bukální tablety s fentanylem

Název přípravku: Effentora 100 resp. 200, 400, 600, 800 mikrogramů bukální tablety. Kvantitativní složení: Jedna bukální tableta obsahuje 100 resp. 200, 400, 600, 800 mikrogramů fentanylum (jako citrát). Léková forma: Bukální tableta. Terapeutické indikace: Effentora je indikována k léčbě akutní ataky bolesti (breakthrough pain - BTP) u dospělých s nádorovým onemocněním, kteří již užívají udržovací terapii opioidy pro chronickou bolest při nádorovém onemocnění. BTP je přechodná exacerbace bolesti, ke které dochází na pozadí jinak kontrolované perzistentní bolesti. Pacienti užívající udržovací terapii opioidy jsou ti, kteří užívají nejméně 60 mg morfinu perorálně denně, nejméně 25 mikrogramů transdermálního fentanylu za hodinu, nejméně 30 mg oxykodonu denně, nejméně 8 mg hydromorfonu perorálně denně nebo ekvianalgetickou dávku jiného opioidu jeden týden nebo déle. Dávkování a způsob podání: Léčbu by měl zahajovat a dále sledovat lékař se zkušenostmi s terapií opioidy u pacientů s nádorovým onemocněním. Lékaři by měli vzít v úvahu možnost zneužití fentanylu. Titrace dávky: Effentora by měla být individuálně titrována na „efektivní“ dávku, která zajišťuje adekvátní analgezii a minimalizuje nežádoucí účinky. Titrace pacientů nepřeváděných z jiných přípravků obsahujících fentanyl: Výchozí dávka Effentory by měla být 100 μg a je podle potřeby postupně navyšována napříč rozsahem dostupných sil tablet (100, 200, 400, 600, 800 μg). Titrace pacientů převáděných z jiných přípravků obsahujících fentanyl: Kvůli odlišným absorpčním profilům se převádění nesmí provádět v poměru 1:1. Jestliže se přechází z jiného perorálního fentanyl-citrátového přípravku, je nutná nezávislá titrace dávky přípravku Effentora, protože se biologická dostupnost jednotlivých přípravků významně liší. Ovšem u těchto pacientů lze zvážit výchozí dávku vyšší než 100 μg. Způsob titrace: Pokud není dosaženo adekvátní analgezie do 30 minut od počátku podání jedné tablety, lze během titrace užít druhou tabletu Effentory stejné síly. Jestliže léčba epizody BTP vyžaduje více než jednu tabletu, mělo by se při léčbě další epizody BTP zvážit zvýšení dávky na další vyšší dostupnou sílu. Během titrace lze použít více tablet. K léčbě žádné individuální epizody BTP by se neměly používat více než dvě tablety s výjimkou titrací. Během titrace by pacienti měli před léčbou další pizody BTP počkat nejméně 4 hodiny. Udržovací léčba: Jakmile byla během titrace stanovena účinná dávka, pacienti by měli pokračovat v užívání této dávky jako jediné tablety příslušné síly. Při udržovací léčbě by pacienti měli před léčbou další epizody BTP počkat nejméně 4 hodiny. Znovunastavení dávky: Obecně by se měla udržovací dávka Effentory zvyšovat, bude-li pacient během několika po sobě jdoucích epizod BTP vyžadovat více než jednu dávku na jednu epizodu BTP. Znovunastavení dávky Effentory a/nebo základní léčby opioidy může být potřebné v případě, že pacienti trpí více než čtyřmi epizodami BTP za 24 hodin. Ukončení léčby: Effentora by měla být okamžitě vysazena, pokud nebude dále potřebná. Použití u dětí a dospívajících: Podávání Effentory dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. Použití u starších pacientů (nad 65 let): V klinických studiích u pacientů nad 65 let byla snaha titrovat na nižší efektivní dávku než u mladších pacientů. Při titraci dávky Effentory u starších pacientů se doporučuje zvýšená opatrnost. Porucha funkce jater nebo ledvin: Effentora by měla být podávána s opatrností pacientům se středně těžkým nebo těžkým renálním či jaterním poškozením. Pacienti s xerostomií: Před užitím Effentory se pacienti s xerostomií napijí vody, aby se zvlhčila dutina ústní. Pokud toto doporučení nevede k odpovídajícímu šumění, může být nutný přechod na jinou terapii. Podání tablety: Je zapotřebí, aby pacienti ihned po vyjmutí tablety Effentory z blistru ji okamžitě vložili celou do horní části dutiny ústní (nad horní zadní stoličku mezi tvář a dáseň) a udržet ji v ní po dobu, která umožní rozpad tablety, což obvykle trvá přibližně 14 až 25 minut. Tableta Effentory se nesmí cucat, žvýkat ani polykat, protože by to mělo za následek nižší koncentrace v plazmě. Kontraindikace: Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Pacienti bez udržovací léčby opioidy, protože zde existuje zvýšené riziko respirační deprese. Závažná respirační deprese nebo závažná obstrukční plicní onemocnění. Nežádoucí účinky: U Effentory lze očekávat typické nežádoucí účinky opioidů. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky jsou respirační deprese (potenciálně vedoucí k apnoe a respirační zástavě), oběhová deprese, hypotenze a šok a všichni pacienti by proto měli být pečlivě sledováni. Velmi časté nežádoucí účinky jsou závratě, nauzea, reakce v místě podání, časté jsou, dysgeusie, spavost, letargie, bolest hlavy, třes, sedace, zvracení, zácpa, stomatitida, sucho v ústech, průjem. pruritus. hyperhydróza, únava, pruritus, hyperhidróza. Méně často se vyskytují anémie, neutropenie, trombocytopénie, snížená hladina vědomí, porucha pozornosti, kognitivní porucha, hypestézie, porucha rovnováhy, migréna, motorická dysfunkce, dysartrie, poruchy vidění, okulární hyperémie, abnormální pocit v oku, fotopsie, rozmazané vidění, snížená ostrost vidění, vertigo, tinnitus, ušní diskomfort, ulcerace v ústech, orální hypestézie, orální diskomfort, puchýře na sliznici úst, odbarvení sliznice úst, porucha orální měkké tkáně, pálení jazyka, puchýře na jazyku, bolest dásní, žaludeční diskomfort, ulcerace jazyka, onemocnění jazyka, dyspepsie, bolesti v břišní krajině, ezofagitida, gastroezofagální reflex, rozpraskané rty, suché rty, zubní onemocnění, bolest zubů, močová retence, studený pot, otok obličeje, vyrážka, generalizovaný pruritus, alopécie, onychorexe, myalgie, záškuby ve svalech, svalová slabost, bolesti v zádech, anorexie, orální kandidóza, faryngitida, orální pustula, pád, mnohočetný myelom, astenie, malátnost, zpomalenost, diskomfort hrudníku, abnormální pocit, pocit paniky, žízeň, pocit chladu, zimnice, pocit horkosti, abstinenční syndrom, anxieta, nervozita, halucinace, vizuální halucinace, nespavost, stav zmatenosti. Držitel rozhodnutí o registraci: Cephalon Europe, 5 rue Charles Martigny, F-94700 Maisons-Alfort Francie. Registrační číslo(a): EU/1/08/441/001, EU/1/08/441/002,EU/1/08/441/003, EU/1/08/441/004, EU/1/08/441/005, EU/1/08/441/006, EU/1/08/441/007, EU/1/08/441/008, EU/1/08/441/009, EU/1/08/441/010. Datum první registrace/prodloužení registrace: 04/04/2008. Datum revize textu: Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.europa.eu Před předepsáním přípravku se prosím seznamte s úplným zněním Souhrnu údajů o přípravku. Přípravek Effentora dosud nemá stanovenou úhradu z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

CZ001/EF/10.2009

Zkrácená informace o přípravku

bukální tablety s fentanylem

Cephalon organizační složka Amazon Court, Karolínská 661, 186 00 Praha 8 - Karlín tel.: +420 226 219 000, fax: +420 226 219 111 [email protected], www.cephalon.com

210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 1 Effentora 210x270.indd 2

21.1.2011 20:09:39 24.11.2010 14:01:08

210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 2

21.1.2011 20:09:42

Obsah

Obsah:

2. pražské mezioborové onkologické kolokvium Lékaři a sestry různých oborů společně proti zhoubným nádorům. 27.–28. leden 2011 Clarion Congress hotel Prague Praha 9, Česká republika Pořadatel: 1. LF UK ve spolupráci s 2. a 3. LF UK Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Ředitelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Jeseniova 55, 130 00 Praha 3 Tel.: +420 274 003 333 Fax.: +420 274 003 330 e-mail: [email protected] www.wemakemedia.cz Redakce: [email protected] Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Redakce nezodpovídá za obsah zveřejněné inzerce a reklamy. ISSN: 1804-2252


Editorial L. Petruželka

6

Vánoční stromeček B. Konopásek

8

Původní sdělení Dasatinib - léčba nemocných s CML rezistentních na imatinib a první zkušenosti z reálné klinické praxe v ČR H. Klamová

10

Reviews Sekvenční racionální léčba generalizovaného světlobuněčného nádoru ledvin J. Fínek

14

Neoadjuvantní léčba operabilních karcinomů prsu P. Tesařová

22

Capecitabin v terapii nádorů gastroezofageální oblasti P. Vítek

29

Novel Therapeutic Targets in Non-Small Cell Lung Cancer F. Janku

36

Klinické využití biopsie sentinelové uzliny u karcinomu děložního hrdla L. Ševčík

52

21.1.2011 20:09:46

Obsah

2. pražské mezioborové onkologické kolokvium 27. – 28. leden 2011 Clarion Congress hotel Prague **** Praha 9, Česká republika Prezident kolokvia: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Vědecký sekretář: doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Organizační výbor: MUDr. Jaroslava Barkmanová prof. MUDr. David Cibula, CSc. prof. MUDr. Jan Daneš, CSc. Zdeňka Dlouhá prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc. doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. MUDr. Ivana Krajsová prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D. MUDr. Josef Mališ prof. MUDr. Jiří Mazánek, DrSc. Mgr. Karolína Moravcová prof. MUDr. Pavel Pafko, DrSc. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. prof. MUDr. Ctibor Povýšil, DrSc. MUDr. Jana Prausová Ph.D., MBA prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. Bc. Michaela Tůmová


Optimální terapie gastrointestinálního stromálního nádoru Z. Linke

57

(Neo)adjuvantní léčba adenokarcinomů jícnu/žaludku – operace není sama M. Zemanová

62

Chirurgické řešení adenokarcinomů distálního jícnu, junkční zóny a žaludku se zaměřením na význam rozsahu lymfadenektomie Z. Krška

66

Supervize v práci sester M. Vaňková

68

Psychoterapeutické prvky v práci sestry E. Marková

73

Nové možnosti léčby HER2 dependentního metastazujícího karcinomu prsu L. Petruželka

76

Jak dál v systémové léčbě karcinomu žaludku L. Petruželka

81

Péče o nemocné při radioerapii karcinomu prostaty E. Valentová

84

Abstrakta přednášek a posterů

86

21.1.2011 20:09:54

afini

Afinitor prokázal snížení relativního rizika progrese o 67 % ve srovnání 4 s placebem (HR = 0,33 [95 % CI, 0,25–0,43; P<0,0001]) ®

Pouze 7 % pacientÛ ve studii RECORD-1 pfierušilo terapii z dÛvodu nežádoucíchh úãinkÛ4 mTOR* inhibitor, kter˘ nabízí pohodlné perorální podávání 1x dennû4 kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. Imunitní odpověď na očkování může být ovlivněna a proto může být očkování během léčby Afinitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: Everolimus se nedoporučuje podávat těhotným ženám ani ženám ve fertilním věku, které neužívají účinnou antikoncepci. Ženy, které užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. Nežádoucí účinky: Velmi časté: infekce, snížený počet lymfocytů, snížená hladina hemoglobinu, snížený počet krevních destiček, snížený počet neutrofilů, zvýšená hladina glukózy, zvýšená hladina cholesterolu, zvýšená hladina triglyceridů, snížená hladina fosfátů, anorexie, poruchy chuti, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, zánět sliznice, zvracení, nauzea, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, vyrážka, suchá kůže, svědění, zvýšená hladina kreatininu, únava, astenie, periferní otoky. Časté: dehydratace, nespavost, bolesti hlavy, konjunktivitida, edém očního víčka, hypertenze, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina bilirubinu, palmoplantární erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, onemocnění nehtů, akneiformní dermatitida, onychoklaze, bolest na hrudi, horečka, úbytek tělesné hmotnosti. Další nežádoucí účinky - viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné lékové formy/velikosti balení: 30 tablet. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. číslo: Afinitor 5 mg – EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. Datum registrace: 03.08.2009. Datum poslední revize textu SPC: 04/2010. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis, přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku.* Literatura: 1. Oudard S et al. Expert Rev. Anticancer Ther, 9(6), 705-717 (2009). 2. J of the National Comprehensive Cancer Network, vol 7, Nr 6. June 2009. 3. de Rejike TM, Bellmunt J et al. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer, EJC 45(2009) 765-773. 4. Souhrn údajů o přípravku, Afinitor® 10 mg ze dne 27. 04. 2010

AFIN-009/11/2010

Zkrácená informace AFINITOR® 5 mg tablety, AFINITOR® 10 mg tablety Složení: Léčivá látka: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů (≥65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. U pacientů se středně těžkým poškozením jater (třída B podle ChildovyPughovy klasifikace) by měla být dávka snížena na 5 mg denně, u pacientů s těžkým poškozením jater (třída C podle Childovy-Pughovy klasifikace) se podávání Afinitoru nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: U 12 % pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do zlepšení příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. *U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální.* Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, nebo peroxid. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P-glykoproteinu (PgP). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/ PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin,

*mTOR – cílové místo rapamycinu u savců

210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 5 afinitor_inz_210x270 01_2011.indd 1

21.1.2011 10/1/11 20:10:01 4:37 PM

Editorial

Onkologie třetího tisíciletí prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

Rozvoj diagnostiky a léčby solidních nádorů přinesl na počátku třetího tisíciletí další snížení mortality zhoubných nádorů. Nemocní mají mnohem větší šanci na uzdravení nebo delší život než na konci tisíciletí minulého. 6

Nové léčebné postupy značně zvýšily šance na delší přežití též u nemocných s pokročilým metastazujícím onemocněním, které bylo v minulosti dlouhodoběji neřešitelné. Pokrok lékařské péče o nenádorová onemocnění (především kardiovaskulární choroby) ve vyspělých zemích vede k prodlužování střední doby života a paradoxně přispívá k početnímu navýšení nádory více ohrožené populace. Zlepšení časné diagnostiky a klinické uplatnění nových léčebných postupů ve všech stadiích onemocnění vede k signifikantnímu prodlužování celkové doby přežití, s čímž úzce souvisí vzestup počtu nemocných, kteří vyžadují stálou onkologickou péči a představují významný nárůst pracovní zátěže onkologických pracovišť. Zvládnutí péče o vzrůstající počty onkologicky nemocných nespočívá v další reorganizaci tzv. komplexních onkologických center, ale v kultivaci mezioborové spolupráce, počínaje výukou na lékařských fakultách. Onkologie přestala být izolovanou disciplínou a prochází napříč všemi obory. Řešení není jen v navýšení počtu specializovaných onkologů, ale v propojení všech oborů, které se onkologickou problematikou zabývají. Absolvent lékařské fakulty musí být všeobecně dostatečně připraven, aby mohl plynule navázat na získané znalosti při prohloubení své vzdělanosti v příslušné specializaci. Projekt 1. LF UK „Standardy pro onkologické pregraduální vzdělávání: Cesta ke zkvalitnění vzdělávání i lepší uplatnitelnosti absolventů lékařských fakult na trhu práce“, financovaný z Evropského sociálního fondu (ESF) v rámci Operačního programu Praha – Adaptabilita (prioritní

osa 3: modernizace počátečního vzdělávání), je příspěvkem ke kultivaci interdisciplinární péče. Obor klinické (nyní internistické) onkologie není na rozdíl od jiných interních odborností zaměřen na vybraný orgánový systém. Nádorové onemocnění často rozmanitého biologického chování může postihnout různé orgány a tělesné systémy. Léčba nádorové nemoci ztratila lineární směr od intervence chirurga k radioterapeutovi, internistickému onkologovi a specialistovi pro paliativní péči. Na diagnostice a léčbě se podílejí různé odbornosti v různých časových sekvencích v různých fázích nemoci včetně řešení komplikací, které mohou postihnout všechny systémy. Multidisciplinární léčebný přístup je proto základem současné onkologické léčby a rozhodnutí o terapii včetně časové posloupnosti léčebných modalit připravuje mezioborový pracovní tým. Společná dohoda o léčbě pacienta se zhoubným nádorem může zlepšit výsledky terapie bez zvyšování nákladů. Mezioborová spolupráce v onkologii znamená: • zkvalitnění konzistence, kontinuity, koordinace a efektivity onkologické péče; • zlepšení vzájemné komunikace mezi odborníky; • zlepšení klinických výsledků;

Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2


21.1.2011 20:10:03

Editorial správné, aby klinická pracoviště při lékařských fakultách nebyla zařazena do sítě onkologických center. Žijeme ve společnosti vědění. Tato věta dává křídla politikům, pedagogům, reformátorům univerzit a evropským komisařům, je hnací silou vědců, trhů i podniků. Vědění a vzdělání jsou, jak tvrdí, nejdůležitějšími zdroji Evropy chudé na nerostné zdroje a ten, kdo investuje do vzdělání, investuje do budoucnosti. S nemenším patosem se vyhlašuje konec průmyslové práce a napření veškeré energie na činnosti „založené na vědění“. Pouze investice do vědění a vzdělání může společnost zachránit.

• • • •

zvýšení dostupnosti klinických studií; pozitivní psychologický efekt na nemocné; edukační příležitost v rámci vzdělávacího procesu; zlepšení kvality mezioborových vztahů.

Mezioborová spolupráce ve vyspělých zemích je ve srovnání s námi stále o krok dál a komplexní přístup k péči o nemocné se zhoubnými nádory má na řadě pracovišť prostor ke zlepšení. Mylná je představa, že doporučené postupy a protokoly mohou nahradit diskusi a společné rozhodnutí specialistů. Potřeba mezioborové spolupráce je zatím nedostatečně vnímána plátci péče. U vybraných klinických situací by mělo být vyhodnocení v mezioborovém týmu podmínkou pro další úhradu onkologické péče. Za výsledek mezioborového rozhodnutí týmu nesou zodpovědnost všichni jeho členové. Multidisciplinární rozhodnutí nenahrazuje zodpovědnost každého specialisty v jednotlivých etapách léčby a nemocný neztrácí „svého“ lékaře, viz obrázek. Multidisciplinární přístup není v nesouladu s konceptem personalizované (adresné) onkologické péče, která vychází z filosofie jedinečnosti každého pacienta.

Literatura 1. Liessman KP. Teorie nevzdělanosti. 2009. 2. Grusenmeyer PA, Grubbs SS. Developing and Implementing Multidisciplinary Disease-specific Clinics in Cancer Care. ASCO Educational Book 2009. 3. Petruželka L. Od onkologického nihilismu k aktivní léčbě pokročilých nádorových onemocnění. Úvod sborníku XIII. dny profesora Staška 2008. 4. Petruželka L. Praktický lékař jako součást řetězce odborníků zabývajících se nádory tlustého střeva. Lékařské listy 2009. 5. Petruželka L. Pohled na vývoj onkologie ve 3. tisíciletí. Klinická onkologie. 2009. 6. Petruželka L. Necílené podávání cílené biologické léčby aneb proč nemusí platit, kdo léčí více nemocných, léčí lépe. Edukační sborník XIV. dny profesora Staška 2009: Editorial. 7. Petruželka L. Editorial. PragueOnco. 2010. 8. Society of Clinical Oncology Guidance Statement: The Cost of Cancer Care. Journal of Clinical Oncology, 2009. 9. Sidhom MA, Poulen MG. Multidisciplinary care in oncology: medicolegal implications of group decisions. Lancet Oncology 2006.

7

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Ústav radiační onkologie FNB a katedra klinické onkologie IPVZ e-mail: [email protected]

Podpora výzkumných center musí být paralelní s rozvojem klinických pracovišť. Pro včasný přenos nových poznatků do klinické praxe je nutná vzájemná návaznost výzkumu a praxe. Je nelogické a nePrague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2


21.1.2011 20:10:11

Úvodník

Vánoční stromeček doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.

Součástí programu letošního pražského onkologického kolokvia je tématika týkající se gynekologické rakoviny. Karcinom děložního čípku patří k nádorům s vysokým výskytem a významně postihuje mladší věkovou kategorii. 8 Za velký úspěch lze považovat realizaci celospolečenských postupů jak na poli primární, tak především sekundární prevence. Význam snižování výskytu tohoto onemocnění i úmrtnosti na ně je jednoznačný. Dalším mezníkem se stal objev možnosti vakcinovat zdravé jedince, která brání vzniku rakoviny děložního čípku téměř ve sto procentech. Diskutuje se problematika možných nežádoucích doprovodných jevů, které lékařské odbornosti by se mělo očkování svěřit a hlavně, kdy by se mělo s vakcinací začít. Zcela logický je závěr, že by měla být provedena před zahájením sexuálního života (tedy mezi 14.-15. rokem věku). Starší dcera mě udělala dvojnásobným dědečkem, ale bohužel prakticky bez možnosti zasahovat do výchovy vnoučat. Odstěhovala se totiž až za moře (do Kanady) a já je vidím maximálně jedenkrát za dva roky, a to tak na čtrnáct dní. Žijí v menším městě poblíž Toronta. Hlavním důvodem byly právě děti. Větší klid, méně part až gangů, méně drog, zbraní atd. Proto je také zapsali do katolické školy, od které očekávali též přísnější dohled nad pořádkem. A taky zde směli o Vánocích postavit stromeček. Ve státních školách je tato tradice včetně zpívání koled zakázána (prý, aby se nediskriminovali žáci jiných kultur). No prosím, i když pro nás Evropany je to trochu méně pochopitelné. Celý život se každoroč-

ně těšíme na vánoční atmosféru a ani za velkou louží bychom se nechtěli tohoto zvyku zříci. Ale to druhé již pochopit odmítám. Vnučce, Andrejce, je 14 let a já se zeptal, jak je to s očkováním proti karcinomu děložního čípku. Ve státní škole je počátek vakcinace bezplatný a provádí se přímo v instituci. Ve zmíněné katolické se sešla školní rada a odhlasovala zákaz vstupu zdravotníků na školní půdu. „Oni přece nebudou podporovat začátek sexuálního života před šestnáctým rokem. Jestli rodiče na očkování trvají, ať si najdou jiný, soukromý sektor.“ Rozhodnutí vyvolalo bouřlivou diskusi a její výsledek neznám. Ale v každém případě mi hlasování a především jeho závěr nahnal husí kůži.

doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc., Onkologická klinika, VFN a 1. LF UK, Praha e-mail: [email protected]



21.1.2011 20:10:15

Nyní schválen v 1. linii léčby chronické fáze chronické myeloidní leukémie1

v 1. linii léčby než imatinib 400 mg jednou denně2

(1) SPRYCEL™ Souhrn údajů o přípravku, prosinec 2010. (2) Kantarjian H et al. N Engl J Med. 2010;362(24):2260-2270.

CZSP-K0002 01/11 729CZ11PM004

Vyšší účinnost

1. linie léčby CP-CML

SPRYCEL™ je první tyrozinkinázový inhibitor 2. generace schválený v EU také pro 1. linii léčby CP-CML1

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU NÁZEV PŘÍPRAVKU: SPRYCEL 20 mg potahované tablety, SPRYCEL 50 mg potahované tablety, SPRYCEL 70 mg potahované tablety, SPRYCEL 80 mg potahované tablety, SPRYCEL 100 mg potahované tablety, SPRYCEL 140 mg potahované tablety*. SLOŽENÍ: Jedna potahovaná tableta obsahuje dasatinibum 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg a 140 mg. FARMAKOTERAPEUTICKÁ SKUPINA: Inhibitor proteinkinázy. ATC KÓD: L01XE06. INDIKACE: SPRYCEL je indikován k léčbě dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní (Ph+) chronickou myelogenní leukémií (CML) v chronické fázi*; s chronickou, akcelerovanou nebo blastickou fází CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu mesylátu; s Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) a s lymfoidní blastickou CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě. DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ: Léčbu by měl zahájit lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě pacientů s leukémií. Doporučená zahajovací dávka pro léčbu chronické fáze CML je 100 mg dasatinibu jednou denně. Doporučená zahajovací dávka pro léčbu akcelerované, myeloidní nebo lymfoidní blastické fáze (pokročilé stadium) CML nebo Ph+ ALL je 140 mg jednou denně, podávaná perorálně. Tablety se nesmí drtit nebo krájet, musí se polykat celé. Sprycel může být podáván s jídlem nebo bez jídla a má se užívat pravidelně buď ráno nebo večer. Pro podrobnější informace viz Souhrn údajů o přípravku. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Dasatinib je substrát a inhibitor enzymu CYP3A4. Proto existuje možnost interakce s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3A4 nebo jeho účinek modulují. Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty H2 (např. famotidin), inhibitoru protonové pumpy (např. omeprazol) nebo hydroxidu hlinitého/hydroxidu hořečnatého může snížit expozici dasatinibu. Pacienti s mírnou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater mohou dostávat doporučenou zahajovací dávku. Opatrnost je nutná, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci krevních destiček nebo antikoagulancia. Podávání dasatinibu je spojeno s myelosupresí, krvácením, retencí tekutin a s výskytem srdečních nežádoucích účinků*. Pro podrobnější informace viz Souhrn údajů o přípravku. INTERAKCE S JINÝMI LÉČIVÝMI PŘÍPRAVKY A JINÉ FORMY INTERAKCE: Souběžné užití dasatinibu a léčivých přípravků, které jsou silnými inhibitory enzymu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, ritonavir, telitromycin), může zvýšit koncentraci dasatinibu. Proto se u pacientů léčených přípravkem SPRYCEL nedoporučuje systémové podávání silných inhibitorů CYP3A4. Léčivé přípravky, které indukují aktivitu enzymu CYP3A4 (např. rifampicin, dexametazon, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo Hypericum perforatum neboli třezalka tečkovaná), mohou zvyšovat metabolizmus a snižovat koncentraci dasatinibu v plazmě. U pacientů léčených přípravkem SPRYCEL je třeba zvážit použití antacid místo blokátoru H2 nebo inhibitoru protonové pumpy. Antacida mohou být podávána do 2 hodin před nebo 2 hodiny po podání přípravku SPRYCEL. Viz Souhrn údajů o přípravku. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ: SPRYCEL by neměl být během těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. V průběhu léčby přípravkem SPRYCEL by se mělo kojení ukončit. Viz Souhrn údajů o přípravku. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY*: U většiny pacientů léčených přípravkem SPRYCEL se po určité době objevily nežádoucí účinky. Většina z nich byla mírného až středního stupně. Většina pacientů v chronické fázi CML intolerantních na imatinib tolerovala léčbu dasatinibem. V klinických studiích bylo doporučeno, aby léčba imatinibem byla ukončena alespoň 7 dnů před zahájením léčby přípravkem SPRYCEL. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly retence tekutin (včetně pleurálního výpotku), průjem, kožní vyrážka, bolesti hlavy, krvácení, únava, nauzea, dušnost, bolest svalů a kostí, infekce, zvracení, kašel, bolesti břicha a pyrexie. U 5 % pacientů byla hlášena febrilní neutropénie související s podáváním léčiva. Různé nežádoucí účinky, jako je pleurální výpotek, ascites, plicní edém a perikardiální výpotek se superficiálním edémem nebo bez něj, lze souhrnně popsat jako „retence tekutin“. Použití dasatinibu je spojeno s případy myelosuprese, krvácení, retence tekutin stupně 3 nebo 4 u 10 % pacientů a s výskytem srdečních nežádoucích účinků. Pro další informace viz Souhrn údajů o přípravku. UCHOVÁVÁNÍ: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: BRISTOL MYERS SQUIBB PHARMA EEIG, Uxbridge, Velká Británie. REGISTRAČNÍ ČÍSLO: SPRYCEL 20 mg: EU/1/06/363/001, SPRYCEL 50 mg: EU/1/06/363/002, SPRYCEL 70 mg: EU/1/06/363/003, SPRYCEL 80 mg: EU/1/06/363/012, SPRYCEL 100 mg: EU/1/06/363/010, SPRYCEL 140 mg: EU/1/06/363/014. DATUM REGISTRACE: 20. listopad 2006. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU: prosinec 2010. Výdej přípravku SPRYCEL je vázán na lékařský předpis. Lék je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištení pro léčbu CML s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě včetně imatinibu mesylátu. Dříve než předepíšete tento lék, přečtete si prosím úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMA) http://www. ema.europa.eu nebo jsou dostupné na adrese Bristol-Myers Squibb spol. s r.o., Olivova 4/2096, 110 00 Praha 1, tel: +420 221 016 111. POUZE PRO ODBORNOU VEŘEJNOST. * Všimněte si prosím změn v Souhrnu údajů o přípravku


21.1.2011 20:10:19

Původní sdělení

Dasatinib - léčba nemocných s CML rezistentních na imatinib a první zkušenosti z reálné klinické praxe v ČR Souhrn Dasatinib, tyrozinkinázový inhibitor (TKI) druhé generace, je in vitro zatím nejúčinnější blokátor tyrozinové kinázy Bcr-Abl, který je 325krát účinnější než imatinib (IM) a 16krát než nilotinib. Indikací k jeho podávání je u dospělých pacientů s Ph+ CML rezistence (selhání) nebo netolerance léčby předchozí, včetně terapie imatinibem.

10

Referujeme o prvních zkušenostech s léčbou dasatinibem u 71 nemocných s chronickou myeloidní leukémií (CML) v 6 hematoonkologických centrech v České republice, kterým byl dasatinib podáván v chronické fázi (CP) a také v pokročilejším stadiu nemoci (AP). U nemocných v CP, léčených dávkou 100 mg denně, bylo dosaženo 97 % kompletních hematologických remisí (CHR), 77 % velkých cytogenetických odpovědí (MCgR) a v 67 % kompletních cytogenetických remisí (CCgR). Velké molekulární odpovědi (MMoR) bylo dosaženo v mediánu 10 měsíců u 19/31 pacientů. U nemocných v AP onemocnění byla míra CHR 77 %, MCgR 39 % a CCgR 33 %. U 15 pacientů byl vstupně zaznamenán výskyt mutací v kinázové doméně BCR-ABL, u většiny z nich došlo v průběhu léčby k jejich vymizení. Očekávané přežití bez progrese (PFS) po 12 měsících léčby u pacientů v CP bylo 97 ± 3 %, u AP 62 ± 21 %, očekávané celkové přežití pak u CP 97 ± 3 % a u AP 58 ± 23 %. Mediánu OS nebylo u CP dosaženo, u AP byl medián OS 22,3 měsíce. Naše zkušenosti potvrdily vysokou účinnost a dobrý bezpečnostní profil dasatinibu zvláště u nemocných v CP CML rezistentních na léčbu předchozí, včetně nemocných s mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL. Klíčová slova: chronická myeloidní leukémie, dasatinib, cytogenetická odpověď, mutace Úvod Nové poznatky v molekulární biologii a patofyziologii chronické myeloidní leukémie (CML) výrazně změnily pohled na možnosti její léčby. Do klinické praxe vstoupily tyrozinkinázové inhibitory (TKI), látky, blokující funkci proteinu Bcr-Abl, který je pro-

duktem fúzního genu BCR-ABL, a tedy i podstatou CML.(1,2) První v klinické praxi používaný TKI imatinib (IM) výrazně zvýšil pravděpodobnost dlouhodobého přežívání nemocných. Nicméně i přes jeho vysokou účinnost, zvláště v první linii, existuje skupina nemocných, kteří jsou vůči němu rezistentní nebo jej netolerují. Mezi velmi časté důvody rezistence na IM patří mutace v kinázové doméně BCR-ABL a také aktivace na BCR-ABL nezávislých signálních drah, např. příslušníky rodiny Src kináz. Intenzivní výzkum v této oblasti však brzy představil další inhibitor tyrozinových kináz, TKI druhé generace dasatinib. Dasatinib (Sprycel®, původně označovaný BMS-354825) inhibuje aktivitu BCR-ABL kinázy a kináz ze skupiny SRC a také řadu dalších onkogenních kináz včetně c-KIT, kináz efrinového receptoru (EPH) a receptoru PDGFbeta. Váže se jak na neaktivní, tak i aktivní konformaci enzymu BCR-ABL a je silným subnanomolárním inhibitorem BCR-ABL kinázy s účinností při koncentraci 0,6-0,8 nM. In vitro byla prokázána jeho schopnost překonat rezistenci na IM vyplývající z BCR-ABL overexprese, doménových mutací BCR-ABL kinázy, aktivace alternativních signálních drah zahrnujících kinázy ze skupiny SRC (Lyn, Hck) a overexprese genu multilékové rezistence.(3) In vitro je zatím také nejúčinnějším blokátorem tyrozinové kinázy Bcr-Abl, 325x účinnějším než IM a 16x účinnějším než nilotinib, další tyrozinkinázový inhibitor druhé generace. Prvnímu pacientovi byl dasatinib podán v roce 2003, první výsledky klinických studií fáze I a II byly zveřejněny v roce 2004. Zcela zásadními byly výsledky pěti klinických studií nazvaných START (Src/ABL tyrosine kinase inhi-



21.1.2011 20:10:19

Původní sdělení

bitor activity: research trials of dasatinib), do kterých byli zařazeni pacienti s akcelerovanou nemocí (START-A), blastickou fází (START-B), Ph+ akutní lymfoblastickou leukémií (START-L), chronickou fází (START-C) a rezistentní chorobou (START-R), kdy byl porovnáván efekt léčby dasatinibem s vysokou dávkou IM 800 mg denně. Studie velmi podrobně hodnotily účinnost léčby ve všech stadiích CML a také Ph+ ALL.(4) V ČR byly zkušenosti s léčbou dasatinibem získávány od prosince 2005, v souvislosti s účastí několika hematologických center v klinických studiích CA180034 a CA180035, kdy byl dasatinib podáván pacientům v chronické fázi (CP), akcelerované fázi (AP) a blastickém zvratu (BZ), rezistentních na předchozí léčbu IM, nebo jej netolerujících.(6) Od listopadu 2006 je dasatinib registrován v Evropské unii a České republice pod obchodním názvem Sprycel a je dostupný v potahovaných tabletkách obsahujících 70, 50 a 20 mg dasatinibu. Optimálním dávkováním léčby je 100 mg jednou denně pro CP a 140 mg jednou denně pro AP a BZ.(5) U pacientů léčených v chronické fázi je po 12 měsících dosahováno 91 % hematologických remisí a více než 60 % velkých cytogenetických odpovědí. Kompletní cytogenetické remise pozorovány u 40 % léčených. Bez progrese onemocnění dlouhodobě přežívá více než 92 % pacientů. Projevy nežádoucích účinků, většinou mírné až střední intenzity, jsou častější u pokročilejších stadií nemoci, celkově však tolerovatelné. Vysoká účinnost je patrná zvl. u nemocných s přítomnými mutacemi v kinázové doméně BCR-ABL.(7) Indikací k léčbě dasatinibem je v současné době CML ve všech fázích nemoci při rezistenci nebo netoleranci léčby předchozí, včetně léčby imatinibem a rezistence nebo netolerance předchozí terapie Ph+ ALL. Zde referujeme o našich prvních zkušenostech s léčbou dasatinibem u nemocných s Ph+ CML v běžné klinické praxi, léčených v 6 hematoonkologických centrech v České republice. Data celkem 84 nemocných jsou registrována v databázích INFINITY (tyrosine kinase Inhibitors iN FIrst aNd followIng CML Treatment) (n = 52) a CAMELIA (Chronic MyEloid LeukemIA) (n = 19). Hodnoceno celkem 71 nemoc-

ných (31 mužů a 40 žen ve věku 21 až 70 let, s mediánem věku při stanovení diagnózy 58 let, 60 pacientů bylo v CP, 25 v AP nebo BZ). Důvodem k zahájení léčby dasatinibem byla primární nebo sekundární rezistence na IM, progrese nemoci, u 3 pacientů netolerance léčby předchozí. Studie byla prováděna v souladu s Helsinskou deklarací. Podle kritérií European LeukemiaNet (ELN)(8.9) jsme hodnotili rychlost a kvalitu dosažení hematologické, cytogenetické a molekulární odpovědi, nežádoucí účinky léčby (hodnoceno podle NCI CTC Version 3.0) stupněm 1 až 4 a také celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS). Naše výsledky jsme také porovnali s výsledky studií START, pozornost jsme věnovali rovněž výskytu mutací v kinázové doméně BCR-ABL. Výsledky Medián doby od stanovení diagnózy do zahájení léčby dasatinibem byl 39 měsíců (v rozmezí 3-276), předchozí léčbou u všech pacientů byl IM (v mediánu 26 měsíců), u 54 % z nich také interferon alfa (INF). Hodnoceno celkem 40 žen a 31 mužů s mediánem věku 58 let. (21-70). 45 nemocných bylo v CP a 25 v pokročilejších fázích onemocnění (AP a BZ). Léčba dasatinibem trvala 4 týdny až 30 měsíců (medián 8 měsíců), jak ukazuje tabulka 1. U pacientů, léčených v CP počáteční dávkou 100 mg dasatinibu denně, bylo dosaženo 97 % kompletních hematologických remisí (CHR) s mediánem dosažení 21 dní, 77 % velkých cytogenetických odpovědí (MCgR) a 67 % kompletních cytogenetických remisí (KCgR). Velká molekulární odpověď (MMoIR) byla patrná u 61 % léčených v mediánu 10 měsíců. U pokročilejších stadií nemoci (AP a BP) při terapeutické dávce 140 mg dasatinibu denně bylo docíleno 77 % CHR, 39 % MCgR v mediánu 6 měsíců a 33 % CCgR, MMoIR u 11 % pacientů, viz tabulku 2.

11

Mutační analýza provedena u 52 nemocných, mutace nalezeny u 25 % (9/36) pacientů v CP a u 6/16 pacientů (37 %) v AP před zahájením léčby dasatinibem. 11 různých typů mutací detekováno u 15 nemocných před zahájením léčby s nejčastějším výskytem mutací Y253H, F311I, H396R a F359V. U 7 pacientů došlo v průběhu léčby dasatinibem k vymizení mutací (v mediánu 4 měsíců), u 3 pacientů nebyly ovlivněny, u 3 nemocných došlo k vymizení původních, ale současně k záchytu 3 jiných, nových mutací (T315A, F317L a K271R). Nežádoucí účinky léčby: nehematologická toxicita jakéhokoliv stupně u pacientů v CP pozorována u 42 %, nejčastější byl průjem a nauzea, závažnější, tedy stupně 3 až 4 u 7 % léčených, z toho u 2 z nich pleurální efúze. Cytopenie, hematologická toxicita přítomna u 66 % nemocných, trombocytopenie 3.-4. stupně u 28 %. U pacientů v AP byl zaznamenán větší počet cytopenií, stupně



21.1.2011 20:10:22

Původní sdělení

3-4 u 62 %. Projevy nehematologických nežádoucích účinků byly přítomny u 33 % léčených. Přerušení léčby z důvodu její toxicity provedeno u 15 % pacientů v CP a 26 % v pokročilejších fázích nemoci, jak znázorňuje tabulka 3. Očekávané celkové přežití (OS) po 12 měsících léčby bylo 97 ± 3 % u CP a 58 ± 23 % u AP a BP. Mediánu OS u pacientů v CP nebylo dosaženo, u AP a BP byl medián OS 22,3 měsíce, viz graf 1. Očekávané přežití bez progrese (PFS) ve 12 měsících bylo 97 ± 3 % u CP a 62 ± 21 % u pokročilejších stadií nemoci. Medián doby do progrese byl 20,1 měsíců u AP, u pacientů v CP mediánu dosaženo nebylo.(10) Závěr Naše výsledky potvrdily vysokou účinnost dasatinibu v dosažených počtech hematologických i cytogenetických odpovědí u pacientů v CP CML rezistentních nebo netolerujících imatinib, a to jak u pacientů s přítomnou mutací, tak bez mutace v kinázové doméně BCR-ABL.

12

Efektivním lékem byl také u pacientů v pokročilejších fázích nemoci. Nežádoucí účinky léčby byly většinou zvládnuty symptomatickou léčbou. Dasatinib má tedy v současné době s ohledem na excelentní účinnost a zvládnutelné nežádoucí účinky zcela jednoznačně své místo ve všech obecně uznávaných doporučeních léčebných postupů CML, kterými jsou ELN (European LeukemieNet), NCCN (National Comprehensive Cancer Network Practice Guidelines on Oncology) http://www.nccn.org, nebo ESMO Guidelines Working Group a také v doporučení ČHS (České hematologické společnost).(8,11)

dasatinib 100 mgpnce daily preserves efficacy and improves tolerability in imatinib-resistant and intolerant CP-CML. J Clin Oncol 2008;26:3204-3212 Abstr 7004. 6. Apperley JF, Cortes JE, Kim DW, et al. Dasatinib in the treatment of chronic myeloid leukemia in accelerated phase After umatinib failure. The START A trial. J Clin Oncol 009;27:3472-3479. 7. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cystogenetic response in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood 2007; 109: 2303-2309. 8. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on be half of the European LeukemiaNet. Blood 2006;108: 1809-1820. 9. Muller MC, Cross NC, Erben P, et al. Harmonization of molecular monitoring of CML therapy in Europe. Leukemia 2009;23:1957-1963. 10. Klamova H, Faber E, Zackova D, et al. Dasatinib in imatinib-resistant or –intolerant CML patients: data from the clinical practice of 6 hematological centers in the Czech Republic. Neoplasma 2010;57:355-359. 11. Klamova H, Voglova J. Chronická myeloidní leukemie. Transfuze Hematol.dnes 2010;16:17-20.

MUDr. Hana Klamová, CSc. a spoluautoři Ústav hematologie a krevní transfúze, Praha e-mail: [email protected] Tabulka 1 Charakteristika pacientů před zahájením léčby dasatinibem Charateristika

Článek vznikl s podporou společnosti Bristol-Myers Squibb. Literatura 1. Goldman JM, Melo JV. Chronic myeloid leukemia – advances in biology and new approaches to treatment. N Engl J Med 2003; 349: 1451-1456. 2. Hehlmann R, Hochhaus A, Baccarani M. Lancet 2007;370:342-350. 3. Tokarski JS, Newitt JA, Chang CYJ, et al. The structure of dasatinib (BMS-354825) bound to activated ABL kinase domain elucidates its inhibitory activity against imatinib-resistant ABL mutants. Cancer Res 2006; 66: 5790-5795. 4. Shah NP, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Dasatinib 50 mg or 70 mg BID compared to 100 mg or 140 mg QD in patiens with CML in chronic phase who are resistant or intolerant to imatinib: results of CA180034. J Clin Oncol 2007; 25 (Suppl 18): Abstr 7004. 5. 5. Shah NP, Kantarjian HM, Kim DW, et al. Intermitent targe inhibition with

Stadia CML CP

AP

Celkem

Pacienti (N)

46

25

71

Věk, roky medián (rozmezí)

53 (21-69)

63 (34-70)

58 (21-70)

Muži (%)

46

32

44

Měsíce od diagnózy do zahájení léčby dasatinibem medián (rozmezí)

29 (3-125)

64 (7-276)

39 (3-276)

Léčba imatinibem, měsíce medián (rozmezí)

32 (2-76)

27 (6-62)

36 (3-76)

Léčba IFN, % medián (rozmezí) měsíce

52 12 (3-95)

56 15 (3-48)

54 17 (3-95)

Chemoterapie %

15

24

18

Vysvětlivky: IFN - interferon, CP - chronická fáze, AP - akcelerovaná fáze a blastický zvrat, N - počet pacientů



21.1.2011 20:10:24

Původní sdělení

Tabulka 2 Odpověď na léčbu dasatinibem

Graf 1 Celkové přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) - analýza podle Kaplan-Meiera

Stadia CML Odpověď na léčbu

CP

AP

Hematologická odpověď, % (n) Kompletní, % (n)

100 (46) 97 (45/46)

77 (19/25) 56 (14/25)

Cytogenetická odpověď, % (n/n) Velká, % (n) Kompletní, % (n) Parciální, % (n)

87 (27/31) 77 (24/31) 67 (21/31) 10 (3/31)

45 (8/18) 39 (7/18) 33 (6/18) 6 (1/18)

Velká molekulární odpověď, % (n)

61 (19/31)

11 (2/18)

Medián do dosažení MCgR, měsíce (n)

5 (5-15)

6 (3-12)

Medián do dosažení CCgR, měsíce (n)

6 (3-18)

10 (9-18)

Medián do dosažení MMR, měsíce (n)

10 (4-24)

12 (6-24)

Léčba dasatinibem, měsíce (n)

9 (1-30)

8 (3-29)

OS= celkové přežití

PFS= přežití bez progrese

Vyvětlivky: CCgR – kompletní cytogenetická remise, MCgR – velká cytogenetická odpověď, MMR – velká molekulární odpověď, AP – pokročilé stadium nemoci – akcelerovaná fáze a blastický zvrat CML Tabulka 3 Vedlejší účinky léčby dasatinibem (toxicita)

13

Stadia CML CP

AP

Hematologická toxicita, % (n) Stupeň 1-4 Stupeň 3/4

66 (27/41) 28 (11/41)

74 (17/23) 62 (14/23)

Ne-hematologická toxicita, % (n) Stupeň 1-4 Stupeň 3/4

42 (17/41) 7 (3/41)

43 (10/23) 33 (8/23)

Přerušení léčby % (n)

15 (6/41)

26 (6/23)

Žije, % (n)

97,8 (45/46)*

60 (15/25)

*1x smrt ne z důvodu progrese CML



21.1.2011 20:10:27

Review

Sekvenční racionální léčba generalizovaného světlobuněčného nádoru ledvin Epidemiologie Česká republika se v incidenci zhoubných novotvarů již dlouho udržuje na předních místech v Evropě. Ovšem jen u dvou diagnóz dosahuje naprostého prvenství, a to u karcinomu kolorekta u mužů a karcinomu ledvin. Pokud však vítězíme u kolorektálního karcinomu o prsa, pak naše trpké vítězství v incidenci karcinomu ledviny je o několik koňských délek (graf 1). Graf 1: Incidence onemocnění

14

Maligní nádory ledvin tvoří 1 %-3 % všech zhoubných novotvarů, incidence tohoto onemocnění dosahuje svého vrcholu mezi 40. a 60. rokem věku. Konvenční světlobuněčný karcinom tvoří 70 % všech nádorů ledvin, u mužů se vyskytují zhoubné nádory ledvin dvakrát častěji než u žen. Toto onemocnění je často spojeno s chromozomálními aberacemi, delece krátkého raménka třetího chromozomu se vyskytuje u karcinomů ledvin sdružených s chorobou von Hippel-Lindau. V roce 2007 byla incidence zhoubného nádoru ledviny kromě pánvičky v České republice 26,92 a mortalita 11,55. V absolutních číslech bylo v roce 2007 hlášeno 2 795 těchto nádorů, zemřelo 1 199 nemocných. Léčba světlobuněčného karcinomu ledviny Chirurgická léčba představuje jedinou kurativní léčebnou metodu světlobuněčného karcinomu ledviny. Problémem je však časná diagnostika, kdy symptomy z nádorového bujení provázejí většinou již pokročilé, metastatické onemocnění. Adjuvantní po-

operační radioterapie má význam pouze marginální, adjuvantní systémová léčba žádný. V léčbě generalizovaného karcinomu ledviny byla zkoušena řada léčebných postupů, ovšem s nevalnými výsledky. Budeme-li jejich efektivitu měřit prodloužením přežití nemocných, tak jeho statisticky významné prodloužení nepřinesla ani chemoterapie, ani kombinační schémata chemoterapie a cytokinů. Jediné schéma, které prodloužilo život nemocným, byla vysokodávkovaná imunoterapie bolusem interleukinu-2. Tato léčba byla ovšem zatížena velmi výraznou, mnohdy efektu neadekvátní, toxicitou. Pozitivní změnu tohoto terapeutického nihilismu léčby generalizovaného karcinomu ledviny přinesly až klinické studie se sunitinibem a sorafenibem, bevacizumabem v kombinaci s interferonem alfa (IFN alfa), temsirolimem a everolimem. Počty nemocných určených k systémové léčbě Asi u 600 nemocných s karcinomem ledviny v České republice bylo onemocnění zjištěno v generalizovaném stavu, či u nich došlo k progresi dříve hlášeného onemocnění, mají dobrý performance status a jsou schopni profitovat ze systémové léčby. Za poslední necelé 4 roky se tedy objevilo na trhu 5 přípravků cílené léčby v indikaci terapie mRCC (tabulka 1). S novými možnostmi léčby nastává otázka, jak nejlépe nákladnou léčbu racionalizovat tak, aby přinášela co největší užitek pacientům a zároveň byla opodstatněná a dobře zdůvodnitelná. Vycházíme-li z doporučení EBM, základem pro rozhodování volby léčebné alternativy by měly být výsledky kontrolovaných klinických studií, které jsou také podkladem pro udělení registrace regulačními autoritami. Dalším vodítkem by měly být národní i mezinárodní doporučené léčebné postupy, které zohledňují výsledky klinických studií i schválené indikace.



21.1.2011 20:10:29

Review Tabulka 1: Agens učené k léčbě mRCC

Léčivá látka

Firemní název

Registrace v EU

Mechanismus účinku

Indikace

sorafenib

Nexavar

6/2006

VEGFR-TKI

2. linie po cytokinech

sunitinib

Sutent

1/2007

VEGFR-TKI

1. linie (dobrá + středně dobrá prognóza) 2. linie po cytokinech

temsirolimus

Torisel

11/2007

mTOR inhibitor

1. linie (špatná prognóza)

bevacizumab (v kombinaci s IFN)

Avastin

12/2007

Anti-VEGF protilátka

1. linie (dobrá + středně dobrá prognóza)

everolimus

Afinitor

8/2009

mTOR inhibitor

2. linie (a další) po sunitinibu/sorafenibu

Vyjdeme-li z výše uvedených principů, podaří se nám zodpovědět následující otázky a dospět tak k poměrně racionálnímu rozhodujícímu schématu systémové léčby. Za kruciální otázky považujeme: 1) Jaká jsou kritéria posuzování účinnosti nové léčby a jaká je jejich validita? 2) Jaký lék volit v 1. linii léčby? 3) Jaký lék volit ve 2. (popř. 3. linii) léčby? 4) Jak nahlížet na sekvenční léčbu sunitinib lsorafenib a vice versa? 5) Jaký je tedy výsledný racionální algoritmus léčby mRCC? 1. Jaká jsou kritéria posuzování účinnosti nové léčby a jak je interpretovat? U pacientů s pokročilým nádorovým onemocněním jsou regulačními autoritami považovány za nejdůležitější parametry průkazu účinnosti (alespoň jeden musí být primární):(16) a) PFS (progression free survival) Jedná se o nejvýznamnější parametr, u všech výše uvedených léčiv ve studii fáze III (kromě temsirolimu) prokázán statisticky signifikantní rozdíl oproti kontrolní skupině; odráží stadium léčby a prognózu onemocnění ldelší PFS v 1. linii léčby než ve 2. linii a u pacientů s dobrou/středně dobrou prognózou versus špatnou prognózou.

důležitý ukazatel účinnosti, nicméně vzácně je ve studiích dosaženo statisticky významného rozdílu vzhledem ke cross-over designu povolovanému z etických důvodů po selhání léčby kontrolním léčivem nebo placebem. Z výše uvedených léčiv byl statisticky signifikantní rozdíl v OS prokázán pouze ve studii s temsirolimem. Dalším (sekundárním) parametrem účinnosti je:

15

c) ORR (objective response rate, úplná+částečná odpověď), hodnoceno za použití RECIST kritérií, samotný ORR však nestačí k průkazu účinnosti. 2. Jaký lék volit v 1. linii léčby? Dosud schválená léčiva na základě kontrolovaných klinických studií, ve kterých byla prokázána významně vyšší účinnost v porovnání s komparátorem (tj. dosud s jedinou dostupnou léčbou – cytokiny) jsou: •sunitinib •bevacizumab v kombinaci s IFN alfa •temsirolimus Sunitinib (Sutent©) ve fázi III klinického zkoušení v léčbě mRCC Kontrolovaná randomizovaná klinická studie fáze III u pacientů s nepředléčeným mRCC(1,2) Léčba: sunitinib p.o. 50 mg/denně (režim 4/2 = 4 týdny léčba; 2 týdny bez léčby) versus IFN alfa s.c. (9 MIU 3x týdně) (tabulky 2, 3)

b) OS (overall survival) Regulačními autoritami je OS považováno za velmi



21.1.2011 20:10:33

Review Tabulka 2: Porovnání léčby sunitinibem versus IFN alfa

Tabulka 4: Porovnání léčby bevacizumabem + IFN alfa versus IFN alfa

Hodnocený parametr

Sunitinib (n = 375)

IFN alfa (n = 375)

p-hodnota

HR (95% CI)

PFS (prim. endp.)

11 měsíců

5 měsíců

p < 0,001

0,42 (0,32;0,54)

ORR (sek. endp.)

47 %

12 %

p < 0,001

NA

OS (sek. endp.)*

26,4 měsíce

21,8 měsíce

p=0,051

0,821 (0,67;1,00)

*možné zkreslení cross-over designem (z IFN skupiny přešlo po progresi 33 % pacientů na léčbu sunitinibem a 32 % pac. na jinou VEGF-cílenou léčbu). Po cenzuře dat pacientů, u kterých se provedl cross-over z IFN na sunitinib (n = 25), byl medián OS pro sunitinib 26,4 měsíců a pro IFN alfa 20,0 měsíců, p = 0,036. Tabulka 3: Charakteristika pac. dle prognostických kritérií (MSKCC) a performance statutu (ECOG):(1)

16

ECOG performance status

Sunitinib (%)

IFN alfa (%)

0

62 %

61 %

1

38 %

39 %

MSKCC progn. kritéria 0 (příznivá progn.)

38 %

34 %

1-2 (středně dobrá progn.)

56 %

59 %

≥ 3 (špatná progn.)

6%

7%

Účinnost prokázána napříč skupinami pacientů, nemocných se špatnou prognózou bylo však relativně málo.

Hodnocený parametr

Bevacizumab + IFN-alfa (n = 327)

Placebo + IFN alfa (n = 322)

p-hodnota

HR (95% CI)

PFS (sek. endp.)

10,2 měsíce

5,4 měsíce

p = 0,0042

0,63 (0,52;0,75)

ORR (sek. endp.)

31 %

13 %

p = 0,136

NA

OS (prim. endp.)*

23,3 měsíce

21,3 měsíce

p = 0,336

0,91 (0,76;1,10)

*možné zkreslení – po progresi povolen přechod na další VEGF-cílenou léčbu Tabulka 5: Charakteristika pacientů dle prognostických kritérií (MSKCC) a performance statutu (Karnofsky)(5) Karnofsky performance status

Bevacizumab + IFN-alfa

IFN alfa (%)

%

90-100

76 %

78 %

80-70

24 %

23 %

PFS bevacizumab + IFN alfa

PFS IFN alfa

MSKCC progn. kritéria

Bezpečnost/nežádoucí účinky:(1,3,4) Průjem (59 %), únava (73 %), zvracení (32 %), hypertenze (26 %), hand-foot syndrom (26 %), stomatitida (34 %), vyrážka (22 %), změna barvy kůže (26 %), hypotyreóza (12 %).

0 (příznivá progn.)

27 %

29 %

12,9 měsíce

7,6 měsíce

1-2 (středně dobrá progn.)

56 %

56 %

10,2 měsíce

4,5 měsíce

≥3 (špatná progn.)

9%

8%

2,2 měsíce

2,1 měsíce

V této studii byla prokázána účinnost sunitinibu oproti IFN alfa v léčbě mRCC v prodloužení PFS, zvýšení ORR a prodloužení OS u ITT skupiny na hranici signifikance (p = 0,051).

neznámé

9%

7%

Bevacizumab (Avastin©) v kombinaci s IFN alfa Kontrolovaná randomizovaná klinická studie fáze III u pacientů s nepředléčeným mRCC (AVOREN)(5,6) Léčba: bevacizumab i.v.+ IFN alfa s.c. (10 mg/kg 1x/2 týdny + 9 MIU 3x týdně) versus IFN-alfa s.c. (9 MIU 3x týdně) (tabulky 4, 5)

Bezpečnost/nežádoucí účinky:(3, 5) Únava (33 %), proteinurie (18 %), hypertenze (26 %), anorexie (36 %), tromboembolické příhody (3 %) Studie Avoren jasně prokázala superioritu kombinace bevacizumab a IFN alfa oproti IFN alfa statisticky signifikantním prodloužením PFS, vyšším ORR a nesignifikantním trendem k prodloužení OS (HR = 0,91, p = 0,33).



21.1.2011 20:10:35

Review Temsirolimus (Torisel©) v léčbě mRCC Kontrolovaná, randomizovaná, trojramenná klinická studie fáze III u pacientů s nepředléčeným mRCC u nemocných se špatnou prognózou Léčba: Temsirolimus 25 mg i.v. 1x týdně versus temsirolimus 15 mg i.v. 1x týdně + IFN-alfa 6 MIU s.c. 3x týdně versus IFN-alfa (3 MIU, se zvýšením až na 18 MIU s.c. 3x týdně) (tabulka 6) Vyšší účinnost prokázána v rameni se samotným temsirolimem (7,8) Tabulka 6: Porovnání léčby temsirolimem versus IFN alfa Hodnocený parametr

Temsirolimus (n = 209)

IFN alfa (n = 207)

p-hodnota

HR (95% CI)

PFS (sek. endp.) „nezávislé radiolog. hodnocení“

5,6 měsíce

3,2 měsíce

p < 0,0001

0,74 (0,60;0,91)

ORR (sek. endp.)

9,1 %

5,3 %

p = 0,136

NA

OS (prim. endp.)*

10,9 měsíce

7,3 měsíce

p = 0,008

0,73 (0,58;0,92)

*stat. signif. rozdíl Špatná prognóza definována jako přítomnost 3 nebo více ze 6 prognosticky rizikových faktorů: (méně než 1 rok od stanovení diagnózy do randomizace, Karnofsky index 60 nebo 70, Hb pod spodní hranicí normy, hladina přepočteného vápníku více než 10 mg/dl, LDH > 1,5 násobek horní hranice normy, více než 1 orgán s metastázou)(7,8) Bezpečnost/nežádoucí účinky:(7,8) Stomatitida (20 %), únava (51 %), vyrážka (47 %), dušnost (28 %), kašel (26 %), infekce (27 %), otoky (27 %), hyperlipidémie (27 %), hypercholesterolemie (24 %), hyperglykémie (26 %) Ve studii prokázána u nemocných ve špatné prognostické skupině účinnost temsirolimu signifikantním prodloužením OS a PFS.

Na základě výše uvedených dat lze stanovit následující racionální algoritmus léčby u pacientů s mRCC v 1. linii léčby (tabulka 7) Tabulka 7: Prognóza onemocnění při léčbě sunitinibem nebo bevacizumabem + IFN alfa versus temsirolimem Prognóza onemocnění Dobrá až středně dobrá

sunitinib nebo bevacizumab + IFN-alfa

Špatná

temsirolimus

3. Jaký postup volit ve druhé, popřípadě dalších liniích léčby mRCC? Přes nesporný přínos cílené léčby v léčbě i mRCC dochází bohužel vždy po určité době ke vzniku rezistence na léčbu a u všech nemocných k progresi onemocnění. Ve 2. linii léčby máme k dispozici již méně dat, jsou k dispozici pouze u dvou agens: •Everolimus (po selhání sunitinibu nebo sorafenibu nebo obou) •Sorafenib nebo sunitinib (po selhání cytokinů)

17

Everolimus (Afinitor©) Randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie u pacientů s metastazujícím renálním karcinomem, jejichž onemocnění progredovalo po nebo v průběhu předchozí linie léčby sunitinibem nebo sorafenibem. Byla povolena také předchozí léčba bevacizumabem a IFN alfa. Studie RECORD-(9,10,11) Léčba: everolimus 10 mg p.o. + BSC versus placebo + BSC (tabulka 8) Tabulka 8: Porovnání léčby everolimem versus placebem Hodnocený parametr

Everolimus n = 277

Placebo n = 139

p-hodnota

HR (95% CI)

PFS (prim. endp.) #

4,9 měsíce

1,9 měsíce

< 0,0001

0,33 (0,25;0,43)

ORR (sek. endp.) $

2%

0%

OS(sek. endp.) *

14, 75 měsíce

14, 39 měsíce

0,177

0,87 (0,65;1,17)

# 67% snížení rizika progrese nebo úmrtí * zkresleno v důsledku cross-over designu povoleného při progresi v placebové větvi (umožněn přechod na everolimus) $ nicméně výrazné ovlivnění SD (stabilizace onemocnění) 67 % everolimus vs. 32 % placebo



21.1.2011 20:10:38

Review Charakteristika pacientů dle prognostických kritérií (MSKCC) a předchozí léčby(9,11) (tabulka 9) Tabulka 9: Porovnání na základě prognózy a předchozí léčby Předchozí léčba

Everolimus (%)

Placebo (%)

HR

p-hodnota

sunitinib

46

44

0,30

< 0,001

sorafenib

28

30

0,29

< 0,001

sunitinib i sorafenib

26

26

0,28

< 0,001

Tabulka 11: Charakteristika pacientů dle prognostických skupin a předchozí léčby MSKCC progn. kritéria

Sorafenib

Placebo

nízké riziko

52 %

50 %

střední riziko

48 %

49 %

založená na cytokinech

83 %

81 %

Interleukin-2

42 %

42 %

Interferon

68 %

69 %

Interleukin i interferon

27 %

24 %

Předchozí léčba

MSKCC progn. kritéria dobrá prognóza

29

28

0,31

< 0,001

středně dobrá prognóza

56

57

0,32

< 0,001

špatná prognóza

15

15

0,44

0,007

Statisticky signifikantní rozdíl v PFS ve všech prognostických skupinách i skupinách nemocných rozdělených dle předchozí léčby

18

Bezpečnost/nežádoucí účinky(10,11) Nutnost přerušení léčby: 7 % sorafenib vs. 0 % placebo Stomatitida (37 %), vyrážka (29 %), únava (30 %), pneumonitida (10 %), infekce (24 %), otoky (24 %), hyperglykémie (12 %), hypercholesterolemie (20 %), hyperlipidemie (15 %), anémie (37 %) U everolimu byla prokázána účinnost ve 2. linii (3. linii) po předchozí léčbě sunitinibem, sorafenibem nebo oběma signifikantním prodloužením PFSA. Sorafenib (NEXAVAR©) Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie fáze III u pacientů po selhání předchozí léčby cytokiny (studie TARGET)(12,13) Léčba: sorafenib 400 mg p.o. 2x týdně versus placebo (tabulky 10, 11) Tabulka 10: porovnání léčby sorafenibem versus placebem Hodnocený parametr

Sorafenib n = 384

Placebo n = 385

p-hodnota

PFS (prim. endp.)

