Markers voor vaatafwijkingen bij kinderen met type 1 Diabetes Mellitus

Academiejaar 2010 - 2011

Markers voor vaatafwijkingen bij kinderen met type 1 Diabetes Mellitus

Lise DE PAEPE

Promotor: Dr. Ann Raes

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Academiejaar 2010 - 2011

Markers voor vaatafwijkingen bij kinderen met type 1 Diabetes Mellitus

Lise DE PAEPE

Promotor: Dr. Ann Raes

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

Voorwoord Deze masterproef is tot stand gekomen in het kader van mijn opleiding tot arts. Het verwezenlijken van dit werkstuk was een unieke wetenschappelijke ervaring. Het was een proces waarbij ik mijn kennis verbreedde en mijn kritisch inzicht verbeterde. Hierbij werd ik bijgestaan door verschillende personen naar wie ik graag een woord van dank wil richten. In de eerste plaats is er mijn promotor, Dr. Ann Raes van de vakgroep pediatrische nefrologie. Ze heeft me regelmatig opgevolgd en bijgestuurd wanneer nodig. Haar feedback en constructieve adviezen hebben in belangrijke mate bijgedragen tot het eindresultaat. Ik wil haar dan ook hartelijk voor danken deze begeleiding. Verder wil ik ook Dr. Francis Verbeke van de vakgroep nefrologie danken. In een gesprek heeft hij mij enkele complexe zaken op een zeer verduidelijkende manier toegelicht. Daarnaast gaat dit woord van dank ook uit naar mijn ouders. Zowel voor het vele naleeswerk dat ze verricht hebben, als voor de kansen die ze mij gegeven hebben waardoor ik de opleiding tot arts kon aanvangen en doorzetten. Ook wil ik mijn vriend Manuel danken voor zijn oprechte steun en wijze raad. Tot slot wens ik mijn ondertussen zeer uitgebreide familie te bedanken om op tijd en stond voor de nodige afleiding te zorgen. Ook bij vrienden kon ik steeds terecht. In het bijzonder wil ik Veronique bedanken voor het naleeswerk.

Inhoudstafel

Voorwoord ................................................................................................................................................ Inhoudstafel ............................................................................................................................................... Lijst met afkortingen ................................................................................................................................. Abstract ................................................................................................................................................... 1 Inleiding .................................................................................................................................................. 3 1.

Probleemstelling .......................................................................................................................... 3

2.

Diabetes mellitus ......................................................................................................................... 5

3.

2.1.

Definitie ............................................................................................................................... 5

2.2.

Epidemiologie ..................................................................................................................... 5

2.3.

Pathogenese ......................................................................................................................... 6

2.3.1.

Erfelijke factoren ......................................................................................................... 6

2.3.2.

Omgevingsfactoren...................................................................................................... 7

De evolutie en complicaties van diabetes mellitus ...................................................................... 8 3.1.

De microvasculaire complicaties ......................................................................................... 9

3.1.1.

Retinopathie................................................................................................................. 9

3.1.2.

Neuropathie ............................................................................................................... 10

3.1.3.

Nefropathie ................................................................................................................ 10

a)

Pathogenese ............................................................................................................... 11

b)

Evolutie ..................................................................................................................... 11

c)

Fysiopathologie ......................................................................................................... 12

3.2.

Macrovasculaire complicaties ....................................................................................... 14

3.2.1.

Intimale arteriële calcificaties of atherosclerosis....................................................... 15

3.2.2.

Mediale arteriële calcificaties of arteriosclerosis ...................................................... 16

Methodologie......................................................................................................................................... 18 Resultaten .............................................................................................................................................. 20 1.

Inleiding..................................................................................................................................... 20

2.

De arteriële Intima-Media Thickness (IMT) ............................................................................. 20

3.

2.1.

Definitie en methodologie ................................................................................................. 20

2.2.

Validiteit, accuraatheid en precisie.................................................................................... 22

2.3.

Studies die overeenstemmen met de onderzoekspopulatie................................................ 23

Het evalueren van de arteriële stijfheid: Pulse wave analysis (PWA), pulse wave velocity

(PWV) en de flow mediated dilatation (FMD).................................................................................. 25 3.1.

Pulse wave analyse ............................................................................................................ 25

3.1.1.

Definitie en methodologie ......................................................................................... 25

3.1.2.

Validiteit, accuraatheid en precisie............................................................................ 27

3.1.3.

Studies die overeenstemmen met de onderzoekspopulatie........................................ 29

3.2.

De Pulse Wave Velocity (PWV) ....................................................................................... 30

3.2.1.

Definitie en Methodologie......................................................................................... 30

3.2.2.

Validiteit, accuraatheid en precisie............................................................................ 31

3.2.3.

Studies die overeenstemmen met de onderzoekspopulatie........................................ 32

3.3.

Brachial artery flow mediated dilatation (FMD) ............................................................... 33

3.3.1.

Definitie en methodologie ......................................................................................... 34

3.3.2.

Validiteit, accuraatheid en precisie............................................................................ 36

3.3.3.

Studies die overeenstemmen met de onderzoekspopulatie........................................ 38

Discussie................................................................................................................................................ 40 Referentielijst ........................................................................................................................................ 44

Lijst met afkortingen AD: augmentatie druk AIx: augmentatie index CDK: chronic kidney disease cIMT : carotis intima-media thickness CV : cardiovasculair CVA: cerebrovasculair accident DM: diabetes mellitus DR: diabetische retinopathie ECV: extracellulair volume FF: filtratiefractie FMD: flow mediated dilatation GFR: glomerular filtration rate MHC: major histocompatibility complex NG: nitroglycerine NO: nitraatoxide OGTT: orale glucose tolerantie test PKC: proteïne kinase C PWA: pulse wave analysis PWV: pulse wave velocity RAS: renine-angiotensine system RFR: renale functionele reserve RR: relatief risico T1DM: type 1 diabetes mellitus T2DM : type 2 diabetes mellitus VNTR: variabel number of tandem repeats WHO : World Health Organisation

Abstract

Inleiding

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) gaat op lange termijn gepaard met macro- en

microvasculaire complicaties die aanleiding geven tot een verhoogd mortaliteitsrisico op alle leeftijden. De macrovasculaire complicaties worden voornamelijk verantwoordelijk geacht voor de toegenomen cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit die geassocieerd is met T1DM. De eerste functionele en structurele subklinische afwijkingen gaan de complicaties vooraf. Vaak manifesteren zij zich al tijdens de kinderjaren, kort na het stellen van de diagnose. In de medische literatuur zijn verschillende markers beschreven die subklinische vasculaire wijzigingen detecteren en kwantificeren. In deze scriptie wordt een overzicht gegeven van verschillende markers die vasculaire stijfheid en aantasting indiceren. Verder wordt de relatie tussen T1DM en de markers geanalyseerd. Hierbij gaat de aandacht vooral uit naar jongeren die zich nog in de fase van normoalbuminurie bevinden. De cardiovasculaire markers die besproken worden zijn cIMT, AIx, PWV en FMD. Methodologie

Aan de hand van een literatuurstudie werd geprobeerd de onderzoeksvragen te

beantwoorden. Studies werden geselecteerd als ze een bijdrage leverden in het oplossen van de probleemstelling. Wanneer ze kwalitatief ondermaats waren, werden ze niet weerhouden. Alle geselecteerde studies gebruikten de case-control studie als onderzoeksmodel. Resultaten

cIMT is een marker die gemeten wordt door middel van een eenvoudige en

reproduceerbare techniek die gevalideerd is bij volwassenen. Een toegenomen cIMT wordt bij volwassenen geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico. De klinische betekenis van een toegenomen cIMT bij jongeren en kinderen is nog onduidelijk. Studies die subklinische vaataantasting bij kinderen met T1DM geëvalueerd hebben aan de hand van cIMT, tonen tegenstrijdige resultaten aan. AIx is een marker die aan de hand van een eenvoudige, gevalideerde methode de arteriële stijfheid evalueert. De invloed van een afwijkende AIx op de cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit staat nog ter discussie. Bij jongeren is AIx nog niet gevalideerd. De weinige studies die de AIx bij jongeren met T1DM bepaald hebben, kwamen allemaal tot de conclusie dat de AIx bij T1DM verhoogd was ten opzichte van de controles. Toch blijft de klinische betekenis van dit eenduidig resultaat onduidelijk. PWV ter hoogte van de aorta wordt beschouwd als de gouden standaard voor het evalueren van vasculaire stijfheid bij volwassenen. Een toename wordt geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico. Daarnaast is de meetmethodiek goed reproduceerbaar en eenvoudig toe te passen. Bij jongeren is PWV nog niet gevalideerd. Studies die PWV bij jongeren met T1DM onderzochten zijn zeer beperkt. FMD evalueert of het endotheel nog in staat is om te vasodilateren wanneer het onderworpen wordt aan toegenomen shear stress. Een disfunctie van het endotheel speelt een rol bij het ontwikkelen van vaatverstijving, hypertensie en hartfalen, wat de correlatie tussen een afgenomen FMD en een toegenomen cardiovasculair risico bij volwassenen verklaard. FMD is zeer 1

onderhevig aan intra- en intervariabiliteit waardoor de referentiewaarden binnen een brede range liggen. Voorafgaand aan de meting dienen maatregelen getroffen te worden. Dit alles maakt van FMD een minder eenvoudige techniek die minder goed reproduceerbaar is. Bij jongeren zijn de langetermijn consequenties van een afgenomen FMD nog onduidelijk. Verschillende studies hebben FMD geëvalueerd bij T1DM jongeren. Hierbij werd, op één uitzondering na, vastgesteld dat de FMD bij T1DM is afgenomen ten opzichte van de controlepopulatie. Discussie

Met betrekking tot jongeren kunnen verschillende besluiten genomen worden. Ten eerste

is er, door het gebrek aan studies, geen enkele onderzoeksmethode gevalideerd. Ten tweede is het onduidelijk welke langetermijn consequenties een afwijkende marker met zich meebrengt. Tot slot zal onderzoek moeten uitwijzen of de vaststellingen in verband met volwassenen mogen doorgetrokken worden naar de jongeren. Op basis van de huidige studies kunnen geen besluiten getrokken worden omtrent een mogelijk verband tussen T1DM bij jongeren, de verschillende markers en een al dan niet toegenomen cardiovasculair risico.

2

Inleiding 1. Probleemstelling Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is een ziekte die zich manifesteert tijdens de kinderjaren. Door middel van adequate insulinetherapie wordt de vermindering in levenskwaliteit ten gevolge van deze chronische aandoening beperkt. Toch gaat T1DM op lange termijn gepaard met zowel macro- als microvasculaire complicaties die te wijten zijn aan een constante hyperglycemische toestand. Deze complicaties zijn een bedreiging voor de levenskwaliteit van de patiënt en geven aanleiding tot een verhoogd mortaliteitsrisico op alle leeftijden (1). Het ontstaan van deze complicaties hangt nauw samen met de duur van de ziekte en de leeftijd waarop de diagnose van DM wordt gesteld. Hoofdzakelijk is het toegenomen mortaliteitsrisico te wijten aan de cardiovasculaire complicaties. Daarnaast spelen ook microvasculaire complicaties zoals nefropathie, retinopathie en neuropathie belangrijke rol (2). Aangezien beide soorten complicaties ontstaan uit eenzelfde basisproblematiek, zijn ze onlosmakelijk met elkaar verbonden. Tijdens de kinderjaren en de adolescentie komen complicaties eerder zelden voor. Maar de eerste functionele en structurele subklinische afwijkingen manifesteren zich vaak al tijdens deze levensfasen en meestal een paar jaar na het ontstaan van de ziekte. Tijdens deze periode zijn intensieve therapie en opvolging van groot belang. De insulinetherapie reduceert de kans op complicaties op latere leeftijd. Door het systematisch opvolgen van kinderen met T1DM worden complicaties vroegtijdig ontdekt waardoor de evolutie naar een ernstiger stadium kan worden voorkomen. Deze primordiale interventies zijn echter niet voldoende om het verhoogd risico op complicaties op latere leeftijd volledig te reduceren (2-3). Deze opvolging spitst zich voornamelijk toe op het vaststellen van de welgekende microalbuminurie en de toename in bloeddruk. Studies toonden aan dat, vooraleer complicaties zich klinisch manifesteren, er al functionele en structurele wijzigingen in het lichaam van de T1DM patiënt plaatsvinden die kunnen geëvalueerd worden aan de hand van markers. Zo heeft Dr. Raes in haar studie aangetoond dat bij kinderen met T1DM in de fase voor de nefropathie al hemodynamische veranderingen optreden ter hoogte van de nier. Ze concludeerde dat, nog voor microalbuminurie optreedt, de nieren van T1DM patiënten al een verhoogde filtratiefractie (FF) en een gedaalde tot afwezige renale functionele reserve (RFR) hebben (4). Dr. Suys komt in zijn onderzoek tot de conclusie dat bij kinderen met ongecompliceerde T1DM de concentratie van het superoxide dismutase verhoogd is. In het kader van vasculair lijden en endotheliale beschadiging kan deze marker wijzen op toegenomen oxidatieve stress (5). Deze markers bieden mogelijkheden om DM-patiënten, met verhoogd risico op complicaties, vroeger op te sporen. Bijgevolg kan er vroegtijdig therapeutisch bijgestuurd worden en kan het ontstaan van complicaties op 3

jonge leeftijd uitgesteld of vermeden worden. Deze interventies kunnen eventueel leiden tot een daling van het toegenomen mortaliteitsrisico in alle leeftijdscategorieën waarmee diabetes geassocieerd is. Door deze opmerkelijke vaststelling wordt tot de onderzoeksvraag van deze scriptie gekomen: “Zijn er in de hedendaagse literatuur markers beschreven die gebruikt kunnen worden voor de evaluatie van de cardiovasculaire status van de patiënten met ongecompliceerde T1DM?”. Met ‘ongecompliceerd’ wordt hier het stadium voor microalbuminurie bedoeld. Gezien de eerste structurele en functionele veranderingen reeds plaatsvinden in de eerste jaren na de diagnose, zal de aandacht, in de mate van het mogelijke, uitgaan naar jongerenpopulaties (5). Verder wordt in deze scriptie de nadruk gelegd op de niet-invasieve technieken en de mogelijkheden die zij bieden om de cardiovasculaire status te evalueren. Indien er markers beschreven zijn in de medische literatuur, zal van elke marker de validiteit, precisie en accuraatheid besproken worden. Verder zal ook de relatie tussen de markers en het cardiovasculaire mortaliteits- en morbiditeitsrisico kritisch geëvalueerd worden. Bijkomend zal ook gekeken worden welke perspectieven de marker biedt aan de dagdagelijkse praktijk in het algemeen en in de pediatrie in het bijzonder.

4

2. Diabetes mellitus 2.1.

Definitie

Diabetes mellitus (DM) is een ziekte die gekenmerkt wordt door een toestand van chronische hyperglycemie ten gevolge van een insulinedeficiëntie (6-7). Deze aandoening kan opgedeeld worden in twee grote groepen naargelang de oorzaak. Enerzijds is er diabetes mellitus type 1 (T1DM) waarbij de pancreas te weinig insuline produceert ten gevolge van een destructie van de β-cellen in de eilandjes van Langerhans. Meestal wordt deze destructie veroorzaakt door een auto-immuunreactie tegen de β-cellen van de pancreas (Type 1A). Eerder zelden is de oorzaak idiopatisch (Type 1B). Een adequate therapie bestaat uit de supplementaire verstrekking van insuline. Synoniemen voor T1DM zijn ‘juveniele diabetes’ en ‘insuline-dependente diabetes’ (6, 8). Anderzijds komt diabetes mellitus type 2 (T2DM) het meest voor. Deze vorm wordt ook de nietinsuline dependente diabetes of ouderdomsdiabetes genoemd. Deze laatste term blijkt echter achterhaald te zijn, aangezien T2DM zich ook bij jongere mensen en zelfs bij adolescenten en kinderen manifesteert (6, 9). Bij T2DM staat de insulineresistentie op de voorgrond. De adequate respons van het lichaam op insuline gaat verloren en er is een verlies aan insulinegevoeligheid. Dit komt meestal voor in combinatie met een verstoorde insulinesecretie. T2DM is geassocieerd met een sedentaire levensstijl, slechte voedingsgewoonten en de hieruit volgende obesitas. Als behandeling kan een aangepast dieet, meer lichamelijke activiteit en glucoseverlagende medicatie al volstaan om de bloedglucosewaarden te normaliseren (6, 10). De complicaties van DM zijn grotendeels verantwoordelijk voor de vervroegde mortaliteit en verhoogde morbiditeit bij DM-patiënten. Deze complicaties kunnen worden ingedeeld in twee groepen. De macrovasculaire complicaties onderscheiden zich niet van de cardiovasculaire aandoeningen bij niet DM-patiënten, dit in tegenstelling tot de microvasculaire complicaties die zich voordoen ter hoogte van nier, ogen en zenuwen (3, 6, 8).

2.2.

