17 • 2 • 2007
Lékové formy Perorální matricové tablety s fiízen˘m uvolÀováním léãiva Doc. PharmDr. Miloslava Rabišková, CSc. Ústav technologie lékÛ, Farmaceutická fakulta Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
Souhrn Rabišková M. Perorální matricové tablety s řízeným uvolňováním léčiva. Remedia 2007; 17: 188–192. Rozvoj farmakokinetiky a biofarmacie v 2. polovině minulého století byl podnětem k vývoji nových lékových forem. Perorální způsob podání léku je nejužívanější, proto se věnovala velká pozornost nejprve novým perorálním lékovým formám. Zpočátku byl zájem především o prodloužené uvolňování léčiva a jeho prodloužený účinek. Později, na základě poznatků chronofarmakologie o denních a nočních biorytmech, byly navrženy systémy se zpožděným účinkem léčiva. Matricové tablety složené z nosné pomocné látky s dispergovaným léčivem jsou nejjednodušším návrhem lékové formy s řízeným uvolňováním léčiva. Neobalené nebo s vhodným obalem umožňují účinek prodloužený, zpožděný i pulzní. Nové přípravky na nich založené, podložené znalostmi současné farmaceutické technologie, biofarmacie a farmakokinetiky přispívají k účinné a racionální farmakoterapii. Klíčová slova: matricová tableta – řízené uvolňování léčiva – perorální aplikace.
Summary Rabišková M. Oral controlled release matrix tablets. Remedia 2007; 17: 188–192. The advances in pharmacokinetics and biopharmacy in the 2nd half of the last century were a challenge to the development of novel drug forms. As an oral drug administration is the most frequently used way of appůication, therefore great attention is being paid primarily to novel oral pharmaceutics. At the beginning, slow-release and long acting dosage forms were the major concerns. Later, based on the knowledge of chronopharmacology and circadian biorhythms, long acting drug delivery systems with delayed effect were designed. Matrix tablets consisting of a carrier excipient containing dispersed drug are the simplest design of controlled release dosage form. Either uncoated or suitably matrix tablets make it possible to achieve prolonged, delayed or pulsed release modes of action. New products with such modes of action based on the latest advances in pharmaceutical technology, biopharmacy and pharmacokinetics contribute to effective and reasonable pharmacotherapy. Key words: matrix tablet – controlled release drugs – oral administration.
Úvod V˘voj nov˘ch lékov˘ch forem úzce souvisí se vznikem farmakokinetiky, která se rozvíjela na základû moderních citliv˘ch analytick˘ch metod a v˘poãetní techniky, a biofarmacie, která spojuje fyzikální a chemické vlastnosti léku s biologick˘mi potfiebami organismu. Oba vûdní obory se zdokonalily a rozvinuly zejména v poslední tfietinû minulého století. Od té doby roste v˘znam lékové formy, tedy v˘znam technologie zpracování léãivé látky do léãivého pfiípravku, a zájem o lékové formy s prodlouÏen˘m a fiízen˘m uvolÀováním a úãinkem léãiva, k jejichÏ v˘hodám patfií sníÏená frekvence dávkování léku, redukce v˘kyvÛ plazmatické hladiny léãiva, niωí v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ a s tím související zlep‰ení compliance pacienta. Vzhledem k tomu, Ïe perorální aplikace pfiedstavuje nejãastûj‰í cestu podání,
188
byla vûnována velká pozornost nejprve perorálním lékov˘m formám s fiízen˘m uvolÀováním léãivé látky. ¤ízené uvolÀování léãiva mÛÏe probíhat kontinuálnû (prodlouÏené uvolÀování) nebo diskontinuálnû (zpoÏdûné, pulzní uvolÀování) podle potfieb organismu a léãby daného onemocnûní.
Matricové tablety Matricové tablety jsou jednoduché lékové formy, které, na rozdíl od násobn˘ch forem, neobsahují ãástice. Tableta funguje jako jeden celek (systém) a její vlastnosti závisí pfiedev‰ím na vlastnostech nosné pomocné látky a vlastnostech léãivé látky, které mohou b˘t do jisté míry upraveny dal‰ími vhodn˘mi aditivy tak, aby pfiípravek splÀoval poÏadované farmakologické vlastnosti a stabilitu. Podle charakteru nosiãe (vehikula) se rozli‰ují polymerní nerozpustné, lipofilní, hydrofilní gelové, popfi. smûsné matricové tablety.
