierdystrofie komt voor bij ongeveer 1 op 4000 jongens, erft X-gebonden over en leidt tot progressief verval van spieren, rolstoelafhankelijkheid rond het 10e jaar, en overlijden tussen 20 en 35 jaar. De oorzaak is een mutatie in het dystrofine-gen. Dit is het grootste gen van de mens, dat 2,4 miljoen baseparen omvat in de korte arm van het X chromosoom. Het gen bestaat uit 79 stukjes coderend DNA, de exonen, onderbroken door zeer lange stukken niet coderend DNA, de intronen. De meest voorko-


mende mutatie die leidt tot de ziekte van Duchenne is een deletie van een of meer exonen, waardoor het leesraam in het gen verschuift en de translatie van RNA vroegtijdig stopt. Om zijn functie te kunnen uitoefenen, dienen beide uiteinden van het dystrofine-eiwit intact te zijn. Door zo’n vroege stop kan het dystrofine niet meer werken. Het blijkt mogelijk te zijn de aanmaak van het mRNA zodanig te beïnvloeden, dat het leesraam voor het eiwit hersteld wordt. Men doet dit door gericht met synthetisch vervaardigde strengetjes nucleotiden de splice-signalen van een of meer aanpalende exonen af te plakken. Hierdoor wordt het betreffende exon overgeslagen (geskipped). Daardoor is weliswaar de deletie groter geworden, maar het leesraam is wel weer intact, zodat een verkort dystrofine-eiwit gemaakt kan worden dat functioneel is. Na uitgebreide in-vitroproeven is deze nieuwe vorm van therapie ook op patiënten uitgeprobeerd en ze blijkt inderdaad te werken. Na inspuiten van de oligonucleotiden in spierweefsel gaan de cellen dystrofine aanmaken.[6] Ook subcutane toediening van de nucleotiden blijkt goed te worden verdragen en leidt tot dystrofineproductie in spiercellen. Dit proof of concept leidt tot een enorm scala van mogelijkheden, waarbij moet worden opgemerkt dat hier nieuwe behandelingen worden ontwikkeld voor zeer kleine aantallen patiënten. In veel gevallen is de behandeling gericht op één bepaald type mutatie, die slechts bij een beperkte groep patiënten voorkomt. Dit maakt het testen van het geneesmiddel volgens algemeen aanvaarde methodieken, zoals een omvangrijke dubbelblinde vergelijking van gerandomiseerde patiënten, praktisch onuitvoerbaar. Daarom worden voor dit type geneesmiddel alternatieve methodieken en regels voor effectiviteitsen veiligheidsonderzoek ontwikkeld. Samenvattend kunnen we concluderen dat in het komende decennium vooral de patiënten met zeldzame ziekten de vruchten zullen plukken van grote onderzoeksinspanningen die wereldwijd aan de erfelijke component van ziekten worden besteed. Het doel van het grootschalig GWAS-onderzoek bij veel voorkomende aandoeningen zoals diabetes mellitus, psychiatrische ziekten en dementie, was aangrijpingspunten te vinden voor farmacologische interventies. De complexiteit van de erfelijke factor bij deze aandoeningen doet vermoeden dat de ontwikkeling van praktische toepassingen nog geruime tijd zal vergen.

4

Proteomics en metabolomics

4 Wat is proteomics en metabolomics?

Het proteoom is de verzameling van alle eiwitten die zich in een cel en in een organisme kunnen bevinden, het metaboloom is de verzameling van kleinere moleculen die zich als producten van de stofwisseling in lichaamsvloeistof-

