Lékové formy. Paliperidon s prodlouïen m uvolàováním

17 • 6• 2007

neurologie/psychiatrie

Lékové formy Paliperidon s prodlouÏen˘m uvolÀováním Doc. MUDr. Pavel Mohr, Ph.D. Psychiatrické centrum Praha, 3. LF UK, Praha, Centrum neuropsychiatrick˘ch studií, Praha

Souhrn Mohr P. Paliperidon s prodlouženým uvolňováním. Remedia 2007; 17: 586–591. Paliperidon s prodlouženým uvolňováním je nejnovějším přírůstkem do skupiny atypických antipsychotik. Chemicky se jedná o 9-hydroxyrisperidon, aktivní metabolit risperidonu, s afinitou k dopaminovým receptorům D2, serotoninovým receptorům 5-HT2a , histaminovým receptorům H1 a adrenergním receptorům α1 a α2. Paliperidon se vylučuje především ledvinami, má nízké riziko lékových interakcí. Paliperidon ER prokázal dobrou klinickou účinnost ve srovnání s placebem při zmírnění příznaků akutní schizofrenie ve 4 šestitýdenních randomizovaných kontrolovaných studiích s celkem 1804 pacienty a v jedné studii prevence relapsu schizofrenie u 530 pacientů. Data rovněž naznačují pozitivní efekt na zlepšení funkční výkonnosti pacientů se schizofrenií. Paliperidon ER je dobře tolerován, s dávkou však stoupá riziko výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků a elevace hladin prolaktinu. Dávkování systémem technologie OROS umožňuje podávat jej jednou denně, bez ohledu na jídlo. Dávku není nutno postupně titrovat, plazmatické hladiny jsou v průběhu 24 hodin stabilní, bez signifikantních výkyvů. Doporučené dávkování je 6 mg/den, dávkovací rozmezí je 3–12 mg/den. Vzhledem k omezené klinické zkušenosti s paliperidonem ER je zapotřebí dalších studií u speciálních populací, v dalších indikacích a také přímého srovnání s ostatními atypickými antipsychotiky. Klíčová slova: paliperidon – antipsychotika – schizofrenie – prevence relapsu – extrapyramidový syndrom – prolaktin.

Summary Mohr P. Extended release paliperidone. Remedia 2007; 17: 586–591. Paliperidone ER (extended release) is the latest addition to the group of atypical antipsychotics. The chemical structure is 9-hydroxyrisperidone, an active metabolite of risperidone, with affinity to dopamine D2 , serotonin 5-HT2a , histamine H1, and adrenergic α1 and α2 receptors. Paliperidone is eliminated mainly via renal system; it has a low potential for drug-drug interactions. Paliperidone ER showed good clinical efficacy in comparison to placebo reducing acute schizophrenia symptoms in 4 six-week randomized, controlled trials with a total of 1804 patients and in one schizophrenia relapse prevention study with 530 patients. The data also suggest positive effect on improving functional capacity of schizophrenia patients. Paliperidone ER was well tolerated, with dose-dependent risk of extrapyramidal side effects and elevation of prolactin plasma levels. Administration with OROS system technology enables dosing once daily, regardless of meal. There is no need for dose titration, plasma levels are during 24 hours relatively stable, without significant fluctuation. The recommended dosage is 6 mg daily; the dosing range is 3–12 mg/d. The clinical experience with paliperidone ER is limited, more studies in special populations, other indications, and head-to-head comparison with other atypical antipsychotics are needed. Key words: paliperidone – antipsychotics – schizophrenia – relapse prevention – extrapyramidal syndrome – prolactin.

Úvod Paliperidon je dal‰ím z pfiírÛstkÛ do rodiny atypick˘ch antipsychotik (antipsychotika druhé generace). Jeho zvlá‰tností je, Ïe se jedná o hlavní aktivní metabolit jiného atypického antipsychotika, risperidonu. Terapeutick˘ profil léãiva je kromû vlastní úãinné látky modifikován rovnûÏ moderní lékovou formou s prodlouÏen˘m uvolÀováním (extended release – ER). Jedná se o nûkolikavrstevné tablety systému OROS (osmotic-controlled release oral delivery system), které fungují na principu osmotické pumpy (obr. 1). Osmoticky fiízená liberace léãiva zaji‰Èuje pozvolné uvolÀování aktivní látky v prÛbûhu 24 hodin a umoÏÀuje dávkování jednou dennû [1]. V˘hodou jsou stálé plazmatické hladiny s minimálním denním kolísáním, podává-

ní bez potfieby titrace dávky a nízké riziko lékov˘ch interakcí [2]. Ve Spojen˘ch státech byl paliperidon schválen FDA 20. prosince 2006 a od roku 2007 je téÏ registrován v zemích Evropské unie.*

