16 • 5 • 2006
Lékové formy Lipozomální lékové formy pro topické vyuÏití Prof. MUDr. Eva Hadašová, CSc. Farmakologick˘ ústav LF MU v Brnû
Souhrn Hadašová E. Lipozomální lékové formy pro topické využití. Remedia 2006; 16: 509–513. Kožní povrch je hlavním místem pro topickou a transdermální aplikaci léčiv. Hluboká kožní vrstva stratum corneum však představuje účinnou bariéru pro průnik xenobiotik včetně léčiv přes neporušenou kůži do vnitřního prostředí. Hledání cest ke zvýšení kožní prostupnosti pro topické přípravky vedlo k širšímu využití vezikulárních lékových forem, které přinesly značný pokrok zprvu v oblasti dermatologických a kosmetických přípravků a později i v dalších oborech. Mezi základní vezikulární formy patří lipozomy a niozomy. V transdermálních terapeutických systémech (TTS) se využívají též prolipozomy a proniozomy. Vezikulární systémy pronikají do kůže transcelulárními a intercelulárními cestami, podle současných znalostí však mají důležitou roli také kožní adnexa, jako jsou vlasové folikuly, mazové žlázy a potní kanálky. Lipozomální formy zlepšují účinnost aplikovaných látek tím, že zvyšují schopnost látky penetrovat do stratum corneum („enhancement“), a ovlivňují také retenci neboli akumulaci léčiva v této vrstvě. Průnik do hlubokých vrstev kůže zvyšuje i samotná přítomnost lipozomů nebo fosfatidylcholinu v léčivém přípravku. Jako příklad využití lipozomů a jejich membránových komponent v topické léčbě je v tomto článku podrobněji popsána lipozomální léková forma heparinu a ketoprofenu. Klíčová slova: lipozomy – niozomy – topická aplikace – heparin – ketoprofen.
Summary Hadašová E. Liposomal drug formulations for topical use. Remedia 2006; 16: 509–513. Skin surface is a major target for the topical or transdermal drug administration. Deep skin layer stratum corneum represents an effective barrier against transfer of xenobiotics including drugs through the intact skin into the internal environment of the body. Searching for the ways to enhancing the skin permeability led to broader utilisation of vesicular drug forms that ment a substantial progress at first in the field of dermatologic and cosmetic preparations and later on also in other disciplines. Main vesicular forms comprise liposomes and niosomes. In the transdermal therapeutic systems (TTS) there are utilized also proliposomes and proniosomes. Vesicular systems cross the skin via transcellular and intercellular pathways, according to the current knowledge also skin appendages such as hair follicles, sebaceous glands and eccrine sweat ducts play an important role. Liposomal forms increase the efficacy of the administered drugs by increasing the drug potency to penetrate into the stratum corneum („enhancement“), but also influence retention (accumulation) of the drug in this layer. Transport into the deep skin layers can be increased also by a simple presence of liposomes or phosphatidylcholine in the medical preparation. Liposomal heparin and ketoprofen are more throughly described in this article as examples for utilisation of liposomes and their membrane components in the topic therapy. Key words: liposomes – niosomes – topical administration – heparin – ketoprofen.
Úvod KÛÏe jako v˘znamná tûlesná struktura plní fiadu fyziologick˘ch funkcí, pfiedev‰ím tvofií bariérové rozhraní mezi vnûj‰ím okolím a vnitfiním prostfiedím organismu. KoÏní povrch je hlavním místem pro topickou a transdermální aplikaci léãiv nejen v dermatologii a kosmetice, ale i v fiadû dal‰ích lékafisk˘ch oborÛ, jako je revmatologie, endokrinologie apod. Mezi v˘hody této aplikaãní cesty bezesporu patfií trval˘ a rovnomûrn˘ pfiísun léãiva, vylouãení first-pass efektu, relativnû nízk˘ v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ a lep‰í pacientova compliance neÏ u perorálních ãi injekãních pfiípravkÛ. Hluboká koÏní vrstva stratum corneum v‰ak pfiedstavuje úãinnou bariéru pro prÛnik xenobiotik vãetnû léãiv pfies neporu‰e-
nou kÛÏi do vnitfiního prostfiedí. Stratum corneum obsahuje lipidovou matrix sloÏenou z ceramidÛ, voln˘ch mastn˘ch kyselin, cholesterolu a dal‰ích lipoidních komponent, která je hlavní pfiíãinou jeho nízké permeability. I pfies v˘znamn˘ pokrok ve v˘voji topick˘ch lékov˘ch forem a optimalizaci jejich komponent je ‰ir‰í vyuÏití koÏního povrchu pro aplikaci léãiv limitováno nízkou prostupností obsahov˘ch látek do hlub‰ích vrstev kÛÏe. Hledání moÏností zv˘‰ení koÏní prostupnosti pro topické pfiípravky vedlo k vyuÏití rÛzn˘ch fyzikálnû-chemick˘ch pfiístupÛ jako iontoforézy, elektroforézy nebo léãebn˘ch náplastí [1–3], zejména v‰ak k zavádûní vezikulárních lékov˘ch forem, které pfiinesly znaãn˘ pokrok zprvu v oblasti dermatologick˘ch a kosmetick˘ch pfiípravkÛ
a pozdûji i v revmatologii, endokrinologii a dal‰ích oborech [4]. Je zdánliv˘m paradoxem, Ïe právû tyto korpuskulární formy jsou schopny v˘raznou mûrou zv˘‰it propustnost stratum corneum, a tím zvy‰ovat úãinnost aplikovan˘ch léãiv.