103

104


fen bevinden. Systematische bestudering van alle eiwitten noemt men proteomics, van alle metabolieten metabolomics. De analyse van het DNA mag dan een enorme vlucht genomen hebben, andere disciplines hebben in de afgelopen jaren eveneens een snelle technische ontwikkeling doorgemaakt. Met behulp van met name de massaspectrometrie kan met ongekende precisie de samenstelling van een complexe vloeistof, of zelfs van cellen worden bestudeerd. Een bekende toepassing van metabolomics is de analyse met tandem-massaspectrometrie van het serum van pasgeboren baby’s verkregen via de hielprik, met als doel vroegtijdig stofwisselingsstoornissen op te sporen. In het piekenpatroon dat met tandem-MS wordt verkregen, kunnen een veertigtal stofwisselingsziekten worden opgespoord. In Nederland heeft een commissie van de Gezondheidsraad op grond van de Wet op het Bevolkingsonderzoek geadviseerd alleen die pieken te analyseren die corresponderen met behandelbare aandoeningen. Zo werd vanaf 1 januari 2007 de hielprikscreening uitgebreid met veertien ernstige, maar behandelbare stofwisselingsziekten. De rest van de verkregen data wordt afgeschermd en niet geanalyseerd. Dat het zinnig kan zijn om het gehele piekenpatroon te analyseren ook om andere redenen dan het opsporen van stofwisselingsziekten, bleek wel toen men in een aantal hielprikmonsters een heel hoog methioninegehalte heeft gemeten. Alle monsters met hoog methionine bleken afkomstig uit één ziekenhuis, namelijk de neonatale intensive care van het Academisch Medisch Centrum te Amsterdam. De aldaar gebruikte parenterale voeding bleek een zeer hoog gehalte methionine te bevatten. Uiteraard is de voeding aangepast.[7] Dat men willens en wetens een deel van de verkregen gegevens van een medisch onderzoek voor alle betrokkenen verborgen houdt, vindt deze auteur bizar. De discussie over de reikwijdte van de Wet op het Bevolkingsonderzoek en de toepassing van de tandem-MS bij de hielprikscreening is dan ook nog niet gesloten. De tandem-MS bij de neonatale screening is een van de heel weinige tests op het gebied van metabolomics en proteomics die recent is ontwikkeld en die werkelijk breed ingang heeft gevonden als medische toepassing. Zowel in de metabolomics als in de proteomics wordt door zeer veel laboratoria gezocht naar biomarkers voor allerlei ziekten. Op gezette tijden wordt ook gemeld dat een uiterst bruikbare marker voor een specifieke aandoening is gevonden. In de overgrote meerderheid van de gevallen worden dergelijke claims in andere laboratoria niet bevestigd. Een van de oorzaken dat de ontwikkeling van tests zo traag gaat, is het feit dat veel van de gebruikte technieken niet high throughput zijn, geen grote series patiënten in korte tijd kunnen analyseren. Dit heeft tot gevolg dat het vaak niet lukt een test op voldoende patiëntmonsters te valideren. In een overzichtsartikel concludeert Leigh Anderson dat het aantal door de Food and Drug Administration goedgekeurde diagnostische eiwittesten de afgelopen twintig jaar gelijk gebleven is op een heel laag niveau.[8] Echter, ook op dit terrein is optimisme gerechtvaardigd. Het lijdt geen twijfel dat de


technische ontwikkeling en de enorme onderzoeksinspanning van een groot aantal grote laboratoria op dit gebied uiteindelijk zullen leiden tot een batterij aan heel bruikbare testen om allerlei ziekten vroeg op te sporen en die richting zullen geven aan nieuw ontwikkelde therapieën.