Farmakodynamika Chemicky je paliperidon 9-hydroxyrisperidon (obr. 2), aktivní metabolit risperidonu [3]. In vivo paliperidon existuje ve formû dvou stejnû potentních izomerÛ. Oba (+) a (-) izomery mají podobnou farmakologickou aktivitu in vitro, paliperidon ER obsahuje racemickou smûs [4]. Pfiedpokládan˘m mechanismem úãinku je blokáda dopaminov˘ch receptorÛ D2, serotoninov˘ch receptorÛ 5-HT2a, histaminov˘ch receptorÛ H1 a adrenergních receptorÛ α1 a α2 [5]. Paliperidon se podstatnû ménû

váÏe na dopaminové receptory D3 a D4 a nemá Ïádnou afinitu k cholinergním muskarinov˘m nebo β-adrenergním receptorÛm. V pokusu s pozitronovou emisní tomografií na ãtyfiech zdrav˘ch dobrovolnících paliperidon ER obsadil po 22 hodinách 64 % a po 46 hodinách 53 % dopaminov˘ch D2-receptorÛ (medián) [5]. Laboratorní anal˘za vzorkÛ séra pacientÛ léãen˘ch risperidonem prokázala v˘znamnou korelaci mezi koncentrací 9-hydroxyrisperidonu a elevací hladin prolaktinu [3]. Obdobnû ve studii s paliperidonem ER podávan˘m dennû v dávkách 6–12 mg stouply hladiny prolaktinu u muÏÛ ze 17,4 ng/ml na 38,0 ng/ml a u Ïen z 45,3 ng/ml na 124,5 ng/ml, zatímco u pacientÛ, ktefií dostávali placebo, hladiny poklesly [6]. V post-hoc anal˘zách tfií studií s pacienty s akutní schi-

*Kompletní Souhrn údajÛ o pfiípravku je k dispozici v ãeském jazyce na stránkách evropské agentury EMEA [17].

586

Paliperidon s prodlouženým uvolňováním

17 • 6• 2007


zofrenií paliperidon ER zlep‰il kvalitu spánku mûfienou pomocí analogov˘ch ‰kál, aniÏ by vyvolal ospalost [7].

Farmakokinetika

Dávku je potfieba upravit v pfiípadû renálního postiÏení, poloãas vyluãování se prodluÏuje u mírného postiÏení na 24 hodin, u stfiedního na 40 hodin a u závaÏného na 51 hodin. Celková clearance paliperidonu se sniÏuje s klesající clearance kreatininu: o 32 % u mírného, o 64 % u stfiedního a o 71 % u závaÏného postiÏení ledvin. Vûk, rasa, pohlaví, koufiení nebo mírné a stfiední jaterní postiÏení farmakokinetiku paliperidonu neovlivÀují [9].

Klinická úãinnost

Lékové formy

Farmakokinetická data pocházejí pfieváÏnû ze studií se zdrav˘mi dobrovolníky [4, 7, 8]. Biologická dostupnost paliperidonu ER je 28 % [4]. Pfii jednorázovém podání dávky 3–12 mg se farmakokinetické vlastnosti ukázaly jako závislé na dávce [9]. Po podání 6 mg paliperidonu ER byla prÛmûrná maximální plazmatická koncentrace (cmax) 11,7 ng/ml dosaÏena v prÛmûru po 25,1 hod. (tmax) [7]. âas potfiebn˘ k dosaÏení rovnováÏného stavu je 4–5 dnÛ [9]. Podání jednorázové dávky 12 mg paliperidonu ER spolu s jídlem vedlo ve srovnání s podáním nalaãno k 60% vzestupu cmax a k 54% nárÛstu prÛmûrné plochy pod kfiivkou závislosti koncentrace v ãase (AUC) [9]. Paliperidon ER v‰ak mÛÏe b˘t podáván s jídlem i bez jídla, stejnû jako tomu bylo v klinick˘ch studiích. Paliperidon má distribuãní objem 487 l a pfiibliÏnû 74 % jeho racemátu se váÏe na plazmatické bílkoviny [9]. U kojících Ïen se léãivo vyluãuje do matefiského mléka, paliperi-

don v‰ak nebyl detekován v plazmû kojencÛ [10]. Paliperidon je in vitro metabolizován pomocí systému cytochromu P-450 (izoenzymy 2D6 a 3A4), ve studiích in vivo v‰ak byl tûmito izoenzymy metabolizován jen minimálnû [9]. Farmakokinetické vlastnosti paliperidonu s okamÏit˘m uvolÀováním (immediate release, IR) byly podobné u rychl˘ch i u pomal˘ch metabolizátorÛ CYP2D6 [8]. Hlavní cestou vyluãování paliperidonu IR jsou ledviny [8]. Paliperidon má poloãas vyluãování pfiibliÏnû 23 hodin [9]. Pomocí sledování paliperidonu IR znaãeného radioaktivním uhlíkem u zdrav˘ch dobrovolníkÛ bylo moÏno objasnit osud 91 % izotopu: 79,6 % radioaktivity bylo detekováno v moãi a 11,4 % ve stolici [8]. Vût‰ina (59,4 %) se vyluãuje moãí nezmûnûna, zbytek v podobû metabolitÛ dealkylace (4,6 %), hydroxylace (3,8 %), dehydrogenace (2,7 %) a benzisoxazolového ‰tûpení (4,1 %). Ve stolici byly nalezeny 2 metabolity, kaÏd˘ z nich tvofií ménû neÏ 1 % podané dávky. Clearance paliperidonu v dávce 1 mg byla 1,41 l/h u (+) izomeru a 8,15 l/h u (-) izomeru [4].