Epidemiologie

In het jaar 2000 werd de prevalentie van zowel DM type 1 als 2 op 2.8% geschat. Vermoedelijk gaat dit cijfer de komende jaren sterk toenemen. Dit is te wijten aan een groeiende bevolking die steeds ouder wordt en urbaniseert. Daarnaast speelt de stijgende prevalentie van fysische inactiviteit en obesitas ook een belangrijke rol. Tegen 2030 wordt de prevalentie van diabetes op 4,4% geschat. Dit is

5

waarschijnlijk nog een onderschatting, aangezien er vanuit wordt gegaan dat de prevalentie van obesitas zal stagneren de komende jaren. De grootste groei zal gezien worden in de T2DM-populatie (10). De incidentie van T1DM bij kinderen (≤ 14 jaar) varieert wereldwijd sterk van 0.1/100000 per jaar in China tot meer dan 40/100000 per jaar in Finland (11-12). Een verklaring voor deze sterke discrepantie tussen etnische groepen wordt gezocht in een verschillende distributie van predisponerende genen en omgevingsdeterminanten (11, 13-14). De incidentiecijfers zijn het hoogste bij de Europese populaties (11). Sinds 1990 worden er wereldwijd incidentiecijfers bijgehouden en geëvalueerd door EURODIAB en DIAMOND, registers uitgaande van de World Health Organization (WHO). Een opmerkelijk globale trend is de toename van de incidentie van T1DM in de leeftijdsgroep ≤ 14 jaar. Zowel de landen met een hoge incidentie als landen met een lage incidentie blijven niet gespaard (12-13). De jaarlijkse toename in incidentie wordt geschat op 2.5 - 3.0 % (12-14). Toch moet deze toename in incidentie kritisch benaderd worden. Vermoedelijk werd de incidentie in de beginjaren onderschat ten gevolge van onvolledige gegevens en het niet opnemen van de sterfgevallen waarbij DM nog niet was vastgesteld. Verder betreft het hier enkel de leeftijdsgroep tot 14 jaar, de wereldwijde incidentiecijfers over de oudere leeftijdsgroepen ontbreken. Er kan bijgevolg niet uitgesloten worden dat de trend tot stijgende incidentie te wijten is aan het vroeger manifesteren en diagnosticeren van de ziekte in plaats van een daadwerkelijke toename van de incidentie (12, 14). Dit laatste is namelijk vastgesteld in een studie over Belgische incidentiecijfers, waarin patiënten met T1DM zijn opgenomen tot de leeftijd van 40 jaar. Bij deze studiepopulatie zijn de incidentiecijfers van de voorbije 15 jaar geëvalueerd. De conclusie was dat de incidentie van T1DM onder de leeftijd van 40 jaar niet is toegenomen. Toch is de incidentie in de leeftijdsgroep ≤ 14 jaar significant toegenomen, meer specifiek bij jongens jonger dan 11 jaar (15). Tot slot neemt de incidentie van T2DM bij kinderen steeds toe. Ondanks dezelfde symptomatologie als T1DM is het toch van belang om de juiste diagnose te stellen zodat er tijdig met een correcte therapie kan gestart worden (11).

2.3.

Pathogenese

2.3.1. Erfelijke factoren

Het genetisch profiel bepaalt de voorbeschiktheid voor T1DM. Met de aanwezigheid van bepaalde genen is de kans op inductie van T1DM onder invloed van omgevingsfactoren verhoogd. Er zijn al 15 6

chromosomale regio’s geïdentificeerd waarbinnen genen of gencomplexen liggen die gecorreleerd zijn met T1DM (6, 16-18). De belangrijkste genengroep die geassocieerd is met T1DM is het ‘major histocompatibility complex’ (MHC) ter hoogte van de korte arm van chromosoom 6. Het MHC wordt onderverdeeld in 3 klassen waarvan klasse 2 geassocieerd is met T1DM. De frequentie van bepaalde genen uit deze klasse is ten opzichte van de standaardpopulatie sterk toegenomen bij T1DM-patiënten. Bijvoorbeeld de HLA-DR3 en HLA-DR4 genen kennen in de standaard populatie een frequentie van 45-55%, bij de T1DMpopulatie is de frequentie van deze genen toegenomen tot 90% (6, 17). Verder hebben studies aangetoond dat bij T1DM ‘variabel number of tandem repeats’ (VNTR) in de promotor van het insulinegen kunnen voorkomen, die de insuline-expressie beïnvloeden. Kortom, het diabetesrisico wordt bepaald door de combinatie en de interactie van verschillende predispositiegenen (6, 16).

2.3.2. Omgevingsfactoren Centraal in de pathogenese van T1DM staat de destructie van β-cellen door een auto-immuunreactie. Dit betekent dat het lichaam zijn immuuntolerantie voor lichaamseigen antigenen verliest. Normaal gezien maakt het lichaam het onderscheid tussen lichaamsvreemde en lichaamseigen antigenen door de presentatie van lichaamseigen antigenen aan het immuunsysteem. Hierin vervullen de HLA klasse II eiwitten de belangrijke rol van antigeen presenterende cel. De genetische associatie van type 1 diabetes met HLA klasse II eiwitten vormt een belangrijke aanwijzing dat auto-immuniteit bij type 1 diabetes een grote rol speelt (6). Er wordt verondersteld dat omgevingsfactoren verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van de autoimmuunreactie. Enerzijds veroorzaken ze primaire schade aan de β-cel. Daaruit volgt een vrijstelling van β-cel antigenen die een immuunrespons op gang brengen. Anderzijds werken ze rechtstreeks in op het immuunsysteem, bijvoorbeeld door ‘molecular mimmecry’. Daarbij slaat de immuunrespons tegen een lichaamsvreemd eiwit om naar een lichaamseigen eiwit, zoals een β-cel eiwit in het geval van diabetes. Daarnaast kunnen latere factoren de progressie van de ziekte bevorderen. Het interpreteren van de invloed van omgevingsfactoren is niet voor de hand liggend, aangezien er heel wat tijd verstrijkt tussen de initiatie van de auto-immuunreactie en de klinische manifestaties. Zowel dierexperimentele studies als epidemiologisch onderzoek hebben correlaties aangetoond tussen verschillende omgevingsfactoren en T1DM (6, 16, 19).

7

Viraal

Rubella Bof Coxsackie B Cytomegalovirus

Chemicaliën

Streptzotocine (nitrosaminen) Pyraminil Vrije radicalen

Voedingsmiddelen Blootstelling aan koemelk vroeg in de ontwikkeling Blootstelling aan vaste voedingsmiddelen vroeg in de ontwikkeling Tabel 1. Omgevingsfactoren die een hoge correlatie hebben met type 1 diabetes mellitus Bron:.Heine R, Tack C, editors. Handboek Diabetes Mellitus. 3de druk ed. Utrecht De Tijdstroom; 2004.

De auto-immuunreactie veroorzaakt een ontstekingsproces ter hoogte van de β-cellen in de eilandjes van Langerhans, ook wel insulitis genoemd. Verder worden er structurele afwijkingen van de eilandjes van Langerhans terug gevonden. Vergrote, hyperactieve eilandjes zouden gevoeliger zijn voor insulitis. Tot slot zijn er al vroeg in de ontwikkeling afwijkingen ter hoogte van de omringende mantel van Schwannachtige cellen (6).

Ondanks de progressieve ontwikkeling van DM ontstaan de klinische manifestaties vrij acuut. De periode tussen de fysiologische veranderingen en de eerste symptomen kan dan ook maanden tot jaren duren (6). DM wordt gekenmerkt door een typische symptomatologie die de hyperglycemie volgt en waarbij de meest voorkomende klachten polydipsie, polyurie en anorexia zijn. De diagnose wordt gesteld aan de hand van nuchtere bloedglucoseconcentratie of een orale glucose tolerantietest (OGTT). Wanneer de glycemie ≥ 126 mg/dl (7.0 mmol/L) of de 2-uren OGTT waarde ≥ 200mg/dL (11.1 mmol/L) bedraagt, kan men besluiten dat de patiënt DM heeft (8).

3. De evolutie en complicaties van diabetes mellitus DM geeft op langere termijn aanleiding tot een reeks pathognomische complicaties. Bijgevolg wordt in de diabetes populatie, binnen elke leeftijdscategorie, een toegenomen mortaliteit en morbiditeit teruggevonden ten opzichte van de populatie zonder DM. Dit verhoogd risico is voornamelijk te wijten aan cardiovasculaire aantasting, ook wel gekend als de macrovasculaire complicaties. Daarnaast spelen ook de microvasculaire complicaties een niet te onderschatten rol. Kortom, een samenspel van de microvasculaire en macrovasculaire complicaties kan verantwoordelijk worden gesteld voor de afname in levensverwachting bij diabetespatiënten (3).

8

Microvasculaire complicaties

Macrovasculaire complicaties

Nefropathie

Perifere arteriële aandoeningen

Retinopathie

Ischemische hartaandoeningen

Neuropahtie

Cerebrovasculaire aandoeningen Tabel 2: overzicht complicaties DM

Bron: Marshall S, Flyvbjerg A. Prevention and early detection of vascular complications of diabetes. BMJ. 2006;333:475-80.

Het risico voor het ontwikkelen van deze beide groepen complicaties is afhankelijk van heel wat factoren. Voor de microvasculaire complicaties speelt vooral de duur van de ziekte, de glycemische opvolging en de mate van hypertensie een belangrijke rol. Roken, bloeddruk, lipidenstatus en albuminurie spelen een doorslaggevende rol in het ontstaan van macrovasculaire complicaties (8).

3.1.

De microvasculaire complicaties

De diabetesspecifieke microvasculaire afwijkingen in de retina, vasa nervosum en de glomerulus hebben een gemeenschappelijke pathogenese. Centraal staat de chronische hyperglycemie die de grondslag vormt van de micro-angiopathie. Ten gevolge van de hyperglycemie ontstaat er in bepaalde weefsels (zenuwweefsel, retina en endotheel van de nier) een verhoogde intracellulaire glucoseconcentratie. Door de verhoogde influx van glucose in de cel, neemt de productie van intermediairen van de glycolyse toe, die op hun beurt verschillende intracellulaire routes activeren. Dit resulteert in een toegenomen productie van groeifactoren, inflammatoire en thrombogene moleculen en vasoactieve stoffen. Zo ontstaat een inflammatoir milieu dat structurele afwijkingen induceert zoals een verdikte basale membraan en veranderingen ter hoogte van de extracellulaire matrix. In eerste instantie geeft dit aanleiding tot een toegenomen vasculaire permeabiliteit. In een verder stadium treedt verlies op van microvasculaire cellen in combinatie met capillaire occlusie en ischemie (6). Door juiste controle en regulatie van de glucoseconcentraties vermindert de kans op microvasculaire complicaties aanzienlijk (3). Hierna worden de verschillende aspecten van de microvasculaire complicaties besproken. Aangezien nefropathie gepaard gaat met een systemische weerslag, is het een zeer voorname microvasculaire complicatie (8). Bijgevolg zal hier iets dieper op worden ingegaan.

3.1.1. Retinopathie

9

Diabetische retinopathie (DR) is een verzamelnaam voor retinovasculaire complicaties door diabetes mellitus. Het vormt in de westerse wereld de meeste voorkomende oorzaak van blindheid bij volwassenen (6). DR kan opgedeeld worden in vier verschillende fasen. Background DR wordt gekenmerkt door micro-aneurysma’s en retinale bloedingen. Er ontstaan exsudaten die aanleiding geven tot micro-infarcering, proteïne- en lipidenlekkage en intra-retinale microvasculaire afwijkingen. Deze aandoening vormt geen bedreiging voor de visus. Bij pre-proliferatieve DR is er sprake van vasculaire obstructie, progressieve intra-retinale microvasculaire abnormaliteiten en infarcering van de retinale zenuw. Dit laatste veroorzaakt de typische cotton-wool spots. De proliferatieve DR gaat gepaard met neovascularisatie in de retina. De nieuwe bloedvaten kunnen bloedingen veroorzaken in de vitreoretinale ruimte. Dit proces kan visusverlies veroorzaken. Typerend voor maculopathie is het maculair oedeem. Dit veroorzaakt een toegenomen vasculaire permeabiliteit en het ontstaan van een exsudaat centraal in de retina. Deze laatste fase kan beschouwd worden als de voornaamste oorzaak van gezichtsverlies bij de diabetespatiënt (2, 20).

3.1.2. Neuropathie

Diabetische neuropathie is een complexe aandoening die zich op verschillende vlakken manifesteert, afhankelijk van de groep zenuwvezels die getroffen is. DM heeft impact op zowel het autonoom als het somatisch zenuwstelsel. De neuropathie, voorkomend ter hoogte van het somatisch zenuwstelsel, kan ingedeeld worden in twee categorieën. Enerzijds is er de focale neuropathie, het betreft hier onder andere mononeuropathie. Anderzijds is er de diabetische sensorimotorische polyneuropathie. Neuropathieën uit deze laatste categorie zijn het meest frequent en daarbij komt distale symmetrische polyneuropathie het meest voor. Er zijn nog een aantal onzekerheden in verband met de pathogenese van neuropathie, maar vermoed wordt dat de distale symmetrische polyneuropathie ontstaat door een combinatie van zowel vasculaire als metabole factoren (2, 6, 21).

3.1.3. Nefropathie

Nefropathie wordt gekenmerkt door een verhoogde urinaire albumine secretie en een daling van de glomerulaire filtratie rate (GFR) tot 10-15 ml per jaar. Een piekincidentie van diabetische nefropathie wordt 25 tot 30 jaar na het stellen van de diagnose gezien. Deze ernstige complicatie kan verder evolueren naar terminaal nierfalen met de dood tot gevolg (8). Verder is deze complicatie nauw geassocieerd met de macrovasculaire complicaties. 10

a) Pathogenese

De pathogenese van nefropathie verloopt multifactorieel. Centraal staat de interactie tussen de metabolische pathway en de haemodynamische pathway. De metabole pathway wordt geactiveerd door de chronische toestand van hyperglycemie, wat gepaard gaat met het activeren van de glucosedependente pathways. De haemodynamische pathway omvat de wijzingen in systemische bloeddruk, intraglomerulaire druk en vasoactieve hormonen ten gevolge van DM (22). Het risico voor het ontwikkelen van nefropathie is afhankelijk van: genetische predispositie, de mate van insuline resistentie, het atherogeen lipidenprofiel en inflammatoire merkers (8).

b) Evolutie

Fase 1: Wijzigingen aanwezig bij diagnose van diabetes Renale hyperfiltratie en hypertrofie zijn al aanwezig op het moment van de diagnose. Deze pathofysiologische veranderingen zijn vaak reversiebel mits efficiënte en langdurige behandeling. Fase 2: Normoalbuminurie: De urinaire albumine secretie bedraagt minder dan 20 цg/min. De GFR is vaak verhoogd en de bloeddruk normaal. Fase 3: dreigende nefropathie: Typerend voor deze fase is microalbuminurie. Dit houdt in dat de urinaire albumine secretie tussen de 20 tot 200 цg/min zit. Verder wordt een normaal tot verhoogde GFR gezien en de bloeddruk neemt toe. Het diagnosticeren van deze fase is van groot belang, omdat adequate therapie tijdens deze fase de evolutie naar manifeste nefropathie kan uitstellen of voorkomen. De insulinetherapie moet geoptimaliseerd worden, antihypertensieve therapie wordt opgestart en de patiënt wordt op een lowproteïne dieet gezet. Fase 4: manifeste nefropathie: De urinaire albumine secretie bedraagt meer dan 200 цg/min. Dit wordt ook wel macroalbuminurie genoemd. Er wordt zowel een daling van GRF als een verdere stijging van de bloeddruk vastgesteld. Tabel 3: Het verloop van diabetische nefropathie Bron: Raes A. Renal and hemodynamic alternations in children with type 1 diabetes mellitus in the stage before apparent nephropathy. Gent: University Gent; 2007.