Vezikulární topické systémy Mezi základní vezikulární formy patfií lipozomy [4, 5] a niozomy [4, 6]. Dal‰í v˘voj v oblasti vezikulárních pfiípravkÛ, pfiedev‰ím urãen˘ch pro transdermální terapeutické systémy (TTS), pfiinesl zavedení prolipozomÛ a proniozomÛ [7, 8] jako urãit˘ch prekurzorÛ, z nichÏ vznikají lipozomy a niozomy prostou hydratací. V˘hodou vezikulárních forem je pfiedev‰ím jejich netoxiãnost daná blízkou pfiíbuzností sloÏení vezikul s pfiirozen˘mi strukturami organismu, dále
Lipozomální lékové formy pro topické využití
509
16 • 5 • 2006
Lékové formy
snadná biodegradabilita a amfifilní chování molekul tvofiících jejich stûny. Jejich efektivita je v‰ak ve znaãné mífie závislá na sloÏení a poãtu lipidov˘ch lamel, na elektrickém náboji a na dal‰ích fyzikálnû-chemick˘ch vlastnostech vezikul.
Transport vezikulárních forem do kÛÏe Za hlavní zpÛsob transportu vezikulárních systémÛ do kÛÏe se donedávna pokládal prÛnik transcelulárními a intercelulárními strukturami. Podle dne‰ních názorÛ [9, 10] hrají dÛleÏitou roli také koÏní adnexa. Vezikuly pomûrnû snadno prostupují do kÛÏe i pfies jednotku sestávající z vlasov˘ch folikulÛ a mazov˘ch Ïláz a rovnûÏ pfies potní kanálky. Bylo prokázáno, Ïe buÀky mazov˘ch Ïlázek mají vy‰‰í permeabilitu neÏ buÀky stratum corneum. V˘stelka folikulárního duktu je bohatá na lipidy, vezikuly pronikají do vlasového folikulu invaginovanou vrstvou stratum corneum a mohou pomûrnû snadno dodávat inkorporovaná léãiva do bunûk mazov˘ch Ïlázek a touto cestou i do vlasového kmene. Do vlasu mohou pronikat látky uvolnûné z vezikul, napfi. malé molekuly nebo i geny, rovnûÏ pfiímou permeací. V souvislosti s tûmito nálezy se otvírají moÏnosti vyuÏití genové a molekulární terapie pfii poruchách rÛstu vlasÛ a pfii obnovû vlasového porostu, zábranû vypadávání vlasÛ nebo k ovlivnûní barvy vlasÛ [10, 11].