Klinická efektivita paliperidonu ER byla testována v léãbû a prevenci relapsu akutní schizofrenie v randomizovan˘ch, dvojitû slep˘ch multicentrick˘ch studiích kontrolovan˘ch placebem. Terapie akutní schizofrenie Do ãtyfi ‰estit˘denních studií bylo zafiazeno celkem 1804 pacientÛ s akutní schizofrenií [6, 11–13]. In extenso nebyla dosud publikována pouze jedna studie u 114 pacientÛ star‰ích 65 let (prÛmûrn˘ vûk 69,7 rokÛ), ve které byla sledována úãinnost a bezpeãnost paliperidonu ER podávaného v dávce 6 mg; tato dávka mohla

ústí v semipermeabilní membránû vyhloubené laserem

jádro tablety kompartment s léãivem 1

kompartment s léãivem 2

tlaková osmoticky aktivní vrstva

vrstvy plá‰tû tablety

voda

semipermeabilní membrána kontrolující rychlost uvolÀování

Obr. 1 Paliperidon v systému OROS (Oral Release Osmotic System) – schematické znázornění lékové formy s osmoticky řízeným prodlouženým uvolňováním. Tableta tohoto systému (tvarem připomínající tobolku) se skládá z trojvrstevného jádra obaleného semipermeabilní membránou a vrstvami pláště. Jádro tablety tvoří vrstvy obsahující účinnou látku v rozdílné koncentraci (kompartment s léčivem 1 a 2) a tlaková osmoticky aktivní vrstva. V GIT se nejprve po kontaktu s vodou díky osmotickému bobtnání polymeru ve spodní tlakové vrstvě tablety vytlačuje nižší dávka léčiva z kompartmentu 1 ústími v semipermeabilní membráně. Po určité době se postupně začne uvolňovat vyšší dávka léčiva z kompartmentu 2. Semipermeabilní membrána odchází nestrávena stolicí. Rychlost uvolňování je dána vlastnostmi semipermeabilní membrány, přes kterou proniká voda konstantní rychlostí.


587

Lékové formy

17 • 6• 2007


b˘t po 1 t˘dnu léãby upravena v rozmezí 3–12 mg/den [13]. Ostatní tfii studie testovaly úãinnost paliperidonu s prodlouÏen˘m uvolÀováním v jediné denní dávce ve v˘‰i 3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg a 15 mg (v kaÏdé studii bylo pouÏito jiné dávkovací schéma), pro zhodnocení senzitivity byla také zafiazena skupina léãená 10 mg olanzapinu, kter˘ v‰ak neslouÏil jako aktivní komparátor. Denní dávka 15 mg paliperidonu, která je v souãasné dobû vy‰‰í neÏ doporuãené dávkovací rozmezí, byla pouÏita v jediné studii [11]. Pacienti zafiazení v publikovan˘ch studiích mûli diagnostikovanou akutní epizodu schizofrenie podle DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders), celkov˘ skór ‰kály pozitivních a negativních pfiíznakÛ (PANSS) v rozmezí 70–120 a souhlasili s minimálnû dvout˘denní hospitalizací na poãátku studie. Vyluãovacími kritérii byla diagnóza závislosti v pfiedcho-

zích 6 mûsících, onemocnûní ovlivÀující absorpci, metabolismus a vyluãování léãiva, anamnéza tardivní dyskineze nebo neuroleptického maligního syndromu, riziko suicidiálního nebo agresivního chování, tûhotenství a laktace, léãba depotním preparátem v posledních 120 dnech nebo paliperidonem v pfiedchozích 10 mûsících a léãba antidepresivy (s v˘jimkou stabilizované dávky v posledních 3 mûsících) nebo stabilizátory nálady dva t˘dny pfied zafiazením do studie. Jako pfiídatná medikace byly povoleny benzodiazepiny a jiÏ dfiíve uÏívaná antidepresiva ve stabilní dávce. Primárním kritériem úãinnosti byla zmûna celkového skóru ·kály pozitivních a negativních pfiíznakÛ (Positive and Negative Syndrome Scale – PANSS), sekundárním kritériem zmûna skóru ·kály osobní a sociální v˘konnosti (Personal and Social Performance – PSP) a skóru ·kály závaÏnosti klinického globálního dojmu

