3
Neurofarmacotherapie
Levodopa en het risico op een neuropathie bij patiënten met de ziekte van Parkinson Levodopa and the risk of neuropathy in Parkinson’s disease patients R.W.K. Borgemeester1, dr. T. van Laar2 Samenvatting Levodopa is geassocieerd met een verhoogd risico op het optreden van een neuropathie. De duur en de dosering van levodopa, zowel bij oraal gebruik als bij intraduodenale toediening (levodopa carbidopa intestinale gel), zijn gerelateerd aan het risico op een perifere neuropathie. Bij langdurig oraal gebruik van levodopa ontwikkelt 19-58% van de parkinsonpatiënten een perifere neuropathie. Bij intraduodenale afgifte wordt een hogere prevalentie verondersteld vanwege een hogere levodopadosering, echter hierover bestaan geen goede gegevens. Levodopa-geïnduceerde perifere neuropathie wordt geassocieerd met een disfunctionerend methioninemetabolisme, hetgeen zich kenmerkt door een verhoogd methylmalonzuur, een verhoogd homocysteïne, en een verlaagd vitamine B6, foliumzuur (vitamine B11) en vitamine B12. Bij behandeling met levodopa carbidopa intestinale gel wordt geadviseerd gericht te kijken naar mogelijke aanwijzingen voor een perifere neuropathie. Bij een aanwezige perifere neuropathie wordt geadviseerd de diverse componenten van het methionine-metabolisme te bepalen en deficiënties te suppleren, danwel levodopa carbidopa intestinale gel te staken, als de symptomen van de neuropathie hinderlijk zijn en niet verbeteren op vitaminesuppletie. (Tijdschr Neurol Neurochir 2014;115:147-54)
Summary Levodopa is associated with a higher risk on the occurrence of a neuropathy. The duration and the dose of levodopa, both with oral use as with intraduodenal release (levodopa carbidopa intestinal gel), are related to the occurrence of a peripheral neuropathy. In long-term oral levodopa treatment 19-58% of the Parkinson’s disease patients develop a peripheral neuropathy. The prevalence of a peripheral neuropathy with intraduodenal levodopa is expected to be higher since a higher dose is administered, however good data are lacking. Levo-dopa-induced peripheral neuropathy i s associated with dysfunctional methionine metabolism, which is characterised by an increased methylmalonic acid, increased homocysteine and vitamin B6, folate acid (vitamin B11) and vitamin B12 deficiencies. In levodopa carbidopa intestinal gel treatment neurologists should look for signs of a peripheral neuropathy. In an existing peripheral neuropathy, various components of the methionine metabolism have to be determined and deficiencies to be supplied, or levodopa carbidopa intestinal gel treatment has to be stopped if the symptoms of the neuropathy are troublesome and do not respond to vitamin suppletion. arts-onderzoeker, afdeling Neurologie, Rijksuniversiteit Groningen, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen, 2neuroloog, afdeling
1
Neurologie, Rijksuniversiteit Groningen, Universitair Medisch Centrum Groningen, Groningen. Correspondentie graag richten aan: Drs. R.W.K. Borgemeester, Universitair Medisch Centrum Groningen, afdeling Neurologie, Hanzeplein 1, 9713GZ Groningen, Postbus 30.001, tel: +31 (0) 50-3611519 / +31 (0) 6-13960693, e-mailadres:
[email protected]. Belangenconflict/Financiële ondersteuning: dr. T. van Laar heeft eenmaal deelgenomen aan een internationale advisory board van AbbVie. Tevens heeft hij tweemaal een voordracht gegeven over behandelmogelijkheden in het gevorderde stadium van de ziekte van Parkinson, eenmaal gesponsord door Medtronic en eenmaal door Apotheekzorg. Trefwoorden: Duodopa®, foliumzuur, homocysteïne, levodopa, levodopa carbidopa intestinale gel, methionine metabolism, methylmalonzuur, perifere neuropathie, vitamine B12, vitamine B6, ziekte van Parkinson. Keywords: Duodopa®, folate acid, homocysteine, levodopa, levodopa carbidopa intestinal gel, Parkinson’s disease, peripheral neuropathy, methionine metabolism, methylmalonic acid, vitamin B12, vitamin B6. Ontvangen 17 december 2013, geaccepteerd 7 mei 2014.