Perorální matricové tablety s řízeným uvolňováním léčiva
Polymerní nerozpustné matrice byly poprvé pfiedstaveny v roce 1960 a od té doby se doãkaly ‰irokého uplatnûní v klinické praxi. Jsou tvofieny léãivou látkou dispergovanou v nerozpustn˘ch polymerech, napfi. polyakrylátech, ethylcelulose, polyvinylchloridu, polyethylenu, polystyrenu nebo nûkter˘ch kopolymerech. Vyrábûjí se jednoduch˘mi technologiemi pfiímého lisování prá‰kÛ nebo lisování zrnûn˘ch prá‰kÛ (granulátÛ). âasto obsahují i jiné pomocné látky. Nosn˘ polymer tvofií pevnou pórovitou strukturu – skelet; proto se tento typ matric ãasto oznaãuje jako skeletové tablety. Bûhem expozice v gastrointestinálním traktu (GIT) se tvar tablety nemûní, léãivá látka se pomalu rozpou‰tí a difunduje ve formû roztoku z v˘lisku do okolního prostfiedí, kde se absorbuje. Léãivo se tedy uvolÀuje rychle z povrchu tablety, umoÏÀuje tím dosaÏení terapeutické koncentrace léãiva v plazmû,
17 • 2 • 2007
matricové tablety
ãásteãnû vyluhovaná matrice
gelová vrstva fiídící liberaci léãiva
eroze povrchov˘ch vrstev matrice
a) polymerní nerozpustné
b) lipofilní
Lékové formy
poté se v závislosti na dráze, kterou musí roztok léãiva urazit z vnitfiní ãásti skeletu, uvolÀování zpomaluje tak, aby se vyrovnal koncentraãní deficit vznikl˘ rozkladem a eliminací léãiva (obr. 1a). ProtoÏe se léãivá látka uvolÀuje po rozpu‰tûní vodou vyplnûn˘mi kanálky, ovlivÀuje uvolÀování léãiva z matrice pfiedev‰ím její pórovitost. Rychlost uvolÀování zvy‰uje rostoucí rozpustnost léãiva ve vodû, jeho vy‰‰í koncentrace nebo pfiidání dal‰ích hydrofilních excipientÛ. Pomalej‰ího uvolÀování léãiva se dosáhne naopak pfiidáním hydrofobních látek, které sniÏují smáãivost matrice a vyplÀují nûkteré její póry [1–3]. Léãivé látky mohou b˘t vãlenûny do lipofilních matric z voskÛ a tukÛ technologií sprejového chlazení, termoplastickou granulací nebo pfiím˘m lisováním prá‰kové smûsi nosiãe a léãiva. Základními nosn˘mi látkami jsou mastné kyseliny, mastné alkoholy a jejich estery, napfi. stearylalkohol, cetylalkohol, glycerolmonostearát, glyceroldibehenát, karnaubsk˘ nebo montanglykolov˘ vosk. Léãivá látka se z tûchto matric uvolÀuje erozí – postupn˘m zmen‰ováním tablety na základû hydrol˘zy a rozpou‰tûní tukÛ a voskÛ vlivem pÛsobení enzymÛ a zmûny pH v GIT (obr. 1b). Povrchová eroze lipofilních matric, a tím i rychlost uvolÀování léãiva závisí na vlastnostech a koncentraci nosné pomocné látky a na dal‰ích pfiidan˘ch excipientech. Ty mohou mít jak hydrofilní, tak lipofilní charakter a dolaìují disoluãní profil léãivé látky na poÏadované optimum. V poslední dobû se s oblibou pouÏívají smûsné matricové tablety [1, 4]. Hydrofilní gelové matrice pfiedstavil americk˘ patent z roku 1962 [1]. Základem hydrofilních gelov˘ch matric jsou bobtnající hydrofilní polymery typu celulosov˘ch derivátÛ (hydroxypropylmethylcelulosa, sodná sÛl karboxymethylcelulosy, hydroxypropylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, methylcelulosa), karbomerÛ, povidonu a dal‰ích nosn˘ch pomocn˘ch látek (kyselina