5

Genetisch onderzoek heeft de toekomst

5 Heeft genetica nog steeds de toekomst?

In de voorhoede van het experimentele medische onderzoek woedt al jarenlang een discussie over welke benadering het nuttigst is: de hypothesegestuurde, modelmatige benadering, of de hypothesevrije brute force benadering, waarbij men probeert een biologisch deelsysteem in zijn totaliteit te onderzoeken, ook wel de omics benadering genoemd. Het kan niet worden ontkend dat de laatste benadering in het afgelopen decennium heel veel heeft opgeleverd. Het is nu mogelijk het gehele genoom van cellen, zowel van ‘normale’ als van bijvoorbeeld kankercellen te onderzoeken en zo een complete catalogus te maken van de talrijke mutaties die zich hebben opgehoopt in kwaadaardig groeiend weefsel. De hoeveelheid mutaties die wordt verkregen, is nu nog zo groot, dat hierin nog maar moeilijk informatieve patronen kunnen worden herkend, maar met de toename van het aantal kankercelgenomen dat met elkaar vergeleken is, zal dit snel verbeteren. Ook alle transcripten in ‘normale’ en afwijkende cellen kunnen nu met elkaar worden vergeleken. Aanvankelijk deed men dit door RNA terug te vertalen in cDNA en dit te hybridiseren op microarrays, maar deze techniek is veel minder gevoelig gebleken dan de high throughput sequentieanalyse, waarbij men de volgorde van miljoenen stukjes cDNA bepaalt en zo simpelweg het aantal specifieke transcripten in de cellen telt. Met deze techniek kan veel nauwkeuriger dan op arrays worden vastgesteld welke transcripten in geringe hoeveelheden in een te onderzoeken mengsel voorkomen. Algemeen wordt aangenomen dat dergelijke low abundance RNA’s biologisch van groot belang kunnen zijn. Een groot voordeel van de enorme technische vooruitgang is het feit dat nieuwe vindingen snel kunnen worden vertaald in een proefdiermodel dat kan worden gebruikt om de pathofysiologie van een aandoening nader te bestuderen en vervolgens therapeutische interventies uit te proberen, waarna deze nieuwe interventies relatief snel op mensen kunnen worden toegepast. Een mooi voorbeeld hiervan is de toepassing van losartan bij het syndroom van Marfan. Na identificatie van mutaties in het fibrilline-gen als de oorzaak van het syndroom van Marfan zijn snel via genetische modificatie muizen geconstrueerd met deze mutaties. Gedetailleerd onderzoek van deze muizen liet zien dat de gangbare hypothese dat de verschijnselen passend bij dit syndroom, zoals verwijding van de aorta, lensluxatie, longemfyseem en striae in de huid,

105

106


simpelweg door verstoring van de structuur van de extracellulaire matrix zouden ontstaan, lang niet alle kenmerken van het syndroom kon verklaren. Zo is moeilijk te begrijpen hoe de versterkte lengtegroei van botten en het verlies van spierweefsel kan worden veroorzaakt door een tekort aan of een afwijkende structuur van het fibrilline. Analyse van de muismodellen liet zien dat het fibrilline in de extracellulaire matrix de cytokine transforming growth factor beta, (TGFbeta) bindt en dat een tekort aan fibrilline leidt tot activatie van TGFbeta en dat dit effect kan worden geremd met antagonisten van de angiotensine-II-signaalroute. Deze verrassende bevindingen in muismodellen hebben geleid tot klinische trials met de angiotensine-II-remmer losartan bij mensen met het marfansyndroom. [9] Een ander voorbeeld is de dominant erfelijke vorm van cystenieren, waarbij talrijke langzaam groeiende vochtblazen in de nieren uiteindelijk leiden tot nierinsufficiëntie op middelbare leeftijd of later. De kennis over de verantwoordelijke genen en de verscheidenheid aan functies die de gecodeerde eiwitten vervullen, heeft geleid tot farmacologische interventies eerst in proefdieren en nu ook in diverse trials bij de mens.[10] Het genetisch onderzoek werkt op deze manier als motor en aanjager bij het genereren van hypothesen over hoe ziekten ontstaan en zouden kunnen worden behandeld. Genetica heeft dan ook niet alleen de toekomst bij de diagnostiek van erfelijke ziekten, ook bij de ontwikkeling van nieuwe therapieën legt het genetisch onderzoek de basis.

Literatuur 1

Voor meer informatie over het HapMap-project zie de website: http://hapmap.ncbi.

2

Teslovich TM, Musunuru K, Smith AV, Edmondson AC, Stylianou IM, Koseki M, et

nlm.nih.gov/index.html.en al. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids. Nature 2010;466:707-13. 3

Baranzini SE. The genetics of autoimmune diseases: a networked perspective. Curr

4

Stefansson H, Rujescu D, Cichon S, Pietiläinen OPH, Ingason H, Steinberg S, et al.