5,5 měsíce

2,8 měsíce

p < 0,000001

ORR (sek. endp.)

10 %

2%

p < 0,001

OS (sek. endp.)*

19,3 měsíce

15,9 měsíce

0,015

HR (95% CI) 0,44 (0,35; 0,55)

U všech podskupin signifikantní prodloužení PFS Bezpečnost/Nežádoucí účinky(12) Nutnost přerušení léčby: 21 % sorafenib vs. 6 % placebo (p < 001) Průjem (43 %), únava (37 %), zvracení (16 %), hypertenze (17 %), hand-foot syndrom (30 %), vyrážka (40 %), alopecie (27 %) U sorafenibu byla prokázána účinnost oproti placebu ve 2. linii léčby mRCC po selhání cytokinů. Výsledky další randomizované studie fáze II podávání sorafenibu u nepředléčených pacientů nepodporují podávání sorafenibu v 1. linii léčby(14) Léčba: sorafenib 400 mg 2x denně versus IFN 9 MIU 3x týdně (po progresi onemocnění možnost přechodu z IFN na sorafenib nebo zvýšení dávky na 600 mg 2x denně) (tabulka 12) Tabulka 12: porovnání léčby sorafenibem a IFN Hodnocený parametr

Sorafenib n = 97

IFN alfa n = 92

p-hodnota

PFS (prim. endp.)

5,7 měsíce

5,6 měsíce

0,50

ORR (sek. endp.)

5%

9%

NS

HR (95 % CI) 0,88 (0,61;1,27)

0,77 (0,63;0,95)

*nebylo dosaženo statistické významnosti; možné zkreslení cross-over designem, který umožněn po 1. interim analýze (ani v době 1. interim analýzy, ještě nezkreslené cross-over designem, nebylo dosaženo statisticky signifikantního rozdílu)

Neprokázána účinnost sorafenibu v 1. linii (nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl v PFS ani ORR v porovnání s IFN)



21.1.2011 20:10:40

Review Tabulka 13 Výsledky poolované analýzy dvou jednoramenných studií se sunitinibem ve 2. linii mRCC po selhání IFN-alfa Preparát

Studie/fáze

n pacientů

Linie mRCC

Design

RR + SD zk. l. (%)

PFS (měs)

OS (měs)

Sunitinib

Motzer: 2 studie/ fáze II

168

2. linie po cytokinech

poolovaná analýza 2 studií

pool. anal. 45+32

pool. anal. 8,4

pool. anal 20 měs

Sunitinib (Sutent©) 2 jednoramenné studie fáze II ve 2. linii po selhání cytokinů (n = 105+63). Na základě těchto studií byl sunitinib v roce 2006 zaregistrovaný v indikaci mRCC (tabulka 13). Na základě výše uvedených dat lze stanovit následující racionální algoritmus léčby u pacientů s mRCC ve 2. linii léčby (tabulka 14) Tabulka 14 2. Linie léčby u pacientů s mRCC Předchozí léčba sunitinib sorafenib

everolimus

cytokiny

sorafenib nebo sunitinib

Poznámka: Data pro 2. linii po selhání bevacizumabu + IFN alfa nejsou k dispozici. Nejsou dostupná data prokazující účinnost sorafenibu v 1. linii.(12,13,14) 4. Jak nahlížet na sekvenční léčbu sunitinib – sorafenib a vice versa? Vezmeme-li v úvahu časovou posloupnost, s jakou byla postupně udělována registrace na základě výsledků klinických studií, a příchod nových cílených léků na trh, je zcela pochopitelné, že po selhání jedné léčby se pacientům nabízela další alternativní léčba, a to i přes neexistenci dat EBM nejvyššího stupně (kontrolované klinické studie). Po selhání sunitinibu tak byl pacientům podáván sorafenib a naopak, přestože nebyly dostupné kontrolované prospektivní studie, které by podporovaly toto sekvenční podávání. Přesto byl jistě tento postup v dané době správný a pro pacienty přínosný. V 8/2009 však byl registrován a v USA i Evropě postupně uváděn na trh everolimus, u kterého byla v placebem kontrolované klinické studii fáze III prokázána účinnost ve 2. linii léčby po selhání VEGFR-TKI (viz výše).

Everolimus tedy získal na základě průkazu EBM své specifické místo ve 2. linii léčby po selhání sunitinibu nebo sorafenibu (popř. právě vzhledem k dřívější praxi podávání obou těchto léčiv v sekvenci i místo ve 3. linii po předchozím podání obou těchto VEGFR-TKI). Jaké jsou tedy hlavní kontroverze podávání sekvenční léčby sunitinib (event. sorafenib)leverolimus versus sunitiniblsorafenib (sorafeniblsunitinib)? 1) Průkaz účinnosti na základě placebem kontrolované studie fáze III podávání everolimu po selhání předchozí léčby VEGFR-TKI (studie RECORD – viz výše). Na základě této studie udělena registrace EMEA (i FDA) v dané indikaci, což se promítlo do významných lokálních i mezinárodních doporučených postupů. 2) Naopak neexistuje průkaz účinnosti sekvenčního podávání sun (sor)lsor (sun): - dosud neprovedena žádná kontrolovaná prospektivní studie tohoto sekvenčního podání; - dostupné jsou pouze retrospektivní údaje; - jediná prospektivní studie z roku 2009(15) *prokazuje pouze omezenou účinnost podání sorafenibu po sunitinibu.

19

3) Dále můžeme vzít v úvahu též potenciální možnost oddálení vzniku rezistence při střídání odlišného mechanismu účinku a s tím též související odlišný profil nežádoucích účinků VEGFR-TKIs a mTOR-inhibitoru. Stručný souhrn studie „diLorenzo“(15) Prospektivní, otevřená, nerandomizovaná, multicentrická studie fáze II podávání sorafenibu po selhání sunitinibu Výsledky - ORR 9,6 % (95% CI, 5 %-17 %) - Medián TTP=3,7 měsíce - Medián OS=7,4 měsíce - Progrese onemocnění po 16 týdnech u 81 % pacientů Závěr – Sorafenib byl u pacientů s mRCC refrakterních na sunitinib dobře tolerován, ale prokázána jen omezená účinnost. – Rezistence na sorafenib není zcela překonána sekvenčním podáním sunitinibu; zdá se, že lepší volbou pro překonání rezistence na antiangiogenní léčbu je blokáda mTOR. Na základě výše uvedených dat by po selhání léčby sunitinibem (popř. sorafenibem) měl být podán everolimus.



21.1.2011 20:10:42

Review Pro podávání sekvence VEGFR-TKIs nejsou dostupná relevantní data. 5. Jaký je tedy na základě klinických studií fáze III racionální algoritmus léčby pokročilého či metastatického světlobuněčného renálního karcinomu? Na základě výše uvedených údajů opírajících se o výsledky kontrolovaných, randomizovaných, prospektivních klinických studií, jež vedly k udělení registrace v příslušných indikacích, lze doporučit tento algoritmus léčby mRCC (tabulka 15) Tabulka 15: Doporučená léčba mRCC

Léčba

Prognóza dle MSKCC kritérií nebo předchozí léčba

Doporučená léčba

1. linie

dobrá nebo středně dobrá prognóza

sunitinib nebo bevacizumab + IFN alfa

špatná prognóza

temsirolimus

20 2. linie

po selhání cytokinů*

sorafenib, alternativou sunitinib

po selhání VEGFR-TKI

everolimus

po selhání inh. mTOR

klinické studie

*Vzhledem k dostupné účinnější léčbě by léčba cytokiny měla být postupně opouštěna. U nově diagnostikovaných pacientů již není opodstatnění pro jejich podávání. Závěr Generalizovaný světlobuněčný karcinom se stal cílem mnoha studií s biologickými agens, které vedly k registraci 5 nových léků v boji s touto chorobou. Další budou přicházet, tím vyvstane potřeba správného postavení preparátů v algoritmu léčby pro dosažení co nejvyššího benefitu pro nemocného. Snažili jsme se tento algoritmus najít na podkladě studií. Léčebná agens v boji s mRC: Bevacizumab (Avastin ®) je protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), který je nejdůležitějším proangiogenním faktorem ve vývoji nádoru. Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF, váže se na VEGF,

a zabraňuje tak interakci mezi VEGF a tyrosinkinázovými receptory VEGFR 1 a VEGFR 2. Jeho výhodou je neexistence predikátoru účinnosti a prokázání účinnosti v léčbě většiny solidních nádorů. Temsirolismus (Torisel®) je selektivní inhibitor mTOR (savčí rapamycinový cílový receptor). Temsirolimus se váže na intracelulární protein (FKPB-12) a komplex protein-temsirolimus a inhibuje aktivaci mTOR, který kontroluje buněčné dělení. Inhibice aktivity mTOR vede k blokádě růstu léčených nádorových buněk ve fázi G1 v důsledku selektivního narušení translace regulačních proteinů buněčného cyklu, jako jsou např. D-cykliny, c-myc a ornitin dekarboxyláza. Temsirolimus uplatňuje svůj účinek vytvořením komplexu s FKBP-12 a mTOR. Když se mTOR naváže na komplex, jeho schopnost fosforylovat a tím kontrolovat aktivitu translačních proteinů (4E-BP1 a S6K, obě v metabolické cestě P13 kinázy/AKT směrem dolů od mTOR), které kontrolují buněčné dělení, je blokována. Kromě regulace proteinů buněčného cyklu, mTOR umí regulovat translaci hypoxií indukovatelných faktorů, HIF-1 a HIF-2 alfa. Tyto transkripční faktory regulují schopnost nádoru adaptovat se na hypoxické mikroprostředí a produkovat angiogenní faktory, jako např. vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Protinádorový účinek temsirolimu částečně využívá své schopnosti potlačovat hladiny HIF a VEGF v nádoru a jeho mikroprostředí, čímž se zpomaluje tvorba nových cév. Temsirolimus jako jediný prokázal signifikantně vyšší účinnost (PFS, OS) než IFN alfa u specifické skupiny pacientů s mRCC – u pacientů s vysokým rizikem (3 a více rizikových prognostických faktorů). Sunitinib malát (Sutent ®) je inhibitor celé řady tyrosinkináz, tedy enzymů, které hrají klíčovou úlohu v procesu buněčné proliferace. Jedná se především o tyrosinkinázy asociované s receptory pro destičkový růstový faktor (PDGFR α a β) a vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR 1, 2 a 3). Zmiňován je však i inhibiční účinek na receptory pro faktor kmenových buněk (KIT), Fms-like tyrosinázu-3 (FLT3), kolonie stimulující faktor typu 1 (CSF-1R) a neurotrofický faktor odvozený od gliových buněk (RET). Tato inhibice ve výsledku působí zpomalení



21.1.2011 20:10:44

Review novotvorby cév, zpomalení ale l ní růstu n nádoru ádo oru a snížení rizika vzniku metastáz. Sunitinib se tak stal v pr p první vní linii lé léčby čby novým čb no standardem v léčbě metastatického tat ckého ck kkarcinomu arcino nom mu ledvin ledviny a jeho podání je zahrnuto uto do odb odborných orrných h do doporu doporučeoporučeení Evropské urologické sspolečnosti polečno i (EAU) EAU) U i do dod poručení NCCN. U všech ech ri rizikový rizikových ch skupin je výrazně účinnější než IFN al alfa, lfa, léčený léčeným ým m nem nemocným mocným zvyšuje kvalitu života. Sorafenib (Nexavar®) je mu multikinázový ltikinázový in iinhibitor, hibitor, ibit který snižuje in vitro proliferaci acii n nádorových ádoro ch hb bun buněk. ěkk. zovvá jako inhi hiib to or Sorafenib byl původně syntetizován inhibitor ovýý in iinhibitor, nhibitor jehož h ž ho Raf kinázy. Jedná se o multikinázový nhiib biicii angioge an spektrum účinku zahrnuje rovněž inhibici angiogeneh hož injekč ní ních faktorů. Jedná se o orální lék, jehož injekční orállním poforma nebyla zatím připravena. Po perorálním zmatick cké dání sorafenibu se dosahuje maximální plazmatické ován án koncentrace za 3 hodiny, další nárůst byl pozorován po 10 hodinách, což svědčí pro reabsorbci ze střeva. Pokud byl sorafenib podán s tučným jídlem, jeho absorpce se snížila o 30 %. Sorafenib je metabolizován primárně játry. Při perorálním podání 100 mg roztoku sorafenibu bylo 96 % látky vyloučeno během 14 dní, přitom se 77 % dávky vyloučilo stolicí a 19 % močí. Everolimus (Afinitor ©) RAD001 (everolimus, Afinitor) je perorální mTOR inhibitor, aktivní derivát rapamycinu se širokou protinádorovou aktivitou. mTOR je hlavním spínačem buněčného růstu a proliferace ve zdravých buňkách. Deregulace signální cesty zprostředkované mTOR způsobuje u nádorového onemocnění ztrátu kontroly růstu. mTOR reguluje reakce na změny buněčného prostředí, buněčný růst a proliferaci buněk, abiogenezi, transkripci genů, opravy poškozené DNA, antiestrogeny.

poškozující p poš kozující DNA; •p •posiluje pos osiluje účinek chemoterapie tera a ozařování. Ever limus je první a je Everolimus jediná průkazná terapie, která efektivně lléčí éčí pacienty s mRCC, kteří pro progredovali po anti-VEGF léčbě. Everolimus významně snižu Ev snižuje riziko progrese onemocnění, a tto bez zhoršení kvality života. t Literatu Literatura: 1) Motzer et al. Sunitinib versus Interferon alfa in metastatic etas renal cell carcinoma. N Engl J Med. Jan/2007. 2) Motzer et al. Overall survival and updated results resul for Sunitinib om wi interferon erf tien with hm metaastatic atic renal cel cell carcinoma. nom compared with alfa in patiens metastatic Aug/20 J Clin Oncol. Aug/2009. 3) Muders et al. Vascular ular endothelial e 3) growth factor and mTOR pa athways in renal rena cell ell carcinoma: ca ma: d differences ces aand synergie ergie of two wo ta getteed d pathways targeted m chanisms. BJUI. BJU UI. July 2009. 200 mechanisms. utent. SPC C (12/2009). (12/20 /2009). 4) Sutent. 5) Escudier ett al. Bevacizumab Beva zumab plus p interferon interf ron alfa-2a alfa- for tre ment off metasta ic 5) treatment metastatic nal ccell el carcinoma: cinom : random ed, dou ble blind ph hase III trial. rial. L ancet renal randomised, double phase Lancet. 2007. Dec/2007. /2009) 6) Avastin. SPC (9/2009). 7) 8) 9)

10) 11) 12) 13) 14)

15)

Everolimus je perorální mTOR inhibitor, který: •inhibuje proliferaci nádorových i endoteliálních buněk; •má širokou protinádorovou aktivitu, antiangiogenní účinky; •vyvolává in vivo aktivitu u různých druhů nádorů: plíce, střevo, slinivka a epidermoidální nádory a melanom; •potenciuje apoptózu indukovanou chemoterapií

16)

Hudes et al. Temsirolimus, Interferon alfa, or both for advanced renal cell carcinoma. N Engl J Med. May/2007. Torisel, SPC (2/2010). Motzer et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma:a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet. July/2008. Afinitor. SPC (10/2009). Afinitor. EMEA Public Assessment Report, EMEA website: http://www.ema.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/afinitor/H-1038-en6.pdf. Escudier et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med. Jan/2007. Nexavar SPC (12/2009). Escudier, Szczylik et al. Randomised phase II trial of first-line treatment with sorafenib vs interferon alfa-2a in patiens with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2009. diLorenzo et al. Phase II study of sorafenib in patiens with sunitinib-refractory metastatic renal cell cancer. J Clin Oncol. Aug/2009. EMEA Guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man http://www.ema.europa.eu/pdfs/human/ewp/020595en.pdf.

doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D. Onkologické a radioterapeutické oddělení FN Plzeň e-mail: [email protected]



21.1.2011 20:10:47

Review

Neoadjuvantní léčba operabilních karcinomů prsu Neoadjuvantní léčba je systémová onkologická terapie předřazená lokálnímu zákroku, vedoucímu k místnímu odstranění zhoubného nádoru.

22

Existuje několik důvodů k její indikaci: 1) Preklinické modely léčby i výsledky klinických studií dokazují, že předoperační chemoterapie je pro organismus biologicky příznivější než pooperační a znamená stejný přínos pro zlepšení celkového přežití jako léčba adjuvantní. 2) Neoadjuvantní léčba může zmenšit původní nádor tak, že pacientka nemusí podstoupit ablaci, ale prs šetřící výkon. 3) Klinické hodnocení změny velikosti nádoru a obdobné hodnocení pomocí zobrazovacích metod umožňuje včas detekovat rezistenci nádoru ke zvolené léčbě, a tím se vyvarovat podání neúčinné léčby, která by pacientku mohla poškodit nežádoucí toxicitou. 4) Časné podání systémové léčby umožní dobrou distribuci léku do nádoru prostřednictvím intaktního cévního zásobení. Existují ale i určitá úskalí: 1) Méně než 5 % pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu, které se podrobí neoadjuvantní systémové léčbě, při ní progreduje. Pro tyto nemocné a pro ty, u kterých nemá neoadjuvance žádný efekt, znamená volba předoperační léčby zdržení kurativního chirurgického zákroku. 2) Předoperační chemoterapie může teoreticky indukovat časnou rezistenci k léčbě. 3) Neoadjuvantní terapie by mohla zvyšovat riziko chirurgických a poradiačních komplikací, což ale nebylo nikdy potvrzeno.

Neoadjuvantní terapie je obvykle součástí multimodální léčby. V průměru 75 % žen dosáhne indukční léčbou významné odpovědi primárního nádoru a skoro polovina z nich dokonce tzv. zobrazovací remise, tedy stavu, kdy nádor není pomocí zobrazovacích metod detekovatelný. Polovina až dvě třetiny nemocných v zobrazovací remisi patří mezi ty šťastné pacientky, u kterých může patolog při histologickém vyšetření konstatovat tzv. patologickou kompletní remisi, tedy úplné vymizení invazivního nádoru z prsu a spádových uzlin. Neoadjuvantní chemoterapie může změnit klinicky pozitivní postižení axilárních uzlin na patologicky negativní (pN0), což se dle výsledků klinických studií podaří ve 23-38 %. Řada studií také dokládá statisticky významnou souvislost mezi dosažením patologické kompletní remise a prodloužením doby bez nemoci (DFS – disease free survival) i celkovým přežitím (OS – overall survival) (Obrázek 1). Pacientky s negativitou původně pozitivních uzlin dopadají po neoadjuvantní chemoterapii lépe než pacientky s pozitivními uzlinami, přičemž riziko rekurence a smrti roste proporcionálně s počtem reziduálních patologických uzlin. Obrázek 1 Celkové přežití a patologická kompletní remise primárního nádoru a uzlinového postižení

V praxi tedy převažují výhody neoadjuvantní terapie nad nevýhodami, a neoadjuvance je tedy standardním léčebným postupem pro pacientky klinického stadia III karcinomu prsu (Stále více se ale uplatňuje i u operabilních nádorů nepříznivé biologické charakteristiky, tedy u nádorů s vysokou růstovou aktivitou, vysokým grade, HER2 pozitivitou, to znamená nádorů s vysokým rizikem metastazování. U těchto nemocných je systémová léčba pro osud nemocné významnější než terapie lokální.) Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2


21.1.2011 20:10:49

Review Neoadjuvantní chemoterapie Počet léčebných cyklů ani typ chemoterapie není striktně určen, protože závisí na odpovídavosti nádoru, ale pokud si klademe za cíl co nejúčinnější redukci nádoru, je rozumné indikovat předoperačně kompletní chemoterapii, odpovídající typu i délce trvání adjuvance. Hormonální neoadjuvance U zhoubných hormonálně dependentních lokálně pokročilých karcinomů prsu postmenopauzálních žen je možné dosáhnout úspěchu také indukční hormonální léčbou tamoxifenem nebo inhibitorem aromatázy. Daleko méně než u neoadjuvantní chemoterapie je jasné, jaké procento kompletních patologických remisí lze hormonální léčbou dosáhnout a jaká je souvislost mezi úspěchem léčby a celkovým přežitím. Optimální lokoregionální léčba Po indukční neoadjuvantní léčbě je třeba zvolit správný způsob lokoregionální terapie, a to na základě hodnocení efektu léčby pomocí zobrazovacích metod (mamografie, ultrasonografie, NMRI). Vzhledem k vysoké úspěšnosti neoadjuvantní léčby provádíme po jejím prvním cyklu časnou kontrolu efektu k eventuální indikaci značení místa nádoru (tuš, kovový klip atp.) pro zacílení a maximální šetrnost operace. Při indikaci operace vycházíme vždy z původního rozsahu onemocnění (vstupní infiltrace uzlin – exenterace axily, inflamatorní karcinom – ablace atp.) Pro 50-90 % nemocných s lokálně pokročilým karcinomem prsu je vhodný prs šetřící chirurgický výkon (Tabulka 1). Klinická odpověď na neoadjuvantní léčbu Kritéria obecně přijímaná k hodnocení odpovědi WHO/UICC kritéria (World Health Organization/International Union Against Cancer) užívaná více než 20 let definují klinickou remisi (CR) jako úplné vymizení všech klinických známek nádoru v prsu i v regionálních uzlinách. Parciální neboli částečná odpověď (PR) je definovaná jako > 50% redukce velikosti nádoru ve dvou nejdelších kolmých rozměrech nádoru. Progrese potom jako > 25%

zvýšení velikosti nádoru ve dvou nejdelších kolmých průměrech nebo objevení se nových lézí. Tzv. RECIST kritéria (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) se používají v rámci řady klinických studií. Definice CR se neliší od WHO kritérií, PR je popisovaná jako 30% zmenšení nejdelšího průměru. K vyloučení subjektivních chyb při klinickém hodnocení slouží posuzování změn velikosti nádoru pomocí zobrazovacích metod – mamografie, ultrazvuku, NMR, PET s využitím stejných pravidel hodnocení. Jedině biopsie je ale schopná rozhodnout o tom, zda nemocná dosáhla patologické kompletní remise (pCr), tedy stavu, kdy i v hodnocení tkáně prsu mikroskopem došlo k úplnému vymizení invazivního zhoubného nádoru. Tabulka 1: Kritéria prs šetřícího výkonu po neoadjuvantní léčbě lokálně pokročilého karcinomu prsu Nevhodný

Vhodný

T4

T3 l

Progrese nebo neodpovídavost nádoru

Významné zmenšení nádoru

Neakceptovatelný kosmetický efekt parciálního výkonu

Malé reziduum s možností odtísnit kompletně s dobrým kosmetickým efektem

Nádor do okrajů, DCIS do okrajů, reziduální nádor ve zbytku žlázy

R0 resekce s dostatečným okrajem

Multicentrický nádor

Jedno ložisko nádoru

Rozsáhlé mikrokalcifikace s intraduktální komponentou perzistující po neoadjuvanci

Invazivní karcinom bez přítomnosti intraduktální složky přesahující kvadrant

Nepoměr mezi velikostí rezidua prsu

Malý reziduální zbytek a velký prs

Lupus erythematodes, sklerodermie, dermatomyositida (relativní kontraindikace)

Nepřítomnost systémového onemocnění

Vliv neoadjuvantní léčby na celkové přežití Odpověď primárního nádoru i uzlinového postižení je předpokládanou analogií efektu systémové adjuvantní léčby na případné vzdálené metastázy. Dosažení pCr po neoadjuvanci je tak významným úspěchem, protože dává nemocné naději na úplnou úzdravu a v případě, že má pacientka nádor s paralelním způsobem metastazování, pak je neoadjuvantní léčba jedinou možností, která u této nemocné může vést k uzdravení. Neoadjuvantní versus adjuvantní chemoterapie Řada randomizovaných studií porovnává efekt neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie u pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Obecně je výsledek obou přístupů stejný.



21.1.2011 20:10:53

Review Tabulka 2 Nejčastější chemoterapeutické režimy užívané v neoadjuvanci Dávka (mg/m2)

Způsob podání

Den

Opakování cyklu

AC/docetaxel (NSABP B - 27) doxorubicin

60

i.v.

1.

cyklofosfamid

600

i.v.

1.

3 týdny, podat 4 série

docetaxel

100

inf. 1 hod.

1.

3 týdny, podat celkem 4×

doxorubicin

50

i.v.

1.

3 týdny

paclitaxel

175

inf. 3 hod.

1.

paclitaxel

225

inf. 3 hod.

1.

5-fluorouracil

500

i.v.

1.

epirubicin

75

i.v.

1.

cyklofosfamid

500

i.v.

1.

AT

TAC podává se 6x, dávka standardní jako v adjuvanci Režimy s trastuzumabem: paclitaxel/FEC75/trastuzumab 3 týdny, podat celkem 4x

3 týdny, podat celkem 4x

Současně po celou dobu CHT trastuzumab weekly – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dál udržovací dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré toleranci dále 30minutová infuze NOAH studie - AT/CMF

24

doxorubicin

60

i.v.

1.

paclitaxel

150

i.v. inf. 3 hod.

1.

paclitaxel

225

inf. 3 hod.

1.

600

i.v.

1., 8.


3 týdny, podat 4x

CMF cyklofosfamid metotrexát

40

i.v.

1., 8.

5-fluorouracil

600

i.v.

1., 8.

4 týdny, podat 3x

Současně s chemoterapií trastuzumab ve 3týdenním podání – nasycovací dávka 8 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 6 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré toleranci dále 30minutová infuze AC/TH doxorubicin

60

i.v.

1.

cyklofosfamid

600

i.v.

1.


paclitaxel

80

i.v. inf. 1 hod.

1.

podat 4 série, týdně, 12 týdnů

Trastuzumab týdně – nasycovací dávka 4 mg/kg v 90minutové infuzi, dále udržovací dávka 2 mg/kg v 60minutové infuzi, při dobré toleranci 30minutová infuze 12 týdnů

Volba chemoterapeutického režimu (Tabulka 2) Většina doporučení se přiklání k zahájení neadjuvantní léčby pomocí antracyklinového režimu (AC, FEC, FAC). U pacientek s pozitivními spádovými uzlinami využíváme především režimů s taxány, a to ve dvou nejčastějších podobách. Prvním je sekvenční režim, kdy po antracyklinech ve 4 cyklech následuje monoterapie docetaxelem nebo paclitaxelem, jehož výhodou je možnost nezávislého posouzení účinnosti obou po sobě podávaných medikací a eventuální překonání rezistence na antracykliny. Druhou možností je kombinovaný režim taxánů s antracykliny (ET, AT, TAC).

Není zcela jasné, zda je účinnější sekvenční nebo simultánní podávání taxánů, ale přínos sekvence prokázala studie s 913 nemocnými léčenými pro operabilní karcinom prsu (T2-3 N0-2, M0) dosedenzní chemoterapií 4 x AT versus 4 x AC se sekvenčním podáním 4 x docetaxel. Sekvenční podání bylo spojeno s dvojnásobným zvýšením pCr (14 versus 7 %). Pokud se podávají taxány v neoadjuvanci, preferujeme tedy sekvenční režim.



21.1.2011 20:10:55

Review Optimální časování taxánů prověřovala také řada klinických studií. Výsledek studie SWOG 0012 prokázal větší přínos weekly režimu s paclitaxelem než jeho podávání v třínedělním intervalu. Léčba docetaxelem je naopak na základě výsledků studií doporučovaná jedenkrát za 3 týdny jako efektivnější. Role trastuzumabu v neoadjuvanci Asi 15-20 % lidských karcinomů prsu vykazuje amplifikaci nebo overexpresi HER2. Trastuzumab se jako humanizovaná monoklonální protilátka váže na specifický epitop HER2 proteinu a působí destrukci nádorové buňky. Protinádorový efekt se zvyšuje v kombinaci s chemoterapií, což prokázala řada studií u pacientek s metastatickým HER2 dependentním karcinomem prsu, ale i v adjuvanci. Nepochybný účinek a příhodný bezpečnostní profil trastuzumabu v klinických studiích u metastatického nádoru prsu byly důvodem zavedení trastuzumabu do adjuvantní léčby. Na základě výsledků dosavadních studií doporučují zodpovědné autority (např. NCCN – National Comprehensive Cancer Network) podání trastuzumabu po dobu 1 roku po dokončení chemoterapie s antracykliny nebo po kompletní chemoterapii, buď společně s taxány nebo v monoterapii. Krátkodobá a dlouhodobá kardiotoxicita představuje zásadní limitaci podání adjuvantního trastuzumabu. Dalším významným omezením trastuzumabu je neschopnost pronikat přes hematoencefalickou bariéru, a to vzhledem k přílišné velikosti molekuly. Centrální nervový systém je tedy nejčastějším místem relapsu nádoru s vývojem mozkových metastáz. Nehledě na známé přesvědčivé důkazy o podání trastuzumabu v neoadjuvanci nebyl donedávna v této indikaci standardně používán. Ve studii fáze III NOAH (Neo-Adjuvant Herceptin) italských autorů bylo zařazeno 228 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu včetně inflamatorního nádoru. K neodajuvantní chemoterapii s antracykliny a taxány byl přidán trastuzumab, 3letá doba bez známek nemoci byla v kombinovaném rameni 70 % v porovnání s 53 % v rameni s chemoterapií samotnou, to znamená, že relativní riziko rekurence bylo po přidání trastuzumabu téměř poloviční (hazard ratio 0,56; P = 0,006). Po přidání trastuzumabu dosáhlo patologické kompletní remise téměř 2 x více nemocných než s chemoterapií samot-

nou (39 % vs. 20 %; P = 0,002). Celková odpověď byla také vyšší v kombinovaném rameni 89 % vs. 77 % (P = 0,02). Zlepšení celkového přežití v rameni s trastuzumabem nebylo zatím signifikantní. Další významnou klinickou studií, která řešila otázku neoadjuvantní biochemoterapie, byla německá studie Geparquattro. Pacientky (1509) s operabilním nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu byly léčeny neoadjuvantně 4 cykly EC (epirubicin, cyklofosfamid) a potom 4 cykly docetaxelu s kapecitabinem nebo bez něj a s trastuzumabem v obvyklém dávkování, pokud byly HER2 pozitivní. U 445 nemocných s HER2 pozitivitou bylo neoadjuvantní chemoterapií s trastuzumabem dosaženo patologické kompletní remise ve 31,7 %, u pacientek HER negativních bylo léčbou bez trastuzumabu dosaženo stejného efektu jen u 15,7 %. HER2 pozitivní nemocné, které nereagovaly na úvodní dva cykly antracyklinové neoadjuvance, při další léčbě s trastuzumabem dosáhly překvapivě vysoké procento pCr (16,6 %) na rozdíl od HER negativních nereagujících nemocných (3,3 %). Procento dosažených konzervativních chirurgických výkonů se v obou skupinách nijak nelišilo (63,1 % vs. 64,7 %). Závěr Kombinovaná multimodální onkologická léčba je standardem terapie pro lokálně pokročilý karcinom prsu včetně inflamatorního a představuje neoadjuvantní systémovou chemoterapii doplněnou při HER2 pozitivitě trastuzumabem, následovanou operačním řešením a eventuálně radioterapií a hormonální léčbou při pozitivitě hormonálních receptorů. Hormonální neoadjuvantní léčba je účinná u hormonálně dependentních karcinomů prsu, ale měla by být určena pouze pro postmenopauzální pacientky v celkově špatném stavu, s vysokým rizikem operačního zákroku. Jedním z cílů neoadjuvantní systémové léčby je i dosažení lepšího kosmetického efektu operace, pro primárně diagnostikovaný inflamatorní karcinom prsu je ale jedinou operační možností ablace. Neoadjuvantní léčbu zahajujeme, pokud nemá nemocná kontraindikaci, antracyklinovým režimem (zpravidla 4 cykly) s kontrolu efektu léčby a případným značením lůžka tumoru. V neoadjuvanci preferujeme zařazení taxánů v sekvenci, docetaxelu v režimu po 3 týdnech (4 x), paclitaxelu ve weekly režimu (12 x). Nemocným, které na neoadjuvantní léčbu nereagují a jejich nádor je inoperabilní, je doporučovaná radioterapie následovaná chirurgickým zákrokem. U pacientek s HER2 pozitivním nádorem je plně indikované zařadit léčbu trastuzumabem do neoadjuvantního režimu co nejdříve s vědomím, že nemocné můžeme zásadně prospět zvýšením šance na dosažení patologické kompletní remise. V trastuzumabu pokračujeme po operaci do 12 měsíců celkového podávání v rámci adjuvance. Na základě výsledků klinických studií jsou k neoadjuvantní léčbě



21.1.2011 20:10:58

Review indikovány vybrané nemocné s primárně operabilním karcinomem prsu, které jsou významně ohroženy rychlou generalizací (žena < 35 let, KI 67 > 50, G3, lymfangioinvaze, angioinvaze, perineurální šíření, N2 atp.).

26

Literatura 1. Schwartz GF, Hortobagyi GN. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26-28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer 2004; 100:2512. 2. Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, non-cross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer: long-term results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22:2294. 3. Shenkier T, Weir L, Levine M, et al. Clinical practice guidelines for the care and treatment of breast cancer: 15. Treatment for women with stage III or locally advanced breast cancer. CMAJ 2004; 170:983. 4. Reynoso D, Subbiah V, Trent JC, Guadagnolo BA, Lazar AJ, Benjamin R, Pollock RE, Ludwig JA. Neoadjuvant treatment of soft-tissue sarcoma: a multimodality approach.J Surg Oncol. 2010 Mar 15;101(4):327-33. 5. Smith IC, Heys SD, Hutcheon AW, et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer: significantly enhanced response with docetaxel. J Clin Oncol 2002; 20:1456. 6. Heys SD, Sarkar T, Hutcheon AW. Primary docetaxel chemotherapy in patients with breast cancer: impact on response and survival. Breast Cancer Res Treat 2005; 90:169. 7. Ellis MJ, Tao Y, Luo J, et al. Outcome prediction for estrogen receptor-positive breast cancer based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics. J Natl Cancer Inst 2008; 100:1380. 8. Sinclair S, Swain SM. Primary systemic chemotherapy for inflammatory breast cancer. Cancer. 2010 Jun 1;116(11 Suppl):2821-8. 9. Colleoni M, Viale G, Goldhirsch A. Lessons on responsiveness to adjuvant sys temic therapies learned from the neoadjuvant setting. Breast. 2009 Oct;18 Suppl 3:S137-40. 10. Guarneri V, Broglio K, Kau SW, et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors. J Clin Oncol 2006; 24:1037. 11. Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R, et al. Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast cancer axillary node metastases following primary chemotherapy. J Clin Oncol 2005; 23:9304. 12. Thomas E, Holmes FA, Smith TL, et al. The use of alternate, non-cross-resistant adjuvant chemotherapy on the basis of pathologic response to a neoadjuvant doxorubicin-based regimen in women with operable breast cancer: long-term results from a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2004; 22:2294. 13. Mauri D, Pavlidis N, Ioannidis JP. Neoadjuvant versus adjuvant systemic treatment in breast cancer: a meta-analysis. J. Natl Cancer Inst 2005; 97:188. 14. Bear HD, Anderson S, Smith RE, et al. Sequential preopera

tive or postoperative docetaxel added to preoperative doxoru bicin plus cyclophosphamide for operable breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocol B-27. J Clin Oncol 2006; 24:2019. 15. Ellis GK, Barlow WE, Russell CA, et al. SWOG 0012, a randomized phase III comparison of standard doxorubicin (A) and cyclophosphamide (C) followed by weekly paclitaxel (T) versus weekly doxorubicin and daily oral cyclophosphamide plus G-CSF (G) followed by weekly paclitaxel as neoadjuvant therapy for inflammatory or locally advanced breast cancer (abstract). J Clin Oncol 2006; 24:12s. 16. Chang HR. Trastuzumab-based neoadjuvant therapy in patients with HER2-positive breast cancer. Cancer. 2010 Jun 15;116(12):2856-67. 17. Iwata H. Neo(adjuvant) trastuzumab treatment: current perspectives. Breast Cancer 2009;16(4):288-94. Epub 2009 Jul 17. 18. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, Manikhas A, Lluch A, Tjulandin S, Zambetti M, Vazquez F, Byakhow M, Lichinitser M, Climent MA, Ciruelos E, Ojeda B, Mansutti M, Bozhok A, Baronio R, Feyereislova A, Barton C, Valagussa P, Baselga J. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010 Jan 30;375(9712):377-84. 19. Dawood S, Gong Y, Broglio K, Buchholz TA, Woodward W, Lucci A, Valero V, Gonzalez-Angulo AM, Hortobagyi GN, Cristofanilli M. Primary Inflammatory Breast Cancer (IBC): High Pathological Response Rates and Improved Outcome. Breast J 2010 Jul 6. 20. Untch M, Rezai M, Loibl S, Fasching PA, Huober J, Tesch H, Bauerfeind I, Hilfrich J, Eidtmann H, Gerber B, Hanusch C, Kühn T, du Bois A, Blohmer JU, Thomssen C, Dan Costa S, Jackisch C, Kaufmann M, Mehta K, von Minckwitz G. Neoadjuvant treatment with trastuzumab in HER2-positive breast cancer: results from the GeparQuattro study J Clin Oncol 2010 Apr 20;28(12):2024-31.

doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha e-mail:[email protected]



21.1.2011 20:11:00

HERCEPTIN ® 150 mg Základní informace o přípravku

Herceptin

významně změnil prognózu žen s HER2 pozitivním časným i metastazujícím karcinomem prsu

Herceptin

představuje novou naději pro pacienty s HER2 pozitivním metastazujícím karcinomem žaludku

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. K léčbě karcinomu prsu je léčivý přípravek hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, o úhradě k léčbě karcinomu žaludku dosud nebylo rozhodnuto. Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku Herceptin nebo na adrese: Roche, s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, telefon 220 382 111. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) www.emea.europa.eu


+(5

•Účinná látka: trastuzumabum•Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Velká Británie•Registrační číslo: EU/1/00/145/001•Indikace: Léčba metastazujícího karcinomu prsu u pacientů, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (human epidermal receptor 2): a) v monoterapii u pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy; b) v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná; c) v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastatického nádorového onemocnění; d) v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastatickým karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem. Léčba pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní). Herceptin v kombinaci s kapecitabinem nebo 5-fluorouracilem a cisplatinou je indikován k léčně nemocných s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastro-esofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění.•Kontraindikace: Pacienti se známou přecitlivělostí na trastuzumab, myší proteiny nebo na některou z pomocných látek. Pacienti, kteří z důvodu komplikací spojených s pokročilým onkologickým onemocněním trpí klidovou dušností nebo vyžadují podpůrnou kyslíkovou terapii.•Upozornění: Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů. Užití samotného Herceptinu je spojeno s určitým rizikem kardiotoxicity, současné podávání přípravku v kombinaci s antracykliny toto riziko zvyšuje. U nemocných, kterým byly antracykliny podávány v minulosti, je riziko kardiotoxicity nižší než při současném podávání. Bezpečnost pokračování léčby nebo opětovného zahájení léčby přípravkem u pacientů s projevy kardiotoxicity nebyla prospektivně hodnocena. Nicméně u většiny pacientů, u kterých došlo v pilotních studiích s přípravkem k rozvoji srdečního selhání, se klinický stav zlepšil po podání standardní léčby. U většiny pacientů se srdečními příznaky a prokázaným prospěchem z léčby se pokračovalo v týdenní terapii přípravkem Herceptin bez dalších klinických srdečních příhod.•Klinicky významné interakce: Studie lékových interakcí u lidí nebyly s přípravkem Herceptin prováděny. Riziko vzniku interakcí se současně užívanými přípravky proto nemůže být vyloučeno.•Hlavní klinicky významné nežádoucí účinky při léčbě Herceptinem v monoterapii nebo v kombinaci s paklitaxelem byly příznaky spojené s podáním infuzí (obvykle po první infuzi přípravku) - hlavně horečka a/nebo třesavka, méně často nauzea, zvracení, bolest, ztuhlost, bolest hlavy, kašel, závratě, vyrážka, astenie, dušnost; zřídka hypotenze, hypertenze, bronchospazmus, tachykardie, dechová tíseň, angioedém; alergické a hypersenzitivní reakce. Některé z těchto reakcí mohou být závažné. Dalšími četnějšími nežádoucími účinky byly bolesti břicha, astenie, bolest na hrudi, třesavka, horečka, bolest hlavy, nespecifikovaná bolest; průjem, nauzea, zvracení; artralgie, myalgie, vyrážka, vypadávání vlasů. Byly zaznamenány izolované případy závažných plicních příhod, které v několika případech vedly k úmrtí pacienta. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. U nemocných léčených přípravkem Herceptin byly zaznamenány některé projevy srdeční toxicity jako snížení ejekční frakce a příznaky srdečního selhání, např. dušnost, ortopnoe, zvýšený kašel, plicní edém a třetí srdeční ozva.•Dávkování a způsob podání: Herceptin by měl být podáván pouze nemocným s nádory se zvýšenou HER2 expresí, nebo nemocný jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 zjištěnou a vyhodnocenou odpovídající metodou. Léčba přípravkem Herceptin by měla být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie. Příslušné informace o dávkování a způsobu podání Herceptinu v monoterapii a ve výše uvedených kombinacích v nasycovacích a následujících dávkách viz platný Souhrn údajů o přípravku Herceptin.• Dostupná balení přípravku: Herceptin 150 mg, prášek pro koncentrát pro přípravu infuzního roztoku v injekční lahvičce.•Podmínky uchovávání: Při teplotě 2 °C až 8 °C. Po rekonstituci se sterilní vodou na injekce je rekonstituovaný roztok fyzikálně a chemicky stabilní po dobu 48 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C.•Datum poslední revize textu: 19. 1. 2010

21.1.2011 20:11:05

Účinná chemoterapie, se k terou lze žít

*

Nádorem aktivovaná Xeloda:

**

dominantní strategie léčby kolorektálního karcinomu nezbytná součást léčby pokročilého karcinomu prsu

* kapecitabin, účinná látka přípravku Xeloda, je neaktivní prekurzor, který je katalyticky aktivován především v nádorových buňkách a jeho aktivní metabolit dosahuje 21x vyšší koncentraci v nádoru než v plazmě (Souhrn údajů o přípravku Xeloda, platnost od 23. 3. 2010). Základní informace o přípravcích XELODA® 150 mg potahované tablety, XELODA® 500 mg potahované tablety: Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Ltd., Welwyn Garden City, Velká Británie. Registrační čísla: EU/1/00/163/001, EU/1/00/163/002. Účinná látka: Capecitabinum. Indikace: Adjuvantní léčba pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III (C dle Dukese). Léčba metastatického kolorektálního karcinomu. V kombinaci s docetaxelem léčba pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. V monoterapii léčba pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. Léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu. Kontraindikace: Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze. Známá přecitlivělost na kapecitabin, fluorouracil nebo některou z pomocných látek přípravku. Prokázaný deficit enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy. Těhotenství a kojení. Těžká leukopenie, neutropenie nebo trombocytopenie. Těžké jaterní poškození. Těžké renální poškození (clearance kreatininu < 30 ml/min). Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami (např. brivudin). Při existenci kontraindikace pro použití některého přípravku v kombinačním režimu nelze příslušný přípravek použít. Upozornění: Při užívání přípravku se může objevit těžký průjem, syndrom ruka-noha (palmárně-plantární erytrodysestézie nebo chemoterapií navozený akrální erytém). Nutno předcházet dehydrataci a v případě výskytu ji korigovat. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) by měla být léčba Xelodou okamžitě přerušena. S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní infarkt myokardu, angínu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické změny. Tyto nežádoucí účinky mohou být častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. V průběhu léčby přípravkem byla zaznamenána hypo- nebo hyperkalcémie. Opatrnost u pacientů s onemocněním centrálního nebo periferního nervového systému (např. mozkovými metastázami nebo neuropatií), u pacientů s diabetes mellitus nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy. Pacienti s jaterním poškozením by měli být pečlivě monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. U pacientů se středně závažným renálním poškozením je zvýšena incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně. Klinicky významné interakce: Při současném užívání s kumarinovými antikoagulancii (jako jsou S-warfarin nebo fenprokumon) byly zaznamenány poruchy koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Při současném užívání s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu. Kyselina folinová ovlivňuje farmakodynamiku přípravku Xeloda, jehož toxicita tak může být zvýšena. Byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU. Antacida s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého mírně zvyšují plazmatické koncentrace kapecitabinu a metabolitu 5´- DFCR. Mělo by být vyloučeno současné užívání allopurinolu a přípravku Xeloda. Maximální tolerovaná dávka přípravku Xeloda v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla 2 000 mg/m 2 denně. Hlavními klinicky významnými nežádoucími účinky u pacientů léčených monoterapií nebo kombinačním režimem byly gastrointestinální obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha), stomatitida, únava, syndrom ruka-noha. Projevy toxicity v důsledku podávání přípravku Xeloda mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). U starších nemocných (≥ 65 let) léčených Xelodou v kombinaci s jinými léky byl ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a 4. Další zaznamenané nežádoucí účinky, které se objevily u nemocných léčených přípravkem viz platné Souhrny údajů o přípravku Xeloda. Dávkování a způsob podání: Xeloda by měla být předepisována pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné zkušenosti s používáním protinádorových látek. Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha. Příslušné informace o dávkování a způsobu podání viz platné Souhrny údajů o přípravku Xeloda. Dostupná balení přípravku: Xeloda 60× 150 mg potahovaných tablet, Xeloda 120× 500 mg potahovaných tablet. Podmínky uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Datum poslední revize textu: 23. 3. 2010. Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. Léčivý přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Další informace o přípravku získáte z platných Souhrnů údajů o přípravku Xeloda nebo na adrese: Roche s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, tel.: 220 382 111. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) http://www.emea.eu.int/.

partner společnosti Roche


XEL/12.10/069/0751

** vyšší účinnost a nižší náklady v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva (Doležal T. Analýza nákladové efektivity capecitabinu v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva v podmínkách ČR. Farmakoekonomika 2011;1 v tisku)

MEDONET Pharma s.r.o. | Josefa Lady 16, 678 01 Blansko tel.: +420 516 412 333 | fax: + 420 516 412 333 | e-mail: [email protected] | www.medonet.cz

21.1.2011 20:11:07

Review

Capecitabin v terapii nádorů gastroezofageální oblasti Úvod Epiteliální nádory žaludku a břišní části jícnu tvoří skupinu častých nádorů. Histologická typizace nejčastěji odpovídá různým druhům adenokarcinomu. Biologické vlastnosti nádorů žaludku a distálního jícnu jsou podobné a nádory distálního jícnu často přerůstají na žaludek. V klinickém výzkumu jsou často obě onemocnění zařazována do jedné skupiny „gastroezofageálních“ nádorů a tento souhrnný termín užíváme v dalším textu. Zhruba polovina z nich je diagnostikována v pokročilém stadiu. Proto vedle léčby chirurgické mají významné postavení chemoterapie, biologická léčba a ozařování. Chemoterapie prošla od 70. let předchozího století vývojem, během něhož byly vyvinuty různé režimy s postupně se zvyšující účinností a variabilní toxicitou – (FAM, FAMTX, EAP, ELF, CF). Nejvíce zastoupenými účinnými látkami jsou platinové deriváty a fluorované pyrimidiny. V posledním desetiletí byl standardním režimem první řady režim ECF – epirubicin, cisplatina, 5-fluorouracil (5-FU). V tom je 5-FU aplikován formou kontinuální infuze po celou dobu trvání cyklu. Kontinuální infuze je tudíž „nekonečná“ a při ideálním průběhu se protrahuje po dobu podávání režimu ECF. To přirozeně přináší všechny atributy dlouhodobé kontinuální infuze, jakými jsou nutnost centrálního žilního přístupu, užívání přenosného infuzoru, rizika infekčních komplikací souvisejících s infuzním portem nebo centrálním žilním katetrem, případně i rizika katetrové sepse nebo tromboembolizmu. Samostatná chemoterapie s režimem ECF v první volbě je indikována jako paliativní léčba první řady u pokročilých nádorů a v omezené míře jako léčba neoadjuvantní u lokálně pokročilých nádorů s výhledem dosažení operability. V posledním desetiletí je v rozvinutých zemích mimo Asie považována za standard léčby pooperační (poresekční) adjuvantní chemoradioterapie s ozářením lůžka žaludku a rizikových spádových lymfatik podle

lokalizace primárního nádoru. Je to léčba provázená mnohými kontroverzemi, které počínají již u použitého chemoterapeutického režimu. V unikátní studii,(1) na jejímž základě se chemoradiace stala standardem, byl použit režim, který ani za jednoznačnou chemoradiaci považovat nelze, časový souběh chemoterapie a ozařování je pouze několikadenní. Variantou ale je kontinuální podání 5-FU po celou dobu ozařování. Rizika a komplikace kontinuální infuze po celou dobu minimálně pětitýdenního ozařování jsou podobná jako u režimu ECF. Orální podání fluorovaných pyrimidinů Orální formy fluoropyrimidinů byly vyvíjeny již záhy po zavedení výchozí látky, 5-FU, před půl stoletím. První z nich, tegafur, byl dokonce široce užíván v bývalém Československu. Další orální formy – S1 a UFT byly vyvíjeny a jsou užívány především ve východní Asii, zejm. v Japonsku a Korei. U nás byl registrován a od počátku právě uplynulého desetiletí je stále šířeji užíván preparát capecitabin (Xeloda®), prekurzor 5-FU. V současné době jsou režimy s capecitabinem zavedené do standardní terapie nádorů kolorekta, mammy a do určité míry i u nádorů gastroezofageálních.

29

Capecitabin je zvláště u nádorů GITu (na rozdíl od nádorů mammy) považován za náhradu 5-FU. K tomu přispěla i představa, že prekurzor – capecitabin metabolizující se na účinnou látku – 5-FU, svou kinetikou simuluje kontinuální podání 5-FU, hojně využívané právě u nádorů GITu. Navíc kontinuální podání 5-FU bylo srovnávacími studiemi u nádorů kolon ověřeno jako nejúčinnější.(2) V tomto kontextu vzniká několik základních otázek: • Lze skutečně považovat orální podání capecitabinu z hlediska farmakokinetiky pouze za náhradu kontinuální infuze 5-FU? • Jsou režimy s capecitabinem u nádorů gastroezofageálních stejně účinné jako režimy s kontinuálním 5-FU? (Potvrdila se analogie s nádory kolorekta?) • Bude capecitabin vhodný pro kombinaci s biologickou léčbou (jako u nádorů kolorekta)? • Lze capecitabin využít i pro chemoradiaci gastroezofageálních nádorů, podobně jako u nádorů rekta?



21.1.2011 20:11:10

Review Farmakologická data Farmakokinetické parametry capecitabinu jsou dobře popsány. Capecitabin je bioaktivován v játrech na 5 deoxyfluorocytidin (5DFCR) a 5 deoxyfluorouridin (5-DFUR), dále ve tkáních včetně nádorové na 5-FU. (Obrázek č. 1) Obrázek 1: Metabolismus capecitabinu

30

Další přeměna spočívá v katabolismu nebo anabolismu 5-fluorouracilu do aktivní formy – FdUMP nebo katabolismu do neúčinných forem fluoro-beta-alanin (F-BAL). (Obrázek č. 2) Obrázek 2: Metabolismus 5-FU

Bioaktivace je rychlá, plazmatické hladiny 5-DFCR a 5-DFUR dosahují maxima cca za 2 hod. po orální aplikaci capecitabinu. Hladina 5-FU v cirkulaci dosahuje maxima cca za 2 hod. 30 min. a vrací se k neměřitelným hodnotám do 6 hod. Při podávání po dobu 14 dní nebyly pozorovány významné rozdíly v kinetice a není patrná tendence k akumulaci. F-BAL dosahuje maxima po 3,3-3,8 hod. a klesá s poločasem 2,5-2,7 hod. Lze srovnat plochu pod křivkou (AUC) pro 5-FU při 2 možnostech: buď po podání samotného 5-FU formou kontinuální infuze (300 mg/m2/den) nebo po orálním podání capecitabinu (1 250 mg/m2, 2x denně, interval 12 hod.). AUC je 1,6x větší po kontinuální infuzi. Mj. při podání 5-FU formou bolu je AUC 6-22x vyšší než po capecitabinu.(3) Z farmakokinetických dat je patrné, že aplikace capecitabinu si-

muluje kontinuální infuzi 5-FU velmi omezeně, podobná je AUC, ale o kontinuální expozici 5-FU nejde. Přitom je z klinických studií patrné, že protinádorová účinnost kontinuální infuze 5-FU a capecitabinu aplikovaného v intervalu 12 hod. je obdobná. Capecitabin svým efektem nahrazuje kontinuální infuzi 5-FU, ale nesimuluje ji. Plazmatické hladiny 5-FU jsou pro účinnost capecitabinu méně významným faktorem. Finální konverze 5-DFUR na 5-FU probíhá ve tkáních a je závislá na koncentraci konvertujícího enzymu thymidinfosforylázy (TP). Po aplikaci capecitabinu proto převyšuje tkáňová hladina 5-FU hladinu plazmatickou, a to v poměru 8-10:1. Navíc řada prací prokazuje, že aktivita TP je vyšší v nádorových tkáních než v okolní tkáni zdravé, a to v průměrně 3,2x. To zajišťuje určitou selektivitu efektu a navýšení koncentrace 5-FU v nádoru proti koncentraci plazmatické v poměru až 20:1.(4) Aktivita TP je pak mnohem významnějším faktorem pro účinnost capecitabinu než plazmatická koncentrace. Neméně významným faktorem je aktivita katabolického enzymu dihydropyrimdindehydrogenázy (DPD). Tkáňová (nádorová) koncentrace 5-FU je za současného působení konvertujícího a katabolického enzymu dána určitou dynamickou rovnováhou, resp. poměrem jejich aktivit. To potvrzují originální práce Ischikawy a spol. u experimentálních nádorů.(5) Poměr aktivit TP vs. DPD koreluje s účinností 5-dFURd, UFT a zejm. capecitabinu.(6,7) Poměr koncentrace DPD v nádorové vs. zdravé tkáni nebyl určen tak jednoznačně jako u TP, evidentní je velká variabilita v různých tkáních včetně nádorových. Z hlediska tkáňové, selektivní, konverze 5-DFUR na 5-FU je význam plazmatické kinetiky 5-FU pro protinádorovou účinnost malý. Capecitabin je sice prekurzorem 5-FU, ale pro jeho efekt je určující, s jakou kinetikou se konvertuje z 5-DFUR na 5-FU, a to intracelulárně. TP je masivně exprimována u cca poloviny adenokarcinomů žaludku. TP je identická s angiogenním faktorem PD-ECGF – „Platelet Derived Endothelial Cell Growth Factor“.(8) Proto lze zvýšené expresi TP přisuzovat pozitivní prediktivní hodnotu pro terapii fluorovanými pyrimi-



21.1.2011 20:11:14

Review diny včetně capecitabinu. Zároveň ale má negativní prognostickou hodnotu pro gastroezofageální adenokarcinom obecně.(9) I přes dostatečnou evidenci se TP jako prediktor běžně nestanovuje.

(zkratky a režimy jsou uvedené v Tabulce č. 1) u celkového počtu 1 002 probandů. V parametrech přežívání, včetně rizika úmrtí („hazard ratio“ - HR), a parametrech doby do relapsu byla ekvipotence prokázána, a to pro capecitabin a 5-FU i pro platinové deriváty.

Capecitabin u gastroezofageálních nádorů – paliativní a neoadjuvantní indikace Porovnání účinnosti capecitabinu a 5-fluorouracilu bylo u gastroezofageálních nádorů předmětem studií fáze III – „REAL-2“ a „ML17032“.(10,11) Obě studie zařazovaly nemocné s pokročilými gastroezofageálními nádory. Studie REAL-2 byla navržena s cílem prokázat ekvipotenci („noninferiority“) capecitabinu a 5-FU v tripletu (trojkombinaci) a současně prokázat ekvipotenci oxaliplatiny a cisplatiny. Vznikla tak čtyřramenná studie srovnávající režimy ECX, ECF, EOX, EOF

Studie ML 17032 byla navržena také s cílem prokázat ekvipotenci 5-fluorouracilu a capecitabinu v dubletovém režimu s cisplatinou, tzn. CF vs. CX. V parametrech přežívání bez progrese a celkového přežívání byla ekvipontence prokázána. Navíc v parametru počtu odpovědí na léčbu („response rate“ – RR) je signifikantní výhoda u režimu CX (41 % vs. 29 %, p = 0,03). Toxicita vychází v obou studiích bez výrazných rozdílů. Obě studie dostatečně prokázaly, že u pokročilých gastroezofageálních nádorů může kontinuální infuze 5-FU být bezpečně nahrazena capecitabinem. Detailní údaje ze studií REAL-2 a ML17032 jsou uvedené v Tabulce č. 1.

Tabulka 1: Porovnání výsledků studií REAL-2 a ML 17032 Parametr

Studie REAL-2 (10)

Studie ML 17032(11)

n

1 002

276

Hypotéza

Non-inferiority v OS capecitabin vs. 5-FU, oxaliplatina vs. cisplatina

Non-inferiority capecitabin vs. 5-FU

Dg.

Pokročilé nádory žaludku a gastroezofageální junkce, inoperabilní

Pokročilé nádory žaludku, inoperabilní

Randomizace

1:1:1:1 (265:245:250:244)

1:01 (139:137)

Terapie

Chemoterapie* ECF vs. ECX vers. EOF vs. EOX

Chemoterapie* CF vs. CX

ECF 9,9 M

CF 9,3 M

ECX 9,9 M

CX 10,5 M

Celkové přežívání („overall survival“) OS (medián měs.)

EOF 9,3 M

Pozn.

31

Non-inferiority 5-FU vs. capecitabin v 95 % CI prokázána v obou studiích

EOX 11,2 M

Doba do progrese (medián měs.)