alginová, Ïelatina, pfiírodní gumy) [5, 6]. UvolÀování léãiva je zaloÏeno na odli‰ném principu neÏ u pfiedchozích typÛ matric. Hydrofilní matrice jsou dynamické systémy, u kter˘ch pfii styku s vodn˘m prostfiedím probíhají procesy zvlhãení, hydratace a rozpou‰tûní polymeru (obr. 1c). Po zvlhãení polymeru se uvolní poãáteãní dávka rozpu‰tûného léãiva z povrchu matrice s následn˘m navozením jeho terapeutické koncentrace v krevní plazmû. Souãasnû zaãne polymer hydratovat a vytváfiet gelovou vrstvu na povrchu v˘lisku. Tvorba gelové bariéry na základû hydratace je prvním základním krokem k dosaÏení fiízeného uvolÀování léãiva. Ochranná vrstva gelu umoÏÀuje vodû kontinuálnû pronikat do tablety, pomalu, zvolna, bez toho, aby se tableta rozpadla. Rozpou‰tûdlo zv˘‰í
c) hydrofilní gelové
Obr. 1 Typy matricových tablet.
pohyblivost polymerních fietûzcÛ a jejich rozvolnûní umoÏní vznik nabobtnalého gelu. PÛvodní gelová vrstva se postupnû rozpou‰tí, nahrazuje ji vrstva nová, která musí b˘t dostateãnû pevná, aby zpomalovala difuzi a dále prodluÏovala uvolÀování léãiva. Konzistenci povrchového gelu podmiÀuje viskozita, koncentrace polymeru a jeho chemická struktura. UvolÀování léãivé látky z tûchto systémÛ se dûje v závislosti na rozpustnosti léãiva ve vodném prostfiedí difuzí (pfievaÏuje u léãiv dobfie rozpustn˘ch), erozí (pfievaÏuje u léãiv ‰patnû rozpustn˘ch) nebo kombinací obou dûjÛ podle rozpustnosti léãiva a relaxace polymerov˘ch fietûzcÛ. PrÛmûr v˘lisku není konstantní, ale v prÛbûhu liberace léãiva se mûní. Zpoãátku se prÛmûr tablety zvût‰uje nabobtnáním poly-
meru, hydratace a vznik gelu se posouvají smûrem do suchého jádra matrice a velikost tablety se postupnû zmen‰uje, aÏ v˘lisek zanikne (obr. 2). Rychlost uvolÀování léãiva lze ovlivnit ãetn˘mi formulaãními a procesními faktory, z nichÏ nejdÛleÏitûj‰í jsou rychlost hydratace polymeru, jeho viskozita a koncentrace, rozpustnost léãivé látky a vlastnosti dal‰ích pfiidan˘ch pomocn˘ch látek [7, 8]. Hydrofilní gelové matrice získaly ‰iroké uplatnûní mezi matricov˘mi systémy zejména pro jednoduchost v˘roby, malou finanãní nároãnost technologie a rozumnou cenu pomocn˘ch látek. K jejich dal‰ím nesporn˘m v˘hodám patfií moÏnost pouÏití pro ‰patnû rozpustná léãiva. Nev˘hodou matricov˘ch tablet obecnû je fakt, Ïe rychlost uvolÀování léãiva se postupnû sniÏuje. Je to dáno zmen‰ujícím
bobtnající fronta difuzní fronta erozní fronta Obr. 2 Liberace léčiva z hydrofilní matricové tablety.
Perorální matricové tablety s řízeným uvolňováním léčiva
189
17 • 2 • 2007
Lékové formy
obalené tablety
a) fiízená difuze
b) fiízená osmóza
Obr. 3 Typy obalů u matricových tablet.
se povrchem tablety u hydrofilních, resp. lipofilních matric a prodluÏující se vzdáleností difuze roztoku léãiva u polymerních nerozpustn˘ch matric. Nûkteré zvefiejnûné vûdecké práce fie‰ily uveden˘ nedostatek úpravou geometrie tablet nebo pouÏitím speciálních nosiãÛ málo rozpustn˘ch v kyselém prostfiedí (Ïaludek) a rozpustnûj‰ích v neutrálním a zásaditém prostfiedí (stfievní trakt) [2].