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
vol 115 - nr. 3 - september 2014
147
Neurofarmacotherapie Inleiding Levodopa, in combinatie met een perifere decarboxylaseremmer, is de meest effectieve en de meest gebruikte symptomatische behandeling voor de ziekte van Parkinson. Levodopa geeft echter op de lange termijn complicaties, zoals motorische responsfluctuaties en dyskinesieën.1 Pulsatiele stimulatie van dopaminereceptoren en denervatie van het striatum lijken een belangrijke rol te spelen bij het ontstaan van deze complicaties. Wanneer deze complicaties niet langer met orale behandelmethoden kunnen worden gecontroleerd, komen twee continue toedieningvormen van dopaminerge medicatie in aanmerking, namelijk subcutane infusie met apomorfine en intraduodenale infusie met levodopa/carbidopa (Duodopa®/levodopa carbidopa intestinal gel, LCIG). Diepe hersenstimulatie is nog een andere behandelmogelijkheid in een vergevorderd stadium van de ziekte van Parkinson. LCIG is sinds 2005 beschikbaar in Nederland. Jaarlijks worden ongeveer 70 nieuwe patiënten hiermee behandeld. LCIG reduceert de motorische responsfluctuaties met 40-80%, evenals de dyskinesieën (60-90%).2 Tevens verbetert de kwaliteit van leven.2,3 De bijwerkingen van LCIG zijn vergelijkbaar met de bijwerkingen van levodopa, met uitzondering van de bijwerkingen als gevolg van het aanbrengen van de PEG-katheter, zoals infectie en erosie, en problemen met de pomp of de katheter, zoals verstopping en dislokatie.3 Recent is gebleken dat nog een andere mogelijke bijwerking van levodopa aandacht verdient, namelijk perifere neuropathie (PN). Klinische langetermijnonderzoeken naar levodopa onderrapporteren het bestaan van een PN.4 De relatie tussen levodopa en PN wordt echter door een toenemend aantal, nu ook prospectieve, onderzoeken ondersteund.5-7 Levodopa kan zowel bij oraal gebruik als bij intraduodenale toediening een (ernstige) symptomatische PN veroorzaken.8,9 Deze PN wordt niet beschreven bij patiënten behandeld met apomorfine of diepe hersenstimulatie. Dit artikel beschrijft de prevalentie, het pathofysiologische mechanisme, en de implicaties voor behandeling en preventie van deze levodopa-geïnduceerde PN. De diagnose PN De diagnose PN wordt op basis van klinische symptomen verondersteld en vervolgens door het verrichten van neurologisch onderzoek en een elektromyografie (EMG) bevestigd en geclassificeerd. Deze werkwijze wordt beschouwd als gouden standaard.10 Bij standaard
14 8
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
screening middels EMG voorafgaande aan het starten met LCIG, is wel gebleken dat veel patiënten op het EMG reeds de verschijnselen van een milde axonale sensore PN hebben, vaak zonder dat zij hier last van hebben (data on file UMCG). PN bij orale levodopa De prevalentie van PN bij orale levodopa varieert van 6,8 tot 58%.5,11-13 De variatie is te verklaren door verschillen in definitie (klinisch of elektromyografisch) en door verschillen in de duur van levodopagebruik alsmede de cumulatieve levodopadosering. De prevalentie neemt namelijk toe met de duur en de cumulatieve dosis van levodopa. De prevalentie van perifere neuropathie was bij parkinsonpatiënten die korter dan drie jaar levodopa gebruikten slechts 6,8%, maar was toegenomen tot 58% bij parkinsonpatiënten die gemiddeld al 8,9 jaar levodopa gebruikten.5,13 De prevalentie is duidelijk hoger ten opzichte van parkinsonpatiënten zonder levodopa (4,8%) en ten opzichte van op leeftijd gecontroleerde gezonde controles (8,8%).5 In sommige onderzoeken werd een EMG verricht op basis van klinische symptomen, terwijl andere onderzoeken in het kader van screening bij alle