ECF 6,2 M

CF 6,2 M

ECX 6,7 M

CX 7,6 M Bez signifikantních rozdílů v obou studiích

EOF 6,5 M EOX 6,8 M

Léčebná odpověď („response rate“) RR

ECF 40,7 %

CF 32%

ECX 46,4 %

CX 46%

p = 0,02 ve studii ML 17032

EOF 42,4 % Nesignifikantní rozdíly ve studii REAL-2 EOX 47,9 %



21.1.2011 20:11:21

Review *Schemata chemoterapie: ECF – epirubicin 50 mg/m2 d1, CDDP 60 mg/m2 d1, 5-FU 200 mg/m2 CI d 1-21, q21d ECX – epirubicin 50 mg/m2 d1, CDDP 60 mg/m2 d1, capecitabin 625 mg/m2 2xd d1-21, q21d EOF – epirubicin 50 mg/m2 d1, oxaliplatina 130 mg/m2, 5-FU 200 mg/m2 CI d1-21, q21d EOX – epirubicin 50 mg/m2 d1, oxaliplatina 130 mg/m2, capecitabin 625 mg/m2 2xd d1-21, q21d CF – CDDP 80 mg/m2 d1, 5-FU 800 mg/m2 CI d1-5 CX – CDDP 80 mg/m2 d1, capecitabin 1000 mg/m2 2xd d 1-14

32

Následná poněkud neobvyklá metaanalýza dvou uvedených studií(12) opět potvrzuje „non-inferiority“ capecitabinu vs. kontinuální infuze 5-FU. Navíc ještě prokazuje určitou výhodu capecitabinových režimů v parametru celkového přežívání – medián 322 dní vs. 285 dní, p = 0,027. Tento výsledek má nevýznamný praktický dopad. Navíc je ale patrný signifikantní rozdíl v počtu dosažených odpovědí (response rate) – 45,6 % vs. 38,4 %, p = 0,006. Ten již má praktický výstup pro neoadjuvantní chemoterapii. Podíl odpovědí lze interpretovat i tak, že významná část nemocných, kteří dosáhli odpovědi na léčbu, mohou také dosáhnout operability, tzn. dospět ke kurativní terapii. Toxicita jednotlivých režimů nepřekročila rizika evidovaná z předchozích studií a neomezuje užití kteréhokoliv z režimů. V capecitabinových režimech podle očekávání dominuje hand-foot syndrom (st. III a IV 3,1 %-10,3 %), neutropenie (st. III a IV 27,6 %

-41,7 %) a tromboembolizmus (5,6 %-6,1 %). Kromě výskytu hand-foot syndromu není mezi režimy signifikantní rozdíl. Při zřejmé ekvipotenci capecitabinu a 5-FU ve standardních režimech byl capecitabin zařazen i do studií ověřujících benefit dalšího rozšíření chemoterapie, a to o biologickou léčbu. Variabilní údaje o expresi HER2 (6-35 %) vedly ke screeningu v rámci studie ToGA u 3 807 nemocných s pokročilými gastroezofageálními nádory.(13) HER2-pozitivita (imunohistochemicky semikvantitativně 3+ nebo FISH pozitivita) je patrná ve 22,1 %. Je signifikantní rozdíl mezi pozitivitou u nádorů gastroezofageální junkce a nádorů distálně od kardie (33,2 %, resp. 20,1 %). 594 nemocných s HER2-pozitivitou bylo randomizováno k chemoterapii (CDDP + capecitabin nebo 5-FU) s trastuzumabem (podáváným do progrese) nebo k chemoterapii samotné. V parametru celkového přežívání je patrný signifikantní rozdíl ve prospěch terapie s trastuzumabem.(14) Podobně ve studii AVAGAST je 774 nemocných randomizováno k chemoterapii (CDDP + capecitabin nebo 5-FU) s bevacizumabem nebo k chemoterapii samotné.(15) V parametrech přežívání bez progrese a podílu odpovědí (response rate) je patrný signifikantní rozdíl ve prospěch kombinace s bevacizumabem. V parametru celkového přežívání signifikantní rozdíl není. Údaje z obou studií jsou uvedeny v Tabulce č. 2.

Tabulka 2: Data ze studií ToGA a AVAGAST Parametr

Studie ToGA (14)

Studie AVAGAST (15)

n

594

774

Dg.

Pokročilé gastroezofageální nádory inoperabilní vč. rekurencí HER2-pozitivní***

Pokročilé gastroezofageální nádory, inoperabilní

CDDP + 5-FU/capecitabin* vs. CDDP + 5-FU/capecitabin* + trastuzumab**

CDDP + 5-FU/capecitabin* (n = 387) vs. CDDP + 5-FU/capecitabin*

Terapie

+ bevacizumab (n = 387) CHT 11,1 M Celkové přežívání („overall survival“) OS (medián měs.)

CHT + trastuzumab 13,5 M

Léčebná odpověď („response rate“) RR

CHT + trastuzumab 47,3 %

CHT 10,1 M p=0,0048

p = 0,1002 CHT + bevacizumab 12,1 M

CHT 34,5 %

CHT 29,5 % p = 0,0017

p = 0,0121 CHT + bevacizumab 38,0 %

* Režimy s 5-FU nebo capecitabinem jsou zahrnuty jako rovnocenné ** Trastuzumab podáván trvale do progrese onemocnění *** Pozitivita imunohistochemicky +++ (HercepTest®) nebo FISH pozitivní



21.1.2011 20:11:23

Review Obě studie fáze III zařazují capecitabin jako zaměnitelný ekvivalent 5-FU. Obě studie jsou v souladu s dalším trendem v léčbě gastroezofageálních nádorů. Ten směřuje k zavádění biologické terapie spíše než k rozšiřování cytostatické terapie. Studie fáze II s látkami, jakými jsou everolimus nebo sunitinib zatím nepřinesly jednoznačné výsledky.(16) V tomto kontextu již není nutné dále porovnávat dosud zavedené orální vs. infuzní formy fluoropyrimidinů. Ekvipotence je verifikována dostatečně, případná výhoda jedné z forem je pravděpodobně málo významná a obtížně prokazatelná. Navíc by průkaz potenciálně malého benefitu neměl žádný efekt. Pokud nejsou signifikantní rozdíly ani v toxicitě, zůstává hlavní rozdíl v compliance nemocného a ta je jednoznačně ve prospěch orální formy nad kontinuální infuzí. Orální formy jsou výhodné i proto, že další zkoušené prostředky biologické terapie jsou také v orální formě a aplikační schémata se zjednodušují. Chemoradioterapie gastroezofageálních nádorů Základem kurativní léčby gastroezofageálních nádorů je radikální resekční výkon. Vysoké riziko metachronního relapsu formou lokální recidivy nebo vzdálených metastáz vedlo již před 20 lety k otevření studií adjuvantní chemoterapie. Do současnosti se výhody jakékoliv adjuvantní chemoterapie nepodařilo formou randomizované studie fáze III prokázat. První standardní adjuvantní léčbou se stala chemoradioterapie na základě studie „Intergroup-0116 study“.(1) Ta prokázala signifikantní benefit pooperačního ozáření lůžka žaludku a spádových lymfatik v kombinaci s chemoterapií FUFA, a to v parametru snížení rizika lokální recidivy v parametru délky přežívání. Přestože se pooperační chemoradiace na základě této studie rychle stala standardem v západním světě, vyvolává stále řadu kontroverzí. Prvořadá je otázka, zda přínos pooperační chemoradiace lze nahradit rozsáhlejší resekcí v oblasti lymfatik. Odvíjí se od analýzy provedených resekcí ve studii Intergroup-0116, kde D2 resekce tvořila pouze 10% podíl. V asijských zemích, zejm. v Japonsku, kde jsou resekce lymfatik vedené velmi precizně a ve větším rozsahu pooperační chemoradiace, nikdy standardem nebyla. Naproti tomu studie nizozemských autorů neprokázaly(17, 18) benefit D2 resek-

ce ve smyslu délky přežívání, což je zřejmě dáno vyšší morbiditou a mortalitou v souvislosti s výkonem. A v neposlední řadě v souboru nemocných po D2 resekci korejských autorů(19) byl prokázán benefit pooperační chemoradiace s 5-FU, a to v parametru délky přežívání. Zásadním předmětem kritiky ve studii Intergroup-0116 je toxicita, která umožnila dokončit terapii, a tudíž vstoupit do hodnocení, pouze 63 % nemocných, což tvoří zásadní výběrové bias. Další kontroverzí je schéma aplikované chemoradiace ve studii Intergroup-0116. Konkomitantní chemoterapie je podávána pouze první čtyři a poslední tři dny ozařování a navíc jsou 3 pětidenní cykly chemoterapie FUFA, 1 před a 2 po chemoradiaci. Není použita kontinuální infuze 5-FU, ale starší bolusové režimy NCCTG.(20) Techniky radioterapie lze obtížně posuzovat na základě informace z publikace, kde jejich popis chybí. Nicméně studie byla vedena v letech 1991-1998, kdy standardem bylo ozařování podjaterní krajiny, resp. lůžka žaludku ze 2 protilehlých polí, takže není pochyb o tom, že současnými technikami lze dosahovat menší morbidity. Fluorované pyrimidiny v chemoradiaci gastroezofageálních nádorů Podobně jako u nádorů rekta se jako nejúčinnější režim chemoradiace nabízí kontinuální infuze 5-FU po celou dobu ozařování. Její účinnost nikdy samostatnou randomizovanou studií ověřována nebyla. U gastroezofageálních nádorů se vyvíjejí další režimy zahrnující více účinných látek a obsahujících i chemoradiaci vycházející z kontinuální infuze 5-FU jako standardního základu. V několika studiích je zahrnuta v chemoradiaci současně s paclitaxelem nebo cisplatinou (PCF režim, PF režim).(21,22) Tyto studie zatím přinášejí informace zejména o toxicitě, ke standardnímu pooperačnímu, případně neoadjuvantnímu režimu nedospěly. Otázka nahrazení kontinuální infuze 5-FU capecitabinem v chemoradiaci formou randomizované studie také řešena nebyla a pravděpodobně nebude. Proveditelnost u gastroezofageálních nádorů byla ověřena v několika studiích fáze I a II,(23, 24) které potvrdily dávkování obdobné jako u nádorů rekta (825 mg/m2 2x denně) a bezpečnost režimu v intencích známého profilu toxicity. Retrospektivní nerandomizovaná studie autorů ze Singapuru(25) analyzovala výsledky: a/ Chemoradiace s capecitabinem 825 mg/m2 2x denně, včetně následujících 6 cyklů capecitabinu. b/ Chemoradiace bolusovým režimem FU FA (schéma podle studie „Intergroup – 0116“). c/ Chemoterapie samotné, blíže nespecifikované. U všech nemocných předcházela gastrektomie D2. Nejde o přímé porovnání kontinuální infuze a capecitabinu. Kromě toho, že poskytuje zejména zajímavou statistickou hříčku, je patrné, že v parametru mediánu doby přežívání bez relapsu ani celkové doby přežívání není signifikantní rozdíl. Navíc orální forma,

33



21.1.2011 20:11:26

Review capecitabin, je dobře snášena i po gastrektomii. Toxicita st. 3-4 je pouze v 5 % a u capecitabinu jsou podle předpokladu dominující průjmy. Statistické údaje a výsledky studie jsou sumarizovány v Tabulce č. 3. Určitě zajímavý nález představuje nesignifikantní rozdíl mezi chemoradioterapií a chemoterapií samotnou, zvláště za stavu, kdy žádné porovnání chemoradiace a chemoterapie samotné formou randomizované studie neexistuje. Nespecifikované režimy chemoterapie v retrospektivní a nerandomizované studii ale brání jakýmkoliv dalším rozvahám. Tabulka 3: Výsledky retrospektivní studie pooperační chemoradiace vs. chemoterapie(25)

34

Parametr

Chemoradiace 5-FU

Chemoradiace capecitabin*

Chemoterapie

n

52

33

23

Celkové přežívání („overall survival“) OS (medián měs.)

54

53

44

Hazard ratio v 95 % CI**

0,89 (0,428-1,856) p = 0,8

1

1,19 (0,494-2,882) p = 0,7

Přežívání bez relapsu („recurrence free survival“) RFS (medián měs.)

35

52

25

Hazard ratio v 95 % CI**

0,97 (0,477-1,966) p = 0,9

1

1,03 (0,433-2,444) p = 0,9

* Referenční režim ** Porovnání s referenčním režimem O ekvipotenci, resp. zaměnitelnosti kontinuální infuze 5-FU a capecitabinu zřejmě u chemoradiace gastroezofageálních nádorů pochybovat nelze, byť z hlediska „evidence based medicine“ by randomizovaná studie prokazující „non-inferiority“ byla vhodná. Ta ale pravděpodobně vedena a ukončena nikdy nebude. Analogická situace je u podstatně častější indikace – předoperační chemoradiace ca rekta. V prostředí, kdy je naléhavou otázkou výzkumu zařazení dalších účinných látek, včetně biologické terapie, měla nekonečná studie NSABP R-04, porovnávající capecitabin a kontinuální infuzi 5-FU s cílem průkazu „non-inferiority“, problémy se zařazováním nemocných, byť uzavření studie bylo předpokládáno na konec května 2010.(26) Závěry Fluorované pyrimidiny jsou standardní součástí chemoterapie nádorů zažívacího traktu, včetně gastroezofageálních. Běžná schémata chemoterapie byla vyvíjena s původní látkou 5-FU. Nevýhoda parenterální aplikace 5-FU se obnažila po ověření vyšší účinnosti kontinuální aplikace v 90. letech předchozího století. Proto byly

vyvinuty a klinicky zkoušeny orální varianty – buď prekurzory, capecitabin, nebo kombinované preparáty s modifikovaným metabolismem 5FU (S1 a UFT). Všechny mají farmakokinetické i farmakodynamické předpoklady ke stejnému nebo vyššímu efektu jako 5-FU. Randomizovanými studiemi byla „non-inferiority“ ověřena a byla vyvinuta standardní aplikační schémata, gastroezofageální nádory nevyjímaje. Režimy ECX, CX, DCX, DOX patří do základního armamentária. V oblasti chemoradiace je ekvipotence orálních forem zkoumána méně, předmětem zájmu je pouze capecitabin. Randomizované studie „non-inferiority“ chybějí a v rychlém rozvoji dalších chemoradiačních schémat současně s rozvojem ozařovacích technik není čas ani prostor je provádět. Přesto ale orální formy, resp. capecitabin do standardní chemoradiace nádorů GITu, včetně gastroezofageálních evidentně patří.

Literatura 1. Mcdonald JS, Smalley SR, Benedetti J, Scott A, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-730. 2. Rougier P, Buyse M, Ryan L, Hansen R, et al. Meta-analysis of all trials comparing intravenous bolus administration to continuous infusion of 5-fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer. Proc. ASCO 1997;Abst. 946. 3. Coustére C, Mentré E, Sommadossi JP, Diasio RB, et al. A mathematical model of the kinetics of 5-FU and its metabolites in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 1991; 28:123-9. 4. Schueller J, Cassidy J, Dumont E, Ross B. Preferential activation of capecitabine in tumor following oral administration to colorectal cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297. 5. Ishikawa T, Sekiguchi F, Fukase Y, et al. Positive correlation between the efficacy of capecitabine and doxifluridine and the ratio of thymidine phosphorylase to dihydropyrimidinedehydrogenase activities in tumors in human cancer xenografts. Cancer Res 1998;58:685-690. 6. Terashima M, Fujiwara H, Takagane A, et al. Role of thymidine phosphorylase and dihydropyrimidinedehydrogenase in tumor progression and sensitivity do doxifluridine in gastric cancer patients. Eur J Cancer 2002;38:2375-2381 7. Blanquicett C, Gillespie Y, Nabors LB, Miller CR, et al. Induction of thymidine phosphorylase in both irradiated and



21.1.2011 20:11:28

Review shielded, contralateral human U87MG glioma xenografts: Implications for a dual modality treatment using capecitabine and irradiation. Molecular Cancer Therapeutics 2002;1:1139-1145. 8. Yu EJ, Lee Y, Rha SY, Kim TS, et al. Angiogenic factor tymidine phosphorylase increases cancer cell invasion activity in patients with gastric adenocarcinoma. Mol Cancer Res 2008;6:1554-1566. 9. Saito J, Tsujitani S, Oka S, Kondo A, et al. The expression of thymidine phosphorylase correlated with angiogenesis and the efficacy of chemotherapy using fluorouracil derivatives in advanced gastric carcinoma. Br J Cancer 1999;81:484-489. 10. Cunningham D, Starling N, Rao S, Iveson T, et al. Capecitabine and Oxaliplatin for Advanced Esophagogastric Cancer. N Engl J Med 2008;358:36-46. 11. Kang YK, Shin DB, Chen J, et al. Randomized phase III trial of capecitabine/cisplatin (XP) vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2006, LBA 4108. 12. Okines AFC, Norman AR, McCloud P, Kang YK, et al. Meta-analysis of the REAL-2 and ML17032 trials: Evaluating capecitabine-based combination chemotherapy and infused 5-fluorouracil-based combination chemotherapy for the treatment of advanced oesophago-gastric cancer. Ann Oncol 2009;20:1529-1534. 13. Bang Y, Chung H, Xu J, Lordick F. Pathological features of advanced gastric cancer (GC): Relationship to human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) positivity in the global screening programme of the ToGA trial. Proc. ASCO 2009, Abst. 4556. 14. Van Cutsem E, Kang YK, Chung H, Shen L. Efficacy results from the ToGA trial: A phase III study of trastuzumab added to standard chemotherapy in first-line human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2009, LBA 45009. 15. Kang YK, Ohtsu A, Van Cutsem E, Rha SY. AVAGAST: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer. Proc. ASCO 2010, LBA 4007. 16. Rosati G, Ferrara D, Manzione L. New perspectives in the treatment of advanced or metastatic gastric cancer. World J. Gastroenterol. 2009;15:2689-2692. 17. Bonenkamp JJ, Hermans J, Sasako M, van de Velde CJ, et al. Extended lymf-node dissection for gastric cancer. N Engl J Med 1999;340:908-914. 18. Hartgrink HH, van de Velde CJ, Putter H, Bonenkamp JJ. et al. Extended lymph-node dissection for gastric cancer: Who may

benefit? Final results of the randomized Dutch gastric cancer group trial. J Clin Oncol 2004;22:2069-2077. 19. Kim S, Lim DH, Lee J, Kang YK, et al. An observational study suggesting clinical benefit for adjuvant postoperative chemoradiation in a population of over 500 cases after gastric resection with D2 nodal dissection for adenocarcinoma of the stomach. Int J Radiat Oncol Bio. Phys 2005;63:1279-1285. 20 Poon MA, OĆonnell, Moertel CG, et al. Biochemical modulation of fluorouracil: Evidence of signifiant improvememnt of survival and quality of life in patients with advanced colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1989;7:1407-1418. 21. Schwartz GK, Winter K, Minsky BD, Crane C, et al. Randomized phase II trial evaluating two paclitaxel and cisplatin containing chemoradiation regiment as adjuvant therapy in resected gastric cancer (RTOG-0114). J Clin Oncol 2009;27:1956-1962. 22. Ajani JA, Mansfield PF, Crane CH, Wu TT, et al. Paclitaxel-based chemoradiotherapy in localized gastric carcinoma: degree of pathologic response and not clinical parameters dictated patient outcome. J Clin Oncol 2005;23:1237-1244. 23. Jansen EP, Boot H, Saunders MP, Crosby TD, et al. A phase I-II study of postoperative capecitabine-based chemoradiotherapy in gastric cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007;69:1424-1428. 24. Lee HS, Choi Y, Hur WJ, Kim HJ, et al. Pilot study of postoperative adjuvant chemoradiation for advanced gastric cancer: Adjuvant 5-FU/cisplatin and chemoradiation with capecitabine. World J Gastroenterol 2006;12:603-607. 25. Tham CK, Choo SP, Poon DYH, Toh HC, et al. Capecitabine with radiation is an effective adjuvant therapy in gastric cancers. World J. Gastroenterol. 2010; 16:3709-3715. 26. http://www.cancer.gov/clinicaltrials/NSABP-R-04

35

MUDr. Pavel Vítek, Ph.D. MUDr. Petra Holečková MUDr. Miroslav Pála MUDr. PharmDr. Jan Dvořák Ústav radiační onkologie FN Na Bulovce, 1. LF UK, Praha e-mail: [email protected]



21.1.2011 20:11:31

Review

Novel Therapeutic Targets in Non-Small Cell Lung Cancer

36

Abstract The development of personalized medicine with a focus on novel targeted therapies has supplanted the one-size-fits-all approach to the treatment of many cancers, including non-small cell lung cancer (NSCLC). Targeted therapies, if given to a patient subpopulation enriched by the presence of relevant molecular targets, can often abrogate cell signaling that perpetuates cancer progression. Critical targets activating pro-cancer pathways include, but are not limited to, epidermal growth factor receptor (EGFR), MET, vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor (VEGFR), KRAS, HER2, EML4-ALK, PIK3CA, and insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R). Some target-directed therapies, such as EGFR tyrosine kinase inhibitors and anti-VEGF monoclonal antibody, have already been approved for clinical use. Others, such as those targeted to MET, VEGFR, EML4-ALK, and IGF-1R, are in clinical testing. This review describes molecular targets in NSCLC that are in development or being clinically applied and their implications for developing novel anticancer therapies for this previously refractory malignancy. Introduction The treatment outcomes in advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) remain unsatisfactory. Standard-of-care palliative chemotherapeutic regimens only modestly prolong survival.(1, 2) Major discoveries in the molecular biology of human malignancies has led to successful application of targeted therapeutic strategies in several cancers.(3-6) Substantial progress has been made towards understanding the tumor biology of NSCLC during the last five years. Epidermal receptor growth factor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) (erlotinib) and antibody targeting vascular endothelial growth factor (VEGF) (bevacizumab) have been approved for clinical use.(7, 8) In addition, other therapies targeting EGFR, MET, VEGF receptor (VEGFR), EML4-ALK, HER2, insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R), and others are in clinical testing.(9-11) Furthermore, the first results of large-scale efforts investigating relevant molecular aberrations have been recently published.(12, 13) This article delineates the role of molecular targets in NSCLC that are in development or being clinically applied. EGFR EGFR is instrumental in activating the PI3K/AKT/mTOR and

RAS/RAF/MEK/MAPK signaling pathways in solid tumors (Figure 1).(14) These pathways are important in tumor cell growth, local invasion, angiogenesis, protein translation, autophagy, and cell metabolism. EGFR gene amplification is present in 30% to 60%(15-17) of NSCLC cases. Furthermore EGFR mutations in the tyrosine kinase domain are found in approximately 10% of Caucasian patients and in more than 30% of East Asian patients with NSCLC (Table 1).(18-21) EGFR has been clinically investigated for more than a decade as a potential target for anticancer therapy. Therapeutic strategies for targeting EGFR include TKIs and monoclonal antibodies. EGFR tyrosine kinase inhibitors alone Two principal EGFR TKIs, erlotinib and gefitinib, demonstrated promising clinical activity.(7, 22) Erlotinib, gained Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMEA) approval based on the results of a pivotal international phase III trial, which demonstrated a survival advantage compared to placebo (6.7 months versus 4.7 months, hazard ratio [HR] 0.70, p < 0.001) in previously treated patients with advanced NSCLC (Table 2).(7) In a retrospective subanalysis, erlotinib yielded better results in women, never-smokers, and in patients with adenocarcinomas. However, there was a 2.1 month overall survival (OS) benefit in the same retrospective analysis, even in the subgroup of male smokers with squamous-cell carcinoma, who would theoretically be the most disadvantaged population.(23) Tissue samples were available from 24% of patients for EGFR mutation analysis. Patients who had tumors with classic EGFR-activating mutations had a hazard ratio (HR) for death of 0.65, but this was not statistically significant which may have been attributed to the small number of patients assessed, as only 19 patients had EGFR activating mutations. A trial testing gefitinib versus placebo in previously treated patients with advanced NSCLC showed no survival advantage despite the robust sample size



21.1.2011 20:11:33

Review (n = 1.692) (Table 2).(24) Median survival trended toward favoring gefitinib (5.6 months versus 5.1 months, p = 0.087), and time to treatment failure was longer in the gefitinib group than in the placebo group (3.0 versus 2.6 months, p = 0.0006) (Table 2). Preplanned subgroup analyses demonstrated a significantly longer survival in the gefitinib group than in the placebo group for patients who would be anticipated to have an increased rate of EGFR-activating mutations, including never-smokers (median survival 8.9 versus 6.1 months, p = 0.012), and in patients of East Asian origin (median survival 9.5 versus 5.5 months, p = 0.01). Similar to the erlotinib study, other retrospective efforts have attempted to identify possible predictors of better outcomes in NSCLC.(15) However, in this study, tissue samples were only available in 27 % of cases. EGFR mutations were detected in 12% of tested samples. In this study, a striking difference in the response rate (RR) to gefitinib was observed in patients harboring EGFR mutations compared to patients with wild-type EGFR (37.5 % versus 2.6 %). Unfortunately, the responding subgroup was too small to be evaluated for survival. Why phase III studies showed improved OS only for erlotinib and not for gefitinib remains to be fully understood, particularly in view of various other positive study findings. While erlotinib may, in fact, be superior to gefitinib, the two agents have not been compared directly with each other, so that there are no data to support a true difference between their efficacies. Furthermore, the RRs (8.9 % for erlotinib and 8 % for gefitinib) were similar for the two agents in both randomized studies, and the median time to failure for gefitinib (3 months) was somewhat longer than the median progression-free survival (PFS) with erlotinib (2.2 months) (Table 2).(7, 24) A second possibility is that subsequent therapy had a role in OS. Both agents were associated with small, but statistically significant prolongations of PFS or time to treatment failure. A third possibility may reside in the diverse patient populations being treated. Simulations have demonstrated that if an agent works only in a small subpopulation of patients exhibiting a drug target, and not in populations that do not exhibit the target, then very small differences in the proportions of patients expressing the target can determine whether an agent will or will not have

a significant impact on survival.(25) Additionally, patients treated on the erlotinib study demonstrated a higher median RR to prior therapy than patients treated on the gefitinib trial (38 % for erlotinib versus 18 % for gefitinib), which suggests the possibility of causative differences between the two study populations themselves. Importantly, erlotinib, unlike gefitinib, was administered at the maximum tolerated dose and was associated with a higher probability of patients developing a rash than gefitinib. It is well documented that the efficacy of EGFR TKIs correlates directly with rash severity.(26) Despite the fact that higher doses of gefitinib did not show better efficacy in earlier phase II trials,(27, 28) the possibility that gefitinib was dosed suboptimally in the phase III population cannot be completely disregarded. The hypothesis that gefitinib is active in patients harboring EGFR mutations was tested in a small phase II trial.(29) In total, 30 EGFR mutation-positive patients were enrolled, including 22 with a poor Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 3 or 4. The overall RR was 66% and the total disease control (complete response, partial response, stable disease) rate was 90 %. The performance status improvement rate was 79 %, and 68 % of the 22 patients improved from performance status 3 at baseline to performance status 1. Median PFS reached 6.5 months and median OS 17.8 months. These observations were confirmed in another phase II trial, which enrolled 31 patients with advanced NSCLC and underlying EGFR mutations. (30) Only two patients progressed on therapy, demonstrating an overall RR of 55 %, median PFS of 9.2 months, and projected OS of 17.5 months. Of the two patients who progressed, one had MET amplification, in keeping with the preclinical observation that MET amplification confers resistance to EGFR TKIs.(31) The Spanish Lung Cancer Group screened 2.105 chemonaïve or previously treated patients with NSCLC and found EGFR mutations in 350 patients (16.6 %). Of these 350 patients, 217 were treated with erlotinib, yielding an overall RR of 70.6 %, median PFS of 14 months and median OS of 27 months.(19) In the first-line setting, Mok et al.(32) carried out a large phase III randomized trial comparing gefitinib with standard carboplatin/paclitaxel chemotherapy in chemonaïve East Asian patients with advanced lung adenocarcinoma who had a limited history of smoking (never-smokers and ex-light-smokers). The trial was designed as a noninferiority study in which the patient population was enriched by inclusion criteria to increase the likelihood of response to gefitinib based on retrospective observations from earlier studies.(7, 24) More than 1.200 patients were randomized (Table 2). The trial exceeded its primary endpoint (noninferiority), showing in the intent-to-treat population a 26% risk reduction of disease progression with gefitinib (HR 0.74, 95 % CI 0.65-0.85, p < 0.001). Gefitinib also achieved a greater RR compared with

37



21.1.2011 20:11:36

Review

38

carboplatin/paclitaxel (43 % versus 32.2%, p < 0.001). OS was comparable between the two arms, but the patients on gefitinib had a better quality of life as assessed using the FACT-L questionnaire. Tissue samples were available in 56.1 % of cases. EGFR was mutated in 59.7 % patients who had available tissue samples and those patients had a 71.2 % RR with gefitinib compared to 47.3 % for patients treated with chemotherapy. In contrast, only 1.1 % of patients with no EGFR mutation responded to gefitinib, whereas 23.5 % responded to chemotherapy. Similarly, PFS was longer in the gefitinib arm compared with chemotherapy in patients with EGFR mutations (HR 0.48, 95% CI 0.36-0.64, p < 0.001). The opposite was true for patients without mutations (HR 2.85, 95% CI 2.05-3.98, p < 0.001). On the basis of these data, gefitinib was approved by the EMEA as a first-line treatment for patients with advanced or metastatic NSCLC with underlying EGFR mutations. PFS and RR data based on specific EGFR mutations were used for post hoc analysis.(33) The subgroup of 66 patients with an exon 19 deletion had a significantly prolonged PFS following gefitinib treatment compared with chemotherapy, as reflected by a HR of 0.377 (95% CI 0.255-0.560). RR data showed that gefitinib produced a response in 84 % of patients and chemotherapy produced responses in 43.2 % of patients. In 64 patients who had an exon 21 L858R mutation, PFS was increased by gefitinib compared with carboplatin and paclitaxel, albeit with a less robust HR of 0.553 (95% CI 0.352-0.868) and a smaller difference in RR (gefitinib 60.9 % versus chemotherapy 53.2 %). FISH subanalysis showed that patients with a high EGFR copy number and wild-type EGFR did not benefit from gefitinib, but did benefit from chemotherapy. A limitation of these results was the small sample size (n = 55). A smaller phase III trial assessing gefitinib versus carboplatin and paclitaxel randomly assigned 230 chemonaïve patients with EGFR mutations to receive either gefitinib 250 mg daily or chemotherapy (Table 2).(34) The median PFS (10.8 months for gefitinib, 5.4 months for chemotherapy; p < 0.001) and overall RR results (73.7 % for gefitinib, 30.7 % for chemotherapy; p < 0.001) favored gefitinib. The median OS rates numerically, but not statistically, also favored gefitinib (30.5 months for gefitinib, 23.6 months for chemotherapy; p = 0.31). Recently, similar outcomes were replicated with erlotinib, which was compared to carboplatin and gemcitabine given as first-line therapy in a randomized phase III trial on 165 patients with advanced/metastatic NSCLC and activating EGFR mutations (Table 2).(35) Patients treated with erlotinib demonstrated nearly tripled PFS of 13.1 months in comparison to median PFS of 4.6 months on chemotherapy (p < 0.0001). OS data are pending. Prospective and retrospective studies consistently showed overall better outcomes in patients with EGFR mutations treated

both with EGFR TKIs and chemotherapy.(32, 34, 36, 37) EGFR mutations are predictive of a high RR and prolonged PFS in patients treated with anti-EGFR TKIs, which does not, however, translate into a benefit in OS. EGFR tyrosine kinase inhibitors as maintenance therapy EGFR TKIs are administered orally and have a favorable toxicity profile, which supports their possible role as NSCLC maintenance therapy. Erlotinib was tested as a maintenance therapy in unselected patients with NSCLC without progression after four cycles of platinum doublets (Table 2).(38) Altogether, 1.949 patients were registered at the time of chemotherapy initiation and 889 were randomly assigned to receive either erlotinib or placebo. The trial met its primary endpoint, demonstrating a HR of 0.71 (p < 0.0001) favoring the erlotinib maintenance arm, however, the difference in median PFS compared to placebo was only 8.4 days (2.9 months versus 2.6 months). EGFR mutation analysis was performed in about 40 % of patients. Although patients with wild-type EGFR had a small PFS benefit from erlotinib (HR 0.78, p = 0.0185), the most striking difference was observed in a small patient subpopulation with EGFR mutations (approximately 10 % of the tested samples). Patients with EGFR mutations who were treated with erlotinib had a HR of 0.10 (p < 0.0001). The difference in median PFS for the whole study population translated into a survival advantage (12 months for erlotinib versus 11.1 months for placebo). Interestingly, the survival difference was maintained even in patients without EGFR mutations (HR 0.77, p = 0.0243). Although this study suggested that patients with EGFR mutations might derive a meaningful benefit from erlotinib; some patients with wild-type EGFR derived a small, albeit statistically significant, PFS and OS benefit from erlotinib maintenance therapy. Therefore complex genetic or epigenetic changes might be associated with response to anti-EGFR therapy in the absence of EGFR mutations. To date, efforts to identify the important changes have not been conclusive.(39) EGFR tyrosine kinase inhibitors with chemotherapy Erlotinib and gefitinib were each tested in combina-



21.1.2011 20:11:38

Review tion with a standard platinum-containing front-line therapy in four large randomized trials (Table 2).(40-43) Unfortunately, there was no improvement in treatment outcomes in any of them. The disappointing results could be accounted for by various factors. First, gefitinib and erlotinib were examined in unselected patient populations. EGFR TKIs are potent drugs in a small proportion of selected NSCLC patients, but the overall success of these agents in an unselected patient population is overshadowed by the majority of patients who are resistant to them. Furthermore, crossover to second-line EGFR TKIs could have had a role. EGFR TKIs might antagonize chemotherapy effects by blocking cells in the G1 phase of the cell cycle, as well as interfere with platinum uptake into tumor cells, by decreasing membrane uptake transporter expression.(44, 45) Since the effect on membrane transporters could last for several weeks or longer, EGFR TKIs could hypothetically impact negatively on the efficacy of chemotherapy given concurrently with an EGFR TKI, but also chemotherapy administered two to three months after discontinuation of the targeted agent.(46) Types of EGFR mutations EGFR activating mutations occur in the region of the ATP-binding pocket of the tyrosine kinase domain.(47) EGFR mutations target four exons (18-21) (Table 3).(48, 49) The most prevalent mutations associated with sensitivity to EGFR TKIs are in-frame deletions of exon 19 (44 %) and L858R substitutions in exon 21 (41 %).(50) Nucleotide substitutions in exon 18 and in-frame deletions of exon 20 are less frequent (5 % and < 1 %, respectively). Despite dramatic responses to EGFR TKIs, most patients eventually develop disease progression in less than a year.(34) A single secondary mutation, T790M in exon 20, is found in about 50 % of patients relapsing after initial response to EGFR TKIs.(49, 51) Much less prevalent is a D761Y secondary mutation of exon 19 associated with resistance to EGFR TKIs in fewer than 1 % of patients who initially responded to EGFR TKIs. EGFR monoclonal antibodies Cetuximab is a chimeric monoclonal antibody directed against the extracellular domain of EGFR, which has activity in a broad spectrum of tumor

types, including lung cancer.(52-54) Promising results from randomized phase II trials led to initiation of a study that compared cisplatin and vinorelbine with or without cetuximab in 1.125 patients with advanced EGFR-overexpressing NSCLC (Table 2).(55) Although this trial did not show any difference in PFS, it met its primary endpoint, demonstrating a modest survival gain of 1.2 months for cetuximab containing arm (11.3 months versus 10.1 months, HR 0.871, 95% CI 0.762-0.996, p = 0.044). The RR was marginally better in the cetuximab arm (36 % versus 29 %). Whether this result is clinically relevant is debatable; however, patients treated with cetuximab who developed a skin rash within the first 3 weeks of treatment achieved an impressive 15-month median survival versus 8.8 months in patients with no rash.(56) Whether this side-effect reflects the higher efficacy of cetuximab, or whether patients with skin rash have a better prognosis regardless of a specific treatment regimen, remains to be seen. Prespecified subanalysis showed that cetuximab provides benefit irrespective of histology. Biomarker analysis reflecting EGFR copy number on FISH and KRAS mutation showed no significant predictive value for any of the agents assessed, although the HR favoring cetuximab was slightly better in patients with EGFR amplification on FISH.(17) A similar trial was carried out in the USA in nonselected patients with stage IIIB/IV NSCLC, which randomized 676 patients (Table 2).(57) This study did not meet its primary endpoint, as the difference in PFS of 0.16 months did not reach statistical significance despite a better RR (25.7 % versus 17.2 %) in the experimental arm. OS curves were overlapping. Tissue samples for biomarker subanalysis were available for 225 (33 %) patients. EGFR expression, EGFR copy number, EGFR mutations, and KRAS mutations did not influence treatment outcomes.(58) The only study suggesting a prognostic or predictive value associated with EGFR FISH status was a phase II trial, SWOG 0342, which randomized 229 patients to carboplatin and paclitaxel with concurrent or sequential cetuximab.(16) Biomarker data were available for 76 patients. Patients with high EGFR copy numbers had a longer PFS and OS in a retrospective analysis. Whether this finding reflects a prognostic or predictive value of EGFR status is difficult to assess, as both treatment arms contained cetuximab. Biomarker data in studies using cetuximab consistently showed that, unlike in colorectal cancer(59), mutant KRAS does not predict NSCLC resistance to cetuximab. In addition, neither EGFR mutations nor EGFR amplification predicted a favorable response to cetuximab, suggesting that monoclonal antibodies have mechanisms of action that differ from anti-EGFR TKIs. Cetuximab might interact with other pathways that have not yet been described and might also alter non-kinase functions of EGFR, as demonstrated in the preclinical setting.(60) Additional biomarker

39



21.1.2011 20:11:41

Review

40

studies are needed to predict the benefit of cetuximab in NSCLC. Another anti-EGFR monoclonal antibody, fully human panitumumab, is currently being tested in a randomized phase II clinical trial.

advanced NSCLC produced encouraging results in patients with an EGFR T790M mutation (indicating resistance to EGFR TKIs) and in patients with MET amplification.(71)

MET The MET oncogene encoding a transmembrane receptor with tyrosine kinase activity was identified nearly three decades ago.(61) The MET receptor is activated upon binding of the hepatocyte growth factor (HGF), which is secreted by mesenchymal cells. In cancer, MET is involved in complex prosurvival mechanisms, including downstream activation of the RAS/RAF/MEK and PI3K/AKT pathways (Figure 1). MET amplification has been reported in 17% of patients with NSCLC and was associated with a dismal prognosis and resistance to EGFR TKIs.(30, 31, 62) Activating mutations in the tyrosine kinase domain of MET are observed in fewer than 3% of patients (Table 1).(63-65) Preclinical models have shown that MET is involved in resistance to angiogenesis inhibitors.(66) Antiangiogenic drugs induce HIF-1α expression, which in turn triggers transcription of multiple genes, including MET.(67) This association provides a rationale for combining MET inhibitors with EGFR TKIs or antiagiogenic drugs. The MET pathway could be inhibited by monoclonal antibodies against HGF, monoclonal antibodies against a MET receptor, or by MET TKIs. A recent phase I trial with a fully human anti-HGF monoclonal antibody AMG 102 in combination with the antiVEGF monoclonal antibody bevacizumab in patients with advanced solid tumors demonstrated encouraging activity in NSCLC patients.(68) An anti-MET receptor monoclonal antibody, PRO143966 (MetMab), is currently being evaluated in a randomized phase II study in combination with erlotinib. Early results suggest possible benefit in patients with IHC overexpression of MET.(69) ARQ 197 is a selective, non-ATP competitive inhibitor of MET kinase. A phase II randomized trial compared ARQ 197 in combination with erlotinib to placebo and erlotinib in chemotherapy pretreated, but EGFR TKI–naïve, patients with advanced NSCLC (Table 2). The trial did not meet its primary endpoint as the increase in median PFS in the experimental arm was not statistically significant (3.8 months versus 2.3 months; p = 0.23); however, when adjusted for prespecified factors such as histology, KRAS, and EGFR mutations, there was a significant 32% risk reduction of disease progression in the experimental arm (HR 0.68, p < 0.05).(70) Patients with nonsquamous histology, wild-type EGFR, and mutated KRAS fared best on the experimental arm. XL184 is an oral inhibitor of MET, VEGFR, RET, KIT and TIE-2. Preliminary data from an ongoing phase Ib/II study evaluating the safety and efficacy of XL184 in combination with erlotinib in patients with

VEGF AND VEGFR Bevacizumab Bevacizumab, a monoclonal antibody against VEGF, increased survival in NSCLC patients when added to standard carboplatin and paclitaxel chemotherapy.(8) The pivotal phase III study (ECOG 4599) randomized patients who had advanced NSCLC with a nonsquamous histology. Adding bevacizumab led to a longer OS of 12.3 versus 10.3 months, a longer PFS of 6.2 versus 4.5 months, and a higher RR of 35% versus 15% (Table 2). Based on this study, bevacizumab gained FDA and EMEA approval as first-line therapy for advanced nonsquamous NSCLC. The AVAiL (Avastin in Lung Cancer) study evaluated the regimen of cisplatin and gemcitabine with placebo or in combination with one of two doses of bevacizumab (7.5 mg/kg or 15 mg/kg every 3 weeks). A statistically significant, but clinically minimal difference of 0.4-0.6 months (p = 0.03, and p = 0.003) in PFS (primary endpoint) was seen when bevacizumab was added.(72) No dose-effect relationship in the bevacizumab arms was observed. Nevertheless, the chemotherapy arm demonstrated a better than expected PFS of 6.2 months. Updated results revealed no significant difference in OS (13.1, 13.6, and 13.4 months, respectively; (Table 2).(73) More than 60% of patients treated in this trial received some post-protocol therapy, which may explain the lack of survival benefit. Data on post-protocol therapies from the pivotal ECOG 4599 study are not available, which precludes drawing definitive conclusions. An additional conundrum is the lack of validated biomarkers that can identify which patients are likely to benefit from the addition of bevacizumab. High blood pressure has been associated with prolonged PFS and OS when bevacizumab was added to chemotherapy in a retrospective analysis of ECOG 4599.(74) This needs to be confirmed by other studies with bevacizumab in NSCLC, including further insight on the downstream effects of VEGF suppression and hypertension.



21.1.2011 20:11:43

Review VEGFR tyrosine kinase inhibitors Sunitinib, and sorafenib are TKIs that target multiple kinases, including the VEGFR, and they have been approved for therapy in metastatic renal-cell carcinoma, gastrointestinal stromal cancer (GIST) and hepatocellular carcinoma.(75-77) Both drugs showed promising results in phase II trials in NSCLC,(78, 79) although a pivotal phase III trial in advanced NSCLC patients demonstrated no advantage when sorafenib was added to carboplatin and paclitaxel (Table 2).(80) Currently, sorafenib is being compared with placebo in the third-line and fourth-line therapy of NSCLC. The trial should be completed by 2011. A randomized phase II trial tested a VEGFR/ EGFR/RET inhibitor, vandetanib, as a monotherapy or in combination with paclitaxel and carboplatin compared with paclitaxel and carboplatin in 181 chemonaïve, advanced NSCLC patients (Table 2).(81) The vandetanib monotherapy arm was stopped early since it was less effective than chemotherapy. No survival difference was observed between the two remaining treatment arms; however, vandetanib added to chemotherapy delayed progression by one week. Vandetanib was also tested as second-line therapy in combination with docetaxel in a large phase III trial, which randomized 1.391 patients to either docetaxel and vandetanib or docetaxel and placebo (Table 2).(82) Early results from this trial showed a significant difference in RR favoring vandetanib (17% versus 10%, p < 0.001). The trial met its primary endpoint of PFS, favoring the experimental arm (4 months versus 3.2 months, HR 0.79, 95% CI 0.70–0.90, p < 0.001). The OS did not significantly differ among treatment arms (10.6 months for docetaxel and vandetanib versus 10 months with docetaxel and placebo, HR 0.91, 95% CI 0.78-1.07, p = 0.196). Assessment of EGFR mutational analysis suffered from the relatively small sample size. Other antiangiogenic treatments, such as VEGFR inhibitors (cediranib, motesanib, pazopanib) and vasculature disrupting agents are being tested in numerous phase III studies. EML4-ALK EML4-ALK fusion is a rare abnormality detected in approximately 5-7% of patients with NSCLC

(Table 1),(83, 84) a frequency that doubled (13%) in a population of patients with at least two of the following characteristics: female gender, Asian ethnicity, never or light smoking history, and adenocarcinoma histology.(85) Activated ALK, similar to EGFR/ HER2, might constitutively switch on the RAS/RAF signaling pathway (Figure 1). Patients with EML4-ALK are more likely to be light or never-smokers, similar to patients with EGFR mutations, although there is an association with younger age (median age about 50 years) and, per some authors, with male gender.(85) EML4-ALK is associated with wild-type EGFR and wild-type KRAS.(83) Patients with EML4-ALK fusion are resistant to EGFR TKIs. The response to platinum-based chemotherapy does not, however, seem to be affected by the presence of the EML4-ALK fusion gene. Patients with the EML4-ALK fusion demonstrated an extraordinary response to the MET and ALK inhibitor crizotinib in a phase I/II trial.(86) Initially, in the dose-escalation portion of this trial, a response was seen in a patient with NSCLC and an underlying ELM4-ALK fusion. In the phase II cohort, 82 NSCLC patients with ELM4-ALK fusion were assessed. Most of them (59 %) had been heavily pretreated with at least two prior regimens. Most patients never smoked (never-smokers 76 %, ex-smokers 23 %, current smokers 1 %) and all but three had adenocarcinomas. In total, 47 out of 82 patients (57 %) experienced objective responses and PFS at 6 months was 72%. Only six patients showed disease progression. This trial reiterated the importance of incorporating prospective molecular profiling into the selection criteria for early-phase clinical trials examining targeted therapies. The phase III clinical trial comparing crizotinib with chemotherapy in a second-line setting is currently underway.

41

KRAS Activating mutations in codons 12 and 13 of the KRAS oncogene occur in about 10-30 % of lung adenocarcinomas.(17, 37, 58, 87, 88) KRAS mutations are usually mutually exclusive to EGFR mutations and occur early in the development of smoking-related carcinomas (Table 1).(89) Although it might be assumed that patients with KRAS-mutated carcinomas (mostly adenocarcinomas) would be resistant to EGFR TKIs or monoclonal antibodies, similar to patients with metastatic colorectal cancer and mutated KRAS, subanalyses of studies contradict this hypothesis in NSCLC and showed similar survival profiles after gefitinib or cetuximab treatment, irrespective of KRAS status.(17, 37, 58) Generally, in NSCLC, mutant KRAS seems to be associated with lower response rates to anti-EGFR therapies than wild-type EGFR.(15, 31,90-93) Because no available drug blocks KRAS directly, studies are evaluating other potential targets in the RAS/RAF/



21.1.2011 20:11:45

Review MEK pathway that function downstream of RAS (Figure 1). Apart from sorafenib, which is a relatively weak RAF inhibitor, encouraging preclinical data suggest a potential benefit from MEK inhibitors.(94-96) These compounds are currently in the early stages of clinical research.

42

HER2 The HER2 oncogene is a member of the EGFR family, which in addition includes EGFR, HER3 and HER4.(97) These members encode transmembrane receptors that drive and regulate cellular functions of cell proliferation.(98) The HER2 receptor does not have a known ligand and is putatively activated by homodimerization with other HER2 receptors or by heterodimerization, preferentially with either EGFR or HER3.(99) The role of the HER4 receptor in cancer is less defined.(100) HER2 and HER3 heterodimers seem to be more potent than HER2 homodimers.(101) HER2 putatively activates the PI3K/AKT/mTOR and RAS/RAF/MEK pathways.(98) HER2 overexpression and amplification have been found in diverse tumors, including breast, gastric and salivary gland cancers.(102-104) In breast and gastric cancer, HER2 overexpression or HER2 amplification indicate sensitivity to the anti-HER2 humanized monoclonal antibody trastuzumab.(105, 106) In NSCLC, HER2 amplification is found in 2-23 % of patients, however, these patients do not seem to benefit from anti-HER2 monoclonal antibodies (trastuzumab) or HER2 TKIs (lapatinib).(107-110) Interestingly, HER2 mutations in exon 20 of the tyrosine kinase domain were found in 3-10 % of lung adenocarcinomas (Table 1).(111, 112) The most frequent mutation is YVMA 776-779 ins, which was associated with constitutive activation of HER2 kinase, leading to phosphorylation of downstream effectors such as AKT and MEK.(113) In the same preclinical experiments, cell lines with mutated HER2 were also sensitive to the HER2 tyrosine kinase inhibitor lapatinib. In NSCLC HER2, EGFR, and KRAS mutations seem to be mutually exclusive. However, a small proportion of patients has coexisting HER2 and EGFR mutations.(112, 114) Patients with HER2 mutations are resistant to anti-EGFR TKIs irrespective of their EGFR mutation status as pro-growth signals are executed through HER2 kinase.(113) HER2 receptor provides an attractive target for anticancer therapy in patients with activating mutations. Several clinical trials investigating the efficacy of anti-HER2 antibodies (trastuzumab, MGAH22) and HER2 inhibitors (PF-00299804, BIIW 2992) are currently underway. PIK3CA The PI3K/AKT/mTOR pathway is activated in many cancers, including NSCLC. This signaling pathway plays an important role

in the early stages of lung cancer development.(115) Molecular aberrations such as amplification or mutations of the p110α subunit, PIK3CA, can lead to the activation of the pathway. PIK3CA amplification has been reported in about 12-17% of patients with NSCLC.(116, 117) Mutations in the helical or kinase domain of PIK3CA were reported in 2% to 13% of NSCLC patients (Table 1).(117-119) Numerous drugs interfere with this pathway, including PI3K, AKT and mTOR inhibitors. Some of them, such as rapalogs inhibiting the mTOR Complex 1 (mTORC1), temsirolimus and everolimus, are already approved by the FDA and EMEA for other indications.(120, 121) Preclinical data and early clinical experiments suggest that coexisting KRAS and PIK3CA mutations may be associated with resistance to PI3K/AKT/mTOR axis inhibitors.(119, 122) Importantly, these agents might be active even in the absence of a PIK3CA mutation owing to frequent alterations at other levels of the PI3K/AKT/mTOR pathway, such as PTEN loss, AKT mutations, and other alterations. In addition, activation of PI3K/ AKT/mTOR pathway may be involved in resistance to EGFR TKIs.(123) BRAF BRAF mutations in the G-loop (exon 11) or activation segment (exon 15) of its kinase domain have been reported in 3% of patients with NSCLC.(124) BRAF mutations in lung cancer are early events in lung cancer tumorigenesis and they are qualitatively different from V600E BRAF mutations in malignant melanoma, which may have implications for BRAF inhibitor efficacy.(125) Preclinical data suggested that BRAF mutations might predict sensitivity of NSCLC cells to MEK inhibitors (Figure 1).(126) This hypothesis is now being tested in early clinical trials, with several MEK inhibitors currently in clinical development. IGF-1R The insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) is a promising novel therapeutic target in NSCLC.(127 In operable NSCLC, an increased copy number of the IGF-1R gene was associated with a better prognosis.(128) At the cellular level, IGF-1R is activated upon binding of insulin-like growth factor (IGF).(129) IGF-1R signaling involves the activation of various



21.1.2011 20:11:47

Review intracellular signaling pathways, including the RAS/RAF/MAP kinase and PI3K/AKT pathways (Figure 1). A randomized phase II trial demonstrated a better RR when figitumumab, a monoclonal antibody against IGF-1R, was added to standard carboplatin and paclitaxel chemotherapy (54 % versus 42 %, p < 0.001).(130) The RRs were particularly encouraging in tumors with a squamous histology, supporting the hypothesis that deregulation of the IGF-1R pathway may be common in squamous histology NSCLC.(131) Unfortunately, a subsequent phase III trial comparing figitumumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone was terminated early for futility.(132) Another, fully human anti-IGF-1R monoclonal antibody, cixutumumab, is currently being evaluated in phase II randomized trials. Conclusion The discovery of EGFR mutations revolutionized treatment of NSCLC and triggered the paradigm shift from a one-size-fits-all to more personalized approaches. Currently, there are myriad novel therapeutic targets currently being investigated in laboratory and clinical experiments. An analysis of the major therapeutic advances in cancer treatment demonstrated that most breakthroughs, whereby drugs produce very high response rates in a tumor type, have been observed in uncommon tumors.(3) Classic examples, among others, are the use of KIT kinase inhibitors in KIT mutation-positive GIST and the use of BCR-ABL inhibitors in chronic myelogenous leukemia.(4, 5) These tumor types develop predominantly as a result of a single molecular aberration; this small repertoire of underlying single abnormalities may be responsible both for the rare occurrence of associated tumors and being amenable to treatment once an appropriate targeted agent is identified. By contrast, it seems plausible that common tumors, such as NSCLC, are composed of multiple subsets of disease, each with its own molecular abnormalities (examples include EGFR-mutation-positivity, EML4-ALK-positivity, HER2 mutations, and others). Identifying the relevant molecular subtypes of this heterogeneous disease, and matching patients with appropriate targeted agents rather than performing large trials in unselected patients, is crucial if we are to make

headway.(133) According to this paradigm, recognizing even small subsets of disease may be critical. For example, HER2 mutations are identified in 3-10 % of NSCLC patients, yet deregulation of this signal might underlie resistance to EGFR-directed therapy. (111-113) It is highly likely that many patients have several abnormalities driving tumorigenesis and that single targeted agents will be insufficient for providing meaningful therapeutic results. Indeed, MET amplification or mutation is detected in 3-17 % of NSCLC patients, and may augment resistance to anti-EGFR therapy.(30, 62) To address this issue, clinical trials that combine EGFR and MET kinase inhibitor therapy have been developed. In conclusion, chemotherapy improves survival in patients with advanced NSCLC, although its ultimate success has been limited. New therapeutic combinations involving targeted therapies and strategies hold promise for improved treatment outcomes, even in resistant patients. To achieve this benefit current classification schemes must be revised to incorporate molecular features in order to better address the requirements of a targeted therapy approach within the context of personalized medicine, and enable researchers to add promising new drugs to their therapeutic armamentarium while sparing patients without relevant molecular aberrations from unnecessary treatments.

43

ACKNOWLEDGEMENTS We thank to Ms. Joann Aaron for scientific review and editing of this article. Disclosure of Conflicts of Interest None of the authors have any conflict of interest relevant to the subject of this manuscript. References 1. Chemotherapy in addition to supportive care improves survival in advanced non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 16 randomized controlled trials. J Clin Oncol 2008;26:4617-25. 2. Ellis PA, Smith IE, Hardy JR, et al. Symptom relief with MVP (mitomycin C, vinblastine and cisplatin) chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. Br J Cancer 1995;71:366-70. 3. Braiteh F, Kurzrock R. Uncommon tumors and exceptional therapies: paradox or paradigm? Mol Cancer Ther 2007;6:1175-9. 4. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344:1031-7. 5. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, et al. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med 2002;347:472-80. 6. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of Mutated, Activated BRAF



21.1.2011 20:11:50

Review

7. 8. 9. 10. 11.

12. 13. 14. 15.

44

16.

17.

18.

19. 20.

21. 22.

23.

in Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-19. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-50. Herbst RS, Heymach JV, Lippman SM. Lung cancer. N Engl J Med 2008;359:1367-80. Janku F, Stewart DJ, Kurzrock R. Targeted therapy in non-small-cell lung cancer-is it becoming a reality? Nat Rev Clin Oncol 2010;7:401-14. Langer CJ, Besse B, Gualberto A, Brambilla E, Soria JC. The evolving role of histology in the management of advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2010. Weir BA, Woo MS, Getz G, et al. Characterizing the cancer genome in lung adenocarcinoma. Nature 2007;450:893-8. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatic mutations affect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature 2008;455:1069-75. Shaw RJ, Cantley LC. Ras, PI(3)K and mTOR signalling controls tumour cell growth. Nature 2006;441:424-30. Hirsch FR, Varella-Garcia M, Bunn PA, Jr., et al. Molecular predictors of outcome with gefitinib in a phase III placebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2006;24:5034-42. Hirsch FR, Herbst RS, Olsen C, et al. Increased EGFR gene copy number detected by fluorescent in situ hybridization predicts outcome in non-small-cell lung cancer patients treated with cetuximab and chemotherapy. J Clin Oncol 2008;26:3351-7. O‘Byrne KB, Barrios I, Eschbach C, Martens C, Hotko U, Kortsik Y, Celik C, IStroh I, Pirker C. Molecular and clinical predictors of outcome for cetuximab in non-small cell lung cancer (NSCLC): Data from the FLEX study. J Clin Oncol 2009;27:abstr 8007. Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers. J Natl Cancer Inst 2005;97:339-46. Rosell R, Moran T, Queralt C, et al. Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J Med 2009;361:958-67. Mitsudomi T, Kosaka T, Endoh H, et al. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small-cell lung cancer with postoperative recurrence. J Clin Oncol 2005;23:2513-20. Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, et al. Erlotinib in lung cancer - molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 2005;353:133-44. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008;372:1809-18. Clark GM, Zborowski DM, Santabarbara P, et al. Smoking history and epidermal growth factor receptor expression as predictors of survival benefit from erlotinib for patients with non-small-cell lung cancer in the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group study BR.21. Clin Lung Cancer 2006;7:389-94.

24. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005;366:1527-37. 25. Stewart DJ, Whitney SN, Kurzrock R. Equipoise lost: ethics, costs, and the regulation of cancer clinical research. J Clin Oncol 2010;28:2925-35. 26. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ. Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 2007;13:3913-21. 27. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol 2003;21:2237-46. 28. Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA 2003;290:2149-58. 29. Inoue A, Kobayashi K, Usui K, et al. First-line gefitinib for patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring epidermal growth factor receptor mutations without indication for chemotherapy. J Clin Oncol 2009;27:1394-400. 30. Sequist LV, Martins RG, Spigel D, et al. First-line gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring somatic EGFR mutations. J Clin Oncol 2008;26:2442-9. 31. Engelman JA, Zejnullahu K, Mitsudomi T, et al. MET amplification leads to gefitinib resistance in lung cancer by activating ERBB3 signaling. Science 2007;316:1039-43. 32. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57. 33. Mok TT, KF. Wu, YL. et al. Clinical outcome of patients with different types of epidermal growth factor receptor mutations in IPASS. J Thorac Oncol 2009;4. 34. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362:2380-8. 35. Zhou C, Wu Y, Chen G, et al. Efficacy results from the randomised phase III Optimal (CTONG 0802) study comparing first-line erlotinib versus carboplatin (CBDCA) plus gemcitabine (GEM), in Chinese advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (PTS) with EGFR activating mutations. Ann Oncol 2010;21:viii6, LBA13.



21.1.2011 20:11:52

Review 36. Eberhard DA, Johnson BE, Amler LC, et al. Mutations in the epidermal growth factor receptor and in KRAS are predictive and prognostic indicators in patients with non-small-cell lung cancer treated with chemotherapy alone and in combination with erlotinib. J Clin Oncol 2005;23:5900-9. 37. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non-Small-Cell Lung Cancer: Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial. J Clin Oncol 2010;28:744-52. 38. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2010;11:521-9. 39. Tan EH, Ramlau R, Pluzanska A, et al. A multicentre phase II gene expression profiling study of putative relationships between tumour biomarkers and clinical response with erlotinib in non-small-cell lung cancer. Ann Oncol;21:217-22. 40. Giaccone G, Herbst RS, Manegold C, et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial-INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22:777-84. 41. Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III trial-INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22:785-94. 42. Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007;25:1545-52. 43. Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride (OSI-774) combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:5892-9. 44. Mahaffey CM, Davies AM, Lara PN, Jr., et al. Schedule-dependent apoptosis in K-ras mutant non-small-cell lung cancer cell lines treated with docetaxel and erlotinib: rationale for pharmacodynamic separation. Clin Lung Cancer 2007;8:548-53. 45. Tsai C, Chen T, Chang K, Hsiao S. Combination effects of gefitinib plus cisplatin in non-small cell lung cancer (NSCLC): Why have phase III trials failed? J Clin Oncol 2009;27:abstract 11022. 46. Stewart DJ, Issa JP, Kurzrock R, et al. Decitabine effect on tumor global DNA methylation and other parameters in a phase I trial in refractory

solid tumors and lymphomas. Clin Cancer Res 2009;15:3881-8. 47. Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004;350:2129-39. 48. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, Kuwano H, Takahashi T, Mitsudomi T. Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer: biological and clinical implications. Cancer Res 2004;64:8919-23. 49. Kobayashi S, Boggon TJ, Dayaram T, et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2005;352:786-92. 50. Shigematsu H, Gazdar AF. Somatic mutations of epidermal growth factor receptor signaling pathway in lung cancers. Int J Cancer 2006;118:257-62. 51. Kosaka T, Yatabe Y, Endoh H, et al. Analysis of epidermal growth factor receptor gene mutation in patients with non-small cell lung cancer and acquired resistance to gefitinib. Clin Cancer Res 2006;12:5764-9. 52. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-45. 53. Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567-78. 54. Rosell R, Robinet G, Szczesna A, et al. Randomized phase II study of cetuximab plus cisplatin/vinorelbine compared with cisplatin/vinorelbine alone as first-line therapy in EGFR-expressing advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2008;19:362-9. 55. Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009;373:1525-31. 56. Gatzemeier U, von Pawel J, Vynnchenko I, et al. FLEX: Cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy (CT) improves survival versus CT alone in the 1st-line treatment of patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thorac Oncol 2008;3:abstract 8. 57. Lynch TJ, Patel T, Dreisbach L, et al. Cetuximab and First-Line Taxane/Carboplatin Chemotherapy in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results of the Randomized Multicenter Phase III Trial BMS099. J Clin Oncol 2010;28:911-7. 58. Khambata-Ford S, Harbison CT, Hart LL, et al. Analysis of potential predictive markers of cetuximab benefit in BMS099, a phase III study of cetuximab and first-line taxane/carboplatin in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol;28:918-27. 59. Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360:1408-17. 60. Weihua Z, Tsan R, Huang WC, et al. Survival of cancer cells is maintained by EGFR independent of its kinase activity. Cancer Cell 2008;13:385-93. 61. Cooper CS, Park M, Blair DG, et al. Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformed human cell line. Nature 1984;311:29-33. 62. Cappuzzo F, Marchetti A, Skokan M, et al. Increased MET gene copy number negatively affects survival of surgically resected non-small-cell lung cancer patients. J Clin Oncol 2009;27:1667-74.