Obalené matricové tablety Matricové tablety b˘vají ãasto opatfiené obalem, kter˘ mÛÏe mít funkci korekãní (chuÈ, barva, vzhled) nebo ochrannou, mÛÏe napomáhat poÏadovanému profilu uvolÀování léãiva nebo jej mÛÏe zásadním zpÛsobem mûnit. U matricov˘ch pfiípravkÛ s prodlouÏen˘m uvolÀováním léãiva obal vût‰inou napomáhá funkci matrice a dotváfií profil uvolÀování léãivé látky z ní. Na základû své funkce se rozli‰ují obaly permeabilní (propustné) a semipermeabilní (polopropust-
Obr. 4 Matricový systém pro ibuprofen zajišťující pulzní uvolňování a účinek léčiva.
190
né). Matricové tablety s permeabilními obaly uvolÀují léčivo řízeným rozpouštěním a řízenou difuzí. Léãivá látka ve formû roztoku difunduje obalem nejãastûji póry, které vzniknou ve zvlhãeném obalu po rozpu‰tûní hydrofilních pfiísad (obr. 3a). Semipermeabilní obaly dovolují trávicím tekutinám vstup do jádra matrice, ale znemoÏÀují v˘stup roztoku léãivé látky ven. Díky nasycenému roztoku léãiva vzniká uvnitfi pfiípravku vysok˘ osmotick˘ tlak. Je-li obal opatfien otvorem vytvofien˘m napfi. laserov˘m paprskem, roztok léãiva jím uniká do prostfiedí s niωím osmotick˘m tlakem, tedy i do gastrointestinálního traktu. Popsané léãivé pfiípravky fungují na principu řízené osmózy (obr. 3b). V˘hodou je konstantní rychlost liberace léãiva [9]. Acidorezistentní obaly nerozpustné v kyselém prostfiedí chrání matrici pfied rozpou‰tûním do doby, neÏ dosáhne stfievního traktu. Následkem je zpoÏdûné uvolÀování léãiva a jeho zpoÏdûn˘ úãinek. Urãitého zpoÏdûní v uvolÀování léãiva se dosáhne i obalem z nûkter˘ch hydrofilních polymerÛ. Tyto obaly fungují na principu gelové vrstvy s vysokou viskozitou a zpomalují po urãitou ãasovû omezenou dobu uvolÀování léãiva podobnû jako neobalené hydrofilní matrice. Kombinací hydrogelového a nerozpustného obalu lze dosáhnout pulzního uvolÀování a úãinku léãiva po perorálním podání. Pfiíkladem mÛÏe b˘t matricov˘ systém navrÏen˘ v roce 1989 Contem pro ibuprofen [10]. Systém se skládá ze dvou úãinn˘ch vrstev oddûlen˘ch vrstvou hydrofilního polymeru a je ãásteãnû obalen (obr. 4). Vrchní vrstva s léãivem zÛstává neobalená a zabezpeãuje rychlé uvolnûní léãivé látky. Spodní vrstva matrice s léãivem i s oddûlující mezivrstvou je potaÏena nerozpustn˘m obalem. Léãivá látka se z dolní vrstvy uvolní aÏ po nabobtnání vrstvy hydrofilního polymeru, tj. s 5–6hodinov˘m zpoÏdûním po aplikaci. Kombinací vhodné technologie matricové tablety a nûkolika obalÛ s rozdíln˘mi vlastnostmi je moÏné dosáhnout i místnû
Perorální matricové tablety s řízeným uvolňováním léčiva
