21 • 6 • 2011
Lékové profily Esomeprazol PharmDr. Petr Červený, Ph.D.1; prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc.2 1 Ústavní
lékárna FN PlzeÀ-Bory; 2 LF MÚ a FN Brno
Souhrn Červený P, Dítě P. Esomeprazol. Remedia 2011; 21: 427–433. Esomeprazol je S-enantiomer omeprazolu s vylepšeným farmakodynamickým a farmakokinetickým profilem v porovnání s racemickým omeprazolem. Snášenlivost a výskyt nežádoucích účinků při léčbě esomeprazolem jsou srovnatelné s ostatními inhibitory protonové pumpy a byla prokázána jeho bezpečnost při podávání u dětí i u seniorů. Výhodou esomeprazolu je rychlejší nástup a delší doba účinku a nižší variabilita farmakokinetiky v populaci z důvodu genetického polymorfismu CYP 2C19 v porovnání s racemickým omeprazolem i ostatními inhibitory protonové pumpy. Klíčová slova: esomeprazol – inhibitory protonové pumpy – refluxní ezofagitida – Helicobacter pylori.
Summary Cerveny P, Dite P. Esomeprazole. Remedia 2011; 21: 427–433. Esomeprazole is the S-enantiomer of omeprazole with improved pharmacodynamic and pharmacokinetic profile in comparison with the racemic omeprazole. Esomeprazole is comparable in tolerability and adverse effects to other proton pump inhibitors and has been proved safe for both children and the elderly. Esomeprazole has the advantage of a more rapid onset of action, longer duration of action and less variability in pharmacokinetics in the population due to the CYP2C19 polymorphism in comparison with the racemic omeprazole and other proton pump inhibitors. Key words: esomeprazole – proton pump inhibitors – reflux esophagitis – Helicobacter pylori.
Farmakologická skupina Esomeprazol (S-omeprazol) je inhibitor protonové pumpy (PPI), kter˘ sniÏuje sekreci Ïaludeãní kyseliny inhibicí gastrické H+/K+ adenozin trifosfatázy (ATPáza) neboli protonové pumpy. Je to první inhibitor protonové pumpy, kter˘ byl vyvinut jako samostatn˘ enantiomer s cílem optimalizovat farmakodynamické a farmakokinetické vlastnosti racemického omeprazolu. Na rozdíl od omeprazolu, kter˘ je smûsí R- a S-enantiomerÛ, je esomeprazol tvofien pouze S-izomerem [1–4]. Esomeprazol (registrace Food and Drug Administration v roce 2001) je fiazen do skupiny inhibitorÛ protonové pumpy, ATC kód je A02BC05.
Chemické a fyzikální vlastnosti Chemicky se jedná o (S)-5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl) methylsulfinyl]-3H-benzimidazol (obr. 1). Sumární vzorec: C17H19N3O3S Molární hmotnost: 345,417 g/mol Je to bíl˘ nebo témûfi bíl˘ prá‰ek tûÏce rozpustn˘ ve vodû, dobfie rozpustn˘
v dichlormethanu, mírnû rozpustn˘ v 96% ethanolu a v methanolu. Rozpou‰tí se ve zfiedûn˘ch roztocích alkalick˘ch hydroxidÛ.
Kovalentní vazba PPI na H+/K+ ATPázu zpÛsobuje, Ïe úãinek PPI pfietrvává déle, neÏ by se dalo usuzovat na základû jejich plazmatick˘ch koncentrací [5].
Mechanismus úãinku, farmakodynamika Tak jako ostatní PPI inhibuje esomeprazol sekreci Ïaludeãní kyseliny z gastrick˘ch parietálních bunûk. PPI jsou slabé báze, jejich pKa1 se pohybuje v rozmezí 3,8–4,9, jsou minimálnû ionizovány v neutrálním prostfiedí, ale maximálnû ve vysoce kyselém prostfiedí. To je za fyziologick˘ch podmínek pfiítomno v organismu pouze intracelulárnû v parietálních buÀkách a v lumen Ïaludku. Po pfiestupu neaktivní látky do kyselého prostfiedí parietální buÀky (pH ~ 1) spou‰tí ionizace dusíku pyridinové skupiny sled reakcí, na jehoÏ konci je po druhé ionizaci stabilní cyklick˘ sulfonamidov˘ kation, aktivní forma PPI. Esomeprazol jako ostatní inhibitory protonové pumpy je tedy proléãivo pfiemûÀované na vlastní úãinnou látku pÛsobením vysoce kyselého prostfiedí. Aktivní léãivo se následnû permanentnû váÏe na cysteinovou skupinu na luminálním povrchu H+/K+ ATPázy a zabraÀuje tvorbû kyseliny chlorovodíkové [1, 2, 5].
omeprazol
esomeprazol C17H19N3O3S
m. h. 345,4
Obr. 1 Chemické strukturní vzorce omeprazolu a jeho S-enantiomeru.