parkinsonpatiënten een EMG verrichtten.5-13 Op basis van klinische gronden kan de diagnose PN gemakkelijk gemist worden.13 Parkinson-gerelateerde symptomen en PN-gerelateerde symptomen kunnen overlap vertonen (pijn, paresthesieën, sensorische symptomen en verminderde balans). Naast de bevindingen van het EMG werd ook gekeken naar aanvullend laboratoriumonderzoek, waarbij diverse onderdelen van het methionine-metabolisme werden bepaald (zie Figuur 1, pagina 158). Levodopa is een belangrijk co-enzym dat de afbraak van methionine bevordert. Daarom werden bij patiënten onderdelen van deze methioninecyclus bepaald in het serum, te weten vitamine B6, foliumzuur, vitamine B12, methylmethalonzuur (‘methyl methalon acid’, MMA) en homocysteïne. Een meta-analyse toonde significant hogere homocysteïnewaarden aan bij parkinsonpatiënten die met levodopa behandeld waren, versus levodopa-naïeve parkinsonpatiënten, niet-behandelde parkinsonpatiënten en gezonde controles.14 Ook andere onderdelen van de methioninecyclus waren afwijkend. Zo waren de waarden van vitamine B6, vitamine B12 en foliumzuur in het serum verlaagd, en het MMA in het serum of in de urine was juist verhoogd.5,12,13,15-18 Een onderzoek bij 500 parkinsonpatiënten verrichtte op basis van klinische verdenking op een neuropathie een EMG, waarbij bij 49 parkin-
vol 115 - nr. 3 - september 2014
3 sonpatiënten een PN gevonden werd.12 In totaal hadden 34 van deze 49 PN-patiënten een abnormale bloedwaarde van vitamine B12, homocysteïne en/of MMA. Bij 32 van deze 34 patiënten kon geen enkele andere verklaring voor de PN worden gevonden. In dit onderzoek werd ook gekeken naar niet-parkinsonpatiënten met een PN. In deze groep werd maar in 10% van de gevallen een abnormale bloedwaarde van vitamine B12, homocysteïne en/of MMA gevonden. Bij de behandeling van een PN lijkt het normaliseren van de bloedwaarden een gunstig effect te geven. Twee jaar na behandeling met intramusculaire vitamine B12-injecties (1000 microgram per maand) waren de vitamine B12, homocysteïne en MMAbloedwaarden genormaliseerd. Klinisch en elektromyografisch waren de behandelde patiënten stabiel gebleven.12 Suppletie bij deficiëntie van foliumzuur en vitamine B12 gaf al na drie maanden verbetering van klinische symptomen in tien van de dertien patiënten.6 Suppletie lijkt dus gerechtvaardigd, al is de evidentie beperkt en is het natuurlijke beloop van deze aandoening nog grotendeels onbekend. Opvallend was dat parkinsonpatiënten die naast levodopa een catechol-O-methyltransferase (COMT)-remmer (entacapone) gebruikten, significant lagere plasma-homocysteïnewaarden hadden dan levodopa-patiënten zonder entacapone.14
dopamine levodopa CH3
S-adenosylmethionine
3-OMD
S-adenosyl steïne H2O
ATP Methionine
Homocysteïne
CH3
cysteïne MethylTHF
MMA
THF
1-koolstoffoliumzuurbuffer
MethyleenTHF
Figuur 1. Levodopa en methionine-metabolisme dat verantwoordelijk is voor perifere neuropathie in parkinsonpatiënten. Omzetting van levodopa in 3-O-methyldopa (3-OMD) put de
Perifere neuropathie bij LCIG De associatie tussen PN en behandeling met oraal gebruik van levodopa lijkt gezien de hiervoor genoemde data evident. Bij LCIG wordt echter levodopa meestal in een hogere dosering toegediend, tot wel enkele grammen per dag.19 Hogere doseringen levodopa lijken een sterk verhoogde kans op een PN te geven.12,19 Patiënten behandeld met LCIG toonden dan ook ernstiger afwijkingen op het EMG dan patiënten die met oraal levodopa waren behandeld, bij een gelijke duur van de ziekte, hetgeen een ondersteuning is voor deze hypothese.19 PN bij LCIG was alleen beschreven in case reports, case series en open-labelonderzoeken (zie Tabel 1, pagina 150 