specifického uvolÀování léãiva v GIT. CODES systém (Colon-specific Drug Delivery System) byl navrÏen pro uvolÀování léãiva v kolonu. Matrice s léãivem a polysacharidy, které jsou degradovatelné stfievními bakteriemi (napfi. laktulosa, mannitol, maltosa aj.), je potaÏena tfiemi typy obalÛ (obr. 5). Bezprostfiednû na matrici se nanesl obal rozpustn˘ v kyselém prostfiedí (polyakrylát Eudragit E). Ten se potáhl izolaãní vrstvou z hydrofilního polymeru (hydroxypropylmethylcelulosa) a vnûj‰í vrstvu tvofiil acidorezistentní obal (polyakrylát Eudragit L). Prostfiední vrstva zabraÀuje interakci mezi opaãnû nabit˘mi polymery. Obalená matricová tableta prochází nezmûnûná do stfievního traktu, kde se v dÛsledku zmûny hodnoty pH rozpou‰tí vnûj‰í acidorezistentní obal a postupnû i meziobal z hydrofilního polymeru. Do jádra matrice se dostává trávicí tekutina, která rozpou‰tí polysacharid (v systému CODES laktulosu) a ten zvolna proniká obalem do vnûj‰ího prostfiedí. Po dosaÏení tlustého stfieva se ãinností bakteriální mikroflóry rozloÏí a jedním z rozkladn˘ch produktÛ je organická kyselina. Ta mûní pH hodnotu prostfiedí v bezprostfiední blízkosti matrice na kyselou stranu, obal se rozpou‰tí a léãivo se uvolÀuje z matricové formy [11–13]. ¤e‰ení a návrhÛ lékov˘ch forem zaloÏen˘ch na matricích je celá fiada a jsou pfiedmûtem patentové ochrany.
Léãivé pfiípravky Nerozpustn˘ch polymerních matric tvofien˘ch akrylátov˘mi polymery vyuÏívají AGAPURIN RETARD, AGAPURIN 600 RETARD, FERRONAT RETARD a SPOPHYLLIN RETARD, skelet z ethylcelulosy je základem pfiípravku DOLMINA 100 SR [14]. AGAPURIN RETARD a AGAPURIN 600 RETARD zabezpeãují zpomalené uvolÀování pentoxifylinu v dávce 400 mg, resp. 600 mg podávané dvakrát dennû pfii chronick˘ch periferních vaskulárních onemocnûních, poruchách cerebrovaskulární cirkulace apod. Matricové tablety s vy‰‰ím obsahem léãiva jsou navíc obaleny rozpustn˘m polyakrylátov˘m obalem. Tablety nelze dûlit ani kousat, fungují jako jeden systém. Jde o léky osvûdãené ve farmakoterapeutické praxi, registrovány byly jiÏ v roce 1983, resp. v roce 1990. Také FERRONAT RETARD poprvé registrovan˘ v roce 1983 se pouÏívá v praxi pfies dvacet let. Obal z hydroxypropylmethylcelulosy a zeleného barviva chrání úãinnou látku pfied oxidací, zlep‰uje vzhled tablet a usnadÀuje jejich polykání. Matrice obsahuje 285,6 mg bezvodého síranu Ïeleznatého odpovídajícího 105 mg elementárního Ïeleza ve funkci antianemické léãivé látky. Léãivo se po perorálním podání dobfie vstfiebává, za hodinu se uvolní pfiibliÏnû 35 %, za 3 hodiny 40–60 % z celkového podané-
17 • 2 • 2007
Montanglykolov˘ vosk ve funkci nosné matricové látky vyuÏívá také ENELBIN 100 RETARD se 100 mg vazodilataãní látky naftidrofuryl-hydrogenoxalátu. Plazmatick˘ poloãas léãiva je krátk˘, 40–60 minut, vzhledem k prodlouÏení liberace léãiva z lékové formy pfietrvávají v‰ak úãinné plazmatické koncentrace nejménû 3–5 hodin po podání. Pfiípravek se pouÏívá u poruch periferního prokrvení a bunûãného metabolismu, diabetick˘ch angiopatií, Raynaudovy nemoci a syndromu aj. Dávkuje se 2–3krát dennû. Matricové tablety jsou potaÏeny barevn˘m rozpustn˘m obalem z hydroxypropylmethylcelulosy. Pfiípravek nelze dûlit. Lék se prakticky pouÏívá jiÏ 15 let. U neobalen˘ch matricov˘ch tablet TRALGIT SR 100, 150, 200 je základní nosnou látkou glyceroldibehenát. Disoluãní profil léãiva z lipofilní matrice optimalizuje nerozpustn˘ hydrogenfosforeãnan vápenat˘. Tablety mají pÛlicí