Esomeprazol
427
21 • 6 • 2011
Lékové profily
Farmakokinetické vlastnosti Obecnû se PPI vstfiebávají po perorálním podání v horní ãásti tenkého stfieva. Aby se zabránilo pfiedãasné pfiemûnû neaktivní látky na látku aktivní v kyselém prostfiedí Ïaludku, mají jejich perorální lékové formy acidorezistentní úpravu. Vstfiebávání pak zaãíná aÏ pfii vy‰‰ích hodnotách pH v duodenu a témûfi kompletnû dojde ke vstfiebání v tenkém stfievû [5]. Esomeprazol je k dispozici ve formû perorální suspenze a v enterosolventních tabletách, v âeské republice pouze jako enterosolventní tablety. Po perorálním podání u zdrav˘ch dobrovolníkÛ je esomeprazol rychle absorbován a dosahuje maximálních plazmatick˘ch koncentrací (cmax) za 0,5 hodiny v pfiípadû perorální suspenze 20 mg a v rozmezí 1–3,5 hodiny v pfiípadû 40mg enterosolventní kapsle. Ve studiích na zdrav˘ch dobrovolnících byl prÛmûrn˘ plazmatick˘ eliminaãní poloãas (t1/2) 0,75 h po jednorázovém podání 20 mg a 0,85 h po jednorázovém podání 40 mg esomeprazolu. Po pûti dnech podávání byly hodnoty t1/2 1,01 h pro 20 mg a 1,25 h pro 40 mg. Ve studii na pacientech s refluxní chorobou jícnu byl medián t1/2 po pûti dnech podávání 20 mg esomeprazolu 1,3 h a pro dávku 40 mg pfiedstavoval 1,6 h [2]. Systémová dostupnost esomeprazolu je silnû ovlivnûna souãasn˘m pfiíjmem potravy, která zpoÏìuje a oddaluje vstfiebání. âas k dosaÏení maximální plazmatické koncentrace (cmax) byl u zdrav˘ch dobrovolníkÛ pfiibliÏnû zdvojnásoben v pfiípadû podávání 40 mg esomeprazolu ve formû enterosolventní kapsle uÏité 15 minut pfied poÏitím tuãného jídla. Potrava nicménû nemá vliv na celkovou biodostupnost léãiva, aÈ je podáváno ve formû enterosolventních tablet, nebo perorální suspenze. Pfii podávání esomeprazolu nazogastrickou sondou je dosahováno obdobné systémové dostupnosti jako pfii perorálním podání [6].
Tab. 1
428
Systémová expozice vyjádfiená plochou pod kfiivkou (AUC) je závislá na dávce v pfiípadû jednorázového podání a zvy‰uje se nelineárním zpÛsobem v pfiípadû opakovaného podání u zdrav˘ch dobrovolníkÛ. Bûhem 5 dnÛ od poãátku podávání esomeprazolu v dávce 20 mg jednou dennû vzrostla prÛmûrná AUC o 90 %, prÛmûrn˘ cmax o 43 % a celková biodostupnost z 50 % na 68 %. NárÛst sledovan˘ch parametrÛ byl markantnûj‰í v pfiípadû esomeprazolu 40 mg podávaného jednou dennû, kdy se AUC zv˘‰ila o 159 % a cmax o 95 % bûhem stejné doby 5 dnÛ. Tyto zmûny jsou pfiiãítány sníÏené systémové clearance a sníÏenému „first-pass“ metabolismu po opakovaném podání. Pfii podání perorálního roztoku esomeprazolu v dávkách 20 mg a 40 mg do‰lo u zdrav˘ch dobrovolníkÛ k vy‰‰í systémové expozici neÏ v pfiípadû podání R-enantiomeru omeprazolu nebo racemické smûsi, a to v pfiípadû jednorázového i opakovaného podání. Po pûtidenním perorálním podávání dávky 20 mg jednou dennû byly hodnoty AUC 1,52, 0,62 a 1,04 µmol h/l pro esomeprazol, R-omeprazol a racemickou smûs. V pfiípadû perorální dávky 40 mg byly odpovídající hodnoty 2,84, 0,68 a 1,63 µmol h/l pro esomeprazol, R-omeprazol a racemickou smûs [7]. Pokud byla podána jednorázová dávka 40 mg esomeprazolu tûsnû pfied poÏitím tuãného jídla, prÛmûrn˘ t1/2 byl stanoven na 1,53 h oproti 1,07 h v pfiípadû podání na laãn˘ Ïaludek [2, 8]. Esomeprazol je z 97 % vázán na plazmatické proteiny a jeho distribuãní objem v rovnováÏném stavu je 16 l. Esomeprazol vykazuje vysokou míru chirální stability, pouze 0,4 % konvertují na R-izomer [3]. Souhrnn˘ pfiehled farmakologick˘ch vlastností esomeprazolu zobrazuje tab. 1. Metabolismus a eliminace Esomeprazol je extenzivnû metabolizován v játrech systémem cytochromu P-450 na antisekreãnû neúãinné metabolity. Lát-
ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY ESOMEPRAZOLU
vliv potravy na biologickou dostupnost
ano, zdvojnásobení tmax
lineární farmakokinetika
ne
tmax (h)
1–3,5
distribuãní objem (l/kg)
0,22–0,26
vazba na plazmatické bílkoviny (%)
97
zpÛsob vyluãování
80 % renálnû, 20 % hepatálnû
biologick˘ poloãas t1/2 (h)
0,8–1,3
seniofii
není tfieba úpravy dávek
renální po‰kození
není tfieba úpravy dávek
hepatální po‰kození
u závaÏného jaterního po‰kození nepfiekraãovat dávku 20 mg/den
Esomeprazol