en 151). Recent is uit cross-sectioneel onderzoek gebleken dat de prevalentie van PN, middels EMG bevestigd en waarvoor geen enkele andere verklaring kon worden gevonden, bij LCIG (28%) hoger is vergeleken met patiënten behandeld met oraal levodopa (20%) en levodopa-naïeve patiënten (6%).5 Tien van de veertien patiënten behandeld met LCIG ontwikkelden een subacute PN en vier een acute PN. Als gevolg van de PN waren acht patiënten gedwongen LCIG te staken. In de groep behandeld met oraal levodopa en zonder levodopa ontwikkelde zich uitsluitend een subacute PN. De PN-patiënten hadden significant hogere homocys-
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
methylgroep (CH3)-reserves uit en leidt tot homocysteïneproductie. De daaropvolgende homocysteïnere-methylatie (in methionine) vereist vitamine B12 (cobalamine) als co-factor en neemt een CH3 uit de 1-koolstoffoliumzuur-buffer. Betrokkenheid van methyleen-tetrahydrofoliumzuur (methyleen-THF) in de levering van CH3 maakt polymorfisme in methyleen-THF-reductase een belangrijke determinant van de plasmahomocysteïnespiegel. Homocysteïnetranssulfuratie (in cysteïne) vereist vitamine B6 (pyridoxine). De route die leidt tot MMA maakt MMA alsmede homocysteïne een marker voor functionele vitamine B12-deficiëntie. ATP=Adenosinetrifosfaat. Overgenomen uit: Parkinsonism and Related Disorders, 19(5), Muller T, van Laar T, Cornblath DR, et al., Peripheral neuropathy in Parkinson’s disease: levodopa exposure and implications for duodenal delivery. 501-7, Copyright (2013), met toestemming van Elsevier.
teïnewaarden en niet-significant lagere foliumzuur en vitamine B12-waarden.5 De relatie tussen PN en LCIG wordt ook ondersteund door prospectief onderzoek, echter de groep is nog klein. In het prospectieve onderzoek ontwikkelden in negen maanden tijd drie van de vijftien patiënten elektromyografisch een subacute PN, waarvan één een zodanig
vol 115 - nr. 3 - september 2014
149
150
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
m
m
75
61
Klostermann et al., 201216
v
54
v
68
Gusmaroli et al., 201020
v
m
65
69
v
62
Galazky et al., 201326
v
79
v
v
80
CaceresRedondo et al., 201415
80
NB
NB
Antonini et al., 20078
Carillo [beschreven in Santos-Garcia et al., 2012]23
Geslacht
Leeftijd (jaren)
Auteur, jaar van publicatie
20
15
12
10
5
15
15
19
8
15
NB
Ziekteduur (jaren)
“paar weken”
3
<36
4
13
5
25
29
6
5
7
Lengte LCIG behandeling (maanden)
3.800
1.100
NB
1.362
2.940
1.410
2.190
2.164
1.432
1.410
NB
NB
NB
NB
2↓
axonale s-m PN 2,2↓
axonale s-m PN 2,5↓
voornamelijk NB axonale s-m PN
GBS/CIDP
GBS/CIDP
Ernstige NB axonale s-m PN
axonale s-m PN NB
ernstige NB axonale s-m PN
axonale sensore PN
2,9↓
2,8↓
NB
NB
NB
2,4↓
2,3↓
2,4↓
2,6↓
2,4↓
NB
Serum vitamine Serum B6 (ng/ml) foliumzuur (ng/ml)
ernstige NB axonale s-m PN
GBS
Levodopa Type equivalente neuropathie dosis (mg/dag)
198↓
223
NB
NB
136↓
“borderline”
165↓
269↓
299↓
301
NB
Serum vitamine B12 (pg/ml)
79↑
52↑
NB
NB
230,8↑
12,7
19,7↑
1.661.4↑
NB
12,7
NB
suppletie vitamine B6, B12 en foliumzuur Levodopa dosis ↓
suppletie vitamine B6, B12 en foliumzuur
suppletie vitamine D, hypercalorisch dieet
immunoglobulines IV
plasmaferese immunoglobulines IV, prednisolon
onbekende suppletie LCIG gestaakt
suppletie vitamine B12 en foliumzuur LCIG gestaakt
suppletie vitamine B12 en foliumzuur, immunoglobulines, LCIG gestaakt
suppletie vitamine B12 en foliumzuur LCIG gestaakt
suppletie vitamine B12 en foliumzuur, immunoglobulines, LCIG gestaakt
plasmaferese LCIG gestaakt
Serum Behandeling homocysteïne (µmol/l)
Tabel 1. Karakteristieken van beschreven parkinsonpatiënten met perifere neuropathie na behandeling met levodopa carbidopa intestinale gel.