Deze eerste renale veranderingen vinden plaats al kort na het ontstaan van DM. Persisterende microalbuminurie is een sterke predictor voor het ontwikkelen van manifeste nefropathie. Microalbuminurie wordt vastgesteld bij 30-40 % van de volwassenen en 20-25 % van de aldolescenten met T1DM. De helft van de patiënten met DM ontwikkelt microalbuminurie. Een derde hiervan zal 11

evolueren naar proteïnurie, een ander derde blijft in het stadium van microalbuminurie hangen, en het laatste derde zal terug evolueren naar normale albumine secretie (3). c) Fysiopathologie

Onderstaand schema biedt een algemeen overzicht in de pathofysiologie van nefropathie. Aan de hand van dit schema zal elke stap verder toegelicht worden. Hyperglycemie

↑ GFR en FF Hyperfiltratie

Mobiliseren RFR

Intraglomerulaire hypertensie

Glomerulosclerose  Daling in renale functionaliteit

Proteïnurie ↓ GFR

= NEFROPATHIE

Expansie van het extracellulair volume

Systemische hypertensie

Figuur 1: een synthese van de pathogenese van nefropathie


Hyperfiltratie Het begrip hyperfiltratie kent geen strikte definitie, maar de meeste klinische studies diagnosticeren het aan de hand van een verhoogde GFR of een verhoogde FF (8). Deze toename in GFR treedt op ten gevolge van een chronische toestand van hyperglycemie die verschillende gevolgen heeft: 1) Ter hoogte van de efferente en afferente vaten van de glomeruli neemt de weerstand af ten gevolge van een defect in autoregulatie. Dit geeft aanleiding tot een verhoogde glomerulaire capillair druk en een toegenomen bloedflow ter hoogte van de glomeruli. 2) De toegenomen glucoseload verhoogt de osmotische activiteit van de urine. Bijgevolg wordt ter hoogte van de macula densa het renine-angiotensine systeem (RAS) geactiveerd. De

12

daaruit volgende loslating van renine leidt tot een drie maal sterkere vasoconstrictie ter hoogte van efferente vaten ten opzichte van de afferente vaten. 3) Een gestoorde loslating van vaso-actieve stoffen zoals prostaglandines, stikstofoxide, ANP, groeihormonen, glucagon, insuline en angiotensine II leiden tot afferente vasodilatatie. Deze verstoring van de weerstand in de efferente en afferente vaten zorgt voor een verhoging van de plasmaflow. Dit heeft rechtstreeks invloed op de GFR, die toeneemt. Daarnaast zal de nier zijn renale functionele reserves (RFR) aanspreken en maximaal gebruik maken van de mobiliseerbare glomeruli waardoor FF gaat toenemen. Al is dit laatste ook deels te verklaren door de verhoogde weerstand in de efferente vaten, de activatie van RAS en de loslating van prostaglandines. Of de RFR als marker voor de evalutie van de nierfunctie bij diabetes patiënten zou kunnen dienen, wordt door verschillende onderzoeken nog niet eenduidig bekrachtigd (8, 23-24).
Intraglomerulaire hypertensie Deze toename in plasmaflow heeft tot gevolg dat de intraglomerulaire druk toeneemt. Dat dit proces zijn bijdrage levert aan een toename van GFR en FF is bijgevolg evident. Door deze constant verhoogde intraglomerulaire drukken treedt expansie van de mesangiale celmatrix op en verdikt de glomerulaire basale membraan (8).
Nefropathie Finaal leidt dit proces tot glomerulosclerose, wat zich functioneel uit in proteïnurie en progressief renaal functieverlies, ook wel nefropathie genoemd (8).
Expansie van het extracellulair volume Diabetes mellitus gaat gepaard met een expansie van het extracellulair volume (ECV) ten gevolge van onderstaand processen: 1) Als

gevolg

van

de

chronische

hyperfiltratie en

renale

hypertensie ontstaat

er

glomerulosclerose, waardoor de beschadigde nier functionaliteit verliest en de GFR en de FF afneemt. 2) Ook kort na het stellen van de diagnose, wanneer er nog geen sprake is van nefropathie, neemt het ECV al enigszins toe. Dit is te wijten aan de verhoogde glucoseload waaraan de tubuli worden blootgesteld. Daardoor neemt de proximale reabsorptie van natrium toe, met een systemische volume expansie als gevolg. 3) Via de tubuloglomerulaire feedback wordt RAS geactiveerd en wordt de Na+-absorptie ter hoogte van de proximale tubulus gestimuleerd. 4) Insuline heeft ook een invloed op de natrium- en kaliumhuishouding in de cellen, wat ook deels de natriumretentie zou verklaren. 13

5) Verder speelt mogelijks de loslating van het atriaal natriuretisch peptide (ANP) een rol (8, 2526).


Hypertensie In de literatuur staat hypertensie welomschreven als een risicofactor voor het ontwikkelen van nefropathie. De mate waarin de systemische hypertensie wordt doorgegeven naar de glomerulus is afhankelijk van de druk in de afferente arteriolen. De details over hoe hypertensie nefropathie tot stand brengt, zijn nog niet volledig uitgeklaard. Enerzijds zijn er studies die subtiele bloeddrukwijzigingen associëren met microalbuminurie. Anderzijds zijn er studies die de noodzaak van hypertensie in het ontstaansmechanisme van nefropathie weerleggen. Het is dan ook niet evident om deze subtiele bloeddrukwijzigingen vast te stellen. In plaats van de klassieke bloeddrukmetingen die een weergave zijn van een momentopname zouden studies meer gebruik kunnen maken van een 24 uur ambulante bloeddrukmeting. Verder is het ook interessant om de bloeddruk op te volgen tijdens een inspanning. Subtiele wijzigingen en tekortkomingen kunnen op die manier vastgesteld worden. Wel hebben studies kunnen aantonen dat eens de nefropathie is ingesteld, de hypertensie een belangrijke rol vervult in de progressie naar terminaal nierfalen (8).

3.2.

Macrovasculaire complicaties

De mortaliteit en morbiditeit ten gevolge van cardiovasculaire ziekten bij DM is opmerkelijk verhoogd (2). Zowel T1DM als T2DM geven een verhoogd risico op een cerebrovasculair accident (CVA), coronaire- en perifere vaataantasting (27). Centraal in het ontstaan van deze cardiovasculaire aantasting staat de calcificatie van de vaatwand. Hypertensie beïnvloedt dit cardiovasculair risico op een meer nefaste manier bij de DM-populatie dan bij de standaardpopulatie (2). T1DM gaat gepaard met een aantal risicofactoren die vaataantasting in de hand werken: abnormaal lipidenprofiel (voornamelijk een toename in LDL), hypertensie, obesitas en insuline resistentie. Deze risicofactoren bevorderen het vaatcalcificerend proces al vanaf jonge leeftijd bij T1DM (1). Het is belangrijk om een onderscheid te maken tussen twee verschillende vormen van vaatcalcificatie. Enerzijds zijn er de calcificaties ter hoogte van de tunica intima. In deze laag worden lipiden en cholesterol afgezet onder de vorm van plaques (= atheroma). Deze degeneratieve wijzigingen hebben vooral plaats in de aorta en de grote elastische arteriën. In een verder stadium geven ze aanleiding tot stenose en occlusie van de bloedvaten, wat zich meestal uit onder de vorm van een cardiovasculair event (28-30). Anderzijds zijn er de calcificaties in de tunica media. Hierbij wordt er calcium en fosfor opgeslagen in de bloedvatwand, wat aanleiding geeft tot concentrische mediale verdikkingen van de musculaire 14

arteriën. Deze calcificaties worden meer verantwoordelijk gesteld voor de vasculaire stijfheid dan de atheroma’s. In een secundair stadium geven ze aanleiding tot een linker ventrikeldruk overload en een abnormale ventriculaire perfusie (28-30). Centraal in de pathogenese van beide soorten calcificaties staan de oxidatieve stress en de endotheliale disfunctie (5, 29). Oxidatieve stress is gedefinieerd als een verandering in de balans tussen prooxidanten en anti-oxidanten en dit in het nadeel van de anti-oxidanten. Dit kan aanleiding geven tot beschadiging van het endotheel (31). In het geval van DM zorgt de hyperglycemie voor: nonenzymatische glycosylatie van proteïnes en lipiden, auto-oxidatie van glucose en eiwitgebonden stoffen en activatie van proteïne kinase C (PKC) (27). Deze drie stappen hebben tot gevolg dat de productie van pro-oxidanten (vrije radicalen en reactief oxygen species) excessief toeneemt en dat anti-oxidanten productie verder afneemt (5). Studies toonden aan dat bij kinderen en adolescenten met T1DM al vroeg na het ontstaan van de aandoening endotheliale onrust optreedt met een daling in antioxidanten en een stijging in pro-oxidanten (32-33). Verder dient ook opgemerkt te worden dat deze indeling verder reikt dan een morfologische klassering. Elk type van calcificatie heeft zijn eigen klinische presentatie, prognose en behandeling (29). In onderstaande punten worden de twee soorten calcificaties meer toegelicht.

Hyperglycemie

1. Non-enzymatische glycosilatie 2. Auto-oxidatie glucose 3. Activatie proteine kinase C

Oxidatieve stress en Intimale atherosclerose

endotheliale disfunctie

Mediale arteriosclerose

Figuur 2: overzicht van de pathogenese van vaatcalcificatie

3.2.1.

Intimale arteriële calcificaties of atherosclerosis

Atherosclerose is een complex inflammatoir proces dat gekarakteriseerd wordt door accumulatie in de intima van lipiden, macrofagen en, uit de tunica media gemigreerde, gladde spiercellen. Deze accumulaties worden plaques genoemd en komen vooral voor in grote elastische bloedvaten die proximaal gelegen zijn. Factoren zoals verhoogde ‘shear stress’ (bv. hypertensie), biochemische

15

afwijkingen (bv. verhoogde cholesterol- en lipidenconcentratie), immunologische factoren en inflammatie (bv. verhoogde oxidatieve stress) dragen bij tot endotheliale beschadiging en disfunctie. Dit laatste vormt de trigger voor het atherogeen proces. De endotheliale disfunctie zorgt dat de permeabiliteit toeneemt, waardoor de bloedvatwand nog meer geoxideerde lipoproteïnes opneemt. In het endotheel worden deze lipoproteïnes opgenomen door de macrofagen, die zo transformeren tot lipiden dragende schuimcellen. In dit stadium worden de plaques ‘fatty streaks’ genoemd. In een later stadium verschijnen er ook extracellulair lipiden. Dit is het stadium van de transitionele plaques. Vervolgens gaan monocyten, macrofagen en het beschadigd endotheel cytokines vrijstellen. Dit stimuleert verdere accumulatie van macrofagen en migratie en proliferatie van gladde spiercellen. De toenemende hoeveelheid gladde spiercellen produceert collageen waardoor de plaque evolueert naar sterk ontwikkelde fibrolipiden plaque. Hierbij ontstaat een segment met extracellulaire lipiden dat door een fibreuze endotheliale kap wordt afgezonderd van het lumen (7). Het voornaamste risico dat deze vorm van calcificatie met zich meebrengt is trombose van de plaque. Trombosis kent twee oorzaken. Ten eerste kan er beschadiging optreden van de endotheliale kap. Bloedplaatjes reageren met het oppervlakkig collageen en adhesie is een feit. Ten tweede kan de endotheliale kap scheuren, ulcereren of splijten waardoor het bloed in contact komt met de lipidenrijke kern van de plaque. Bijgevolg treedt wederom plaatjesaggregatie op (7). DM gaat gepaard met risicofactoren die atherosclerose in de hand werken. Zo hebben DM-patiënten een gewijzigd lipidenprofiel (T1DM gaat vooral gepaard met een LDL-cholesterolemie, T2DM gaat vooral gepaard met een verhoogde concentratie triglyceriden). Daarnaast lijden veel DM-patiënten aan hypertensie, wat een verhoogde shearstress in het vaatsysteem met zich meebrengt (1).

3.2.2.

Mediale arteriële calcificaties of arteriosclerosis

Deze vorm van vasculaire calcificaties is voor het eerst beschreven door Mönckeberg in 1903 en wordt daarom ook wel Mönckeberg sclerosis genoemd. Mediale arteriosclerosis is sterk geassocieerd met renale disfunctie (29-30). Bij chronic kidney disease (CKD) is het mineralenmetabolisme verstoord. Bijgevolg treedt er hyperfosfatemie en hypercalcemie in associatie met uremie op. Dit, in combinatie met beschadiging van de bloedvatwand ten gevolge van de verhoogde oxidatieve stress, vormt de trigger voor ectopische calcificatie. In het endotheel treedt er een reparatierespons op waarbij er inflammatoire cytokines aan te pas komen. Hierbij differentiëren de vasculaire gladde spieren in fenotypische osteoblastachtige cellen. Deze cellen worden verantwoordelijk gesteld voor de calcificatie van de vaatwand. Het proces kent een complex actief verloop waarvan de details nog niet gekend zijn. Verschillende interacties tussen verschillende elementen zijn wel al vastgesteld. Zo blijken de positieve en negatieve regulatoren van de osteoblastenactiviteit hun bijdrage te leveren aan 16

het calcificatieproces. Dit sluit aan bij de geobserveerde overexpressie en toegenomen activatie van regulatoren. Verder is er amplificatie en suppressie van feedbacklussen waargenomen. Als laatste blijken er ook nog interacties tussen matrixmoleculen en cellen te zijn (29). Deze vorm van VC is geassocieerd met afgenomen compliantie van de bloedvaten en toegenomen arteriële stijfheid. Ondanks dat deze vasculaire calcificaties bij chronisch nierfalen welomschreven zijn in de literatuur, is nog maar recent duidelijk geworden wat de impact ervan is op cardiovasculaire aandoeningen en mortaliteit. Meer bepaald geeft het in een verder stadium aanleiding tot drukoverload in het linker ventrikel en afwijkingen in de coronaire perfusie (34). Verder blijken vasculaire calcificatie en toegenomen arteriële stijfheid onafhankelijke predictoren van cardiovasculaire mortaliteit te zijn. Deze conclusie wordt onder andere gestaafd door de studie van London et al. Die stelden vast dat de cardiovasculaire overleving van patiënten met renaal eindfalen sterk afnam bij de aanwezigheid van zowel intimale als mediale calcificaties. (figuur 3). Arteriosclerose wordt vooral teruggevonden ter hoogte van de distale, kleinere, musculaire arteriën (28-29, 35-36).

Figuur 3: Deze grafiek geeft het resultaat weer van een studie die de invloed van mediale en intimale calcificaties op cardiovasculaire overleving bij patiënten met renaal eindfalen onderzoekt Bron: London GM, Guérin AP, Marchais SJ, Métivier F, Pannier B, Adda H. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrology Dialysis Transplantation. 2003 September 1, 2003;18(9):1731-40

17

Methodologie Via verschillende bronnen werd de nodige literatuur gecollecteerd met als doel voldoende informatie te verkregen om de onderzoeksvraag te beantwoorden. De zoektocht naar informatie verliep in twee grote stappen. Het eerste deel is een inleiding die zich toelegt op de algemene vraag “wat is diabetes mellitus?”. Er wordt basisinformatie meegegeven om de probleemstelling te kunnen begrijpen. Gezien de raadpleging van de elektronische databank PubMed een ware overload aan informatie opleverde moest teruggegrepen worden naar drie belangrijke bronnen: - Handboek Diabetes Mellitus, met als auteurs Heine R. en Tack C., uitgegeven door Utrecht de tijdstroom (6) - Clinical Medicine, samengesteld door Kumar en Clarck, uitgegeven door Elsevier (7) - De referentielijst van de doctoraatsthesis van Dr. Raes (Renal and hemodynamic alterations in children with type 1 diabetes mellitus in the stage before apparent nephropathy. (2007) ) (8)

Voor de paragrafen epidemiologie en macrovasculaire complicaties bleken bovenstaande basiswerken ontoereikend te zijn. Deze onderwerpen werden verder uitgediept aan de hand van reviews die geconsulteerd werden via PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez-?otool=ibeuglib). Door het invoeren van zoektermen zoals “diabetes mellitus”, “type 1 diabetes mellitus”, “DM”, “epidemiology”,

“DIAMOND”,

“medial

arteriosclerosis”,

“atherosclerosis”,

“macrovascular

complications”, “renal disease” werd de nodige informatie bekomen.

In het tweede deel wordt getracht om de probleemstelling op te lossen aan de hand van literatuurstudies. De elektronische databank PubMed, die beschikbaar is gesteld via de Universiteit Gent, vormde de voornaamste bron van artikels. Via de VPN-verbinding en de SFX-toepassing waren de online beschikbare artikels makkelijk op te halen. Indien artikels niet elektronisch beschikbaar waren, maar wel aanwezig waren in de biomedische bibliotheek van de Universiteit Gent werden ze daar afgehaald. Door de veelzijdigheid van de probleemstelling zijn ontelbare zoektermen opgegeven en gecombineerd. De voornaamste gebruikte zoektermen zijn: “arterial stiffness”, “type 1 diabetes mellitus”, “child”, “youth”, “adolescent”, “normoalbuminuria”, “diabetes mellitus”, “pulse wave velocity”,

“PWV”,

“carotis

intima

media

thickness”,

“cIMT”,

“flow

mediated

dilatation”,”FMD”,”augmentation index”, “Pulse wave analysis”, “PWA”, “cardiovascular event”, “artery tonometry”, “atherosclerosis”, “atheromatosis”, “vascular calcification”. Via deze weg werd al een eerste selectie artikels bemachtigd. Verder zijn er artikels opgezocht aan de hand van de referentielijsten van de al gevonden artikels. Ook de doctoraatsthesis van Dr. Verbeke, “Noninvasive

18

Evaluation of Large Artery Function and Structure in Renal Disease”, leverde heel wat nuttige informatie en referenties op (37). Tot slot is de site van de European Society of Cardiology (http://www.escardio.org/Pages/index.aspx) geconsulteerd geweest, ook hier zijn referenties naar bruikbare artikels teruggevonden.

De inclusiecriteria voor het gebruik van artikels waren: -

De beschikbaarheid: Wanneer het artikel niet elektronisch beschikbaar was en het ook niet kon afgehaald worden in de bibliotheek, werd het niet gebruikt.

-

De taal: enkel artikels in het Nederlands, Frans of Engels zijn opgenomen in deze systematic review.