Lipozomy Lipozomální lékové formy pro topické vyuÏití mají dlouhou tradici. První vyuÏití lipozomÛ v aplikaci léãiv na kÛÏi bylo popsáno Mezeim a Gulasekharamem na poãátku 90. let [12, 13]. V následujících desetiletích byly lipozomy a dal‰í vezikulární formy zavedeny do mnoha dermatologick˘ch a kosmetick˘ch pfiípravkÛ s cílem zlep‰it transport lokálnû aplikovan˘ch léãiv do hlubok˘ch vrstev kÛÏe, a tím zv˘‰it jejich úãinnost [14–18]. Vût‰ina lipofilních léãiv zabudovan˘ch do lipozomÛ se ukládá v epidermis a vytváfií pomûrnû vysoké koncentrace ve stratum corneum. Tato vlastnost je naz˘vána „drug localizing effect“. Úloha lipozomÛ v penetraci inkorporovan˘ch léãiv je v‰ak nejednoznaãná. V experimentálních studiích na zvífiatech bylo zji‰tûno, Ïe napfi. inkorporace progesteronu do lipozomÛ sloÏen˘ch z vajeãného fosfatidylcholinu nebo dipalmitoylfosfatidylcholinu fiádovû sníÏila permeaci látky do kÛÏe ve srovnání s nelipozomálním pfiípravkem [19], zatímco penetrace triamcinolon acetonidu z lipozomální formy byla aÏ 17krát vy‰‰í neÏ z kontrolní nelipozomální formulace [20]. Vliv lipozomální formy na transport léãiv do cílové tkánû je nutno posuzovat ze dvou
510
Lipozomální lékové formy pro topické využití
aspektÛ: prvním z nich je retenãní úãinek, tj. schopnost akumulovat látku ve stratum corneum. Druh˘m aspektem je zesilující úãinek, tj. zv˘‰ení penetrace látky do stratum corneum. Tento efekt je velmi silnû vyznaãen u nûkter˘ch látek, jako jsou makromolekulární substance nebo nefrakcionovan˘ heparin, které jinak pro svÛj elektrick˘ náboj nebo velikost molekuly penetrují minimálnû. Mechanismus tohoto „enhancementu“ zatím není pfiesnû znám. Efekt je závisl˘ pfiedev‰ím na lipidovém sloÏení lipozomu, na jeho lamelaritû a povrchovém náboji. Velikost ãástic má zfiejmû pro penetraci léãiva ménû v˘znamnou úlohu. Zdá se, Ïe men‰í ãástice o velikosti < 200 nm paradoxnû pronikají do kÛÏe hÛfie neÏ lipozomy o vût‰ím prÛmûru [21]. Pfiíãinou je zfiejmû rychlá dezintegrace mal˘ch lipozomÛ pfii kontaktu s koÏním povrchem a vytvofiení lipidového filmu, kter˘ pak omezuje transport hydrofilních ãástic do kÛÏe. Studie mechanismu úãinku lipozomÛ na molekulární úrovni ukázaly, Ïe v kontaktu s koÏním povrchem dochází k „budding“ (puãení) lipozomální membrány, které zfiejmû zpÛsobuje ãásteãné mísení molekul lipoidní dvojvrstvy lipozomu s intracelulárními lipidy ve stratum corneum. Tím dochází ke zmûnû hydratace, a tudíÏ i struktury lipidov˘ch lamel. Následnû se zvy‰uje permeace lipofilních léãiv do stratum corneum a difuze hydrofilních léãiv do mezilamelárních prostor. Nûktefií autofii rovnûÏ pfiedpokládají, Ïe urãité typy lipozomÛ s dostateãnû deformovatelnou strukturou mohou pronikat pfies stratum corneum v intaktní formû, k jejich dezintegraci by pak docházelo aÏ v hlub‰ích vrstvách kÛÏe [22, 23]. Ze studie Vermy a kol. [24] vyplynula dal‰í zajímavá skuteãnost, Ïe lipozomy sloÏené z fosfatidylcholinu nejen zvy‰ují transport léãiv enkapsulovan˘ch do jejich nitra, ale i jejich prostá pfiítomnost v lékové formû signifikantnû zvy‰uje prÛnik voln˘ch neinkorporovan˘ch hydrofilních léãiv do hlub‰ích vrstev kÛÏe.
Niozomy Skupinami Hoffmana [25] a Ciottiho a Weinera [26] byly vyvinuty nové lipozomální formy, a to neionizované lipozomy neboli niozomy [6]. Ukazují se jako vhodná alternativa k lipozomÛm, neboÈ nemají nûkteré jejich nev˘hody, jako je chemická nestálost, variabilní ãistota a sloÏení fosfatidylcholinu pouÏitého k pfiípravû. Bylo prokázáno, Ïe tyto formy usnadÀují transport inkorporovan˘ch léãiv do vlasov˘ch folikulÛ a mazov˘ch Ïláz. Mají v tûchto strukturách vy‰‰í úãinnost neÏ konvenãní jednodu‰‰í formulace, neboÈ nekapsulované molekuly jsou vychytány buÀkami stratum corneum a nedostávají
Lipozomální heparin v léãbû mikrovarixÛ MUDr. Sabina Švestková Dermatovenerologická klinika FN Brno
Mûli jsme moÏnost sledovat úãinnost lipozomální formy heparinu (Viatromb Forte Spray Gel) v léãbû mikrovarixÛ u souboru 30 pacientek bûhem tfiít˘denní aplikace a zhodnotit i sná‰enlivost léãiva a v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ.