45



21.1.2011 20:11:54

Review

46

63. Forbes SA, Tang G, Bindal N, et al. COSMIC (the Catalogue of Somatic Mutations in Cancer): a resource to investigate acquired mutations in human cancer. Nucleic Acids Res 2010;38:D652-7. 64. Tengs T, Lee JC, Paez JG, et al. A transforming MET mutation discovered in non-small cell lung cancer using microarray-based resequencing. Cancer Lett 2006;239:227-33. 65. Onozato R, Kosaka T, Kuwano H, Sekido Y, Yatabe Y, Mitsudomi T. Activation of MET by gene amplification or by splice mutations deleting the juxtamembrane domain in primary resected lung cancers. J Thorac Oncol 2009;4:5-11. 66. Paez-Ribes M, Allen E, Hudock J, et al. Antiangiogenic therapy elicits malignant progression of tumors to increased local invasion and distant metastasis. Cancer Cell 2009;15:220-31. 67. Pennacchietti S, Michieli P, Galluzzo M, Mazzone M, Giordano S, Comoglio PM. Hypoxia promotes invasive growth by transcriptional activation of the met protooncogene. Cancer Cell 2003;3:347-61. 68. Rosen PJ, Sweeney CJ, Park DJ, et al. A phase Ib study of AMG 102 in combination with bevacizumab or motesanib in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2010;16:2677-87. 69. Spigel D, Ervin T, Ramlau R, et al. Randomized multicenter double-blind placebo-controlled phase II study evaluating Metmab, an antibody to MET receptor, in combination with erlotinib, in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 2010;21:viii7, LBA 15. 70. J. H. Schiller, W. L. Akerley, Brugger W, al e. Results from ARQ 197-209: A global randomized placebo-controlled phase II clinical trial of erlotinib plus ARQ 197 versus erlotinib plus placebo in previously treated EGFR inhibitor-naïve patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) J Clin Oncol 28:18s, 2010. 71. Wakelee HA, Gettinger SN, Engelman JA, et al. A phase Ib/II study of XL184 (BMS 907351) with and without erlotinib (E) in patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2010;28:abstr 3017. 72. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAil. J Clin Oncol 2009;27:1227-34. 73. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Overall survival with cisplatin-gemcitabine and bevacizumab or placebo as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: results from a randomised phase III trial (AVAiL). Ann Oncol 2010;21:1804-9. 74. Dahlberg SE, Sandler AB, Brahmer JR, Schiller JH, Johnson DH. Clinical Course of Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer Patients Experiencing Hypertension During Treatment With Bevacizumab in Combination With Carboplatin and Paclitaxel on ECOG 4599. J Clin Oncol. 75. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:125-34. 76. Motzer RJ, Bukowski RM. Targeted therapy for metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:5601-8. 77. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008;359:378-90.

78. Socinski MN, S. Sanchez, JM. et al. Efficacy and safety of sunitinib in previously treated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Preliminary results of a multicenter phase II trial. J Clin Oncol 2006;24:7001. 79. Gatzemeier UB, G. Fosella, F. Phase II trial of single-agent sorafenib in patients with advanced non-small cell lung carcinoma. J Clin Oncol 2006;24:abstr 7002. 80. Scagliotti G, Novello S, von Pawel J, et al. Phase III study of carboplatin and paclitaxel alone or with sorafenib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol;28:1835-42. 81. Heymach JV, Paz-Ares L, De Braud F, et al. Randomized phase II study of vandetanib alone or with paclitaxel and carboplatin as first-line treatment for advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26:5407-15. 82. Herbst RS, Y. Korfee, S. Germonpré, P. Saijo, N. Zhou, C. Wang, J. Langmuir, P. Kennedy, SJ. Johnson, BE. Vandetanib plus docetaxel versus docetaxel as second-line treatment for patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A randomized, double-blind phase III trial (ZODIAC). J Clin Oncol 2009;27:CRA8003. 83. Wong DW, Leung EL, So KK, et al. The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS. Cancer 2009;115:1723-33. 84. Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature 2007;448:561-6. 85. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK. J Clin Oncol 2009;27:4247-53. 86. Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, et al. Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2010;363:1693-703. 87. Rodenhuis S, van de Wetering ML, Mooi WJ, Evers SG, van Zandwijk N, Bos JL. Mutational activation of the K-ras oncogene. A possible pathogenetic factor in adenocarcinoma of the lung. N Engl J Med 1987;317:929-35. 88. Mitsudomi T, Steinberg SM, Oie HK, et al. ras gene mutations in non-small cell lung cancers are associated with shortened survival irrespective of treatment intent. Cancer Res 1991;51:4999-5002. 89. Ahrendt SA, Decker PA, Alawi EA, et al. Cigarette smoking is strongly associated with mutation of the K-ras gene in patients with primary adenocarcinoma of the lung. Cancer 2001;92:1525-30. 90. Douillard JH, V. Mok, TS. Socinski, MA. Watkins, C. Lowe, E. Armour, A. Kim, ES. Molecular and clinical subgroup analyses from a phase III trial comparing gefitinib



21.1.2011 20:11:56

Review with docetaxel in previously treated non-small cell lung cancer (INTEREST). J Clin Oncol 2008;26:abstr 8001. 91. Jackman DS, LV. Cioffredi, L. Gallegos Ruiz, M. Janne, PA. Giaccone, G. Miller, VA. Johnson, BE. Impact of EGFR and KRAS genotype on outcomes in a clinical trial registry of NSCLC patients initially treated with erlotinib or gefitinib. J Clin Oncol 2008;26:abstr 8035. 92. Massarelli E, Varella-Garcia M, Tang X, et al. KRAS mutation is an important predictor of resistance to therapy with epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in non-small-cell lung cancer. Clin Cancer Res 2007;13:2890-6. 93. Zhu CQ, da Cunha Santos G, Ding K, et al. Role of KRAS and EGFR as biomarkers of response to erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol 2008;26:4268-75. 94. Balko JM, Jones BR, Coakley VL, Black EP. Combined MEK and EGFR inhibition demonstrates synergistic activity in EGFR-dependent NSCLC. Cancer Biol Ther 2009;8. 95. Mahoney CL, Choudhury B, Davies H, et al. LKB1/KRAS mutant lung cancers constitute a genetic subset of NSCLC with increased sensitivity to MAPK and mTOR signalling inhibition. Br J Cancer 2009;100:370-5. 96. Engelman JA, Chen L, Tan X, et al. Effective use of PI3K and MEK inhibitors to treat mutant Kras G12D and PIK3CA H1047R murine lung cancers. Nat Med 2008;14:1351-6. 97. Hynes NE, Lane HA. ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 2005;5:341-54. 98. Yarden Y, Sliwkowski MX. Untangling the ErbB signalling network. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127-37. 99. Garrett TP, McKern NM, Lou M, et al. The crystal structure of a truncated ErbB2 ectodomain reveals an active conformation, poised to interact with other ErbB receptors. Mol Cell 2003;11:495-505. 100. Feng SM, Sartor CI, Hunter D, et al. The HER4 cytoplasmic domain, but not its C terminus, inhibits mammary cell proliferation. Mol Endocrinol 2007;21:1861-76. 101. Baselga J, Swain SM. Novel anticancer targets: revisiting ERBB2 and discovering ERBB3. Nat Rev Cancer 2009;9:463-75. 102. Slamon DJ, Clark GM, Wong SG, Levin WJ, Ullrich A, McGuire WL. Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science 1987;235:177-82. 103. Jaehne J, Urmacher C, Thaler HT, Friedlander-Klar H, Cordon-Cardo C, Meyer HJ. Expression of Her2/neu oncogene product p185 in correlation to clinicopathological

and prognostic factors of gastric carcinoma. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:474-9. 104. Cornolti G, Ungari M, Morassi ML, et al. Amplification and overexpression of HER2/neu gene and HER2/neu protein in salivary duct carcinoma of the parotid gland. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2007;133:1031-6. 105. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-92. 106. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2010;376:687-97. 107. Cappuzzo F, Varella-Garcia M, Shigematsu H, et al. Increased HER2 gene copy number is associated with response to gefitinib therapy in epidermal growth factor receptor-positive non-small-cell lung cancer patients. J Clin Oncol 2005;23:5007-18. 108. Tan D, Deeb G, Wang J, et al. HER-2/neu protein expression and gene alteration in stage I-IIIA non-small-cell lung cancer: a study of 140 cases using a combination of high throughput tissue microarray, immunohistochemistry, and fluorescent in situ hybridization. Diagn Mol Pathol 2003;12:201-11. 109. Pellegrini C, Falleni M, Marchetti A, et al. HER-2/Neu alterations in non-small cell lung cancer: a comprehensive evaluation by real time reverse transcription-PCR, fluorescence in situ hybridization, and immunohistochemistry. Clin Cancer Res 2003;9:3645-52. 110. Ross HJ, Blumenschein GR, Jr., Aisner J, et al. Randomized phase II multicenter trial of two schedules of lapatinib as first- or second-line monotherapy in patients with advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res;16:1938-49. 111. Stephens P, Hunter C, Bignell G, et al. Lung cancer: intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours. Nature 2004;431:525-6. 112. Shigematsu H, Takahashi T, Nomura M, et al. Somatic mutations of the HER2 kinase domain in lung adenocarcinomas. Cancer Res 2005;65:1642-6. 113. Wang SE, Narasanna A, Perez-Torres M, et al. HER2 kinase domain mutation results in constitutive phosphorylation and activation of HER2 and EGFR and resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Cancer Cell 2006;10:25-38. 114. Cappuzzo F, Ligorio C, Janne PA, et al. Prospective study of gefitinib in epidermal growth factor receptor fluorescence in situ hybridization-positive/phospho-Akt-positive or never smoker patients ith advanced non-small-cell lung cancer: the ONCOBELL trial. J Clin Oncol 2007;25:2248-55. 115. West KA, Linnoila IR, Belinsky SA, Harris CC, Dennis PA. Tobacco carcinogen-induced cellular transformation increases activation of the phosphatidylinositol 3‘-kinase/Akt pathway in vitro and in vivo. Cancer Res 2004;64:446-51. 116. Kawano O, Sasaki H, Okuda K, et al. PIK3CA gene amplification in Japanese non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2007;58:159-60. 117. Yamamoto H, Shigematsu H, Nomura M, et al. PIK3CA mutations and copy number gains in human lung cancers. Cancer Res 2008;68:6913-21.

47



21.1.2011 20:11:59

Review

48

118. Kawano O, Sasaki H, Endo K, et al. PIK3CA mutation status in Japanese lung cancer patients. Lung Cancer 2006;54:209-15. 119. Janku F, Tsimberidou A, Garrido-Laguna I, et al. PIK3CA, KRAS, and BRAF mutations in patients with advanced cancers treated with PI3K/AKT/mTOR axis inhibitors. J Clin Oncol 2010;28:abstr 2583. 120. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356:2271-81. 121. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008;372:449-56. 122. Ihle NT, Lemos R, Jr., Wipf P, et al. Mutations in the phosphatidylinositol-3-kinase pathway predict for antitumor activity of the inhibitor PX-866 whereas oncogenic Ras is a dominant predictor for resistance. Cancer Res 2009;69:143-50. 123. Ihle NT, Paine-Murrieta G, Berggren MI, et al. The phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor PX-866 overcomes resistance to the epidermal growth factor receptor inhibitor gefitinib in A-549 human non-small cell lung cancer xenografts. Mol Cancer Ther 2005;4:1349-57. 124. Brose MS, Volpe P, Feldman M, et al. BRAF and RAS mutations in human lung cancer and melanoma. Cancer Res 2002;62:6997-7000. 125. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 2010;363:809-19. 126. Pratilas CA, Hanrahan AJ, Halilovic E, et al. Genetic predictors of MEK dependence in non-small cell lung cancer. Cancer Res 2008;68:9375-83. 127. Ouban A, Muraca P, Yeatman T, Coppola D. Expression and distribution of insulin-like growth factor-1 receptor in human carcinomas. Hum Pathol 2003;34:803-8.

128. Dziadziuszko R, Merrick DT, Witta SE, et al. Insulin-like growth factor receptor 1 (IGF1R) gene copy number is associated with survival in operable non-small-cell lung cancer: a comparison between IGF1R fluorescent in situ hybridization, protein expression, and mRNA expression. J Clin Oncol;28:2174-80. 129. Werner H, Le Roith D. New concepts in regulation and function of the insulin-like growth factors: implications for understanding normal growth and neoplasia. Cell Mol Life Sci 2000;57:932-42. 130. Karp DD, Paz-Ares LG, Novello S, et al. Phase II study of the anti-insulin-like growth factor type 1 receptor antibody CP-751,871 in combination with paclitaxel and carboplatin in previously untreated, locally advanced, or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27:2516-22. 131. Han JY, Choi BG, Choi JY, Lee SY, Ju SY. The prognostic significance of pretreatment plasma levels of insulin-like growth factor (IGF)-1, IGF-2, and IGF binding protein-3 in patients with advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2006;54:227-34. 132. Jassem J, Langer CJ, Karp DD, et al. Randomized, open label, phase III trial of figitumumab in combination with paclitaxel and carboplatin versus paclitaxel and carboplatin in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2010;28:abstr 7500. 133. Stewart DJ, Kurzrock R. Cancer: the road to Amiens. J Clin Oncol 2009;27:328-33.

Table 1: Molecular abnormalities in NSCLC Molecular abnormality

Frequency in NSCLC (%)

Clinical implications

EGFR mutation

*10-**30(18-21)

Sensitivity to EGFR TKIs

EGFR amplification

30-60(15-17)

Conflicting data on sensitivity to EGFR TKIs and monoclonal antibodies

MET amplification

17(30, 62)

Resistance to EGFR TKIs, indicates worse prognosis.

MET mutation

3(63-65)

May be involved in EGFR resistance.

EML4-ALK fusion

5-7(83, 84)

Sensitivity to ALK inhibitors

KRAS mutation

10-30(87, 88)

Associated with smoking, indicates worse prognosis.

HER2 mutation

3-10(111, 112)

Resistance to EGFR TKIs

PIK3CA amplification

12(116, 117)

May be involved in EGFR TKIs resistance.

PIK3CA mutation

2-13(117-119)

May be involved in EGFR TKIs resistance and may predict response to PI3K/AKT/mTOR inhibitors.

BRAF mutation

3(124)

Associated with smoking.

IGF-1R amplification

***27(128)

Indicates better prognosis in operable NSCLC.

Abbreviations: NSCLC, non-small cell lung cancer; TKIs, tyrosine kinase inhibitors * Frequency in Caucasian population ** Frequency in East Asian population *** Combined high copy number and polysomy Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2


21.1.2011 20:12:02

Review Table 2: Major randomized trials with targeted therapies for advanced NSCLC Study

Phase, setting

Enrichment for molecular target

III, pretreated

No

Treatment arms

Number of patients

RR (%)

PFS (months)

OS (months)

Erlotinib

488

#8.7

#2.2

#2.2

Placebo

243

0.7

1.8

4.7

Gefitinib

1,129

#8

#+3

5.6

EGFR studies Shepherd et al.(7)

Thatcher et al.

(24)

Giaccone et al.(40)

Herbst et al.(41)

Gatzemeier et al.

III, chemonaïve

III, chemonaïve

III, chemonaïve

No

No

No

III, chemonaïve

No

Herbst et al.(43)

III, chemonaïve

No

Mok et al.(32)

III, chemonaïve

Asians, adenocarcinoma, neversmokers

(42)

III, chemonaïve

Zhou et al.(35)

Maemondo et al.(34)

Cappuzzo et al.(38)

Pirker et al.(55)

III, chemonaïve

III, maintenance

III, chemonaïve

Lynch et al.(57)

EGFR mutations

EGFR mutations

No

EGFR IHC

III, chemonaïve

No

Phase III, chemonaïve

No

Placebo

563

1.3

+2.6

5.1

CG + gefitinib (500mg)

365

50.3

5.5

9.9

CG + gefitinib (250mg)

365

51.2

5.8

9.9

CG + placebo

363

47.2

6

10.9

CbP + gefitinib (500mg)

347

30

4.6

8.7

CbP + gefitinib (250mg)

345

30.4

5.3

9.8 9.9

CbP + placebo

345

28.7

5.5

CG + erlotinib

580

31.5

5.5

10

CG + placebo

579

29.9

5.7

10.3

CbP + erlotinib

539

21.5

5.1

10.6

CbP + placebo

540

19.3

4.9

10.5

Gefitinib

609

#43

#++5.7

18.6

CbP

608

32

5.8

17.3

Erlotinib

82

#83

#++13.1

NR

CbG

72

36

4.6

NR

Gefitinib

115

#73.7

#10.4

30.5

CbP

115

30.7

5.5

23.6

Erlotinib

438

#11.9

#2.9

#12

Placebo

451

5.4

2.6

11.1

CV + cetuximab

557

#35

4.8

18.6

CV

568

28

4.8

17.3

Cb + taxane + cetuximab

338

#25.7

4.4

NR

Cb + taxane

338

17.2

4.24

NR

CbP + bevacizumab

434

#35

#6.2

12.3

CbP

444

15

4.5

10.3

CG + bevacizumab (7.5mg/kg)

345

#34.1

#6.8

13.6

CG + bevacizumab (15mg/kg)

351

#30.4

#6.6

13.4

CG + placebo

347

20.1

6.2

13.1

CbP + sorafenib

464

27.4

4.6

10.7

49

VEGF and VEGFR studies Sandler et al.(8)

Reck et al.(72, 73)

Scagliotti et al.

(80)

Herbst et al.(82)

Heymach et al.*

(81)



Phase III, pretreated

Phase II, chemonaïve

No

No

No

No

CbP

462

24

5.4

10.6

Vandetanib + docetaxel

694

#17

#4

10.6

Placebo + docetaxel

697

10

3.2

10

CbP + vandetanib

56

32

5.6

10.2

CbP

52

25

5.4

12.6

CbP + figitumumab

98

54

3.6.2005 (10mg/kg vs. 20mg/kg)

NR NR

IGF1R studies

Karp et al.

(130)

Jassem et al.(132)

Phase II, chemonaïve

No


Non-adenocarcinoma

Phase II, pretreated

No

CbP

53

42

4.3

CbP + figitumumab

342

NR

NR

8.5

CbP

339

NR

NR

10.3

ARQ 197 + erlotinib

84

10

3.8

8.5

Placebo + erlotinib

83

7

2.3

6.9

MET Schiller et al.(70)



21.1.2011 20:12:04

Review Table 3: EGFR mutations

Mutations associated with sensitivity to EGFR TKIs

Location

Type of EGFR mutation

Frequency

Exon 18

G719C, G719S, G719A

5

Exon 19

E746-A750

44

Exon 20

V756A, T783A

<1

Exon 21

L858R

41

Exone 19

D761Y

<1

Exon 20

T790M

5

Associated with resistance to EGFR TKIs

Abbreviations: TKIs; tyrosine kinase inhibitors Figure 1: Therapeutic targets and novel agents in NSCLC

50

Janku F.1, Garrido-Laguna I.1, Petruzelka L.2, Stewart DJ3, Kurzrock R.1 Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I Clinical Trials Program), The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas, 1515 Holcombe Blvd., Box 455, Houston, TX 77030, USA 2 Department of Oncology, First Faculty of Medicine, The Charles University Prague, U Nemonice 2, 128 08 Praha 2, Czech Republic 3 Department of Thoracic/Head & Neck Medical Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Boulevard, Houston, TX 77030, USA.

Address for correspondence and requests for reprints:

1

Filip Janku, M.D., Ph.D. Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I Clinical Trials Program), Unit 455, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, 1515 Holcombe Blvd., Houston, TX 77030 Phone: 713-563-2632 Fax: 713-745-8056 e-mail: [email protected]



21.1.2011 20:12:07

N O V INK A

OD 1. 10. 2010 ÚHRADA V 1. LINII LÉČBY NSCLC**

POSTAVTE LÉČEBNOU STRATEGII NA PRODLOUŽENÍ PŘEŽITÍ ALIMTA V LÉČBĚ POKROČILÉHO NEBO METASTAZUJÍCÍHO NESKVAMÓZNÍHO NSCLC Zkrácená informace o přípravku ALIMTA*: ALIMTA (pemetrexed) je protinádorové léčivo ze skupiny antifolátů. Složení: Pemetrexedum dinatricum, prášek pro přípravu koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Indikace*: V kombinaci s cisplatinou k léčbě pacientů s neresekovatelným maligním mezoteliomem pleury bez předchozí chemoterapie. V kombinaci s cisplatinou v první linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk. V monoterapii k udržovací léčbě lokálně pokročilého či metastazujícího nemalobuněčného karcinomu plic, jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk u pacientů, u kterých po chemoterapii založené na platině nedošlo k bezprostřední progresi onemocnění. V druhé linii jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk. Dávkování a způsob podání: V kombinaci s cisplatinou je doporučená dávka přípravku 500 mg/m2 tělesného povrchu podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut první den každého 21denního cyklu. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 podaná infuzí během dvou hodin přibližně 30 minut po ukončení infuze pemetrexedu v první den každého 21denního cyklu. V monoterapii je doporučená dávka přípravku 500 mg/m2 podávaná jako intravenózní infuze po dobu 10 minut v první den každého 21denního cyklu. Ke snížení výskytu a závažnosti kožních reakcí se podá kortikosteroid den před podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikoid by měl být ekvivalentní 4 mg dexametasonu podávanému perorálně 2× denně. Pacienti užívající pemetrexed musejí mít před každou dávkou monitorovaný celý krevní obraz, včetně diferenciálu a počtu destiček. Před každým podáním chemoterapie musí být provedeno biochemické vyšetření za účelem vyhodnocení funkce ledvin a jater. U pacientů s clearancí kreatininu pod 45 ml/min se podání pemetrexedu nedoporučuje. Kontraindikace: Hypersenzitivita na pemetrexed nebo na kteroukoli pomocnou látku. Současné podávání vakcíny proti žluté zimnici. Těhotenství a laktace: Pemetrexed se nesmí používat v těhotenství, při léčbě musí být přerušeno kojení. Zvláštní upozornění: Pemetrexed může potlačit funkci kostní dřeně, která se manifestuje jako neutropenie, trombocytopenie a anémie a která může limitovat velikost použité dávky a vyžadovat její redukci. Ve studii fáze 3 u pacientů s mezoteliomem byla pozorována menší celková toxicita a snížení hematologické a nehematologické toxicity stupně 3 nebo 4, pokud byla před léčbou podávána kyselina listová a vitamin B12. Pacienti musí proto denně užívat kyselinu listovou perorálně nebo

multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1000 μg). Během sedmi dnů před první dávkou pemetrexedu se musí podat nejméně pět dávek kyseliny listové a její podávání musí pokračovat po celý průběh léčby a po dobu 21 dní po poslední dávce pemetrexedu. Pacienti musejí rovněž dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 (1000 μg) v týdnu před první dávkou pemetrexedu a jednou každé tři cykly poté. Další injekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejný den jako pemetrexed. Pemetrexed může mít geneticky škodlivé účinky. Pohlavně zralým mužům se doporučuje během léčby a až 6 měsíců po jejím ukončení nezplodit dítě. Ženy v plodném věku musejí během léčby pemetrexedem používat účinnou antikoncepční metodu. Interakce: Souběžné podávání některých léků může vést k opožděné clearanci pemetrexedu. Jde hlavně o nefrotoxické léky (např. amoniglykosidy, kličková diuretika, sloučeniny platiny, cyklosporin) a látky, které se rovněž vylučují tubulární sekrecí (např. probenecid, penicilin). Zvýšené opatrnosti je zapotřebí při současném podání nesteroidních antirevmatik (NSA), jako např. ibuprofen, kyselina salicylová. U pacientů s poruchou funkce ledvin je nutno zamezit současnému podávání vyšších dávek NSA 2 dny před (u NSA s delším poločasem, jako je piroxicam a rofekoxib 5 dnů před), v den a 2 dny po podání pemetrexedu. Nežádoucí účinky: Hematologické: leukopenie, neutropenie, anémie, trombocytopenie. Oční: konjunktivitida. Gastrointestinální: nausea, zvracení, stomatitida, faryngitida, anorexie, průjem, zácpa, dyspepsie. Nervové: Senzorická neuropatie, poruchy chuti. Kožní: vyrážka, alopecie, multiformní erytém. Kardiologické: supraventrikulární arytmie. Jiné: únava, dehydratace, zvýšení hodnot sérového kreatininu, zvýšení hladiny aminotransferáz, pruritus, edém, alergická hypersenzitivita, renální selhání. Balení a výdej: 1 lahvička obsahující pemetrexedum 500 mg. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Podmínky pro uchovávání: Neotevřená lahvička nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Držitel registračního rozhodnutí: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, NL-3991 RA, Houten, Nizozemsko. Číslo registračního rozhodnutí a datum poslední revize textu: EU/1/04/290/001-002; 01/06/2010. Před předepsáním přípravku si pečlivě prostudujte úplné znění Souhrnu údajů o přípravku. Úplné znění Souhrnu údajů o přípravku obdržíte na webových stránkách VPOIS spol. Lilly: https://www.lilly.cz/info/default-page/vpois nebo na adrese: ELI LILLY ČR, s.r.o., Pobřežní 394/12, 186 00 Praha 8, tel.: 234 664 111, fax: 234 664 891. *Všimněte si prosím změn ve zkráceném souhrnu údajů o přípravku.

**1. linie léčby v kombinaci s cisplatinou lokálně pokročilého nebo metastazujícího karcinomu plic pouze diagnosticky prokázaného adenokarcinomu a velkobuněčného morfologického typu. Z prostředků veřejného zdravotního pojištění jsou hrazeny maximálně 4 cykly léčby. CZALM00014


21.1.2011 20:12:14

Review

Klinické využití biopsie sentinelové uzliny u karcinomu děložního hrdla Individualizace léčby V posledním desetiletí se v onkologii všeobecně hodně hovoří o individualizaci či personalizaci léčby neboli léčbě šité na míru. V léčbě onkologických pacientů je kladen důraz nejen na výsledky onkologické léčby, tedy na vyléčení pacienta, ale také na zachování kvality života, která je ovlivňována radikalitou chirurgické léčby, adjuvantní léčbou a kombinováním léčebných modalit.

52

Na konci 19. století století představil Wiliam Steward Halsted, na základě poznatku Valsalva a Graye o šíření nádorových buněk lymfatickými cévami do lymfatických uzlin, svůj model radikální chirurgické léčby solidních zhoubných nádorů, ve kterém byl nádor široce resekován společně s okolní tukově lymfatickou tkání. Jeho koncept využitý prvotně u radikální mastektomie byl dále rozvíjen a na začátku 20. století byly poprvé provedeny radikální hysterektomie. Je zřejmé, že takováto radikální operace je zatížena, a to i v dnešní době, vysokou ale hlavně pro většinu pacientek nadbytečnou morbiditou. Radikální hysterektomie s regionální lymfadenektomií je standardem léčby u široké skupiny pacientek od stadia IA1 L1 až po stadium IB2, čili u nádorů velikosti několika milimetrů až po mnohacentimetrové nádory. Přitom je zřejmé, že prognosticky se jedná o zcela jiné skupiny pacientek, s rozdílným zastoupením pozitivity lymfatických uzlin (LN) a s odlišným přínosem z radikality chirurgické léčby. Modifikace radikality chirurgické léčby se týká primárního nádoru nebo regionálních lymfatických uzlin. Léčebný plán je nejvíce ovlivňován vyhodnocením nejdůležitějšího prognostického faktoru a tím je pozitivita lymfatických uzlin, která je kromě toho také hlavním kritériem pro indikaci adjuvantní léčby. Při vybírání léčebné modality platí u karcinomu děložního hrdla, na rozdíl od jiných solidních nádorů, zásada snahy nekombinování léčebných metod, neboť kombinace radikální chirurgické léčby, při které se operuje v retroperitoneu, uvolňují se uretery a močový měchýř, a následné radiační léčby výrazně zvyšuje morbiditu.

Metastázy v regionálních lymfatických uzlinách má jen menší část pacientek indikovaných k radikální chirurgické léčbě a z tohoto pohledu představuje systematická lymfadenektomie pro větší část pacientek nadléčení a vystavení zvýšenému riziku komplikací, nežádoucích účinků a morbidity. V rámci individualizace léčby je po vyhodnocení faktorů, týkajících se konkrétního jedince a faktorů týkajících se primárního nádoru možno přistoupit k modifikaci radikality chirurgické léčby. Cílem je onkologicky bezpečná léčba s co nejnižší morbiditou, včetně možností fertilitu zachovávajících operací. Při individualizaci léčby musíme vycházet z celkového stavu pacientky, jejího věku, habitu, přidružených nemocí, socioekonomického statutu, podmiňující compliance, dále z charakteristiky primárního nádoru, kromě histopatologických charakteristik také z lokalizací nádoru, jeho velikosti, hloubky invaze do stromatu, šíření nádoru mimo děložní hrdlo a za třetí z informací o stavu lymfatických uzlin, které se získávají nejobtížněji. Individualizace léčby je umožňována zpřesněním předoperační diagnostiky primárního nádoru, kde je, kromě klinického vyšetření dvěma onkogynekology a expertní kolposkopie, provedeno expertní sonografické vyšetření pánve a břicha, jehož výpovědní hodnota o primárním nádoru je vyšší než u vyšetření CT nebo MRI. Individualizace léčby je umožňována předoperačním posouzením stavu lymfatických uzlin, posouzením stavu lymfatických uzlin zavedením konceptu lymfatického mapování s detekcí, exstirpací a ultramikrostagingovým vyšetřením sentinelové lymfatické uzliny (SLN) a využi-



21.1.2011 20:12:15

Review tím endoskopických operačních technik. V případě oboustranné negativity SLN, samozřejmě s ohledem na charakteristiku primárního nádoru, je možno uvažovat dokonce o odstoupení od systematické lymfadenektomie a parametrektomie. Pozitivita SLN, samozřejmě opět s ohledem na primární nádor a velikost metastatického postižení, může znamenat odstoupení od chirurgické léčby ve snaze o nekombinování léčebných metod zvyšující morbiditu pacientek. Může ale vést naopak také ke zvýšení radikality chirurgické léčby s připojením i suprapelvické lymfadenektomie za předpokladu, že se jedná o vysoce rizikovou pacientku, u které se kombinací léčebných metod, a to i s vědomím kumulace nežádoucích účinků, nevyhneme. Lymfatické mapování Začátek lymfatického mapování spadá do 60tých let minulého století. Prvním, kdo použil termín sentinelová neboli strážní uzlina, byl v roce 1960 Ernest Gould, který prováděl u karcinomu příušní žlázy peroperační histologické vyšetření konkrétní lymfatické uzliny a při její negativitě doporučoval odstoupení od systematické lymfadenektomie. Jeho prací se inspiroval paraguajský lékař Ramon Cabanas, který jako první v roce 1967 provedl u pacienta s karcinomem penisu lymfatické mapování s předoperační scintigrafií a peroperační detekci SLN a v roce 1970 postuloval doporučení, že systematická inguinofemorální lymfadenektomie, zatížená vysokou morbiditou, je indikována jen v případě pozitivity uzliny. Jeho práce je považována za začátek éry moderního lymfatického mapování. Koncept lymfatického mapování popularizoval o 20 let později Donald Morton, lékař specializující se na léčbu melanomu. U melanomu trupu s nejednoznačnou lymfatickou drenáží označil předoperační scintigrafií konkrétní lymfatický bazén, ve kterém poté byla v 82 % případů peroperačně detekovaná SLN s nízkou falešnou negativitou. Jeho práce se stala nejcitovanější publikací v moderní chirurgické onkologii a vzbudila opětovný zájem o tuto techniku. Velkého uplatnění našla tato technika kromě melanomu také u karcinomu mammy. Metoda lymfatického mapování se postupně rozšiřovala na další solidní nádory a bylo

prokázáno, že po náležitém zacvičení je tato metoda plně reprodukovatelná. Čtyři roky po publikaci Mortonovy studie použil Levenback poprvé lymfatické mapování u karcinomu vulvy a za další tři roky Echt u karcinomu děložního hrdla. V čem koncept lymfatického mapování spočívá? Lymfa, vznikající spojením krve z krevních kapilár a sekretu tkáňových buněk, se sbírá do lymfatických cév, do jejichž průběhu jsou zařazeny lymfatické uzliny, kterými prochází lymfa z orgánů určité oblasti. Nádorové buňky uvolněné ze zhoubného nádoru určité lokalizace se šíří lymfatickými cévami a nejdříve se zachycují v uzlině nádoru nejbližší, v uzlině sentinelové. SLN je možno po peritumorózní aplikaci diagnostické látky předoperačně nebo peroperačně detekovat, neboť v ní je látka zadržována. Koncept lymfatického mapování a SLN je založen na předpokladu, že podrobným vyšetřením jediné konkrétní SLN získáme informace o stavu všech LN a důkaz o eventuálním lymfogenním šíření. Jaký je význam konceptu lymfatického mapování? Detekce, exstirpace a peroperační histologické vyšetření SLN miniinvazivní technikou umožní vyhodnocení stavu regionálních LN a modifikaci léčebného plánu. Nevýhodou peroperačního histologického vyšetření je vzhledem k omezenému časovému prostoru nemožnost podrobného zpracování veškerého materiálu a nemožnost použití imunohistochemických metod. Z tohoto omezení vyplývá poměrně vysoká falešná negativita vyšetření. Tyto nevýhody odpadají u definitivního pooperačního vyšetření zpracovaného ultramikrostagingovou technikou, které zvýší senzitivitu histologického vyšetření a sníží pravděpodobnost podstážování nemoci se všemi důsledky nedostatečně radikální chirurgické léčby či neindikování adjuvantní léčby. Termín ultramikrostagingové vyšetření je používán pro sériové a mnohoúrovňové zpracování celé SLN, u kterého se používají kromě klasického barvení také imunohistochemické metody s navázáním specifických protilátek proti nádorovým buňkám s následnými ložiskovými barevnými změnami v preparátu. Takovéto zpracování umožňuje diagnostiku mikrometastáz a jednotlivých nádorových buněk. Existuje mnoho protokolů lymfatického mapování. Na našem pracovišti používáme jednodenní protokol, kdy v den operace aplikujeme do lůžka nádoru radiokoloid, za hodinu poté je provedena na pracovišti nukleární medicíny statická scintigrafie, patentní modř je aplikována již na operačním sále po otevření dutiny břišní. Operatér má k dispozici obrázek scintigrafie, která mu je vodítkem při hledání SLN během operace. Samotná detekce probíhá při operaci vizualizací modře zbarvených uzlin a radionavigací měřením radioaktivity LN ruční kolimační gamasondou.

53



21.1.2011 20:12:17

Review

54

V současnosti je lymfatické mapování standardem léčby jen u melanomu, je ale používáno u karcinomu mammy, vulvy, děložního hrdla a jiných negynekologických onemocnění. Aby se dostalo do léčebných standardů, je zapotřebí potvrdit jeho onkologickou bezpečnost v prospektivních randomizovaných studiích. Na našem pracovišti proběhl vědecký projekt podporovaný IGA MZd, jehož cílem bylo prokázat možnost a bezpečnost využití konceptu lymfatického mapování u pacientek s časným stadiem cervikálního karcinomu při vyhodnocení úspěšnosti detekce a její přesnosti. Předoperační míra detekce byla 62 %, peroperační míra detekce při užití kombinované metody 94 %. FIGO stage a velikost nádoru byly důležitými faktory negativně ovlivňujícími míru detekce, která byla téměř o 20 % nižší u objemných nádorů. Peroperační techniky měly všechny vysokou senzitivitu, specificitu, prediktivní hodnoty i přesnost. Studie prokázaly excelentní efektivitu peroperačních metod lymfatického mapování a únosnou míru falešné negativity.

Závěr Individualizace léčby je s ohledem na jedinečnost každého člověka žádoucí. Není to volání po ignorování léčebných standardů, které nemůžou obsáhnout veškeré rozdílnosti konkrétní situace, ale je to volání po možnosti podstoupit léčbu šitou na míru, léčbu bezpečnou s minimalizací nežádoucích účinků. Tuto individualizovanou léčbu je možno poskytnout pacientovi jen ve specializovaném centru v rámci klinických studií a vědeckých projektů, za dodržování přísných pravidel a úplného informování pacienta.

Pokud bychom zařadili koncept lymfatického mapování do individualizovaného léčebného plánu pacientek našeho souboru, ke změně léčebného plánu by došlo u 75 % pacientek. Radikální operace by byla provedena jen u 25 % pacientek, neradikální u 50 % pacientek, primární konkomitantní chemoradioterapie nebo naopak zvýšení radikality chirurgické léčby by bylo indikováno u 25 % pacientek.

e-mail: [email protected]

MUDr Libor Ševčík, Ph.D. Onkogynekologické centrum, Porodnicko gynekologická klinika, Fakultní nemocnice Ostrava



21.1.2011 20:12:19

INZ

a

Uspořádání A studie (Warr et al., 2005): Ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích byl porovnáván léčebný režim zahrnující aprepitant proti antagonistům 5-HT3 receptorů (aktivní kontrola), celkem u 1043 cisplatina-naivních pacientů, kteří byli léčeni chemoterapií zahrnující cisplatinu v dávce ≥ 70 mg/m2 (s průměrnou dávkou 80 mg/2). Výsledky obou studií byly publikovány jako sdružené. Protokolová léčba: Režim zahrnující aprepitant sestával z aprepitantu v dávce 125 mg p.o., ondansetronu v dávce 32 mg i.v. a dexametazonu v dávce 12 mg p.o. v 1. dnu léčby, následně aprepitant 80 mg p.o., 2. a 3. den a dexametazon 8 mg p.o. denně, 2. - 4. den. Režim aktivní kontroly zahrnoval ondansetron 32 mg i.v. a dexametazon 20 mg p.o. v 1. dnu, dále dexametazon 8 mg p.o. 2x denně, 2. - 4. den. Primárním cílem hodnocení byla četnost kompletních odpovědí (žádné zvracení, žádná záchranná léčba), hodnocená v průběhu 5 dnů po podání chemoterapie.

® Registrovaná ochranná známka Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A. © Copyright Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A., 2010. Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.*, Křenova 5, 162 00 Praha 6, tel.: 233 010 111, www.msdi.cz * Affiliate of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.

ě dn tře 1 i D ím u s ie EN alš zy rap EM í s d ůka ote n id m Ny m he – ntní ní c te n is g e nz eto ko em

ZKRÁCENÉ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU Název: EMEND 125 mg tvrdé tobolky, EMEND 80 mg tvrdé tobolky. INN: Aprepitantum. Terapeutické indikace: Prevence akutní a pozdní nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na bázi cisplatiny. Prevence nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti se středně emetogenní protinádorovou chemoterapií. EMEND 125 mg/80 mg se podává jako součást kombinační terapie. Dávkování a způsob podání: EMEND se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu 5-HT3. Doporučená dávka přípravku EMEND je 125 mg perorálně (p.o.) jednou denně jednu hodinu před zahájením chemoterapie 1. den a 80 mg p.o. jednou denně 2. a 3. den. Způsob podání: Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku. Přípravek EMEND lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto nemocných je nutno přípravek EMEND používat s opatrností. EMEND je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky, které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin. Inhibice CYP3A4 přípravkem EMEND může vést k zvýšení plazmatických koncentrací souběžně podávaných přípravků, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A4. A naopak, pokud bude EMEND použit spolu s jiným CYP3A4 inhibitorem, plazmatická koncentrace aprepitantu může být zvýšená. Interakce: Současné podávání přípravku EMEND s warfarinem vede ke zkrácení protrombinového času, uváděného jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR). U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno hodnotu INR pozorně sledovat během léčby přípravkem EMEND a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem EMEND dle indikace. Účinnost hormonálních kontraceptiv se může během podávání přípravku EMEND a po dobu 28 dní po ukončení jeho podávání snížit. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po ukončení terapie přípravkem EMEND je třeba používat alternativních nebo pomocných metod antikoncepce. Nežádoucí účinky: Nejčastějšími nežádoucími účinky uváděnými ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií byly: škytavka (4,6 %, oproti 2,9 %), asténie/únava (2,9 %, oproti 1,6 %), zvýšení ALT (2,8 %, oproti 1,5 %), zácpa (2,2 %, oproti 2,0 %), bolesti hlavy (2,2 %, oproti 1,8 %) a anorexie (2,0 %, oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií byla únava (2,5 %, oproti 1,6 %). Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Druh obalu a velikost balení: Na trhu jsou dostupné různé velikosti balení obsahující rozdílné síly. Hliníkový blistr obsahující jednu 125mg tobolku a dvě 80mg tobolky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN 11 9BU, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/03/262/006 Datum poslední revize textu: 31/07/2009

Prokázaná síla, mocná prevence

Chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení (CINZ) může být pro pacienty podstupující vysoce nebo středně emetogenní chemoterapii obzvláště zatěžující. Obtíže mohou často trvat až 5 dnů po aplikaci chemoterapie. EMEND prokázal svoji mocnou účinnost v kombinaci s kortikosteroidy a antagonisty 5-HT3 receptorů, když zvýšil prevenci CINZ o dalších 20 % v průběhu 5 dnů po podání chemoterapie zahrnující cisplatinu.

Bojujte s CINZ Zařaďte EMEND jako součást antiemetické léčby EMEND pomáhá předcházet akutní i oddálené CINZ. Začněte s podáváním včas a již od počátku používejte EMEND jako součást kombinované léčby.

20%

Zlepšení prevence CINZ* ve srovnání s kontrolním léčebným režimem (1. - 5. den) při chemoterapii zahrnující cisplatinu2 Seznamte se s uspořádáním A studie

CINZ – Chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení * kompletní odpověď (žádné zvracení, žádná záchranná antiemetogenní léčba) 68% EMEND (n=520) vs. 48% v kontrolní skupině (n=523), p< 0,001 Reference: 1. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study [published online ahead of print July 1, 2009]. Support Care Cancer. doi:10.1007/s00520-009-0680-9. 2. Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: Pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials. Eur J Cancer. 2005;41:1278–1285.

DŘÍVE NEŽ PŘÍPRAVEK PŘEDEPÍŠETE, SEZNAMTE SE, PROSÍM, S ÚPLNÝM SOUHRNEM ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. TENTO PŘÍPRAVEK JE VÁZÁN NA LÉKAŘSKÝ PŘEDPIS A JE ČÁSTEČNĚ HRAZEN Z PROSTŘEDKŮ VEŘEJNÉHO ZDRAVOTNÍHO POJIŠTĚNÍ. 10-11-EMD-2010-CZ-1832-J

Prokázaná síla. Mocná prevence. Konzistentní klinická zkušenost.

210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 55 INZ EMEND 210x270 [04-10].indd 1

21.1.2011 14.4.2010 20:12:22 8:11:23

Zkrácená informace GLIVEC® 100 mg, GLIVEC® 400 mg, potahované tablety. Složení: Léčivá látka: Imatinibi mesilas 100 mg nebo 400 mg v 1 potahované tabletě. Indikace: Glivec je indikován k léčbě: Dospělých a dětských pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom (bcr-abl) pozitivní (Ph+) chronickou myeloidní leukemií (CML), u kterých není transplantace kostní dřeně považována za léčbu první volby. Dospělých a dětských pacientů s Ph+ CML s chronickou fází onemocnění, u kterých selhala léčba interferonem-alfa, nebo kteří jsou v akcelerované fázi onemocnění nebo v blastické krizi. Dospělých pacientů s nově diagnostikovanou Philadelphia chromozom pozitivní akutní lymfatickou leukemií (Ph+ ALL) doplněnou chemoterapií. Dospělých pacientů s recidivující nebo refrakterní Ph+ ALL jako monoterapie. Dospělých pacientů s myelodysplastickým/myeloproliferativním onemocněním (MDS/MPD) spojeným se změnou genu receptoru pro růstový faktor krevních destiček (PDGFR). Dospělých pacientů se syndromem pokročilé hypereozinofilie (HES) a/nebo chronickou eozinofilní leukemií (CEL) s přeskupením FIP1L1-PDGFRD. Dospělých pacientů s Kit (CD 117) pozitivními inoperabilními a/nebo metastatickými maligními stromálními nádory zažívacího traktu (GIST). Dospělých pacientů s významným rizikem recidivy po resekci Kit (CD117)-pozitivního GIST nádoru v adjuvantním podání. Dospělých pacientů s inoperabilním dermatofibrosarkomem protuberans (DFSP) a dospělých pacientů s rekurentním a/nebo metastatickým DFSP, kteří nejsou způsobilí operace. Dávkování: Léčbu může zahájit pouze lékař specialista se zkušeností s léčbou hematologických malignit a sarkomů. Předepsaná dávka se podává perorálně s jídlem a zapíjí se sklenicí vody. Dávky 400 mg nebo 600 mg by měly být podávány jednou denně, dávka 800 mg by měla být podávána rozděleně na 400 mg dvakrát denně. Dávkování u CML u dospělých: Doporučená dávka Glivecu je pro pacienty v chronické fázi CML 400 mg/den. U pacientů s akcelerovanou fází nebo v blastické krizi je doporučená dávka 600 mg/den. Dávku lze zvýšit na 600 mg nebo 800 mg denně u pacientů v chronické fázi onemocnění, na 800 mg denně (400 mg 2× denně) u pacientů s akcelerovanou fází onemocnění nebo v blastické krizi za následujících okolností: při progresi onemocnění; pokud nebylo dosaženo: uspokojivé hematologické odpovědi po 3 měsících léčby, nebo cytogenetické odpovědi po 12 měsících léčby; nebo při ztrátě dříve dosažené hematologické a/nebo cytogenetické odpovědi. Dávkování u CML u dětí: Dávkování u dětí je v mg na m2 tělesného povrchu (mg/m2). U dětí s chronickou fází CML nebo s pokročilou fází CML se doporučuje dávkování 340 mg/m2 (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Podávání léku je možné jednou denně nebo rozdělené do dvou dávek. U dětí je možno uvažovat o vzestupu denní dávky na 570 mg/m2 (nepřekročit celkovou dávku 800 mg). Dávkování u Ph+ ALL: Doporučená denní dávka Glivecu je 600 mg/den. Dávkování u MDS/MPD: Doporučená denní dávka Glivecu je 400 mg/den. Dávkování u HES/CEL: Doporučená denní dávka Glivecu je 100 mg/den. Dávkování u GIST: Doporučená denní dávka Glivecu je 400 mg/den. Dávkování u DFSP: Doporučená denní dávka Glivecu je 800 mg/den. Úprava dávkování nebo přerušení léčby je vyžadováno při výskytu závažných nežádoucích účinků. Viz úplná informace o přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: Pro možnost závažné retence tekutin se doporučuje pravidelně sledovat hmotnost pacientů. Pravidelně je nutné provádět kompletní vyšetření krevního obrazu. Opatrnost je nutná u pacientů se zhoršenou funkcí jater. Při léčbě imatinibem se vyskytly případy jaterního poškození, kontrola jaterní funkce je nezbytná. Byly hlášeny klinické případy hypotyreózy u pacientů, kterým byla provedena tyreoidektomie a kteří byli substitučně léčeni levothyroxinem. U těchto pacientů je třeba důkladně kontrolovat hladiny TSH. Pacienti se srdečním onemocněním, s rizikovými faktory srdečního selhání, s příznaky nebo projevy srdečního selhání by měli být pečlivě sledováni. U pacientů s hypereozinofilním syndromem (HES) a se srdečními potížemi bylo v ojedinělých případech zahájení léčby imatinibem spojeno se vznikem kardiogenního šoku či dysfunkcí levé komory. Pacientům s renální nedostatečností by se měla podávat minimální úvodní dávka. Pacienti se závažnou renální nedostatečností by měli být léčeni s opatrností. Pokud není dávka imatinibu tolerována, může být snížena. Glivec by neměl být podáván během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Přípravek by neměly užívat kojící matky. Při řízení nebo obsluze strojů se doporučuje zvýšená opatrnost. Viz úplná informace o přípravku. Interakce: Při podávání látek zvyšujících koncentraci imatinibu v plazmě – CYP3A4 inhibitorů (ketokonazol, itrakonazol, erythromycin, klarithromycin) je nutná opatrnost. Některé látky mohou snižovat koncentraci imatinibu v plazmě – CYP3A4 induktory (dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenytoin, primidon, třezalka tečkovaná) a potenciálně zvyšovat riziko selhání léčby. Při podávání Glivecu se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem (cyklosporin, pimozid) se doporučuje opatrnost, protože může zvyšovat jejich plazmatickou koncentraci. Podobná opatrnost se doporučuje i při podávání spolu se substráty CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem a s CYP2D9 (warfarin). Obezřetnost by měla být uplatněna při současném podávání paracetamolu, zejména při podávání vyšších dávek. Viz úplná informace o přípravku. Nežádoucí účinky: Velmi časté: neutropenie, trombocytopenie, anemie, bolesti hlavy, nauzea, průjem, zvracení, dyspepsie, bolesti břicha, periorbitální edém, dermatitida/ekzém/vyrážka, svalové křeče a záchvaty křečí, muskuloskeletární bolesti včetně myalgie, artralgie, bolesti kostí, zadržování tekutin a edémy, únava, zvýšení hmotnosti. Časté: pancytopenie, febrilní neutropenie, anorexie, nespavost, závratě, parestezie, porucha chutě, hypestezie, otok očních víček, zvýšené slzení, krvácení do spojivky, konjunktivitida, syndrom suchého oka, rozmazané vidění, zrudnutí, krvácení, dušnost, krvácení z nosu, kašel, nadýmání, rozpětí břicha, gastro-ezofageální reflux, zácpa, sucho v ústech, gastritida, zvýšení jaterních enzymů, pruritus, otok obličeje, suchá pleť, erytém, alopecie, noční pocení, reakce fotosenzitivity, otoky kloubů, slabost, pyrexie, anasarka, mrazení, ztuhlost, snížení hmotnosti. Další informace – viz úplná informace o přípravku. Podmínky uchovávání: Neuchovávejte při teplotě nad 30°C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Dostupné lékové formy a velikosti balení: Glivec 100 mg potahované tablety: 60 tbl., reg.č. EU/1/01/198/008. Glivec 400 mg potahované tablety: 30 tbl., reg.č. EU/1/01/198/010. Poznámka: Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Potahované tablety: Datum registrace/prodloužení registrace: 11. 11. 2003/21. 9. 2006. Datum poslední revize textu SPC: 12/2010. Držitel rozhodnutí o registraci: Novartis Europharm Limited, Horsham, RH125AB, Velká Británie. Přípravek je pouze na lékařský předpis, hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění.

GLI-001/01/2011

GIST? Glivec!

Novartis s.r.o., Pharma Gemini, budova B; Na Pankráci 1724/129; 140 00 Praha 4 tel.: 225 775 111; fax: 225 775 222; www.novartis.com


21.1.2011 20:12:23

Review

Optimální terapie gastrointestinálního stromálního nádoru Incidence Gastrointestinální stromální nádor není příliš častý nádor zažívacího traktu a tvoří asi 2-5 % nádorů GITu, na druhou stranu jeho podíl v rámci mezenchymálních nádorů GITu činí více než 70 %, nejčastěji je lokalizován extramurálně v oblasti žaludku a tenkého střeva, primární lokalizace v oblasti retroperitonea, omenta, rekta a jícnu jsou vzácné. Obrázek 1 Primární lokalizace gastrointestinálního stromálního nádoru

Diagnostika a léčba Nádor metastazuje zejména do jater, do měkkých částí břišní dutiny (omentum, peritoneum), do retroperitonea, na druhou stranu generalizace do plic a skeletu je vzácná. Jedním z diagnostických kritérií je stanovení tyrozinkinázového receptoru c-KIT (CD117). Dle literárních údajů je 90-97 % nádorů c-KIT (CD 117) pozitivních, z tohoto počtu přes 80 % nádorů má detekovaný mutovaný KIT gen. Imatinib, malá molekula, která blokuje tyrozinkinázy (c-KIT, BCR-ABL), osvědčil svoji výraznou účinnost v léčbě pokročilého GISTu v celé řadě klinických studií. Zejména klinická studie fáze 2 B2222 prokázala přínos v paliativní indikaci pokročilého

GISTu – a to nejen počtem léčebných odpovědí, prodloužením periody bez progrese (DFS), ale zejména prodloužením celkového přežití – v této studii medián celkového přežití dosáhl 57 měsíců. Oproti tomu historické kontroly před érou imatinibu udávaly přežití okolo 19 měsíců!(1,2,13). Imatinib mesylát vedl u studie B2222 k 68 % klinických léčebných odpovědí a u 84 % ke klinickému benefitu. Díky studii BFR14 byl celkem jednoznačně prokázán původní předpoklad; a to, že při kompletní či parciální remisi pokročilé nemoci během léčby imatinibem je pro pacienta přínosné pokračování protinádorové biologické léčby. Po jejím přerušení dochází u většiny pacientů k rychlým recidivám.(5,6) Klinické studie S 0033 a EORTC 60025 prokázaly přínos z eskalace – při primární progresi pokročilého GISTu na iniciální dávce imatinibu má pacient velkou šanci na další efektivitu imatinibu při jeho eskalaci.(3,4) Pro případ rezistence na imatinib je indikováno nasadit 2. linii terapie – sunitinib.(8,9) Z hlediska porovnání času do progrese (TTP) – v rameni se sunitinibem dosáhl TTP 6,3 měsíců (27,3 týdnů), v rameni s placebem TTP 1,5 měsíce (6,4 týdne), v rameni se sunitinibem došlo ke snížení rizika úmrtí v prvém roce follow-up o 51 %. Po 6 měsících přežívalo v rameni se sunitinibem 79 % pacientů, kdežto v rameni s placebem přežívalo 57 % pacientů, v rameni se sunitibem bylo docíleno 2 % parciálních léčebných odpovědí a 57 % stabilizací nemoci. V případě další progrese při léčbě imatinibem i suninitibem lze většinou v rámci klinických studií nasadit nové inhibitory tyrozinkinázy – nilotinib(12), sorafenib, inhibitor mTOR(10), inhibitor heat shock proteinu Hsp 90 (IPI-504).(11) Zejména nilotinib je aktuálně nasazován v klinických studiích – je porovnáván s imatinibem v 1. linii, případně je porovnávána kombinace imatinibu a nilotinibu oproti imatinibu samotnému, ve vyšších liniích pak oproti podpůrné péči. Primární léčbou by měla být radikální chirurgická resekce.(14) Standardem pro pacienty s radikální chirurgickou resekcí byla observace a dispenzarizace, s ohledem na dobrý paliativní efekt imatinibu u metastatické choroby se však dal předpokládat benefit z adjuvantní léčby, a to zejména u skupiny pacientů s vysokým rizikem recidivy.

57



21.1.2011 20:12:24

Review Tabulka 1 Riziko recidivy s ohledem na velikost, mitotický index a primární lokalizaci základního nádoru dle Miettinena a Lasoty

58

Asi nejvýznamnější studie týkající se adjuvantní aplikace jsou stěžejní ACOSOG Z9000 a ACOSOG Z9001. Pro gastrointestinální stromální nádor není vytvořen TNM systém, základem pro stanovení míry rizika recidivy nádoru jsou zejména velikost primárního nádoru a počet mitóz při histologickém vyšetření nádoru. Jsou definovány 4 stupně rizika recidivy – velmi nízké, nízké, střední a vysoké. Klinická studie fáze 2 U.S. Intergroup ACOSOG Z9000 je otevřená, jednoramenná klinická studie.(15) V rámci této studie bylo léčeno 107 pacientů s vysokým rizikem recidivy – zařazení pacientů předpokládalo jednak vysokou expresi KIT receptoru a jednak větší velikost primárního tumoru (>10 cm), rupturu nádorové pseudokapsuly nebo radikální resekci primárního tumoru při současné metastatické chorobě na peritoneu (<5 peritoneálních metastáz). Pacienti absolvovali roční adjuvantní terapii imatinibem s iniciální dávkou 400 mg/den. V průběhu 3 let bylo dosaženo celkové přežití (OS) v 1. roce, ve 2. roce, resp. ve 3. roce od ukončení adjuvantní léčby imatinibem: 99 %, 97 %, resp. 97 %. Přežití bez známek recidivy (RFS) dosáhlo v 1. roce, ve 2. roce, resp. ve 3. roce: 94 %, 73 %, resp. 61 %. V porovnání s historickými kontrolami, kde 2leté celkové přežití (OS) dosahovalo u subjektů s vysokým rizikem jen 50 %, imatinib prokázal předchozí hypotézu. A to – pakliže imatinib dosahoval vysoký počet regrese metastatické a KIT-pozitivní pokročilé nemoci, dá se předpokládat také snížení rizika recidivy u radikálně resekovaných rizikových případů KIT-pozitivních nádorů při následné adjuvantní aplikaci imatinib mesylátu. Na základě nadějných výsledků studie ACOSOG Z9000 byla koncipována další klinická studie North American Intergroup Phase III ACOSOG Z9001.(16) Podkladem této studie se stala pilotní studie Nilsona et al o adjuvantní aplikaci imatinibu. Do 04/2007

bylo do klinické studie zařazeno 708 pacientů s primárním nádorem GISTu nad 3 cm s expresí KIT receptoru, kteří byli randomizováni do dvojitě slepé studie – do prvního ramene s účinnou látkou imatinibem s aplikací po dobu 1 roku, nebo do druhého ramene s placebem. Pro případy progrese byla studie odslepena, v rameni s adjuvantní aplikací imatinibu 400 mg/den byla dávka eskalována pro případ paliace na 800 mg/den a v rameni s placebem proběhla léčba pro případ paliace s iniciální dávkou imatinibu 400 mg/den. Interim analýza 644 zařazených pacientů prokázala medián do případné progrese 1,2 roku, dále počet pacientů bez progrese v 1. roce (jednoroční PFS) dosáhl v rameni s účinným imatinibem 97 %, kdežto v rameni s placebem pouze 83 %, hazard ratio dosahoval 0,325 (95% CI 0,198-0,534) (p = 0,0000014). Rozdíl v celkovém přežití (OS) po dobu relativně krátkého sledování zatím potvrzen nebyl (mimo jiné z důvodu logického a plně etického nasazení imatinibu v případě progrese na placebu, což obecně zkresluje data o celkovém přežití). Rozdíl v ročním přežití bez progrese (PFS) byl zde natolik podstatný, že se tato studie stala pokladem pro zařazení adjuvance imatinibem po dobu 1 roku v dávce 400 mg/den u KIT-pozitivních nádorů středního a vysokého rizika v řadě států – zejména USA, Kanadě a některých západoevropských zemích. Nový pohled na míru rizika recidivy představil na Gastrointestinal Cancers Symposiu 2007 Gold se spolupracovníky.(19) Nastínil deviaci křivek po radikální resekci s a bez adjuvantní aplikace imatinibu – jako rizikové a prognostické faktory uvedl jen velikost a mitotický index. Později Takahashi a spolupracovníci(20) přidali k prognostickým kritériím nádoru kromě velikosti nádoru a mitotického indexu i případnou peritoneální, nebo další resekovanou metastatickou chorobu, invazi nádoru nebo peroperační rupturu pseudokapsuly nádoru. Tyto faktory se u KIT-pozitivních nádorů staly prediktorem k adjuvantní léčbě imatinibem.

V současné době probíhají nábory do celé řady adjuvantních studií s imatinibem – skandinávsko-německá studie SSG XVIII/AIO(21) je otevřená, multicentrická, randomizovaná studie, která porovnává krátkou adjuvanci imatinibem (1 rok) oproti dlou-



21.1.2011 20:12:31

Review hodobé adjuvanci imatinibem (3 roky). Nově jednoramenná studie PERSIST fáze 2 dokonce nasazuje adjuvanci imatinibem na dobu 5 let! Na výsledky těchto studií netrpělivě čekáme. Klinická studie EORTC 62024 je otevřená klinická studie(22) porovnávající pacienty středního a vysokého rizika po radikální resekci GISTu, kteří byli léčeni buď 24 měsíců adjuvantní aplikací imatinibu, nebo byli po radikální chirurgii jen dispenzarizováni. Podmínkou je KIT-pozitivita, plánuje se zařazení 760 subjektů klinického hodnocení, primárním cílem je zhodnocení celkového přežití (OS), sekundárními cíly jsou poté bezpečnost a přežití bez progrese (PFS). Studie RTOG – S – 0132 byla otevřená klinická studie(23) s nedávno ukončeným náborem pacientů. Jednalo se o neoadjuvantní aplikaci imatinibu u nádorů potenciálně operabilních (≥ 5 cm) nebo u recidiv či metastatické nemoci s primárním nádorem ≥ 2 cm. Celkem bylo zařazeno 63 pacientů, 10 týdnů pacienti absolvovali léčbu imatinibem 600 mg/den, následoval restaging, radikální resekce a poté adjuvantní aplikace imatinibu 600 mg/den po dobu 2 let. Cíli neoadjuvantní studie jsou počet léčebných odpovědí (RR), případy bez progrese v neoadjuvantní a později v adjuvantní fázi léčby imatinibem a bezpečnost aplikace. Podobné neoadjuvantní studie fáze 2 pro lokálně pokročilý nemetastatický GIST probíhají t.č. v Německu a v Kanadě.