-

Het tijdschrift van publicatie: bij twijfel over de kwaliteit van het artikel werd er gekeken naar de impact factor die ISI Web of Knowlegde (http://adminapps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=LIST_SUMMARY_JOURNAL) toekende aan het

publicerende tijdschrift. -

Het jaar van publicatie: aangezien deze systematic review handelt over eerder recente hot-topics, kwam het zelden voor dat artikels gedateerd waren.

-

De bijdrage van het artikel in het oplossen van de probleemstelling: dit vormde het belangrijkste inclusiecriteria. Wanneer de onderzoekspopulatie van een studie niet overeenstemde met de populatie die aan bod kwam in probleemstelling, werd het artikel niet opgenomen. Bijvoorbeeld studies die zich richten tot patiënten met type 2 diabetes, microalbuminurie of renaal eindfalen zijn niet gebruikt. Toch moet dit enigszins gerelativeerd worden omdat studies die overeenstemden met de onderzoekspopulatie eerder schaars waren, waardoor afwijkende studies soms toch zijn opgenomen. Zo zijn er studies opgenomen waarbij de onderzoekspopulatie geen kinderen en adolescenten waren, maar eerder een al wat oudere populatie die zich wel nog in het stadium van normo-albuminurie bevond. Deze afwijkingen van de vooropgestelde onderzoekspopulatie zullen worden meegenomen in de discussie. Daarnaast werd er ook gekeken naar het aantal proefpersonen. Wanneer studiepopulaties uit minder dan 15 personen bestonden, zijn deze niet geïncludeerd.

De referentie lijst is opgesteld aan de hand van het programma Endnote X3.

19

Resultaten 1. Inleiding Er zijn verschillende niet invasieve screeningsonderzoeken ter beschikking om subklinische structurele en functionele afwijkingen van de vaatwand vast te stellen. In dit hoofdstuk worden de verschillende onderzoeksmethodes en daaruit volgende markers toegelicht. De verschillende markers worden beschouwd als surrogate eindpunten voor het cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (38). Eerst wordt de carotic intima-media thickness (cIMT) besproken waarbij, aan de hand van echografie, de breedte van zowel de tunica intima als de tunica media ter hoogte van de carotiden bepaald wordt. Op die manier worden morfologische veranderingen ter hoogte van beide lagen gedetecteerd. Een toegenomen cIMT correleert met een hogere incidentie van cardiovasculaire gebeurtenis (38-39). Daarna wordt er dieper ingegaan op de vasculaire stijfheid. De betekenis van een toegenomen arteriële stijfheid bij de cardiovasculaire risicostratificatie van risicopatiënten wordt nog maar sinds kort naar waarde geschat. Arteriële stijfheid geeft aanleiding tot een verhoogde systolische bloeddruk en polsdruk. Die veroorzaken dan weer belangrijke cardiovasculaire aandoeningen zoals ventriculaire hypertrofie, ventriculair falen en atherosclerose. Daarnaast is systolische hypertensie ook een risicofactor voor coronaire aantasting, cardiovasculaire accidenten en voor zowel cardiovasculaire als all-cause mortaliteit (40). Studies hebben reeds aangetoond dat het vaststellen van een toegenomen vasculaire stijfheid via een non-invasieve methode belangrijke markers oplevert, die een idee geven over het mortaliteitrisico bij volwassenen met diabetes (41). Er zijn 3 methoden voorhanden voor het kwantificeren van de arteriële stijfheid: 1) Pulse wave analyses (PWA): de analyse van drukgolven aan de hand van de augmentatie en augmentatie index (zie verder). 2) Flow mediated dilatation (FMD): evalueert de endotheel dependente vasodilatatie. 3) Pulse wave velocity (PWV): geeft een idee over de arteriële distensibiliteit (uitzetbaarheid) (41).

2. De arteriële Intima-Media Thickness (IMT) 2.1.

Definitie en methodologie

Sinds de jaren negentig wordt het meten van cIMT via hoge resolutie B-mode echografie gebruikt om subklinische atherosclerose te evalueren. De A. Carotis is de voorkeursplaats om een IMT-meting uit

20

te voeren. Deze arterie heeft een oppervlakkig ligging, is relatief groot, en kan daardoor makkelijk in beeld gebracht worden. De nieuwe echografietoestellen met hoge transducers laten makkelijke identificatie van de raakvlakken tussen lumen en intima en tussen intima en adventitia toe. Dit maakt van cIMT een eenvoudige en betrouwbare meetmethode. Carotisechografie laat toe om het volledig spectrum van vaataantasting te evalueren, maar is vooral nuttig voor het vaststellen van subtiele veranderingen tijdens de vroege fase. De aanwezigheid van zulke kleine morfologische veranderingen indiceren een huidig en toekomstig cardiovasculair risico (42). Bij echografische beeldvorming van de arteriën bestaat het beeld uit twee echogene lijnen die de dichtstbijzijnde arteriële wand en de verste arteriële wand voorstellen. De raakvlakken stellen de grenzen van het intima-media complex voor. De afstand tussen lumen-intima en de media-adventitia wordt de intima-media dikte genoemd.(42)

Figuur 4 : B-mode ultrasound intima-media thickness wordt gedefinieerd als de afstand tussen de raakvlak van de lumen intima en de media-adventitia. Bron: Verhamme P, Kerkhof F, Buysschaert I, Rietzschel E, de Groot E. Carotid intima-media thickness: more than a research tool? Acta Cardiol. 2010;65(1):59-66.

Een normale carotis heeft een diameter van 6 tot 9 mm en varieert naargelang leeftijd, geslacht en ras. De intra-individuele fysiologische veranderingen in de tijd zijn beperkt (0.4-0.8 mm). Een sterk toegenomen cIMT is geassocieerd met vaataantasting ter hoogte van de coronairen, de abdominale aorta en de arteriën van de onderste ledematen (40, 43).

cIMT is zeer eenvoudig te meten bij kinderen en adolescenten. Studies hebben uitgewezen dat bij kinderen en jongeren cardiovasculaire risicofactoren zoals hypercholesterolemie, hypertensie, obesitas, T1DM, renaal eindfalen en het metabool syndroom gecorreleerd zijn met een verhoogde cIMT. In tegenstelling tot volwassenen, blijkt bij kinderen de cIMT niet significant te variëren naargelang geslacht, maar wel naargelang leeftijd, lengte en BMI. Daaruit volgt dat bij jongeren het onderscheid 21

gemaakt moet worden tussen een vermeerdering van cIMT ten gevolge van groeien of ouder worden en daarmee gepaard gaande fysiologische vasculaire adaptaties of ten gevolge van pathologische veranderingen. Zowel Jourdan als Sass hebben getracht om referentiewaarden per leeftijdscategorie op te stellen (44-45). Ondanks het feit dat de correlatie met latere cardiovasculaire gebeurtenissen bij volwassenen duidelijk is aangetoond, blijft de significantie van een toegenomen cIMT in relatie tot de langetermijn consequenties onduidelijk (46).

Afgezien van het feit dat epidemiologische studies hebben aangetoond dat een toegenomen cIMT geassocieerd is met een verhoogd huidig en toekomstig cardiovasculair risico, zijn de meningen over de betekenis van deze techniek in de klinische praktijk verdeeld. Aanhangers pleiten dat het meten van cIMT en het indentificeren van carotis plaques nuttig kan zijn bij risicostratificatie van patiënten met intermediair risico. Daarnaast zouden de metingen ook kunnen dienen in de evaluatie van de farmacologische therapie. Tegenstanders bekritiseren de hoge kosten en gebrek aan standaardisatie. Door deze controverse vindt cIMT moeilijk zijn weg naar de klinische praktijk (40, 42).

2.2.

Validiteit, accuraatheid en precisie

Verschillende studies hebben cIMT omgeschreven als een gevalideerde methode (40, 42). Desalniettemin dient deze marker met de nodige omzichtigheid geïnterpreteerd te worden. Een toegenomen cIMT staat sensu stricto niet gelijk aan de aanwezigheid van vaataantasting. Het resultaat moet altijd geïnterpreteerd worden in het kader van andere risicofactoren die het atherosclerotisch proces beïnvloeden. Een adequate kennis van de pathofysiologie is onontbeerlijk om cIMT als een sensitieve en reproduceerbare marker te gebruiken voor de progressie van de vaataantasting. Daarnaast komt het de accuraatheid en reproduceerbaarheid ten goede wanneer de verste arteriële vaatwand wordt gebruikt in plaats van de dichtstbijzijnde om de cIMT te bepalen. Hoewel deze aanbevelingen niet gestandaardiseerd zijn, worden ze toch in de meeste huidige protocollen teruggevonden. Een tweede probleem is dat cIMT vaak ter hoogte van verschillende anatomische regio’s gemeten wordt. Verder is ook geen consensus over hoeveel segmenten van en onder welke hoeken de carotis best geëvalueerd wordt. In het algemeen zijn alle protocollen adequaat, maar het ene is al informatiever en accurater dan het andere. Dit heeft tot gevolg dat IMT uit verschillende studies niet zomaar onderling vergeleken mag worden. De meeste studies opteerden wel voor echografische beelden van de verste wand van beide arteria carotides communes (42). Door het gebruik van nieuwe ultrasound systemen met hoge transducers is de reproduceerbaarheid van de cIMT verbeterd. Meetfouten bij cIMT-meting zijn afgenomen van 25-40% tot 10-20%. Studies die de echografische metingen hebben vergeleken met de histologische vaststelling hebben aangetoond dat de echografische cIMT bepaling de werkelijkheid benadert (43). 22

2.3.

Studies die overeenstemmen met de onderzoekspopulatie

Eerste auteur 1.

Järvisalo (47)

2.

Hurks (48)

3.

Singh (49)

4.

Heilman (50)

5.

Sibal (51)

6.

Margeirsdottir (52)

7.

Suys (5)

8.

Kozera (53)

9.

Rodriguez (54)

10.

Dalla Pozza (55)

11.

Bjarnegard (56)

Onderzoekspopulatie 45 T1DM, gemiddelde leeftijd 11±2j normoalbuminurie 30 controles, gemiddelde leeftijd 11±2j 26 T1DM, gemiddelde leeftijd 23.4±5.8j normoalbuminurie 36 controles, gemiddelde leeftijd 23.1±2.8j 31 T1DM, gemiddelde leeftijd 15.0±2.4j normoalbuminurie 35 controles, gemiddelde leeftijd 15.7±2.7j 30 T1DM, gemiddelde leeftijd 13.1±3.6j 30 controles, gemiddelde leeftijd 13.2±3.9j 74 T1DM, gemiddelde leeftijd 25.7±5.1j normoalbuminurie 80 controles, gemiddelde leeftijd 24.9±4.8j 314 T1DM, gemiddelde leeftijd 13,7j 11% microalbuminurie 118 controles Meisjes, 19 T1DM, gemiddelde leeftijd 14.5±2.7j normoalbuminurie 19 controles, gemiddelde leeftijd 14.5±2.6j Jongens, 16 T1DM, gemiddelde leeftijd: 14.2±3.6j normoalbuminurie 18 controles, gemiddelde leeftijd 14.4±3.3j 59 T1DM, gemiddelde leeftijd 32.0j 13.6% microalbuminurie 30 controles, gemiddelde leeftijd 31.5j 52 T1DM, gemiddelde leeftijd 11.8±3.1j 1,9% microalbuminurie 47 controles, gemiddelde leeftijd 11.8±2.8j 150 T1DM, gemiddelde leeftijd 13.9±2.8j 7,3% micro-albuminurie 58 controles, gemiddelde leeftijd 14.1±3.1j Vrouwen, 37 T1DM, gemiddelde

Cases

Controles

P

0.47±0.03

0,42±0.03

0.001

0.482±0.011

0.499±0.011

NS

0.33±0.05

0.32±0.08

NS

0.453±0.06

0.419±0.05

0.005

0.619±0.009

0.499±0.007

< 0.001

0.45± 0.054

0.44±0.045

0.04

0.497±0.058

0.482±0.041 NS

0.493±0.069

0.468±0.047

0.35 (0.260.64)

0.30 (0.210.43)

0.001

0.463±0.04

0.441±0.04

<0.001

0.463±0.029

0.423±0.011

<0.001

0.27±0.02

0.28±0.03

NS

23

12.

GłowińskaOlszewska (57)

13.

Schwab (58)

14.

Harrington (59)

15.

Vastagh (60)

leeftijd 34±7j normoalbuminurie 53 controles, gemiddelde leeftijd 33±8j 28 T1DM, gemiddelde leeftijd 17.6±1.4j 11 controles, gemiddelde leeftijd 16.8±0.9j 94 T1DM, gemiddelde leeftijd 12.3±8.3j 40 controles, gemiddelde leeftijd 12.3±7.7j 66 T1DM, gemiddelde leeftijd 14.1±2.5j normoalbuminurie 32 controles, gemiddelde leeftijd 14.2±3j 42 T1DM, gemiddelde leeftijd 34±10j, normoalbuminurie 41 controles, gemiddelde leeftijd: 34±9j

0.49±0.06

0.42±0.03

0.001

0.571±0,083

0,548±0,079

0,041

0.43±0.05

0.42±0.05

NS

0.523±0.055

0.003

0.526±0.111 (T1DM < 10j)

0.527±0.150 (T1DM > 10j)

Uit de studies die subklinische vaataantasting bij kinderen met T1DM aan de hand van de cIMT geëvalueerd hebben, kan geen eenduidige conclusie getrokken worden. Van de 15 geselecteerde studies, stellen 10 studies vast dat de cIMT bij de T1DM-populatie is toegenomen. In 6 van die 15 studies gaf de auteur aan dat de onderzochte populatie bestond uit kinderen en jongeren met T1DM zonder microalbuminurie. Gezien dit aansluit met de vooropgestelde populatie in de probleemstelling, werden deze onderzoeken in de verdere bespreking weerhouden. In slechts 2 van die 6 studies, deze van Järsvisalo en Sibal, stelden onderzoekers vast dat de T1DM-populatie een significant toegenomen cIMT had ten opzichte van de controles (47, 51). In de overige vier onderzoeken, van Hurks, Singh, Suys en Harrington, werd aangetoond dat de cIMT niet significant verhoogd was bij T1DM patiënten in vergelijking met de controles (5, 48-49, 59). Schwab, Heilman, Margeirsdottir en Glowinska-Olszewska onderzochten kinderen en jongeren met T1DM maar gaven geen gegevens vrij omtrent een eventuele proteïnurie (50, 52, 57-58). Alle 4 de studies wezen uit dat de cIMT bij de T1DM patiënten significant was toegenomen. Alhoewel hieruit geen besluiten kunnen getrokken worden over een al dan niet toegenomen cIMT in de fase van normoalbuminurie, kan hier toch uit afgeleid worden dat reeds op kinderleeftijd de cIMT al toegenomen kan zijn bij T1DM ten opzichte van gezonde leeftijdsgenoten. De onderzoekspopulaties in de studies van Rodriguez, Kozera en Dalla Pozza bestaan voor het grootste deel uit T1DM patiënten zonder proteïnurie, slechts een aantal bevinden zich al in het stadium van microalbuminurie (53-55). Alle drie de studies concluderen dat de cIMT significant groter is bij de

24

cases dan bij de controles. Of het voornamelijk de patiënten zijn met micro-albuminurie die voor dit significante resultaat zorgen, valt niet af te leiden. Bjarnegard en Vastagh bestudeerden de cIMT bij al wat oudere patiënten die nog geen proteïnurie hadden. De beide studies komen tegenstrijdige resultaten uit (56, 60). De studies van Dalla Pozza en Margeirsdottir hebben de grootste populaties, en beide komen een significant resultaat uit (52, 55). Al deze 15 onderzoekers beschouwden cIMT als een surrogate marker van atherosclerose. Tot slot dient er opgemerkt te worden dat bepaalde onderzoekers hun resultaten afgerond heb tot 2 eenheden na de komma in plaats van tot 3 eenheden na de komma. Eerst en vooral komt dit vermoedelijk de accuraatheid niet ten goede. Ten tweede kan dit de interpretatie van resultaten beïnvloeden en zelfs een eventuele significantie maskeren.

3. Het evalueren van de arteriële stijfheid: Pulse wave analysis (PWA), pulse wave velocity (PWV) en de flow mediated dilatation (FMD) Het centraal arterieel vaatstelsel is een actief systeem dat nog vele functies heeft naast het geleiden van bloed. Eén van de voornaamste functies is het dempen van de drukken en de golven die ontstaan ten gevolge van intermittente ventriculaire ejectie. Door de buffercapaciteit van het vaatsysteem wordt een pulsatiele flow omgezet tot een continue flow naar de perifere organen toe. Verder leidt de bufferfunctie tot het afzwakken van de centrale polsdruk die op zijn beurt zorgt voor een reductie van de cardiale arbeid bij een bepaalde cardiale output. Tot slot draagt de bufferfunctie ook onrechtstreeks bij tot een optimale ventriculaire-vasculaire koppeling en bepaalt de transmissiesnelheid van de voorwaartse en de reflectoire golf (37).

3.1.