Metodika Sledovali jsme soubor náhodnû vybran˘ch 30 Ïen, které nav‰tívily na‰i ambulanci s projevy chronické Ïilní insuficience (CVI – chronic venous insufficiency) na dolních konãetinách. PrÛmûrn˘ vûk pacientek byl 40,2 let. PrÛmûrná doba trvání v˘skytu mikrovarixÛ byla 9,8 roku. V‰echny pacientky mûly projevy C1 (dle CEAP: C1 – teleangiektazie nebo retikulární varixy). Lokalizace mikrovarixÛ a retikulárních varixÛ, které byly o‰etfiovány lipozomální formou heparinu, byla následující: stehno – 18 pacientek (60 %) podkolenní jamka – 6 pacientek (20 %) l˘tko – 3 pacientky (10 %) kotník – 3 pacientky (10 %). Pacientky udávaly v souvislosti s onemocnûním Ïilního systému tyto subjektivní potíÏe: tûÏké nohy – 26 pacientek (87 %) unavené nohy – 22 pacientek (73 %) noãní kfieãe – 12 pacientek (40 %). Bez subjektivních potíÏí bylo 6 pacientek (20 %). Po dobu 3 t˘dnÛ pouÏívaly pacientky lipozomální formu heparinu na vybranou lokalitu a aplikaci provádûly 3krát dennû. Poté bylo pfii kontrole na na‰í ambulanci provedeno zhodnocení zmûn mikrovarixÛ na základû klinického obrazu a fotodokumentace pofiízené pfii vstupním vy‰etfiení. Kvantitativnû byla hodnocena regrese velikosti mikrovarixÛ a regrese barvy, resp. zesvûtlení, zvlá‰È vleÏe, zvlá‰È vstoje. ZároveÀ jsme zji‰Èovali i v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ a pacientky hodnotily sná‰enlivost léãby i celkov˘ v˘sledek aplikace lipozomálního gelu. Celkov˘ efekt léãby byl hodnocen i lékafiem.
V˘sledky Pfii vy‰etfiení vleÏe do‰lo k regresi velikosti mikrovarixÛ u 25 (83 %) pacientek, k regresi barvy u 26 (87 %) pacientek. Vy‰etfiení vstoje pak ukázalo regresi velikosti u 15 (50 %) nemocn˘ch, regresi barvy u 17 (57 %) Ïen. Celkové subjektivní hodnocení v˘sledkÛ terapie lékafiem bylo v˘borné (63 %), velmi dobré (27 %) nebo dobré (10 %). Naprostá vût‰ina pacientek (83 %) hodnotila v˘sledek léãby jako v˘born˘ (p < 0,05). Léãba byla pacienty sná‰ena velmi dobfie, Ïádná místní reakce ãi podráÏdûní kÛÏe se bûhem sledování neobjevily. Sná‰enlivost léãby byla v˘borná (87 % pacientek) ãi dobrá (13 % pacientek).
Závûr Aplikace lipozomální formy heparinu mûla v na‰em souboru 30 Ïen objektivnû i subjektivnû vliv na zlep‰ení vzhledu metliãek a mikrovarixÛ. V˘sledkem bylo zblednutí a redukce poãtu drobn˘ch Ïilek, statisticky v˘znamnû pfii hodnocení vleÏe. Kvalitativní zmûny budou pfiedmûtem dal‰ího sledování. Celkov˘ efekt léãby byl lékafiem i pacienty hodnocen nejãastûji jako v˘born˘.
16 • 5 • 2006
Praktické vyuÏití lipozomÛ a jejich membránov˘ch komponent v topick˘ch pfiípravcích Heparin Konvenãní nefrakcionovan˘ heparin (Mr 6 000–300 000) patfií vzhledem ke sv˘m fyzikálnû-chemick˘m vlastnostem mezi látky, které velmi obtíÏnû pfiestupují pfies stratum corneum a dosahují velmi nízk˘ch
koncentrací v hlub‰ích vrstvách kÛÏe. Heparin aplikovan˘ na neporu‰enou kÛÏi proniká do epidermis a ukládá se pfiedev‰ím v základní pojivové substanci podkoÏní tkánû. Systémov˘ úãinek se pfii místní aplikaci neprojevuje. Topická aplikace nefrakcionovaného heparinu mÛÏe b˘t v˘hodnû vyuÏívána k léãbû povrchov˘ch tromboflebitid, mikrovarixÛ, hematomÛ a dal‰ích afekcí, u nichÏ lze oãekávat pfiíznivé uplatnûní jeho antikoagulaãního, antitrombotického a protizánûtlivého úãinku. Klasické pfiípravky s heparinem v gelovém nebo masÈovém základu vesmûs nedosahují oãekávané úãinnosti. Akumulace nefrakcionovaného heparinu v hlubok˘ch vrstvách kÛÏe se v˘raznû zvy‰uje pfii jeho inkorporaci do lipozomÛ, jejichÏ základ tvofií fosfatidylcholin (lecitin) [30]. Kupfiíkladu ve studii Betze a kol. [31] zvy‰ovala inkorporace konvenãního heparinu do lipozomÛ jeho akumulaci v kÛÏi 8,2krát oproti kontrolní nelipozomální formulaci. Nízkomolekulární heparin tento efekt nevykazoval. V posledních letech bylo provedeno nûkolik klinick˘ch studií, které byly zamûfieny na úãinnost a sná‰enlivost lipozomální formy heparinu u pacientÛ se superficiální venózní trombózou (SVT). Studie porov-