ka je primárnû metabolizována izoformou CYP 2C19 na hydroxylované a desmetylované metabolity a v men‰í mífie izoformou CYP 3A4 na sulfonové metabolity. Tak jako ostatní PPI i esomeprazol nebo jeho sulfonové metabolity inhibují CYP 2C19, ãímÏ je vysvûtlována na dávce závislá nelineární farmakokinetika tûchto látek [1–4]. U pacientÛ s normální funkcí CYP 2C19 je esomeprazol metabolizován pomaleji neÏ racemická smûs omeprazolu. V porovnání s jednotlivou dávkou po vícenásobném podání esomeprazolu se eliminace pomocí CYP 2C19 sníÏila pfiibliÏnû o polovinu, zatímco tvorba sulfonov˘ch metabolitÛ CYP 3A4 vzrostla o pfiibliÏnû 40 % a pomûr omeprazol sulfonu k 5-hydroxyomeprazolu se zv˘‰il ze 7,9 na 19,3. Dochází zde pravdûpodobnû k metabolickému posunu smûrem k CYP 3A4. V pfiípadû esomeprazolu je tedy pfii srovnání s ostatními PPI pfiedpokládána niωí variabilita v jeho farmakokinetice z dÛvodu niωí závislosti na genetickém polymorfismu CYP 2C19 v populaci [10]. U pomal˘ch metabolizátorÛ (ktefií nevykazují funkãní formu CYP 2C19) nebyly prokázány ve studiích zmûny ve farmakokinetice esomeprazolu [2, 3]. Z údajÛ získan˘ch na zdrav˘ch dobrovolnících vypl˘vá, Ïe pfiibliÏnû 80 % podané dávky esomeprazolu je vylouãeno moãí jako inaktivní metabolity a malá ãást stolicí. V moãi bylo detekováno ménû neÏ 1 % matefiské látky. Technologická úprava perorální tablety nebo sloÏení perorální suspenze nemûly vliv na t1/2 [1–3]. Farmakokinetika esomeprazolu nebyla v klinicky v˘znamné mífie zmûnûna ve stáfií ani u pacientÛ s po‰kozením ledvin [2, 11]. Ke zmûnám nedochází ani u pacientÛ s mírn˘m aÏ stfiednû závaÏn˘m jaterním po‰kozením ani mezi pohlavími a není tfieba v tûchto pfiípadech upravovat dávky [2, 3]. Ve skupinû pacientÛ se závaÏn˘m jaterním po‰kozením jsou plazmatické koncentrace esomeprazolu zv˘‰ené a nedoporuãuje se v tûchto pfiípadech pfiekraãovat dávku 20 mg esomeprazolu dennû [12]. Pfiechodná vy‰‰í hladina gastrinu nemá klinick˘ ani prognostick˘ v˘znam a lze ji prokázat nejen pfii podávání PPI, ale i blokátorÛ H2-receptorÛ.
Klinické zku‰enosti Randomizovaná studie porovnávající esomeprazol s pantoprazolem prokázala 24hodinov˘m ambulantním mûfiením hodnot intragastrického pH vy‰‰í úãinnost esomeprazolu podávaného per os 2krát dennû 40 mg neÏ pantoprazolu 2krát dennû 40 mg. Esomeprazol byl schopen udrÏet intragastrické pH vût‰í neÏ 4 po dobu více neÏ 16 h dennû [13]. Za pouÏití stejné metody 24hodinového intragastrického mûfiení pH bylo prokázáno,
21 • 6 • 2011
PPI. Esomeprazol 40 mg dennû po osmit˘denní léãbû erozivní gastroezofageální choroby dosahuje lep‰ích v˘sledkÛ v léãbû a v úlevû od symptomÛ neÏ omeprazol 20 mg, lansoprazol 30 mg nebo pantoprazol 40 mg dennû. V pfiípadû udrÏovací léãby zhojené erozivní gastroezofageální refluxní choroby (GERD) je esomeprazol 20 mg dennû úãinnûj‰í neÏ lansoprazol 15 mg nebo pantoprazol 20 mg dennû [22]. V pfiípadû udrÏovací léãby refluxní ezofagitidy byla dávka 20 mg esomeprazolu dennû prokázána jako dostateãnû úãinná. V ‰estimûsíãní studii porovnávající jednotlivé PPI v udrÏovací terapii byl esomeprazol v dávce 20 mg dennû úãinnûj‰í neÏ lansoprazol 15 mg dennû. Pantoprazol 20 mg jednou dennû nebyl prokázán jako úãinnûj‰í neÏ esomeprazol 20 mg dennû [2]. V pfiípadû redukce symptomÛ (pyróza, epigastrická bolest, regurgitace) v ‰estimûsíãní studii udrÏovací léãby refluxní ezofagitidy byl esomeprazol stejnû úãinn˘ nebo úãinnûj‰í neÏ lansoprazol a pantoprazol [2]. ·estimûsíãní podávání esomeprazolu v dávce 20 mg pravidelnû jednou dennû bylo v udrÏovací terapii refluxní ezofagitidy prokázáno jako úãinnûj‰í neÏ léãba esomeprazolem podávan˘m jen v pfiípadû potfieby („on demand therapy“), pacienti potfiebují konzistentnûj‰í míru suprese gastrické sekrece pro úspû‰né setrvání v remisi [23]. Esomeprazol v dávkách 20 mg nebo 40 mg dennû zabraÀoval u rizikov˘ch pacientÛ (vûk 60 a více let a/nebo vfiedová choroba v anamnéze) uÏívajících COX-2 selektivní i neselektivní NSAID vfiedové chorobû signifikantnû více neÏ placebo [24]. Studie zahrnující populaci pacientÛ se Ïaludeãní nebo duodenální vfiedovou chorobou a s kontinuální terapií COX-2 selektivními i neselektivními NSAID prokázala vy‰‰í úãinnost esomeprazolu 40 mg nebo 20 mg dennû na hojení vfiedÛ v porovnání s ranitidinem 150 mg dvakrát dennû bûhem osmit˘denní léãby [25]. Úãinnost 20 mg a 40 mg esomeprazolu dennû pfii ‰estimûsíãním podávání byla prokázána i ve zv˘‰ení úlevy od gastrointestinálních symptomÛ (pyróza, bolest v epigastriu, dyskomfort) spojen˘ch s uÏíváním COX-2 selektivních i neselektivních NSAID. Esomeprazol byl signifikantnû úãinnûj‰í neÏ placebo jak ve zmírnûní symptomÛ, tak ve vlivu na kvalitu Ïivota [26]. Esomeprazol podávan˘ v dávkách 20 mg nebo 40 mg dennû prokazatelnû sniÏuje riziko v˘skytu peptick˘ch vfiedÛ u rizikov˘ch pacientÛ uÏívajících nízké dávky kyseliny acetylsalicylové (75–325 mg). Úãinnost 20 mg nebo 40 mg esomeprazolu je v tomto pfiípadû srovnatelná [27]. Esomeprazol prokázal svoji úãinnost v kombinaci s dvojicí antimikrobních látek
v eradikaci H. pylori v sedmidenních nebo desetidenních reÏimech. Míra eradikace pfii dávkování 2krát dennû 20 mg nebo jednou dennû 40 mg se pohybuje v rozmezí 74–94 %. Úãinnost se signifikantnû neli‰í od reÏimÛ obsahujících omeprazol nebo rabeprazol. Je v‰ak vy‰‰í neÏ u pantoprazolu podávaného v dávce 40 mg dvakrát dennû [2]. Závûrem provedené metaanal˘zy je, Ïe trojkombinace obsahující esomeprazol je vysoce úãinná v eradikaci H. pylori a srovnatelnû úãinná jako kombinace obsahující omeprazol [28].