r˘hu, lze je tedy na rozdíl od vût‰iny ostatních pfiípravkÛ s fiízen˘m uvolÀováním léãiva dûlit a obvyklé dávkování dvakrát dennû pfiizpÛsobit individuálním potfiebám pacienta. Tramadol, léãivá látka ze skupiny analgetik-anodyn, je syntetick˘ opioid, jehoÏ analgetické úãinky jsou zprostfiedkovány agonistick˘m vlivem na opioidní receptory v centrálním nervovém systému a pravdûpodobnû také inhibicí uvolÀování neurotransmiterÛ serotoninu a noradrenalinu. Po perorálním podání se vstfiebává z více neÏ 90 %. Liberací z lékové formy s prodlouÏen˘m úãinkem se maximální plazmatické koncentrace dosáhne za 4–5 hodin po podání a plazmatické koncentrace tra-
madolu dostateãné pro jeho analgetick˘ úãinek pfietrvávají asi 12 hodin. TRALGIT SR patfií k novûj‰ím pfiípravkÛm ve farmakoterapeutické praxi. Rychle hydratující typ hydroxypropylmethylcelulosy (HPMC) tvofií základ hydrofilních gelov˘ch matric pfiípravkÛ IBALGIN 800 SR, NEUROL SR 0,5 a XANIDIL RETARD [14]. XANIDIL RETARD je nejstar‰ím z této skupiny pfiípravkÛ. Obsahuje 500 mg xantinol-nikotinátu, látky s vazodilataãními úãinky, pouÏívané k léãbû funkãních i organick˘ch poruch periferního a centrálního prokrvení. Dávkuje se dvakrát aÏ tfiikrát dennû. Léãivo se z hydrofilních tablet uvolÀuje postupnû v prÛbûhu nûkolika hodin, maximálních hladin v plazmû se dosáhne pfiibliÏnû za 4 hodiny. Matrici tvofií HPMC dvou stupÀÛ viskozity, poÏadovan˘ disoluãní profil léãiva dotváfií povidon. Pfiípravek nelze dûlit, aplikuje se celá tableta. IBALGIN 800 SR s 800 mg ibuprofenu se pouÏívá v klasick˘ch indikacích antiflogistik a antirevmatik. Ibuprofen se z lékové formy uvolÀuje pozvolna, v niωích dávkách pÛsobí analgeticky, ve vy‰‰ích protizánûtlivû. Dávkuje se dvakrát dennû. DÛvodem formulace lékové formy s prodlouÏen˘m úãinkem je krátk˘ biologick˘ poloãas ibuprofenu trvající pfiibliÏnû 2 hodiny. Hydrofilní matrici tvofií dva typy HPMC s rÛznou viskozitou, doplnûné kyselinou stearovou a povidonem pro optimální funkci matrice. Tableta se podává celá, funguje jako jeden systém. NEUROL SR 0,5 s alprazolamem v dávce 0,5 mg v neobalené hydrofilní gelové matrici se uÏívá u panick˘ch a úzkostn˘ch
Lékové formy
ho mnoÏství léãiva. Matricová léková forma zabezpeãující pomalou liberaci léãiva v˘raznû sniÏuje jeho nepfiíjemné vedlej‰í úãinky gastrointestinální povahy, napfi. tlak u Ïaludku, pálení Ïáhy, nechutenství, nauzeu, zácpu a prÛjem. Pfiípravek se zásadnû aplikuje cel˘, nedûlen˘, nerozkousan˘. SPOPHYLLIN RETARD uvolÀuje pomalu 100 mg, resp. 250 mg antiastmatika a bronchodilatancia theofylinu. Jeho uvolÀování není zpoÏdûné, a proto k zabránûní noãní nebo ranní du‰nosti by se mûlo podání veãerní dávky posunout na 22.