návající terapeutickou úãinnost heparinu aplikovaného jako lipozomální spray/gel s heparinem ve formû klasického gelu u SVT ukázaly vysoce v˘znamn˘ rozdíl ve prospûch uvedené nové formy aplikace [32]. Studie vûnované srovnání úãinnosti heparinu v lékové formû spray/gel s nízkomolekulárním heparinem (LMWH) aplikovan˘m subkutánnû potvrdily pfiinejmen‰ím srovnateln˘ terapeutick˘ efekt u SVT pfii men‰ím v˘skytu lokálních neÏádoucích reakcí a dobré lokální sná‰enlivosti [33, 34]. Zatímco u LMWH se obãas vyskytují alergické reakce i váÏnûj‰ího rázu, po uÏití spraye/gelu tato neÏádoucí reakce popsána nebyla. NeÏádoucí reakce pozorované po s.c. aplikaci LMWH, jako je zarudnutí nebo petechie v místû vpichu, se rovnûÏ po aplikaci heparinu (spray/gel) nevyskytly. V obou skupinách se v‰ak bohuÏel u jistého poãtu pacientÛ rozvinula hluboká Ïilní trombóza (DVT), rozdíl mezi skupinami nebyl signifikantní. I pfies nesporn˘ terapeutick˘ pfiínos heparinu inkorporovaného do lipozomÛ je riziku v˘skytu DVT pfii aplikaci heparinu v lékové formû spray/gel nutno vûnovat potfiebnou pozornost. Lipozomální forma heparinu Na na‰em trhu je lipozomální forma heparinu zastoupena pfiípravkem Viatromb
Lékové formy
se v dostateãné koncentraci do folikulÛ. U nûkter˘ch látek, av‰ak nikoliv u v‰ech dosud testovan˘ch, byla prokázána schopnost zvy‰ovat penetraci do hlub‰ích vrstev kÛÏe, a tím i léãebn˘ úãinek. Napfi. niozomální forma minoxidilu mûla signifikantnû vût‰í vliv na rÛst vlasÛ neÏ klasické topické formy [26]. Niozomy zvy‰ují permeaci látek pfies kÛÏi a jsou vyuÏitelné jako jedny z nejvhodnûj‰ích nosiãÛ pro transdermální terapeutické systémy [6, 26–28]. Mechanismus jejich zesilujícího vlivu na permeabilitu je dosud diskutován, zfiejmû se chovají jako neionální detergenty, napfi. Tween apod. Modifikují strukturu stratum corneum tak, Ïe napomáhají fluidizaci lipoidních domén, ãímÏ rozvolÀují mezibunûãnou lipoidní bariéru. Byla také prokázána jejich fúze s povrchov˘mi strukturami kÛÏe [29].
Lékové formy
16 • 5 • 2006
Forte Spray Gel 2400 IU/g. Tento pfiípravek se osvûdãil u superficiálních flebitid, mikrovarixÛ a fiady dal‰ích indikací, jako jsou varixy, ulcus cruris, postflebitick˘ syndrom, povrchové hematomy posttraumatického i jiného pÛvodu, edémy pfii alteraci Ïilního návratu i zpÛsobené kontuzí, distorzí ãi tendovaginitidou. Je tedy v˘znamn˘m pfiínosem v lokální léãbû poruch povrchového Ïilního systému. Heparin je v preparátu inkorporován do vezikul tvofien˘ch sójov˘m lecitinem (fosfatidylcholinem), kter˘ vedle vy‰‰í transdermální penetrace heparinu, a tudíÏ jeho vy‰‰í úãinnosti zaji‰Èuje i velmi dobrou koÏní kompatibilitu vzhledem k pfiirozenému sloÏení [35]. Studie s mûfiením koÏní mikrovaskulární perfuze laserovou-dopplerovskou metodou [36] prokázaly zv˘‰ení biologické dostupnosti heparinu. Velmi dobré v˘sledky pfiineslo i sledování zmûn endoteliální aktivity (EA) po acetylcholinové iontoforéze. Studie skupiny Artmanna a kol. [30, 32] ukázaly, Ïe pfii aplikaci lipozomálního heparinu ve formû spray/gel se zvy‰uje biologická dostupnost úãinné látky na více neÏ trojnásobek oproti konvenãním gelÛm. Biologická dostupnost byla vyjadfiována pomocí sledování mikrocirkulace. Potvrdily se tak dfiívûj‰í experimentální pfiedpoklady [30–32], Ïe pfii aplikaci léãiv v lipozomální lékové formû se mÛÏe v˘znamnû zv˘‰it penetrace i velk˘ch polárních molekul léãiv pfies stratum corneum vãetnû stratum conjunctum, které za normálních podmínek plní funkci bariéry pro