Lékové profily
Ïe esomeprazol podávan˘ per os 40 mg jednou dennû signifikantnû více sniÏuje gastrickou sekreci u pacientÛ uÏívajících COX-2 selektivní i neselektivní nesteroidní antiflogistika (NSAID) neÏ lansoprazol 30 mg nebo pantoprazol 40 mg [14]. Ze závûrÛ studie porovnávající efekt rabeprazolu a esomeprazolu na 24hodinové intragastrické pH vypl˘vá, Ïe 20 mg rabeprazolu je úãinnûj‰ích neÏ 20 mg esomeprazolu po jednorázovém i opakovaném podání. Jednotlivé dávky rabeprazolu 10 mg a 20 mg jsou ekvivalentní dávkám 20 mg a 40 mg esomeprazolu v 24hodinovém pÛsobení na intragastrické pH; úãinek esomeprazolu nastupuje rychleji, zatímco rabeprazol pÛsobí dlouhodobûji [15]. Esomeprazol podan˘ intravenóznû (i.v.) 40 mg jednou dennû zaji‰Èuje rychlej‰í a lep‰í kontrolu intragastrické acidity (kontinuální 24hodinové mûfiení) v porovnání s i.v. pantoprazolem 40 mg jednou dennû [16]. Lep‰í úãinek i.v. esomeprazolu v dávce 40 mg byl potvrzen i v porovnání s i.v. lansoprazolem 30 mg [17]. Dávka 40 mg esomeprazolu dennû efektivnû léãí refluxní chorobu jícnu, nebyly pozorovány v˘hody v dûlení celkové dávky do více dílãích. Pfiítomnost H. pylori nemá na v˘sledky léãby po 8 t˘dnech vliv. Esomeprazol byl ve v‰ech studiích prokázán jako úãinn˘ v úlevû od pyrózy [2]. Esomeprazol v dávce 40 mg dennû je v rychlé úlevû od pyrózy u endoskopicky prokázané refluxní choroby jícnu úãinnûj‰í neÏ esomeprazol podávan˘ v dávce 20 mg, pantoprazol 40 mg a lansoprazol 30 mg dennû. Po osmit˘denní léãbû nebyly nalezeny rozdíly mezi omeprazolem, pantoprazolem, lansoprazolem a esomeprazolem v úãinku na úlevu od symptomÛ [18]. Esomeprazol je v dávce 40 mg dennû úãinnûj‰í v léãbû stfiednû závaÏné aÏ závaÏné erozivní ezofagitidy (Los Angeles klasifikace C nebo D) neÏ lansoprazol 30 mg dennû. Také signifikantnû více ulevuje od symptomÛ v porovnání s lansoprazolem [19]. Klinická studie porovnávající esomeprazol 40 mg dennû a pantoprazol 40 mg dennû s cílem dosaÏení kompletní remise gastroezofageálního refluxu pfii délce léãby 4, 8 nebo 12 t˘dnÛ neprokázala rozdíly v úãinnosti obou PPI [20]. Metaanal˘za randomizovan˘ch kontrolovan˘ch studií porovnávající esomeprazol s ostatními PPI (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol) konstatuje, Ïe esomeprazol obecnû dosahuje lep‰ích v˘sledkÛ pfii hojení refluxní ezofagitidy po 8 t˘dnech [21]. U pacientÛ s gastroezofageálním refluxem udrÏí esomeprazol bûhem pûtidenní léãby hodnotu intragastrického pH vy‰‰í neÏ 4 (pH > 4) signifikantnû déle v porovnání se standardními dávkami ostatních
Zafiazení do souãasné palety léãiv Nespornou v˘hodou esomeprazolu je jeho rychl˘ nástup úãinku a tím i rychlej‰í ovlivnûní subjektivních symptomÛ. Navíc jeho lékové interakce nejsou dle stávajících studií nijak klinicky v˘znamné, takÏe lze pfiedpokládat, Ïe esomeprazol bude lékem první volby u GERD, zvlá‰tû u závaÏnûj‰ích stadií nemoci, kde se ukázal pfiibliÏnû o 15 % lep‰í efekt oproti PPI 1. generace. ProtoÏe esomeprazol je lékem zatím s nejlep‰ím ovlivnûním a kontrolou Ïaludeãní sekrece, je lékem první volby u pacientÛ s obtíÏnû hojiteln˘mi vfiedy, pfiedev‰ím Ïaludeãními. Jistû není v˘hodnûj‰ím lékem oproti ostatním PPI, pokud jde o eradikaci infekce H. pylori. Esomeprazol lze podávat dûtem.