Pulse wave analyse

3.1.1. Definitie en methodologie

De eerste opname van de arteriële pulse pressure wave dateert al van meer dan een eeuw geleden en werd uitgevoerd aan de hand van invasieve katheterisatie. Sinds de jaren tachtig kan de arteriële pulse pressure geregistreerd worden via een niet-invasieve methode. Tegenwoordig wordt de pulse wave op eenvoudige wijze geregistreerd door middel van applanatie tonometrie. Een meer bekende toepassing van deze techniek is het meten van intra-occulaire drukken. De pulse wave wordt geregistreerd aan de hand van zeer gevoelige druksensoren die aangebracht worden op de huid, ter hoogte van een arterie. Vervolgens worden er pressure waves opgenomen die zeer gelijkaardig zijn aan de intra-arteriële opnames. Het gebruik van eenvoudige techniek zoals applanatie tonometrie in combinatie met de snel 25

evoluerende computer analyse software, hebben geleid tot een hernieuwde interesse in de pressure wave (37). De pulse pressure waveform wordt gevormd door enerzijds een initiële golf die ontstaat als gevolg van de druk die gegenereerd wordt in het linker ventrikel en anderzijds door een terugkomende golf die gereflecteerd wordt vanuit de periferie. Deze gereflecteerde golf ontstaat ter hoogte van arteriële vertakkingspunten en regio’s met impedantie mismatch. Aan de hand van applanatie tonometrie kan de pulse pressure wave gedetecteerd, gevisualiseerd en vervolgens geëvalueerd worden. De arterie wordt platgedrukt tussen de sensor van een microdrukmeterprobe en de onderliggende structuren. Op deze manier wordt de intra-arteriele polsdruk doorgegeven van de arteriële wand naar de sensor. Deze drukgolf wordt dan gedigitaliseerd en weergegeven op een computerscherm (61-63). Tijdens de diastole doet zich ter hoogte van de aorta descendens en in normale omstandigheden een superpositie voor van een gereflecteerde golf op de voorwaartse golf. Op deze wijze wordt de coronaire perfusie tijdens de diastole verder bevorderd en wordt de ventriculair-vasculaire koppeling geoptimaliseerd. Een vervroegde return van deze retrograde golf leidt tot een toename (= augmentatie) van de systolische druk, een afname van de diastolische druk en een verstoring van de bevloeiing van de coronairen tijdens diastole. De oorzaken van vervroegde terugkeer zijn veelvuldig. Ten eerste kan de afstand tussen het hart en de zone waar de gereflecteerde golf ontstaat afgenomen zijn. Ten tweede kan in het geval van arteriële stijfheid de golfsnelheid toenemen. Als laatste kan de duur van de cardiale cyclus toegenomen zijn. Het finale effect op de centrale bloeddruk wordt niet enkel bepaald door de timing van de wavereflectie maar ook door de amplitude van de gereflecteerde golf. Bijgevolg wordt pulse wave analyse benaderd als een superpositie van een gereflecteerde terugwaartse drukgolf op een voorwaartse drukgolf. De bijdrage van de gereflecteerde golf aan de totale drukgolf wordt de augmentatie genoemd. Deze kan uitgedrukt worden als een absolute waarde, de augmentatie druk (AD), of als verhouding ten opzichte van de totale drukgolf, de augmentatie index (AI). De augmentatie wordt geschat aan de hand van de toename in pressure wave van de eerste etage van de aorta descendens pressure wave ten opzichte van de piek van de golf, dit uitgedrukt in percentage ten opzichte van de piekgolf (zie figuur 5) (37, 61).

26

Figuur 5: De carotis waveform wordt opgenomen aan de hand van applanatie tonometrie. De hoogte van de late systolische piek (P1) boven de buiging (P2) definieert de augmentatie druk. De ratio augmentatie druk ten opzichte van de pulse pressure definieert de AIx Bron: Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. European Heart Journal. 2006 November 1, 2006;27(21):2588-605.

De AIx wordt in vele studies gebruikt als een indirecte marker van arteriële stijfheid. Dit staat in contrast met de PWV, die een directe meting is van de arteriële stijfheid. Desalniettemin levert het bijkomende informatie met betrekking tot de golfreflectie. Het is belangrijk dat de pulse wave analyse niet als een entiteit op zich wordt benaderd, maar gekoppeld wordt aan de PWV ter hoogte van de aorta en zo een bijdrage levert bij het inschatten van de arteriële stijfheid (62). Studies hebben aangetoond dat de centrale AIx en de centrale pulse pressure onafhankelijke predicitieve factoren zijn voor mortaliteit bij patiënten met renaal eindfalen, hypertensie, of die percutane coronaire interventie (PCI) ondergingen (62). De Framingham Heart Study ontkrachtte dat in de algemene populatie de centrale AIx geassocieerd is met een toegenomen risico voor cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit (64).

3.1.2. Validiteit, accuraatheid en precisie

Het is van belang dat arteriële drukgolven geanalyseerd worden op centraal niveau. De centrale pulse wave stelt immers de ware load voor waaraan de wand van de aorta en de grote arteriën worden blootgesteld. Daarom wordt een PWA-registratie bij voorkeur ter hoogte van de A. carotis of de aorta descendens uitgevoerd. De PWA kan ook opgenomen worden ter hoogte van de A. radialis. Daarbij wordt gebruik gemaakt van een transferfunctie om de centrale pulse waveform te benaderen. Het uitvoeren van applanatie tonometrie ter hoogte van de radialis is eenvoudiger uit te voeren dan ter hoogte van de carotis, aangezien deze arterie mooi ondersteund wordt door botweefsel. Maar door het

27

gebruik van een transferfunctie lijkt de registratie aan accuraatheid in te boeten. De PWA concentreert zich op drie belangrijke parameters: centrale polsdruk (PP), centrale systolische druk en augmentatie index (AI) (zie figuur 5) (62). Eén van de grootste moeilijkheden bij PWA is het kwantificeren van zowel relatieve (augmentatie index) als absolute waarden (de polsdruk, de augmentatie druk en de systolische bloeddruk). De augmentatie index wordt uitgedrukt als een percentage van de totale pulse pressure wave en is onderhevig aan interobservationele variabiliteit. Daarnaast is bij kwantificatie van de absolute waarden een calibratie vereist. Deze calibratie is gebaseerd op de veronderstelling dat de gemiddelde bloeddruk constant is over het arteriële verloop naar de periferie toe. De bloeddruk wordt dan gemeten met een gevalideerd toestel ter hoogte van de A. Brachialis. Vervolgens wordt de polsdruk berekend door de diastolische bloeddruk van de systolische bloedddruk af te trekken (62). PWA wordt beschouwd als een eenvoudige, niet-invasieve, gevalideerde methode om de arteriële stijfheid te meten. Studies hebben namelijk geconcludeerd dat AIx bekomen aan de hand van applanatie tonometrie ter hoogte van de carotis en de AIx bekomen met invasieve katheterisatie voldoende overeenstemmen. Applanatie tonometrie is een eenvoudig aan te leren techniek met een goede reproduceerbaarheid op zowel inter- als intraobservationeel gebied. De precisie zou zelfs groter zijn dan die van bepaalde automatische drukmeters (61, 63). Over de validiteit van de transferfunctie die gebruikt wordt bij radialis tonometrie zijn de meningen verdeeld. Studies die de correlatie onderzochten tussen AIx opgenomen ter hoogte van de radialis en de AIx bekomen via invasieve katheterisatie, komen tegenstrijdig resultaten uit. De mindere accuraatheid zou op zich niet te wijten zijn aan de transferfunctie, maar eerder aan calibratiefouten die optreden (61, 65). Desondanks dat deze techniek eenvoudig toe te passen is bij jongeren, ontbreken studies die bevestigen dat PWA een gevalideerde methode is bij deze populatie (40, 46, 50). Het voornaamste probleem is dat jongeren zeer compliante vaten hebben waardoor het amplificatiefenomeen sterk optreedt. Dit fenomeen houdt in dat naarmate de pressure wave de perifere, vertakkende en stijvere vaten nadert, er versterking optreedt van de golfreflectie die zich verder doorzet naar de pulse pressure wave. Het netto resultaat is dat de amplitude van de perifere pressure wave groter is dan de pulse pressure wave ter hoogte van de centrale arteriën. Daardoor wordt de systolische bloeddruk en de polsdruk bij jongeren vaak overschat (40, 62). Verder dient er ook een onderscheid gemaakt te worden tussen adolescenten en kinderen. Bij kinderen lijkt de drukgolf paradoxaalgewijs op een drukgolf gemeten bij ouderen waarbij de amplificatie van de drukgolf tussen de aorta en brachialis is afgenomen. De oorzaken hiervan zijn de lichaamslengte en de timing van de golfreflectie. Deze gereflecteerde golven keren namelijk vroeger terug naar de centrale arteriën, waardoor de superpositie van de golf voornamelijk gebeurt tijdens de systole. De compliantie neemt toe naarmate de patiënten groeien en hun arterieel oppervlak toeneemt (46). 28

3.1.3. Studies die overeenstemmen met de onderzoekspopulatie

Eerste auteur 1.

Urbina (41)

Onderzoekspopulatie

AIx %

Cases vs Controles

P

535 T1DM, gemiddelde leeftijd 14.6±3.3j 241 controles, gemiddelde leeftijd 17.8±3.5j Mannen, 22 T1DM, gemiddelde leeftijd 25.9±5.6j normoalbuminurie 13 mannelijke controles, gemiddelde leeftijd: 25.4±1.4j

AIx-75 A. Radialis

2.07±10.9

-0.52±10.8

<0.03

AIx-75 A. Radialis

-5

-20

<0.05

4.787±13.0

-2.22±10.6

0.02

2.

Gordin (66)

3.

Heilman (50)

30 T1DM, gemiddelde leeftijd: 13.1j±3.6 30 controles, gemiddelde leeftijd 13.2j±3.9

Gordin (67)

401 T1DM, gemiddelde leeftijd: 40.5±0.9j normoalbuminurie 185 controles, gemiddelde leeftijd 41.6±1.2j

AIx-75 A. Radialis

10.0±1.2

17.3±0.6

<0.001

Haller (68)

Kinderen, tussen de 10 en 18 j 98 T1DM, 57 controles

AIx-75 A. Radialis

1.88±10.75

3.31±10.36

0.0031

4.

5.

AIx-75 A. Radialis

De studies die de invloed van T1DM op de AIx bij jongeren evalueren, zijn schaars. In alle studies is de AIx gestandaardiseerd naar een hartritme van 75, dit wordt dan genoteerd als AIx-75. Enkel bij de 2 studies van Gordon was microalbuminurie een exclusiecriterium (66-67). Omdat deze 2 studies een te klein aantal patiënten onderzochten om er conclusies uit te trekken, zijn nog andere studies met jongeren opgenomen en geanalyseerd. Bij die studies werd de proteïnuriestatus van de onderzoekspopulatie niet geëvalueerd. Alle studies kwamen eenduidig tot de conclusie dat de AIx significant is verhoogd bij T1DM-jongeren in vergelijking met gezonde controles. Bijgevolg besloten alle studies dat T1DM jongeren een toegenomen vasculaire stijfheid hebben. Dit wordt dan in relatie gebracht met een toegenomen huidig of toekomstig cardiovasculair risico. Ondanks dit eenduidig resultaat heeft de Framingham studie aangetoond dat het vaststellen van arteriële stijfheid aan de hand van AIx geen implicatie is voor een verhoogd cardiovasculair risico (64). Er is dus onduidelijkheid over de klinische gevolgstrekking van dit resultaat. Alle studies hebben de AIx uitgevoerd ter hoogte van de radialis en vervolgens gebruik gemaakt van een transferfunctie. Aangezien onderzoek heeft uitgewezen dat het gebruik van transferfuncties de accuraatheid negatief beïnvloedt, moeten uit deze resultaten met de nodige voorzichtigheid conclusies getrokken worden. 29

3.2.

De Pulse Wave Velocity (PWV)

3.2.1. Definitie en Methodologie

In 1922 is het begrip pulse wave velocity voor het eerst omschreven door Bramwell en Hill (69). Het is gebaseerd op het principe dat de polsdruk die gegenereerd wordt door het linker ventrikel, zich voortplant over het arterieel systeem aan een snelheid die bepaald wordt door de samenstelling van de arteriële wand (40). De PWV is gelijk aan de afstand die een pulse wave aflegt binnen een bepaalde tijd. Het komt er dus op neer om de tijd te meten die de wave aflegt over een gegeven afstand in het bloedvat (zie figuur 6) (70). De afstand tussen twee plaatsen waar de druk wordt opgenomen (∆ L) wordt gedeeld door de tijd die de pulse wave nodig heeft om van punt 1 naar punt 2 te geraken (∆ t). Dit kan enerzijds gebeuren door twee probes te plaatsen op de twee punten en de drukgolven simultaan op te nemen. Anderzijds kunnen de drukgolven op de verschillende punten los van elkaar worden opgenomen. De vertraging tussen de twee punten wordt dan simultaan gemeten ten opzichte van R golf van het QRS complex. De tijd wordt gemeten vanaf de voet van de waveform op het eerste punt tot de voet van de waveform het tweede punt bereikt. Verschillende soorten waveforms kunnen gebruikt worden voor deze analyse zoals druk, distentie en dopplersignalen. De meest gebruikte methode is het meten van de druk aan de hand van applanatie tonometrie (61-62).

Figuur 6: Het meten van PWV Bron: Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. European Heart Journal. 2006 November 1, 2006;27(21):2588-605.

Aan de hand van de Moens-Korteweg vergelijking kan de PWV berekend worden: PWV = √ (Eh / 2rp), waarbij E = Young’s modulus of de incrementale elastische modulus van het wandmateriaal, h = de dikte van de bloedvatwand, r = de binnenste radius van het bloedvat en p = de viscositeit van het bloed. Een andere bruikbare vergelijking is deze van Bramwell en Hill waarbij PWV gerelateerd wordt aan distensibiliteit: PWV = √ (∆PV/∆Vp) = √ (1/pD) waarbij ∆PV/∆V = de relatieve volume 30

elasticiteit naar het bloedvatsegment, p = densiteit van bloed en D = distensibiliteit (63). De MoensKorteweg vergelijking geeft aan dat in een arterieel segment met een constante wanddikte en radius, de PWV sterk afhankelijk is van elastisch materiaal waaruit de wand is opgebouwd (37). De Framingham Heart Study is een grootschalige studie die verschillende cardiovasculaire markers en het daarmee gepaard gaande CV-risico heeft geëvalueerd. Hierbij werd tot de conclusie gekomen dat een toegenomen arteriële stijfheid gemeten aan de hand van de aorta PWV geassocieerd is met een verhoogd risico (tot 48%) op een eerste CV event. De carotis-radialis PWV daarentegen, een marker die de musculaire, perifere arteriën evalueert, is niet geassocieerd met een verhoogd risico op een cardiovasculair event. Bij het registreren van de PWV wordt gebruik gemaakt van een veilige en eenvoudige techniek die relatief goedkope apparatuur vereist. Dit alles biedt perspectieven voor de klinische praktijk (62, 64). De PWV versnelt naargelang de vasculaire stijfheid toeneemt en de vasculaire schade oploopt. In vele studies wordt PWV beschouwd als een surrogaat eindpunt voor CV ziekte. Vlachopoulus et al. hebben aan de hand van een meta-analyse de betekenis van de aorta PWV onderzocht. Zij kwamen tot de conclusie dat bij mensen met een verhoogde PWV het relatieve risico (RR) voor cardiovasculaire events (2,26), cardiovasculaire mortaliteit (2,02) en algemene mortaliteit (1,90) ten opzichte van mensen met een normale PWV was toegenomen. De hoog-risico populatie (coronaire aantasting, renaal falen, hypertensie) had een toegenomen RR (2,44) wanneer de PWV verhoogd was. Een toegenomen PWV van 1m/s in associatie met leeftijd, geslacht en risicofactoren vermeerderde het risico op CV events met 14% en op zowel CV- als totale mortaliteit met 15%. Er kan dus geconcludeerd worden dat stijfheid van de aorta een sterke predictor is van toekomstige CV events, CV mortaliteit en totale mortaliteit. De predictieve mogelijkheden van de arteriële stijfheid zijn groter bij mensen met een verhoogd CV risico (71). Studies hebben deze vaststellingen in verband met aorta PWV al aangetoond in verschillende populaties, bij zowel gezonde personen als bij personen met hypertensie, type 2 diabetes en renaal eindfalen (62). Tot slot heeft onderzoek uitgewezen dat de aorta PWV een betere predictieve waarde heeft dan de klassieke CV risicofactoren. Een PWV meting kan dus beschouwd worden als een waardevolle bijkomende marker bij de stratificatie van hoogrisico patiënten (62).