polární molekuly léãiv. Kontraindikací léãby lipozomálním heparinem je v˘skyt hemoragick˘ch poruch a hypersenzitivita na heparin nebo pomocné látky obsaÏené v pfiípravku. Po lokální koÏní aplikaci v‰ak nebyly dosaÏeny systémové terapeuticky úãinné dávky. Pfii souãasném nebo pfiedcházejícím naná‰ení na jedno místo s pfiípravky obsahujícími kyselinu salicylovou mÛÏe b˘t zv˘‰eno riziko vzniku lokální purpury. Na základû dosavadních zku‰eností s lipozomální formou heparinu je moÏno fiíci, Ïe sv˘m terapeutick˘m úãinkem v˘raznû pfiedãí klasické heparinové preparáty
a pfiedstavuje i vhodnou moderní alternativu k systémovému podání LMWH u superficiálních tromboflebitid i k topické léãbû dal‰ích poruch povrchového Ïilního systému vznikl˘ch na zánûtlivém nebo traumatickém podkladû. Ketoprofen ¤ada studií ukázala, Ïe prÛnik léãiv do hlub‰ích vrstev kÛÏe vãetnû stratum corneum se zvy‰uje nejen enkapsulací do lipozomÛ, ale i prostou pfiítomností lipozomÛ pfiipraven˘ch na bázi fosfatidylcholinu nebo i samotného fosfatidylcholinu v lékové formû [4, 6, 37], aniÏ by léãiva byla inkorporována do vezikul. Tohoto fenoménu se vyuÏívá u nûkter˘ch pfiípravkÛ s protizánûtliv˘m a analgetick˘m úãinkem, napfi. u ketoprofenu. Ketoprofen patfií mezi nejãastûji pfiedepisované nesteroidní protizánûtlivé látky (NSAID), pfiiãemÏ pro léãbu bolestiv˘ch afekcí mûkk˘ch tkání zánûtlivého i nezánûtlivého pÛvodu je v˘hodná jeho topická aplikace. Klasické preparáty obsahující ketoprofen v gelovém nebo masÈovém základu pÛsobí povrchovû, prakticky nepfiestupují pfies stratum corneum. K systémov˘m úãinkÛm proto prakticky nedochází. Je-li v základu topické formy pouÏit lecitin, slouÏí zde jednak jako lipoidní solvens pro ketoprofen a souãasnû je gelotvornou sloÏkou pfiípravku. Dochází ke zlep‰ení jeho vlastností ve smyslu zv˘‰ení biologické dostupnosti, zlep‰ení farmakokinetick˘ch vlastností, a tím i úãinnosti. Preklinické i klinické studie prokázaly u formulací ketoprofenu s lecitinem ãásteãnou penetraci úãinné látky pfies stratum corneum [38–40], ãímÏ se dosahovalo silnûj‰ího analgetického a antiflogistického úãinku neÏ u jin˘ch lokálních pfiípravkÛ s ketoprofenem neobsahujících lecitin. Pfiípravek je navíc místnû tolerován lépe neÏ klasické topické pfiípravky. Nová léková forma ketoprofenu (Prontoflex 10% Spray) je velmi dobr˘m pfiíkladem vyuÏití v˘hodn˘ch vlastností fosfatidylcholinu v topick˘ch pfiípravcích pro zv˘‰ení penetrace volného léãiva do hlub‰ích vrstev kÛÏe. Roztok obsahuje kombi-
naci ketoprofenu se sójov˘m lecitinem (75% roztok v bezvodém etanolu) a s dal‰ími pomocn˘mi látkami. Je indikován k lokální léãbû poranûní pohybového aparátu (kontuze, distorze), pooperaãních stavÛ s projevy otoku ãi zánûtu, k místní léãbû zánûtliv˘ch a degenerativních onemocnûní pohybového aparátu, bolestiv˘ch stavÛ pátefie, mimokloubního revmatismu a zánûtÛ Ïil, mízních uzlin a cév. Po aplikaci pfiípravku s ketoprofenem se obãas mohou vyskytnout pfiíznaky lokální koÏní reakce jako zarudnutí, svûdûní nebo pálení. V˘jimeãnû byly pozorovány reakce typu eczema bullosum. Alergické reakce mohou zahrnovat koÏní projevy a potenciální fotosenzitivitu. U pacientÛ s pfiecitlivûlostí na kyselinu acetylsalicylovou a dal‰í NSAID je moÏn˘ v˘skyt astmatického záchvatu Fototoxické reakce ve formû dermatitidy jsou sice fiídké, mohou se v‰ak vyskytnout [41–44]. Existuje i zkfiíÏená fotosenzibilita s látkami podobné struktury, napfi. s kyselinou tiaprofenovou, fenofibrátem nebo benzofenonem. Vzhledem k riziku fotosenzitivity se pacienti léãení ketoprofenem nemohou vystavovat pfiímému sluneãnímu záfiení ani ultrafialovému záfiení solária a v prÛbûhu léãby a 2 t˘dny po ukonãení léãby musí b˘t léãená místa pfiekryta odûvem.