Indikace V âeské republice je esomeprazol schválen pro pouÏití v diagnózách GERD, v kombinaci s pfiíslu‰n˘mi antibakteriálními reÏimy k eradikaci H. pylori a k prevenci a léãbû peptick˘ch vfiedÛ souvisejících s H. pylori, k prevenci a léãbû Ïaludeãních a dvanáctníkov˘ch vfiedÛ v souvislosti s uÏíváním NSAID, k prevenci opûtovného krvácení ze Ïaludeãních a dvanáctníkov˘ch vfiedÛ jako pokraãování intravenózní léãby a k terapii Zollingerova-Ellisonova syndromu [29].
Kontraindikace Kontraindikací léãby je pouze známá pfiecitlivûlost na esomeprazol nebo na nûkter˘ ze substituovan˘ch benzimidazolÛ.
NeÏádoucí úãinky Data o bezpeãnosti esomeprazolu a neÏádoucích úãincích spojen˘ch s léãbou esomeprazolem pocházejí z klinick˘ch studií zahrnujících dohromady více neÏ 17 000 subjektÛ a trvajících od dvou t˘dnÛ po 3 roky. Obecnû dosahovala sná‰enlivost a v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ u esomeprazolu stejné míry jako u ostatních zástupcÛ PPI (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol, rabeprazol). Jako nejãas-
Esomeprazol
429
21 • 6 • 2011
Tab. 2
INDIKACE A DÁVKOVÁNÍ ESOMEPRAZOLU
terapie duodenálních vfiedÛ – krátkodobá síla dÛkazÛ dle EBM
n. a.
rozmezí podávan˘ch dávek
n. a.
Lékové profily
terapie duodenálních vfiedÛ – udrÏovací síla dÛkazÛ dle EBM
n. a.
rozmezí podávan˘ch dávek
n. a.
terapie Ïaludeãního vfiedu síla dÛkazÛ dle EBM
n. a.
rozmezí podávan˘ch dávek
n. a.
gastropatie z nesteroidních antirevmatik síla dÛkazÛ dle EBM
IIa/B
rozmezí podávan˘ch dávek
20 mg/den prevence
terapie refluxní choroby jícnu – krátkodobá síla dÛkazÛ dle EBM
I/B
rozmezí podávan˘ch dávek
40 mg/den po dobu 4–8 t˘dnÛ
terapie refluxní choroby jícnu – udrÏovací síla dÛkazÛ dle EBM
I/B
rozmezí podávan˘ch dávek
20 mg/den
ZollingerÛv-EllisonÛv syndrom síla dÛkazÛ dle EBM
IIa/B
rozmezí podávan˘ch dávek
80–240 mg/den
eradikace H. pylori síla dÛkazÛ dle EBM
IIa/B
rozmezí podávan˘ch dávek
2 x 20 mg/den v kombinaci s ATB
EBM – Evidence Based Medicine, medicína zaloÏená na dÛkazech; n. a. – údaje nejsou k dispozici; I – doporuãeno; IIa – doporuãeno ve vût‰inû pfiípadÛ; B – metaanal˘zy randomizovan˘ch kontrolovan˘ch studií s rÛzn˘m zamûfiením a s v˘raznû odli‰n˘mi v˘sledky nebo randomizované kontrolované studie s mal˘mi poãty pacientÛ nebo studie s v˘razn˘mi metodologick˘mi vadami nebo nerandomizované studie; FDA – The Food and Drug Administration; ATC – The Anatomical Therapeutic Chemical classification system podle [9] – Micromedex
tûj‰í jsou uvádûny prÛjem a bolest hlavy, vyskytující se pfiibliÏnû u 4–5 % pacientÛ. Esomeprazol nebyl ve studiích spojen s klinicky v˘znamn˘mi zmûnami laboratorních parametrÛ [1, 2]. V rozsáhlé studii u kohorty pacientÛ s refluxní chorobou jícnu (n = 5228) se neÏádoucí úãinky vyskytly u 11 % pacientÛ uÏívajících esomeprazol 40 mg jednou dennû a u 10 % pacientÛ uÏívajících lansoprazol 30 mg jednou dennû. Léãba byla z tûchto dÛvodÛ ukonãena v 1,8 % a 1,9 %. Z neÏádoucích úãinkÛ se ve skupinû pacientÛ uÏívajících esomeprazol vyskytly bolesti hlavy (6 %), prÛjem (4 %), infekce d˘chacích cest (3 %), bolesti bfiicha (3 %), plynatost (2 %) a nevolnost (2 %) [2]. Kombinovaná terapie esomeprazolem 20 mg dvakrát dennû nebo 40 mg jednou dennû, klarithromycinem a amoxicilinem po dobu 7 nebo 10 dnÛ urãená k eradi-
430
Esomeprazol
kaci H. pylori byla pacienty dobfie tolerována a v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ se neli‰il v˘znamnû od terapie samotn˘m esomeprazolem. Sná‰enlivost a v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ se neli‰í mezi reÏimy obsahujícími pantoprazol, omeprazol nebo rabeprazol [2]. Obecnû byl esomeprazol dobfie sná‰en i ve vysok˘ch dávkách (do 240 mg/den) ve studii u pacientÛ se Zollingerov˘m-Ellisonov˘m syndromem nebo s idiopatickou gastrickou hypersekrecí. V˘skyt neÏádoucích úãinkÛ byl i vzhledem k podávan˘m dávkám vy‰‰í, jednalo se o prÛjem (29 %), nevolnost (24 %), ka‰el (24 %) a bolest hlavy (19 %) [30]. Metaanal˘za zpracovávající data z 31 klinick˘ch studií, do kter˘ch bylo zafiazeno více neÏ 16 000 pacientÛ uÏívajících esomeprazol, nepotvrdila souvislost mezi uÏíváním esomeprazolu a zv˘‰en˘m v˘sky-
tem komunitních respiraãních infekcí vãetnû pneumonie. V˘skyt tûchto obtíÏí se v˘znamnû neli‰il od ostatních PPI (omeprazol, lansoprazol), H2-blokátorÛ (ranitidin) nebo placeba [31].