3.2.2. Validiteit, accuraatheid en precisie

Het meten van de PWV wordt algemeen aanvaard als de meest eenvoudige, niet invasieve en reproduceerbare methode om arteriële stijfheid te bepalen. Daardoor wordt het beschouwd als de gouden standaard bij het meten van arteriële stijfheid. De PWV over de aorta-iliacaal pathway is de meest klinisch relevante parameter van arteriële stijfheid aangezien dit gebied betrekking heeft op het 31

deel van het arterieel systeem met de grootste bufferfunctie. De PWV ter hoogte van de aorta en zijn vertakking is een weerslag van wat er ter hoogte van het linker ventrikel gebeurt. Deze regio is dus verantwoordelijk voor de meeste pathofysiologische effecten van arteriële stijfheid (61-62). Net zoals bij PWA maakt PWV ook gebruik van de eenvoudige en reproduceerbare techniek applanatie tonometrie. Zowel de inter- als de intra-operator variabiliteit is beperkt. Merkwaardig is dat er geen studies zijn uitgevoerd die aantonen dat de PWV gemeten aan de hand van applanatie tonometrie voldoende correleert met de PWV die invasief gemeten is. Wel is vastgesteld dat PWV gemeten via transcutane fotoplethysmografie correleert met de PWV die invasief gemeten is (61). Een nadeel bij PWV is dat bij patiënten met het metabool syndroom, obesitas, diabetes en perifeer vaatlijden de accuraatheid van de meting ter hoogte van de femoralis in gedrang komt (62). Daarnaast is het meten van de PWV ook bloeddrukafhankelijk. Bij hoge drukken, gaat de kracht in de vaatwand overgedragen worden van de elastine- naar de collageenvezels om ruptuur van het bloedvat te voorkomen. Aangezien collageen stijver is dan elastine gaan hogere drukken in verhouding gepaard gaan met een mindere uitrekking van de wand (37). Studies in verband met de validiteit en reproduceerbaarheid bij de pediatrische populatie ontbreken (40).

3.2.3. Studies die overeenstemmen met de onderzoekspopulatie

Eerste auteur 1.

Urbina(41)

2.

Gordin (66)

3.

Heilman(50)

Onderzoekspopulatie 535 T1DM, gemiddelde leeftijd 14.6±3.3j 241 controles, gemiddelde leeftijd 17.8±3.5j Mannen, 22 T1DM, gemiddelde leeftijd 25.9±5.6j normoalbuminurie 13 mannelijke controles, gemiddelde leeftijd: 25.4±1.4j 30 T1DM, gemiddelde leeftijd, 13.1±3.6j 30 controles, gemiddelde leeftijd 13.2±3.9j

PWV

Cases

Controles

P

PWV Aorta

5.42

5.11

≤0,001

PWV Aorta

6.5

6.5

NS

PWV Aorta

5.42

5.16

0.1

6.00±1.74

0.0002

5.90±0.92 4.

Vastagh (60)

42 T1DM, gemiddelde leeftijd: 34±10j normoalbuminurie, 41 controles, gemiddelde leeftijd: 34±9j

PWV Aorta

(T1DM < 10j)

7.20±1.74 (T1DM > 10j)

Ondanks dat PWV bij volwassenen naar voor geschoven wordt als de gouden standaard voor het evalueren van de arteriële stijfheid, is het aantal studies dat uitgevoerd werd bij kinderen zeer gering. 32

Verder wordt in vele studies naast de centrale PWV(carotis-femoralis), ook de perifere PWV (carotisradialis en carotis-doralis pedis) bestudeerd (41). Nochtans heeft de Framingham Heart Study aangetoond dat enkel de centrale arteriële stijfheid geassocieerd is met een hoger cardiovasculair risico (64). Op de vraag, “Welke klinische bijdrage levert het vaststellen van perifere stijfheid?”, is niet onmiddellijk een wetenschappelijk antwoord te formuleren. Daarnaast neemt PWV niet enkel toe onder invloed van toegenomen arteriële stijfheid, maar ook hypertensie beïnvloedt deze marker. Het is moeilijk te onderscheiden of de toename van PWV bij T1DM-patiënten initieel te wijten is aan de verstijving van de vaten of dit ten gevolge van hypertensie optreedt. Enkel in Gordin’s studie was PWV bij T1DM niet significant toegenomen ten opzichte van de controles. Hij was ook de enige die vaststelde dat de bloeddruk niet significant verhoogd was. Hij onderzocht wel enkel mannen met T1DM (66). Vastagh maakte in zijn studie het onderscheid tussen T1DM-patiënten die al dan niet langer dan 10 jaar gediagnosticeerd waren. Er was wel degelijk een significante toename van de PWV bij T1DM die al meer dan 10 jaar geleden werd vastgesteld in vergelijking met T1DM die zich minder lang had gemanifesteerd. Dit zou kunnen bevestigen dat de vaatverstijving toeneemt naargelang de ziekteduur. Een significant toegenomen PWV werd ook vastgesteld wanneer de T1DM-populatie, ongezien de duur, werd vergeleken met de gezonde controles. De patiënten verkeerden in de fase van normoalbuminurie, bijgevolg kan geconcludeerd worden dat er voorafgaand aan het stadium van proteïnurie al vaatverstijving kan optreden. Omdat dit resultaat haaks staat op het besluit van Gordin, en omdat er geen studies zijn die dit resultaat bevestigen, moet deze conclusie met de nodige bedachtzaamheid geïnterpreteerd worden (60). Urbina evalueerde de PWV bij een grote groep jongeren en kwam daarbij tot de conclusie dat PWV verhoogd is bij de T1DM-populatie ten opzichte van de controles. Daaruit werd besloten dat de vaatverstijving bij jongeren met T1DM een feit is (41). Ook Heilman bevestigde deze conclusie in zijn studie (50). Tot slot kan worden gesteld dat studies die de relatie onderzochten tussen T1DM en PWV, bij zowel volwassenen als jongeren, te schaars zijn om conclusies uit te trekken. Aan de hand van huidige beschikbare studies kan geen antwoord geformuleerd worden op de vraag of arteriële stijfheid het stadium van microalbuminurie voorafgaat. Indien studies een significant resultaat bekomen, zal het ook interessant zijn om te evalueren of dit enerzijds te wijten is aan hypertensie of anderzijds aan de daadwerkelijke toename van de vasculaire stijfheid. 3.3.

Brachial artery flow mediated dilatation (FMD)

33

3.3.1. Definitie en methodologie

Het vasculair endotheel is een dynamisch paracrien orgaan dat verschillende factoren secreteert ter regulatie van de vasculaire tonus. Wanneer het endotheel onderworpen wordt aan shear stress, reageert het met de loslating van vasodilatoren. Een samenspel van prostaglandines, calcium, hyperpolarisatiefactoren, groeifactoren en celmembraanreceptoren staan in voor een complexe signaaltransductie die nog niet volledig uitgeklaard is. Dit triggert finaal een nitraatoxide (NO) loslating, wat aanleiding geeft tot een flow gemedieerde vasodilatatie (zie figuur 7). Een disfunctie van het endotheel wordt gezien als een belangrijke factor in het ontwikkelen van vaatverkalking, hypertensie en hartfalen. Op dit principe is FMD bepaling gebaseerd (39, 72).

Figuur 7: De fysiologie van de FMD Bron: Moens AL, Goovaerts I, Claeys MJ, Vrints CJ. Flow-Mediated Vasodilation*. Chest. 2005 June 1, 2005;127(6):225463.

Met behulp van echografie kunnen de verandering in diameter gemeten worden op het moment dat het bloedvat antwoord biedt aan een toegenomen flow. Deze flow kan geïnduceerd worden door een voorafgaande periode van ischemie of door handopwarming. Onderzoek heeft uitgewezen dat bij mensen met vaataantasting en cardiovasculaire risicofactoren de respons van het endotheel op een 34

toegenomen flow afgenomen is. Daarnaast correleert de FMD ook met de vasodilaterende capaciteiten van de coronairen (73). Voor een correcte uitvoering van dit onderzoek is een echografietoestel met hoge resolutie die gekwalificeerd is voor vasculaire en cardiale beeldvorming vereist. Om hoge resoluties te bekomen dient het echografietoestel voorzien te zijn van een multifrequente (5-13 MHz) lineaire matrix probe. Daarnaast zijn ook nog een super VHS video, printer en software voor de beeldverwerking en analyse nodig (40, 73). Ter bevordering van de accuraatheid zou een reeks maatregelen moeten getroffen worden. Ten eerste zou de patiënt nuchter moeten zijn, de inname van vetrijke voeding kan namelijk gepaard gaan met acute endotheel disfunctie. Ten tweede zou de patiënt geen vasoactieve substanties mogen innemen zoals cafeïne, tabak en vitamine C vanaf twaalf uur voor het onderzoek. Verder dient ook medicatie die de vasculatuur beïnvloedt vermeden te worden. Hieronder vallen acetylsalicylzuur, antihypertensiva en orale contraceptiva. Bij vrouwen dient ook genoteerd worden in welke fase van de menstruele cyclus ze zich bevinden, aangezien hormonen de vasculaire functie beïnvloeden (40, 73). Tien minuten voor het onderzoek wordt de patiënt in supinatie op de onderzoekstafel gepositioneerd, zo krijgt de bloeddruk voldoende tijd om te normaliseren. Aangezien dat de brachiale diameter significant verschilt gedurende de cardiale cyclus worden ter monitoring ECG elektrodes aangebracht (40, 73). Vervolgens wordt het manchet aangebracht ter hoogte van de te onderzoeken regio. Het staat nog ter discussie welke regio optimaal is. Volgens de ‘Internationale Brachial Reactivity Task Force’ kan het manchet zowel boven als onder de fossa antecubitale geplaatst worden (72). De ‘European Society of Hypertension’ geeft de voorkeur aan het plaatsen van de manchet onder de fossa antecubitale. Volgens hen kan het plaatsen van het manchet boven de fossa, het dichtklappen en verplaatsen van de arterie tot gevolg hebben. Met behulp van een stereotactische arm wordt de probe nauwkeurig gepositioneerd en wordt de brachialis via de longitudinale as in beeld gebracht, 5 tot 10 cm proximaal van het bloeddrukmanchet (73). Wanneer een scherp beeld bekomen wordt door het centrum van het bloedvat met optimaal contrast tussen de bloedvatwanden en het lumen kan de steunarm gefixeerd worden. Vervolgens wordt er een Doppler signaal opgenomen in het centrum van het bloedvat met diameter van 1.5 mm. Indien mogelijk wordt de B-mode synchroon gesteld met de Rgolf van het EKG. De baseline beeldvorming en het Doppler signaal worden geregistreerd gedurende 30-60 seconden. Daarna wordt de manchet opgeblazen tot een suprasystolische druk gedurende 5 minuten. Vervolgens wordt de lucht snel uit het manchet gelaten waarbij het Doppler signaal en de arteriële beeldvorming gedurende 2 tot 5 minuten worden opgenomen. De FMD wordt dan berekend door de maximale verandering in diameter vanaf de baseline ten opzichte van de diameter van de baseline, dit uitgedrukt in percentages (37, 73).

35

Naast de FMD is er ook de endotheliale onafhankelijke vasodilatatie. Hierbij wordt de arteriële vasodilatatie geïnduceerd door het sublinguaal toedienen van nitroglycerines (NG). Eerst wordt gedurende 30 seconden tot 1 minuut de basale arterie en het doppler signaal geregistreerd. Vervolgens wordt er sublinguaal een NG toegediend. Na 3 tot 5 min wordt de arterie opnieuw geëvalueerd. De NG gemedieerde dilatatie wordt berekend door de maximale toename in diameter uit te drukken als een percentage van de baseline diameter (40, 73). De flow gemedieerde en NG gemedieerde dilatatie evalueren elk verschillende functies van de intima. De FMD biedt een antwoord op de vraag of het endotheel nog kan anticiperen op toegenomen shear stress. De NG gemedieerde dilatatie controleert of gladde spiercellen nog functioneel zijn en zo in staat zijn om een vasodilatatie te veroorzaken. Indien uit dit onderzoek blijkt dat de vasodilaterende capaciteit van de gladde spiercellen van het bloedvat afgenomen is (een afname van NG-gemedieerde dilatatie), dan gaat FMD hoe dan ook afgenomen zijn. Een NG gemedieerde dilatatie wordt vaak uitgevoerd ter controle. Zo wordt gekeken of de afgenomen FMD wel degelijk een consequentie is van de endotheliale disfunctie en niet afgenomen is omwille van een gladdespiercel disfunctie. Een punt van kritiek is dat wanneer vaatcalcificaties progressief verder evolueren, dit op een bepaald moment ook ten koste van de functionaliteit van de gladdespiercel gaat. Dit verlies aan gladdespiercel functionaliteit treedt wel pas in een latere fase dan de endotheliale disfunctie op. Dit zou kunnen betekenen dat het meten van NG gemedieerde dilatatie, die vaak gepaard gaat met het meten van FMD, van ondergeschikt belang is (74). Bij gezonde mensen ligt de FMD tussen de 7 en de 10% van de baseline diameter, bij mensen met cardiovasculaire aantasting is de FMD afgenomen naar 0-5%. Enerzijds neemt FMD dus of onder invloed van vaatverkalking en cardiovasculaire risciofactoren. Anderzijds gaat het bij het invoeren van risicoreducerende maatregelen terug toenemen. Dit maakt dat FMD een goed prognostisch instrument is in de preventieve cardiologie (39).

3.3.2. Validiteit, accuraatheid en precisie

Een minpunt van FMD is dat het gekenmerkt wordt door een grote variabiliteit, zowel op individueel niveau als op het niveau van de populatie. Dit is te verklaren door de verschillende patiëntgerelateerde factoren waarvan FMD afhankelijk is en door de grote intra- en interobserver variatie. Eén studie heeft aangetoond dat de variatie binnen eenzelfde sessie gemiddeld 1,1% bedroeg. De variatie tussen de verschillende sessies zat tussen de 3,6 en 3,8% (39-40). Verder wordt FMD ook beïnvloed door de diameter van de brachialis. Een diameter kleiner dan 2.5 mm is moeilijk om te meten. Hoe kleiner de arterie, hoe groter het percentage FMD. Bijgevolg moet de baseline grootte mee in overweging worden genomen (40). 36

Een gevolg van deze variabiliteit is dat, om de reproduceerbaarheid te garanderen, de onderzoekers een uitgebreide opleiding moeten krijgen. Een studie die herhaaldelijke metingen van FMD heeft uitgevoerd heeft een interobservatie correlatie gevonden van 0,88. Er werd geen significant verschil teruggevonden, maar de limieten voor overeenkomst waren ruim genomen in vergelijking met de gemiddelde FMD meting. Er zijn echter een aantal aandachtspunten waar de operator op moet letten. Ten eerste is het van belang bij de beeldvorming van de bloedvatwand dat de arterie als een dubbele lijn wordt afgebeeld. Indien dit niet het geval is, indiceert dit dat de probe niet loodrecht op de bloedvatwand is geplaatst. Een tweede aanbeveling is dat de arterie longitudinaal in beeld wordt gebracht. Cross-sectionele beeldvorming zou minder accuraat zijn. Ten derde worden de metingen best uitgevoerd op hetzelfde moment van de cardiale cyclus, waarbij de R golf op het ECG een bruikbaar element is om het einde van diastole te bepalen (40). De moeilijkheden bij het verkrijgen van precieze metingen zorgen voor de nodige problemen bij het bepalen van normale waarden. Gepubliceerde schattingen over de normale FMD liggen in een ruim bereik van 8.24±4.51% tot 11.98±0.6%. Er zijn weinig data voorhanden met betrekking tot de pediatrische populatie. Järvisalo et al onderzochten 150 kinderen en vonden een gemiddelde FMD piek van 7.7±4.0% (74). Leeson et al publiceerden een studie met een grotere populatie, namelijk 361 gezonde kinderen, maar gebruikte daarbij de A-mode methode waardoor de data niet te vergelijken zijn met de meer gebruikte B-mode methode. In afwachting van normatieve data maken studies best gebruik van case-control study. Hierbij moet telkens de reproduceerbaarheid van de meting geëvalueerd worden (40). De FMD techniek heeft nog nadelen. Ten eerste is de toename van shear stress, die de NO release triggert, afhankelijk van de bloedviscositeit. Veranderingen in hematocriet beïnvloeden de respons van een arterie op een toegenomen flow. Ten tweede wordt de toename in bloedflow gekwantificeerd aan de hand van de arteriële diameter en de golfsnelheid. Maar de arteriële diameter wordt ook gebruikt om het effect van NO te meten, wat maakt dat de stimulus en de respons niet onafhankelijk van elkaar zijn verworven. Dit kan partieel gecorrigeerd worden door de stimulus (de toegenomen flow) en de respons (de toename van arteriële diameter) op verschillende momenten te meten. De maximale flow wordt echter een aantal seconden voor de eerste veranderingen in diameter bereikt (73). Ondanks het feit dat de correlatie met CV risico bij volwassenen duidelijk is aangetoond, blijft bij kinderen en jongeren de significantie van een afgenomen FMD in relatie tot de langetermijn consequenties onduidelijk (46). Verder blijkt dat bij kinderen de FMD-piek later wordt bereikt in vergelijking met volwassenen. Het kan dus nodig zijn om bij kinderen de arteriële diameter over een langer tijdsinterval te evalueren. Een studie stelde vast dat wanneer het standaardinterval op 60 seconden genomen werd, dan werd bij 58% van de kinderen de piek FMD gemist. In verschillende studies met kinderen wordt de piek FMD dan ook onderschat. Verschillende metingen van de diameter 37

ter hoogte van de brachialis tot 120 seconden na het induceren van de hyperemie is dus zeker niet overbodig (74).