5

Buiting K. Prader Willi syndrome and Angelman syndrome. Am J Med Genet

6

Deutekom JC, Janson AA, Ginjaar IB, Frankenhuizen S, Aartsma-Rus AM, Bremmer-

Opin Immunol 2009;21:596-605. Large recurrent microdeletions associated with schizophrenia. Nature 2008;455:232-7. 2009;153C:365-76. Bout M, et al. Local dystrophin restoration with antisense oligonucleotide PRO051. New Engl J Med 2007;357:2677-86. 7

Hoedt AE ten, Kempen AA van, Boelen A, Duran M, Kemper-Proper EA, Oey-Spauwen MJ, et al. High incidence of hypermethioninaemia in a single neonatal intensive care unit by a newly introduced neonatal screening programme. J Inherit Metabol Dis 2007;30:978.

6 Tien jaar Whole Genome Analysis 8

Andersen NL. The clinical plasma proteome: a survey of assays for proteins in plasma

9

Dietz HC. New therapeutic approaches to Mendelian disease. New Engl J Med 2010;363

and serum. Clin Chem 2010;56:177-185. 852-63. 10 Torres V Treatment strategies and trial design in ADPKD. Adv Chronic Kidney Dis 2010;17:190-204.

107

7

Hypertensie en systolische bloeddruk


In de multidisciplinaire richtlijn van het CBO uit 2006 betreffende het cardiovasculair risicomanagement wordt als acceptabele bovengrens van de systolische bloeddruk een waarde van 140 mmHg aangehouden.[1] Nu was er een tijd dat vooral de diastolische bloeddruk maatgevend was en de systolische druk niet zo belangrijk gevonden werd. Om een aantal redenen is daar verandering in gekomen. Een verhoogde DBD (diastolische bloeddruk) gaat vrijwel altijd samen met een verhoogde SBD (systolische bloeddruk), ook al omdat een geïsoleerde verhoogde DBD bij normale SBD zelden voorkomt. Daarentegen ziet men een geïsoleerde verhoogde SBD wel regelmatig (vooral bij ouderen). In de richtlijn van het NHG[2] worden bloeddrukwaarden verschillend opgegeven: ‘De Europese richtlijn hanteert een streefwaarde voor de bloeddruk van 140/90 mmHg en voor diabetespatiënten 130/80 mmHg. Daarbij wordt aangegeven dat er eigenlijk geen optimale bloeddruk voor diabetespatiënten kan worden gedefinieerd. Uit enkele onderzoeken is gebleken dat zelfs bij normotensieve diabetespatiënten (SBD < 140 mmHg) een aanzienlijke cardiovasculaire bescherming werd bereikt door toediening van ACE-remmers en/of diuretica. Het blijkt echter dat zelfs een streefwaarde van 140/90 mmHg in de praktijk bij velen niet gehaald wordt, laat staan een bloeddruk van 130/80 mmHg. Vanwege de haalbaarheid, eenduidigheid en eenvoud is in deze richtlijn gekozen om voor iedereen, ook voor ouderen, dezelfde bloeddrukwaarde na te streven, namelijk < 140 mmHg.’ Naast de haalbaarheid zijn de huidige bloeddrukrichtlijnen voor patiënten met diabetes en cardiovasculair lijden toch gebaseerd op het idee hoe lager hoe beter. De vraag is of dat zo noodzakelijk is. Een analyse van een internationale studie, de Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) study[3], liet zien dat patiënten met perifeer arterieel vaatlijden en coronairlijden bij strikte verlaging van de BD toch een hogere mortaliteit, een niet-fataal MI of een niet-fataal CVA bleken te hebben. Deze effecten traden op bij patiënten behandeld tot een gemiddelde SBD van 135 tot 145 mmHg en een gemiddelde DBD van 60 to 90 mmHg. De auteurs concludeerden dan ook dat bij deze