Tab. 1 NEJâASTùJ·Í NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY (PODLE [17] – SOUHRN ÚDAJÒ O P¤ÍPRAVKU) orgánov˘ systém

neÏádoucí úãinky

imunitní systém

ménû ãasté: anafylaktická reakce

metabolismus a nutrice

ãasté: zv˘‰ení tûlesné hmotnosti ménû ãasté: zv˘‰ená chuÈ k jídlu

nervov˘ systém a CNS

velmi ãasté: bolesti hlavy ãasté: akatizie, závratû, dystonie, extrapyramidové poruchy, hypertonus, parkinsonismus, útlum, ospalost, tfies ménû ãasté: posturální závratû, dyskineze, grand mal, synkopa, noãní mÛry

oãní

ménû ãasté: okulogyrické krize

srdce

ãasté: A-V blokáda I. stupnû, bradykardie, raménkov˘ blok, sinusová tachykardie, tachykardie ménû ãasté: palpitace, sinusová arytmie, zmûny na EKG

cévy

ãasté: ortostatická hypotenze ménû ãasté: hypotenze, ischémie

gastrointestinální trakt

ãasté: bolest v epigastriu, sucho v ústech, hypersalivace, zvracení

pohybov˘ systém a pojivová tkáÀ

ménû ãasté: svalová ztuhlost

reprodukãní systém

ménû ãasté: amenorea, galaktorea, gynekomastie, poruchy erekce, poruchy menstruace

Obr. 2 Chemický strukturní vzorec paliperidonu.

588


(Clinical Global Impression severity scale – CGI-S) a poãet respondérÛ (definovan˘ch jako zlep‰ení v celkovém skóru PANSS ≥ 30 %). Léãba paliperidonem ER v dávce 3–15 mg byla signifikantnû úãinnûj‰í neÏ podávání placeba ve zmírnûní pfiíznakÛ akutní schizofrenie podle zmûny celkového skóru PANSS (graf 1). Ve dvou studiích byla pouÏita aktuálnû doporuãovaná dávka 6 mg paliperidonu ER [6, 12]. PrÛmûrná zmûna celkového skóru PANSS v jedné studii byla pfii léãbû 6 mg paliperidonu ER -17,9 a pfii podávání placeba -4,1 (p < 0,001) [6], ve druhé studii zmûna ãinila -15,7 a -8,0 (paliperidon ER 6 mg vs. placebo; p = 0,006) [12]. Signifikantnû vy‰‰í úãinnost oproti placebu byla zaznamenána pfii podávání 6 mg paliperidonu ER pfii v‰ech mûfieních jiÏ ode dne 4 [12], respektive 8 [6] (graf 2). Mezi pacienty léãen˘mi paliperidonem ER byl také signifikantnû vy‰‰í poãet respondérÛ ve srovnání s placebem. Ve studii Davidsona se jednalo o 39,8 %, 45,5 % a 52,7 % respondérÛ (odpovûdí) na léãbu paliperidonem ER (3 mg, 9 mg a 15 mg dennû) a 18,3 % odpovûdí na podávání placeba (p ≤ 0,005) [11]. RovnûÏ pfii dávkování 6 mg dennû byl pozorován v˘znamnû vy‰‰í poãet respondérÛ neÏ u placeba: 50 % vs. 34 % (p = 0,025) [12] a 56 % vs. 30 % (p < 0,001) [6]. Paliperidon ER ve v‰ech dávkovacích reÏimech (3–15 mg dennû) rovnûÏ signifikantnû lépe ovlivnil kritéria funkãního zlep‰ení ve srovnání s placebem (graf 3). Celkov˘ skór PSP (Personal and Social Performance) pfii léãbû paliperidonem ER 6 mg dennû byl v jedné studii zlep‰en o 9,1 bodÛ, zatímco pfii léãbû placebem o 0,5 bodu (p < 0,001) [6], ve druhé studii do‰lo ke zlep‰ení o 8,8 (paliperidon) a o 2,9 bodu (placebo); p = 0,008 [12]. Paliperidon ER rovnûÏ zmírnil závaÏnost onemocnûní mûfienou pomocí skóru ‰kály CGI-S. Poãet pacientÛ hodnocen˘ch podle této ‰kály jako „závaÏnû“ nebo „velmi/extrémnû závaÏnû“ nemocní poklesl v pfiípadû léãby paliperidonem ER (6 mg dennû) v první studii z 62,6 % na 24,6 % (pfii podávání placeba z 59,5 % na 52,4 %) [6], ve druhé studii z 57,6 % na 26,1 % (pfii podávání placeba z 60,0 % na 44,7 %) [13]. RovnûÏ ve studii se star‰ími pacienty vedlo podávání 3–12 mg paliperidonu ER dennû oproti placebu k signifikantnímu zlep‰ení celkového skóru PANSS [13]. Na konci sledování byla prÛmûrná zmûna PANSS -14,6 bodÛ v pfiípadû léãby paliperidonem ER a -3,9 bodu pfii podávání placeba. Pomûr respondérÛ ãinil 38 % (paliperidon ER) oproti 29 % (placebo). I u star‰ích pacientÛ vedlo podávání paliperidonu ER k funkãnímu zlep‰ení podle ‰kály


17 • 6• 2007

PSP a sníÏení poãtu nejzávaÏnûji nemocn˘ch pacientÛ podle ‰kály CGI: jejich poãet klesl po podávání 3–12 mg paliperidonu ER z 57,9 % na 31,5 %, zatímco ve skupinû dostávající placebo z 57,9 % na 44,8 %.