Neurofarmacotherapie
vol 115 - nr. 3 - september 2014
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
vol 115 - nr. 3 - september 2014
m
65
23
15
23
5
10
5
NB
NB
15
NB
NB
NB
Ziekteduur (jaren)
2
8
13
13
6
13
<12
<12
5
NB
NB
NB
Lengte LCIG behandeling (maanden)
2.600
2.890
NB (3,4;7;4 ml)
NB (13;5;3 ml)
1.930
2.940
1.892
3.040
NB (76 mg/uur)
1.740-2.240
1.740-2.240
1.740-2.240
NB
NB
NB
2↓
axonale s-m PN NB
axonale s-m PN NB
axonale s-m PN 3.6↓
axonale s-m PN 3↓
axonale s-m PN NB
GBS/CIDP
axonale NB sensorische PN
axonale NB sensorische PN
6,3
3,8↓
NB
NB
2,8↓
NB
NB
NB
NB
NB
NB
NB
Serum vitamine Serum B6 (ng/ml) foliumzuur (ng/ml)
axonale s-m PN NB
subacute axonale PN
subacute axonale PN
subacute axonale PN
Levodopa Type equivalente neuropathie dosis (mg/dag)
219
386
236
250
231
136↓
“borderline”
“borderline”
224
31,3↑
50,2↑
35,8↑
19↑
NB
230,8↑
NB
NB
59↑
1x borderline, ↑ 2x normaal
1x borderline, ↑ 2x normaal
NB
NB
vitamine B6- en B12 -suppletie
vitamine B6 en B12 suppletie
vitamine B12 suppletie levodopa dosis ↓
plasmaferese immunoglobulines IV, prednisolon
vitamine B12 suppletie Levodopa dosis ↓
vitamine B12 suppletie levodopa dosis ↓
vitamine B12 suppletie
vitamine B12 supplementen 2x LCIG gestaakt
vitamine B12 suppletie 2x LCIG gestaakt
vitamine B12 suppletie 2x LCIG gestaakt
Serum Behandeling homocysteïne (µmol/l)
1x borderline, ↑ 2x normaal
Serum vitamine B12 (pg/ml)
GBS: guillain-barrésyndroom, CIDP: Chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie, LCIG: levodopa carbidopa intestinale gel, NB: niet beschikbaar, IV: intraveneus, s-m: sensomotorisch, a-s: autonoom-sensorisch, PN: perifere neuropathie. Referentiewaarden verschillen per studie. Het Universitair Medisch Centrum Groningen hanteert de volgende referentiewaarden. Vitamine B6: 8.7-33.6 ng/ml. Foliumzuur: 1.8-13.2 ng/ml. Vitamine B12: 200-600 pg/ml, Homocysteïne: <15 µmol/l
m
76
75
v
67
Urban et al., 201018
Valldeoriola et al., 201025
m
74
m
v
Santos-Garcia et al., 201124
69
NB
NB
Palasi et al., 201022
NB
NB
Meppelink et al., 201017
NB
48-68
v
NB
48-68
74
NB
48-68
Kobylecki et al., 201221
Manca et al., 20099
Geslacht
Leeftijd (jaren)
Auteur, jaar van publicatie
Tabel 1. vervolg Karakteristieken van beschreven parkinsonpatiënten met perifere neuropathie na behandeling met levodopa carbidopa intestinale gel.