3.3.3. Studies die overeenstemmen met de onderzoekspopulatie

Eerste auteur

Onderzoekspopulatie

Cases vs Controles (%)

P

45 T1DM, gemiddelde leeftijd 11±2j 1.

Järvisalo (47)

normoalbuminurie

4.4±3.4

8.7±3.3

0.001

7.13±0.43

8.77±0.43

0.002

4.2±3.8

8.2±4.2

0.001

4.95±0.34

9.03±0.38

<0.001

7.43±2.03

7.91±1.34

30 controles, gemiddelde leeftijd 11±2j 26 T1DM, gemiddelde leeftijd 23.4±5.8j 2.

Hurks (48)

normoalbuminurie 36 controles, gemiddelde leeftijd 23.1±2.8j

3.

Singh (49)

31 T1DM, gemiddelde leeftijd 15.0±2.4j 35 controles, gemiddelde leeftijd 15.7±2.7j 74 T1DM, gemiddelde leeftijd 25.7±5.1j

4.

Sibal (51)

normoalbuminurie 80 controles, gemiddelde leeftijd 24.9±4.8j Meisjes, 19 T1DM, gemiddelde leeftijd 14.5±2.7j, normoalbuminurie

5.

Suys(5)

19 controles, gemiddelde leeftijd 14.5±2.6j

0.004

Jongens, 16 T1DM, gemiddelde leeftijd 14.2±3.6j, normoalbuminurie

5.89±1.62

7.94±1.84

5.2±4.2

7.1±5.0

8.1±4.3

10.3±4.9

<0.05

5.0±0.4

8.9±0.4

<0.001

3.8±4.2

7.5±5.1

<0.001

5.0

9.0

<0.001

7.8±4.1

12.1±5.1

0.04

18 controles, gemiddelde leeftijd 14.4±3.3j 66 T1DM, gemiddelde leeftijd 14.1±2.5j 6.

Harrington (59)

normoalbuminurie 32 controles, gemiddelde leeftijd 14.2±3j

NS (0.06)

Vrouwen, 37 T1DM, gemiddelde leeftijd 34±7j 7.

Bjarnegard (56)

normoalbuminrie 53 controles, gemiddelde leeftijd 33±8j 61 T1DM, gemiddelde leeftijd 25.2±5.2j

8.

Sibal (75)

normoalbuminurie 62 controles, gemiddelde leeftijd 24.6±4.7j

9.

10.

11.

MacKenzie (76)

Donaghue (77)

122 T1DM, gemiddelde leeftijd 14.1±2.9j normoalbuminurie 33 controles, gemiddelde leeftijd 14.2±3.6j Jongeren 20 T1DM, 20 controles

Głowińska-

28 T1DM, gemiddelde leeftijd 17.6±1.4j

Olszewska (57)

11 controles, gemiddelde leeftijd 16.8±0.9j

38

12.

Pena (78)

13.

Shivalkar (79)

159 T1DM, gemiddelde leeftijd 13.8±2.8j 53 controles, gemiddelde leeftijd 14.1±13.3j 100 T1DM, gemiddelde leeftijd 46.6±9.7 75 controles, gemiddelde leeftijd 42±11

3.8±4.3

7.8±4.6

<0.001

7.4±2.7

10.1±2.1

<0.05

5.4±0.5

7.9±0.6

0.01

5.8±7

11±7

0.01

5.2±4.7

9.1±4.0

0.002

17 T1DM, gemiddelde leeftijd 44.6±2.4j 14.

Dogra (80)

normoalbuminurie 17 controles, gemiddelde leeftijd 46.8±3.0j 26 T1DM, gemiddelde leeftijd 32±8j

15.

Lekakis (81)

normoalbuminurie 26 controles gemiddelde leeftijd 34±9j 35 T1DM, gemiddelde leeftijd 13.7±2.2j

16.

Wiltshire (82)

normoalbuminruie 20 controles gemiddelde leeftijd 13.8±2.5j

Studies die de vasculaire stijfheid in T1DM-populatie aan de hand van FMD evalueerden, zijn veelvuldig uitgevoerd in vergelijking met de studies over PWA en PWV. Verder komen ze, op Harrington’s studie na, allemaal uit dat de FMD significant is afgenomen ten opzichte van de gezonde controlepopulatie. Wanneer FMD dan beschouwd wordt als een marker van vasculaire stijfheid, kan geconcludeerd worden dat de bloedvaten bij T1DM vroegtijdig verstijven, zelfs al in het stadium van normoalbuminurie (59). Verschillende studies hebben naast deze FMD ook de cIMT geëvalueerd. Enkel Järvisalo kwam een significant resultaat uit voor zowel de cIMT als FMD, Harrington besloot juist het tegenovergestelde en kwam voor zowel cIMT als FMD uit dat er geen verschil tussen de T1DM-patiënten en de controles was (47, 59). De meeste studies die beide markers evalueerden concludeerden echter dat bij T1DM cIMT niet significant was toegenomen, terwijl de FMD wel significant was afgenomen (5, 4849, 51, 56). Dit resultaat kan betekenen dat FMD sneller beïnvloed wordt door vasculaire stijfheid dan cIMT. Met andere woorden, de endotheliale disfunctie zou volgens deze resultaten een toename van de dikte van de intima-media kunnen voorafgaan. Suys maakte in zijn studie nog de interessante vaststelling dat jongens met T1DM geneigd zijn tot een grotere afname van FMD. Dit zou kunnen betekenen dat zelfs op jonge leeftijd het mannelijk geslacht een predisponerende factor is voor een verhoogd cardiovasculair risico (5). Bjarnegarde toonde in zijn studie aan dat naast een afgenomen FMD, ook de NG gemedieerde dilatatie significant was afgenomen bij vrouwen met T1DM, die zich in het stadium van normo-albuminurie bevonden. Dit kan erop wijzen dat de afgenomen FMD een gevolg kan zijn van een gladde spiercel disfunctie. Al dient opgemerkt te worden dat de studiepopulatie bestond uit vrouwen van hogere leeftijd, en dat de afgenomen NG gemedieerde dilatatie ook te wijten kan zijn aan de voortschrijdende vaatverkalking, en begevolg de afgenomen FMD niet vooraf ging (56). 39

Discussie In deze literatuurstudie werd er stilgestaan bij cIMT, PWA, PWV en FMD, vier markers die geassocieerd worden met vasculaire stijfheid en vaataantasting. Ze zijn voornamelijk benaderd vanuit het perspectief van de pediatrische patiënt met T1DM. Subklinische evaluatie van vaataantasting Evaluatie van de morfologische eigenschappen van de

Evaluatie van de elastische eigenschappen van de

bloedvatwand

bloedvatwand

Techniek: echografie

Techniek: applanatie tonometrie

cIMT

PWA

 Evaluatie van de morfologie van zowel PWV de intima als media

 Evaluatie van zowel de functionaliteit als de morfologie van de media Techniek: echografie FMD  evaluatie van de functionaliteit van de intima

Tabel 4: Overzicht van de verschillende markers Een eerste conclusie die kan getrokken worden, is dat er geen enkele onderzoeksmethode bij kinderen gevalideerd is. Dit ten gevolge van een gebrek aan studies die de validiteit onderzochten. Toch is het weinig waarschijnlijk dat deze studies er in de toekomst zullen komen. Om meetwaarden te valideren moeten ze vergeleken worden met de intra-arteriëel gemeten waarden, bekomen aan de hand van invasieve katheterisatie. Vanuit ethisch opzicht is het echter onmogelijk om zulk onderzoek toe te laten bij kinderen. Daarom moet misschien eerder de vraag gesteld worden waarom deze methodes minder gevalideerd of minder reproduceerbaar zouden zijn bij kinderen in vergelijking met volwassenen (40). Bij volwassenen zijn de meetmethodes van de vier markers gevalideerd. De centrale PWV wordt beschouwd als de gouden standaard, gezien zijn goede accuraatheid en reproduceerbaarheid. Onderzoek heeft uitgewezen dat een toename wijst op een toegenomen vasculaire stijfheid, en het daarmee geassocieerde toegenomen cardiovasculair risico. In tweede instantie wordt de AIx beschouwd als marker van arteriële stijfheid. Ondanks dat AIx een gevalideerde en reproduceerbare marker blijkt te zijn, blijft de invloed van een toegenomen AIx op het cardiovasculair risico onduidelijk. FMD, een marker die endotheliale functie evalueert, neemt af bij het stijver worden van de vaten. Studies hebben een verband met vaataantasting en calcificaties ter hoogte van de coronairen aangetoond.

40

Bij het doortrekken van deze vaststellingen van volwassen naar kinderen toe, moet er toch opgepast worden voor een aantal valkuilen. Jongeren hebben compliante vaten, dit brengt gevolgen met zich mee in verband met de interpretatie van de markers. Bij het opnemen van de PWV en PWA treedt het amplificatie fenomeen sterker op dan bij minder compliante vaten, dit heeft een invloed op de pulse pressure wave. Bij FMD is vastgesteld dat de maximale dilatatie ten opzichte van de baseline diameter later optreedt dan bij volwassenen, waardoor de diameter van de brachialis best gedurende langere tijd in beeld gebracht wordt. Studies zijn er bijgevolg nog niet in geslaagd om een gouden standaard voor het meten van de vasculaire stijfheid bij kinderen naar voor te brengen. Naar de toekomst toe zouden studies die een antwoord trachten te bieden op deze vraag uitermate interessant zijn. Verder worden de verschillende markers in studies beschouwd als surrogate eindpunten voor vaataantasting en cardiovasculair risico. Desondanks vinden ze maar moeilijk hun weg naar de klinische praktijk. Een eventuele terughoudendheid ten opzichte van deze markers kan te wijten zijn aan het gebrek aan standaardisatie en richtlijnen in verband met de onderzoeksmethodiek. Een eerste stap is al gezet door ‘The European Society of Hypertension en The European Society of Cardiology’. Zij hebben onderstaande tabel (tabel 5) toegevoegd aan de richtlijnen voor de behandeling van hypertensie. De cardiovasculaire predictieve waarde van PWV en de cIMT wordt hoog geschat, die van FMD net iets lager. Voor beschikbaarheid scoort cIMT hoog, daar waar PWV en FMD laag scoren. De kosten voor het uitvoeren van cIMT en PWV zijn middelmatig, dit in tegenstelling tot de kosten voor het uitvoeren van een FMD. Deze opgemaakte balans wordt in deze scriptie grotendeels gestaafd. Bijgevolg is er een kans dat PWV en cIMT weldra geïntroduceerd worden in de dagdagelijks praktijk. Het meten van de PWV gebeurt aan de hand van applanatie tonometrie. Deze relatief ongekende techniek is eenvoudig uit te voeren en makkelijk aan te leren. cIMT wordt gemeten aan de hand van echografie. Voor FMD lijkt deze introductie minder voor de hand te liggen. Enerzijds moet de uitvoerder de nodige opleiding genieten. Anderzijds moet de patiënt heel wat maatregelen treffen voorafgaand aan het onderzoek. Daarnaast is deze marker zeer onderhevig aan inter- en intraindividuele variabiliteit. Dit alles maakt dat het bekomen van goede resultaten in de dagdagelijkse praktijk weinig waarschijnlijk wordt.

41

Tabel 5: De balans van de markers Bron: 2007 ESH‐ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Blood Pressure. 2007;16(3):135-232.

Wanneer specifiek gekeken wordt naar welke marker zou kunnen toegepast worden bij kinderen in de praktijk, stelt zich nog een ander probleem. Voor alle markers blijkt dat er een gebrek is aan referentiewaarden voor gezonde kinderen. Slechts enkele studies hebben zich al toegespitst op het analyseren van referentiewaarden in de pediatrische populatie. Deze studies werkten vaak met zeer kleine populatie en hanteerden geen eenduidige methodologie. Naar de toekomst toe is er verder onderzoek nodig dat zich toespitst op verschillende populaties en leeftijden om zo tot de nodig referentiewaarden te komen (40). Verder is het van groot belang dat wanneer deze markers toegepast worden in de kliniek, ze gezien worden in een bredere cardiovasculaire context. Een goede basiskennis over de pathofysiologie van vaataantasting is van essentieel belang om een toegenomen marker naar waarde te schatten. Een positief resultaat moet altijd geïnterpreteerd worden in het kader van andere risicofactoren die de vaataantasting bevorderen. Zo lijkt de risicostratificatie bij de patiënt met een intermediair toegenomen cardiovasculair risico een interessante toepassing. Wanneer deze markers in het kader van kinderen met T1DM geëvalueerd worden, kunnen verschillende zaken besloten worden. Ten eerste is er de FMD. Deze marker is relatief vaak bepaald bij kinderen met T1DM. Daarbij werd vastgesteld dat de FMD zeer vaak is afgenomen, zelfs wanneer 42

er nog geen sprake was van proteïnurie. Bijgevolg kan besloten worden dat bij kinderen met T1DM de endotheliale functie snel is aangetast. Deze endotheliale disfunctie kon al vastgesteld worden terwijl de patiënt nog in de fase van normoalbuminurie zat. Verschillende van deze studies hebben naast de FMD, ook de cIMT bepaald. In de meerderheid van de studies was de cIMT nog niet toegenomen. Dit kan erop wijzen dat endotheliale disfunctie de subklinische vaataantasting vooraf gaat. Daarnaast waren er ook verschillende studies waarbij bij de T1DM-jongeren wel een toegenomen cIMT hadden ten opzichte van de controles. Er kan geen duidelijk verband teruggevonden worden tussen een al dan niet toegenomen cIMT en de proteïnuriestatus. Naar de toekomst toe zou het interessant zijn dat studies de tegenstrijdige resultaten in verband met cIMT en T1DM trachten te verklaren. Vervolgens is er PWA. De studies waarbij deze marker bepaald worden bij T1DM-jongeren zijn zeer gering. Wel komen alle studies een eenduidig resultaat uit, namelijk dat de AIx-75 bij T1DM verhoogd is. Op basis van deze zeer beperkte data, kan besloten worden dat de vasculaire stijfheid vervroegd optreedt bij jongeren met T1DM. Enerzijds door de onduidelijkheid en de tegenstrijdigheid omtrent de klinische consequenties van deze marker, en anderzijds door het beperkt aantal uitgevoerde studies, is het nodig om deze eenduidige conclusie met de nodige bedachtzaamheid te interpreteren. Door het gebrek aan studies die de proteïnuriestatus opnemen in hun evaluatie, kunnen geen conclusie’s getrokken worden over de correlatie tussen PWV en normoalbuminurie. Als laatste marker wordt PWV besproken. Ondanks het feit dat PWV bij volwassenen de gouden standaard is voor de evaluatie van arteriële stijfheid, zijn er bedroevend weinig studies uitgevoerd die de relatie tussen T1DM en de PWV onderzoeken. De bekomen resultaten van de weinig uitgevoerde studies wijzen niet eenduidig in een richting. Bijgevolg is het ook hier onmogelijk om een uitspraak over de fase voorafgaand aan de proteïnurie te doen. Als algemeen besluit kan gesteld worden dat er studies zijn die een arteriële stijfheid bij T1DMjongeren met normoalbuminurie indiceren. Toch kan deze vaststelling met de huidige beschikbare literatuur onvoldoende gestaafd worden. Enerzijds zijn de onderzoeksmethoden onvoldoende beschreven en gestandaardiseerd. Naar de toekomst toe moeten de markers aan de hand van wetenschappelijk onderzoek verder onderbouwd worden. Anderzijds zijn er te weinig studies die zich richten tot de pediatrische populatie, waardoor het onmogelijk wordt om conclusies te trekken. Vooral naar PWV toe, die bij volwassenen gezien wordt als de gouden standaard voor het evalueren van arteriële stijfheid, zijn de huidige studies bij kinderen ontoereikend. Verder zal het voor toekomstige studies een uitdaging zijn om te achterhalen welke factoren bij T1DM correleren met een toegenomen stijfheid. Tot slot zou het ook interessant zijn om de T1DM jongeren met toegenomen arteriële stijfheid gedurende langere tijd op te volgen. Op die manier kunnen de daadwerkelijk consequenties van arteriële stijfheid op langere termijn voor deze populatie misschien vastgesteld worden.