Lékové formy

Prevence relapsu schizofrenie Dosud jediná studie Kramerové testovala efektivitu paliperidonu ER v prevenci relapsu, v oddálení rekurence symptomÛ schizofrenie [14]. V první fázi bylo celkem 530 pacientÛ s diagnózou akutní schizofrenie pfii hospitalizaci po dobu osmi t˘dnÛ otevfienû léãeno paliperidonem ER v iniciální dávce 9 mg, upravitelné v rozmezí 3–15 mg/den. Po dokonãení této fáze byla pacientÛm podávána po dobu dal‰ích ‰esti t˘dnÛ dosaÏená dávka (n = 312) a poté byli randomizováni do dvojitû slepé fáze, ve které buì pokraãovali v léãbû paliperidonem ER (n = 105), nebo dostávali placebo (n = 102). Délka dvojitû slepé fáze mûla rÛzné trvání, ukonãena byla buì na základû znovuobjevení se pfiíznakÛ schizofrenie, pfiedãasného ukonãení anebo dokonãení studie. Medián délky dvojitû slepé terapie byl 45 dnÛ (léãba paliperidonem ER) a 29 dnÛ (podávání placeba). Studie byla ukonãena v dobû plánované prozatímní anal˘zy, kdyÏ bylo zaznamenáno celkem 43 relapsÛ (rekurence symptomÛ). Tato primární anal˘za zahrnula celkem 113 pacientÛ (prÛmûrn˘ vûk 41 let). Hlavním mûfiítkem efektivity byl poãet dnÛ do relapsu (návratu akutních schizofrenních pfiíznakÛ) v prÛbûhu dvojitû slepé fáze. Kritéria relapsu byla následující: psychiatrická hospitalizace, pfiedem definovan˘ vzestup celkového skóru CGI-S nebo PANSS, klinicky závaÏné sebepo‰kozování, agresivní nebo suicidiální jednání. Sekundárními mûfiítky byla zmûna od poãátku sledování ve skórech PANSS, CGI-S, ·kály kvality Ïivota u schizofrenie (Schizophrenia Quality-of-Life; SQL) a spánkové analogové ‰kály. Vedle vstupních a vyluãovacích kritérií uveden˘ch v˘‰e pro akutní studie bylo zakázáno podávání antiepileptik, lithia, inhibitorÛ monoaminooxidázy a antiparkinsonik. Jako pfiídatná medikace byly povoleny benzodiazepiny, β-blokátory, antidepresiva a perorální benzatropin nebo biperiden. V˘sledky ukázaly, Ïe paliperidon ER je signifikantnû úãinnûj‰í neÏ placebo v oddálení nebo v prevenci návratu akutních pfiíznakÛ schizofrenie. V dobû prozatímní anal˘zy dat 113 pacientÛ byl relaps zaznamenán u 14 pacientÛ léãen˘ch paliperidonem ER (25 %) a u 29 pacientÛ (53 %) dostávajících placebo. Doba, ve které pacienti zaznamenali návrat pfiíznakÛ, byla 83 dnÛ a 23 dnÛ (paliperidon ER v dávce 3–15 mg dennû vs. placebo; p = 0,005). Koneãná anal˘za dat 205 pa-

Graf 1 Účinnost paliperidonu v léčbě akutní schizofrenie hodnocená jako zmírnění příznaků (škála PANSS). Výsledky ze tří šestitýdenních studií mimo skupinu léčenou 15 mg paliperidonu ER.

Graf 2 Rychlost nástupu účinku paliperidonu vyjádřená jako změna celkového skóru PANSS v čase. Všechny dávkovací režimy paliperidonu ER byly signifikantně účinnější než placebo. Nástup účinku byl patrný již od 4. dne léčby; podle [6, 12] – Kane, et al., 2007; Marder, et al., 2007. # p ≤ 0,05; *p ≤ 0,01; **p ≤ 0,001 paliperidon ER (všechny dávkovací režimy) vs. placebo průměrné vstupní skóry (SD): ~ 91,6–94,4 (11,2–12,6) průměrné konečné skóry ve skupinách s aktivní léčbou (SD): ~ 72,5–76,8 (19,1–22,2)