3
151
Neurofarmacotherapie ernstige PN dat LCIG gestaakt moest worden. Bij drie patiënten verslechterde een pre-existente PN.6 Na negen maanden waren de foliumzuur en vitamine B12-waarden verlaagd, en homocysteïne en MMA-waarden verhoogd, echter alle niet significant.6 PN-klachten kunnen zich al presenteren na een aantal weken LCIG-behandeling, oplopend tot drie jaar na aanvang van deze behandeling. Op basis van alle beschreven PN casus kunnen twee verschillende subtypes worden onderscheiden. Enerzijds wordt een sensorische, axonale PN beschreven, die langzaam progressief is.6,7,9,15,17,18,20-25 Anderzijds wordt een minder voorkomend maar ernstiger, acuut subtype beschreven dat klinisch gelijkenissen heeft met het guillain-barrésyndroom en chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP).6,8,15,26 Dit laatste type lijkt bij oraal levodopa minder vaak voor te komen.6,15 Pathofysiologie van de levodopageïnduceerde perifere neuropathie Een belangrijke vraag is hoe de levodopabehandeling samenhangt met het optreden van PN. Is het alleen de betrokkenheid van levodopa met het methioninemetabolisme of heeft het nog iets te maken met de samenstelling van de LCIG-gel? Langdurige behandeling met levodopa gaat in ieder geval gepaard met verhoging van het serum homocysteïne.14 De verhoging van het homocysteïne wordt veroorzaakt door de afbraak van levodopa en dopamine. Dopamine wordt gemetaboliseerd door twee enzymen; monoamino-oxidase (MAO) en COMT. COMT zorgt voor afbraak van dopamine door middel van methylatie met methyl-groep donor S-adenosylmethionine (SAM). Demethylatie van SAM leidt tot de vorming van S-adenosylhomocysteïne (SAH) wat direct wordt gesplitst in homocysteïne. Een COMT-remmer kan zorgen voor verminderde vorming van SAM en uiteindelijk een lager homocysteïne. Homocysteïne wordt via methylatie omgezet in methionine, dat een reversibele chemische reactie is, of wordt omgezet via transulfuratie in cysteïne, een aminozuur met dezelfde chemische eigenschappen als homocysteïne, hetgeen een irreversibele omzetting is.27 Verschillende vitamines katalyseren het metabolisme van homocysteïne. Vitamine B12 en foliumzuur dragen bij aan het metabolisme van homocysteïne naar methionine, vitamine B6 draagt bij aan de omzetting van homocysteïne naar cysteïne. Zoals beschreven, zijn bij parkinsonpatiënten deze vitamines veelal verlaagd. Verschillende verklaringen
152
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
kunnen hierbij een rol spelen. De verhoogde vraag naar vitamine B door de afbraak van levodopa kan leiden tot uitputting van de vitamine B reserves.16 Uiteraard kunnen ook gewichtsverlies en ondervoeding aanleiding zijn tot vitaminedeficiënties.28 Intestinale malabsorptie van vitamines kan het gevolg zijn van accumulatie van LCIG-gel. De gel vermindert de intestinale membraanfunctie leidend tot deficiëntie van vitamine B en foliumzuur.19 Het ligt derhalve in de lijn der verwachting dat suppletie met vitamine B6, B12 en/of foliumzuur homocysteïnewaarden zullen verlagen. De vraag blijft echter of het verhoogde homocysteïne, los van de verlaagde vitaminespiegels, kan bijdragen aan het ontstaan van een PN. Oxidatieve stress, mitochondrieel disfunctioneren, inflammatie, verlies van DNA-herstelsystemen en glutamaat excitotoxiciteit zijn in de literatuur beschreven als gevolg van hyperhomocysteïnemie.29 Via een van deze mechanismen zou dus het verhoogde homocysteïne een PN kunnen veroorzaken. Klinische implicaties Wat zijn nu de klinische consequenties van de hiervoor genoemde data? Wanneer parkinsonpatiënten in aanmerking komen voor LCIG-behandeling wordt aangeraden predisponerende risicofactoren voor een PN te onderzoeken.29 Hierbij moet gedacht worden aan body mass index (BMI), voedingsstatus, gebruik van vitaminesupplementen, medicatiegebruik (voor cytochroomP450-enzymsysteeminteracties) en condities die kunnen leiden tot gastro-intestinale malabsorptie. Een gedetailleerd neurologisch onderzoek en EMG-onderzoek bestaande uit naaldonderzoek en geleidingsonderzoek moeten deel uitmaken van de work-up om een mogelijk pre-existente neuropathie op te sporen. Om de vitaminestatus vooraf te beoordelen kunnen vitamine B6, vitamine B12, foliumzuur, homocysteïne en MMA worden bepaald om de noodzaak voor eventuele suppletie van vitamines B6, B12 en foliumzuur en aanpassing van de hoogte van de levodopadosering te evalueren. Bij parkinsonpatiënten met vooraf acute PN-symptomen of een ernstige chronische axonale PN moet worden afgezien van LCIG-behandeling. Bij parkinsonpatiënten die behandeld worden met LCIG wordt geadviseerd de vitaminestatus (vitamine B6, vitamine B12, foliumzuur, homocysteïne en MMA) het eerste half jaar 3-maandelijks te evalueren, daarna iedere zes maanden. Bij een verhoging van homocysteïne, in combinatie met deficiëntie van één van de vitamines, kan met suppletie
vol 115 - nr. 3 - september 2014
3 Aanwijzingen voor de praktijk 1.
Bij de keuze voor levodopa carbidopa intestinale gel moeten predisponerende risicofactoren voor een perifere neuropathie in kaart worden gebracht.