–24. hodinu. Matricové tablety SPOPHYLLIN RETARD jsou jednou z mála v˘jimek mezi pfiípravky s fiízen˘m uvolÀováním a lze je pÛlit. DOLMINA 100 SR obsahuje 100 mg nesteroidního antirevmatika a antiflogistika sodné soli diklofenaku v ethylcelulosové nerozpustné matrici. Obal z hydroxypropylcelulosy koriguje hofikou chuÈ léãiva. Tableta se aplikuje jednou dennû, maximální plazmatická koncentrace je dosaÏena za 1,5 aÏ 2,5 hod. Krátk˘ plazmatick˘ poloãas diklofenaku pfiibliÏnû 2 hodiny je jedním z dÛvodÛ pro lékovou formu s prodlouÏen˘m uvolÀováním a úãinkem. Tableta se podává celá, funguje jako jeden systém. Pfiípravek je dostupn˘ od roku 2000. Na lipofilních matricích jsou zaloÏené pfiípravky DIACORDIN 90 RETARD, ENELBIN 100 RETARD, TRALGIT SR 100, 150, 200 a VOLTAREN RETARD [14]. Diklofenak sodn˘ v dávce 100 mg je, podobnû jako u pfiípravku DOLMINA 100 SR, obsaÏen v pfiípravku VOLTAREN RETARD. Lipofilní matrice zaloÏená na cetylalkoholu je potaÏena barevn˘m obalem z hydroxypropylmethylcelulosy, sacharosy a dal‰ích aditiv a maskuje nepfiijatelnou chuÈ léãiva. Celistvost matrice zabezpeãuje a disoluãní profil léãiva optimalizuje hydrofilní povidon. Retardovaná forma léãiva pfiíznivû ovlivÀuje nepfiíjemné pfiíznaky revmatick˘ch onemocnûní, napfi. ranní ztuhlost a otoky kloubÛ. Pfiípravek nelze dûlit, aplikuje se celá tableta. Lék je pouÏíván v praxi jiÏ 26 let. V pfiípravku DIACORDIN 90 RETARD s 90 mg diltiazem-hydrochloridu je nosnou látkou montanglykolov˘ vosk. Lipofilní matricové tablety jsou potaÏeny rozpustn˘m barevn˘m obalem, dávkují se dvakrát dennû a jsou urãeny pro terapii anginy pectoris a esenciální hypertenze. Hlavním dÛvodem je prodlouÏení úãinku léãiva s krátk˘m biologick˘m poloãasem. Farmakokinetika diltiazem-hydrochloridu má dvoufázov˘ charakter: ãasn˘ eliminaãní poloãas v délce trvání 20–30 minut, terminální trvající 3,5 hod. a v retardované formû se prodluÏuje aÏ na 8 hodin. Úãinek po podání matricov˘ch tablet nastupuje za 5–7 hodin a trvá 12 i více hodin. Tableta se podává celá, funguje jako jeden systém. Lék je registrován od roku 1989.
Ïaludek
acidorezistentní vrstva
tenké stfievo vrstva rozpustná v kyselém prostfiedí
tlusté stfievo laktulosa
organická kyselina
Obr. 5 Systém CODES (Colon-specific Drug Delivery System) navržený pro uvolňování léčiva v kolonu.
Perorální matricové tablety s řízeným uvolňováním léčiva
191
Lékové formy
17 • 2 • 2007
stavÛ. Alprazolam, benzodiazepinov˘ derivát s v˘raznûj‰ími úãinky anxiolytick˘mi a antipanick˘mi pfii zachování úãinkÛ myorelaxaãních, antikonvulzivních a sedativnû-hypnotick˘ch, se pomalu uvolÀuje erozí gelov˘ch vrstev matrice. PfiestoÏe jeho biologick˘ poloãas 12–15 hodin není pfiíli‰ krátk˘, jeví se jeho lineární plazmatická koncentrace úmûrná podané dávce z hlediska úãinku jako velmi v˘hodná. Optimální dávku je nutno pfiizpÛsobit závaÏnosti pfiíznakÛ a individuální odpovûdi pacienta na terapii. Pfiípravek nelze dûlit, aplikuje se celá tableta. Na fiízené osmóze jsou zaloÏené dále uvedené pfiípravky OROS (ORální Osmotick˘ Systém) [15]. K terapii hypertenze jsou urãeny pfiípravky ALPRESS LP s pra-