Lékové interakce Esomeprazol má nízk˘ interakãní potenciál vÛãi ostatním léãivÛm. Studie in vitro a in vivo neprokázaly inhibiãní efekt esomeprazolu na CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C9, CYP 2D6 a CYP 2E1, a proto se nepfiedpokládají lékové interakce s léãiv˘mi látkami metabolizovan˘mi tûmito izoenzymy [2, 3]. Esomeprazol je metabolizován z 30 % CYP 3A4 a ze 70 % CYP 2C19, proto je moÏno oãekávat lékové interakce s léãiv˘mi látkami, které jsou induktory nebo inhibitory tûchto izoenzymÛ. Souãasné podávání esomeprazolu s inhibitorem CYP 2C19 a 3A4 vorikonazolem vede ke zdvojnásobení AUC esomeprazolu. Obdobnû se AUC esomeprazolu zdvojuje pfii souãasném podávání s klarithromycinem. Tyto zmûny ale nejsou povaÏovány za klinicky v˘znamné a nevyÏadují úpravy dávkování [2]. Esomeprazol mÛÏe interagovat s léãiv˘mi látkami metabolizovan˘mi CYP 2C19 (fenytoin, R-warfarin, diazepam), ale ani v tûchto pfiípadech nejsou interakce povaÏovány za klinicky v˘znamné. Souãasné podávání esomeprazolu s neselektivními (naproxen) i se selektivními (rofekoxib) NSAID ve studiích na zdrav˘ch dobrovolnících neprokázalo zmûny ve farmakokinetice esomeprazolu ani ve farmakokinetice souãasnû podávan˘ch NSAID [2]. Stejnû jako v pfiípadû ostatních léãiv˘ch pfiípravkÛ ze skupiny PPI mÛÏe i esomeprazol sníÏením produkce Ïaludeãní kyseliny ovlivnit systémovou biodostupnost léãiv závisl˘ch na pH Ïaludku (antiretrovirotika, pfiípravky s obsahem Ïeleza, ketokonazol). Systémová biodostupnost atazanaviru je sníÏena pfii souãasném podávání PPI. Obdobnû pfii souãasném podávání léãiv˘ch pfiípravkÛ zvy‰ujících pH Ïaludku dochází ke sníÏení plazmatick˘ch koncentrací indinaviru, lopinaviru a tipranaviru. Léãivé pfiípravky zvy‰ující pH Ïaludku naopak zvy‰ují systémovou dostupnost saquinaviru. Esomeprazol nemá vliv na farmakokinetiku amprenaviru [32]. Nûkolik publikovan˘ch studií upozornilo na sníÏení úãinnosti protidestiãkového léãiva klopidogrelu u pacientÛ uÏívajících PPI. Klopidogrel je proléãivo pfiemûÀované na úãinnou látku cytochromem P-450 2C19, kter˘ je pravdûpodobnû inhibován souãasn˘m podáním PPI. SníÏení metabolismu klopidogrelu na jeho aktivní formu mÛÏe vést ke zv˘‰enému v˘skytu trombotick˘ch pfiíhod vãetnû infarktu myokardu. Studie naznaãily, Ïe riziko je nejvy‰‰í
Lékové profily
21 • 6 • 2011
pro omeprazol a esomeprazol. Evropská léková agentura (EMA) vydala 29. 5. 2009 vyjádfiení k této problematice, kde doporuãuje pfiehodnotit zapoãetí ãi podávání PPI u pacientÛ uÏívajících klopidogrel. Nedávno publikované práce a metaanal˘za v‰ak v˘znam popsané lékové interakce do jisté míry zpochybÀují. Byla provedena prospektivní, dvojitû zaslepená, randomizovaná studie COGENT, do které bylo zafiazeno 3761 pacientÛ s duální protidestiãkovou léãbou klopidogrelem 75 mg dennû a kyselinou acetylsalicylovou. Pacienti byli randomizováni do skupiny souãasnû uÏívající 20 mg omeprazolu (smûs R- a S-enantiomeru) a do skupiny uÏívající placebo. Studie byla pfiedãasnû ukonãena. Ve skupinû uÏívající omeprazol do‰lo k signifikantnímu sníÏení v˘skytu gastrointestinálních krváciv˘ch pfiíhod, av‰ak nebyl potvrzen pfiedpokládan˘ zv˘‰en˘ v˘skyt kardiovaskulárních pfiíhod a autofii studie uzavírají problematiku popisované lékové interakce jako klinicky nesignifikantní [33]. Hypoteticky zde má v˘znamnou roli genetick˘ polymorfismus CYP 2C19 a u nûkter˘ch osob se niωí efektivita klopidogrelu projeví bez vazby na souãasnû podávan˘ PPI. Práce sumarizující doposud publikované ãlánky na toho téma konstatuje, Ïe jednotlivé studie byly povût‰inou nerandomi-
zované, interpretované post hoc a zatíÏené nevyváÏeností a statistick˘m bias. Nedoporuãuje automatické vysazování PPI u pacientÛ uÏívajících klopidogrel, rozhodujícím faktorem by mûlo b˘t riziko gastrointestinálních krváciv˘ch pfiíhod u konkrétního pacienta [34]. Metaanal˘za zpracovávající v˘sledky jedné randomizované a 24 nerandomizovan˘ch studií, do kter˘ch bylo zahrnuto pfies 159 000 pacientÛ, konstatuje, Ïe nelze vylouãit zv˘‰ené riziko kardiovaskulárních pfiíhod u pacientÛ uÏívajících klopidogrel a PPI, nicménû mortalita ovlivnûna není. Naopak riziko krvácení do gastrointestinálního traktu se sniÏuje zhruba na polovinu. Léková interakce PPI a klopidogrelu nepfiedstavuje pravdûpodobnû „class effect“ celé skupiny PPI. Nûkteré studie zahrnuté do metaanal˘zy popisují negativní efekt PPI nezávisle na souãasném uÏívání klopidogrelu [35].