110


patiënten strikte handhaving van een SBD < 130 mmHg geen voordeel biedt. Een andere analyse van hetzelfde INVEST-onderzoek voerde tot de conclusie dat bij patiënten met diabetes en vastgesteld coronairlijden een SBD van < 130 mmHg geen voordeel zou opleveren, zodat nagedacht moet worden over de juiste grens. Uit het recente Leidse promotieonderzoek van Van Bemmel blijkt dat het voor 85-plussers juist een voordeel kan zijn om een hoge bloeddruk te hebben. Hun nieren functioneren dan beter en het geheugen en denkvermogen zitten op een hoger niveau. Verlagen van de bloeddruk kan juist gevaarlijk zijn voor deze groep. Het sterfterisico neemt dan namelijk toe.[4] Misschien moeten vooral pogingen gedaan worden om de lifestyle-verandering te bewerkstelligen op die plaatsen waar voor de patiënt een voordeel te behalen valt.[5] Naar aanleiding van deze overwegingen heeft de redactie de volgende vragen: 1 In hoeverre is het nauwgezet onder controle houden en eventueel reduceren van de systolische bloeddruk van belang? 2 Welke factoren (comorbiditeit e.d.) dient de behandelaar mede in ogenschouw te nemen? 3 Speelt het onder controle houden van de bloeddruk een even belangrijke rol als het bewerkstelligen van een veranderde leefstijl van de patiënt?

1

De betekenis van een verhoogde systolische bloeddruk

P.W. de Leeuw 1 In hoeverre is het nauwgezet onder controle houden en eventueel reduceren van de systolische bloeddruk van belang?

Al enkele decennia is bekend dat de bloeddruk een belangrijke risicofactor is voor het ontwikkelen van cardiovasculaire complicaties, waarbij geldt dat zowel de systolische als de diastolische druk van betekenis zijn. Aangezien er een scherpe correlatie bestaat tussen de hoogte van de systolische druk en die van de diastolische druk, is het in de praktijk lastig uit te maken welke van de twee niveaus nu het belangrijkst is. In toenemende mate ziet men dat de polsdruk, dus het verschil tussen systolische en diastolische druk, ook als risicofactor aangemerkt wordt. Het voordeel van het gebruik van deze laatste variabele is dat men daarmee onafhankelijk blijft van de absolute hoogte van systolische en diastolische druk. In hoeverre men de polsdruk echter als een echt onafhankelijke risicofactor kan beschouwen, is nog niet goed uitgemaakt. In het algemeen geldt namelijk dat hogere polsdrukken samengaan met een sterk gestegen systolische bloeddruk. Toch wordt de stelling dat een hoge systolische druk schadelijk is door voldoende epidemiologisch bewijs gesteund. Op zichzelf betekent dit nog niet dat het omlaag brengen van de systolische druk ook een daling van het risico teweeg zal brengen. De vraag of