zosinem pouÏívan˘ ve Francii s dávkováním jednou dennû, CARDURA XL s doxazosin-mesylátem, jedin˘ registrovan˘ v âeské republice, DYNACIRC CR s isradipinem, COVERA-HS s verapamilem a PROCARDIA XL s nifedipinem, oba poslednû jmenované pfiípravky uÏívané také v terapii anginy pectoris. GLUCOT-ROL XL obsahuje glipizid a pouÏívá se ke kontrole hyperglykémie u pacientÛ s diabetem nezávisl˘m na podávání inzulinu. VOLMAX s albuterolem se podává pacientÛm s bronchospasmem. CONCERTA s methylfenidát-hydrochloridem se aplikuje hyperaktivním dûtem star‰ím ‰esti let. Volnû prodejné jsou pfiípravky EFIDAC 24 s chlorfeniraminem pro zmírnûní alergick˘ch projevÛ a pfiekrvení nosní sliznice
a SUDAFET 24 HOUR s pseudoefedrinem, kter˘ se podává pfii nachlazení, sinusitidû a nûkter˘ch respiraãních alergiích. Pfiípravky OROS se nesmûjí dûlit; vzhledem k tomu, Ïe fungují pouze jako jeden celek, hrozilo by pfiedávkování. Za nedlouhou dobu, která uplynula od v˘voje perorálních matricov˘ch systémÛ k jejich v˘robû, klinickému testování a praktickému pouÏití, si tyto lékové formy získaly znaãnou oblibu v medicínské praxi. Mimo perorální aplikaci se matricové systémy doãkaly také uplatnûní v transdermálních terapeutick˘ch nebo oãních systémech, ve vaginálních aplikaãních formách i jako implantáty. Z poslednû jmenovan˘ch se velká budoucnost pfiedpovídá zejména biodegradovateln˘m formám.
[6] Rabi‰ková M, Vostalová L, Medvecká G, Horáãková D. Hydrofilní gelové matricové tablety pro perorální aplikaci léãiv. âes Slov Farm 2003; 52: 211–217.
[10] Conte U, Colombo P, LaMarna A, et al. Drug Dev Ind Pharm 1989; 15: 2583–2596.
Literatura [1] Lieberman HA, Lachman L, Schwarz JB. Pharmaceutical dosage forms: Tablets. New York and Basel: Marcel Dekker Inc 1990; 3: 238–241. [2] Robinson JR, Lee VH. Controlled Drug Delivery New York and Basel: Marcel Dekker Inc 1987: 388–396. [3] Banker GS, Rhodes CT. Modern Pharmaceutics New York and Basel: Marcel Dekker Inc 2002: 504–515. [4] Rabi‰ková M. Vliv perorálních lékov˘ch forem na uvolÀování a úãinek léãiva. Scripta medica 1996; 67: 313–318. [5] Sedláková M, Rabi‰ková M, Spilková J. Pfiírodní polymery pro formulaci hydrofilních matricov˘ch tablet. âes Slov Farm 2006; 55: 4–11.
192
[7] Vostalová L, Rabi‰ková M, Medvecká G. UvolÀování diltiazemiumchloridu a ibuprofenu z hydrofilních matricov˘ch tablet. âes Slov Farm 2003; 52: 295–298. [8] Sedláková M, Rabi‰ková M, ·vajdlenka E. Vliv disoluãního média na uvolÀování diltiazem-hydrochloridu z karbomerov˘ch matric. âes Slov Farm 2006; 55: 65–71. [9] Komárek P, Rabi‰ková M. Technologie lékÛ. Praha, Galén 2006.
Perorální matricové tablety s řízeným uvolňováním léčiva
[11] Janovská L, Vetch˘ D, Rabi‰ková M. Nové systémy pro targeting léãiv do tlustého stfieva. âes Slov Farm 2006; 55: 203–209. [12] Yang L, Chu JS, Fix JA. Colon-specific drug delivery: new approaches and in vitro/in vivo evaluation. Int J Pharm 2002; 235: 1–15. [13] Yang L, Watanabe S, Chu JS, et al. Effect of colonic lactulose availability on the timing of drug release onset in vivo from a unique Colon-specific Drug Delivery System (CODESTM). Pharm Res 2003; 20: 429–434. [14] http://www.aislp.cz, 24. 1. 2007. [15] http://www.alza.com/alza/products, 24.1. 2007.