Dosud publikované práce a metaanal˘za ov‰em berou v úvahu omeprazol jako racemickou smûs, pro pouÏití S-enantiomeru v tûhotenství není k dispozici dostatek dat, a tak by látka mûla b˘t podávána tûhotn˘m Ïenám s opatrností. O podávání esomeprazolu v laktaci není taktéÏ dostatek dat [2]. Použití u dětí Stejnû jako u dospûl˘ch jedincÛ byla úãinnost a bezpeãnost esomeprazolu prokázána i u dûtí. Dvû práce zahrnuly do v˘zkumu kohortu dûtí od 1 do 11 let vûku [37, 38]. PouÏití u adolescentÛ ve vûkovém rozmezí 12–17 let popisuje studie [39]. U mlad‰ích dûtí byla popsána vy‰‰í rychlost metabolismu esomeprazolu [38]. Toto bylo popsáno obecnû u skupiny PPI, pravdûpodobnû z dÛvodu vy‰‰í metabolické aktivity CYP 2C19 a CYP 3A4 v tomto v˘vojovém období [1].
PouÏití u speciálních skupin
Dávkování
Použití v graviditě Inhibitory protonové pumpy jsou obecnû povaÏovány za bezpeãné pro pouÏití v tûhotenství v léãbû refluxní choroby jícnu, infekce H. pylori, peptického vfiedu, Zollingerova-Ellisonova syndromu a také v prevenci tûhotenské nevolnosti a zvracení, jeÏ postihují aÏ 80 % tûhotn˘ch Ïen [36].
Dávkování esomeprazolu u jednotliv˘ch indikací dle FDA a sílu dÛkazÛ dle EBM (Evidence Based Medicine) shrnuje tab. 2.
macokinetics of esomeprazole. Br J Clin Pharmacol 2007; 64: 386–390.
[16] Wilder-Smith CH, Röhss K, Bondarov P, et al. Esomeprazole 40 mg i.v. provides faster and more effective intragastric acid control than pantoprazole 40 mg i.v.: results of a randomized study. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1099–1104.
Balení V âeské republice jsou k dispozici enterosolventní lékové formy (nejãastûji tobolky) s obsahem 20 mg nebo 40 mg esomeprazolu.
Literatura [1] Scott LJ, Dunn CJ, Mallarkey G, Sharpe M. Esomeprazole: a review of its use in the management of acid-related disorders. Drugs 2002; 62: 1503–1538. [2] McKeage K, Blick SK, Croxtall JD, et al. Esomeprazole: a review of its use in the management of gastric acid-related diseases in adults. Drugs 2008; 68: 1571–607. [3] Andersson T, Hassan-Alin M, Hasselgren G, et al. Pharmacokinetic studies with esomeprazole, the (S)-isomer of omeprazole. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 411–426. [4] Abelö A, Andersson TB, Antonsson M, et al. Stereoselective metabolism of omeprazole by human cytochrome P450 enzymes. Drug Metab Dispos 2000; 28: 966–972. [5] Shin JM, Sachs G. Pharmacology of proton pump inhibitors. Curr Gastroenterol Rep 2008; 10: 528–534. [6] Sostek MB, Chen Y, Skammer W, et al. Esomeprazole administered through a nasogastric tube provides bioavailability similar to oral dosing. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: 581–586. Erratum in: Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 615. [7] Hassan-Alin M, Andersson T, Niazi M, Röhss K. A pharmacokinetic study comparing single and repeated oral doses of 20 mg and 40 mg omeprazole and its two optical isomers, S-omeprazole (esomeprazole) and R-omeprazole, in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2005; 60: 779–784. [8] Sostek MB, Chen Y, Andersson T. Effect of timing of dosing in relation to food intake on the phar-
432
Esomeprazol
[9] Micromedex® Healthcare Series [intranet database]. Version 1.0. [10] Schwab M, Klotz U, Hofmann U, et al. Esomeprazole-induced healing of gastroesophageal reflux disease is unrelated to the genotype of CYP2C19: evidence from clinical and pharmacokinetic data. Clin Pharmacol Ther 2005; 78: 627–634. [11] Hasselgren G, Hassan-Alin M, Andersson T, et al. Pharmacokinetic study of esomeprazole in the elderly. Clin Pharmacokinet 2001; 40: 145–150. [12] Sjövall H, Björnsson E, Holmberg J, et al. Pharmacokinetic study of esomeprazole in patients with hepatic impairment. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 491–496. [13] Miehlke S, Madisch A, Kirsch C, et al. Intragastric acidity during treatment with esomeprazole 40 mg twice daily or pantoprazole 40 mg twice daily – a randomized, two-way crossover study. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 963–967. [14] Goldstein JL, Miner PB Jr, Schlesinger PK, et al. Intragastric acid control in non-steroidal antiinflammatory drug users: comparison of esomeprazole, lansoprazole and pantoprazole. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 1189–1196. [15] Norris V, Baisley K, Dunn K, et al. Combined analysis of three crossover clinical pharmacology studies of effects of rabeprazole and esomeprazole on 24-h intragastric pH in healthy volunteers. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 501–510.