Závěr Dosavadní studie o adjuvantní či neoadjuvantní aplikaci imatinibu plně opravňují k jeho užití v adjuvantním podání. Jeho aplikace u radikálně resekovaných GISTů vysokého rizika, nebo u inoperabilních lokálně pokročilých nemetastatických GISTů je v dnešní době podepřena natolik klinicky silnými daty, že o její oprávněnosti již nejsou pochybnosti. Literatura 1. Blanke C, Demetri G, et al. Efficacy and Safety of Imatinib Mesylate in Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors. NEJM,347;472-480,2002. 2. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J, Le Cesne A, Reichardt P, Blay JY. Progression free survival in gastrointestinal stromal tumor with high a low dose imatinib: randomised trial. Lancet 2004;364:1127-34. 3. Rankin C, Von Mehren M, Blanke C, Benjamin R, Fletcher ClD, Bramwell V. Dose effect of imatinib in patients with metastatic GIST: Phase III Sarcoma Group Study S0033 (abstract 9005), Proc ASCO 2004;23:815. 4. Van Glabbeke M, Verweij J, et al. Initial and late resistance to imatinib in advanced gastro-intestinal stromal tumor are predicted by different prognostic factors, an eortc-isg-agitg study. J Clin Oncol 2005;23:5795-804. 5. Blay JY, Le Cesne A, et al. Prospective Multicenter Randomized Phase III Study of Imatinib in Patients With Advanced Gastrointestinal Stromal Tumors Comparing Interruption Versus Continuation of Treatment Beyond 1 Year: The French Sarmoma Group. J Clin Oncol 25:1107-1113. 6. Rios M, La Cesne A, et al. Interruption of imatinib in GIST patients with advanced diasease after one year of treatment: Updated results of the prospective French Sarcoma Group randomized phase III trial on long term survival. ASCO Ann Meet 2007, abstract 10016.

59

Tabulka 2: Přehled trialů s adjuvantní aplikací imatinibu po radikální resekci rizikového GISTu Studie

Design studie

Phase II Study of Adjuvant Imatinib Mesylate in Patients With Completely Resected High-Risk Primary GIST (ACOSOG – Z9000)

Primární cíl: celkové přežití; 2letý a 5letý počet relapsů, toxicita; terapie imatinibem do 84 dnů od resekce, aplikace po dobu 1 roku, nábor ukončen, N=110

Phase III Randomized Study of Adjuvant Imatinib Mesylate in Patients With Resected Primary GIST (ACOSOG – Z9001)

Primární cíl: celkové přežití; celková doba přežití bez relapsu (RFS), terapie imatinibem nebo placebo pooperačně po dobu 1 roku a v případě relapsu v placebo rameni převod k paliativní terapii imatinibem, ukončený nábor N=708

EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group

Primární cíl: celkové přežití; celková doba přežití bez relapsu (RFS), randomizace po radikální resekci – poté terapie imatinibem mesylátem po dobu 2 let, plánovaný nábor N=400

Scandinavian Sarcoma Group Trial SSGXVIII

Primární cíl: celková doba přežití bez relapsu (RFS), celkové přežití, plánovaný nábor N=80

Phase II Study of Neoadjuvant and Adjuvant Imatinib Mesylate in Patient With Primary or Recurrent Potentially Resectable Malignant GIST (RTOG-S0132)

Primární cíl: celková doba přežití bez relapsu (RFS), objektivní léčebná odpověď (RR), bezpečnost, 8 týdnů terapie imatinibem, poté co nejradikálnější resekce a následně pooperační aplikace imatinibu po dobu 2 let; plánovaný nábor N=63



21.1.2011 20:12:38

Review

60

7. Van Glabbeke MM, Owzar K, Rankin C, et al. Comparison of two doses of imatinib for the treatment of unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors (GIST): A meta – metaanalysis based on 1.640 patients. ASCO Ann Meet 2007, abstract 10004. 8. Heindrich MC, Maki RG, Corless CL, et al. Sunitinib response in imatinib – resistant GIST correlates with KIT and PDGFR mutation status. J Clin Oncol 2006;24:9502. 9. Demetri GD, van Oosterom AT, et al. Efficacy and safety of sunitinib in patients with advanced gastointestinal stromal tumour after failure of imatinib: a randomised controlled trial. Lancet 2006;6736-6746. 10. Van Oosterom AT, Dumez H, Desai J, et al. Combination signal transduction inhibition: A phase I/II trial of the oral m-TOR-inhibitor everolimus (E, RAD001) and imatinib mesylate in patients with gastrointestinal stromal tumors refractory to imatinib mesylate. J Clin Oncol 2004,22:3002. 11. Demetri GD. Inhibition of the Heat Shock Protein 90 (Hsp90) chaperone with the novel agent IPI-504 to overcome resistance to tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in metastatic GIST: Updated results of a phase I trial. 2007 ASCO Annual Meeting, Sarcoma. 12. Von Mehren M, Reichardt P, Casali PG, Blay J. A phase I study of AMN107 alone and in combination with imatinib in patients (pts) with imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumors (GIST) – Study Update. 2007 ASCO Meeting. 13. Data on file, Novartis UK Ltd. Study No STI571B2222. Open, randomized, phase II study of Glivec in patients with unresectable or metastatic malignant gastrointestinal stromal tumors expressing c-kit. Report 15th December 2003. 14. Chandrajit PR, DeMatteo RP. Prognostic Factors for Primary GIST: Prime Time for Personalized Therapy? Annals of Surgical Oncology 15(1):4-6. 15. De Matteo RP, Antonescu CR, et al. Adjuvant imatinib mesylate in patients with primary high risk gastrointestinal stromal tumor (GIST) following complete resection: Safety results from the U.S. Intergroup Phase II trial ACOSOG Z9000; ASCO 2008. 16. De Matteo RP, Owzar K, et al. Adjuvant imatinib mesylate increases recurrence free survival (RFS) in patients with completely resected localized primary gastrointestinal stromal tumor (GIST): North American Intergroup Phase III trial ACOSOG Z9001;ASCO 2008. 17. Zhan WH. Efficacy and safety of adjuvant post-surgical therapy with imatinib in patients with high risk of relapsing GIST. JCO Vol 25 No 18S. 18. Nilsson B, Sjolund K, Kindblom LC, et al. Adjuvant imatinib treatment improves recurrence-free survival in patients with high – risk gastrointestinal stromal tumours (GIST). Br J Cancer 2007;96:1656-8. 19. Gold JS, Gonen MI, Maki RG, et al. A nomogram to predict recurrence after resection of primary gasatrointestinal stromal tumor (GIST). Gastorintestinal Cancer Symposium; Jan 19-21,2007.Orgando. 20. Takahashi T, Nakajima K, Nishitani A, et al. An enhamced risk – group stratification systém for more practical prognostication of clinically

malignant gastrointestinal stromal tumors. Int J Clin Oncol 2007;12:369-74. 21. Scandinavian Sarcoma Group. Study comparing 12 months versus 36 months of imatinib in the treatment of gastrointestinal stromal tumor (GIST). SSGXVIII/AIO. http:www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00116935?order=1. Accessed October 25, 2007. 22. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Imatinib mesylate or observation only in treating patients who have undergone surgery for localized gastrointestinal stromal tumor- RORTC-62024. http:www.clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00103168?order=1. Accessed October 25, 2007. 23. RTOG S-0132 protocol. A phase II trial of neoadjuvant/adjuvant STI-571 (Gleevec NSC 716051) for primary and recurrent operable malignant GIST expressing the KIT receptor tyrosine kinase (CD117). www.rtog.org/members/protocols/s0132/s0132.pdf. AccessedOctober 3,2007.

MUDr. Zdeněk Linke, MUDr. Jana Prausová Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol e-mail:[email protected]



21.1.2011 20:12:40


21.1.2011 20:12:45

Review

(Neo)adjuvantní léčba adenokarcinomů jícnu/žaludku – operace není sama

62

Karcinom jícnu Ročně se v ČR vyskytuje přibližně u 450 nových případů, a nepatří tedy mezi většinové diagnózy. S více než 90% mortalitou však představuje jednu z nejhůře léčebně zvládnutelných diagnóz, u mužů je karcinom jícnu na desátém místě v úmrtnosti na zhoubný nádor. S určitostí lze tvrdit, že zhoubné nádory jícnu představují minimálně dvě odlišné nozologické jednotky. Na rozdíl od dlaždicového karcinomu je adenokarcinom jícnu přítomen zejména v distální třetině a velmi často se objevuje v terénu Barretova jícnu. Výskyt adenokarcinomů s lokalizací v distálním jícnu se nápadně zvyšuje, adenokarcinom gastroezofageální junkce (GEJ) má nejrychleji narůstající incidenci ze všech nádorů v západním světě. V západní Evropě a USA přesahuje podíl adenokarcinomů v publikovaných souborech 50 %, u nás je odhadován roční nárůst o 5-10 %. Většina pacientů přichází s lokálně pokročilým, nicméně operabilním onemocněním a léčba může být kurativní. Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léčby. Adenokarcinom distálního jícnu a gastroezofageální junkce je již řadu let zařazován do klinických studií v protokolech společných pro karcinom žaludku a jícnu. Diskutuje se o etiologii tumoru GEJ, TNM stagingu, typu a rozsahu resekce, rozdílech v přínosu předoperační chemoterapie v porovnání s předoperační chemoradioterapií nebo pooperační chemoradioterapií, užití časného PET skenu k předpovědi účinnosti chemoterapie a o integraci cílené léčby. Randomizované studie jsou oslabované nedostatečným počtem GEJ tumorů v léčených souborech a metodologickými chybami. R0 resekce a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léčebné strategie jsou zaměřené na jejich dosažení jako měřítko zlepšeného výsledku. Některé studie předoperační léčby prokazují prospěch, ale skutečný počet GEJ nádorů v těchto studiích je nejasný. Například studie MAGIC měla statistickou sílu pouze pro karcinomy žaludku, ale nemocných s GEJ tumory bylo 27 %. Studie s předoperační chemoradioterapií vykazují vyšší četnost kompletních remisí v porovnání s chemoterapií samotnou, ale přímé porovnání předoperační CHT oproti CHRT je dosud ojedinělé. Velká randomizovaná studie prokázala zlepšení dlouhodobého přežití s pooperační chemoradioterapií

po resekci karcinomu žaludku, v souboru bylo 20 % GEJ. Molekulární a zobrazovací biomarkery budou hrát zásadní roli v budoucích studiích. Multimodální léčba (systémová terapie, radioterapie plus operace) bude pravděpodobně léčbou volby, s posunem chirurgie do pozdějšího pořadí, podobně jako např. u karcinomu rekta. Vzhledem k tomu, že jde o systémové onemocnění s nejčastější příčinou mortality v podobě vzdálených metastáz, je nutné co nejdříve rozpoznat chemosenzitivitu individuálního onemocnění, která umožní personalizaci terapie. Karcinom žaludku V celém západním světě, a tedy i u nás, má klesající incidenci, ale toto pozorování se týká hlavně tumorů v oblasti těla a výtokové části žaludku, zatímco stoupá incidence nádorů kardie a GE junkce. Etiologické faktory jsou spojovány s narůstajícím počtem obézních osob, s přítomnosti refluxní choroby nebo s infekcí a eradikací H. pylori. Incidence karcinomu žaludku je v porovnání s tumorem jícnu skoro čtyřnásobná, s přibližně 1 600 nových případů ročně v České republice a s 80% mortalitou. I u karcinomu žaludku je asi v polovině případů onemocnění zjištěno v metastazujícím stadiu a úspěšnost samotné operace je nízká. Léčebná strategie, zejména co se účinnosti systémové léčby týká, je obdobná u karcinomů žaludku i karcinomů GEJ a distální části jícnu. Nejnovějším pokrokem v léčbě adenokarcinomů žaludku a GEJ je zařazení biologické léčby trastuzumabem do standardního schématu s chemoterapií v první linii inoperabilního a metastazujícího onemocnění a testuje se účinnost u HER2-pozitivních tumorů v neoadjuvantním podání.



21.1.2011 20:12:46

Review Role a spolupráce onkologa, patologa, chirurga a radioterapeuta Ze skutečnosti, že polovina pacientů je prezentována v metastazujícím stadiu a operaci samotnou dlouhodobě přežívá jen kolem 20 % pacientů, vyplývá, že těžiště péče o pacienty s tumory jícnu a žaludku spočívá hlavně v paliativní léčbě pokročilých a metastazujících stadií. Přesto, nebo právě proto, i zde jako u jiných malignit by měl na počátku po stanovení diagnózy rozhodovat o základní léčebné strategii multidisciplinární tým za přítomnosti chirurga, onkologa, včetně radioterapeuta, zobrazovacího i endoskopického diagnostika a patologa. Vzhledem k časté přítomnosti poruch příjmu potravy, poklesu hmotnosti a známkám malnutrice je u těchto nádorů důležitá také intervence nutricionisty. Důsledná a systematická nutriční podpora nemocných léčených konkomitantní chemoradioterapií může zlepšit léčebné výsledky. Základní opatření spočívají v udržení možnosti enterálního přívodu potravy – při těsné stenóze jícnu je indikováno zavedení nazogastrické, resp. nazojejunální sondy. Zavedení expandibilního stentu je indikováno většinou v případě paliativního léčebného záměru. Efekt radioterapie na zmírnění dysfagie se může uplatnit v těch případech, kdy expandibilní stent není dosažitelný, nebo jej není možné zavést. V těch případech, kdy se nezdaří udržet průchodnost jícnu, je nezbytné zavést enterální výživu cestou perkutánní endoskopické, eventuálně chirurgické gastrostomie. U pacientů, kteří budou léčeni s kurativním záměrem, zvažuje multidisciplinární tým některou z nabízených možností multimodální terapie, jak jsou popsány v dalším textu. Operace Resekce jícnu je standardním léčebným postupem pro nemocné s operabilním nálezem, ale dlouhodobé přežívání vzácně přesahuje 20 %. Výsledky chirurgické léčby se v posledních letech poněkud zlepšily, ale to je ovlivněno zejména pokroky v předoperačním stagingu, výběrem pacientů a pooperační péčí s poklesem pooperační úmrtnosti pod 5 %. Optimální léčebná strategie pro nemocné s resekabilním nálezem je stále kontroverzní. Pro léčbu s kurativním záměrem je u nádorů žaludku operace považována za nezbytnou, ale je kontro-

verzní názor na rozsah lymfadenektomie. Tato diskuse probíhá již více než dvě desetiletí a před časem mohl být rozsah uzlinové disekce považován za nezávislý prediktor přežití. Odstranění první etáže perigastrických uzlin (D1 resekce) je prováděno převážně na západě, zatímco rozšířená lymfadenektomie druhé etáže uzlin (D2 resekce) byla přijata jako standardní postup zejména v Japonsku. Provedená metaanalýza D1 versus D2 resekce prokázala, že D2 operace má přínos pro přežití jen v případě T3+ lokálního rozsahu. K jejímu provedení se dnes přiklánějí i některá západní centra. Zejména japonští chirurgové začali provádět D2 resekci rozšířenou o paraaortální lymfadenektomii. Recentně publikovaná metaanalýza však zjistila, že tato rozsáhlá lymfatická dissekce nezlepšuje přežití, zato významně zhoršuje morbiditu výkonu a nemůže být v současnosti doporučována jako standardní postup. Definitivní chemoradioterapie Dlouhodobé přežívání nemocných s karcinomem jícnu po konkomitantní CHRT je 16-26 % s mediánem kolem 15 měsíců a je významně lepší než efekt radioterapie samotné. Sekvenční podání CHT před RT k prodloužení přežití nevedlo. Tyto výsledky se blíží výsledkům udávaným v chirurgických souborech. Pro tyto výsledky je konkomitantní chemoradioterapie doporučována jako standardní postup u inoperabilních pacientů nebo u vysokého operačního rizika při lokalizovaném karcinomu. Definitivní chemoradioterapie má ovšem data zejména v souborech pacientů s dlaždicovým karcinomem lokalizovaným hlavně v horním hrudním úseku, zatímco u distálních adenokarcinomů je operace pokládána za nezbytnou.

63

Adjuvantní chemoterapie Pooperační chemoterapie, nejčastěji užívaná forma adjuvantní systémové léčby u jiných nádorových lokalizací, byla u karcinomu jícnu zkoumána ve 3 randomizovaných studiích. Ve všech studiích byla chemoterapie v kombinaci s cisplatinou. V žádné jednotlivě ani v metaanalýze ze dvou z nich nebyl zjištěn významný rozdíl na riziko úmrtí ve 3 letech a adjuvantní CHT se v této indikaci nedoporučuje. U karcinomu žaludku bylo provedeno více než 30 randomizovaných studií pooperační chemoterapie a do roku 2002 bylo publikováno nejméně 5 metaanalýz, které poukazují jen na velmi mírný prospěch adjuvantní chemoterapie na úrovni cca 4% rozdílu v 5letém přežití. Analýza separující asijské a západní studie navíc prokázala prospěch léčby jen u asijských trialů. Ani novější 3 studie publikované v letech 2005-2007, ač v nich byly použity agresivnější režimy, neprokázaly prospěch pooperační CHT. Pozitivní japonská studie z poslední doby používá v adjuvantní terapii přípravek S1, perorální kombinace tegafuru (prekurzoru



21.1.2011 20:12:49

Review konvertovaného buňkami na 5-fluorouracil), gimestatu (inhibitor enzymu dihydro-pyrimidin-dehydrohenázy (DPD), která degraduje 5-FU) a kyseliny oxoniové, která inhibuje fosforylaci 5-FU v gastrointestinálním traktu, a snižuje tak GIT toxicitu 5-FU. V této studii vedla adjuvantní léčba po D2 resekci k prodloužení 3letého přežití z 60 na 70 %. Implementace těchto výsledků na západní podmínky je však obtížná a je doporučována opatrnost. Navíc S1 není v Evropě registrován. Kromě systémového intravenózního podání bylo testováno též pooperační intraperitoneální podávání chemoterapie, vzhledem k častému peritoneálnímu rozsevu jako prvnímu projevu progrese karcinomu žaludku. Bylo publikováno 10 klinických studií s 5 různými schématy léčby a jejich metaanalýza, která ale neprokázala zlepšení přežívání touto léčbou, zato bylo pozorováno více závažných komplikací jako abscesy v dutině břišní. Intraabdominální pooperační chemoterapie u karcinomu žaludku musí být stále pokládána za experimentální postup. Adjuvantní systémová ani intraperitoneální chemoterapie po operaci karcinomu žaludku není tedy v našich podmínkách standardním postupem.

64

Adjuvantní chemoradioterapie V roce 2000 byla publikována MacDonaldem studie INT-0116, která prokázala prodloužené přežívání nemocných po resekci karcinomu žaludku s pozitivními uzlinami nebo definovaným rizikem lokálním, v zásadě u stadia Ib – IV, kde byl rozdíl v celkovém přežití i po 6 letech sledování (35 vs. 29 měsíců), přestože bylo použito staršího schématu chemoterapie založené na 5-fluorouracilu v tzv. Mayo režimu a přestože toxicita léčby dovolila dokončení jen u 65 % pacientů. Studie je také kritizována pro špatně definovaný rozsah operace ve smyslu lymfadenektomie a nestandardizovanou techniku radioterapie. Přesto je doporučena k léčbě zejména u pacientů s D0 resekcí nebo pooperačním R1/R2 reziduem a užívá se dnes i v různých modifikacích dávkování 5-fluorouracilu (např. kontinuální infuze 5-FU po dobu radioterapie místo bolusového podání podle Mayo režimu). Předoperační chemoterapie U adenokarcinomů GEJ zlepšuje předoperační chemoterapie podle poslední metaanalýzy (Gebski, 2007) přežití významně, i když na tomto výsledku má podíl zejména jedna velká randomizovaná studie, která indikovala předoperačně 2 cykly chemoterapie s cisplatinou a fluorouracilem. Je zajímavé, že obdobná léčba založená na 3 sériích stejné chemoterapie prospěch neoadjuvantního podání neprokázala. Důvod je hledán především v tom, že delší doba předoperační léčby může u zhruba poloviny non-responderů zhoršit podmínky pro operaci, a tím vést ke zkreslení výsledků v celém souboru. Další velká francouzská studie publikovaná až po zmiňované metaanalýze svými výsledky rovněž podporuje před-

operační chemoterapii u karcinomů žaludku a GEJ v kombinaci dva cykly cisplatina plus fluorouracil, která tak může být doporučena standardně. Perioperační chemoterapie Tento léčebný postup je dnes doporučován na podkladě britské studie publikované v roce 2006 a známé pod akronymem MAGIC. V tomto pokusu byla u potenciálně resekabilních nemocných s karcinomem žaludku (74 %) nebo kardie a distálního jícnu (26 %) randomizovaně podávána oproti chirurgii samotné předoperační (3 cykly) plus pooperační (3 cykly) chemoterapie ve složení cisplatina, epirubicin a 5-fluorouracil. Pacienti léčení chemoterapií měli delší přežití (36 vs. 23 % po 5 letech), delší dobu do progrese, menší četnost lokálních i vzdálených recidiv a chemoterapie také navodila snížení stadia při operaci jak v primárním tumoru, tak v regionálních uzlinách. Léčba byla dobře snášena a pooperační mortalita i morbidita se v obou léčebných ramenech významně nelišila. Tato studie inspirovala několik dalších inovativních postupů, např. MAGIC-B, ve kterém je jako experimentální rameno k chemoterapii přidán bevacizumab, nebo nizozemský trial CRITICS, kde se randomizuje mezi perioperační CHT 3+3 ECX (epirubicin, cisplatina, capecitabin) nebo předoperační ECX a pooperační chemoradioterapií založené na cisplatině a capecitabinu. Předoperační chemoradioterapie U karcinomů jícnu je v poslední době nejvíce studovaným postupem konkomitantní chemoradioterapie následovaná resekcí. Řada dosud zveřejněných randomizovaných studií s předoperační léčbou měla nekonzistentní výsledky, respektive prospěch chemoradioterapie byl statisticky významný jen u dvou z nich. Nicméně recentní multivariační analýza z roku 2007 (Gebski) prokazuje významné prodloužení přežití po neoadjuvantní chemoradioterapii s 13% absolutním rozdílem po 2 letech. Předoperační chemoradioterapie ovšem zvyšuje operační morbiditu i mortalitu. Multimodální postup může vyléčit hlavně nemocné, u kterých dojde provedením CHRT k downstagingu a eliminaci uzlinových metastáz a operace odstraní reziduální nádor ve stěně jícnu. Podle Gebskiho metaanalýzy z roku 2007 je pro adenokarcinomy distálního jícnu



21.1.2011 20:12:51

Review a GEJ předoperační chemoradioterapie významně přínosná, v podobné kvantitě jako chemoterapie samotná. Dosud ojediněle zveřejněné výsledky randomizovaných studií, porovnávajících možný rozdíl v účinnosti předoperační chemoterapie oproti předoperační konkomitantní chemoradioterapii, nedosáhly statistické významnosti, ale je naznačen trend ve prospěch chemoradioterapie ve smyslu pCR, doby do progrese i přežití.

+

Závěr Léčba nádorů jícnu a žaludku se během minulých let mírně zlepšila, ale zůstávají zde nezodpovězené otázky týkající se účinnosti adjuvantní léčby, úlohy a načasování radioterapie a chemoterapie volby pro metastazující nemoc. Začlenění biologických cílených léků je zapotřebí, ačkoli dosud neznáme optimální způsob dávkování těchto léků a jejich kombinace s chemoterapií. Výběr nemocných, kteří mají největší prospěch z nových prostředků, zařazení farmakodynamických markerů do klinických studií a identifikace spolehlivých měřítek hodnocení výsledku léčby, to jsou některé budoucí výzvy. Některé v současnosti probíhající a nové dobře naplánované studie se standardizovanými chirurgickými technikami by měly v budoucnu přispět k řešení těchto úkolů.

=

65

+

MUDr. Milada Zemanová Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Inzerce


plus pro všechny



21.1.2011 20:12:54

Review

Chirurgické řešení adenokarcinomů distálního jícnu, junkční zóny a žaludku se zaměřením na význam rozsahu lymfadenektomie Výsledky literární analýzy a vlastních zkušeností, přehled dat

66

Reálná incidence a očekávaný vývoj rakoviny (ca) jícnu a žaludku Jícen: • 1989- 146 žijících mužů (M) (2,9/100 tis) a 40 žen (Ž) (0,8/100 tis); • 2005- 481 M (9,6/100 tis) a 95 Ž (1,8/100 tis); • 2010- 650 M+Ž; • 2015- 770 M+Ž, 460 ve věku 35-64 let. Žaludek: • 1989- 1727 žijících mužů (34,3/100 tis) a 1376 žen (25,8/100 tis); • 2005- 2434 M (48,7/100 tis) a 2064 Ž (39,4/100 tis); • 2010- 5 tis M+Ž; • 2015- 5,4 tis M+Ž, 1,7 tis ve věku 35-64 let.(1,2) Proximální tumory žaludku: • reprezentují 35-50 % ca žaludku; • v době diagnózy pokročilé, kurativní resekce obtížné; • Siewertova klasifikace(3): I. typ: ca v Barrettově jícnu či pravé nádory esophagu prorůstající pod GE junkci; II. typ ca přímo ve 2 cm úseku squamocelulární junkce; III. typ tumory subkardiální oblasti. Rozsah resekce: • typ I: Ivor Lewisova esophagogastrektomie; • typ II, III: totální či subtotální gastrektomie (GE): totální GE má výhodu ve snížení rizika esophageálního refluxu a v efektivnějším odstranění uzlin podél malého zakřivení, kam je běžné lymfatické šíření; subtotální GE má výhodu v prezenci rezervoáru, má stejné výsledky stran rekurence,

mortality, přežití; subtotální GE je spojena s nižším výskytem komplikací a lepšími funkčními výsledky.(4) Karcinomy střední části žaludku: • 15-30 % ca žaludku; • pokud nejsou tumory malé, je velmi obtížné zachovat negativní resekční linie a ponechat dostatek funkčního žaludku; • doporučována je proto totální gastrektomie. Tumory distální části žaludku: • 35 % tumorů žaludku • kontroverze o rozsahu výkonu zvláště u difuzního typu; • většinou je prováděna subtotální GE; • nutnost zachovat 5-6 cm okraje, pak má subtotální výkon menší morbiditu a mortalitu s lepší kvalitou života a porovnatelnými onkologickými výstupy.(5-9) Obecně o rozsahu výkonu: • „State and expert dependent method and system“; • minimum rozsáhlejších metaanalýz, i když randomizovaných studií je dostatek; • vysoká závislost na úrovni stadia při záchytu karcinomu. U pokročilejších ca nemusí ani větší výkon splnit očekávání. Dle některých prací riziko záchytu polytopních ložisek tumoru; • japonští (JPN) autoři propagují rozsáhlé gastrické resekce a lymfadenektomie (LA), jejich význam ale nebyl v řadě velkých studií u západní populace plně potvrzen;



21.1.2011 20:12:55

Review • v JPN je tzv. early gastric cancer (mukóza, submukóza) zachycen až ve 40 % a výkon je standardně doprovázen D 2 LA. Západní země provádějí D1 LA v širším rozsahu; • dle JPN D2 LA dále u všech invazivních ca a D3 resekce pak u všech pacientů s pokročilým karcinomem s invazí na serózu.(6-11) Rozsah resekce žaludku: • při absenci metastatického šíření je resekce žaludku zlatým standardem v léčbě ca žaludku a je jedinou šancí v léčbě; • typy resekce záleží na lokalitě, stadiu a typu šíření; • obecně: široká dostatečná resekce s cílem dosažení R0 hranic a en block resekce přilehlých lymfatických uzlin, případně adherujícího orgánu či orgánů; • při 2 cm širokých hranicích je až 30% mikroskopická pozitivita resekční linie, při 4-6 cm pak až 10% pozitivita. U 6 cm a širších je pak pozitivita nulová; • u intestinálního typu je doporučená šíře hranic 5-6 cm a více, u difuzního typu 8-10 cm; • R1 (mikroskopicky pozitivní) a R2 (makroskopicky pozitivní) okraje při resekci jsou doprovázeny vyšší rekurencí a poklesem přežití.(2,6,8,10) Rekonstrukce po GE: • BI gastroduodenostomie; • BII gastrojejunostomie; • Roux-Y gastrojejunostomie (včetně pouch či interpositum jejunální).(4,7,8,9,10) Endoskopická mukosální resekce: • jen u časných stadií nádoru; • u nádorů s minimální pravděpodobností postižení uzlin (dobře diferencované tumory, mukózy); • indikace u ultrasonograficky verifikovaného stadia T1 či Borrmann I (polypoidní či houbovité léze) či u typů IIa a IIb (ulcerativní léze s elevovanými okraji, ale neinfiltrující stěnu žaludku); • vhodná alternativa léčby pro velmi malou skupinu velmi časných nádorů žaludku.(12) Rozsah LA: • ačkoliv existují randomizovaná prospektivní data o rozsahu LA, je stále kontroverzní;

• resekce žaludku s D 2 LA, ale bez rutinní SPLE či resekcí pankreatu, by měla být provedena, když je to možné, zvláště u pacientů ve stadiích II či III; • nicméně vzhledem k mortalitě a morbiditě u těchto výkonů by měly být, pokud možno, tyto prováděny ve specializovaných centrech.(9,10,11) Paliativní chirurgie: • paliativní resekce může u většiny pacientů se symptomatickým karcinomem žaludku ovlivnit symptomy s akceptabilní morbiditou a mortalitou; • rozsah paliace má být adekvátní rozsahu onemocnění; • paliativní výkony redukují riziko krvácení a obstrukce.(13,14) Literatura l. Konečný M, et al. Prevalence nádorů v České republice. PF MU Brno, Ex-press Brno. 2. van de Velde CJH. Gastric cancer: staging and surgery. ESMO, 2002,1-6. 3. Siewert JR, et al. Kardiakarzinom: Versuch einer therapeutisch relevanten Klassifikation. Chirurg 1987,58,25-34. 4. Nakanuta T, et al. Adenokarcinoma of the esophagogastric junction: a summary of response to a questionnaire on adenokarcinoma of the esophagus and the esophagogastric junction in Japan. Dis Esophagus 2002,15,219-225. 5. Meyer HJ. The influence of case load and extent of resection on the quality of treatment outcome in gastric cancer. Eur J Surg Oncol 2005, 31,6,595-604. 6. Rokos DH. Current status and future perspectives in gastric cancer management. Cancer Treat Rev 2000,26,4,243-245. 7. Dao-Jun Gong, et al. Risk factors for operative morbidity and mortality in gastric cancer patiens undergoing total gastrectomy. World J Gastroenterol 2008,14,6576-6563. 8. Zhang XF, et al. Surgical treatment and prognosis of gastric cancer in 2613 patients. World J Gastroenterol 2004,10,3405-3408. 9. Nakajima T. Gastric cancer treatment guidelines in Japan. Gastric Cancer 2002,5,1-ř. 10. Cuschieri A, et al. Patient survival after D1 and D2 resetions for gastric cancer: long term survival of the MRC-randomized surgical trial. Br J Cancer 1999,79,1522-153. 11. Bonenkamp JJ, et al. Extended lymph-node dissection for gastric cancer. N Engl J Med 1999,340,908-914. 12. Kaminishi M, et al. Surgical Treatment for digestive cancer in Japan. Dig Surg 2007,24,2, 83-148. 13. Gretschel S, et al. Gastric cancer surgery in elderly patiens. World J Surg 2006,30,1468-1474. 14. McCulloch P. The role of surgery in patiens with advanced gastric cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006,20,767-787.

67

prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc. 1. chirurgická klinika I.LF UK a VFN, Praha e-mail:[email protected]



21.1.2011 20:12:58

Review

Supervize v práci sester MOTTO „Pokud se nenaučíme znovu naslouchat jeden druhému a sdělovat si lidským způsobem své potřeby a pocity, tedy komunikovat, nebudeme moci ani poskytovat kvalitní péči našim pacientům, neboť zdravotnictví není jen o léčbě těla, nýbrž stále častěji i o léčbě duše.“ Klíčová slova: klinická supervize, syndrom vyhoření, ošetřovatelství, sestra, pacient, chronické onemocnění Teoretické zázemí supervize Pojetí, vymezení supervize V obsahovém vymezení pojmu supervize neexistuje shoda, jedná se o pojem multidimenzionální a jeho užívání bývá v ošetřovatelském kontextu zatím stále nepřesné.

68

Autory Bašteckou a Kinkorem (2009 s. 338)(3) je supervize pojímána jako „rozhovor a odborná činnost, kdy prostřednictvím zaměřeného pozorování, cílených otázek a komentářů uvažuje supervizor se supervidovaným/i (jednotlivcem, týmem, organizací) nad kvalitou jejich práce, tzn. společně promýšlejí pracovní vztahy, cíle a procesy. Zvyšuje se tak především pracovníkova schopnost sebeuvědomování – jeho reflexe a sebereflexe“. Centrální rada Velké Británie pro ošetřovatelství, porodnictví a zdravotní služby (The United Kingdom Central Council; UKCC) pak definuje supervizi jako formální proces profesionální podpory a učení, který umožňuje jednotlivým zdravotníkům, aby si rozvíjeli své znalosti a kompetence, přebírali odpovědnost za svoji vlastní praxi a posilovali ochranu spotřebitelů a bezpečnost péče v komplexních klinických situacích. Je zásadní pro proces učení a rozsah rozvoje praxe a měla by být považována za prostředek na podporu sebehodnocení a analytických a reflektivních dovedností (UKCC, 1996;2000).(4) Pro „nezasvěceného“ pomáhajícího profesionála – sestru – může slovo supervize a jeho obsah vzbuzovat obavy. Příliš mnoho zdravotníků ztotožňuje tuto aktivitu s rolí „auditora“, který řídí, provádí audit/inspekci a kontroluje klinickou práci zdravotníků a dohlíží. Za jedno z hlavních témat ve spojení se supervizí tedy považuji téma kontroly a pomoci; moci/bezmoci v supervizím vztahu (srov. Kopřiva, 2009; (12) Guggenbühl-Craig, 2007).(7) Ve svém článku Mackereth (1996) (13) tvrdí, že aby byla klinická supervize vítaná a

efektivní, musí být nahlížena jako užitečná, bezpečná a přiměřená pro praxi supervidovaného. Identifikoval také osm mylných představ o klinické supervizi, které představují významné bariéry pro to, aby byla klinická supervize považována za pozitivní. Tyto mylné představy byly zaznamenány také v další literatuře o klinické supervizi a jsou často identifikovány jako jeden z důvodů, proč není klinická supervize univerzálně akceptována sestrami a implementována v organizacích. Podle autorovy zkušenosti se tyto mylné představy objevují opakovaně, kdykoliv je diskutována klinická supervize. Osm mylných představ identifikovaných Mackerethem (1996, s. 39) (13) zahrnuje popis supervize jako neformální a ad hoc opatření nebo interakci; „skládku odpadků“ nebo schůzky vhodné pro lamentaci a stěžování si; terapii pro supervidované sestry nebo supervizora; poradenství nebo příležitost pro nácvik poradenských dovedností; příležitost ukáznit, identifikovat a vyhodit „špatné“ a „nevhodné“ sestry; předepsané „supervizní“ opatření kontrolované a diktované manažery, proti kterému nelze vznášet námitky; příležitost, aby služebně starší sestry navázaly přátelství se služebně mladšími sestrami; proces, kdy mají supervizoři plnou odpovědnost za práci supervidovaných sester. Zdravotnictví a ošetřovatelský kontext jsou specifickým prostředím, nabízí se tedy otázka: „Jaké formy a podoby supervizí jsou pro tuto oblast vhodné?“ V dalším textu se věnuji základním informacím o supervizní práci s cílem vyjasnit představu o supervizi. Obecným cílem supervize je pomoci supervidovanému nahlížet případy, které řeší, ještě z jiného úhlu pohledu, umožnit mu poznat nové přístupy, případně ho i poučit, podpořit v jeho profesionální nejistotě a povzbudit k další práci, posílit jeho odolnost proti stresu a syndromu vyhoření, umožnit mu lépe využívat osobní a odborné zdroje a také poskytnout kontrolu kvality, resp. profesionality a etiky práce (Hawkins, Shohet, 2004).(10) Konkrétní cíle se pak odvíjejí od objednávky a kontraktu mezi supervizorem a supervidovaným. Ve většině případů je zadavatelem supervize třetí strana – tedy nikoliv ten, kdo



21.1.2011 20:13:00

Review chce nebo potřebuje být supervidován. V praxi to vypadá tak, že zakázku supervize by měl domlouvat management organizace – ředitel, hlavní sestra pro své zaměstnance. O supervizi, která se zaměřuje na průběh a způsob práce s klientem, hovoříme jako o supervizi kasuistické, např. Balint (podrobněji viz např. Pačesová, 2004),(15) nebo jiném uspořádání. Ve zdravotnictví je tato forma supervize známá a poměrně často využívána především v oblasti psychiatrického ošetřovatelství. Více než individuální supervize je však využívána supervize skupinová. Skupinová supervize, kromě toho, že je ekonomicky výhodnější, je také preferována především z těch důvodů, že předpokladem úspěchu v péči o klienty ve zdravotnictví je týmový charakter práce. Vztahy a dění mezi pracovníky v týmu reflektuje supervize týmu. Aplikační souvislosti Ošetřovatelství je zejména o vztazích s pacienty/klienty i kolegy a existují potřeby, aby si zdravotníci rozvíjeli sebeuvědomění a interpersonální a emocionální dovednosti, jak se vypořádat s často stresující povahou své práce. Mnozí z nás absolvovali ošetřovatelské vzdělání v prostředí, které obhajovalo význam nezainteresovanosti. Emoce byly dlouhou dobu považovány za něco soukromého. V pracovním životě neměly místo, byly přímo zakázané. „Nenech se do toho emocionálně vtáhnout,“ byla častá fráze založená na předpokladu, že zdravotníci si potřebují udržovat určitý stupeň odtažitosti od svých pacientů, aby zajistili, že budou poskytovat efektivní péči; příliš mnoho emocí bylo považováno za neprofesionální. To také odráží názor, že zdravotníci musejí mnohdy potlačit své názory a postoje. Sestry byly zkrátka často nabádány, aby se staly mechanickými poskytovateli péče a po dobu pracovní směny skrývaly svoji osobnost a v mnoha případech tak i svoji lidskost (Bond, Holland, 2001).(5) Zaujmeme-li velmi zjednodušující stanovisko, můžeme konstatovat, že sestra musí (s)plnit ve vztahu k pacientovi dvě základní role: roli „odborníka“ – předpokladem jejíhož zvládnutí jsou odborné znalosti a instrumentální dovednosti – a roli „člověka“, jejímž předpokladem jsou psychosociální kompetence – např. komunikace, lidský přístup, empatie (srov. Friedman, DiMatteo, 1989, s. 104). (6)

Ačkoliv, jak uvádí Yegdich (2001), (25) byla původně klinická supervize vyvinuta v rámci psychiatrického ošetřovatelství a tradičních psychoterapií, je klinická supervize v zahraničí implementována v současnosti i u sester pracujících v jiném klinickém kontextu. V České republice je supervize multidisciplinárních týmů, tedy také sester, legislativně ukotvena pouze pro pomáhající profesionály poskytující paliativní péči a péči nevyléčitelně nemocným v hospici. Dokument „Standardy hospicové paliativní péče“ připravila pracovní skupina MZČR ve spolupráci s Asociací poskytovatelů hospicové paliativní péče (dále jen APHPP) s cílem definovat požadavky, které by měli poskytovatelé specializované paliativní péče v ČR splňovat, aby byla zajištěna její potřebná úroveň a odpovídající kvalita, definují nepodkročitelné minimum, a jsou tedy závazným dokumentem pro členy APHPP. Lůžkové hospice, jež jsou členy APHPP, jsou povinny tyto standardy dodržovat a naplňovat, včetně zajištění supervize pro své zaměstnance (http://www.asociacehospicu.cz/html/files/aphpp_standardy2.doc). Pro sestry z jiných kontextů a oborů ošetřovatelství není supervize jakožto „nástroj péče o pečující“ ze strany zaměstnavatele v rámci personálních standardů požadována a zavedena v běžné praxi. Možnosti využití supervize však osobně spatřuji, ve shodě se zahraničními autory, nejen v oblasti psychiatrického ošetřovatelství a paliativní péče v hospici, ale také v oblastech péče o chronicky nemocné (LDN, agentury domácí zdravotní péče, DIOP – dlouhodobá intenzivní péče) a v dalších klinických prostředích, včetně oddělení intenzivní péče (JIP, ARO, dialyzační střediska). Na všech těchto odděleních sestry pečují nejen o nevyléčitelně nemocné, tak jako pomáhající profesionálové v hospici, ale velmi často pečují o pacienty/klienty s chronickým závažným onemocněním. „Nevyléčitelně nemocnými“ rozumí autoři Parkes, Relfová, Couldricková (2007, s. 8)(16) osoby, které „trpí nemocí, u níž je pravděpodobné, že skončí jejich smrtí, a kteří nyní dospěli ke konci jakékoli léčby mající za cíl vyléčení nebo prodloužení života.“ Upozorňují na skutečnost, „že neexistuje nic jako „umírající“ pacient, protože všichni lidé žijí tak dlouho, dokud nezemřou, a mělo by se s nimi podle toho zacházet.“

69

Jako zdravotníci bychom si měli ve vztahu k pacientům neustále uvědomovat, že „přechod od zdraví k nemoci, kontexty, které přispívají ke tvarování zkušeností lidí s nemocí zahrnují nejen biologické změny, ale také významné změny v sociálním statutu a identitě“ (Taylor, Field, 2008, s. 37).(20) Jedním z hlavních důsledků dlouhodobé nemoci nebo neschopnosti je, že může změnit identitu trpících; jde o jejich obrázek toho, kým a jak jsou vnímáni. Dlouhodobá nemoc může také ohrozit, nebo dokonce zničit sociální nebo osobní identitu člověka, protože ovlivní jeho smysl pro autonomní kontrolu nad svým životem. Zdravotničtí profesionálové mohou neúmyslně podkopat smysl pacientů pro



21.1.2011 20:13:03

Review autonomii a posílit rozchod s jejich dřívější osobností, např. když jim neposkytnou adekvátní informace. Zpracování nemoci v dlouhodobé perspektivě je tedy nutné chápat jako proces, nikoli jako statickou reakci jedince na stále stejné a opakující se podmínky prostředí, nejedná se totiž o jednorázovou událost a strategie zvládání nemoci pacientem se mohou postupem času měnit. Mezi nehmotné důsledky choroby, zejména pak chronického onemocnění, můžeme zařadit bolest; omezení pohyblivosti a s tím velmi často související obtíže – těžkosti s vykonáváním běžných každodenních činností, zajišťujících sebepéči a soběstačnost, a tedy i závislost na pomoci druhých, zhoršení sebeúcty; zásah do sociálních aktivit, rodinných vztahů; obtíže s vykonáváním zaměstnání; obtíže spojené s terapií; sociální znevýhodnění aj. (např.Tschuschke, 2004;(22) Angenendt, Schütze-Kreilkamp, Tschuschke, 2010;(1) Marková, 2010).(14)

70

Sestry jsou denně vystavovány stresu v souvislosti s řešením klinicky náročných situací, na druhé straně se však od nich všeobecně očekává a předpokládá vysoká míra odolnosti proti následkům stresu, proti vyčerpání. Hawkins a Shohet (1989)(9) odkazují na tyto dlouhodobé a krátkodobé hrozby. Navrhují, aby pracovníci, kteří jsou zapojeni do práce s klienty, nezbytně umožnili sami sobě, aby byli ovlivněni úzkostí, bolestí klienta, a dopřáli si čas, aby si uvědomili, jak je to ovlivnilo, a aby se vyrovnali se svými případnými reakcemi…; Neberou-li tyto emoce pomáhající na vědomí, vede to brzy k méně než efektivním, nevýkonným pracovníkům, kteří se buď příliš identifikují se svými klienty, nebo se brání proti tomu, aby jimi byli nadále ovlivňováni. To časem vede ke stresu a k tomu, co se všeobecně nazývá vyhořením (Hawkins a Shohet 1991, s.42).(9) Syndrom vyhoření se promítá do postojů a způsobů chování souvisejících s výkonem pracovní činnosti – snížené pracovní úsilí, snížená pracovní spokojenost aj. má i ekonomické důsledky, mělo by tedy být i v zájmu zaměstnavatele, aby se prevencí syndromu vyhoření zabýval. (Kebza, 2005, s. 147).(11) Klinická supervize je v zahraničí uznávaným nástrojem k zajištění pohody sester jako jedinců i jako zdravotnických profesionálů (Teasdale, Brocklehurst, Thom, 2001;(21) Bégat, Severinsson, 2006(4) aj.). Klinická supervize je proto významnou součástí snahy zajistit, aby o sebe zdravotníci pečovali a čelili svým vlastním názorům a předsudkům s cílem pracovat efektivně s širokou paletou účastníků v prostředí zdravotní péče, včetně sester, jiných odborníků poskytujících zdravotní péči, pacientů a jejich rodin a ostatních významných osob. Efektivní klinická supervize uznává „lidskost“ sester. Může nás naučit, jak využívat naši osobnost, dovednosti a znalosti ke zformování pozitivních a konstruktivních vztahů. Zdravotník musí při výkonu své profese dokázat jednat na jedné

straně odborně, bez citové angažovanosti, na druhé straně tak citlivě, aby se pacient necítil jako objekt, na kterém zdravotníkovi příliš nezáleží. Požadavek emocionální neutrality, který by snad bylo lépe definovat jako omezení emocionality, je vázán především na ty emoce, které narušují roli lékaře či sestry, tj. mají negativní vliv na léčení pacienta. Je známo, že výkon role sestry je značně komplikovaný nejen mnohostranností a různorodostí „dílčích“ rolí, ale i komplikovaností pracovních podmínek, ve kterých se výkon role odehrává. Z analýzy činností vyplývá, že pokud sestra plní ve vztahu lékař – sestra – pacient funkce expresivní, provádí tedy především ty činnosti, které jsou spojeny s vytvářením terapeutického prostředí, s duševní podporou a pochopením pacienta, s pomocí pacientovi přizpůsobit se atd. „Expresivní funkce má velký význam pro integraci sociálního systému, jehož je pacient nedílnou součástí“ (Bártlová, Matulay, 2009, s. 47).(2) Osobnost sestry je tedy důležitou složkou vztahů sestra – pacient. S cílem poskytnout nejvyšší možnou úroveň podpory a odbornosti těm, o které se profesionálně staráme, musíme zajistit, abychom byli v nejlepší možné kondici pro takovou práci; zkrátka, musíme o sebe pečovat. Jak uvádí Bártlová (2009, s. 42)(2) „psychosociální zátěž výkonu profese sestry je jedním ze základních faktorů, které určují náročnost sesterského povolání“. Klinická supervize může přispět k pocitu větší pohody u sester, pokud jde o jejich praxi, záměrem je vždy pracovní a nikoliv osobní kontext. V supervizním sezení je možné zvážit péči o specifického pacienta či klienta, včetně navázání příslušného vztahu, zhodnocení péče a plánování, instrumentálních ošetřovatelských postupů, komunikace o plánech péče a pokroku, emocionální podporu, výchovu ke zdraví, práci s jeho/její rodinou nebo pečovateli, delegování úkolů a monitorování jiných zdravotníků, vyhodnocování péče, přípravy pro přechod a ukončení vztahu. Alternativně je také možné se zaměřit na oblast odpovědnosti v roli sestry nebo na pracovní případy, jako je řízení těchto případů, týmová práce, časový management, řízení služebně mladších kolegů, výcvik zaměstnanců a studentů, odbornost v roli atd. Není lehké přiznat vlastní slabost, bezmocnost a přijmout pomoc. Onen často vyslovovaný požadavek, abychom v pacientovi viděli vždy celého člověka, musíme jednoznačně aplikovat také



21.1.2011 20:13:05

Review na sebe. Jsme lidé s určitými schopnostmi, ale také se svými mezemi a slabostmi. Jak uvádí Schmidbauer (2008),(17) každý pomáhající profesionál, tedy i sestra, je v nebezpečí, že profesní role, která od ní vyžaduje, aby pečlivě bděla nad svými emocemi a aby různými způsoby zvládala emocionální slabosti svých klientů – pacientů, zasáhne i ji samotnou. Požadavek potlačovat a zvládat své negativní emoce, udržovat pod kontrolou návaly zlosti, frustrace, strach z pocitů vyjadřujících „slabost“, profesní role se zaměřením na sebekontrolu v pracovní době, udržování postoje „zvládajícího profesionála“ – to vše ohrožuje vnitřní rovnováhu zdravotníka. Sestry jsou nuceny dennodenně se vyrovnávat s úzkostí, smutkem, nemocí, smrtí. Kromě vzdělání je v praxi také zapotřebí trvalé reflexe, aby člověk dokázal „bdít“ nad svými pocity profesionála, které nesmějí z profesionální činnosti zcela zmizet, ale ani ji nesmějí úplně ovládnout. Supervize tak může být prostorem k reflexi nad zkušenostmi. Potřebujeme se naučit zvládat své emoce a využívat je ku prospěchu práce s pacientem/klientem, nepotlačovat je, ale přijmout, prožít, poznat a kultivovat je. Zda dokážeme vnímat pocity druhých, nezávisí jen na naší pozornosti, ale také na našem cviku a zkušenostech. Abychom porozuměli druhým, citlivě vnímali jejich pocity a (po) rozuměli jim, je nezbytný zájem o druhé a odpovídající zkušenosti se sebou samým. Předpokladem pro kompetenci zacházení s pocity je schopnost dobře znát a řídit svůj vlastní citový život. Swain (1995, s.29)(19) zjednodušeně říká, že „pokud se nezajímáme sami o sebe, nemůžeme se zajímat o druhé; pokud nedokážeme pečovat sami o sebe, nemůžeme pečovat o druhé; pokud nerespektujeme sami sebe, nemůžeme respektovat druhé.“ Učit se profesi znamená také učit se určitému postoji, určité roli. Klinická supervize může jednotlivci i pracovišti přinést upevnění profesionálních kompetencí, podporu ve složitých pracovních situacích, reflektování etických otázek, rozbor odborných témat, prozkoumání vlastního stylu práce a možných slepých míst. Supervize může pomoci předcházet syndromu vyhoření (Hawkins, Shohet, 2004).(10) Podle potřeby a společně tvořené zakázky se lze věnovat dalším tématům a námětům. Závěr Domnívám se, že v současné době není problemati-

ce prožívání sester věnována dostatečná pozornost. Do budoucna je třeba na tuto problematiku nahlížet především z hlediska bezpečnosti pacientů, ale také z hlediska zdravotníků, poskytujících péči v daném oboru. Prevenci syndromu vyhoření můžeme provádět jednak na úrovni jednotlivce, jednak na úrovni organizace. V budoucnosti bude jistě vhodné usilovat o rozšíření a prohloubení možností praktické aplikace klinické supervize jako jednoho z nástrojů podpory, vzdělávání ale také prevence syndromu vyhoření sester v ošetřovatelském kontextu. Supervize jako strategie pro zvládání (coping) obtížných situací, těžkostí a problémů by měla být sestrami na pozicích managementu pro své zaměstnance požadována jako možnost podpory – samotnými sestrami u lůžka, v klinické praxi pak vyhledávána, tak jak je to v současné době běžné v zahraničí a také v kontextu sociální péče už i v České republice. „Je jedině v naší moci, budeme – li své povolání vykonávat jako zdravotníci, nebo jako roboti zdravotnictví.“ (W. Schmidbauer) Literatura 1. Angenendt G, Schütze-Kreilkamp U, Tschuschke V. Psychoonkologie v praxi. Praha: Portál, s.r.o., 2010. 328 s. EAN 9788073677817. 2. Bártlová S, Matulay S. Sociologie zdraví, nemoci a rodiny. Sociológia zdravia, choroby a rodiny. Martin: Osveta, 2009. 142 s. ISBN 978-80-8063-306-6. 3. Baštecká B, a kol. Klinická psychologie v praxi. 1.vyd. Praha: Portál, 2003. 416 s. ISBN 80-7178 735-3. 4. Bégat I, Severinsson E. Reflection on how clinical nursing supervision enhances nurses‘ experiences of well-being related to their psychosocial work environment. Journal of Nursing Management, 2006;14 (8) :610-616. ISSN 0966-0429. 5. Bond M, Holland, S. Skils of clinical Supervision for Nurses. Open University Press.2001. s. 236. ISBN 0-335-19660-8. 6. Friedman HS, Dimateo RM. Health psychology. 1st. ed. Englewood Cliffs: Prentice-Hall Int., 1989. 450 s. ISBN 0-13-38492-2. 7. Guggenbühl-Craig A. Nebezpečí moci v pomáhajících profesích. 1. vyd. Praha: Portál, edice Spektrum. 2007. 120 s. ISBN 978-80-7367-302. 8. Hájek K. Práce s emocemi pro pomáhající profese: tělesně zakotvené prožívání. 2. vyd. Praha: Portál, 2007. 120 s. ISBN 978-80-7367-346-8. 9. Hawkins P, Shohet R. Approaches to the supervision of consellors. In: DRYDEN, W. (ed). 1st. Ed. Training and Supervision for Counselling in Action. London: Sage. 1991 181 s. ISBN 0-8039-8336-0. 10. Hawkins P, Shohet R. Supervize v pomáhajících profesích. 1. vyd. Praha: Portál, 2004. 202 s. ISBN 80-7178-715-9. 11. Kebza V. Psychosociální determinanty zdraví. 1.vyd. Praha: Academia 2005. 258 s. ISBN 80-200-1307. 12. Kopřiva K. Lidský vztah jako součást profese. 4. rozšířené a přepracované vyd. Praha: 2009. s. 148. ISBN 80-7178-150-9. 13. Mackereth P. Clinical supervision for „potent“ praktice. Complementary

71



21.1.2011 20:13:07

Review Therapies in Nursing & Midwifery, 1997; 3:38-41. ISSN1353-6117. 14. Marková M. Sestra a pacient v paliativní péči. Praha: Grada Publishing. 2010. s. 128. ISBN 978-80-247-3171-1. 15. Pačesová M. Lékař, pacient a Michael Balint. Praha: Triton, 2004.176 s. ISBN 80-7254-491-8. 16. Parkes MP, Relfová M, Couldricková A. Poradenství pro smrtelně nemocné a pozůstalé. Brno: Společnost pro odbornou literaturu, o.s., 2007. 180 s. ISBN 978-80-87029-23-7. 17. Schmidbauer W. Syndrom pomocníka. Podněty pro duševní hygienu v pomáhajících profesích. Praha: Portál, 2008. 204 s. ISBN 978-80-7367-369-7. 18. Standardy hospicové paliativní péče.Praha: MZČR ve spolupráci s Asociací poskytovatelů hospicové paliativní péče, 2006. s. 25. ISBN neuvedeno. [online] Dostupné z WWW: [citováno 2010-12-17]. 19. Swain G. Clinical Supervision: The Principles and Process. London: Community Practicioners and Health Visitors´ Association, 1995, 87 s. ISBN 1872278299. 20. Taylor S, Field D. Sociology of health and health care. Fourth edition. Blackwell Pulishing, 2008. 269 s. ISBN 978-1-5172-6. 21. Teasdale K, Brocklehurst N, Thom N. Clinical supervision anad support for nurses: an evaluation study. Journal of Advanced Nursing,

2001 Jan; 33(2): 216-24. ISNN 0309-2402. 22. Tschuschke V. Psychoonkologie. 1. vyd. Praha: Portál, 2004. 215 s. EAN 9788071788263. 23. UKCC (1996) Position statement on clinical supervision for nursing and health visiting. London: UKCC. The NMC replaced the UKCC and four National Boards in April 2002. 24. United Kingdom Central Council for Nursing, Midwifery and Health Visiting (1986) Project 2000: A New Preparation for Practice.UKCC, London. 25. Yegdich T. Australian perspective on clinical supervision. 1st. ed. In: Cutcliffe J, Butterworth T, Proctor B. (ed). Fundamental themes in clinical supervision. London (GB): Routledge, 2001, s. 232. ISBN 04-415-22887-5.

Mgr. Milena Vaňková Univerzita Karlova, 3. Lékařská fakulta Ústav ošetřovatelství Ruská 87, 110 00 Praha 10 e-mail: [email protected]

72

Inzerce

210x270 Prague ONCO Journal - 2011.indd 72 MT Prague ONCO Journal_210x67,5mm.indd 2

21.1.2011 20:13:09 2.12.2010 12:20:46

:20:46

Review

Psychoterapeutické prvky v práci sestry Od experta k člověku Existují dvě představy sestry, které jsou navzájem na první pohled těžko slučitelné. Na jedné straně je sestra humánně zaměřená, obdarovaná empatií a schopností vypěstovat si důvěryhodný vztah s pacientem. Na druhé straně je představa sestry, vzdělané profesionálky, která efektivně a bravurně ovládá moderní technologii. V praxi jsou sestry, které se blíží více první či druhé představě. Ideální je usilovat o harmonii obou poloh. V praxi je dobré přihlédnout, a to je záležitost sester managerek, ke které poloze sestra více inklinuje, a podle této tendence volit zařazení sestry. Pacient byl tradičně v pasivní pozici, v závislosti na personálu. Komunikace sestry s pacientem by však měla být založena na spolupráci, při které se oba dva respektují. Sestra svým přístupem k pacientovi vytváří bezpečné, akceptující prostředí, aby pacient mohl převzít odpovědnost za své zdraví. Spolupráce sestry a pacienta Schopnost spolupráce pacienta se sestrou se v průběhu pacientovy choroby mění. Od samého počátku setkání sestry s pacientem je třeba budovat důvěryhodný vztah. Spolupráce je ovlivněna délkou a charakterem hospitalizace, vývojem symptomů a syndromů, úspěšností léčby, osobností pacienta i sestry. Spolupráce by měla být kontinuální. Míra vedení sestry a míra zodpovědnosti pacienta za svůj stav se mění v čase a je individuální. Orientace na pacienta Cílem ošetřovatelské péče je pomáhat a podporovat udržení zdraví pacienta, pomoci rozvíjet jeho soběstačnost, pomoci snižovat negativní vliv choroby a předcházet komplikacím, pomoci zmírňovat utrpení nevyléčitelně nemocných a pomoci zajistit klidné umírání a smrt. Sestra je zaměřená na pacienta a jeho potřeby. Pomáhá pacientovi udržet jeho zdraví, v případě vzniklé choroby adaptovat se v nové situa-

ci, doprovází ho a podporuje na cestě k uzdravení, nebo zmírňuje dopad chronického onemocnění, pomáhá pacientovi dosáhnout soběstačnosti v rámci jeho možností, nebo ho citlivě doprovází na cestě umírání. Sestra má důležitý cíl – podporovat pacienta v jeho růstu, v jeho tendenci po integraci a celistvosti. Terapeutická interakce zaměřená na pacienta podporuje jeho hodnotu a důležitost. Zaměření na cíl Další důležitou charakteristikou vztahu sestra – pacient je zaměření na cíl ošetřovatelské péče. Je daný potřebami pacienta. Na začátku setkání je cílem vybudování důvěryhodného vztahu. Později se vzájemná interakce soustředí na objasnění, stanovení a realizaci cílů ošetřovatelské péče vycházejících z potřeb pacienta.

73

Ošetřovatelská dohoda: sestra – pacient Na počátku vztahu sestry a pacienta by mezi nimi mělo dojít k tzv. ošetřovatelské dohodě. Obsah ošetřovatelské dohody se mění podle potřeb pacienta. Sestra by měla věnovat pozornost individuálním potřebám pacienta a v souladu s nimi tuto dohodu uzavřít. Sestra s pacientem identifikují pacientovy problémy a stanoví ošetřovatelský plán. Sestra postupuje v souladu s terapeutickým plánem lékaře. Tato fáze může být různě dlouhá, protože ne vždy pacient dovede exaktně vyjádřit své potřeby. Důležitý je souhlas pacienta s obsahem ošetřovatelského plánu. Po dosáhnutí cíle by měla být vzájemná dohoda revidována. Terapeutická komunikace Terapeutická komunikace jako multidimenzionální komplexní interpersonální proces mezi dvěma lidskými bytostmi má ulehčit pacientovu situaci, řešit problémy, zvládat krize na jeho životní cestě, které stojí v cestě jeho seberealizaci. Verbální komunikace mezi sestrou a pacientem je důležitá, ale představuje jen jeden způsob výměny informací, pocitů. Vnitřní pocity vyjadřuje pacient také prostřednictvím chování. Sestra se ve své praxi setkává s nekonečnou rozmanitostí informací, sdělení, slov, gest, pohybů těla, kterými ji zahrnují pacienti a které ji někdy znejišťují, obcházejí a někdy i ohrožují. Tato různá sdělení však odrážejí hluboko zakořeněné potřeby pacientů.