Závûr Topické lipozomální pfiípravky nacházejí v˘znamné uplatnûní v dermatologii a v léãebné kosmetice, dále v revmatologii, traumatologii a jin˘ch lékafisk˘ch oborech. Díky jejich schopnosti vná‰et enkapsulované léãivo do hlub‰ích vrstev kÛÏe s následnou akumulací ve stratum corneum lze dosáhnout signifikantnû vy‰‰ího lokálního terapeutického úãinku a souãasnû i vy‰‰í bezpeãnosti aplikovan˘ch léãiv ve srovnání s konvenãními topick˘mi formulacemi. Proto je dal‰í v˘voj léãiv˘ch pfiípravkÛ pfiipravovan˘ch na základû lipozomÛ a dal‰ích vezikulárních systémÛ nanejv˘‰ Ïádoucí.
Literatura
512
[1] Bashir SJ, Chew AL, Anigbogu A, et al. Physical and physiological effects of stratum corneum tape stripping. Skin Res Technol 2001; 7: 40–48.
[5] Hada‰ová E. Lipozomální lékové formy. Remedia 2006; 16: 433–437.
[10] Ciotti SN, Weiner N. Follicular liposomal delivery systems. J Liposome Res 2002; 12: 143–148.
[6] Namdeo A, Jain NK. Niosomes as drug carriers. Ind J Pharm Sci 1996; 58: 41–46.
[2] Banga AK, Bose S, Ghost TK. Iontophoresis and electroporation: Comparison and contrasts. Int J Pharm 1999; 179: 1–19.
[7] Payne NI, Browning I, Hynes CA. Characterisation of proliposomes. J Pharm Sci 1986; 75: 330–333.
[11] Cotsarelis G. The hair follicle as a target for gene therapy. Ann Dermatol Venerol 2002; 129: 841–844.
[3] Choi MJ, Maibach HI. Topical vaccination of DNA antigens: Topical delivery of DNA antigens. Skin Pharmacol Appl Skin Physiol 2003; 116: 271–282.
[8] Vora B, Khopade AJ, Jain NK. Proniosome based transdermal delivery of levonorgestrel for effective contraception. J Control Rel 1998; 54: 149–165.
[4] Choi MJ, Maibach HI. Liposomes and niosomes as topical drug delivery systems. Skin Pharmacol Physiol 2005; 18: 209–219.
[9] Hoffman RM. Topical liposome targeting of dyes, melanins, genes, and proteins selectively to hair follicles. J Drug Target 1998; 5: 67–74.
Lipozomální lékové formy pro topické využití
[12] Mezei M, Gulasekharam V. Liposomes – a selective drug delivery system for the topical route administration. I. Lotion dosage forms. Life Sci 1980; 26: 1473–1477. [13] Mezei M, Gulasekharam. Liposomes – a selective drug delivery system for the topical route administration: Gel dosage form. J Pharm Pharmacol 1982; 34: 473–474.
16 • 5 • 2006 [14] Raab W. Liposomen – eine neue Form dermatologischer Wirkstoffträger. Ärztliche Kosmetologie 1988; 18: 213–224. [15] Cordero JA, Alarcon L, et al. A comparative study of the transdermal penetration of a series of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. J Pharm Sci 1997; 86: 503–508. [16] Îabka M, Mıller RH, Hildebrandt GE. Moderní lékové formy ve farmaceutické technologii. SAP. Bratislava, Slovak Academic Press 2001; 21: 223–234.
[18] Ghyczy M. Léky s fosfatidylcholinem a lipozomy - v˘voj, hodnocení, perspektivy. In: Îabka M, Mıller RH, Hildebrandt GE: Moderní lékové formy ve farmaceutické technologii. Slovak Academic Press, Bratislava 2001, kap. 21, 223–234. [19] Knepp VM, Hinz RS, Szoka FC Jr, Guy RH. Controlled drug release from a novel liposomal delivery system. I. Investigation of transdermal potential. J Control Res 1988; 5: 211–221. [20] Yu HY, Liao HM. Triamcinolone permeation from different liposome formulations through rat skin in vitro. Int J Pharm 1996; 127: 1–7. [21] ·entjurc M, Vrhovnik K, Kristl J. Liposomes as a topical delivery system: the role of size on transport studied by the EPR imaging method. J Controlled Release 1999; 59: 87–97. [22] Cevc G. Transferosomes, liposomes and other lipid suspensions on the skin: Permeation enhancement, vesicle penetration and transdermal drug delivery. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 1996; 13: 257–388. [23] Cevc G, Schatzlein A, Richardsen H. Ultradeformable lipid vesicles can penetrate the skin and other semi-permeable barriers unfragmented. Evidence from double label CLSM experiments and direct size measurements. Biochim Biophys Acta 2002; 1564: 21–30.