43

Referentielijst 1. Krishnan S, Short K. Prevalence and Significance of Cardiometabolic Risk Factors in Children With Type 1 Diabetes. J Cardiometab Syndr. 2009;4:50-6. 2. Donaghue K, Chiarelli F, Trotta D, Allgrove J, Dahl-Jorgensen K. Microvascular and macrovascular complications associated with diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes. 2009;10(12):195-203. 3. Marshall S, Flyvbjerg A. Prevention and early detection of vascular complications of diabetes. BMJ. 2006;333:475-80. 4. Raes A, Donckerwolcke R, Craen M, Che Hussein M, Vande Walle J. Renal hemodynamic changes and renal functional reserve in children with type 1 diabetes mellitus. Pediatr Nephrol. 2007;22:1903-9. 5. Suys B, Op De Beeck L, Rooman R, Kransfeld S, Heuten H, Goovaerts I, et al. Impact of Oxidative Stress on the Endothelial Dysfynction of Children and Adolescents With Type 1 Diabetes Mellitus: Protection by Superoxide Dismutase? Pediatric Research. 2007;62:456-61. 6. Heine R, Tack C, editors. Handboek Diabetes Mellitus. 3de druk ed. Utrecht De Tijdstroom; 2004. 7. Kumar P, Clark M, editors. Clinical Medicine. sixth edition ed. London: Elsevier; 2005. 8. Raes A. Renal and hemodynamic alternations in children with type 1 diabetes mellitus in the stage before apparent nephropathy. Gent: University Gent; 2007. 9. Rosenbloom A, Silverstein J, Amemiya S, Zeitler P, Klingensmith G. Type 2 diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes. 2009;10(12):17-32. 10. Wild S, Roglic G, Green A, Sicree R, King H. Global Prevalence of Diabetes. Diabetes Care. 2004;27:1047-53. 11. Soltesz G, Patterson C, Dahlquist G. Worldwide childhood type 1 diabetes incidence - What can we learn from epidemiology? Pediatric Diabetes. 2007;8(6):6-14. 12. TheDiamondProjectGroup. Incidence and trends of childhood type 1 diabetes wordlwide 1990-1999. Diabetic Medicine. 2006;23:857-66. 13. Karvonen M, Viik-Kajander M, Moltchanova E, Libman I, LaPorte R, Tuomilehto J. Incidence of Childhood type 1 Diabetes Worldwide. Diabetes Care. 2000;23:1516-26. 14. Onkamo P, Väänänen S, Karvonen M, Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of Type 1 diabetes - the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia. 1999;43:1395-403. 15. Weets I, Rooman R, Coeckelberghs M, De Block C, Van Gaal L, Kaufman J-M, et al. The age at diagnosis of type 1 diabetes continues to decrease in Belgian boys but nog in girls: a 15-year survey. Diabetes/Metabolism Research and Review. 2007;23:637-43. 16. Akerblom H, Knip M, Hyöty H, Reijonen H, Virtanen S, Savilahti E, et al. Interaction of genetic and environmental factors in the pathogenesis of insulin-dependent diabetes mellitus. Clinica Chimica Acta. 1997;257:143-56. 17. Atkinson M, Maclaren N. The Pathogenesis of Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. New England Journal of Medicine. 1994;331(21):1428-36. 18. Adeghate E, Schattner P, Dunn E. An Update on the Etiology and Epidemiologie of Diabetes Mellitus. Ann NY Acad Sci. 2006;1084:1-29. 19. Knip M, Veijola R, Virtanen S, Hyöty H, Vaarala O, Akerblom H. Environmental triggers and Determinants of Type 1 Diabetes. Diabetes. 2005;54(2):125-36. 20. Quresh M, Gillies M, Wong T. Management of Diabetic Retinopathy. JAMA. 2007;298:902-15. 21. Vinik A, Park T, Stansberry K, Pittenger G. Diabetic neuropathies. Diabetologia. 2000;43:957-73. 22. Cooper M. Pathogenesis, prevention, and treatment of diabetic nephropathy. The Lancet. 1998;352:2139. 23. Hostetter T. Hyperfiltration and glomerulosclerosis. Semin Nephrol. 2003;23(2):194-9. 24. Wolf G. New insights into the pathophysiology of diabetic nephropathy: from haemodynamics to molecular pathology. European Journal of Clinical Investigation. 2004;34:785-96. 25. Vallon V, Blantz R, Thomson S. Glomerular hyperfiltration and the salt paradox in early (corrected) type 1 diabetes mellitus: a tubulocentric view. J Am Soc Nephrol. 2003;14(2):530-7. 26. O'Hare J, Anderson J, Millar N, Dalton N, Tymms D, Bloom S. Hormonal response to blood volume expansion in diabetic subjects with and without autonomic neuropathy. Clin Endocrinol. 1989;30(5):571-9. 27. Aronson D, Rayfield E. How hyperglycemia promotes atherosclerosis: molecular mechanisms. Cardiovascular Diabetology. 2002;1(1). 28. Toussaint N, Kerr P. Vascular calcification and arterial stiffness in chronic kidney disease: Implications and management. Nephrology. 2007;12:500-9. 29. Amann K. Media Calcification and Intima Calcificiation Are Distinct Entities in Chronic Kidney Disease. Clinical Journal of the American Society of Nephrology. 2008;3:1599-605.

44

30. Smith C, Bilmen J, Robey S, Perreira M. Medial Artery Calcification as an Indicator of Diabetic Peripheral Vascular Disease. Foot & Ankle International. 2008;29(2):185-90. 31. Sies H. Oxidative stress: from basic research to clinical application. Am J Med. 1991;91(3C):31S-8S. 32. Elhadd T, Kennedy G, Hill A, McLaren M, Newton R, Greene S, et al. Abnormal Markers of Endothelial Cell Activation and Oxidative Stress in Children, Adolescents and Young Adults with Type 1 Diabetes with no Clinical Vascular Disease. Diabetes Metab Res Rev. 1999;Nov-Dec;15(6):405-11. 33. Dominguez C, Ruiz E, Gussinye M, Carrascosa A. Oxidative Stress at Onset and in Early Stages of Type 1 Diabetes in Children and Adolescents. Diabetes Care. 1998;21:1736-42. 34. Toussaint N, Lau K, Strauss B, Polkinghorne K, Kerr P. Assocation between vascular calcification, arterial stiffness and bone mineral density in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2008;23:586-93. 35. Abedin M, Tintut Y, Demer L. Vascular Calcification: Mechanisms and Clinical Ramifications. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1161-70. 36. London GM, Guérin AP, Marchais SJ, Métivier F, Pannier B, Adda H. Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality. Nephrology Dialysis Transplantation. 2003 September 1, 2003;18(9):1731-40. 37. Verbeke F. Noninvasive Evaluation of Large Artery Function and Structure in Renal Disease. Gent: University Gent; 2009. 38. 2007 ESH‐ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. Blood Pressure. 2007;16(3):135-232. 39. Moens AL, Goovaerts I, Claeys MJ, Vrints CJ. Flow-Mediated Vasodilation*. Chest. 2005 June 1, 2005;127(6):2254-63. 40. Urbina E, Williams R, Alpert B, Collins R, Daniels S, Hayman L, et al. Noninvasive Assessment of Subclinical Atherosclerosis in Children and Adolescents: Recommendations for Standard Assessment for Clinical Research: A scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension. 2009;54:919-50. 41. Urbina E, Wadwa R, Davis C, Snively B, Dolan L, Daniels S, et al. Prevalence of Increased Arterial Stiffness in Children with Type 1 Diabetes Mellitus Differs by Measurement Site and Sex: The SEARCH for Diabetes in Youth Study. The Journal of Pediatrics. 2010;156:731-7. 42. Verhamme P, Kerkhof F, Buysschaert I, Rietzschel E, de Groot E. Carotid intima-media thickness: more than a research tool? Acta Cardiol. 2010;65(1):59-66. 43. Bots M, Dijk J, Oren A, Grobbee D. Carotid intima-media thickness, arterial stiffness and risk of cardiovascular disease: current evidence. Journal of Hypertension. 2002;20:2317-25. 44. Jourdan C, Wühl E, Litwin M, Fahr K, Trelewicz J, Jobs K, et al. Normative values for intima-media thickness and distensibility of large arteries in healthy adolescents. Journal of Hypertension. 2005;23:1707-15. 45. Sass C, Herbeth B, Chapet O, Siest G, Visvikis S, Zannad F. Intima-media thickness and diameter of carotid and femoral arteries in children, adolescents and adults from the Stanislas cohort: effect of age, sex, anthropometry and blood pressure. J Hypertens. 1998;16:1593-602. 46. Aggoun Y, Szezepanski I, Bonnet D. Noninvasive assessment of arterial stiffness and risk of atherosclerotic events in children. Pediatric Research. 2005;58(2):173-8. 47. Järvisalo M, Raitakari M, Toikka J, Putto-Laurila A, Riikka R, Laine S, et al. Endothelial Dysfunction and Increased Arterial Intima-Media Thickness in Children with Type 1 Diabetes. Circulation. 2004;109:1750-5. 48. Hurks R, Eisinger M, Goovaerts I, van Gaal L, Vrints C, Weyler J, et al. Early Endothelial Dysfunction in Young Type 1 Diabetics. Eur J Vasc Endovasc Surg. 2009;37:611-5. 49. Singh T, Groehn H, Kazmers A. Vascular Function and Carotid Intimal-Medial Thickness in Children With Insulin-Dependent Diabetes Mellitus. Journal of American College of Cardiology. 2003;41(4):661-5. 50. Heilman K, Zilmer M, Zilmer K, Lintrop M, Kampus P, Kals J, et al. Arterial stiffness, carotid artery intima-media thickness and plasma myeloperoxidase level in children with type 1 diabetes. Diabetes research and clinical practice. 2009;84:168-73. 51. Sibal L, Aldibbiat A, Agarwal S, Mitchell G, Oates C, Rzavi S, et al. Circulating endothelial progenitor cells, endothelial function, carotid intima-media thickness and circulating markers of endothelial dysfunction in people with type 1 diabetes without macrovascular disease or microalbuminuria. Diabetologia. 2009;52:1464-73. 52. Margeirsdottir H, Stensaeth K, JR. L, Brunborg C, Dahl-Jorgensen K. Early signs of atherosclerosis in diabetic children on intensive insulin treatment: a population-based study. Diabetes Care. 2010;33(9):2043-8. 53. Kozera G, Wolnik B, Kunicka K, Szczyrba S, Wojczal J, Schminke U, et al. Cerebrovascular Reactivity, Intima-Media Thickness, and Nephropathy Presence in Patients With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2009;32:878-82. 54. Rodriguez R, Gomez-Diaz R, Haj J, Avelar Garnica F, Soriano E, Meguro E, et al. Carotid IntimaMedia Thickness in Pediatric Type 1 Diabetic Patients. Diabetes Care. 2007;30:2599-602. 55. Dalla Pozza R, Bechtold S, Bonfig W, Putzker S, Kozlik-Feldmann R, Netz H, et al. Age of Onset of Type 1 Diabetes in Children and Carotid Intima Medial Thickness. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2007;92(6):2053-7.

45

56. Bjarnegård N, Arnqvist HJ, Lindströ, Jonasson L, et al. Long-term hyperglycaemia impairs vascular smooth muscle cell function in women with type 1 diabetes mellitus. Diabetes and Vascular Disease Research. 2009 January 1, 2009;6(1):25-31. 57. Głowińska-Olszewska B, Urban M, Urban B, Tołwińska J, Szadkowska A. The association of early atherosclerosis and retinopathy in adolescents with type 1 diabetes: preliminary report. Acta Diabetologica. 2007;44(3):131-7. 58. Schwab K, Doerfer J, Krebs A, Krebs K, Schorb E, Hallermann K, et al. Early atherosclerosis in childhood type 1 diabetes: role of raised systolic blood pressure in the absence of dyslipidaemia. European Journal of Pediatrics. 2007;166(6):541-8. 59. Harrington J, Pena A, Gent R, Hirte C, Couper J. Aortic Intima Media Thickness is an Early Marker of Atherosclerosis in Children with Type 1 Diabetes Mellitus. J Pediatr. 2010;156:237-41. 60. Vastagh I, Horváth T, Nagy G, Varga T, Juhász E, Juhász V, et al. Evolution and predictors of morphological and functional arterial changes in the course of type 1 diabetes mellitus. Diabetes/Metabolism Research and Reviews. 2010;26(8):646-55. 61. Davies J, Struthers A. Pulse wave analysis and pulse wave velocity: a critical review of their strenghts and weaknesses. Journal of Hypertension. 2003;21:463-72. 62. Laurent S, Cockcroft J, Van Bortel L, Boutouyrie P, Giannattasio C, Hayoz D, et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. European Heart Journal. 2006 November 1, 2006;27(21):2588-605. 63. Mackenzie IS, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Assessment of arterial stiffness in clinical practice. QJM. 2002 February 1, 2002;95(2):67-74. 64. Mitchell GF, Hwang S-J, Vasan RS, Larson MG, Pencina MJ, Hamburg NM, et al. Arterial Stiffness and Cardiovascular Events: The Framingham Heart Study. Circulation. 2010 February 2, 2010;121(4):505-11. 65. Hamilton P, Lockhart C, Quinn C, McVeigh G. Arterial stiffness: clinical relevance, measurement and treatment. Clinical Science. 2007;113:157-70. 66. Gordin D, Rönnback M, Forsblom C, Heikillä O, Saraheimo M, Groop P. Acute hyperglycaemia rapidly increases arterial stiffness in young patients with type 1 diabetes. Diabetologia. 2007(50):1808-14. 67. Gordin D, Wadén J, Forsblom C, Thorn L, Rosengard-Bärlund M, Heikillä O, et al. Arterial stiffness and vascular complications in patients with type 1 diabetes: The Finnish Diabetic Nephropathy (FinnDiane) Study. Annals of Medicine. 2010;Early Online:1-9. 68. Haller MJ, Samyn M, Nichols WW, Brusko T, Wasserfall C, Schwartz RF, et al. Radial Artery Tonometry Demonstrates Arterial Stiffness in Children With Type 1 Diabetes. Diabetes Care. 2004 December 1, 2004;27(12):2911-7. 69. Bramwell J, Hill A. The velocity of the pulse wave in man. Proc R Soc Lond (Biol). 1922;93:298-306. 70. Lehmann ED. Clinical value of aortic pulse-wave velocity measurement. The Lancet. [doi: DOI: 10.1016/S0140-6736(99)00179-8]. 1999;354(9178):528-9. 71. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of Cardiovascular Events and All-Cause Mortality With Arterial Stiffness: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of the American College of Cardiology. [doi: DOI: 10.1016/j.jacc.2009.10.061]. 2010;55(13):1318-27. 72. Corretti M, Anderson T, Benjamin E, Celermajer D, Charbonneau F, Creager M, et al. Guidelines for the ultrasound assessment of endothelial-dependent flow-mediated vasodilation of the brachial artery: a report of the International Brachial Artery Reactivity Task Force. J Am Coll Cardiol. 2002;39:257 - 65. 73. Deanfield J, Donald A, Ferri C, Giannattasio C, Halcox J, Halligan S, et al. Endothelial function and dysfunction. Part I: Methodological issues for assessment in the different vascular beds: A statement by the Working Group on Endothelin and Endothelial Factors of the European Society of Hypertension. Journal of Hypertension. 2005;23(1):7-17. 74. Järvisalo MJ, Rönnemaa T, Volanen I, Kaitosaari T, Kallio K, Hartiala JJ, et al. Brachial artery dilatation responses in healthy children and adolescents. American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. 2002 January 1, 2002;282(1):H87-H92. 75. Sibal L, Agarwal S, Schwedhelm E, Luneburg N, Boger R, Home P. A study of endothelial function and circulating asymmetric dimethylarginine levels in people with Type 1 diabetes without macrovascular disease or microalbuminuria. Cardiovascular Diabetology. 2009;8(1):27. 76. MacKenzie KE, Wiltshire EJ, Peña AS, Gent R, Hirte C, Piotto L, et al. Hs-CRP is associated with weight, BMI, and female sex but not with endothelial function in children with type 1 diabetes. Pediatric Diabetes. 2009;10(1):44-51. 77. Donaghue, Robinson, McCredie, Fung, Silink, Celermajer. Macroangiopathy – Does It Play a Role in Young People? Hormone Research. [Article]. 1998;50:38-40. 78. Pena AS, Wiltshire E, MacKenzie K, Gent R, Piotto L, Hirte C, et al. Vascular Endothelial and Smooth Muscle Function Relates to Body Mass Index and Glucose in Obese and Nonobese Children. J Clin Endocrinol Metab. 2006 November 1, 2006;91(11):4467-71.

46

79. Shivalkar B, Dhondt D, Goovaerts I, Van Gaal L, Bartunek J, Van Crombrugge P, et al. Flow Mediated Dilatation and Cardiac Function in Type 1 Diabetes Mellitus. The American Journal of Cardiology. [doi: DOI: 10.1016/j.amjcard.2005.07.111]. 2006;97(1):77-82. 80. Dogra G, Rich L, Stanton K, Watts GF. Endothelium-dependent and independent vasodilation studied at normoglycaemia in Type I diabetes mellitus with and without microalbuminuria. Diabetologia. 2001;44(5):593601. 81. Lekakis J, Papamichael C, Anastasiou H, Alevizaki M, Desses N, Souvatzoglou A, et al. Endothelial dysfunction of conduit arteries in insulin-dependent diabetes mellitus without microalbuminuria. Cardiovascular Research. 1997 April 1, 1997;34(1):164-8. 82. Wiltshire EJ, Gent R, Hirte C, Pena A, Thomas DW, Couper JJ. Endothelial Dysfunction Relates to Folate Status in Children and Adolescents With Type 1 Diabetes. Diabetes. 2002 July 1, 2002;51(7):2282-6.

47

48