589

17 • 6• 2007

menáno jiÏ v prÛbûhu otevfiené fáze a bylo udrÏeno i v prÛbûhu pokraãovací fáze (graf 4), stejnû jako zlep‰ení funkãních parametrÛ a mûfiítek kvality Ïivota. Zaznamenaná zmûna jednotliv˘ch ‰kál ve dvojitû slepém sledování paliperidon ER vs. placebo byla v celkovém skóru PANSS (6,0 vs. 15,1; p ≤ 0,003), CGI-S (0,0 vs. 1,0;

Lékové formy

cientÛ potvrdila rozdíl v dobû do rekurence symptomÛ mezi aktivní látkou a placebem. Navíc relaps byl zaznamenán u 22 % nemocn˘ch léãen˘ch paliperidonem ER a u 52 % pacientÛ ze skupiny, která dostávala placebo (p < 0,001). Nejãastûj‰ím typem rekurence byl vzestup skórÛ CGI-S a PANSS. Zlep‰ení symptomÛ bylo zazna-


Graf 3 Sociální výkonnost při léčbě paliperidonem hodnocená jako změna skóru PSP (Personal and Social Performance). Všechny dávkovací režimy paliperidonu ER byly signifikantně účinnější než placebo (p < 0,001).

Graf 4 Prevence relapsu schizofrenie při léčbě paliperidonem hodnocená jako změna celkového skóru PANSS v čase; podle [14] – Kramer, et al., 2007.

590


p ≤ 0,003), PSP (-3,0 vs. -8,0; p ≤ 0,003), SQL (2,0 vs. 6,1; p = 0,04) a na spánkové analogové ‰kále (-6,4 vs. -15,3; p ≤ 0,003).

NeÏádoucí úãinky Data o bezpeãnosti a sná‰enlivosti léãby paliperidonem ER pocházejí ze souhrnn˘ch v˘sledkÛ kontrolovan˘ch studií a hlá‰ení neÏádoucích pfiíhod u pacientÛ léãen˘ch paliperidonem ER [6, 9, 11–14]. Nejãastûji pozorovan˘mi neÏádoucími úãinky v klinick˘ch studiích byly bolest hlavy, tachykardie, akatizie, sinusová tachykardie, extrapyramidové poruchy, ospalost, závratû, útlum, tfies, hypertonus, dystonie, ortostatická hypotenze a sucho v ústech. Terapie paliperidonem ER v dávce 3–12 mg dennû byla obecnû dobfie tolerována u dospûl˘ch pacientÛ se schizofrenií, vãetnû nemocn˘ch star‰ích 65 let. Nejãastûj‰ím neÏádoucím úãinkem s incidencí ≥ 5% a nejménû dvojnásobnou incidencí oproti placebu byla akatizie (3–10 % vs. 4 %) a extrapyramidové poruchy (2–7 % vs. 2 %). Mezi neÏádoucí úãinky závislé na dávce (zejména pfii dávkách 9, 12 a 15 mg dennû) patfií somnolence, ortostatická hypotenze, hypersalivace, akatizie, dystonie, extrapyramidové poruchy, hypertonus, parkinsonismus a váhov˘ pfiírÛstek. V tab. 1 jsou uvedeny v‰echny neÏádoucí úãinky, které byly hlá‰eny v prÛbûhu klinick˘ch studií u pacientÛ léãen˘ch paliperidonem ER. V jednotliv˘ch kontrolovan˘ch studiích byla nejãastûji udávan˘m závaÏn˘m neÏádoucím úãinkem u pacientÛ léãen˘ch paliperidonem ER psychóza (1–4 % vs. 1 % a 8 % pfii podávání placeba) [6, 12]. K pfiedãasnému ukonãení studie pro neÏádoucí úãinky do‰lo u 3–7 % nemocn˘ch léãen˘ch paliperidonem ER a v 1–8 % pfii podávání placeba [6, 11–14]. V souhrnn˘ch anal˘zách byly incidence jednotliv˘ch extrapyramidov˘ch poruch v pfiípadû léãby paliperidonem ER (3–12 mg/den) ve srovnání s placebem 3–15 % vs. 9 % (parkinsonismus); 4–9 % vs. 6 % (akatizie); 9–22 % vs. 10 % (potfieba pfiídatné anticholinergní medikace). RovnûÏ zv˘‰ení hmotnosti vykazuje závislost na dávce. PrÛmûrná zmûna hmotnosti po ‰esti t˘dnech terapie paliperidonem ER byla v rozmezí 0–2,0 kg, oproti -0,8–0,4 kg pfii podávání placeba. Klinicky signifikantní pfiírÛstek hmotnosti (≥ 7 %) byl ve skupinû léãené 15 mg paliperidonu ER dennû zaznamenán u 18 % pacientÛ, ve skupinû léãené 12 mg a 9 mg to bylo shodnû po 9 %, pfii podávání denních dávek 6 mg a 3 mg se jednalo o 6 % a 7 % a v pfiípadû podávání placeba o 5 % pacientÛ. V dlouhodobé studii prevence relapsu po nejménû 24t˘denní terapii byl prÛmûrn˘ hmotnostní pfiírÛstek 1,8 kg (paliperidon ER) a 0,2 kg (placebo).