21.1.2011 20:13:12

Review Ošetřovatelský vztah Jádro tohoto vztahu tvoří vzájemná komunikace. Musí se budovat velmi pečlivě, uvážlivě a cílevědomě. Vztah s pacientem se dělí do tři fází. Začáteční fáze je spojena s vytvářením vztahu, vyjasněním očekávání, sestavením struktury následujících setkání a se stanovením společného cíle. Úvodní fáze přejde do fáze vlastní práce s pacientem (pracovní fáze). Sestra se společně s ním snaží naplnit cíle ošetřovatelského plánu, diagnostikovat pacientovy potřeby a saturovat je, rozpoznat jeho pocity, obranné mechanismy, způsob komunikace. Závěrečná fáze před propuštěním zahrnuje zhodnocení dosažených cílů, doporučení (edukace pacienta) a ukončení ošetřovatelského vztahu.

74

Prvky psychoterapeutického přístupu zaměřeného na člověka Ve vztahu sestry a pacienta můžeme velmi dobře aplikovat a využít psychoterapeutický přístup Carla Rogerse zaměřený na člověka. Základními prvky, kterými vytváříme a naplňujeme vztah, je autentičnost, empatie a akceptace. Uvedené komponenty jsou rovnocenně důležité ve vztahu sestry a pacienta v ošetřovatelském procesu. Sestra porozumí lépe pacientovým potřebám, jeho životnímu příběhu a může mu kvalifikovaněji pomoci. Pacient se bude cítit rovnocennější, samostatnější a zlepší se i jeho klinické výsledky.

Literatura 1. Koncepce ošetřovatelství. Věstník MZ ČR, částka 9, vydáno v září 2004, s. 2–8. 2. Janosiková EH, Daviesová JZ. Psychiatrická ošetrovateľská starostlivosť. Duševné zdravie a psychiatrické ošetrovateľstvo. Martin: Osveta, 1999. 3. Kozierová B, Erbová G, Olivierová R. Ošetrovateľstvo. Martin: Osveta, 1995. 4 Marková E, Venglářová M, Babiaková M. Psychiatrická ošetřovatelská péče. Praha. Grada, 2006. 5. Rogers CR. Ako byť sám sebou. Bratislava: Iris, 1996. 6. Rogers CR. Způsob bytí. Praha: Portál, 1998. 7. Rogers CR. Encountrové skupiny. Modra: Inštitút Rozvoja osobnosti, 1997.

Mgr. Eva Marková Ústav teorie a praxe ošetřovatelství, 1. lékařská fakulta UK v Praze e-mail: [email protected]

Závěr V každé bytosti lze rozpoznat směrování k zachování, vývoji a reprodukci sebe sama, tendenci k všestrannému, harmonickému a plnému rozvoji, k aktualizaci svých možností. Sestra se s tím denně setkává ve zdravotnických zařízeních u svých pacientů. Tato „aktualizační tendence“ je narušena nemocí. Pacient se ocitne v nemocnici, která pro něho může znamenat nepříznivé a nepřirozené prostředí. Snaží se s ním vyrovnat, adaptovat se na novou situaci. Pacient bojuje s nemocí. Snaží se ji překonat, uzdravit se. Ubírá se více či méně úspěšně k vlastnímu naplnění, seberealizaci a nezávislosti, ke zdraví. Pokud my, pracovníci ve zdravotnických zařízeních, dokážeme zajistit podmínky, které vycházejí vstříc individuálnímu vývoji pacientů, dostaví se pozitivní výsledky.



21.1.2011 20:13:14


21.1.2011 20:13:20

Review

Nové možnosti léčby HER2 dependentního metastazujícího karcinomu prsu

76

Úvod Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých poznatků, počínaje molekulární diagnostikou a cílenou terapií na molekulární úrovni konče. Ve vyspělých zemích včetně České republiky byl zaznamenán pokles mortality, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Na poklesu se podílí více faktorů, z nichž nejdůležitější je časný záchyt, dále účinnější eliminace reziduální choroby a účinnější léčba metastazujícího onemocnění. Při správném využití nových léků v adjuvantní chemoterapii (taxany), hormonální léčbě (selektivní inhibitory aromatáz) a cílené biologické léčbě (trastuzumab) je časné stadium karcinomu prsu potenciálně kurabilní. Pokročilé onemocnění je označováno ne zcela správně jako inkurabilní. Při využití kombinované multimodalitní léčby je možné dosáhnout u vybraných skupin nemocných déletrvajícího léčebného efektu, který je nejvíce pravděpodobný u hormonálně dependentních nádorů a nádorů paradoxně též u ErbB2 (HER2) dependentních. ErbB2 amplifikace/overexprese je známkou horší prognózy a současně predikuje možnost využít cílené anti HER2 léčby proti této struktuře, která může průběh onemocnění významně ovlivnit. Pacientky s HER2 dependentním metastatickým karcinomem prsu mají v současnosti průběh léčeného onemocnění srovnatelný s HER2 independentními karcinomy prsu. Volba léčebného postupu bude v blízké budoucnosti vycházet z nové molekulární klasifikace nádorů prsu, která bude mít prognostický a zejména prediktivní význam. V současnosti lze velmi zjednodušeně pomocí tří základních molekulárních markerů (ER – estrogenový receptor, PgR – progesteronový receptor, HER2 (ErbB2) – transmebránový tyrosinkinázový receptor ze skupiny receptorů pro epidermální růstové faktor EGFR) definovat čtyři podtypy karcinomu prsu s rozdílnými terapeutickými přístupy: 1) hormonálně dependentní HER2 independentní (HR-poz./HER2-neg.) 2) hormonálně dependentní HER2 dependentní (HR-poz./HER2-poz.)

3) hormonálně independentní HER2 dependentní (ER-neg./PgR-neg./HER2-poz.) 4) hormonálně independentní HER2 independentní (ER-neg./PgR-neg./HER2-neg „triple negativní“). Trastuzumab a lapatinib jsou v současnosti základními léky cílené terapie HER2 dependentních karcinomů. Při léčbě trastuzumabem je doklad o prodloužení doby bez progrese onemocnění a celkové doby přežití. Problémem léčby trastuzumabem zůstává rozvoj rezistence, který vzniká různými mechanismy, jakými jsou aktivace dalších drah pro přenos signálu, mutace terčové HER2 struktury, zamaskování membránového proteinu membránovým mucinem MUC4 („membrane-associated mucin“) a zvýšená exprese inzulinu podobného růstového faktoru. Duální „oboustranná“ inhibice receptoru HER2 Cestou k překonání rezistence k trastuzumabu je použití cílených léků s unikátními mechanismy účinku, ale též oboustranná blokáda HER2 receptoru spočívající v inhibici tyrosinkinázové interní domény HER2 receptoru lapatinibem při trvání inhibice externí domény trastuzumabem. Rozšíření HER2 blokády po selhání trastuzumabu bylo hodnoceno v klinické studii fáze III (EGF104900) se zařazením 296 trastuzumab-refrakterních žen s metastazujícím karcinomem prsu. Nemocné byly randomizovány k léčbě lapatinibem nebo kombinované bioterapii lapatinib plus trastuzumab. Při vyhodnocení byl ORR obdobný (10 % při kombinované léčbě oproti 7 % při monoterapii lapatinibem). Období bez progrese (PFS) onemocnění bylo signifikantně delší při duální bioterapii (medián 12 oproti 8,4 měsíce) a při prvním vyhodnocení byl též zaznamenán trend prodloužení doby přežití – statisticky nesignifikantní (medián 52 oproti 39 týdnům). Při nové analý-



21.1.2011 20:13:21

Review ze klinické studie v roce 2009 byl prokázán rozdíl v době ve prospěch kombinace lapatinibu s trastuzumabem. Medián celkové doby přežití (OS) při přidání lapatinibu k trastuzumabu byl 14,0 měsíce ve srovnání s 9,5 měsíce při samostatném podávání lapatinibu (HR: 0,74 [95% CI, 0,57-0,97] log-rank P = 0,026). Kombinovaná bioterapie trastuzumab/ lapatinib snižuje riziko úmrtí o 26 % oproti monobioterapii lapatinibem. Statisticky signifikantního prodloužení doby přežití bylo dosaženo i přes ve studii povolené přesmyknutí na kombinovanou léčbu při progresi během léčby lapatinibem, které se uskutečnilo u 52 % nemocných. Většina nežádoucích účinků, které se vyskytly u ≥ 10 %, byla stupně ľ. Jediným zaznamenaným nehematologickým nežádoucím účinkem stupně ľ byly průjmy, které se vyskytly u ≥ 5 % nemocných. Průjmovité komplikace byly zaznamenány u 8 % nemocných léčených kombinací lapatinib plus trastuzumab ve srovnání se 7 % při samostatné terapii lapatinibem. Kardiální nežádoucí účinky stupně ľ byly pozorovány u 3 nemocných léčených kombinací a u jedné nemocné při samostatné léčbě lapatinibem. V kombinovaném rameni byla zaznamenána 1 fatální komplikace (plicní embolizace). Mezi nové perspektivní možnosti farmakoterapie HER2 dependentních karcinomů prsu patří léky s podobnými nebo zcela unikátními mechanismy inhibice HER2 signální dráhy. Většina nových léků byla v klinických studiích zařazována po selhání trastuzumabu, ale u řady z nich též probíhají klinické studie s jejich zařazením do první line metastazujícího onemocnění. Pertuzumab Rozpoznání klíčové role ErbB3 v přenosu signálu, který vzniká při heterodimerizaci ErbB2, vedlo k myšlence přímého zablokování vazebného místa pro heterodimerizaci. Pertuzumab je monoklonální protilátka proti ErbB2 blokující schopnost HER2 receptoru heterodimerizovat s dalším partnerem z EGFR rodiny ErbB3, a tak zabránit procesu signální transdukce. Preklinické výsledky potvrdily synergistické působení trastuzumabu a pertuzumabu, které může zabránit rezistenci k trastuzumabu. V klinických studiích fáze I byl pertuzumab dobře tolerován a byla prokázána protinádorová aktivita. V klinických studiích fáze II u trastuzumab refrak-

terních nemocných bylo při přidání pertuzumabu možné odvrátit rezistenci k trastuzumabu. Celkem u 16 z 66 nemocných bylo dosaženo parciální léčebné odpovědi a u 17 byla zaznamenána stabilizace onemocnění trvající déle než 6 měsíců. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjmy, únavnost, nevolnost, zvracení a rash. Monoterapie pertuzumabem se ukazuje méně účinná než kombinovaný režim s trastuzumabem. Klinické studie fáze III se zařazením pertuzumabu probíhají. Klinická studie CLEOPATRA (Clinical Evaluation Of Pertuzumab And Trastuzumab) porovnává docetaxel/pertuzumab versus docetaxel/trastuzumab a docetaxel v léčbě první linie metastazujícího HER2 dependentního karcinomu prsu. Tento trial může změnit standardní postup léčby první linie HER2 dependentních karcinomů prsu. Klinická studie byla aktivována v únoru 2008 a předpokládané ukončení je v březnu 2012. V další probíhající klinické studii fáze III (TDM4788g/BO22589) je v léčbě první linie metastazujícího HER2 dependentního karcinomu prsu porovnáváno kontrolní rameno docetaxel a trastuzumab s inovativními anti-HER2 cílenými léky (T-DM1 + pertuzumab versus trastuzumab + docetaxel). Trastuzumab–DM1 Je prvním účinným konjugátem monoklonální protilátky a cytostatika. Trastuzumab-DM1 se skládá z trastuzumabu s navázaným antimikrotubulárně působícím cytostatikem maytansinem (označovaném též DM1). In vitro cytotoxicita maytansinu je více než 1000x vyšší než u jiných cytostatik, ale není extrapolována do aktivity in vivo. Průměrně 3-4 molekuly DM1 jsou navázány na molekulu trastuzumabu prostřednictvím vazebného spoje MCC (N-maleimidomethylcyclohexan-1-carboxylat), který vazbu stabilizuje a pomáhá udržet účinnost a nízkou toxicitu léku. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že T-DM1 a trastuzumab mají stejnou vazebnou afinitu k HER2 receptoru. Po navázání dochází k endocytóze komplexu T-DM1 HER2 a jeho degradaci v lysozomech, která vede k uvolnění aktivního metabolitu Lys-MCC-DM1. V preklinických experimentech byla prokázána aktivita T-DM1 na xenograftech HER2-pozitivních, trastuzumab rezistentních nádorů. V klinické studii fáze I byl T–DM1 podáván u 24 nemocných v třítýdenních intervalech a u 28 nemocných v týdenních intervalech. Byla zaznamenána klinická účinnost ve všech režimech dávkování. Nejčastějším dávku limitujícím nežádoucím účinkem byla trombocytopenie stupně 3-4 s maximální tolerovatelnou dávkou 4,8 mg/kg. Nebyly zaznamenány projevy kardiotoxicity. Pro klinické studie fáze II byla doporučena dávka 3,6 mg/kg každé 3 týdny. V klinické studii fáze II byl T–DM1 podáván v třítýdenních intervalech u nemocných s metastazujícím HER2 dependentním karcinomem prsu s progresí při předchozí léčbě trastuzumabem.

77



21.1.2011 20:13:24

Review Klinická účinnost byla hodnocena celkem u 107 nemocných. U 41 nemocných byla zaznamenána parciální léčebná odpověd (PR) a v jednom případě kompletní regrese onemocnění (CR). Mezi zaznamenané nežádoucí účinky stupně 3-4 patřila trombocytopenie a hypokalemie. Při finální analýze při mediánu doby sledování 9,5 měsíce byla četnost objektivních léčebných odpovědí 25 % (CR+PR) a klinický přínos (CR + PR + stabilizace onemocnění) u 34,8 % nemocných. Do klinické studie fáze II provedené na amerických pracovištích bylo zařazeno 110 předléčených nemocných s HER2 dependentním onemocněním. Bylo zaznamenáno 32,7 % objektivních léčebných odpovědí. Léčebný benefit (CR + PR + SD ≥ 6 měsíců) byl doložen u 44,5 % nemocných. Medián doby bez progrese onemocnění byl 7,3 měsíce. Aplikace T-DM1 byla velmi dobře tolerovaná se zvládnutelnými nežádoucími účinky. Probíhají klinické studie fáze III. V první klinické studii je porovnávána aktivita T-DM1 oproti kontrolnímu rameni s kombinací lapatinib-capecitabin v léčbě druhé linie u HER2 dependentních metastazujících karcinomů prsu. V další studii je v první léčebné linii porovnáván standardní režim docetaxel plus trastuzumab s monoterapií T-DM1 u stejné skupiny nemocných.

78

Neratinib Novým lékem ze skupiny multikinázových inhibitorů je p.o. podávaný neratinib. Cílové struktury zásahu jsou HER1, HER2 a HER4. N rozdíl od reverzibilního inhibitoru HER1 a HER2 lapatinibu je vazba neratinibu ireverzibilní. Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinické studii fáze I byly průjmy, nauzea a astenie. Maximální tolerovatelná dávka je 320 mg p.o. denně. Doporučené dávkování neratinibu je 240 mg p.o. denně. Do klinické studie fáze II bylo zařazeno celkem 136 nemocných s HER2 dependentním karcinomem prsu. 26 % nemocných bylo předléčeno trastuzumabem. Nejčastější nežádoucí účinky jakéhokoliv stupně byly průjmy (89 %), nauzea (29 %), zvracení (23 %), únavnost (16 %), a anorexie (15 %). Redukce dávky byla provedena celkem u 27 % většinou z důvodu průjmových komplikací. Medián času do progrese (PFS) byl 23 týdnů u nemocných léčených trastuzumabem a 40 týdnů u nemocných bez předchozí léčby trastuzumabem. V klinických studiích fáze I/II byl neratinib kombinován s trastuzumabem, paklitaxelem a vinorelbinem. V klinické studii fáze III je u nemocných s metastazujícím karcinomem prsu předléčených antracykliny, taxany a trastuzumabem porovnávána monoterapie neratinibem s kombinací lapatinibu a capecitabinu.

by HER2 dependentních karcinomů prsu. HSP90 je chaperonový protein stabilizující některé signální dráhy (AKT, HER2, EGFR, PDGFR). Inhibice HSP90 způsobuje proteosomální degradaci a inhibici nádorového růstu. Vývoj geldanamycinu byl zastaven pro hepatotoxicitu a v současnosti je nejvíce klinických informací o tanespimycinu. V klinických studiích byly zaznamenány nežádoucí účinky stupně 3: nauzea a zvracení, elevace transamináz, hypersenzitivní reakce a trombocytopenie. Mezi časté nežádoucí účinky patří únavnost, nauzea, průjmy, bolesti hlavy, rash/pruritus, elevace transamináz a anorexie. Doporučené dávkování tanespimycinu je 450 mg/m2 i.v. týdně. V klinických studiích fáze I/II byl kombinován s trastuzumabem. Literatura 1. Kellie L Jones, Aman U Buzdar: Evolving novel anti-HER2 strategies. www.thelancet.com/oncology 2009 2. Petruželka L. Nové možnosti léčby ErbB2 a hormonálně dependentních karcinomů prsu. Klin Farmakoter 2010. 3. Petruželka L. Cílená molekulární biologická léčba karcinomu prsu. Referátový výběr z onkologie, 2006; speciál I/06,33-37. 4. Petruželka L. Současné možnosti a nové perspektivy systémové léčby karcinomu prsu. Klin Farmakol Farm 2007;11-17. 5. Petruželka L, Petruželková L. Lapatinib. Farmakoterapie 2008; 495-507. 6. Petruželka L. Biologická léčba karcinomu prsu.Onkologie 2009; 19-27. 7. PetruželkaL, Přibylová O. Možnosti léčby metastazujícího karcinomu prsu po selhání trastuzumabu. Sborník přednášek Onkologie v gynekologii a mammologii 2011;61.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. MUDr.Olga Přibylová, Ph.D. Onkologická klinika VFN 1. LF UK Praha e-mail: [email protected]

Inhibitory proteinů tepelného šoku HSP90 Tanespimycin (inhibitor HSP90 první generace) a alvespimycin (inhibitor HSP90 druhé generace) rozšiřují armamentarium léčPrague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2


21.1.2011 20:13:26


21.1.2011 20:13:30

Nabídka předplatného odborných periodik

A n t i i n f e c t i v e s

N e w s

-

č a s o p i s

p r o

o d b o r n í k y

v e

z d r a v o t n i c t v í

G a s t r o e n e t e r o l o g y

N e w s

-

č a s o p i s

p r o

o d b o r n í k y

v e


Antiinfectives

Gastroenterology

N

N

Ročník 1

E

W

Číslo 2

S

listopad 2010

E

Ročník 1

Číslo 1

W

Září 2010

S

o mezinárodním gae sympoziu v kyjevě

Kasuistiky: - Použití Tigecyklinu u těžce popáleného pacienta - Těžké akutní str. pankreatitidy léčené Sulperazonem

str.

5

6.

úspěchy českých lékařů

14. pracovní setkání “Antibiotická str. politika”

str.

6

14.

D i a b e t o l o g y

-

N e w s

č a s o p i s

p r o

o d b o r n í k y

v e


blokátory protonové pumpy

Diabetology N

E

Bakterie Staphylococcus aure aureus eus

Ročník 1

Číslo 3

W

Srpen 2010

str.

S

Metformin, časná inicializace léčby diabetu

Antiinfectives News

9

Renal Cancer News

Gastroenterology News

str.

6

ADA - Orlando 2010 str.

9

Berlin Chemie - Diabetology News 03 var 02 - 210x270.indd 1

9.8.2010 16:38:57

Diabetology News

Pain News

Objednací formulář Mám zájem o předplatné (do políček prosíme vypsat počet kusů): Antiinfectives News

Diabetology News

Gastroenterology News

Pain News

Renal Cancer News

Kontaktní údaje: Titul: .................................... Jméno: ....................................................... Příjmení: .............................................................................................. Telefon: .......................................................... e-mail: ............................................................................................................................................. Ulice + č.p.: .................................................................... Město/obec: .................................................................... PSČ: .................................... Cena předplatného za 4 čísla kteréhokoliv z výše uvedených titulů činí 220 Kč. Způsob platby: poštovní poukázkou

fakturou IČ/DIČ

převodem na účet vydavatele: 357929590267/0100

Vyplněný formulář zašlete na adresu: We Make Media, s. r. o. – objednávka, Jeseniova 55, 130 00 Praha 3 Svou objednávkou poskytuji společnosti We Make Media, s. r. o. souhlas se zpracováním uvedených údajů k marketingovým účelům a prohlašuji, že jsem se seznámil s poučením o ochraně osobních údajů dle zákona č. 101/2000 Sb. Poskytnutí údajů je dobrovolné.

Datum: ........................................................................ Podpis: ............................................................................................................................


21.1.2011 20:13:31

Review

Jak dál v systémové léčbě karcinomu žaludku Úvod Výskyt karcinomu žaludku má klesající tendenci, přesto představuje závažný problém. Existuje značná geografická variabilita s nejvyšším výskytem ve východní Asii a Jižní Americe a nejnižším výskytem v USA a v centrální a západní Evropě. V celosvětovém měřítku představují karcinomy žaludku čtvrté nejčastější nádorové onemocnění a druhou nejčastější příčinu úmrtí na nádorové onemocnění. V celoevropském měřítku představují karcinomy žaludku páté nejčastější nádorové onemocnění při čtvrté nejčastější příčině úmrtí v souvislosti s nádorovým onemocněním. Při celkovém poklesu incidence byl zaznamenán relativní vzestup nádorů lokalizovaných v ezofagogastrické junkci a v oblasti kardie. Základním předpokladem k dosažení dlouhodobého léčebného výsledku je radikální chirurgický výkon. Dlouhodobého přežití lze po samostatném chirurgickém výkonu dosáhnout pouze u 20 % až 30 % nemocných. Při samostatné kompletní resekci při extenzivním postižení spádových lymfatických uzlin je 5leté přežití kolem 7 %. Onemocnění je v časných stadiích často klinicky asymptomatické a více než u poloviny nemocných je diagnostikováno v pokročilém stadiu, kdy radikální resekční výkon není proveditelný. Přežití nemocných s karcinomy žaludku je horší v porovnání s nádory tlustého střeva a konečníku. Až u 80 % nemocných po radikálním chirurgickém výkonu se objeví lokoregionální recidiva nebo nádorová diseminace. Otázkou je, zda-li je radikální chirurgický výkon dostačující pro dlouhodobý léčebný výsledek. Odpověď ano se týká jen omezeného počtu nemocných s minimálním rizikem lokoregionální recidivy nebo metastatického rozsevu. U velkého počtu

nemocných ani optimální chirurgický výkon nezabrání následné nádorové diseminaci. Cestu k dosažení dlouhodobého léčebného výsledku představuje adekvátní chirurgický výkon plus eradikace reziduálního mikrometastatického procesu adjuvantní léčbou. Adjuvantní léčba je aplikována s kurativním záměrem a neadekvátní chirurgický výkon může výsledek adjuvantní léčby negativně ovlivnit. Systémová léčba Adjuvantní léčba Obdobně jako existují geografické rozdíly ve výskytu karcinomů, tak jsou i rozdíly v léčebných přístupech.

81

Adjuvantní léčba perorálními fluoropyrimidiny (UFT a S1) se stala standardem v Japonsku, a to na základě průkazu prodloužení doby přežití po radikální resekci (D2) v porovnání se samostatným chirurgickým výkonem. Na základě výsledků klinické studie (MAGIC, FNLCC) je ve většině Evropy a ve Velké Británii u primárně resekabilních nádorů používána perioperační chemoterapie, spočívající ve třech cyklech chemoterapie (ECF) podané předoperačně a třech cyklech podaných pooperačně. Vzhledem k non-inferioritě účinnosti capecitabinu (X) v porovnání s 5-fluorouracilem (5-FU) je v řadě center používán režim ECX. Na základě výsledků americké studie (North American Intergroup) je v USA více rozšířen režim adjuvantní chemoradioterapie. Přínos současně používané adjuvantní systémové léčby nelze považovat za dostačující. V provedené metaanalýze bylo demonstrováno pouze malé ovlivnění celkové doby přežití při adjuvantní chemoterapii. Větší prodloužení doby přežití bylo demonstrováno v pěti klinických studiích provedených v Asii (relativní riziko 0,74, 95% konfidenční interval [CI] 0,64-0,85) v porovnání se 14 studiemi mimo Asii (relativní riziko 0,90, 95% CI 0,85-0,96). Je pravděpodobné, že výsledky medikamentózní léčby pokročilého onemocnění nelze přenést do adjuvantní léčby a je třeba vycházet ze zatím neúplně identifikovaných prediktorů léčebné účinnosti.



21.1.2011 20:13:47

Review Systémová léčba pokročilého onemocnění Optimální chemoterapie první linie není v současnosti definována. I přes množství randomizovaných klinických studií nelze stanovit optimální režim první linie. Při kombinované chemoterapii lze dosáhnout více objektivních léčebných odpovědí než při monochemoterapii. Znamená to jen mírné ovlivnění kontroly nemoci a doby přežití (řádově týdny až měsíce). V klinických studiích fáze III byl potvrzen pouze marginální benefit tripletů (kombinace 3 cytostatik) ve srovnání s dublety (kombinace 2 cytostatik). Největší přínos chemoterapie lze očekávat u nemocných v příznivém výkonnostním stavu (PS 0-1). Mezi základní režimy chemoterapie pro první linii léčby lze zařadit kombinaci ECF (epirubicin, cisplatina,5-fluorouracil), DCF (docetaxel, cisplatina, 5-fluorouracil), EOX (epirubicin, oxaliplatina, capecitabin) a DDP/5-FU (cisplatina, 5-fluorouracil), viz tabulka 1. Nepříznivým faktorem pro účinnost paliativní chemoterapie je difuzní infiltrace žaludku nádorem (linitis plastica) a peritoneální rozsev.

82

U nemocných starší věkové skupiny a v horším výkonnostním stavu je možné uvažovat o infuzním režimu s leukovorinem modulovaným 5-fluorouracilem (5-FU) nebo o monoterapii capecitabinem. Mezi další uváděné alternativy patří monoterapie irinotekanem a týdenní aplikace taxanů. Tabulka 1: Účinnost chemoterapeutických režimů v 1. linii léčby Shrnutí klinických studií fáze III: REAL-2: •capecitabin nemá nižší účinnost než infuzní 5-FU •oxaliplatina nemá nižší účinnost než cisplatina •prodloužení přežití při porovnání kombinace EOX (epirubicin, oxaliplatina, capecitabin) s kombinací ECF (epirubicin, cisplatina, 5-FU)

V-325:

•kombinace DCF (docetaxel, cisplatina, 5-fluorouracil) má vyšší účinnost (doba do progrese onemocnění) v porovnání s kombinací DDP/5-FU (cisplatina, 5-FU) ale vyšší toxicitu

V současnosti nejsou k dispozici výsledky studií fáze III pro výběr druhé linie, takže nelze určit optimální léčbu ani v druhé linii. Počet objektivních léčebných odpovědí ve studiích fáze II je nízký. Chemoterapie druhé linie je přínosná jen u některých nemocných, budoucnost je kromě nových léků ve správném výběru. U nemocných s delší léčebnou odpovědí v první linii chemoterapie je možné zopakování stejné léčby.

Trastuzumab Novou možností léčby karcinomů žaludku zvýšeně exprimujících HER2 onkoprotein žaludku je účinná rekombinantní monoklonální protilátka proti HER2 receptoru (trastuzumab), doposud prokazatelně účinná u vybraných typů karcinomů prsu. Jedná se o historicky první průkaz účinnosti cílené léčby trastuzumabem při stejné cílové struktuře, ale jiné primární lokalizaci nádorové choroby (pozn. u nemalobuněčných plicních karcinomů nevyzněly výsledky přesvědčivě). HER2 pozitivita je detekována přibližně u 20 % nemocných a je spojena s horší prognózou. V preklinických in vitro a in vivo studiích byla prokázána účinnost antiHER2 terapie při použití jak trastuzumabu, tak lapatinibu a výsledky podnítily organizaci klinických studií fáze III. Přínos trastuzumabu v léčbě pokročilých HER2 pozitivních adenokarcinomů žaludku a gastroezofageální junkce byl hodnocen v klinické studii fáze III ToGA, porovnávající konvenční chemoterapii (6 cyklů kombinace cisplatiny a infuzního 5-fluorouracilu nebo p.o. podávaného capecitabinu) samostatně nebo v kombinaci s trastuzumabem (8 mg/kg nasycovací dávka, 6 mg/kg udržovací dávka každé tři týdny do progrese). Do klinické studie bylo zařazeno celkem 594 nemocných (3 807 ve screeningu, tzn. 22,1 % pacientů bylo HER2 pozitivních) s imunohistochemicky prokázanou 3+ for HER2 expresí nebo pozitivitou při fluorescenční in situ hybridizaci (FISH). Počet objektivních léčebných odpovědí byl signifikantně vyšší ve skupině léčené trastuzumabem (47 versus 35 %). Při mediánu doby sledování od 17,1 do 18,6 měsíců byl medián doby přežití (primární cíl klinické studie) signifikantně delší po přidání trastuzumabu (13,8 versus 11,1 měsíců). Výskyt nežádoucích účinků byl srovnatelný pro obě ramena klinické studie s výjimkou vyššího výskytu průjmových komplikací G 3 a 4 (9 versus 4 %) a asymptomatického poklesu ejekční frakce levé komory (LVEF, 5 versus 1 %). Pouze u jednoho nemocného bylo pozorováno srdeční selhání G 3-4 (versus 2 v kontrolní skupině). Lapatinib Předmětem klinických studií je též duální tyrosinkinázový inhibitor epidermálního růstového faktoru (HER1, HER2) – lapatinib. V probíhající klinické studii je kombinován s paklitaxelem při kontrolním rameni se samostatným paklitaxelem u chemoterapií již předléčených nemocných.



21.1.2011 20:13:49

Review Literatura 1. Bang YJ, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastrooesophageal cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 28, 2010;687-697. 2. Karpeh MS, Leon L, Klimstra D, Brennan MF. Lymph node staging in gastric cancer: is location more important than number? An analysis of 1,038 patients. Ann Surg 2000;232:362-71. 3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med 2006;355:11-20. 4. Fuchs CH.S. American Society of Clinical Oncology. Educational book 2006 Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 21 (Supplement 5):2010,50-54.

5. MacDonald JS, Smalley SR, Benedetti J, et al. Chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N Engl J Med 2001;345:725-730. 6. Melichar B. Trastuzumab v léčbě metastazujícího karcinomu žaludku. Farmakoterapie, 2010;58-62. 7. Ryška A. Rozkoš T. Laco J. Testování HER/neu u karcinomu žaludku – nová výzva i naděje? Farmakoterapie, 2010;52-58.

prof. MUDr. Luboš Petruželka Onkologická klinika VFN a 1. LF UK Katedra klinické onkologie IPVZ e-mail: [email protected]

83

Seznam firem inzerujících v tomto vydání Cephalon Sp. z o.o. …………………….................................................………………………… 2. strana obálky a strana 1 GlaxoSmithKline, s.r.o …………......................................................……………………………........…… 3. strana obálky Merck spol. s r.o. ……………...........................................................………………………………………… 4. strana obálky Pfizer, spol. s r.o. …………..........................................................................……………………………………... strana 2 Novartis s.r.o. ……………………………………………..........................................................…....…. strana 5 a strana 56 Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. ……...............................................………………………………… strana 9 a strana 13 ROCHE s.r.o ……………………….....................................................................…………………………………… strana 24 MEDONET Pharma s. r. o. …………………….................................................................………………………. strana 28 AstraZeneca Czech Republic, s. r. o ………............................................................………………………….… strana 49 ELI LILLY ČR, s.r.o. ……………………..................…..............................................………………………….. strana 51 Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl. ..…….....................................................………………….…. strana 55 Teva Pharmaceuticals ČR, s.r.o. ……….............................................................……………………………….. strana 65 Prague ONCO Prague Prague Journal ONCO ONCO •Journal Duben Journal •2010 Leden • Leden / číslo 2011 2010 1 /- rozšířená číslo / číslo 2 01 reedice


21.1.2011 20:13:51

Review

Péče o nemocné při radioerapii karcinomu prostaty Úvod Zhoubné nádory prostaty zaujímají druhé místo v incidienci nádorových onemocnění u mužů. Incidience karcinomu prostaty má vzrůstající tendenci v porovovnání s mortalitou, která se významně nemění. V roce 2007 bylo v České republice nově zjištěno 5 094 karcinomů prostaty u mužů. Současně v tomto roce zemřelo 1 443 mužů s karcinomem prostaty. Incidience karcinomu prostaty v Evropské unii v roce 2007 byla 89,76/100 000 mužů. Mortalita v Evropské unii v roce 2007 činila 26,55/100 000 mužů.

84

Léčba karcinomu prostaty je volena na základě klinického stadia, věku a celkového stavu nemocného. Základními metodami kurativní léčby u lokalizovaného onemocnění jsou radioterapie spolu s radikální prostatektomií. Kurativní zevní radioterapie je indikována ve stadiích T1a-T2b N0 M0 u pacientů, u nichž nelze provést radikální prostatektomii. U lokálně pokročilých nádorů bývá zevní radioterapie kombinována s hormonální terapií. Radioterapeutické metody a zásady jejich používání V současné době se v zevní radioterapii karcinomu prostaty standardně používá lineární urychlovač, který je zdrojem vysokoenergetických paprsků X. Nemocní jsou ozařováni dávkami 70-80 Gy. Použití takto vysokých dávek v léčbě karcinomu prostaty je možné pouze metodami konformní 3D radioterapie (3D-CRT, IMRT). Trojrozměrná konformní radioterapie (3D-CRT) používá k výpočtu rozložení dávky 3D rekonstrukci na podkladě CT vyšetření. Pro určení cílového objemu se využívá fúze plánovacího CT vyšetření a vyšetření magnetickou rezonancí. Pro zajištění identické polohy pacienta jsou používány individuální fixační pomůcky, především vakuové podložky pod pánev a dolní končetiny. Radioterapie s modulovanou intenzitou (intensity-modulated radiation therapy, IMRT) je pokročilejší metodou, která je založena na rozdělení ozařovacího pole na mnoho svazků s různou intenzitou, což vytváří cíleně nehomogenní rozložení dávky. Při této technice ozáření je díky lepšímu přizpůsobení rozložení dávky cílovému objemu možné docílit lepšího šetření zdravých tkání a tím

i aplikace vyšších dávek záření. Obrazem řízená radioterapie (image guided radiation therapy, IGRT) umožňuje přesné ozáření cílového objemu. Tato metoda využívá rentgenové, případně CT zobrazení provedené těsně před ozářením přímo na ozařovacím stole. V důsledku těsného uložení orgánů sousedících s prostatou vznikají v souvislosti s radioterapií karcinomu prostaty časné a pozdní komplikace. Zvláště významné jsou chronické postradiační komplikace, které mají dlouhodobý vliv na kvalitu života pacienta. Nejzávažnějšími postradiačními komplikacemi u léčby karcinomu prostaty jsou gastrointestinální a genitourinární toxicita. Pacient s gastrointestinální toxicitou může mít v různém stupni postiženo vyprazdňování ve smyslu vyšší frekvence, příměsí ve stolici, konzistence, samovolného odchodu stolice a bolestivé defekace. Stejně tak pacient s genitourinární toxicitou může mít v různém stupni postiženu kvalitu mikce. Mohou vznikat obtíže ve smyslu nykturie, dysurie, inkontinence a příměsi krve v moči. Tyto výše zmíněné komplikace ovlivňují v různé míře kvalitu života pacienta a je důležité jim věnovat pozornost. Ke snížení výskytu nežádoucích účinků je třeba dodržovat zásady správné přípravy pacienta k ozáření. Lze je rozdělit na několik okruhů: 1. Edukace pacienta. Lékař seznámí pacienta s navrhovanou léčbou, délkou ozáření, vedlejšími účinky. Zdravotní sestra ověřuje, zda pacient informacím porozuměl, a podle potřeby je pravidelně doplňuje. 2. Dietní režim. Sestra poskytne pacientovi písemné informace, týkající se dietních opatření, pitného režimu a ověřuje jejich dodržování.



21.1.2011 20:13:53

Review Důležité je důsledné dodržování správného dietního režimu již 1 týden před ozařováním a během ozařování. Dietní opatření před plánovanou radioterapií a během ní jsou zaměřena na omezení plynatosti tlustého střeva a zachování plnosti močového měchýře. 3. Monitorování akutních postradiačních obtíží s využitím standardizovaných škál. Na základě hodnocení stupně komplikací je volena adekvátní terapie. 4. Správné provádění léčby zářením zahrnující denní použití fixačních pomůcek, denní kontrolu zaměření pomocí zobrazovacího verifikačního systému. 5. Dlouhodobé sledování pozdních postradiačních komplikací a efektů terapie.

Literatura 1. Odrážka K, Vaculíková M, Petera J, Zouhar M, Vaňásek J, Morávek P, Zoul Z, Stejskal J, Prošvic P, Škrábková Z, Kadečka D. Akutní toxicita provázející konformní radioterapii karcinomu prostaty. Klinická onkologie, 15,2002,2,58-63. 2. Odrážka K, Vaculíková M, Doležal M, Zouhar M, Petera J, Morávek P, Vošmík M, Zoul Z, Broďák M, Šimáková E.Chronická toxicita trojrozměrné konformní radioterapie (3D-CRT) karcinomu prostaty. Klinická onkologie, 19,2006,4,222-227. 3. Šefrová J, Paluska, Odrážka K, Bělobrádek Z, Hoffmann P, Prošvic P, Broďák M, Louda M, Mačingová Z, Vošmík M. Změny cílových objemů při použití magnetické rezonance pro plánování radioterapie lůžka prostaty – předběžné výsledky. Klinická onkologie, 23,2010,4,256-263. 4. Šefrová J, Odrážka K, Paluska P, Broďák M, Rousková L. Radioterapie lůžka prostaty – kdy a co léčit? Klinická onkologie, 23,2010,2,78-85. 5. Vorlíček J, Abrhámová J, Vorlíčková H. a kol. Klinická onkologie pro sestry. 1. vyd. Praha: Grada, 2006.328 s. ISBN 80-247-1716-6.

Závěr Vhodný způsob léčby, edukace pacienta a správné ošetřovatelské postupy snižují výskyt a závažnost postradiačních komplikací. Spolupráce radioterapeutického personálu se zdravotní sestrou a pacientem během radioterapie a v období po ní je základním předpokladem úspěšné léčby zářením. Hodnocení akutních a chronických postradiačních obtíží je nezbytnou součástí zajištění kvality radioterapie.

Eva Valentová, Jaroslav Vaňásek, Iva Víšková MULTISCAN s.r.o., Komplexní onkologické centrum Pardubice Kyjevská 44, 53203 [email protected]

85

Inzerce

³¿ÏõÜÿĪ

ééé æäáßÔáÕëæáâ×àÛ× Õì

½áàæÓÝæ¬ĨõÿåĂÅĪĠĂûÆĂÏķĪĂċÜÿõÜĐÏĹ

n÷¿



21.1.2011 20:13:56

Abstrakta přednášek a posterů Abstrakta přednášek PREDIKTIVNÍ A PROGNOSTICKÝ VÝZNAM MOLEKULÁRNÍ ANALÝZY GASTROINTESTINÁLNÍCH STROMÁLNÍCH NÁDORŮ AUGUSTIŇÁKOVÁ A, HILSKÁ I, BŘÍZOVÁ H, KALINOVÁ M, KODET R. Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK Praha a FN Motol

86

Stanovení diagnózy Gastrointestinální stromální nádory (GISTy) tvoří skupinu mezenchymálních nádorů gastrointestinálního traktu (GIT) charakterizovanou expresí transmembránového proteinu KIT (CD 117). Aktivační (gain of function) mutace v genech c-kit a pdgfrα (plateled derived growth receptor factor alpha), jež kódují receptorové tyrozinkinázy KIT a PDGFRα, hrají v patogenezi vzniku GISTů významnou roli. Mutacemi podmíněná konstitutivní aktivace transmembránových proteinů KIT a PDGFRα vede k následnému, na ligandu nezávislému, spuštění signalizačních drah podporujících proliferaci a prodloužené přežívaní nádorových buněk. Přítomnost mutací v genu c-kit je detekovaná přibližně u 80 % případů. Třetina pacientů bez mutací v genu c-kit má mutován gen pdgfrα. Stanovení diagnózy GISTů spočívá v histopatologickém vyšetření nádorových buněk. Molekulární analýza mutací genů c-kit a pdgfra u pacientů s GISTem slouží k potvrzení patogenetických mechanismů vzniku těchto nádorů, zásadní význam má ovšem při předpovědi odezvy nádoru na terapii. Senzitivita (citlivost/rezistence) nádoru na imatinib mesylát u pacientů s GISTem podle doposud provedených klinických studií souvisí s mutačním stavem genů c-kit a pdgfra. Terapeutickou odezvu rovněž ovlivňuje rozvoj získané rezistence na základě vzniku sekundárních mutací. Molekulární diagnostika GISTů může v tomto ohledu sloužit k volbě vhodné terapie. Metodika a výsledky Přítomnost mutací jsme vyšetřili u 114 vzorků nádorů od 101 pacientů. V 77 (68 %) případech jsme zjistili přítomnost mutací v exonu 11 genu c-kit. Mutace se v uvedeném exonu vyskytují nejčastěji. Obecně jsou nádory s mutacemi v uvedeném exonu senzitivní na cílenou terapii imatinib mesylátem. U genu pdgfrα jsme mutace diagnostikovali v exonu 12 a 18 u

2, respektive 8 případů (1, respektive 7 %). V jednom případě se z detekovaných mutací v exonu 12 jednalo o substituci nukleotidů. Nádory s uvedenou mutaci jsou podle literárních zdrojů in vitro senzitivní na imatinib mesylát. U exonu 18 jsme v 6 z 8 detekovaných případu zjistili přítomnost mutace substitučního typu, odpovědnou za primární rezistenci nádoru na cílenou terapii. Přítomnost sekundárních mutací jsme ve vyšetřovaných vzorcích prokázali v 9 případech. Sekundární mutace vznikají v průběhu terapie a jsou jedním z hlavních mechanismů získané rezistence nádorů na terapii. Biologické chování GISTů je variabilní, může být benigní i vysoce maligní. Pro určení agresivního charakteru tumoru, odlišení nádorů benigních od maligních, případně schopnosti metastazovat, jsou za akceptovaná kritéria považovány mitotická aktivita a velikost nádoru. Na základě těchto kritérií se GISTy dělí do čtyř rizikových skupin: na nádory s velmi nízkým, nízkým, středním a vysokým rizikem. Z nově diagnostikovaných GISTů je přibližně jedna třetina (20-45 %) zřetelně maligních nebo s vysokým stupněm rizika. U zbývajících dvou třetin se v podstatě jedná o benigní nádory nebo nádory velmi nízkého rizika. Avšak i malé nádory, nebo nádory s nízkou mitotickou aktivitou se mohou chovat agresivně nebo příležitostně metastazovat. Proto je nutné každý GIST považovat za potenciálně maligní. Molekulární markery, které jsou zahrnuty v procesech proliferace buněk a regulace buněčného stárnutí, mohou poskytnout nové poznatky o biologickém chování těchto nádorů. Závěr Molekulární analýzu GISTů jsme kromě sledování mutačního stavu genů c-kit a pdgfrα rozšířili o kvantitativní stanovení exprese vybraných molekul, účastnících se procesů spojených s proliferací nádorových buněk. Měřili jsme hladiny mRNA proliferačních markerů Ki67 a TPX2 a hladiny mRNA molekuly hTERT jako markeru telomerázové aktivity s využitím metod absolutní kvantifikace v reálném čase (RQ RT PCR). Skupina pacientů s agresivním a vysoce proliferujicím Burkittovým lymfomem (n = 19) exprimovala signifikantně vyšší hladiny proliferačních markerů Ki67 (p > 0,0001), TPX2 (p > 0,0001) a telomerázové podjednotky hTERT (p > 0,0001) než skupina pacientů s GISTem (n = 89, 90, respektive 58) nebo leiomyomem (n = 9,9, respektive 4). Ve výsledcích statistického hodnocení byla rovněž zjištěna statistická korelace mezi hladinami proliferačního markeru TPX2 a nádory



21.1.2011 20:13:58

Abstrakta přednášek a posterů GISTu ze skupiny s vysokým rizikem agresivního chování. Podskupina pacientů s vysokým rizikem (n = 36) exprimovala signifikantně vyšší hladiny TPX2 (p = 0,0101), než tomu bylo u nemocných v podskupinách s velmi nízkým (n = 4), nízkým (n = 3), případně středním stupněm rizika (n = 5). Získaná data mohou ve spojení s klinickými údaji a morfologickým hodnocením stupně rizika GISTů přispět k odhadu maligního potenciálu nádorů a určení prognózy onemocnění. Projekt podporován: MZ0 FNM 2005/6704. e-mail: [email protected]

VÝVOJ V LÉČEBNÝCH MOŽNOSTECH U LYMFOMŮ V ČESKÉ REPUBLICE BELADA D. II. interní klinika FN a LF UK, Hradec Králové Úvod Léčba lymfomů v České republice prodělala v posledním desetiletí celou řadu významných změn. K základním pilířům léčby – k chemoterapii a ozařování – se přidala od konce minulého století biologická terapie, zejména pak monoklonální protilátky, které zcela zásadně změnily výsledky léčby většiny ne-Hodgkinových lymfomů. Zcela dominantní postavení mezi nimi má rituximab, monoklonální chimérická protilátka anti CD20. Zpočátku byli k léčbě s ním indikováni jen nemocní s relabujícím folikulárním lymfomem (FL). V roce 2002 se prokázal význam přidání rituximabu i u nemocných s difúzním B-velkobuněčným lymfomem v 1. linii léčby v kombinaci s chemoterapií CHOP, o několik let později pak i u nemocných s folikulárními lymfomy v l. linii léčby v kombinaci s chemoterapií – vše na základě výsledků velkých mezinárodních, multicentrických, randomizovaných studií prokazujících benefit přidání rituximabu k chemoterapii jak stran další doby do progrese lymfomu, tak i ve významném prodloužení celkového přežití oproti skupině léčené samotnou chemoterapií. Kombinace rituximabu a chemoterapie se tak stala novým zlatým standardem v léčbě CD20 pozitivních B-ne-Hodgkinových lymfomů. Metodika a výsledky Velmi dobrá efektivita, minimální toxicita a dlouhý biologický poločas (2-3 měsíce) rituximabu z něj činí ideální molekulu pro udržovací léčbu. Výsledky EORTC 20981 studie

prokázaly, že podávání udržovací terapie rituximabem 1x po 3 měsících po dobu 2 let nebo do progrese vedlo téměř ke ztrojnásobení (16 vs. 44 měsíců) doby do progrese u nemocných s relapsem FL, kteří odpověděli na indukční chemoterapii dosažením kompletní nebo parciální remise. Úplnou novinkou roku 2010 jsou výsledky mezinárodní randomizované studie PRIMA v 1. linii léčby FL. Nemocní po podání imunochemoterapie (R-COP nebo R-CHOP nebo R-FCM – výběr dle rozhodnutí centra), u kterých bylo dosaženo minimálně PR, byli randomizováni mezi observaci a udržovací léčbu rituximabem 1x po 2 měsících po dobu 2 let. Při mediánu sledování 25 měsíců bylo oproti observačnímu rameni prokázáno statisticky významné prodloužení doby do progrese u nemocných, kteří byli léčeni udržovací léčbou rituximabem (p<0,0001). Udržovací léčba rituximabem je tak v současné době standardní terapií v 1. linii léčby i v relapsu onemocnění u nemocných, kteří odpoví na indukční terapii. Zajímavou léčebnou modalitou je i použití radioimunoterapie – v našich podmínkách je k dispozici jen 90Y ibritumomab tiuxetan, radiokonjugát anti CD20 monoklonální protilátky s navázaným beta zářičem yttria. Tento lék je v současné době k dispozici pro nemocné s relabujícím nebo refrakterním FL, dle výsledků FIT studie pak i u pacientů v 1. linii léčby FL, kteří dosáhli CR nebo PR, a to jako konsolidační léčba. V oblasti Hodgkinových lymfomů byly v posledních letech rovněž zaznamenány významné změny v terapii. V České republice je léčba do značné míry ovlivňována výsledky německé skupiny pro léčbu Hodkinových lymfomů, se kterou v rámci klinických studií spolupracují centra z FN KV Praha a FN Brno. V současné době představují moderní léčebné postupy v této oblasti šanci na vyléčení u 80-95 % nemocných (dle stadia onemocnění). V časných a intermediárních stadiích je standardem léčby nadále kombinace chemoterapie a ozáření typu „involved field“, v pokročilých stadiích je díky zavedení chemoterapie BEACOPP eskalovaný u části nemocných vzhledem k intenzivní terapii možno ozáření již vynechat.

87

Závěr Velkým přínosem je účast celé řady českých pracovišť v mezinárodních klinických studiích, díky kterým máme možnost nabídnout našim pacientům nejmodernější léčebné modality a léky a zároveň se můžeme podílet na vývoji léčebných strategií. Současně jsou v rámci Kooperativní lymfomové skupiny (KLS) organizovány i vlastní projekty a klinické studie, z nichž je nyní aktuální projekt PET-RIMCEB pro nemocné s difúzním B-velkobuněčným lymfomem. Neméně důležitou funkcí KLS je i tvorba léčebných doporučení pro terapii lymfomů v ČR, která jsou aktualizována každým rokem a jsou k dispozi-



21.1.2011 20:14:01

Abstrakta přednášek a posterů ci společně se všemi dalšími podstatnými informacemi o KLS na adrese: www.lymphoma.cz. Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906. e-mail: [email protected]

LYMFOMY U HIV POZITIVNÍCH NEMOCNÝCH

maligní onemocnění nejčastějším důvodem úmrtí u nemocných s AIDS. T lymfomy nepatří do skupiny ARL, nicméně jejich incidence je také podle údajů amerického onkologického registru vyšší. Výskyt Hodgkinova lymfomu není spojen s rozvinutým HIV onemocněním, jeho incidence se naproti tomu i přes retrovirovou terapii postupně zvyšuje. HL typicky vzniká u nemocných s vysokými hodnotami CD4, kteří mají antiretrovirovou terapii již řadu let, příčinou jeho vzniku je pravděpodobně trvalá antigenní stimulace B lymfocytů.

BENEŠOVÁ K, KLANOVÁ M. I. interní klinika VFN HIV pozitivní lymfomy byly diagnostikovány v ČR zatím jen v malých počtech. Lze předpokládat, že jejich počet bude v příštích letech narůstat.

88

Patogeneze Virus HIV infikuje především T-lymfocyty, které za normálních okolností koordinují imunitní odpověď. Infekce těchto buněk vede na jedné straně k aberantní aktivaci imunitního systému a na straně druhé k projevům imunodeficience. Hlavním cílem a rezervoárem HIV infekce je lymfatická tkáň, kde se HIV replikuje v různých fázích infekce, a to i v době, kdy infikovaní jedinci nemají klinické příznaky. To vede k postupné destrukci imunitního systému, která je spojena s absolutním i relativním poklesem počtu CD4+ lymfocytů. Počet CD4+ lymfocytů koreluje i s klinickou pokročilostí infekce. Incidence Výskyt všech podtypů ne-Hodginových maligních lymfomů (NHL) je u HIV pozitivních nemocných zvýšen 60-200x (WHO). K nejčastěji diagnostikováným typům lymfomů patří agresivní B lymfomy, především Burkittův lymfom, velkobuněčný difúzní lymfom (často postihující centrální nervový systém [PCNSL]), primárně exsudativní velkobuněčný difúzní lymfom (PEL) a plazmablastický lymfom. Vznikem lymfomu (ARL – AIDS related lymphoma) HIV pozitivita přechází do pozdního stadia onemocnění – rozvinutého AIDS. Před rokem 1996, kdy byla do léčebných režimů pro HIV pacienty zavedena kombinovaná terapie (HAART – higly active antiretroviral therapy, CAART combined active antiretroviral therapy), byl Burkitův lymfom a PCNSL (primární lymfom CNS) diagnostikován u HIV pacientů 1000x častěji než u ostatní populace. Nižší incidence ARL v současné době je spojena s vyššími hodnotami CD4 a naopak vyšší hodnoty CD4 s lepší prognózou ARL. Přes tyto úspěchy jsou v současné době

Léčba V období před zavedením kombinované antiretrovirové terapie byla u HIV pozitivních pacientů léčba standardními dávkami cytostatik obtížná vzhledem k výrazné myelosupresi a následným infekčním komplikacím. Proto byli tito nemocní léčeni pouze redukovanými chemoterapeutickými režimy a výsledky terapie byly špatné. Se zavedením antiretrovirové terapie se u HIV pozitivních nemocných zvýšila hematologická rezerva a snížily počty oportunních infekčních komplikací. Proto jsou v současné době indikovány u HIV nemocných chemoterapeutické režimy v plném dávkování současně s podáváním virostatik, s výjimkou zidovudinu, u kterého byla opakovaně popsána výrazná myelosuprese. Nejčastěji používanými chemoterapeutickými režimy jsou dle zvyklostí pracovišť CDE (cyclophosphamide, doxorubicin, etoposid), EPOCH (etoposid, vincristin, doxorubicin, cyclophosphamide, prednison) nebo CHOP (cyclophoshamide, doxorubicin, vincristin, prednison) za současné podpory růstovými faktory. Role rituximabu je sporná vzhledem k nižší expresi Bcl-2 u HIV pozitivních lymfomů, nicméně je na řadě pracovišť součástí chemoterapeutických režimů u nemocných s ARL CD 20 pozitivitou. U nemocných s Hodgkinovou chorobou je standardní léčbou kombinace ABVD (doxorubicin, vinblastin, bleomycin a dacarbazin). Léčebných postupů pro nemocné s relabujícím či progredujícím ARL je velmi málo. Při podávání režimu CDE byl medián přežití 2 měsíce. O něco perspektivnější se jeví salvage režim ESHAP (etoposid, cis-platina, solumedrol, cytosin-arabinosid) s mediánem přežití 7,1 měsíce. Jako jediná kurabilní metoda pro HIV pozitivní pacienty s relabujícím či rezistentním lymfomem se v současné době jeví autologní transplantace. Kasuistiky Na našem pracovišti bylo léčeno celkem 7 nemocných s HIV pozitivitou. Celkem 3x se jednalo o nemocné s Burkittovým, ev. Burkitt-like lymfomem, 1x s difúzním velkobuněčným B lymfomem, 2x s Hodgkinovým lymfomem a lx s B buněč-



21.1.2011 20:14:03

Abstrakta přednášek a posterů ným lymfomem bohatým na T lymfocyty (TCRBCL). Všichni nemocní s Burkittovým lymfomem zemřeli na progresi choroby do 18 měsíců po diagnóze. Nemocní s HL a DLBCL žijí v kompletní remisi v rozmezí 1-3 roky po dg, u nemocného s TCRBCL je v současné době plánována autologní transplantace. Závěr Diagnostika a léčba lymfomů u nemocných s HIV pozitivitou má stejná pravidla jako u imunokompromitovaných pacientů. Patří k nim včasné stanovení základní diagnózy a odpovídající chemoterapeutický režim. K dalším zásadám léčby HIV lymfomů patří pokračování/zahájení retrovirové terapie, profylaktická terapie ATB a antimykotiky a podpora růstovými faktory. Tito pacienti by měli být léčeni na specializovaných hematologických pracovištích ve spolupráci s infekčním oddělením. e-mail: [email protected]

REKONDIČNÍ POBYTY PRO DĚTI I DOSPĚLÉ S KRVÁCIVÝM ONEMOCNĚNÍM – PACIENTSKÁ SEKCE ČEPELÁKOVÁ V. Klinika dětské hematologie a onkologie, FN Motol, Praha Úvod Za uplynulá desetiletí se možnosti aktivního života výrazně rozšířily. Jedním z hlavních důvodů je dostatek substitučních preparátů, které umožnily zařadit větší počet pacientů do programu domácí léčby. Nové trendy pacientům předávají také Český svaz hemofiliků (ČSH; od r. 1990) a OS Hemojunior (od r. 2001). Poslání a činnost ČSH ČSH se snaží pomoci všem pacientům, kteří se na něj obrátí, ať již s problémy rázu medicínského, či sociálního, psychologického, právnického, atd. Každé dva roky se schází konference svazu, kde se hodnotí uplynulé období. Periodicky vychází Hemofilický zpravodaj, kde je především členská veřejnost informována o novinkách v léčbě, činnosti svazu, sociálních otázkách, zákonech a v němž je publikováno mnoho praktických rad. Do českého jazyka bylo zásluhou svazu přeloženo několik brožur a informací od WFH. Od poloviny devadesátých let dvacátého sto-

letí funguje webová stránka www.hemofilici.cz. Každoročně je pořádán letní rekondiční tábor pro děti, rekondiční pobyt pro dospělé. ČSH je spolupořadatelem oslav Světového dne hemofilie – tzv. Hemofilického dne. V posledních letech zajišťuje mezinárodní plastové průkazy pro hemofiliky, účastní se řady jednání na MZ, zdravotních pojišťovnách atp. (převzato z oficiálních stránek ČSH). HEMOJUNIOR HEMOJUNIOR občanské sdružení pro pomoc dětem s hemofilií je dobrovolnou, neprofesionální organizací, sdružující své členy z řad občanů bez rozdílu věku, národnosti, víry, profese či společenského postavení, kteří se chtějí aktivně podílet na pomoci dětem s hemofilií. Vzniklo z iniciativy rodičů v listopadu 2001. Hemojunior je zaměřen hlavně na pomoc rodinám s mladšími dětmi, rodinám s nově diagnostikovanou poruchou srážlivosti krve. Na webových stránkách www.hemojunior.cz existuje možnost se na cokoli zeptat a dle typu dotazu zareaguje odborník, rodič či samotný nemocný. Podle místa bydliště se snažíme nově diagnostikované rodiny i osobně navštívit a pomoci jim překonat první období či nesnáze, předat jim naše zkušenosti a podpořit je. Každoročně pořádáme rekondiční pobyt pro rodiny s dětmi ve věku do 7-8 let; vánoční bowlingový turnaj. Několikrát do roka jezdíme na společné víkendové akce s programem pro děti i odborným programem pro dospělé. Po dvou letech probíhá volební konference s vyhodnocením činnosti za uplynulé období. Jedenkrát za dva roky pořádáme rodinné pobyty u moře a mikulášskou besídku. Během prezentace vám ukáži jednotlivé akce a rekondiční pobyty.

89


TRANSPLANTACE KOSTNÍ DŘENĚ OD A DO Z (VIDEOPREZENTACE) – PACIENTSKÁ SEKCE FALES I,1 SEDLÁČEK P,2 REICHLOVÁ V,3 ÚHKT Praha KDHO FN Motol 3 KDHO FN Motol

1

2

Úvod Transplantace kostní dřeně má v motolské nemocnici boha-



21.1.2011 20:14:06

Abstrakta přednášek a posterů tou tradici. Bylo zde transplantováno cca 330 dětí, z toho cca 160 dětí od rodinných dárců, 100 dětí od nepříbuzenského dárce a více než 70 dětí vlastním štěpem kmenových buněk krvetvorby.

ními plicními tumory.

Průběh transplantace Videoprezentace je věnována krokům, které transplantaci předcházejí, a končí samotnou transplantací. Uvidíte přílet kostní dřeně do České republiky, přepravu do Banky pupečníkové krve, zpracování dřeně v Bance pupečníkové krve. Následuje převoz na Transplantační jednotku, příprava kostní dřeně na Transplantační jednotce a na závěr samotný průběh transplantace. Videoprezentace je doplněna fotografiemi. Znázorňují průběh odběru kostní dřeně.