7 Hypertensie en systolische bloeddruk

het zinvol is om te behandelen kan alleen door prospectief, gerandomiseerd onderzoek beantwoord worden. Het is alweer bijna een halve eeuw geleden dat de eerste interventietrials op het gebied van hypertensie werden ontworpen en uitgevoerd. Aanvankelijk richtte men zich toen op patiënten met ernstige hypertensie, maar in de loop der tijd is de grens steeds verder naar beneden bijgesteld. De algemene lijn die uit de resultaten van deze onderzoeken naar voren komt, is dat het behandelen van hypertensiepatiënten zinvol is en dat dit geldt voor elk niveau van de uitgangsbloeddruk. De gezondheidswinst is bovendien aantoonbaar voor alle leeftijdscategorieën. Waar er over de vraag óf er behandeld moet worden weinig controverse meer bestaat, is het minder duidelijk of deze behandeling vooral op de systolische dan wel op de diastolische druk gericht moet worden. In alle oude hypertensietrials zijn de patiënten namelijk ingesloten op basis van hun diastolische druk en is de behandeling ook afgestemd op de reactie van de diastolische druk. Dat is op zich wel begrijpelijk, want in de tijd dat deze interventietrials werden uitgevoerd, gold het adagium dat de diastolische druk het enige was dat er toe deed. De effecten op de systolische druk werden altijd wel meegenomen in de analyses maar deze waren altijd secundair. Strikt genomen kan men uit de oude trials dan ook geen conclusies trekken ten aanzien van de vraag of het reduceren van de systolische druk van belang is, zelfs al suggereren de secundaire uitkomsten dat wel. In de jaren negentig van de vorige eeuw werden de resultaten bekend van twee grote trials waarin de systolische druk voor het eerst centraal stond. Dat waren de SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) en de Syst-Eur (Systolic Hypertension in Europe) trial. Beide onderzoeken richtten zich op patiënten boven de 60 jaar met systolische hypertensie, dus met een verhoogde systolische en een normale of zelfs lage diastolische druk. De uitkomsten van deze trials leverden voor het eerst het onomstotelijke bewijs dat het verlagen van de systolische druk wel degelijk een belangrijke daling van het cardiovasculaire risico bewerkstelligt.[6,7] Daarna zijn er steeds meer aanwijzingen gekomen dat het verlagen van de systolische druk aan te bevelen is. Onlangs verschenen de resultaten van een meta-analyse waarin onderzocht werd of de uitgangswaarde van de systolische bloeddruk voorspellend was ten aanzien van het effect van behandeling.[8] Hiervoor werden gegevens geëxtraheerd van 32 gerandomiseerde trials en werden er vier groepen gedefinieerd op basis van de systolische druk voorafgaande aan behandeling (< 140, 140-159, 160-179, ≥ 180 mmHg). Het bleek dat er geen verschil was in de proportionele risicoreductie tussen de groepen met hogere of lagere beginwaarden. Het lijkt er dus op dat het altijd zinvol is om de systolische druk te verlagen en onder controle te houden, zelfs al is deze initieel maar marginaal of misschien zelfs helemaal niet verhoogd. Om praktische redenen houden we echter vooralsnog vast aan de aanbeveling om therapie met antihypertensiva pas te overwegen als de systolische druk boven de 140 mmHg is.