17 • 6• 2007


doporuãená dávka 6 mg/den a u stfiedního aÏ závaÏného renálního postiÏení (clearance kreatininu 10–50 ml/min) se doporuãuje maximální denní dávka 3 mg [9]. U star‰ích pacientÛ bez renálního postiÏení není zapotfiebí Ïádná úprava dávkování. Souãasnû je nutné upozornit, Ïe léãba v‰emi atypick˘mi antipsychotiky pfiedstavuje zv˘‰ené riziko mortality u star‰ích pacientÛ s psychotick˘mi pfiíznaky demence, a tudíÏ ani paliperidon ER není schválen v této indikaci. Dosud nebylo studováno souãasné podávání risperidonu a paliperidonu ER, av‰ak vzhledem k tomu, Ïe paliperidon je aktivní metabolit risperidonu, lze oãekávat, Ïe jejich souãasné uÏívání povede ke zv˘‰ené plazmatické koncentraci paliperidonu [15].

Dávkování a zpÛsob podání

Paliperidon ER, obdobnû jako matefiská látka risperidon, prokázal dobrou klinickou úãinnost ve srovnání s placebem ve zmírnûní pfiíznakÛ akutní schizofrenie a v jedné studii také v prevenci relapsu schizofrenie. Dosavadní data rovnûÏ naznaãují pozitivní vliv na funkãní v˘konnost pacientÛ se schizofrenií. Paliperidon ER je dobfie tolerován, s dávkou v‰ak stoupá riziko v˘skytu extrapyramidov˘ch neÏádoucích úãinkÛ a elevace hladin prolaktinu. Jeho velkou v˘hodou je unikátní technologie zpracování do lékové formy, která umoÏÀuje dávkování jednou dennû a bez nutnosti postupné titrace dávky. Plazmatické hladiny jsou v prÛbûhu 24 hodin stabilní, bez signifikantních v˘kyvÛ. Doporuãené dávkování je 6 mg/den, s dávkovacím rozmezím 3–12 mg/den. PfiestoÏe v˘sledky kontrolovan˘ch studií naznaãují vy‰‰í úãinnost pfii vy‰‰ích dáv-

Závûr Doporuãená dávka paliperidonu ER v léãbû pacientÛ se schizofrenií je 6 mg jednou dennû, podaná ráno, bez ohledu na jídlo [9]. Aãkoliv poãáteãní titrace dávky není nutná, na základû klinického vyhodnocení mohou nûktefií nemocní zaznamenat pfiínos ze zv˘‰ení dávky do 12 mg/den nebo sníÏení na 3 mg/den. Úprava dávky by mûla b˘t v podobû zvy‰ování o 3 mg/den nejménû v pûtidenních intervalech. Aãkoliv podle údajÛ ze studií je zfiejmé, Ïe vy‰‰í dávky mohou mít vy‰‰í úãinnost, v˘sledky rovnûÏ ukazují, Ïe nûkteré neÏádoucí úãinky jsou rovnûÏ pfiímo úmûrné dávce. Zatímco u nemocn˘ch s mírn˘m aÏ stfiednû závaÏn˘m jaterním postiÏením není tfieba upravovat dávku, u pacientÛ s mírn˘m postiÏením ledvin (clearance kreatininu 50–80 ml/min) je maximální

kách, se stoupajícími dávkami také roste riziko neÏádoucích úãinkÛ. Klinické zku‰enosti s paliperidonem ER jsou zatím omezené. Kromû jediné studie u star‰ích pacientÛ chybûjí data v ostatních speciálních populacích a v dal‰ích indikacích, jako je napfi. bipolární afektivní porucha, behaviorální symptomy u demence apod. Nev˘hodou je také absence pfiím˘ch srovnání s ostatními atypick˘mi antipsychotiky; akutní studie, které zahrnuly skupinu léãenou olanzapinem, nebyly designovány k pfiímému srovnání efektivity a bezpeãnosti. Zatím lze komparativní úãinnost paliperidonu ER pouze extrapolovat z v˘sledkÛ studií s risperidonem, ve kter˘ch fiada nemocn˘ch bez detekovateln˘ch hladin risperidonu mûla zjistitelné hladiny paliperidonu [16]. Pouze pfiímé srovnání paliperidonu ER a risperidonu v‰ak mÛÏe prokázat oãekávan˘ pfiínos aktivního metabolitu v podobû jednoduchého dávkování bez nutnosti titrace a moÏné lep‰í tolerance, s pravdûpodobnû vy‰‰ím rizikem elevace hladiny prolaktinu. Paliperidon bude dostupn˘ také v intramuskulární depotní lékové formû. Od paliperidonu palmitátu se ve srovnání s risperidonem ve formû intramuskulárních mikrosfér oãekávají pfiedev‰ím del‰í intervaly mezi jednotliv˘mi aplikacemi a také zkrácení doby nutné k dosaÏení dostateãn˘ch plazmatick˘ch hladin a tím rovnûÏ sníÏená potfieba konkomitantní perorální medikace [15]. Pfies zatím velmi krátkou klinickou zku‰enost dosavadní v˘sledky studií naznaãují, Ïe paliperidon ER se mÛÏe stát dÛleÏit˘m obohacením na‰eho terapeutického arzenálu atypick˘ch antipsychotik.