2.
Voor de start met levodopa carbidopa intestinale gel dient aanvullend laboratoriumonderzoek plaats te vinden, inclusief een vitaminestatus met bepaling van het homocysteïne, alsmede een elektromyografie. Na de start van levodopa carbidopa intestinale gel dient het laboratoriumonderzoek elke 3-6 maanden te worden herhaald in het eerste jaar en daarna op indicatie. Herhaling van het elektromyografie dient alleen herhaald te worden op indicatie.
3.
Bij aangetoonde vitaminedeficiënties wordt aanbevolen deze te suppleren, hetgeen in elk geval verslechtering van de perifere neuropathie lijkt te voorkomen en soms zelfs verbetering van symptomen kan geven.
worden gestart. Foliumzuur en vitamine B6 kunnen dagelijks worden gesuppleerd. Suppletie van vitamine B12 kan maandelijks parenteraal worden gegeven. Bij een duidelijke vitamine B12-deficiëntie, inclusief een macrocytaire anemie, kan overwogen worden om vitamine B12 wekelijks te suppleren (1000 microgram/week), alhoewel de richtlijnen op dit terrein erg variëren.29 Bij parkinsonpatiënten die een acute PN ontwikkelen gedurende LCIG-behandeling wordt geadviseerd de LCIG te staken en orale levodopa te herstarten. Afhankelijk van de ernst en voorkeur van patiënt en arts moet een afweging worden gemaakt om LCIG te continueren of te staken.
2. Volkmann J, Albanese A, Antonini A, et al. Selecting deep brain stimulation or infusion therapies in advanced Parkinson’s disease: an evidence-based review. J Neurol 2013;260(11):2701-14. 3. Nyholm D. Duodopa treatment for advanced Parkinson’s disease: a review of efficacy and safety. Parkinsonism Relat Disord 2012;18(8):916-29. 4. Teodoro T, Rosa MM, Coelho M, et al. Has “levodopa-induced neuropathy” been reported in Parkinson’s disease clinical trials? Mov Disord 2011;26(10):1966-7. 5. Ceravolo R, Cossu G, Bandettini di Poggio M, et al. Neuropathy and levodopa in Parkinson’s disease: evidence from a multicenter study. Mov Disord 2013;28(10):1391-7. 6. Mancini F, Comi C, Oggioni GD, et al. Prevalence and features of peripheral neuropathy in Parkinson’s disease patients under different therapeutic regimens. Parkinsonism Relat Disord. 2014;20(1):27-31. 7. Merola A, Zibetti M, Rizzone MG, et al. Prospective assessment of peripheral
Conclusie Levodopa-geïnduceerde PN komt vaker voor dan een aantal jaren geleden werd gedacht. De duur en de cumulatieve dosering van levodopa, oraal of intraduodenaal, verhogen het risico op een PN. Er is een zeer aannemelijke relatie tussen levodopa-geïnduceerde PN en een disfunctionerend methionine-metabolisme met verhoogde homocysteïne en MMA-waarden en deficiëntie van vitamine B6, vitamine B12 en foliumzuur. Bij de keuze voor LCIG moeten predisponerende risicofactoren voor PN in kaart worden gebracht en een eventueel pre-existent aanwezige PN worden geanalyseerd. Bij behandeling van LCIG-patiënten is derhalve regelmatige controle van de vitaminestatus geïndiceerd en verdient het aanbeveling om deficiënte vitamines te suppleren.