111

112


2

Risicofactoren

2 Welke factoren (comorbiditeit etc.) dient de behandelaar mede in ogenschouw te nemen?

Al vanaf het moment dat de Framingham-studie resultaten begon op te leveren, is duidelijk dat bepaalde vormen van comorbiditeit het cardiovasculaire risico van hypertensie versterken. Zeer in het bijzonder, weten we nu, geldt dit voor afwijkingen in het lipidenprofiel, diabetes mellitus en nierfunctiestoornissen. De patiënten die deelnamen aan de oudere interventietrials waren over het algemeen vrij streng geselecteerd op het niet hebben van additionele risicofactoren. Pas vanaf de jaren negentig van de vorige eeuw is het in zwang geraakt om voor studies naar de effecten van behandeling patiënten te selecteren die juist wel meer risicofactoren hebben. De realiteit gebiedt evenwel om toe te geven dat het toch nog steeds degenen met een naar verhouding beperkt toegenomen risico zijn die aan de trials deelnemen. Kennelijk is het de behandelaars toch te gortig om mensen met een sterk verhoogd risico te vragen zich te onderwerpen aan een proefopzet. Dit bleek bijvoorbeeld in het grootschalige INSIGHT-onderzoek[9] waarvoor patiënten gerekruteerd werden die naast hun hoge bloeddruk een of meer andere risicofactoren hadden. Uiteindelijk bleek het merendeel van de geïncludeerde patiënten ook hypercholesterolemie te hebben. De ‘zwaardere’ risicofactoren diabetes mellitus en proteïnurie kwamen beduidend minder voor, hoewel er geen a priori reden te bedenken was waarom dit zo zou zijn. Recent zijn er meer trials gereedgekomen waarin het effect van bloeddrukverlaging bij patiënten met diabetes of met een gestoorde nierfunctie centraal stond. Zoals eigenlijk wel te verwachten was, lieten al deze trials een gunstig effect van behandeling op het voorkomen van complicaties zien. Het zou interessant en ook van praktisch belang zijn om te weten of de grootte van het behandelingseffect verschilt tussen groepen met alleen hypertensie of hypertensie, gecombineerd met andere risicofactoren. Om een antwoord te vinden op deze vraag zou weer een vergelijkend onderzoek nodig zijn, maar dat is er niet. We moeten het dus doen met subgroep- en meta-analyses van de bestaande trials. Hoewel de resultaten daarvan niet helemaal eensluidend zijn, lijkt het er toch op dat er geen grote verschillen bestaan tussen bijvoorbeeld diabetici en non-diabetici.[10] Met andere woorden: het is toch de bloeddruk die het belangrijkste doel van behandeling moet zijn om het risico te beperken en dit is onafhankelijk van het bestaan van andere problemen zoals diabetes. Een discussiepunt dat meegenomen moet worden is tot hoever de bloeddruk moet worden verlaagd. Er valt wat te zeggen voor het adagium: hoe lager, hoe beter. Dat is wel makkelijk gesteld, maar in de praktijk is het wat moeilijk om de bloeddruk te ver beneden de 140/90 mmHg te krijgen. Dit is dan ook de grens die in de richtlijnen wordt aanbevolen. Dus bij voorkeur behandelen tot de bloeddruk een waarde van 140 mmHg systolisch en 90 mmHg diastolisch heeft bereikt. Verdere verlaging is mooi als het lukt, maar moet niet ten koste van alles worden nagestreefd. Niettemin wordt er meestal ook verkondigd dat bij diabetes gestreefd moet worden naar een waarde

7 Hypertensie en systolische bloeddruk

beneden de 130 mmHg systolisch en de 80 mmHg diastolisch. Bij nierziekten zou de grens nog lager moeten liggen. Nog afgezien van de praktische problemen die deze adviezen met zich mee brengen, laten de uitkomsten van enkele recente onderzoekingen zien dat het wellicht toch wat genuanceerder ligt. Zo toonde de ACCORD-studie aan dat het verlagen van de bloeddruk in patiënten met type-II-diabetes mellitus tot onder de 120 mmHg systolisch in termen van complicaties geen voordeel gaf boven het verlagen van de systolische druk tot een waarde tussen de 135 en de 140 mmHg.[11] Evenzo liet de AASK-studie bij Afro-Amerikaanse hypertensieve patiënten met chronische nierziekte geen extra nut zien van het verlagen van de systolische druk tot onder de 140 mmHg.[12] Voor zover de beschikbare gegevens dat nu toelaten, zou de conclusie moeten zijn dat noch diabetes, noch een chronische nierziekte op zichzelf een indicatie vormt om de bloeddruk verder te verlagen dan men zou doen bij patiënten met essentiële hypertensie. Wel zijn er aanwijzingen dat men wat agressiever zou moeten behandelen als er proteïnurie in het spel is. Afgezien van het bovenstaande moet de behandelaar natuurlijk wel rekening houden met comorbiditeit als het gaat om de keuze van medicamenten. De lezer wordt daarvoor verwezen naar tekstboeken en richtlijnen.

3

Bloeddruk en leefstijl

3 Speelt het onder controle houden van de bloeddruk een even belangrijke rol als het bewerkstelligen van een veranderde leefstijl van de patiënt?