INDIKACE CHIRURGIE V KOMPLEXNÍ LÉČBĚ METASTAZUJÍCÍHO KARCINOMU PRSU? CHIRURGICKÉ ODSTRANĚNÍ PRIMÁRNÍHO NÁDORU, RESEKCE JATERNÍCH METASTÁZ


STEREOTAKTICKÁ RADIOCHIRURGIE PLICNÍCH NÁDORŮ

90

FELTL D. Klinika onkologická FN Ostrava Úvod Standardní léčbou časného, medicínsky inoperabilního NSCLC je kurativní radioterapie. Její výsledky jsou však velmi neuspokojivé, a to především proto, že není možné bezpečně dopravit tumoricidní dávku ionizujícího záření do cílového objemu. Stereotaktická radiochirurgie je léčebnou metodou, která překonává tento limit a umožňuje aplikaci řádově vyšších dávek záření do tumoru. Metodika a výsledky Prezentace se zabývá teoretickými východisky, technickými možnostmi a prvními klinickými zkušenostmi pracoviště autora se stereotaktickou radiochirurgií pomocí přístroje CyberKnife u plicních lézí. Popisuje techniku řízení obrazem v reálném čase, kompenzaci dýchacích pohybů a míru preciznosti uvedené metody. Nakonec podává přehled léčby prvních 25 pacientů s primárními plicními nádory či plicními metastázami jiných solidních nádorů. Závěr Stereotaktická radiochirurgie představuje účinnou a v ČR již dostupnou alternativu pro pacienty s medicínsky inoperabil-


GATĚK J. Chirurgické oddělení nemocnice Atlas, Univerzita Tomáše Bati ve Zlíně Úvod Prognóza karcinomu prsu, stejně jako většiny maligních nádorů, je určena systémovým metastazováním. Metastazující karcinom prsu je heterogenní onemocnění s velkou variací klinických scénářů, které zahrnují solitární metastázy, více metastáz v jednom orgánu a také difuzní onemocnění s postižením více orgánů. Určující pro osud nemocné je délka volného intervalu, počet metastáz a lokální komplikace. Přestože s výskytem vzdálených metastáz se pacient dostává do stadia, kdy onemocnění nelze vyléčit, nemělo by to znamenat terapeutickou beznaděj a terapeutický nihilismus. Cílem snažení je prodloužení života, což se s moderní komplexní léčbou zvolna daří a každoročně se snižuje riziko úmrtí o 1-2 %. Nezanedbatelným úkolem léčby metastazujícího karcinomu prsu je zvýšení kvality života. Skupina pacientů reprezentovaná oligometastatickým onemocněním - termín, který poprvé použil Hellman v roce 1994, si zasluhuje zvýšenou pozornost, protože tito nemocní mohou profitovat z intenzivní komplexní lokální a systémové léčby. Jedná se o omezenou, potenciálně kurabilní skupinu nemocných stadia IV, jež představuje asi 1-10 % nově diagnostikovaných karcinomů prsu. Tento malý, avšak velmi důležitý soubor se solitárními metastázami, může díky agresivní komplexní léčbě dosáhnout i kompletní remise a dlouhodobého přežívání. Klinické příznaky metastazujícího karcinomu Mnohočetné jaterní a plicní metastázy zůstávají dlouho klinicky němé. Metastázy jsou diagnostikovány v rámci následného sledování a dispenzární péče. Mozkové nebo osteoklastické metastázy ve skeletu, na rozdíl od plicních a jaterních metastáz, způsobují symptomy, které poměrně časně určují svůj původ. Stejně jako je diskutován přínos lokální terapie metastáz, tak



21.1.2011 20:14:08

Abstrakta přednášek a posterů je diskutováno intenzivní diagnostické úsilí, které má vést k časnému odhalení vlastních metastáz. Léčení Obtížně předvídatelné chování metastazujícího karcinomu vychází z biologické heterogenity nemoci. V současnosti je největším úkolem výzkumu přesně identifikovat jednotlivé subtypy nádoru tak, aby stávající léčebné možnosti byly pro pacientky přínosné. V léčbě oligometastáz je nezbytně nutné přesně diagnostikovat rozsah onemocnění, potvrdit, nebo vyloučit, že se jedná o solitární metastázu a určit vývoj onemocnění. Rozhodnutí o zařazení chirurgické léčby do komplexní terapie metastazujícího karcinomu by mělo vycházet z dokonalých znalostí každého individuálního případu, typu nádoru, lokalizace a počtu metastáz. Na základě získaných informací je nutné zvážit předpokládaný přínos chirurgického výkonu. V neposlední řadě by pacientky měly být koncentrovány v chirurgických centrech zabývajících se danou problematikou. Jen specializovaná pracoviště mohou plně využít všech nových metod, které byly do chirurgické terapie nádorů v současnosti uvedeny. Moderní onkochirurgie nyní disponuje velkým množstvím klasických i nových miniinvazivních postupů, kterou mohou být uplatněny v chirurgii metastáz. Zlepšení výsledků systémové terapie se také podílí na zlepšení výsledků lokální chirurgické terapie metastáz, takže tato možnost by ve vybraných případech měla být využita. Chirurgie primárního tumoru s přítomností metastáz Klasicky je tato skupina léčena systémovou terapií. Lokální terapie je omezena na případy, kdy hrozí ztráta kontroly nad lokálním nálezem na prsu, což je následováno snížením kvality života. Na prsu jsou prováděny limitované výkony odstraňující primární nádor. V případech metastazujícího karcinomu je diskutován vliv výkonu na primárním nádoru na vlastní průběh nemoci. V literatuře jsou uváděny argumenty a zkušenosti, které zdůvodňují pozitivní vliv těchto výkonů na vývoj onemocnění. Odstraněním primárního nádoru je odstraněn zdroj další diseminace nádoru, snižuje se riziko vzniku chemorezistence, a zvyšuje se tak účinnost systémové terapie. Pozitivní účinek debulking chirurgie byl prokázán také u jiných nádorů (ovarium). Výsledky studií však podporují i v těchto případech kompletní odstranění primárního nádoru, protože v případě pozitivních resekčních okrajů se blahodárný účinek výkonu ztrácí. Zvláště v této oblasti je potřeba randomizovaných studií, aby byl potvrzen smysl výkonu na primárním tumoru. Metastazování do kostí Karcinom prsu nejčastěji metastazuje do kostí. Metastazuje do

hrudní páteře, do pánve a lumbální páteře v 50 %, následuje postižení žeber ve 40 %, femuru v 30 % a humeru v 18 %. Prognóza kostních metastáz je lepší než u viscerálních, avšak je velmi těžké přesně diagnostikovat izolovanou kostní metastázu. Kostní metastázy mamárního karcinomu jsou zpravidla osteolytické. Jsou diagnostikovány na základě výrazné algické symptomatologie, kterou trpí až 80 % pacientek. Metastázy se projevují také častými patologickými frakturami nebo hrozícími frakturami (25 %). Soubory operovaných pacientek s izolovanou metastázou jsou velmi malé a jejich chirurgická terapie se neprojevila prodloužením délky života. Chirurgie kostních metastáz má proto hlavně paliativní charakter s cílem zvýšení kvality života v případech patologických fraktur, nebo stabilizace páteře jako prevence spinální léze, protože kompresivní fraktury obratlů se vyskytují až v 8 %. Chirurgie kostních metastáz nabízí v současnosti celou škálu možností, jak situaci řešit s využitím klasických i moderních mininvazivních metod. Metastazování do plic Účinnost chirurgického léčení plicních metastáz nebyla potvrzena randomizovanou studií. Mezinárodní registr plicních metastáz všech nádorů zahrnuje 5 000 tumorů. Registr zahrnuje 467 metastáz karcinomu prsu a v 84 % bylo možné provést kompletní resekci s mediánem přežití 37 měsíců. Metastázy karcinomu prsu mají lepší prognózu než metastázy karcinomu plic nebo melanomu, ale horší než u kolorektálního nebo renálního karcinomu. Prognóza se však odvíjí od délky volného intervalu a počtu metastáz. Přirozeně nejlepší prognózu má jedna plicní metastáza. Plicní výkon ovšem má také diagnostickou cenu k vyloučení souběžného plicního nádoru nebo benigního nálezu na plicích.

91

Metastazování do jater Chirurgická terapie jaterních metastáz může být při dodržení přísných indikačních zásad a v případě solitární léze spojena s terapeutickým přínosem pro pacienta. Jaterní metastázy však většinou nepředstavují první lokalizaci metastáz karcinomu prsu. Před plánovanou laparotomií by měla být provedena diagnostická laparoskopie. Často se shluk satelitních lézí v předoperační diagnostice zobrazí jako solitární metastáza, což potom neumožňuje resekci R0, která má největší naději na úspěch. Medián přežití se v literatuře pohybuje od 14 do 63 měsíců. Na rozdíl od plicních metastáz, kdy recidivy se objevují mimo plíce, po resekci jaterních metastáz se recidivy objevují převážně opět v játrech. Mnohdy je možné provést i opakovanou resekci. V terapii je stejně jako u jiných jaterních lézí možné využít radiofrekvenční ablaci.



21.1.2011 20:14:11

Abstrakta přednášek a posterů Metastazování do mozku Mozkové metastázy se většinou manifestují symptomatologií nitrolebního přetlaku. Ten se může projevovat bolestmi hlavy a nenadálými atakami křečí nebo neurologickým deficitem. Prognóza při diagnóze mozkových metastáz je většinou špatná. Radioterapie prodlužuje průměrnou dobu přežití asi na 26 týdnů oproti 5 týdnům u čistě symptomatické terapie. V případě solitární mozkové metastázy ale existuje možnost chirurgické léčby. Po resekci byla pozorována průměrná doba přežití přes 80 týdnů. Díky současné aktinoterapii může být doba přežití ještě zlepšena. Závěr Malá, avšak velmi důležitá, skupina pacientů s oligometastázami může díky intenzivní komplexní léčbě dosáhnout dlouhodobého přežívání. Nové studie zaměřené na pacienty s oligometastázami by měly identifikovat typy nádorů, u kterých agresivní terapie bude efektivně využita. e-mail: [email protected]

92

ZÁSADNÍ VÝZNAM CHIRURGICKÉ LÉČBY U KARCINOMU LEDVIN

viny byla neúnosná z důvodu nepříznivého performance status. S širokým využitím zobrazovacích metod v praxi, zejména ultrasonografie, souvisí nárůst právě malých incidentálních nádorů ledvin, a to o cca 3,7 % ročně. Řešením může být v indikovaných případech radiofrekvenční ablace či kryoablace, které mají dle dostupných dat mírně lepší výsledky. Hlavním problémem však zůstává detekce viabilních částí tumoru po léčbě a s tím související vhodná zobrazovací metoda sledování po operaci. Prognosticky významná je radikalita resekce. Závěr U pacientů s nádorovým trombem je chirurgické řešení stále nejlepší terapeutickou volbou. U nádorových trombů v renální žíle nebo v dolní duté žíle je důležité kompletní odstranění trombu. Úplné odstranění nádorového trombu z renální žíly a dolní duté žíly zlepší kvalitu života a dlouhodobé přežití u poloviny postižených pacientů. Byl prokázán signifikantní přínos cytoredukční nefrektomie i u metastatického karcinomu, a to i v dnešní éře biologické léčby. U pacientů se solitární metastázou je možné po absolvování nefrektomie indikovat metastázektomii. Nejlepších výsledků lze dosáhnout při resekci solitárních metastáz, zvláště plicních. e-mail: [email protected]

HANUŠ T, NOVÁK K, SOBOTKA R. Urologická klinika 1. LF UK a VFN a Katedra urologie IPVZ Praha, Česká republika Úvod Karcinom ledviny patří mezi nejmalignější nádory v urologii, Česká republika drží celosvětové prvenství v incidenci tohoto nádoru. Vzhledem k radiorezistenci a chemorezistenci patří chirurgická léčba karcinomu ledviny mezi základní modality, a to jak u lokalizovaného, tak i u metastatického karcinomu ledviny. Metodika a výsledky Metodou volby u lokalizovaného karcinomu ledviny je radikální nefrektomie, transperitoneální či laparoskopická. Nádory kategorie T1a, tedy do 4 cm velikosti (v selektivních případech i T1b, tj. velikosti 4 až 7 cm) jsou indikované k otevřené resekci ledviny, laparoskopická resekce ledviny je miniinvazivní alternativou se srovnatelnými onkologickými výsledky, ale limitovaná technickou obtížností a delší „learning curve“. Do spektra chirurgické léčby patří i ostatní miniinvazivní metody vhodné pro pacienty, pro něž by laparoskopická resekce led-

MULTIMODALITNÍ LÉČBA OLIGOMETASTATICKÉHO KARCINOMU LEDVINY HONOVÁ H, ZEMANOVÁ M, PETRUŽELKA L. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK Úvod Zhoubné nádory ledvin tvoří asi 2–3 % ze všech maligních onemocnění. Incidence zhoubných nádorů ledvin je v celosvětovém měřítku v České republice nejvyšší. U jedné třetiny nemocných je dosud onemocnění diagnostikováno v lokálně pokročilém nebo metastazujícím stadiu. Metodika a výsledky Léčba metastatického karcinomu ledviny je záležitostí multidisciplinární. Léčebnou strategii by měl určovat tým, který tvoří klinický onkolog, radioterapeut, urolog, patolog. Dále se na léčbě mohou podílet i specialisté dalších chirurgických oborů – neurochirurg, ortoped, hrudní chirurg, kardiochirurg apod.



21.1.2011 20:14:13

Abstrakta přednášek a posterů Volba léčebného postupu by měla být založena na analýze prognostických faktorů, celkového stavu pacienta, přidružených chorob a rovněž postoje pacienta a jeho rodiny. I v případě metastatického karcinomu ledviny lze uvažovat o chirurgickém výkonu – prosté nebo parciální nefrektomii, případně o chirurgickém odstranění metastáz. Nejlepších výsledků lze dosáhnout při resekci solitárních metastáz, zvláště plicních. Prognosticky významná je radikalita resekce. Dle současných studií byl u generalizovaného onemocnění prokázán přínos cytoreduktivní nefrektomie, která předchází imunoterapii, zvláště u pacientů v dobrém celkovém stavu a s menším objemem nádoru. Přínos nefrektomie před nasazením cílené biologické léčby by měl být do budoucna ověřen klinickým testováním. V řadě případů může být přínosné ozáření metastáz. Radioterapie má nezastupitelné místo v paliativní léčbě mozkových metastáz a metastáz ve skeletu, brachyterapie se může uplatnit v léčbě maligního postižení bronchů. V případě omezeného počtu mozkových metastáz je velice účinná metoda radiochirurgie (gama-nůž) a perspektivně by se mělo uplatnit stereotaktické ozařování malého počtu metastáz v dalších orgánech (plíce, játra) pomocí novější ozařovací techniky, kterou poskytuje například tomotom nebo cyber-knife. V systémové léčbě metastatického karcinomu ledviny lze dnes s prospěchem indikovat cytokiny jen u pacientů v dobré prognostické skupině. V poslední dekádě došlo k velmi bouřlivému vývoji nových prostředků ze skupiny biologické léčby, cílených hlavně na klíčová místa defektní trasy VHL/HIF u konvenčního světlobuněčného karcinomu, který představuje asi 80 % všech zhoubných nádorů ledvin. Molekulární biologická léčba prokázala slibnou účinnost u pacientů všech prognostických skupin. V současné době jsou registrovány k terapii první nebo druhé linie inoperabilního a metastazujícího onemocnění tyrozinkinázové inhibitory VEGF a PDGF receptorů sorafenib, sunitinib a pazopanib, monoklonální protilátka neutralizující extracelulární VEGF bevacizumab v kombinaci s interferonem alfa a inhibitory mTOR kinázy temsirolimus a everolimus. Tyto léky zdvojnásobují dobu do progrese v porovnání s léčbou cytokiny a významně prodlužují přežití. Přesná role těchto nových látek je pomocí klinického výzkumu stále upřesňována a definována, ale dnes lze říci, že klinické zkušenosti s využitím sekvenčního podávání nových cílených prostředků předbíhají data pocházející z výzkumných studií. Probíhají také studie k využití bioterapie v adjuvantní i neoadjuvantní léčbě. U karcinomu ledviny zatím nebyl prokázán prospěch adjuvantní léčby u žádného přípravku, nové cílené biologické léky

jsou v této indikaci testovány ve studiích fáze III. Vzhledem k tomu, že byla pozorována významná odpověď na tyto látky u primárního nádoru, je zájem o jejich využití i u systémové neoadjuvantní léčby. V případě kladné odpovědi na léčbu může být pacient následně podroben nefrektomii, a naopak budou nefrektomie ušetřeni ti, kteří neodpověděli na léčbu a operace by u nich byla nepřínosnou zátěží. Závěr Generalizovaný karcinom ledviny představuje stále závažný klinický problém. Zavedení biologické terapie do léčebného algoritmu tohoto primárně chemorezistentního onemocnění zcela zásadním způsobem ovlivnilo léčebné výsledky a prodloužení celkového přežití nemocných. e-mail: [email protected]

JAK MŮŽE POMÁHAJÍCÍ POMÁHAT SÁM SOBĚ – SESTERSKÁ SEKCE JANČOVÁ D.

93

Úvod Příspěvek se zabývá problematikou pomáhající role v práci onkologické sestry. Seznamuje nás s konkrétními účinky psychoterapie zaměřené na tělo v kontextu mentální hygieny zdravotníka. Rozdílné přístupy sester V teoretické části se zaměřuje na archetypální pozadí pomáhající profese. Ukazuje rozdílné přístupy k zátěžovým situacím vycházející z osobnostních zvláštností povahy sestry. Respektování těchto odlišností vytváří prostor pro skutečnou pomoc a brání uvíznutí v pozici „bezmocného zachránce“. Pokud pomáhající dokáže pomáhat sám sobě, může lépe podporovat pacienta v jeho kompetencích aktivizovat vlastní síly. Ukázky cvičení Praktická část ukazuje okruhy metod práce s tělem. Vyzkoušíme si cvičení, která pomáhají uvolňovat svalové napětí, prohlubovat schopnost soustředění a prožívání vlastních tělesných zkušeností. To vše přispívá k dosažení lepšího sebepoznání a posílení důvěry ve vlastní schopnosti. e-mail: [email protected]



21.1.2011 20:14:16

Abstrakta přednášek a posterů ANAPLASTICKÝ VELKOBUNĚČNÝ LYMFOM ALK POZITIVNÍ: MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKA A SLEDOVÁNÍ MINIMÁLNÍ REZIDUÁLNÍ NEMOCI KALINOVÁ M, BŘÍZOVÁ H, AUGUSTIŇÁKOVÁ A, HILSKÁ I, NEHALOVÁ M, KODET R. Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK Praha a FN Motol

94

Úvod Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) patří do skupiny lymfomů vznikajících nejčastěji transformací lymfoidních elementů T řady s expresí cytokinového receptoru CD30. Diagnostika se opírá o morfologická kritéria a o subklasifikaci ALCL na základní imunofenotypy podle exprese ALK (anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase) proteinu – ALCL CD30+ ALK pozitivní a o ALCL CD30+ ALK negativní. V případě ALK pozitivních ALCL dochází k patologické aktivaci onkogenu ALK, která je způsobena chromozomální translokací, při které vznikají fúzní geny s různými translokačními partnery. Přibližně u 75 % dětských ALCL pacientů nacházíme translokaci t(2;5) se vznikem fúzního genu NPM/ ALK. Cílem práce byla detekce fúzního genu NPM/ALK (RT-PCR) a dalších translokačních partnerů genu ALK. U pacientů bez prokázané fúze NPM/ALK se současnou imunohistochemickou ALK+ bylo provedeno hledání translokačního partnera genu ALK pomocí metody 5´ RACE (rapid amplification of 5ćomplementacy cDNA ends). Výsledky jsme porovnávali s výsledky imunohistochemického průkazu exprese ALK proteinu a s výsledky fluorescenční in situ hybridizace na interfazických jádrech (I-FISH). U pacientů s NPM/ALK+ ALCL byla následně sledována minimální reziduální nemoc (MRN) pomocí kvantitativní detekce (RQ-RT-PCR) exprese fúzního genu NPM/ALK. Abychom mohli kvantitativně sledovat MRN i u ALK+, NPM/ALK- ALCL, zavedli jsme RQ-RT-PCR exprese mRNA translokované části genu ALK. Metody a výsledky Celkem jsme vyšetřili 39 pacientů (4-67let; medián 17 let) s imunohistochemicky ALK+ ALCL. U 37 pacientů bylo provedeno vyšetření zlomu chromozomu 2, oblasti 2p23, pomocí I-FISH a ve všech případech byl detekován zlom 2p23. Ve 29/39 případech jsme detekovali fúzní gen NPM/ALK (74 %), ve 3 případech fúzní gen ATIC/ALK, ve dvou případech fúzní gen CLTC/ALK, 1x jsme detekovali fúzní gen TPM4/ALK, resp. fúzní gen TPM3/ALK, resp. fúzní gen

ALO17/ALK. U 2 pacientů NPM/ALK- jsme neměli dostatek materiálu (RNA) pro následné vyšetření metodou 5´ RACE. Všichni vyšetření pacienti s ALK+ ALCL exprimovali vysoké hladiny mRNA translokované části genu ALK (medián 29173 kopií). U 10 pacientů s NPM/ALK+ ALCL jsme sledovali MRN pomocí RQ-RT-PCR exprese fúzního genu NPM/ALK a porovnávali s RQ-RT-PCR mRNA translokované části genu ALK. Nalezli jsme korelaci mezi hladinami MRN sledovanými pomocí exprese fúzního genu NPM/ALK a translokované části genu ALK (Spearmanův korelační koeficient 0,8244) u NPM/ALK+ ALCL. Závěr Molekulární diagnostika umožňuje na našem pracovišti detekovat translokační partnery genu ALK u ALK+ ALCL. RQ-RT-PCR fúzního genu NPM/ALK a nově zavedená RQ-RT-PCR translokované části genu ALK umožňuje sledovat dynamiku a tím hladinu infiltrace kostní dřeně a periferní krve během léčby všech pacientů s ALK+ ALCL. Podporováno projekty: MSM 0021620813 a MZ0 FNM 2005/6704. e-mail: [email protected]

PRAKTICKÉ RADY PRO ONKOLOGICKÉ PACIENTY ANEB JAK PŘEKONAT NESNÁZE PŘI LÉČBĚ RAKOVINY – SESTERSKÁ SEKCE KAREŠOVÁ J. VFN Praha, Gynekologicko-porodnická klinika, odd. onkogynekologie Úvod Celá řada onkologických pacientů se potýká s problémy, které komplikují protinádorovou léčbu a snižují nemocným kvalitu života. Předcházení či zmírnění nežádoucích účinků chemoterapie a radioterapie je důležitým předpokladem dobrého zvládnutí této léčby a podporuje spolupráci pacienta s ošetřujícím personálem. Informovanost pacienta Proto je kladen velký důraz na informovanost nemocného, případně i členů jeho rodiny. Zachování kvality života s využitím prostředků k tišení bolesti, péče o zachování žilního pří-



21.1.2011 20:14:17

Abstrakta přednášek a posterů stupu včasným založením nitrožilního portu a také adekvátní výživa onkologicky nemocného jsou dalšími opěrnými body na cestě za uzdravením. Důležité je i vysvětlení pojmů „domácí péče“ a „pečovatelská služba“ a upozornění na možnost využití jak sociálních dávek, tak ostatních výhod, na které může mít nemocný nárok. Někdy pacient zapomene konzultovat své problémy s ošetřujícím lékařem, někdy se neodvažuje zeptat z časových důvodů, třeba v případě přeplněné ambulance. Cíl příručky Proto vznikla příručka vycházející z praktických zkušeností zdravotní sestry, lékařů a psychologů, kteří se touto problematikou zabývají. Stejně tak může být cenným pomocníkem pro příbuzné a známé, jak se k takto nemocnému chovat a jak mu být po dobu protinádorové léčby oporou.

on of the recommendations of a “multidisciplinary manual“. Any deviation from these guidelines require the approval of the “multidisciplinary committee“ which operates on each site with a comprehensive program. Conclusion Although the system is quite complex to run and would require a much extensive funding to be effectively operational, the approach is quite promising and definitely deserve further exploration. e-mail: [email protected]


PROGNOSTICKÝ A PREDIKTIVNÍ VÝZNAM GENŮ CCND1 A C-MYC U PACIENTEK S KARCINOMEM PRSU

ORGANIZATION OF A SYSTEM OF MULTIDISCIPLINARY ONCOLOGY CARE IN BELGIUM

KOUDELÁKOVÁ V1, TROJANEC R1, BOUCHALOVÁ K1, FÜRSTOVÁ J1, ONDRYÁŠOVÁ H1, RADOVÁ L1, DUŠEK L3, MEGOVÁ M1, MLČOCHOVÁ S1, MELICHAR B2, HAJDÚCH M.1

KLASTERSKY J.

95

Laboratoř experimentální medicíny, Dětská klinika, LF UP a FN Olomouc 2 Onkologická klinika, LF UP a FN Olomouc 3 Institut biostatistiky a analýz, Masarykova Univerzita, Brno 1

Institut Jules Bordet and Universite Libre de Bruxelles, Bruxelles, Belgium Introduction In Belgium, a law was passed in 2002 organizing comprehensively all modalities of oncology care. The goal was to give access to all patients to standardized high quality care for the diagnosis, treatment and follow up of all types of malignant diseases. Functioning of the system The system is based on 2 levels of oncological competence: basic and comprehensive. The basic program must be available in any Belgian general hospital; the comprehensive program requires the effective disponibility of a complete multidisciplinary team and equipment. Each system is specifically described in terms of medical and para-medical staff, equipment and modalities of functioning. Very importantly, a cooperation between the 2 systems is mandatory and clearly described in the legal text. That effective cooperation is actually a basic requirement for the programs to be recognized, approved and financially supported. The main functional aspect consists in the strict observati-

Úvod U pacientek s karcinomem prsu je rutinně vyšetřováno několik biologických markerů, které pacientky člení do jednotlivých diagnostických skupin, určují prognózu a predikují účinnost zvoleného léčebného režimu. Mezi nejvýznamnější markery patří vyšetřování estrogenových a progesteronových receptorů a genu/proteinu HER2/neu. Na základě pozitivity těchto markerů jsou pacientky léčeny hormonální terapií (ER+, PR+) a/nebo monoklonální protilátkou trastuzumab (Herceptin, HER2/neu+). Zavedení Herceptinu do léčebných protokolů karcinomu prsu výrazně změnilo dříve prognosticky znevýhodněnou skupinu pacientek s HER2/neu pozitivitou na pacientky s poměrně příznivou prognózou. Gen HER2/neu je v současné době jediným rutinně používaným genetickým markerem, který predikuje u karcinomu prsu účinnost cílené biologické léčby. Snahou je hledat další genetické markery, které by predikovaly účinnost léčebného režimu, či pomohly určit prognózu onemocnění.



21.1.2011 20:14:20


96

Metody a výsledky Pro naši studii jsme si vybrali onkogeny C-MYC a CCND1, jejichž aberace bývají u karcinomu prsu často nalézány. Byl vybrán soubor 190 pacientek s karcinomem prsu s námi již dříve vyšetřeným počtem kopií genu HER2/neu, TOP2A a chromozomu 17. U těchto pacientek byly metodou FISH stanoveny počty kopií genů C-MYC a CCND1 a chromozomů 8 a 11, na kterých jsou tyto geny lokalizovány. Z herceptinového registru byla získána zaslepená a anonymizovaná klinická data, ta byla korelována s našimi cytogenetickými výsledky. Prozatímní výsledky ukazují, že existuje statisticky významná spojitost (p < 0,05) mezi zvýšeným počtem kopií genu CCND1 a pozitivitou hormonálních (estrogenových i progesteronových) receptorů (n = 123), což potvrzuje několik již publikovaných studií. Zvýšený počet kopií genu CCND1 a C-MYC se vyskytuje častěji u Her2/neu negativních pacientek (n = 124). Zajímavé korelace byly nalezeny u pacientek, léčených antracykliny (n = 78). Pacientky, které terapii zahrnující antracykliny neobdržely, mají významně vyšší Overal survival (OS) i Progression-free survival (PFS) od ukončení předléčby než pacientky, které léčbu obdržely v primární či sekundární léčbě. Tento fakt si vysvětlujeme zvýšenou kardiotoxicitou antracyklinů, která se ještě zvyšuje podáním Herceptinu v primární, resp. sekundární léčbě. V případě, že jsou pacientky léčené Herceptinem v paliativní terapii (n = 50) rozděleny do 2 skupin – na základě vyššího počtu kopií genu C-MYC a CCND1 (poměr počtu kopií genu chromozomu ≥ 1,5) – je OS u těchto skupin značně odlišné. Pacientky, které mají vyšší počet kopií genu C-MYC, resp. CCND1, mají statisticky významně (p = 0,02, resp. 0,04) vyšší OS než pacientky s fyziologickým počtem kopií těchto genů. Závěr Zdá se tedy, že zvýšený počet kopií genů CCND1 i C-MYC je významným pozitivním prediktivním markerem pro léčbu antracykliny u skupiny pacientek s karcinomem prsu, léčených Herceptinem v paliativní terapii. Jedná se o pilotní data, soubor pacientek budeme rozšiřovat, čímž nalezené korelace potvrdíme či vyvrátíme. Tato práce je podporována granty MSM6198959216 a IGA NS10286-3. Zvláštní poděkování patří všem spolupracujícím klinickým i laboratorním pracovištím a pacientům. e-mail: [email protected]

CHIRURGICKÉ ŘEŠENÍ ADENOKARCINOMŮ DISTÁLNÍHO JÍCNU, JUNKČNÍ ZÓNY A ŽALUDKU SE ZAMĚŘENÍM NA VÝZNAM ROZSAHU LYMFADENEKTOMIE KRŠKA Z. Klinika chirurgie VFN Praha Úvod Karcinom žaludku a jícnu patří k závažným medicínským problémům a zaujímá přední místa v tzv. cancer-related death. Metodika a výsledky Provedena analýza literárních dat chirurgického řešení adenokarcinomů distálního jícnu, junkční zóny a žaludku. Demonstrovány možnosti chirurgického řešení (rozsah resekce jícnu a žaludku) s jejich přínosy a riziky, stále zásadní role chirurgické léčby v terapii především časnějších stadií. Samostatná pozornost věnována rozsahu lymfadenektomie. Tato je v různých regionech a pracovištích prováděna v různém rozsahu, např. v Japonsku s vyšším záchytem (díky screeningu) přináší D2 lymfadenektomie očekávané výsledky především u časnějších stadií. I paliativní resekce mají při adekvátní indikaci svoje místo. Rovněž tak endoskopická mukosální resekce představuje u nejnižších stadií validní alternativu. Výsledky prezentovány formou přehledu základních dat. Závěr Léčba karcinomu distálního jícnu a žaludku představuje interdisciplinární problém. Chirurgický přístup zůstává nadále zásadním, jeho výsledky výrazně závisejí na chirurgovi a jeho zkušenostech (expert/surgeon-dependent, experience-dependent). Rozsáhlé výkony jsou radikálnější, vyžadují však léčbu ve zkušených, objemově větších centrech. Klíčová slova: rakovina žaludku, rakovina jícnu, chirurgie Introduction Ventricle and esophagus carcinoma pose a serious medical problem and rank among leading causes in so called cancer-related death. Methodology and results Attentive analysis of literature data on surgical treatment of distal esophagus, ventricle and junctional zone adenocarcinoma. Demonstration of surgical solution feasibility (extent of ventricle and esophagus resection) pointing out benefits



21.1.2011 20:14:22

Abstrakta přednášek a posterů and risks; surgical treatment, however, still remains crucial especially in early phases. Separate attention given to range of lymphadenectomy. Application of this procedure varies, depending on the region and clinic, e.g. in Japan, where is higher incidence detection (thanks to screening), D2 lymphadenectomy brings desired results, especially in early phases. With adequate indication, palliative resections also present a reasonable and valid alternative, as well as endoscopic mucosal resection, in particular for the earliest stages. Results presented in the form of basic data listing. Conclusion Treatment of distal esophagus and ventricle carcinoma present an interdisciplinary problem. Surgical option still remains the crucial solution, with results strongly surgeon- and experience-dependent. Extensive operations are more radical, such treatments, however, call for highly experienced and large capacity centres.

Závěr Klinické studie U.S. Intergroup Phase II ACOSOG Z9000 a North American Intergroup Phase III ACOSOG Z9001 tyto předpoklady potvrdily a imatinib se postupně stává standardem pro adjuvantní aplikaci u rizikovějších radikálně resekovaných GISTů. e-mail:[email protected]

NEUROBLASTOM – STRATIFIKOVANÁ LÉČBA NEUROBLASTOMŮ, FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ PROGNÓZU A INTENZITU TERAPIE (POČETNÍ A STRUKTURÁLNÍ ZMĚNY CHROMOZOMŮ, CHIRURGICKÉ RIZIKOVÉ FAKTORY DEFINOVANÉ ZOBRAZOVACÍMI METODAMI) MALIŠ J,1 VÍCHA A,1 KYNČL M,2 RYGL M3

Key words: gastric cancer, esophageal cancer, surgery Klinika dětské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5 2 Klinika zobrazovacích metod UK 2. LF a FN Motol, Praha 5 3 Klinika dětské chirurgie UK 2. LF a FN Motol, Praha 5

1

e-mail:[email protected]

OPTIMÁLNÍ TERAPIE GASTROINTESTINÁLNÍHO STROMÁLNÍHO NÁDORU LINKE Z, PRAUSOVÁ J. Radioterapeuticko-onkologické oddělení FN Motol Úvod Pokročilý gastrointestinální stromální nádor (GIST) je vzácnější nádor zažívacího traktu. Jeho pokročilá forma je velmi úspěšně léčena již řadu let imatinibem mesylátem. Metodika a výsledky Při selhání iniciální dávky imatinibu (400 mg/den) se tento neukončuje, nejčastěji je eskalován (většinou 800 mg/den), teprve při další progresi je nasazována 2. linie sunitinibem. Existují již data pro léčbu 3. linie – nilotinib, v rámci klinických studií se zkoušejí preparáty pro vyšší linie léčby (IPI-504, mTOR, sorafenib, dasatinib, masanitib aj.). Přitom riziko recidivy pokročilejších tumorů, které byly radikálně odstraněny, přesahuje u nejrizikovějších případů 80 %! S narůstající velikostí tumoru a jeho mitotickým indexem narůstá predikce pro užití imatinibu v adjuvantním podání u středně a vysoce rizikových GISTů ckit pozitivních.

97

Úvod Neuroblastom je nejčastějším solidním extrakraniálním nádorem a představuje 8 % až 10 % všech nádorů vyskytujících se u dětí. Je to nádor s velmi pestrou symptomatologií a značně proměnlivou prognózou. Lokalizované formy neuroblastomů jsou řešitelné prostou chirurgickou excizí, ale přibližně polovina neuroblastomů se iniciálně projevuje diseminací. Neuroblastomy vyššího klinického stadia mají obecně špatnou prognózu, která je ovlivněna nejen přítomností nebo absencí některých rizikových faktorů v době stanovení diagnózy, ale také rozsahem a účinností podané protinádorové léčby. Existuje pestrá škála rizikových faktorů, které ovlivňují prognózu – věk, klinické stadium, lokalizace primárního nádoru, postižení lymfatických uzlin, distribuce metastáz, biochemické a biologické znaky (přítomnost n-myc onkogenu, numerické a strukturální změny chromozomů). Chirurgická resekce primárního nádoru je základem léčby u lokalizovaných forem, u generalizovaných neuroblastomů významně ovlivňuje míru rizika lokální recidivy nebo progrese. Iniciální chirurgická resekce je často spojena se závažnými chirurgickými komplikacemi, které ovlivňují možnosti další léčby a kvalitu života. Rozsah chirurgické resekce odvisí od zkušeností operatéra a vztahu



21.1.2011 20:14:25

Abstrakta přednášek a posterů nádoru k okolním strukturám či jeho prorůstání do nich. Mezinárodně uznávaný přehled chirurgických rizikových faktorů resekce, vycházející z detailní analýzy provedených zobrazovacích vyšetření, se nazývá Image Defined Surgical Risk Factors (IDSRF), rizikové faktory chirurgického zákroku definované zobrazovacími metodami. Přehled rizikových faktorů podle lokalizace primárního nádoru: Krk: • nádor obrůstající karotidu a/nebo vertebrální tepnu a/nebo vnitřní jugulární žílu; • nádor prorůstající do baze lební. Cerviko-torakální přechod: • nádor obrůstající kořeny brachiálního plexu; • nádor obrůstající podklíčkovou tepnu a/nebo vertebrální a/nebo karotickou tepnu; • nádor utlačující tracheu.

98

Hrudník: • nádor obrůstající aortu a/nebo její hlavní větve; • nádor komprimující tracheu a/nebo hlavní bronchy; • nádor v dolním mediastinu infiltrující kosto-vertebrální junkci mezi 9. a 10. hrudním obratlem; • pleurální výpotek s nádorovými buňkami/bez nich. Torako-abdominální přechod: • nádor obrůstající aortu a/nebo dolní dutou žílu.

stavy (life threatening symptoms). Život ohrožující příznaky (life threatening symptoms) Intraspinální neuroblastom: • bez klinických příznaků, ale > 50 % nádoru se nachází v páteřním kanálu; • bez klinických příznaků a/nebo symptomy související s míšní kompresí. Systémová postižení: Bolest vyžadující léčbu opiáty Gastrointestinální: - zvracení vyžadující výživu sondou nebo parenterální; - hubnutí > 10 % tělesné hmotnosti. Dýchací: - respirační nedostatečnost bez známek infekce: - tachypnoe > 60; - potřeba kyslíku; - ventilační podpora. Kardiovaskulární systém: - hypertenze; - IVC komprese +/– otoky končetin. Vylučovací systém: - porucha funkce ledvin, zvýšení kreatininu nad dvojnásobek normy; - snížená diuréza pod 2 ml/kg/den; - hydroureter/hydronefróza.

Břicho a pánev: • nádor infiltrující hepatickou portu; • nádor infiltrující větve dolní mezenteriální artérie v místě mezenteriálního kmene; • nádor obrůstající odstup coeliakie a/nebo horní mezenteriální artérie; • nádor invadující jeden nebo dva renální pedikly; • nádor obrůstající aortu a/nebo dolní dutou žílu; • nádor obrůstající ilické cévy; • pánevní nádor přestupující ischiadicus; • ascites s nádorovými buňkami/bez nich.

Dysfunkce močového měchýře/střev důsledkem tlaku nádorové masy

Nádory tvaru přesýpacích hodin s příznaky míšní komprese: • jakákoliv lokalizace.

Přítomnost jen jediného život ohrožujícího stavu je indikací k předoperační chemoterapii.

Lokalizace primárního nádoru a jeho šíření do okolních struktur může vyvolat závažné klinické stavy – život ohrožující

První klasifikace neuroblastomů podle Evansové, DÁngia a Randolpha byla zveřejněna v roce 1971 a představovala zá-

Jaterní: - abnormální funkce jater projevující se dvojnásobkem laboratorní normy transamináz; - přítomnost DIC; - počet destiček < 50x 109/l.



21.1.2011 20:14:27

Abstrakta přednášek a posterů kladní rozdělení do klinických stadií podle rozsahu resekce a postižení vzdálených orgánů a struktur. Širší uplatnění získal INSS – International neuroblastoma staging system (Garrett, Brodeur, Seeger a další – 1993), který kromě klinického stadia a rozsahu resekce již zahrnoval molekulárně biologické faktory. Rozsah resekce je závislý na zkušenostech a schopnostech chirurga, proto se mohlo zařazení dětí se stejně rozsáhlým neuroblastomem lišit v závislosti na zkušenostech a schopnostech chirurgického týmu, např. lokalizovaný nádor přesahující střední čáru může být někde odstraněn celý (stadium I) a jinde se podaří provést jen biopsii (stadium III). Se zaváděním účinných chemoterapeutických režimů se resekce primárního nádoru odsouvá až po neoadjuvantní chemoterapii, která působí významnou regresi velikosti nádoru, umožní rozsáhlejší resekci a účinnější lokální kontrolu onemocnění. Identifikace rizikových faktorů společně s dalšími prognostickými znaky vytvářejí podklady pro tvořící se INRGSS (International Neuroblastoma Risk Group Staging System (L1, L2, M, Ms): L-1: lokalizovaný nádor bez přítomnosti rizikových faktorů patrných ze zobrazovacích metod; L-2: lokoregionálně se šířící nádor s alespoň jedním rizikovým faktorem patrným ze zobrazovacích metod; M: diseminované onemocnění; Ms: diseminované onemocnění u dětí mladších 18 měsíců s metastázami omezenými na kůži, játra a/nebo kostní dřeň. U všech nemocných je potřebné získání nádorové tkáně (nejlépe otevřenou biopsií) a určení histopatologického typu podle mezinárodní klasifikace neuroblastomů (International Neuroblastoma Pathology Classification – INPC) – příznivé a nepříznivé typy. Molekulárně biologické vyšetření nádorové tkáně stanoví přítomnost n-myc amplifikace – nezávislého prognostického faktoru – a stanoví případné numerické (NCA) nebo strukturální změny chromozomů (SCA). Všechna tato vyšetření pak zařadí nemocné do tří základních léčebných skupin: s nízkým, středním a vysokým rizikem. Tyto rizikové skupiny se pak dále dělí do dalších podskupin, které zohledňují diagnostické závěry. Vznikne tak pestrá škála léčebných podskupin, a to od forem aktivní neintervence (watch and wait) přes iniciální resekci neuroblastomu, odložené resekce po předchozí neoadjuvantní chemoterapii až po intenzivní kombinovanou léčbu diseminovaných neuroblastomů nejvyššího rizika.

Skupina nemocných s neuroblastomem: V letech 2003 až 2009 (7 let) jsme ošetřovali ve Fakultní nemocnici v Praze 5 – Motole 93 dětí (věk – medián 26,3 měsíců; 0 dnů až 18 let) s diagnózou neuroblastomu. Dětí s neuroblastomem mladších 18 měsíců bylo 32, tj. 34 % (L-1: 13, L-2: 8, Ms: 6, M: 6), dětí starších 18 měsíců 61 (L-1: 21, L-2: 22, M: 18). Lokalizace primárního ložiska: krk: 4, mediastinum: 17, retroperitoneum – nadledvina: 38, retroperitoneum extraadrenálně: 26, pánev: 5, víceložiskový primární proces: 3. Histopatologické a molekulárně biologické vyšetření bylo provedeno u všech nemocných. N-myc amplifikace nad 10 kopií byla nalezena u 21 vzorků, 8x byl nalezen N-myc gain (5-10 kopií). U pacientů s neuroblastomem vycházejícím z nadledviny byla primární kompletní resekce provedena u 20 dětí, biopsie u 13, nekompletní resekce u 2 dětí. Indukční chemoterapie umožnila odloženou resekci u 7 dětí. U dětí s neuroblastomem vycházejícím z retroperitonea mimo nadledvinu byla primární kompletní resekce provedená u 3 dětí, biopsie u 20, nekompletní resekce u 3 dětí. Indukční chemoterapie umožnila odloženou kompletní resekci u 5 dětí, nekompletní resekci u 8 dětí, nález u 2 dětí zůstal inoperabilní. U dětí s neuroblastomem vycházejícím z mediastina byla primární kompletní resekce provedena u 8 dětí, biopsie u 2, nekompletní resekce u 7 dětí. Výsledky léčby: Stadium L-1: ze 34 dětí jich žije 31, tj. 94 %, L-2: z 30 jich žije 28, tj. 93 %, M: – 24 dětí a z nich žije 13, tj. 55 %, Ms: – 5 dětí, žijí 4, 80 %. Některé děti, především s diseminovaným onemocněním (stadium M) ještě neukončily léčbu. Medián sledování je 4,6 let.

99

Závěr Současná diagnostika neuroblastomu, využívající moderních zobrazovacích, histochemických a molekulárně genetických metod, umožňuje velmi přesně stratifikovat léčbu, poskytuje intenzivní terapii nemocným nejvyššího rizika a velmi limitovanou nebo dokonce žádnou terapii u prognosticky příznivých skupin. Tento v mezinárodní spolupráci rozvíjený přístup má za následek trvalé zlepšování prognózy jednoho z nejzávažnějších zhoubných nádorů dětského věku. e-mail: [email protected]



21.1.2011 20:14:29

Abstrakta přednášek a posterů POKROK V ENDOBRONCHIÁLNÍCH METODÁCH – ÚLOHA TRANSBRONCHIÁLNÍ BIOPSIE POD ENDOSONOGRAFICKOU KONTROLOU PRO MEDIASTINÁLNÍ STAGING MAREL M, PETŘÍK F, TREFNÝ M. Pneumologická klinika 2. LF UK a FN Motol Úvod V posledních 25 letech došlo k rozšíření spektra terapeutických i diagnostických bronchologických výkonů u nemocných s bronchogenním karcinomem (BCA). Vzhledem k neklesajícímu počtu nemocných s tímto onemocněním (počet zemřelých mužů na BCA byl v roce 2007 v ČR 3 893 a žen 1 389) je žádoucí, aby tyto metody byly dostupné rovnoměrně na celém území ČR.

100

Metodika a výsledky Z léčebných metod má stále svoje místo desobliterace pomocí Nd-YAG laseru, elektro- či kryokoagulace a zavádění stentů do trachey a bronchů. Jedná se ponejvíce o metody paliativní. Na souboru 130 nemocných s maligními stenózami jsme prokázali, že jeden rok od endobronchiální desobliterace přežilo pouze 23,1 % nemocných, medián přežití celého souboru byl 7 měsíců. Významně horší medián přežití měli nemocní s maligní stenózou velkých dýchacích cest při BCA než u jiných malignit (6 měsíců versus 10 měsíců).(1) V diagnostice se stále více uplatňuje flexibilní bronchoskopie (cca 90 % všech bronchoskopií), méně bronchoskopie rigidní. V ČR je dle studií provedených bronchologickou komisí při ČPFS cca 70 bronchologických pracovišť, která provádějí kolem 30 000 výkonů ročně. Jsou dostupné nejmodernější fibroskopy a hustota sítě i počty výkonů jsou obdobné jako ve vyspělých evropských státech. Za „novější“ bronchologické diagnostické metody lze považovat videobronchoskopii, autofluorescenční bronchoskopii, virtuální bronchoskopii, elektromagnetickou navigovanou bronchoskopii a endobronchiální ultrazvuk (EBUS). Videobronchoskopie využívá mnohonásobně zvětšeného snímku přesně zobrazujícího endobronchiální nálezy pomocí přímého snímání záběru kamerou umístěnou na distálním konci flexibilního bronchoskopu. Autofluorescenční bronchoskopie využívá snížení autofluorescence v místě časných nádorových změn (dysplazie, ca in situ) detekovatelné po osvitu světlem o určité vlnové délce, např. 442 nm produkovaným helium-cadmiovým laserem. Snížení autofluorescence má maximum v zelené oblasti vidi-

telného světla a je na monitoru patrno v podobě červenohnědých skvrn obklopených normální zelenou barvou intaktní sliznice. K tomuto vyšetření jsou indikováni nemocní s pozitivní cytologií při negativních ostatních nálezech a dále nemocní se známým nádorem k přesnému určení jeho rozsahu. V současnosti, díky zlepšení rozlišovací schopnosti moderních fibrobronchoskopů, je tato metoda hodnocena méně optimisticky především pro nízkou specificitu detekce preinvazivních lézí a množství falešně pozitivních nálezů. Multidetektorová výpočetní tomografie (MDCT) umožňuje vytvářet prostorové modely tvaru dýchacích cest, jejich stenóz, výchlipek či píštělí v tzv. 2D či 3D zobrazení. Poskytuje tak již před samotnou bronchoskopií dosti věrný obraz trachey a bronchů (virtuální bronchoskopii). Její výhodou je, že dokáže zobrazit i dýchací cesty za stenózou, kam nelze zavést endoskopický přístroj. Elektromagneticky navigovaná bronchoskopie využívá možnost lokalizovat senzor v distálním konci fibroskopu a integrovat jeho polohu do obrazu CT hrudníku. Tímto způsobem lze zavést fibroskop k periferní plicní lézi a provést cílený odběr vzorků na vyšetření. Úspěšnost biopsií z těchto útvarů dosáhla 55 %-75 %. Komplikací byl nejčastěji PNO, v 5 %-8 %, což je méně než při perkutánních punkcích periferních útvarů. V posledních letech získává na popularitě uplatnění endoskopického ultrazvuku (EBUS), o němž někteří soudí, že je nejvýznamnějším pokrokem v bronchologii od roku 1964, kdy byl uveden do praxe flexibilní bronchoskop. Jednak se využívá k určení změn ve stěně trachey a bronchů (např. ca in situ) a jednak umožňuje určit místo k provedení perbronchiální punkce uzlin. Je velkým přínosem při určení prorůstání nádoru do stěny bronchů i do ostatních mediastinálních orgánů (cévy, jícen). Bronchoskop má zevní průměr 6,9 mm a 2,0 mm široký pracovní kanál. Ultrazvuková sonda používá frekvenci 20 a 7,5 MHz a zobrazí struktury vně dýchacích cest do vzdálenosti asi 50 mm. Umožňuje pod přímou kontrolou provést vpich do paratracheální či parabronchiální mízní uzliny. Senzitivita EBUS TBNA (transbrochial needle aspiration) je 85 až 100 %,(2) specificita EBUS TBNA 100 %.(2,3) Na Pneumologické klinice 2. LF UK a FN Motol je přístroj EBUS-Olympus od roku 2008. Ve studii prováděné od 28. 1. 2009 do 13. 1. 2010 bylo vyšetřeno 87 pacientů, 54 mužů a 33 žen s průměrným věkem 61,2 let. Punktováno bylo celkem 186 uzlin, což bylo 2,1 uzliny na 1 nemocného. 40x jsme punkcí uzlinu nezastihli, uzlina byla napunktována 146x (78 %). Z toho diagnóza patologického procesu v uzlině byla stanovena 88x, 58x byly zastiženy normální buňky uzliny. Pokud se nález vztáhne k počtu pacientů, dosáhli jsme verifikace



21.1.2011 20:14:31

Abstrakta přednášek a posterů nemoci u 58 z 87 nemocných, tedy u 67 %. U 45 se jednalo o maligní proces, u 13 o sarkoidózu. Výsledky byly ovlivněny učební periodou metody, která se odhaduje na 2-3 měsíce. Přesné stanovení specificity a senzitivity v našem souboru nebylo možné pro nesystematickou chirurgickou verifikaci a absenci dlouhodobého sledování.

kař i sestra, vracejí zpátky k pacientovi. Příspěvek se zabývá přínosem psychoterapie orientované na pacienta/klienta pro ošetřovatelskou péči.

Závěr Metoda EBUS TBNA se nám osvědčila jak pro diagnostiku, tak i pro staging plicních nádorů. Jedná se o finančně náročnou metodu, cena jehly na jedno použití je cca 3 000 Kč. Velmi se nám osvědčil způsob okamžitého cytologického vyšetření punktátu na bronchologickém pracovišti (Rapid On Site Evaluation – ROSE), který urychlil diagnostiku a zvýšil výtěžnost. Věříme, že úspěšnost vyšetření bude stoupat s počtem nemocných. Ke kompletnímu stagingu by bylo vhodné tuto metodu doplnit i punkcemi pod endosonografickou kontrolou z jícnu (EUS FNA).

AKTUÁLNOST ODKAZU FLORENCE NIGHTINGALE – SESTERSKÁ SEKCE

Literatura 1. Marel M, Pekárek Z, Skácel Z. aj. Výsledky léčby maligních stenóz dýchacích cest v dlouhodobém sledování. Čas Lék Čes, 2004,143, 598-603. 2. Varela-Lema L, et al. Effectiveness and safety of endobronchial ultrasound–transbronchial needle aspiration: a systematic review. Eur Respir J, 2009;33:1156-1164. 3. Adams K, et. al. Endobronchial ultrasound and transbronchial needle aspiration biopsy for mediastinal staging in patients with lung cancer: systematic review and meta-analysis. Thorax. Published Online First: 18 May 2009. doi:10.1136/thx.2008.109868.


NĚMCOVÁ J, MAZALÁNOVÁ A, LAUKOVÁ P. Vysoká škola zdravotnická, o.p.s., Duškova 7, 150 00 Praha 5, ČR Sestry se stále snaží pregnantně definovat hodnoty své profese, ale bohužel často selhávají ve fundamentálním principu základní ošetřovatelské péče. Dnešní pacienti se mění – rozšiřují si zdravotnické znalosti, jsou informovanými klienty, od sester očekávají to nejlepší, chtějí se aktivně podílet na léčení a ošetřování, očekávají komunikaci a podporu, ohleduplné, rychlé a pokud možno nebolestivé navrácení zdraví. Vzdělaná sestra profesionálka ovládá moderní technologie, ve svém rozhodování se řídí svým rozumem a ne emocemi a vždy je možné se na ni v rámci její specializace spolehnout. Svou práci však stále častěji vykonává s odstupem. Společenskou prestiž profese jistě zvýší vysokoškolské vzdělání a lepší finanční ohodnocení, ale to s sebou musí nést i zkvalitnění péče, a to především té nejzákladnější. Integrace lidského přístupu do ošetřovatelské péče je a bude stále aktuálním odkazem Florence Nightingale.


Klíčová slova: Florence Nightingale, moderní ošetřovatelství, společenská prestiž, základní péče

PSYCHOTERAPEUTICKÉ PRVKY V PRÁCI SESTRY – SESTERSKÁ SEKCE


MARKOVÁ E.

KONFLIKTNÍ ROLE SESTER – SESTERSKÁ SEKCE

Ústav teorie a praxe ošetřovatelství, 1. lékařská fakulta UK v Praze

101

NOVOTNÁ J.

Medicína, ošetřovatelství i psychoterapie mají ve svých historiích podobné tendence. Oscilují mezi dvěma póly „být expertem“ a „být člověkem“. Ošetřovatelské výkony nedělala sestra s pacientem, ale na pacientovi. V centru její pozornosti byl výkon, ne pacient. Ve druhé polovině 20. století se oba, lé-

Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta v Praze, Ústav teorie a praxe ošetřovatelství Úvod Socializace je složitý proces, počínající při zrození člověka,



21.1.2011 20:14:34

Abstrakta přednášek a posterů který vede k osvojování si sociálních rolí. Sociální roli můžeme definovat jako očekávaný způsob chování vázaného na sociální status z hlediska věku jedince, jeho pohlaví, vzdělání a např. i profesní příslušnosti. Prostředkem již zmíněné socializace a přijímání sociálních rolí jsou společenské instituce, mezi které můžeme zařadit rodinu, školu, práci a mnoho dalších. Rozvoj role všeobecné sestry a jiných nelékařů sahá hluboko do historie ošetřovatelství a medicíny. Kutnohorská (2010)(4) popisuje tři systémy, nebo jinak řečeno „cesty“, kterými se vývoj role ubíral. Jsou jimi lidové a neprofesionální systémy, pečovatelský systém ošetřovatelské péče a v neposlední řadě profesionální systém, který je zákonem přesně definován. V současné době můžeme mluvit o kombinaci výše uvedených systémů a jejich vzájemného působení.

102

Druhy konfliktů v profesní roli sestry Vzhledem k tomu, že každý jedinec během svého života zastává mnoho rolí, dochází i ke konfliktům mezi těmito připsanými, získanými a vnucenými rolemi. Z pohledu sociologie rozeznáváme několik druhů konfliktů týkajících se rolí. Nejprve je důležité vymezit si, jaké role jsou typické pro všeobecnou sestru. Bártlová (2005)(1) jmenuje čtyři základní vzory chování specifické pro profesní roli sestry. Řadí mezi ně funkční specifikaci, univerzalizmus, kolektivní orientaci a emocionální neutralitu. Dále uvádí výčet činností, či jak sama nazývá „dílčí role“, které přesněji vystihují dnešní oblast působení sestry. Jsou jimi následující činnosti: ošetřovatelsko-pečovatelská, expresivní, výchovná, instrumentální, poradenská, podpora a výchova ke zdraví, organizace a administrativa. V rámci konfliktu rolí můžeme rozeznávat konflikt v roli, kdy sestra v jeden moment musí volit, čí potřebu nebo přání bude uspokojovat. Konflikt mezi rolemi vyjadřuje rozpor mezi tím, jaká činnost je v daný čas pro sestru prioritní. Dalšími dvěma jsou: konflikt intra-sdělovatel a konflikt já a moje role. Pro ilustraci zmíněného uvádím průzkum, kterým Kopřiva (2006)(3) ve své knize Lidský vztah jako součást profese, poukazuje na oblasti vlastností, které pacienti považují u sester za prioritní. 64 % dotázaných upřednostňovalo náklonnost, vlídnost, ochotu a lásku jako nejdůležitější vlastnosti při péči o ně samotné. Dále to byla vstřícnost, porozumění, empatie (42 %), trpělivost, klid, vyrovnanost (41 %) a 41 % odbornost a profesionální znalost. V dnešní společnosti, která je zaměřena na výkon a úsporu času při samotné pracovní činnosti, se zdají být první dvě skupiny vlastností preferované pacienty zcela podřadné až přebytečné. Samotné sestry se často zaměřují na precizní provedení jednotlivých výkonů a ošetřovatelských postupů. Za vrchol odbornosti považují instrumentální činnost, např. obsluhu ventilátoru, hemodialyzačního přístroje nebo postup,

kterým opět pomocí instrumentu za účelem léčebným nebo vyšetřovacím porušují integritu kůže nebo sliznici pacienta. Je s podivem, že umění rozhovoru a edukace, vlídného a empatického jednání s pacientem by mělo být jaksi samozřejmou součástí profesionální výbavy role sester. Považuji rozdílné nahlížení na profesní roli sestry spolu s vysokými nároky na profesi a nepřátelskou atmosféru na pracovišti za stěžejní problémy v adaptaci, zejména sester – absolventek, na pracovní podmínky a v úspěšném zařazení se do multidisciplinárního zdravotnického týmu. Závěr Z toho co, bylo uvedeno, vyplývá, že pro úspěšný výkon profese všeobecné sestry je nutné, aby se sestra identifikovala s připsanými požadavky role, tj. seznámila se s tím, co obnáší výkon role sestry. Toto „seznámení“ většinou probíhá v období základního kvalifikačního studia a v průběhu adaptačního procesu na konkrétním oddělení. Další složkou je subjektivní výklad požadavků role, kladených na všeobecnou sestru, kdy může docházet k idealizaci a zkreslení představ sestry o ošetřovatelské činnosti. Novotná (2010) (5) uvádí, že čím jsou u sestry představy a ideály o její profesi v konfrontaci s realitou markantnější, tím je rozčarování a vznik syndromu vyhoření v průběhu výkonu profese rychlejší. Tuto formulaci lze modifikovat. Před rozvojem syndromu vyhoření dochází k mnohočetným konfliktům právě v rovině subjektivního výkladu role a to může vést k rozvoji samotného „vyhoření“. Třetí složkou nezbytnou pro správný výkon role sestry je výkon role, tedy výkon činnosti samotné, kdy sestra volí kompromis mezi požadavky a výkladem role. Literatura 1. Bártlová S. Sociologie medicíny a zdravotnictví. Praha: Grada, 2005. ISBN 80-247-1197-4. 2. Jeklová M, Reitmayerová E. Syndrom vyhoření. Praha: Agama, 2006. ISBN 80-86991-74-1. 3. Kopřiva K. Lidský vztah jako součást profese. Praha: Portál, 2006. ISBN 80-7367-181-6. 4. Kutnohorská J. Historie ošetřovatelství. Praha: Grada, 2010. ISBN 978-80-247-3224-4. 5. Novotná J. Syndrom vyhoření u všeobecných sester tak trochu jinak. Sesterna, roč. 1, 2010, č. 2, s. 10-11, ISSN 1804-5308. 6. Sociální role, status, konflikt In. http://lide.uhk.cz/pdf/ucitel/petrija2/ p%C5%99edn%C3%A1%C5%A1ka_%C4%8D__02.htm e-mail: [email protected]



21.1.2011 20:14:36

Abstrakta přednášek a posterů RADIOTERAPIE V LÉČBĚ OLIGOMETASTATICKÉHO KARCINOMU PRSU ODRÁŽKA K,1-3 DOLEŽEL M,1,3 VAŇÁSEK J.1 Oddělení klinické a radiační onkologie, Multiscan s.r.o., Pardubická krajská nemocnice a.s., Pardubice 2 1. a 3. Lékařská fakulta, Univerzita Karlova v Praze 3 Katedra radiační onkologie IPVZ, Praha 1

Primární tumor při metastatickém onemocnění Základní léčba metastatického karcinomu prsu je léčba systémová. Lokální léčba primárního tumoru (chirurgie a/nebo radioterapie) může být indikovaná pro komplikace z lokálního růstu (krvácení, infekce, bolest). Retrospektivní studie naznačují, že radikální chirurgický výkon na prsu a/nebo radikální radioterapie prsu jsou spojeny s lepším celkovým přežitím. Výsledky je však třeba hodnotit obezřetně, protože mohou být ovlivněny výběrem pacientek. Nicméně, o radikální lokální léčbě je třeba vždy uvažovat u pacientek v dobrém celkovém stavu s limitovanou metastatickou chorobou. Lokální/lokoregionální recidiva Lokální recidiva po mastektomii (bez předchozí radioterapie) se léčí chirurgickou resekcí a pooperační radioterapií hrudní stěny a lymfatických uzlin (axilární, nad- a podklíčkové). Recidiva v axile (bez předchozí radioterapie) je indikovaná k chirurgické resekci a pooperační radioterapii hrudní stěny a lymfatických uzlin (axilární, nad- a podklíčkové). Recidiva v nadklíčkových nebo vnitřních mamárních uzlinách (bez předchozí radioterapie) je indikovaná k radikální radioterapii hrudní stěny a lymfatických uzlin (axilární, nad- a podklíčkové, vnitřní mamární v případě postižení).