neuropathy in Duodopa-treated parkinsonian patients. Acta Neurol Scand 2014;129(1):e1-5. 8. Antonini A, Isaias IU, Canesi M, et al. Duodenal levodopa infusion for advanced Parkinson’s disease: 12-month treatment outcome. Mov Disord 2007;22(8):1145-9. 9. Manca D, Cossu G, Murgia D, et al. Reversible encephalopathy and axonal neuropathy in Parkinson’s disease during duodopa therapy. Mov Disord 2009;24(15):2293-4. 10. Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie. Richtlijn Polyneuropathie. Alphen aan den Rijn: Van Zuiden Communications; 2005 11. Rajabally YA, Martey J. Neuropathy in Parkinson disease: prevalence and determinants. Neurology 2011;77(22):1947-50. 12. Toth C, Breithaupt K, Ge S, et al. Levodopa, methylmalonic acid, and neuropathy in idiopathic Parkinson disease. Ann Neurol 2010;68(1):28-36. 13. Toth C, Brown MS, Furtado S, et al. Neuropathy as a potential complication of levodopa use in Parkinson’s disease. Mov Disord 2008;23(13):1850-9. 14. Hu XW, Qin SM, Li D, et al. Elevated homocysteine levels in levodopa-
Referenties
treated idiopathic Parkinson’s disease: a meta-analysis. Acta Neurol Scand
1. Schrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s
2013;128(2):73-82.
disease. A community-based study. Brain 2000;123(11):2297-305.
15. Caceres-Redondo MT, Carrillo F, Lama MJ, et al. Long-term levodopa/
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
vol 115 - nr. 3 - september 2014
153
Neurofarmacotherapie carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s disease. J Neurol 2014 [Epub
at: 7th international congress on mental dysfunction and other non-motor
ahead of print].
features in Parkinson’s disease; December 9-12, 2010. Barcelona, Spain.
16. Klostermann F, Jugel C, Muller T, et al. Malnutritional neuropathy under
23. Santos-Garcia D, de la Fuente-Fernandez R, Vallderiola F, et al. Polyneuro-
intestinal levodopa infusion. J Neural Transm 2012;119(3):369-72.
pathy while on duodenal levodopa infusion in Parkinson’s disease patients:
17. Meppelink AM, Nyman R, van Laar T, et al. Transcutaneous port for conti-
we must be alert. J Neurol 2012;259(8):1668-72.
nuous duodenal levodopa/carbidopa administration in Parkinson’s disease.
24. Santos-Garcia D, Macias M, Llaneza M, et al. Serum vitamin B(12) and folate
Mov Disord 2011;26(2):331-4.
levels in Parkinson’s disease patients treated with duodenal levodopa infusion.
18. Urban PP, Wellach I, Faiss S, et al. Subacute axonal neuropathy in
Mov Disord 2011;26(3):558-9.
Parkinson’s disease with cobalamin and vitamin B6 deficiency under duodopa
25. Valldeoriola F, Camara A. [Intraduodenal infusion of levodopa.] Rev Neurol
therapy. Mov Disord 2010;25(11):1748-52.
2010;51(1):41-8.
19. Jugel C, Ehlen F, Taskin B, et al. Neuropathy in Parkinson’s disease patients
26. Galazky I, Schoof J, Stallforth S, et al. Guillain-Barre/CIDP-like neuropathy in
with intestinal levodopa infusion versus oral drugs. PloS One 2013;8(6):e66639.
two parkinsonian patients following intestinal levodopa/carbidopa treatment.
20. Gusmaroli G, Barbagli D, Ravagnani M, et al. Axonal polyneuropathy during
Parkinsonism Relat Disord 2014;20(1):125-7.
duodenal levodopa treatment in a woman with idiopathic Parkinson’s disease.
27. Muller T. Role of homocysteine in the treatment of Parkinson’s disease.
Mov Disord 2010;25(Suppl. 3):S720.
Expert Rev Neurother 2008;8(6):957-67.
21. Kobylecki C, Marshall AG, Gosal D, et al. Subacute axonal and demyelina-
28. Heiser P, Teepker M, Möller JC, et al. Neuropathy due to hypovitaminosis
ting peripheral neuropathy complicating duodopa therapy for Parkinson’s
following excessive weight loss. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2004;
disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2012;83(3):e1.
43(8):928-9.
22. Palasi A, Fabregues O, Hernandez-Vara J, et al. Small fiber peripheral neu-
29. Muller T, van Laar T, Cornblath DR, et al. Peripheral neuropathy in
ropathy presentation after starting treatment with continuous intraduodenal
Parkinson’s disease: levodopa exposure and implications for duodenal delivery.
levodopa infusion in one patient with Parkinson disease. In: Poster presentation
Parkinsonism Relat Disord 2013;19(5):501-7.
154
Tijdschrif t voor Neurologie & Neurochirurgie
vol 115 - nr. 3 - september 2014