Lékové formy

PrÛmûrné hladiny prolaktinu u nemocn˘ch léãen˘ch paliperidonem ER v souhlasu s farmakodynamick˘mi vlastnostmi látky stouply, nicménû incidence neÏádoucích úãinkÛ v dÛsledku elevace prolaktinu byla nízká (v prÛmûru 0–4 % u paliperidonu ER vs. 0 % u placeba), ménû neÏ 1 % nemocn˘ch pro tyto vedlej‰í úãinky pfiedãasnû ukonãilo úãast ve studii. Zmûny bûhem léãby v dal‰ích biochemick˘ch parametrech (hladiny glukózy, inzulinu, C-peptidu, triglyceridÛ, lipoproteinÛ s vysokou a nízkou hustotou, celkového cholesterolu) byly obdobné u nemocn˘ch, ktefií dostávali paliperidon ER i placebo. Údaje o pfiedávkování paliperidonem ER jsou omezené, mezi pozorované úãinky patfií ospalost, sedace, tachykardie, hypotenze a prodlouÏení QTc intervalu.

Podpofieno projektem MZâR MZ0PCP2005.

Literatura [1] Conley R, Gupta SK, Sathyan G. Clinical spectrum of the osmotic-controlled release oral delivery system (OROS), an advanced oral delivery form. Curr Med Res Opin 2006; 22: 1879–1892.

[7] Luthringer R. Sleep assessments in patients with schizophrenia following treatment with paliperidone extended-release tablets. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 16 (Suppl. 4): S224.

[2] Yang LPH, Plosker GL. Paliperidone extended release. CNS Drugs 2007: 21: 417–425.

[8] Vermeir M, Boom S, Naessens I, et al. Absorption, metabolism and excretion of a single oral dose of 14C-paliperidone 1 mg in healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15 (Suppl. 3): 648–649.

[3] Knegtering R, Baselmans P, Castelein S, et al. Predominant role of the 9-hydroxy metabolite of risperidone in elevating blood prolactin levels. Am J Psychiatry 2005; 162: 1010–1012. [4] Cleton A, Rossenu S, Vermeulen A, et al. A pharmacokinetic model to document the interconversion between paliperidone's enantiomers. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 55. [5] Karlsson P, Dencker E, Nyberg S. Pharmacokinetics and dopamine D(2) and serotonin S-HT(2A) receptor occupancy of paliperidone in healthy subjects. Eur Neuropsychopharmacol 2005; 15 (Suppl. 3): 386. [6] Kane J, Canas F, Kramer M, et al. M. Treatment of schizophrenia with paliperidone extended-release tablets: a 6-week placebo-controlled trial. Schizophr Res 2007; 90: 147–161.

[9] lnvega (paliperidone) extended-release tablets: prescribing information. Titusville (NJ): Janssen LP, 2006. [10] Ilett KF, Hackett LP, Kristensen JH, et al. Transfer of risperidone and 9-hydroxyrisperidone into human milk. Ann Pharmacother 2004: 38: 273–276. [11] Davidson M, Emsley R, Kramer M, et al. Efficacy, safety and early response of paliperidone extended-release tablets (paliperidone ER): results of a 6-week, randomized, placebo-controlled study. Schizophr Res 2007; 93:117–130. [12] Marder SR, Kramer M, Ford L, et al. Efficacy and Safety of Paliperidone Extended-Release Tablets: Results of a 6-Week, Randomized, Placebo-Controlled Study. Biol Psychiatry 2007; 62: 1363–1370.

[13] Tzimos A, Kramer M, Ford L. A six-week placebo-controlled study on the safety and tolerability of flexible doses of oral paliperidone extendedrelease tablets in the treatment of schizophrenia in elderly patients. 159th Annual Meeting of the American Psychiatric Association; 2006 May 20–25; Toronto (ON): 183. [14] Kramer M, Simpson G, Maciulis V, et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 6–14. [15] Citrome L. Paliperidone: quo vadis? Int J Clin Pract 2007; 61: 653–662. [16] Aravagiri M, Marder SR, Nuechterlein KH, Gitlin MJ. Intra- and interindividual variations in steady-state plasma concentrations of risperidone and 9-hydroxyrisperidone in schizophrenic patients treated chronically with various doses of risperidone. Ther Drug Monit 2003; 25: 657–664. [17] Souhrn údajÛ o pfiípravku. http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/invega/H-746-PI-cs.pdf


591

Lékové formy. Paliperidon s prodlouïen m uvolàováním

Recommend Documents