[17] Pisegna JR, Sostek MB, Monyak JT, Miner PB Jr. Intravenous esomeprazole 40 mg vs. intravenous lansoprazole 30 mg for controlling intragastric acidity in healthy adults. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 483–490. [18] Zheng RN. Comparative study of omeprazole, lansoprazole, pantoprazole and esomeprazole for symptom relief in patients with reflux esophagitis. World J Gastroenterol 2009; 15: 990–995. [19] Fennerty MB, Johanson JF, Hwang C, Sostek M. Efficacy of esomeprazole 40 mg vs. lansoprazole 30 mg for healing moderate to severe erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 455–463. [20] Bardhan KD, Achim A, Riddermann T, Pfaffenberger B. A clinical trial comparing pantoprazole and esomeprazole to explore the concept of achieving 'complete remission' in gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 1461–1469. [21] Edwards SJ, Lind T, Lundell L. Systematic review: proton pump inhibitors (PPIs) for the healing of reflux oesophagitis – a comparison of esomeprazole with other PPIs. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 743–750. [22] Kalaitzakis E, Björnsson E. A review of esomeprazole in the treatment of gastroesophageal
21 • 6 • 2011 reflux disease (GERD). Ther Clin Risk Manag 2007; 3: 653–663.
low-dose acetylsalicylic acid: a randomised, controlled trial (OBERON). Heart 2011; 97: 797–802.
and mechanistic explanations. JACC Cardiovasc Interv 2011; 4: 365–380.
[23] Sjöstedt S, Befrits R, Sylvan A, et al. Daily treatment with esomeprazole is superior to that taken on-demand for maintenance of healed erosive oesophagitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 183–191.
[28] Gisbert JP, Pajares JM. Esomeprazole-based therapy in Helicobacter pylori eradication: a metaanalysis. Dig Liver Dis 2004; 36: 253–259.
[35] Siller-Matula JM, Jilma B, Schrör K, et al. Effect of proton pump inhibitors on clinical outcome in patients treated with clopidogrel: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Haemost 2010; 8: 2624–2641.
[25] Goldstein JL, Johanson JF, Suchower LJ, Brown KA. Healing of gastric ulcers with esomeprazole versus ranitidine in patients who continued to receive NSAID therapy: a randomized trial. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2650–2657. [26] Hawkey CJ, Talley NJ, Scheiman JM, et al.; NASA/SPACE author group. Maintenance treatment with esomeprazole following initial relief of non-steroidal anti-inflammatory drug-associated upper gastrointestinal symptoms: the NASA2 and SPACE2 studies. Arthritis Res Ther 2007; 9: R17. [27] Scheiman JM, Devereaux PJ, Herlitz J, et al. Prevention of peptic ulcers with esomeprazole in patients at risk of ulcer development treated with
[30] Metz DC, Sostek MB, Ruszniewski P, et al. Effects of esomeprazole on acid output in patients with Zollinger-Ellison syndrome or idiopathic gastric acid hypersecretion. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2648–2654. [31] Estborn L, Joelson S. Occurrence of community-acquired respiratory tract infection in patients receiving esomeprazole: retrospective analysis of adverse events in 31 clinical trials. Drug Saf 2008; 31: 627–636. [32] Falcon RW, Kakuda TN. Drug interactions between HIV protease inhibitors and acid-reducing agents. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 75–89. [33] Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, et al; COGENT Investigators. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 363: 1909–1917. [34] Tantry US, Kereiakes DJ, Gurbel PA. Clopidogrel and proton pump inhibitors: influence of pharmacological interactions on clinical outcomes
[36] Gill SK, O'Brien L, Einarson TR, Koren G. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a meta-analysis. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1541–1545. [37] Tolia V, Youssef NN, Gilger MA, et al. Esomeprazole for the treatment of erosive esophagitis in children: an international, multicenter, randomized, parallel-group, double-blind (for dose) study. BMC Pediatr 2010; 10: 41.
Lékové profily
[24] Scheiman JM, Yeomans ND, Talley NJ, et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using non-selective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006; 101: 701–710.
[29] MV-AISLP – âR 2011.3
[38] Zhao J, Li J, Hamer-Maansson JE, et al. Pharmacokinetic properties of esomeprazole in children aged 1 to 11 years with symptoms of gastroesophageal reflux disease: a randomized, open-label study. Clin Ther 2006; 28: 1868–1876. [39] Li J, Zhao J, Hamer-Maansson JE, et al. Pharmacokinetic properties of esomeprazole in adolescent patients aged 12 to 17 years with symptoms of gastroesophageal reflux disease: A randomized, open-label study. Clin Ther 2006; 28: 419–427.
Esomeprazol
433