Het meest simpele antwoord op deze vraag zou moeten luiden: dat is niet bekend. Er zijn namelijk geen trials gedaan die deze twee modaliteiten met elkaar vergeleken hebben. Er is ook geen bewijs voorhanden dat veranderingen in leefstijl de prognose op de langere termijn beïnvloeden. Uit de afwezigheid van bewijs mag men natuurlijk niet concluderen dat het implementeren van leefstijladviezen geen nut zou hebben. Intuïtief menen de meeste hypertensieonderzoekers namelijk wel dat leefstijladviezen belangrijk zijn en het is dan ook niet verwonderlijk dat deze prominent genoemd worden in de richtlijnen van de European Society of Hypertension.[13] Het is overigens nog maar de vraag of patiënten een verandering in leefstijl langdurig kunnen volhouden. In de aanbevelingen wordt verder gesteld dat leefstijladviezen niet in de plaats kunnen komen van farmacotherapie en de keuze om medicamenteus te gaan behandelen niet onnodig mogen ophouden. Het is dus eigenlijk een kwestie van adviezen die bovenop de behandeling met medicamenten komt. Over wat de leefstijladviezen zouden moeten inhouden, bestaat redelijke overeenstemming: meer bewegen, stoppen met roken, minder alcohol en aanpassing van het dieet (minder zout en calorieën, meer groente en fruit, minder verzadigd vet). Voor verschillende van deze adviezen zijn op de korte en middellange termijn effecten op de bloeddruk aangetoond. In hoeverre dat gepaard gaat met minder complicaties, blijft echter onzeker.

113

114


Literatuur 1

Multidisciplinaire richtlijn Cardiovasculair risicomanagement 2006. Kwaliteitsinsti-

2

NHG Cardiovasculair risicomanagement Richtlijn M84 (november 2006).

tuut voor de Gezondheidszorg CBO en NHG. 3

Bavry AA, Anderson RD, Gong Y, Denardo SJ, Cooper-Dehoff RM, Handberg EM, Pepine CJ. Outcomes among hypertensive patients with concomitant peripheral and coronary artery disease: findings from the INternational VErapamil-SR/Trandolapril STudy. Hypertension 2010 Jan;55(1):48-53. Epub 2009 Dec 7.

4

Bemmel Th van. High blood pressure at old age, the Leiden 85 plus study. Academisch proefschrift, Leiden 2010.

5

Scheltens T, Beulens JW, Verschuren WM, Boer JM, Hoes AW, Grobbee DE, Bots ML. Awareness of hypertension: will it bring about a healthy lifestyle? J.Human Hypertension: advance online publication, 15 april 2010;doi:10.1038/jhh.2010.26.

6

SHEP Cooperative Research Group: Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). JAMA 1991;265(24):3255-64.

7

Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhäger WH, Bulpitt CJ, Leeuw PW de, Dollery CT, Fletcher AE, et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350(9080):757-64.

8

Czernichow S, Zanchetti A, Turnbull F, Barzi F, Ninomiya T, Kengne AP, Lambers Heerspink HJ, Perkovic V, Huxley R, Arima H, et al. The effects of blood pressure reduction and of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events according to baseline blood pressure: meta-analysis of randomized trials. J Hypertens, 2010.

9

Brown MJ, Palmer CR, Castaigne A, Leeuw PW de, Mancia G, Rosenthal T, Ruilope LM. Morbidity and mortality in patients randomised to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GITS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) [published erratum appeared in Lancet 2000 Aug 5;356(9228):514]. Lancet 2000;356(9227):366-72.

10 Turnbull F, Neal B, Algert C, Chalmers J, Chapman N, Cutler J, Woodward M, MacMahon S. Effects of different blood pressure-lowering regimens on major cardiovascular events in individuals with and without diabetes mellitus: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Archives of internal medicine 2005;165(12):1410-19. 11 ACCORD Study Group. Effects of Intensive Blood-Pressure Control in Type 2 Diabetes Mellitus. N Eng J Med 2010;362(17):1575-85. 12 Appel LJ, Wright JT Jr, Greene T, Agodoa LY, Astor BC, Bakris GL, Cleveland WH, Charleston J, Contreras G, Faulkner ML, et al. Intensive blood-pressure control in hypertensive chronic kidney disease. N Engl J Med 2010;363(10):918-29. 13 Mancia G, Backer G de, Dominiczak A, Cifkova R, Fagard R, Germano G, Grassi G, Heagerty AM, Kjeldsen SE, Laurent S, et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 2007;25(6):1105-87.

Medisch jaarboek 2011

Recommend Documents