[25] Hoffman RM. The hair follicle as a gene therapy target. Nature Biotechnol 2000; 18: 20–21. [26] Ciotti SN, Weiner N. Follicular liposomal delivery systems. J Liposome Res 2002; 12: 143–148. [27] Reza Mozatari M. Liposomes: An overview of manufacturing techniques. Cell Mol Biol Letters 2005; 10: 711–719. [28] Vora B, Khopade AJ, Jain NK. Promiosome based transdermal delivery of levonorgestrel for effective contraception. J Control Rel 1998; 54: 149–165. [29] Schreier H, Bouwstra J. Liosomes and niosomes as topical drug carriers: Dermal and transdermal drug delivery. J Control Rel 1994; 30: 1–15. [30] Artmann CW, Röding J, Ghyczy M, Prätzel HG. Liposomes from soya prospholipids as percutaneous drug carriers. Drug Res 1993; 40: 11. [31] Betz G, Nowbakht P, Imboden R, Imanidis G. Heparin penetration into and permeation through human skin from aqueous and liposomal formulations in vitro. Int J Pharmac 2001; 228: 147–159. [32] Artmann CW, Kröling P, Regenold J, et al. Liposomal Sprey gel. Z Allg Med 1995; 71: 655–660. [33] Górski G, Szopinski P, Michalak J, et al. Liposomal Heparin Spray: A new formula in adjunctive treatment of superficial venous thrombosis. Angiol 2005; 56: 9–17. [34] Katzenschlager R, Urgurlouglu A, Minar E, Hirschl M. Liposomal Heparin-Spraygel in comparison with subcutaneous low molecular weight heparin in patients with superficial venous thrombosis. A randomized, controlled, open multicentre study. J Kardiol 2003; 10: 375–378.
[35] Strejãek J. Liposomální forma heparinu. Farmakoterapie 2005; 4: 327–328. [36] Strejãek J, Fronek A. Detekce zmûn endoteliální aktivity v závislosti na lokální aplikaci heparinu. Prakt Flebol 2006, v tisku. [37] Seth BL. Comparative pharmacokinetics and biovailability study of percutaneous absorption of diclofenac from two topical formulations containing drug as a solution gel or as an emulsion gel. Arzneim Forsch Drug Res 1992; 42: 120–122. [38] Gill TS. (2002) Study No RD 604/23226. A comparative pharmacokinetic study between the Cyathus 10% Ketoprofen Spray Gel and the Aventis 2.5% Profenid Gel in healthy male volunteers. [39] Audeval-Gerard C, Nivet C. Pharmacokinetics of ketoprofen in rabbit after a single topical application. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2000; 25: 227–230. [40] Schatz KD, Schmidt MH, et al. Multicenter, randomized, open-label, controlled clinical study about the efficacy and tolerability of ketoprofen 5% spray versus ketoprofen 2.5% gel in patients with acute soft tissue injuries. Österreich J Sportmed 2003; 2. [41] Albes B, Marguery MC, et al. Prolonged photosensitivity following contact photoallergy to ketoprofen. Dermatology 2000; 201: 171–177. [42] Bagheri H, Lhiaubet V, Montastruc JL, ChouiniLalanne N. Photosensitivity to ketoprofen. Drug Safety 2000; 22: 339–349. [43] Durieu C, Marguery MC. Photoaggravated contact allergy and contact photoallergy caused by ketoprofen: 19 cases. Ann Dermatol Venerol 2001; 128: 1020–1024. [44] Matsushita T, Kamide R. Five cases of photocontact dermatitis due to topical ketoprofen: photopatch testing and cross-reaction study. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2001; 17: 26–31.
Lékové formy
[17] Vemuri S, Rhodes CT. Preparation and characterisation of liposomes as therapeutic delivery systems: A review. Pharm Acta Helv 1995; 70: 95–111.
[24] Verma DD, Verma S, Blume G, Fahr A. Liposomes increase skin permeation of entrapped and nontrapped hydrophilic substances into human skin: A skin permeation and confocal laser scanning microscopy study. Eur J Pharm Biopharm 2003; 55: 271–277.