Vzdálené metastázy Mozkové metastázy Operabilní mozkové metastázy – chirurgická resekce a pooperační radioterapie celého mozku je standardní léčbou, která v porovnání se samotnou operací vykazuje lepší lokální kontrolu metastáz a celého mozku. Stereotaktická radiochirurgie plus radioterapie celého mozku mohou dosáhnout srovnatelných výsledků u lézí do 3 cm a při absenci středočárového přesunu přesahujícího 1 cm. U vybraných pacientů (1-3 metastázy) zlepšuje stereotaktická radiochirurgie plus radioterapie celého mozku lokální kontrolu (v případě solitární metastázy dokonce celkové přežití) v porovnání se samotnou radioterapií celého mozku. Inoperabilní (mnohočetné) moz-

kové metastázy – radioterapie celého mozku je léčbou volby. Plicní metastázy Stereotaktická radioterapie/radiochirurgie limitovaných plicních metastáz dosahuje lokální kontroly v 80 % případů. Racionální hodnocení přínosu léčby je obtížné, protože soubory pacientek jsou malé a heterogenní, systémová léčba je rozmanitá. Proto postavení této léčebné modality v terapii plicních metastáz není dosud jasně vymezeno. Chirugické série udávají 5leté celkové přežití kolem 40 % u selektovaných pacientek. Radikální lokální léčbu (chirurgická resekce, radioterapie – stereotaktická radioterapie/radiochirurgie, IG-IMRT) lze uvážit u následujících pacientek: omezený počet plicních metastáz, absence extrapulmonální choroby, dlouhý interval mezi relapsem a primární léčbou, dosažení R0 resekce je při operaci reálné. Jaterní metastázy V minulosti zkoušené ozařování celých jater nevedlo ke zlepšení výsledků léčby. Stereotaktická radioterapie/radiochirurgie limitovaných jaterních metastáz (maximálně 5 ložisek) dosahuje vysoké lokální kontroly (80-100 % lézí). Racionální hodnocení přínosu léčby je obtížné, protože soubory pacientek jsou malé a heterogenní, systémová léčba je rozmanitá. Proto postavení této léčebné modality v terapii jaterních metastáz není dosud jasně vymezeno. Chirugické série udávají 5leté celkové přežití 30-40 % a přežití bez nemoci kolem 10-20 % u selektovaných pacientek. Radikální lokální léčbu (chirurgie, radioterapie – stereotaktická radioterapie/radiochirurgie, IG-IMRT) lze uvážit u následujících pacientek: omezený počet jaterních metastáz, absence extrahepatické choroby, dlouhý interval mezi relapsem a primární léčbou, dosažení R0 resekce je při operaci reálné.

103

Skeletální metastázy Paliativní radioterapie kostních metastáz přináší analgetický efekt u 75 % pacientek. Radioterapie v jediné dávce má obdobný časný analgetický účinek jako frakcionovaná radioterapie, avšak úleva od bolesti je kratšího trvání. Při limitovaném postižení skeletu se může uplatnit stereotaktická radiochirurgie (samotná nebo v kombinaci s frakcionovanou zevní radioterapií), která dosahuje lokální kontroly ve více než 75 % případů. Postavení této léčebné modality v terapii kostních metastáz není dosud jasně vymezeno. e-mail: [email protected]



21.1.2011 20:14:39


STANDARDY PRO PREGRADUÁLNÍ ONKOLOGICKÉ VZDĚLÁVÁNÍ – CESTA KE KVALITNÍ INTERDISCIPLINÁRNÍ PÉČI O ONKOLOGICKY NEMOCNÉHO PACIENTA PETRUŽELKA L, MATĚJŮ M, ÚLOVCOVÁ H, MATOUŠ B. Onkologická klinika a Katedra klinické onkologie IPVZ, VFN a 1. LF UK, Praha

104

Operační program Praha – Adaptabilita Kvalifikační a vzdělávací standardy pro pregraduální onkologické vzdělávání vznikly na 1. LF UK v rámci projektu financovaného z Evropského sociálního fondu v rámci Operačního programu Praha – Adaptabilita. Představují nástroj určený vysokoškolským pedagogům, kteří se zabývají komplexním onkologickým vzděláváním v pregraduálním studiu. Pomáhají jim koncipovat jeho obsah a stanovovat vzdělávací cíle. Fungují jako platforma pro odbornou diskusi o onkologickém vzdělávání jak na úrovni jednotlivých klinik, ústavů, fakult či univerzit, tak na úrovni národní i mezinárodní. Cíle a okruhy standardů Spíše než na to „co se má učit student“, soustředí se standardy na to, „co má znát a umět absolvent, aby byl schopen začít pracovat jako lékař a dále se profesně rozvíjet“. Při plánování výuky i vytváření učebních textů je třeba neustále se ptát, jaké kompetence, tedy vědomosti, dovednosti, schopnosti, postoje a hodnoty absolvent fakulty skutečně potřebuje k řádnému výkonu svého povolání. Standardy jsou rozděleny do 8 hlavních okruhů: teoretické základy, prevence, diagnostika, léčba, psychosociální aspekty onkologické péče, profesionalita a etika, sebevzdělávání a vybrané onkologické diagnózy. Text v úvodu každého z okruhů popisuje základní kompetence (kvalifikační standard). Dále jsou okruhy přehledně graficky členěny podle jednotlivých témat (vzdělávací standard). Standardy vznikly na základě analýzy komplexní onkologické výuky na 1. LF UK, kterou zajišťuje celkem 47 pracovišť. Spolupráce byla nabídnuta také všem ostatním lékařským fakultám v ČR. Ze zahraničních zdrojů nám byly inspirací především výzkumy ESMO (MOSES II a III, 2006 a 2008), Evropské kurikulum pregraduální onkologické výuky (Peckham: A curriculum in oncology for medical students in Europe, 1989), australské národní kurikulum nazvané Ideální onkologické kurikulum

pro lékařské fakulty (Ideal Oncology Curriculum for Medical Schools, 1999) a ASCO Core Curriculum Outline (2005). Dále byly standardy upraveny podle připomínek odborníků i pedagogů, kteří se sešli na dvou workshopech pořádaných v rámci projektu. Význam standardů v pregraduálním vzdělávání Standardy pomáhají zpřehlednit komplexní onkologické vzdělávání, které v rámci jednotlivých fakult zajišťují až desítky pracovišť. Usilují o jeho zkvalitnění – a tím i o zkvalitnění systému onkologické prevence a komunikace v rámci onkologického týmu. V neposlední řadě zahrnují v lékařském vzdělávání dosud přehlížené (nebo okrajové) kompetence, jako jsou komunikační a sociální dovednosti nebo problematika smrti a umírání. Protože jsou standardy formulovány jako cílové kompetence absolventa lékařské fakulty – čili budoucího lékaře jakékoli specializace – přispívají významnou měrou k navázání interdisciplinární spolupráce mezi obory, které pečují o onkologicky nemocného pacienta. Pokud totiž chceme zkvalitnit fungování onkologického týmu, je třeba začít u vzdělání. e-mail: [email protected]

VÝZNAM PATOLOGICKÉ A MOLEKULÁRNÍ DIAGNOSTIKY PRO INDIKACI SOUČASNÉ BIOTERAPIE POVÝŠIL C. Ústav patologie 1. LF UK a VFN, Praha Úvod Současná histopatologická klasifikace nádorů ledvin vychází z návrhu Heidelberské konference z roku 1996, který byl o rok později přijat UICC a AJCC a který je základem běžně užívané klasifikace WHO (2004). V současné době jsou rozlišovány 4 hlavní histologické typy zahrnující světlobuněčný, papilární, chromofobní karcinom a karcinom ze sběracích kanálků. Cíl a metodika Přesná histologická klasifikace není možná bez použití imunohistochemického vyšetření, do kterého byly v poslední době zavedeny i některé nové metody molekulární diagnostiky. Ty však zatím našly významnějšího diagnostického uplatnění pouze v případě renálních karcinomů dětského věku s translokacemi TFE3 a TFEB, jejichž imunofenotyp se zcela



21.1.2011 20:14:40

Abstrakta přednášek a posterů liší od ostatních karcinomů expresí melanocytárních markerů. Známé genotypické změny u klasických variant karcinomu ledviny se v běžné diagnostice nevyužívají, neboť histopatologické metody poskytují dostatečně přesné závěry. Určité upřesnění diagnostiky z hlediska prognózy se rýsuje při použití molekulární techniky v případě klasifikace jednotlivých subvariant papilárního karcinomu. V budoucnosti lze očekávat zavádění dalších molekulárně genetických technik a nových biomarkerů, které by mohly přispět k odhalení nových terapeutických postupů.

Haima CZ byla založena v roce 1991 jako neziskové občanské sdružení. Ustavujícími členy byl prof. MUDr. Jan Starý, CSc., MUDr. Vladimír Komrska, CSc., MUDr. Ivana Hadačová a PhDr. Věra Reichlová.

Výsledky U jednotlivých histologický typů se prognóza podstatnou měrou liší. Zřetelně horší prognózu má světlobuněčná varianta v porovnání s papilárním a chromofóbním karcinomem. Pětileté přežití se u tohoto nádoru pohybuje kolem 70 % v porovnání s 84 % a 86 % u dvou posledních tumorů. U světlobuněčného karcinomu je horší prognóza spojena s overexpresí p53 a EGFR. Amplifikace HER2 je přitom vzácná. Zásadní prognostický význam má také hodnocení stadia podle TNM systému, velikost nádoru, přítomnost sarkomatoidní komponenty a nukleární grading. Sarkomová komponenta se přitom vyskytuje u všech 4 typů karcinomu ledviny. Nález ložisek nekróz u světlobuněčného a chromofóbního karcinomu bývá rovněž spojen s podstatně horší prognózou.

Výsledky

Závěr Přesná histopatologická klasifikace karcinomů ledvin má stále zásadní význam pro určení dalšího léčebného postupu. Světlobuněčný karcinom je mnohem agresivnější v porovnání s ostatními histologickými typy. Přítomnost sarkomatoidní komponenty a nekróz je třeba rovněž považovat za doklad výraznější agresivity. Prognóza pacientů s karcinomy ledvin se obecně liší v závislosti na histologickém typu, gradingu a stadiu nádorového onemocnění. e-mail: [email protected]

HAIMA CZ – POSLÁNÍ A CÍLE – PACIENTSKÁ SEKCE

Metodika Haima CZ je občanské sdružení, které na bázi dobrovolnosti sdružuje občany bez rozdílu věku, národnosti, víry či profese k aktivní pomoci dětem, které jsou onkologicky nemocné, a jejich rodinám.

Poslání a cíle Haimy CZ: Vedení dítěte a jeho rodiny celým průběhem nemoci až k plnému zapojení do běžného života. Pomoc lékařskému pracovišti v zabezpečení diagnostických a léčebných pomůcek, přístrojů a zařízení. Podpora institucí a organizací podílejících se na léčení hematologických onemocnění, pomoc registrům dárců kostní dřeně a Bance pupečníkové krve. Spolupráce s Ministerstvem zdravotnictví a s humanitárními organizacemi ČR. Připomínkování nově vznikajících a novelizovaných legislativních norem. Právní rady a pomoc rodinám nemocných dětí. Publikační a informativní činnost. Naplnění volného času dětí na oddělení. Realizace rekondiční pobytů děti procházejících dlouhodobou rekonvalescencí.

105

Haima CZ také: Ve spolupráci s KDHO zřídila a sponzorsky hradí místo psychologa na oddělení. Iniciovala vznik ubytovny pro rodiče hospitalizovaných dětí. Iniciovala vznik Českého registru dárců krvetvorných buněk. Vybavuje lůžkové části účelným nadstandardem. A mnohé další. Závěr Haima CZ je občanské sdružení, které aktivně pomáhá dětem, které jsou onkologicky nemocné, a jejich rodinám.

REICHLOVÁ V. et al. e-mail: [email protected] Haima CZ, Klinika dětské hematologie a onkologie, FN Motol, Praha Úvod



21.1.2011 20:14:43

Abstrakta přednášek a posterů VÝPOVĚDI PACIENTŮ DĚTSKÉ HEMATOLOGIE V MOTOLE, KTEŘÍ PODSTOUPILI TRANSPLANTACI KOSTNÍ DŘENĚ (VIDEOPREZENTACE) – PACIENTSKÁ SEKCE

e-mail: [email protected] SOUČASNÝ PŘÍNOS DOWNSIZINGU U PRIMÁRNĚ NERESEKABILNÍCH JATERNÍCH METASTÁZ KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU

REICHLOVÁ V. RYSKA M. Klinika dětské hematologie a onkologie, FN Motol, Praha Chirurgická klinika 2. LF UK a ÚVN Praha Úvod Transplantace kostní dřeně (TKD), nebo lépe kmenových buněk krvetvorby, má ve Fakultní nemocnici v Motole bohatou tradici. Na Transplantační jednotce hematologického oddělení bylo od roku 1989 dosud transplantováno již více než 430 dětí, z toho zhruba 177 dětí od rodinných dárců, 152 dětí od nepříbuzenského dárce a 102 dětí vlastním štěpem kmenových buněk krvetvorby. Do roku 2003 byly provedeny desítky dalších autologních transplantací na Transplantační jednotce dětské onkologie.

106

Výpovědi pacientů Transplantace se zde provádějí pro různá onemocnění. Nejčastější indikací je nepříznivá forma leukémie, k dalším patří vrozené poruchy imunity, krvetvorby a některé metabolické vady, u autologních transplantací převládají neuroblastom a Ewingův sarkom. Uvidíte výpovědi 11 pacientů po TKD, dnes ve věku od 20 let do 32 let. Všichni vystudovali střední školu, 4 studují VŠ, 2 již VŠ vystudovali. Jeden pacient je v doktorandském studiu. Velkým úspěchem je, že jeden pacient má dceru a jedna pacientka je gravidní. Pacienti pro tento film byli vybráni náhodně – tak, jak v určitém období postupně přicházeli na transplantační ambulanci. Život po transplantaci TKD je pro každého náročná. Smyslem výpovědí je ukázat dětem a rodičům před TKD už uzdravené děti, které prodělaly TKD a poté se zapojily zpět do normálního života. Uzdravení pacienti vzkazují současným pacientům před transplantací kostní dřeně, aby to nevzdávali a bojovali. Zdůrazňují důležitost podpory okolí, hlavně rodičů. Vyprávějí, jak je léčba obohatila o hluboká přátelství, o možnost setkat se s fantastickými lidmi, které by jinak v životě nikdy nepoznali. S odstupem času vysoce oceňují péči a podporu sester i lékařů. Vyprávějí, jak během léčby výrazně přehodnotili žebříček hodnot, naučili se bojovat se životem, získali celkově pozitivní pohled na svět.

Úvod Chirurgická resekce, doplněná o adjuvantní chemoterapii, je léčebnou metodou volby, která umožňuje 5tileté přežití 5060 % u nemocných s jaterními metastázami kolorektálního karcinomu. Nemocný, u kterého jaterní resekce R0 není provedena, přežívá bez léčby v průměru 4-6 měsíců, s paliativní chemoterapií s použitím biologické léčby dosahuje medián 11-12 měsíců. Nehledě k tomu, že jaterní resekce není standardizována a některé aspekty jejího provedení závisejí na konkrétním chirurgickém pracovišti, za kontraindikace resekčního výkonu se považuje následující: 1. – nedostatečné ponechané volum funkčního jaterního parenchymu, 2. – nemožnost ponechat jednu příslušnou jaterní žílu, 3. – nemožnost ponechat příslušnou jaterní tepnu a portální žílu, 4. – zabezpečit dostatečnou biliární drenáž ponechané části jater. Nesplnění těchto kritérií vede k pooperačním komplikacím neslučitelným se životem nemocného. Metodika a výsledky V současné době perioperační mortalita po velkých jaterních resekcích nepřevyšuje u nemocných bez známek fibrotické – cirhotické jaterní přestavby 1-3 %. Problémem je nízká resekabilita jater u těchto nemocných, která nepřevyšuje 20 %. Zůstává tak intenzivní snaha, především v poslední dekádě, toto nízké procento resekability zvýšit. Cílem je původně neresekabilní nález změnit na resekabilní. Toho lze dosáhnout některými metodami dowstagingu, lépe downsizingu. O prvních zkušenostech s podáním systémové chemoterapie u těchto 330 primárně neresekabilních nemocných informoval H. Bismuth v roce 1996: u 53 z nich se zdařil resekabilní výkon, který vedl u 40 % k 5tiletému přežití. Následovali další autoři (Giacchetti S. et al, 1999, Adam R, et al, 2004). Vedle systémové protinádorové neadjuvantní terapie je u nemocných s odhadnutým nedostatečným volumem ponechané jaterní tkáně vhodné provést předoperační chemoembolizaci postiženého pravého jaterního laloku s cílem dosáhnout hypertrofie kontralaterální strany, která by následně umožnila resekční



21.1.2011 20:14:45

Abstrakta přednášek a posterů výkon provést. Také kombinované výkony resekční a ablační umožňují rozšířit pool primárně neresekovatelných nemocných. Kombinace chirurgického výkonu s perioperační chemoterapií či lokálním předoperačním zvětšením volumu ponechaného parenchymu, stejně jako kombinace resekčního a ablativního výkonu, umožňuje individualizovaný přístup ke každému pacientovi s cílem prodloužení života (Nordlinger B, et al, 2009, Jaeck D, et al, 2010). Rozhodnutí o nejúčinnější léčebné strategii přísluší multidisciplinárnímu týmu. Závěr V České republice se takového postupu v současné době dočká méně než 50 % nemocných s resekabilními jaterními metastázami kolorektálního karcinomu (Ryska M, et al, 2010). Zlepšení tohoto stavu zaznamenaného za posledních 10 let je nedostatečné (Ryska M, et al, 2002). Pouze s podporou Ministerstva zdravotnictví a plátců zdravotní péče lze očekávat, že při zvyšující se prevalenci nemocných s kolorektálním karcinomem může u nás dojít k výraznému zlepšení. e-mail: miroslav. [email protected]

CÍLENÁ MOLEKULÁRNÍ BIOLOGICKÁ LÉČBA Z POHLEDU MOLEKULÁRNÍHO PATOLOGA RYŠKA A. Fingerlandův ústav patologie LF UK a FN, Hradec Králové Současný standard v morfologické klasifikaci karcinomu plic Současná klasifikace karcinomu plic rozeznává čtyři základní kategorie – malobuněčný karcinom, dlaždicobuněčný karcinom (SCC), adenokarcinom (AC) a velkobuněčný karcinom (LCC). Přes všechny novinky, které se v oblasti morfologické diagnostiky za poslední léta objevily, zůstává toto klasifikační schéma nezměněno po několik desítek let. Až do nedávné minulosti z terapeutického hlediska plně postačovalo odlišení malobuněčného karcinomu od skupiny ostatních – nemalobuněčných karcinomů (NSCLC). S nástupem nových terapeutických možností (nové druhy chemoterapie a cílené biologické léčby) vyvstala potřeba přesnější morfologické subklasifikace nemalobuněčných karcinomů, včetně detekce prediktivních markerů pro některé typy léčby. WHO klasifikace karcinomů plic byla vytvořena pro hodnocení nádoru v chirurgických resekátech, její použití v případě

drobných endobioptických vzorků či cytologických nátěrů je proto obtížné. Vzhledem k tomu, že nemalá část primárních plicních malignit je diagnostikována v relativně pozdním – a tedy inoperabilním – stadiu, je často jediným materiálem, který je k dispozici pro diagnostické vyšetření, právě cytologický a/nebo drobný histologický vzorek, získaný zpravidla pomocí endobronchiálního odběru, nebo transparietální punkcí. Čistě morfologické zařazení nádoru z takovéhoto odběru je možné jen v menšině případů. Výjimku tvoří pouze dobře diferencované nádory (pokud lze jednoznačně a spolehlivě identifikovat známky rohovění u SCC, nebo známky glandulární diferenciace u AC), kterých je však v případě pokročilých nádorů menšina. Případy spadající do kategorie nízce diferencovaných NSCLC jsou na čistě morfologické úrovni nerozlišitelné a v minulosti spadaly do kategorie LCC nebo NSCLC blíže nezařazeného (NOS). S rozvojem imunohistochemické diagnostiky je však v dnešní době možné velkou část nádorů z této podskupiny dále správně klasifikovat na základě detekce tkáňově specifických antigenů pomocí monoklonálních protilátek. V průběhu času se z poměrně širokého spektra různých antigenů, které lze ve tkáni vyšetřovat, vyselektovala skupina základních markerů – vedle antigenů typicky exprimovaných v neuroendokrinních nádorech (CD56, synaptophysin, chromogranin A) jsou to zejména vysokomolekulární cytokeratiny (nejčastěji CK 5/6, případně keratin 34betaE12), nízkomolekulární keratin CK7, marker progenitorových buněk p63 a růstový faktor TTF1. Jednotlivé subtypy nemalobuněčného karcinomu vykazují poměrně spolehlivě rozdílné profily imunofenotypu, což umožňuje jejich rozlišení – adenokarcinomy exprimují CK7 a TTF1 a jsou negativní v průkazu vysokomolekulárních keratinů CK5/6 a 34betaE12 a progenitorového markeru p63. Dlaždicobuněčné karcinomy vykazují inverzní imunofenotyp (CK7-, TTF1-, CK5/6+, 34betaE12+, p63+). Jen menšina nádorů s nepříznačným (překryvným) imunofenotypem tak zůstává v kategorii NSCLC NOS.

107

Pro stanovení správné histologické diagnózy je nezbytné splnění několika podmínek. Jedná se zejména o šetrný odběr dostatečného množství tkáně, bez výraznějšího mechanického zhmoždění vzorku, a dále její optimální fixace (bezodkladná, s dostatečným množstvím fixační tekutiny). Jen tak lze zajistit nejen vyšetření morfologie nádoru, ale i provedení celého spektra imunohistochemických detekcí. Prekurzorem NSCLC je progenitorová buňka svým charakterem blízká nediferencovaným elementům bazální vrstvy bronchiální či bronchiolární výstelky. V případě adenokarcinomu hraje v patogenezi nádoru zásadní roli unikátní mutace (nejčastěji k-ras či EGFR), naproti tomu u dlaždicobuněčného



21.1.2011 20:14:48

Abstrakta přednášek a posterů karcinomu je dnes všeobecně přijímána teorie, že v jeho patogenezi je nezbytná sumace několika dílčích mutací v různých genech. Obecně je tak přijímána existence sekvence: hyperplázie bazálních buněk – dlaždicobbuněčná metaplázie – dysplastické změny – karcinom in situ – dlaždicobuněčný karcinom. Nové možnosti molekulární diagnostiky nemalobuněčných karcinomů plic

108

Z hlediska molekulární patogeneze lze karcinomy plic rozdělit do několika skupin, kde první z nich tvoří nádory podmíněné mutací k-ras onkogenu (vyskytující se nejčastěji u kuřáků), druhou skupinou jsou pak nádory, jejichž vznik je podmíněn mutací genu pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR). Tyto dvě molekulární dráhy se takřka nikdy nevyskytují současně. Mutace EGFR vzniká v několika exonech. Zatímco v exonu 19 se jedná o různé typy delecí (výskyt u 45 % ze všech mutovaných), v exonu 21 jde o bodovou mutaci L858R (40-45 % ze všech mutovaných). Méně často (cca v 5 % mutovaných) jde o bodové mutace v exonu 18. Všechny výše zmíněné mutace mají aktivační charakter a vedou k trvalé aktivitě tyrozinkinázové domény receptoru bez ohledu na stimulaci příslušným ligandem a tím k permanentní stimulaci signální dráhy. Jejich přítomnost je tedy spojena s odpovědí na inhibitory tyrozinkinázové aktivity receptoru (TKI – erlotinib, gefitinib). Naproti tomu vzácné mutace v exonu 20 – nejčastěji bodová mutace T790M (5 % všech mutovaných) – jsou spojeny s rezistencí na tuto léčbu. Po zkušenostech s prediktivní diagnostikou u jiných nádorových onemocnění (karcinom prsu, karcinom tlustého střeva) byla po určitou dobu hledána nejvhodnější metoda pro výběr správné podskupiny pacientů vhodných pro léčbu TKI. Z testovaných metod (imunohistochemický průkaz EGFR, stanovení amplifikace genu pomocí fluorescenční in situ hybridizace, mutační analýza genu) se jako nejvalidnější ukazuje stanovení mutace. Metod na její průkaz existuje celá řada (klasická sekvenace, pyrosekvenace, denaturační kapilární elektroforéza, PCR v reálném čase, high resolution melting analýza), z nichž každá má své výhody a nevýhody. Další molekulární dráhou se slibnou perspektivou využití v prediktivní diagnostice je translokace se vznikem fúzního genu EML4-ALK, která se vyskytuje u asi 6 % NSCLC, častější je u nekuřáků a u pacientů s adenokarcinomem. Tato relativně malá podskupina nemalobuněčných karcinomů by dle prvních výsledků klinických studií mohla benefitovat z nového intracelulárního tyrozinkinázového inhibitoru crizotinibu. Mutaci je možné odhalit pomocí fluorescenční in situ

hybridizace v histologických i cytologických vzorcích nádoru. V blízké budoucnosti lze očekávat zařazení detekce těchto molekulárních změn do rutinního diagnostického procesu – neznamená to ovšem, že by detekce mutací měla morfologickou diagnostiku nahradit, spíše bude sloužit jako její podstatný doplněk. Hlavním problémem (ve srovnání např. s detekcí mutací k-ras u kolorektálního karcinomu) je velmi limitované množství materiálu, který je k dispozici (endobioptické vzorky nepatrné velikosti, příp. pouze cytologické nátěry) a dále nutnost provedení vyšetření v co nejkratším čase tak, aby bylo možno dle jeho výsledku rozhodnout o první linii systémové léčby. Tyto dva faktory budou klást velmi velké nároky na úzkou a bezproblémovou mezioborovou spolupráci mezi pneumology, patology, molekulárními genetiky a onkology. Závěry pro praxi: • Nemalobuněčný karcinom plic je heterogenní skupinou onemocnění s rozdílnou molekulární patogenezí. • Základní typy – velkobuněčný karcinom, dlaždicobuněčný karcinom a adenokarcinom – lze morfologicky odlišit jen v části případů, a to zejména tehdy, pokud je k dispozici limitované množství materiálu (cytologický odběr, endobioptický či punkční odběr). Vhodným doplňkem ke klasické histologii je použití imunohistochemie, která umožní přesnější klasifikaci u značné části nízce diferencovaných karcinomů. • V nedaleké budoucnosti lze očekávat zařazení molekulární diagnostiky (detekci mutací EGFR, průkaz translokace ELK4-ALK) do rutinního diagnostického postupu. Poděkování Práce byla podpořena výzkumným záměrem MZO 00179906. e-mail: [email protected]

PRŮLOMOVÁ BOLEST – NEJČASTĚJŠÍ KLINICKÉ FORMY, ZPŮSOBY HODNOCENÍ A ZÁKLADNÍ STRATEGIE LÉČBY – PALIATIVNÍ SEKCE SLÁMA O. Ambulance podpůrné a paliativní onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno Co je průlomová bolest Průlomová bolest (PB) bývá definována jako přechodné zhor-



21.1.2011 20:14:50

Abstrakta přednášek a posterů šení bolesti u pacienta, který má relativně stabilní a adekvátně zmírněnou základní bolest. PB trpí dle různých průzkumů 40-70 % onkologických pacientů. Patofyziologický charakter PB obvykle souvisí se základní chronickou bolestí, jíž pacient trpí. Léčebný plán PB musí zohlednit charakteristiky pacienta (základní diagnóza, prognóza, emoční stav, dosavadní snášenlivost léků atd.) i bolestivého stavu (charakter PB, délka trvání, frekvence). Využíváme farmakologické i nefarmakologické postupy. Co není průlomová bolest • Pokud pacient netrpí chronickou základní bolestí, neužívá pravidelně analgetika a pouze občas pociťuje epizody středně silné nebo silné bolesti, jedná se o intermitentní epizodickou bolest a nikoliv o bolest průlomovou. • Pokud má pacient většinu dne základní bolest nedostatečně mírněnou (“středně silná“ a „silná“ bolest). • Pokud pacient pravidelně poslední hodiny před další časovanou aplikací analgetického léku pociťuje bolest, jedná se obvykle o tzv. bolest na konci dávkového intervalu („end of dose pain“). Základní léčebné strategie: • optimální využití onkologické léčby; • operační postupy; • ovlivnění vyvolávajících a spouštěcích faktorů průlomové bolesti; • psychologické postupy; • optimalizace pravidelné opioidní i neopioidní medikace; • využití intervenčních algeziologických metod; • podání tzv. záchranné medikace. e-mail: [email protected]

ROLE AMBULANCE PALIATIVNÍ MEDICÍNY V RÁMCI ONKOLOGICKÉHO CENTRA – PALIATIVNÍ SEKCE SLÁMA O. Ambulance podpůrné a paliativní onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno, Úvod Nedílnou součástí komplexní onkologické péče by měla být (je?) kromě různých modalit protinádorové léčby také kom-

plexní podpůrná a paliativní péče. Podpůrná péče neznamená pouze řešení nežádoucích účinků protinádorové léčby, ale multiprofesní péči o kvalitu života pacienta v průběhu protinádorové léčby i po jejím ukončení. Kromě léčby symptomů a komplikací způsobených nádorem a léčbou (bolest, nevolnost, průjem, zácpa, nutriční problémy, dušnost a řešení„ klasických“ nežádoucích účinků léčby: hemto-, kardio-, urodermatotoxicity onkologické léčby) je důležitou součástí podpůrné a paliativní péče také psychologická, sociální a spirituální péče a poradenství. Cílem je posílit adaptaci a efektivní coping pacienta, snížit jeho úzkost a obavy, zvýšit jeho spolupráci na léčbě. Důležitá je také práce s pacientem v kontextu jeho rodiny. Některé aspekty této péče jsou poskytovány v rámci rutinní onkologické péče. Většina komplexních onkologických center má navíc dostupnou také nutriční, psychologickou a sociální poradenskou péči. Problémem – dle naší zkušenosti – zůstává nedostatečná koordinace této péče. Faktická dostupnost odborné psychosociální podpory pro pacienty je tak ve skutečnosti poměrně nízká. To platí pro pacienty léčené kurativní i nekurativní („paliativní“) protinádorovou léčbou a ještě mnohem více pro pacienty s vyčerpanými možnostmi protinádorové léčby, tedy pacienty léčené z onkologického hlediska symptomaticky.

109

Cíle APPO Ambulance podpůrné a paliativní onkologie (APPO) byla na MOU otevřena v dubnu 2006 s následujícím zadáním: 1. lepší koordinace různých aspektů podpůrné a paliativní péče (ambulance léčby bolesti a tým léčby bolesti, nutriční tým, oddělení psychologické a sociální péče, pastorační péče) v rámci MOU; 2. ambulantní a konziliární péče o „symptomově složité“ pacienty v průběhu nekurativní protinádorové léčby; 3. facilitace rozhodování o ukončování protinádorové léčby a přechodu na symptomatickou péči; 4. formulování plánu paliativní péče (klinické a organizační aspekty); 5. ambulantního sledování (ve spolupráci s PL) pacientů po ukončení protinádorové léčby – řešení klinicky náročnějších situací (např. ambulantní punkce výpotků, transfuze atd.); 6. podpory a rozvoje vzájemné spolupráce s hospicovými zařízeními v brněnském regionu; 7. konziliární služby a spolupráce s praktickými lékaři a agenturami domácí ošetřovatelské péče o pacienty v symptomatické paliativní fázi léčby.



21.1.2011 20:14:52

Abstrakta přednášek a posterů Závěr Téměř 5letá zkušenost ukazuje, že všechny výše uvedené oblasti představují důležité (nezbytné) aspekty komplexní péče v onkologickém centru. Ve sdělení budou prezentována souhrnná data o činnosti APPO, budou diskutovány nejčastější problémové oblasti a k diskusi předložena některá doporučení. e-mail. [email protected]

AMBULANCE PALIATIVNÍ ONKOLOGICKÉ PÉČE – JEJÍ VÝZNAM A POSTAVENÍ V SYSTÉMU POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍ PÉČE NA REGIONÁLNÍ ÚROVNI – PALIATIVNÍ SEKCE SLOVÁČEK L, PRIESTER P, SLÁNSKÁ I, KOPECKÝ J, ŠVECOVÁ D, PETERA J, FILIP S. Klinika onkologie a radioterapie LFUK a FN – Centrum paliativní onkologické péče, Hradec Králové

110

Úvod Paliativní medicína je lékařský obor, který zasahuje napříč téměř všemi hlavními obory a podobory klinické medicíny. Náplní tohoto oboru je léčba nevyléčitelně nemocných (onkologických i neonkologických pacientů) se snahou o dosažení co nejlepší možné úrovně kvality života. Paliativní medicína respektuje individualitu lidské osobnosti v souladu se čtyřmi základními dimenzemi kvality života jednotlivce (fyzické, psychické, sociální a spirituální aspekty). Formy paliativní péče Paliativní onkologická péče (POP) je poskytována ve dvou základních formách: 1. obecná paliativní onkologická péče (léčba symptomů); 2. specializovaná paliativní onkologická péče (nutriční intervence; psychologické, resp. psychiatrické, intervence; algeziologické intervence; výkony – odlehčovací punkce maligních výpotků – ascites, fluidothorax). Obecná paliativní onkologická péče (činí cca 80 %) je poskytována lékaři a nelékařským personálem bez ohledu na specializaci. Specializovaná paliativní onkologická péče (činí cca 20 %) je poskytována klinickými onkology či lékaři se specializací v oboru paliativní medicína a léčba bolesti. Jednou z forem specializované paliativní onkologické péče je ambulance paliativní onkologické péče (APOP), která může být zřízena na úrovni Komplexního onkologického centra (KOC) či

spádového onkologického zařízení. Hlavní náplní APOP je organizovat, resp. koordinovat, paliativní onkologickou péči na úrovni KOC, kraje či jednotlivých regionů. Dále APOP poskytuje jak obecnou, tak specializovanou POP. Do APOP, resp. do programu paliativní onkologické péče (PPOP), jsou zařazeni pacienti s onkologickou léčbou ukončenou v důsledku progrese onkologického onemocnění a vyčerpaných možností onkologické léčby. Zásadní význam po zařazení pacienta do PPOP je stanovení plánu POP, který je tvořen v souladu se čtyřmi základními zásadami: 1. respektování přání pacienta a jeho rodiny; 2. spolupráce s praktickými lékaři, spádovými nemocničními zařízeními, agenturami domácí zdravotní péče a lůžkovými hospici; 3. řešení mimořádných situací (zhoršení celkového stavu pacienta) v mimopracovní době; 4. zajištění účinné respitní péče. Plán POP vychází z několika šetření: 1. zdravotní šetření se zaměřením na symptomy onemocnění limitující pacienta v běžné činnosti (zejm. bolest); 2. nutriční screening s cílem zhodnotit projevy nádorové anorexie a kachexie; 3. psychologické šetření se zaměřením na pacientův postoj a chápání nemoci, projevy úzkosti, deprese, suicidální myšlenky, projevy insomnie, psychomotorický neklid, delirantní stavy; 4. spirituální šetření (náboženské a duchovní rituály); 5. sociální šetření se zaměřením na finanční a životní podmínky pacienta a jeho rodiny, rodinné vztahy, komunikace s rodinnými příslušníky, dostupnost domácího vybavení pro ošetřovatelskou péči. Při KOC FN v Hradci Králové zahájila svou činnost k 1. 1. 2008 APOP v návaznosti na úzkou spolupráci s praktickými lékaři, agenturami domácí zdravotní péče, spádovými onkologickými a neonkologickými nemocničními zařízeními a lůžkovými hospici. Základním předpokladem jakékoliv paliativní onkologické péče je iniciální zdravotní a psycho-sociální-spirituální šetření u každého nemocného, včetně jeho kategorizace (terminální pacient s life expectance hodiny – dny – týdny, preterminální pacient s life expectance 3-12 týdnů a pacient s pokročilým, ale relativně kompenzovaným stadiem onkologického onemocnění s life expectance 3-6 měsíců). U těchto pacientů je indikována paliativní onkologická péče, obecná či specializovaná, a to ve spolupráci zejm. s praktickými lékaři a agenturami domácí zdravotní péče s cílem dosáhnout co nejlepší úrovně kvality života nemocných a jejich rodinných příslušníků. V období 1. 1. 2008-1. 1. 2010 bylo cestou APOP ošetřeno 324 onkologických nemocných s ukončenou onkologickou léčbou (122 mužů, 202 žen). Z celkového počtu 324 byl počet zemřelých v tomto období 194 (60 %) (97 mužů, 97 žen). Počet zemřelých ve FN v Hradci Králové byl 59 (30 %) (35 žen, 24 mužů). Počet zemřelých v hospici byl 15 (8 %) (11 žen, 4 muži). Počet zemřelých v jiném zdravotnickém zaří-



21.1.2011 20:14:55

Abstrakta přednášek a posterů zení byl 6 (3 %) (4 ženy, 2 muži). Počet zemřelých v LDN byl 6 (3 %) (3 ženy, 3 muži). Počet zemřelých v domácím prostředí byl 108 (55,7 %) (44 žen, 64 mužů). Závěr Poskytování paliativní onkologické péče nemocným s ukončenou onkologickou léčbou má i svá úskalí, která lze shrnout do 5 základních bodů: 1. nedostatečná mezioborová spolupráce; 2. pacienti i rodinní příslušníci se brání předání pacienta do péče „neonkologů“; 3. nedostatečná edukace a výchova pacientů a rodinných příslušníků ze strany lékařů a zdravotnického personálu v problematice zvládání obtížných životních situací spojených se ztrátou blízké osoby. Důstojně umírat ve vyspělé společnosti by mělo být větší samozřejmostí než legalizování eutanázie; 4. většina preterminálních pacientů a jejich rodinných příslušníků negativně hodnotí umístění pacienta do lůžkového hospicu. Hospic je pacienty a rodinnými příslušníky stále vnímán jako místo umírání a smrti; 5. nedostatečná zkušenost, motivace a edukace praktických lékařů v poskytování obecné paliativní péče. Podpořeno Výzkumným projektem MZ ČR No. 00179906 a Specifickým vysokoškolským výzkumem UK Praha č. 53251. e-mail: [email protected]

THE DETECTION OF CIRCULATING TUMOR CELLS IS A NEGATIVE PROGNOSTIC FACTOR IN COLORECTAL CANCER SROVNAL J1, VYSLOUZIL K2, WIECZEK S1, DRABEK J1, RADOVA L1, DUDA M2, SKALICKY P2, KLEMENTA I2, STARY L2, CWIERTKA K3, STRAZNICKA J3, SRAMEK V3, MELICHAR B3, HAJDUCH M.1,3 Laboratory of Experimental Medicine, Institute of Molecular and Translational Medicine, Faculty of Medicine, Palacky University, Puskinova 6, Olomouc 775 20, Czech Republic 2 Department of Surgery, Faculty of Medicine, Palacky University, I. P. Pavlova 6, Olomouc 775 20, Czech Republic 3 Department of Oncology, Faculty of Medicine, Palacky University, Puskinova 6, Olomouc 775 20, Czech Republic 1

Purpose We tested the hypothesis that the presence of circulating tumor cells (CTCs) is a negative prognostic factor in patients with stage I-III colorectal cancer (CRC). Patients and methods This was a prospective study to test for the presence of CTCs in peripheral blood and bone marrow in 182 colorectal cancer patients at the time of surgery and one month after surgery using real-time RT-PCR for carcinoembryonic antigen (CEA) and cytokeratin 20 (CK20). Results Overall, 24 of 147 (16.3 %) stage I-III CRC patients developed recurrence/metastasis postoperatively in a mean follow-up period of 22.9 months. There was no correlation between CTCs and conventional clinical pathological features. In total, 51.7 % of patients were CTC positive detected in peripheral blood and/or bone marrow at the time of surgery using CEA and/or CK20 and 47 % of patients were CTC positive one month after surgery. At surgery, CTC positive patients measured as CEA mRNA copy number in peripheral blood showed significantly poorer disease-free survival (DFS) (p = 0.05). One month after surgery, both increased above threshold CEA and/or CK20 mRNA levels in bone marrow and CK20 mRNA level in blood correlated with shorter DFS (p = 0.005, resp. p = 0.0035). In addition, systemic increase in CEA gene expression, even if the values remained below cut-off threshold, also correlated with poorer DFS (p = 0.005).

111

Conclusion Detection of CTCs at surgery and/or one month after surgery is an independent negative prognostic factor for relapsing-free survival in stage I-III colorectal cancer. Acknowledgments of research support This study was supported by grants awarded by the Czech Ministry of School and Education (MSM 6198959216), Czech Ministry of Health (IGA MZCR NR/7804-5 and IGA MZCR NR/9076) and the EU infrastructure support CZ.1.05/2.1.00/01.0030. e-mail: [email protected]



21.1.2011 20:14:57

Abstrakta přednášek a posterů NEW TREATMENT ALGORITHMS OF BIOLOGIC TREATMENT IN METASTATIC RENAL CANCER SZCZYLIK C. Department of Oncology, Military Medical Institute, Warsaw, Poland Introduction Renal cell carcinoma is the most frequent occurring solid lesion within the kidney and comprises different RCCC types with specific histopathological and genetic characteristic.

112

Incidence There is a 1.5:1 predominance of men over women. Renal cell carcinoma represents 2-3 % of all cancers, with the highest incidence occurring in the more developing countries. The worldwide and European annual increase in incidence is approximately 2 %. Every year approximately 30 000 new RCC cases are registered in EU countries and 15 000 died of the disease. RCC detection in recent years is improved due to increased numbers of imaging techniques such as ultrasound and computerized tomography. Despite the increased incidental detection rate, the mortality from RCC remained unaffected and parallel to incidence (EAU report). The leading cause of malignant proliferation in sporadic clear cell RCC is HIF (hypoxia inducible factor) accumulation due to VHL (von Hippel-Lindau) gene inactivation with subsequent overexpression of VEGF and PDGF, both promoting angiogenesis. Recently many active antiangiogenic drugs have been developed and approved both in USA and EU for treatment of metastatic renal cell carcinoma: sorafenib, sunitinib, temsirolimus, everolimus, avastin and pazopanib. Conclusion The objectives of presentation are to evaluate the growing body of knowledge regarding clinical and molecular characteristics of novel compounds and data from recent clinical trials. Data from clinical trials will be reviewed to define algorithms of treatment of metastatic renal cell carcinoma. e-mail. [email protected]

MÍSTO ANTRACYKLINŮ V LÉČBĚ METASTATICKÉHO KARCINOMU PRSU TESAŘOVÁ P, KONOPÁSEK B, PETRUŽELKA L.

Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Úvod Antracykliny osvědčily svůj protinádorový účinek už více než před padesáti lety. V monoterapii prokázala léčba metastatického nemocnění odpověď ve 30-50 %. Kombinovaná terapie antracykliny a alkylačními cytostatiky a později také taxány zlepšila nejenom procento celkových odpovědí, ale také dobu do progrese v léčbě první linie metastatického onemocnění. Využití antracyklinů v paliativní léčbě je komplikováno nutností dodržet kumulativní dávku léku vzhledem k jeho toxicitě, neboť antracykliny pronikly již dávno díky své efektivitě do adjuvantní léčby karcinomu prsu. Možnosti kombinované léčby Poslední vývoj proto spěje ke kombinaci antracyklinů s cílenou léčbou, především trastuzumabem. I tato velmi efektivní kombinace má vysoké nebezpečí kardiotoxicity. Podle studií fáze II – III je riziko kardiálního selhání této kombinace 27 %, oproti 13 % u pacientek léčených paklitaxelem s trastuzumabem a 3-7 % u nemocných léčených monoterapií trastuzumabem. Nepegylovaný lipozomální doxorubicin je léková forma vyvinutá s cílem zvýšit terapeutický index antracyklinů v paliativní léčbě se zachovalou protinádorovou účinností a sníženou kardiotoxicitou, a tedy i zvýšenou kumulativní dávkou (1 260 mg/m2). Vzhledem k chronicitě metastatického karcinomu prsu je pravděpodobné, že nemocná může profitovat ze všech možností léčby, kterou bude moci využít. Je tedy nerozumné opominout možnost podávat pacientce antracykliny ve fázi generalizace. Přesto jsou některé pacientky pro jejich použití vhodnější než jiné. Pro terapii antracykliny v první linii léčby jsou vhodné takové nemocné, které zatím žádnou chemoterapii nedostávaly (s ER pozitivním nádorem, léčené adjuvantně hormonální léčbou), s rychlou progresí metastatického onemocnění nebo lokální recidivy, nebo pacientky symptomatické. K terapii antracykliny jsou vhodné i pacientky s triple negativním nádorem, které mohou profitovat z léčby do kumulativní dávky antracyklinů vzhledem k podané adjuvantní léčbě. Konečně léčbu antracykliny mohou absolvovat v první linii paliativní léčby i HER2-pozitivní nemocné, které po antracyklinové léčbě pokračují v taxánech s herceptinem nebo jen herceptinem v monoterapii. Pro výběr vhodných kandidátek léčby antracykliny slouží i některé prediktivní faktory, jako jsou HER2 overexprese, topoizomeráza IIα a amplifikace centromery 17 chromozomu (Ch17 Cep). Jsou to ale spíše markery poškození DNA a existující genové nestability než přímý cíl pro léčbu antracykliny. Jejich detekce tedy znamená obecnou citlivost nádoru k léčbě poškozující



21.1.2011 20:14:59

Abstrakta přednášek a posterů DNA, nejenom k antracyklinům. I populace nemocných, kteří musejí podstoupit paliativní léčbu, je heterogenní a odlišuje se pokročilostí nemoci (lokoregionální recidiva vs. systémové metastázy), celkovým stavem nemocných (PS), věkem a různou proliferační aktivitou nádoru. Závěr Pro nemocné s viscerálními metastázami, agresivním nádorem, v mladším věku s dobrým PS jsou antracykliny v první linii paliativní léčby zvlášť vhodné. Literatura 1. Roché H, Vahdat LT. Treatment of metastatic breast cancer: second line and beyond. Ann Oncol 2010. 2. Lal S, Mahajan A, Chen WN, Chowbay B. Pharmacogenetics of target genes across doxorubicin disposition pathway: a review.Curr Drug Metab 2010 Jan;11(1):115-28. 3. Gonzalez-Angulo AM, Morales-Vasquez F, Hortobagyi GN. Overview of resistance to systemic therapy in patients with breast cancer. Adv Exp Med Biol 2007;608:1-22. e-mail: [email protected]

KONTROVERZE V ADJUVANTNÍ RADIOTERAPII NÁDORŮ DĚLOŽNÍHO HRDLA TOMANCOVÁ V, KMONÍČKOVÁ E. Onkologická klinika VFN a Ústav radiační onkologie FN Bulovka Úvod Adjuvantní radioterapie nádorů děložního hrdla se týká odoperovaných pacientek klinického stadia T1b a T2a. Stadium IB1 představuje heterogenní skupinu nádorů s velmi rozdílnou prognózou, od nádorů minimálně přesahujících kritéria pro mikroinvazivní karcinom až po objemné nádory infiltrující celé děložní hrdlo (do 4 cm v největším rozměru). Metodika a výsledky Hlavní léčebnou modalitou je chirurgie, i když primární radioterapie je metodou volby se srovnatelnými výsledky. V porovnání se stadiem IB1 je v současnosti management stadií IB2 a IIA nejednotný. Metodou volby je primární radiochemoterapie, preferovaná řadou velkých center, a primární radi-

kální chirurgická léčba. U stadií IB2 a IIA léčených radikální chirurgickou léčbou (s výsledkem R0 a pN0) se pětileté přežití pohybuje v rozmezí 75-85 %, u stadia IB1 přesahuje 85 %. Snížená lokální kontrola a data o přežití rizikových skupin pacientek, především těch s postiženými uzlinami, vedla ke zkoumání vlivu adjuvantní léčby. Prognózu onemocnění a riziko recidivy po chirurgické léčbě lze hodnotit v závislosti na přítomnosti či absenci rizikových faktorů. Nejvýznamnějším rizikovým faktorem je metastatické postižení lymfatických uzlin a počet postižených uzlin – stadium pN1. Za rizikové faktory u pacientek s negativními uzlinami jsou považovány postižení parametrií – pT2b, velikost nádoru, lymfangioinvaze, hluboká stromální invaze, pozitivní nebo těsné chirurgické okraje. Systematická analýza zkoumající různé kombinace prognostických faktorů k definování úrovně rizika a určení rizikových oblastí relapsu nebyla dosud provedena. Z retrospektivních studií je známa souhrnná charakteristika recidiv. U 72 % recidivujících onemocnění je přítomna pánevní recidiva, zatímco 42 % onemocnění recidivuje pouze v pánvi. U 58 % recidiv jsou přítomny vzdálené metastázy, 28 % onemocnění recidivuje pouze vzdálenými metastázami. Možnosti adjuvantní léčby v současnosti zahrnují pánevní radioterapii, radioterapii rozšířeným objemem a radiochemoterapii. Adjuvantní pánevní radioterapie prokazatelně přináší snížení rizika lokální recidivy při těsných nebo pozitivních chirurgických okrajích. Prodlužuje také období bez recidivy nemoci, bez vlivu na celkové přežití u pacientek vybraných k léčbě. Nízký přínos adjuvantní radioterapie v minulosti může být způsoben zařazením pacientek s uzlinovým postižením, u kterých měl přes vysoké riziko pánevní recidivy rozhodující význam relaps ve vzdálených oblastech. Maximalizace přínosu adjuvantní pánevní radioterapie vyžaduje identifikaci pacientek s rizikem pouze pánevního selhání (pacientky s pN0). V dalších studiích u pacientek bez postižení uzlin indikovaných k adjuvantní radioterapii pro hlubokou stromální invazi a/nebo lymfangioinvazi nebylo prokázáno prodloužení přežití ani doby bez recidivy nemoci, pouze u pooperační radioterapie pro těsné či pozitivní okraje, či postižení parametrií bylo zjištěno možné prodloužení doby bez recidivy nemoci. Adjuvantní radioterapie rozšířeným objemem pro mikroskopické postižení paraaortálních uzlin dosáhne vyléčení v 25-40 %. Zvýšení efektu adjuvantní radioterapie může přinést konkomitantní radiochemoterapie – přínos byl prokázán zejména u pacientek s pN1 (vysoké % zastoupení), i když pro tuto léčbu byly vybírány i pacientky s pozitivními chirurgickými okraji, či mikroskopickým postižením parametrií. Adjuvantní radiochemoterapií bylo dosaženo prodloužení čtyřleté doby bez

113



21.1.2011 20:15:02


114

recidivy o 17 % a čtyřletého přežití o 10 %. Tato léčba přináší zároveň vyšší riziko akutní toxicity (granulocytopenie G 3-4). Vzhledem k riziku nežádoucích účinků radioterapie, zejména ve spojení s předchozí radikální chirurgickou léčbou, by měla být adjuvantní radioterapie používána pouze v situacích, kde prokazatelně přináší přínos v podobě zlepšeného celkového přežití (OS), nebo v době bez recidivy nádorové choroby (DFS). Z pozdních – trvalých efektů kombinované léčby nutno uvést, že se jedná o nežádoucí účinky gastrointestinální a urologické (stenózy a píštěle). Rovněž je výrazně zvýšené riziko lymfedému dolních končetin. Jedná se o efekty, které mohou výrazně ovlivnit kvalitu života, nebývají však fatální.

A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1999;73:177-183. 7. Hong JH, Tsai CS, Lai CH, et al. Postoperative low-pelvic irradiation for stage I-IIA cervical cancer patiens with risk factores other than pelvic lymph node metastasi. Int J Radiation Oncol Biol Phys, Vol 53, No 5, 2002;1284-1290. 8. Peters WA, Liu PY, Rolland J, et al. Concurrent chemotherapy and pelvic radiation therapy compared with pelvic radiation therapy alone as adjuvant therapy after radical surgery in high-risk early-stage cancer of the cervix. J Clin Oncol , Vol 18, No 8 (April), 2000;1606-1613.

Rizikové faktory, při jejichž přítomnosti není jednoznačně prokázán přínos adjuvantní radioterapie: - hluboká stromální invaze – více než 2/3 stromatu hrdla děložního; - lymfangioinvaze; - grade 3 tumory; - stadia pT1b2 a pT2a.


Indikace pooperační radioterapie či radiochemoterapie: - stadium pN1 (včetně pN1mic); - pozitivní okraje – dosah do parametrií (pT2b) nebo do poševní manžety; - inadekvátní operace u T1b1 a vyšších stadií – okultní karcinom.

MULTISCAN s.r.o., Komplexní onkologické centrum Pardubice, Kyjevská 44, 53203

Literatura: 1. Cibula D, Petruželka L, et al. Onkogynekologie. Grada Publishing, 1.vydání 2009;412-444. 2. Šlampa P, Petera J, et al. Radiační onkologie. Galén 2007; 250-259. 3. Thomas GM. Adjuvant therapy after primary surgery for stage I-IIA carcinoma of the cervix. J Natl Cancer Inst Monogr. 1996;(21):77-83. 4. Sartori E, Tisi G, Chiundinelli F, et al. Early stage cervical cancer: adjuvant treatment in negative lymph node cases. Gynecol Oncol 107 (2007);S170-S174. 5. Shimada M, Kigawa J, Takahashi M, et al. Stroma invasion of the cervix can be excluded from the kriteria for using adjuvant radiotherapy following radical surgery for patiens with cervical cancer. Gynecol Oncol 93 (2004);628-631. 6. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, et al. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patiens with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy:

PÉČE O NEMOCNÉ PŘI RADIOTERAPII KARCINOMU PROSTATY VALENTOVÁ E, VAŇÁSEK J, VÍŠKOVÁ I.

Souhrn Zhoubné nádory prostaty zaujímají druhé místo v incidienci nádorových onemocnění u mužů. Základními metodami kurativní léčby u lokalizovaného onemocnění jsou zevní radioterapie spolu s radikální prostatektomií. Léčba zářením bývá často doprovázena vedlejšími nežádoucími účinky, jež pacienta limitují a ovlivňují jeho kvalitu života. Nejzávažnějšími postradiačními komplikacemi u léčby karcinomu prostaty jsou gastrointestinální a genitourinární toxicita. Klíčová slova: karcinom prostaty, radioterapie, gastrointestinální toxicita, genitourinární toxicita, nežádoucí účinky radioterapie Summary Malignant tumours of prostate rank second place in the incidence of the malignant diseases. The external radiotherapy together with the radical prostatectomy are basic methods of curative treatment of localized disease. The radiotherapy is often accompanied by undesirable side effects, which restrict the patient and influence the quality of his life. The most serious post-radiation complications of the treatment of the prostatic cancer are gastrointestinal and genitourinary toxicity.



21.1.2011 20:15:04

Abstrakta přednášek a posterů Keywords: prostate cancer, radiotherapy, gastrointestinal toxicity, genitourinary toxicity, undesirable effects of radiotherapy e:mail: [email protected]

TOWARDS PERSONALISATION IN THE MANAGEMENT OF METASTATIC COLORECTAL CANCER VAN CUTSEM E. Digestive Oncology Unit, University Hospital Gasthuisberg, 3000 Leuven, Belgium Introduction The management of patients with metastatic colorectal cancer (CRC) has changed dramatically over the last years, with increasing chances of prolonged survival. The median survival of patients with unresectable metastatic disease approaches now 24 months. The development of new cytotoxic and targeted agents, as well as the multidisciplinary management of patients with resectable and initially non-resectable metastases contribute to the progress. The development of the cytotoxic agents irinotecan, oxaliplatin and capecitabine and of the biological agents bevacizumab, cetuximab and panitumumab has clearly increased the therapeutic options for patients with metastatic colorectal cancer. Several other new agents are far advanced in development in colorectal cancer. Methods and results There is a strong preclinical and clinical rationale for the use of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) inhibitors in colorectal cancer. The anti-VEGF monoclonal antibody, bevacizumab, increases the activity of a variety of active cytotoxic regimens in metastatic CRC. It has been shown to increase the activity of a variety of active cytotoxic regimens in the first line treatment of metastatic CRC: 5-fluorouracil (5-FU)/ leucovorin, capecitabine, irinotecan- and oxaliplatin-based regimens. Bevacizumab also increases the activity of FOLFOX (5-FU/LV/oxaliplatin) in second-line treatment. Aflibercept (VEGF trap) is engineered soluble receptor made from extracellular domains of VEGFR1 and VEGFR2 and binds to all isoforms of VEGF and to placental growth factor. Aflibercept is under active investigation in phase 3 in combination with standard cytotoxic combinations in metastatic CRC. Several small molecule VEGFR tyrosine kinase (e.g. cediranib, sunitinib, axitinib) are actually in phase 3 develop-

ment in combination with standard combination cytotoxic regimens in metastatic CRC. The activity of the several of these VEGFR tyrosine has been disappointing, however. The activity of the anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibodies cetuximab and panitumumab has been shown initially in chemotherapy refractory metastatic CRC. The combination of cetuximab with irinotecan is more active in this setting than cetuximab alone. The activity of anti-EGFR antibodies is confined to patients with a KRAS wild type tumour. Recent data showed also an increased activity of cetuximab and panitumumab in combination with chemotherapy in less advanced stages of metastatic CRC. The combination of cetuximab and FOLFIRI increases signifantly the PFS, RR and overall survival in the first line treatment of KRAS-wild type mCRC. It has also been shown that the combination of cetuximab with a doublet of cytotoxics can convert patients with non-resectable liver metastases. The activity of the anti-EGFR antibodies is confined to patients with a KRAS wild type tumour and it is known that ± 60 % of colorectal cancers are KRAS wild type tumours. Many open questions and challenges remain in relation to the use of the anti-VEGF and anti-EGFR antibodies in metastatic CRC. Answers are needed to optimize the outcome for patients and the more optimal use of the resources. A crucial challenge is to demonstrate which patients are more likely to respond to bevacizumab-containing regimens and to the anti-EGFR antibodies cetuximab and panitumumab. Validated predictive for angiogenesis inhibitors are not yet available. Amongst the markers under investigation are Single Nucleotide Polymorphisms (SNP’s). The data on KRAS as a predictor marker for resistance to anti-EGFR antibodies open new perspectives for the development of other predictive markers and also for the classification of metastatic CRC according to KRAS status. Emerging markers are BRAF, PI3K and the ligands amphi- and epiregulin. A second important challenge is the strategic question on the best combination, on the best sequence and on the most optimal use of the different cytotoxic agents in combination with the biologicals in CRC. Amongst other relevant clinical questions are questions on the optimal duration of bevacizumab, on the continuation of bevacizumab after progression, on the significance of skin rash in patients treated with anti-EGFR antibodies and on the real impact of bevacizumab and cetuximab in the neoadjuvant preoperative treatment of liver metastases. An important challenge is the understanding of the mechanism why tumours that initially respond to a combination of cytotoxics and biologicals may become resistant to this combination.

115



21.1.2011 20:15:07

Abstrakta přednášek a posterů Conclusion The management of patients with advanced colorectal cancer has improved. The angiogenesis inhibitor, bevacizumab, as well as the EGFR-inhibitor cetuximab have clearly increased the therapeutic armentarium of patients with metastatic colorectal cancer. The introduction of the new agents offer also prospects for an increased chance of a longer survival for patients with metastatic colorectal cancer. The major challenge is now to implement strategies in which patients can be selected, based on molecular characteristics and/or pharmacogenomic profiles so that the new drugs and the resources can be used optimally for our patients with metastatic colorectal cancer. e-mail: [email protected]

SUPERVIZE V PRÁCI SESTER – SESTERSKÁ SEKCE VAŇKOVÁ M.

116

Ústav ošetřovatelství, 3. lékařská fakulta UK Praha Záměrem příspěvku je popsat základy a význam klinické supervize pro sestry, jako jednoho z nástrojů podpory a prevence syndromu vyhoření. Supervize je v českém zdravotnictví stále ještě novým fenoménem. Příspěvek by neměl být pojímán jako vyčerpávající průvodce labyrintem supervize, ale jako text postihující základní vymezení pojmu supervize, její různé podoby, mýty doprovázející samotnou supervizi a dále přiblížení aplikačních možností a limitů využití supervizní práce v péči o těžce nemocné pacienty/klienty v kontextu současného českého ošetřovatelství. Cílem našeho příspěvku je demystifikovat emocionální aspekt (klinické) supervize v ošetřovatelství a zajistit, že bude mít v kultuře zdravotnických organizací, spolu s důrazem na rozvoj profesionálních znalostí a dovedností sester, také své místo, jako oblast zasluhující si ze strany managementu zdravotnických zařízení svoji pozornost v profesionální péči o sestry. e-mail: [email protected]

JEDNOZNAČNÁ IDENTIFIKACE PACIENTA – SESTERSKÁ SEKCE VÍŠKOVÁ I, VALENTOVÁ E, VAŇÁSEK J, KUDELKA K.

Radiologické centrum Pardubice Multiscan s.r.o. Klíčová slova: identifikace pacienta, fotografie, radioterapie, RFID, bezpečnost Úvod Zdravotnictví je vysoce specializovaný obor, ve kterém v případě chybné identifikace nemocného může dojít k vážnému ohrožení zdraví pacientů. Proto se mnohá zdravotnická zařízení snaží zavést do svého systému práce identifikační protokoly využívající nové technologie. Doposud ovšem nebyl nalezen tak dokonalý systém, který by zajistil absolutní bezchybnost a jednoznačnost identifikace pacienta. Nicméně v současnosti již existuje celá řada způsobů, které zvyšují bezpečnost pacienta a jistotu identifikace. Metodika Základní identifikace ambulantních pacientů probíhá na různých pracovištích víceméně stejně. Pacient se prokáže kartou pojišťovny, která obsahuje jméno, příjmení a jednoznačný identifikátor v podobě rodného čísla. Po evidenci pacienta se používá pouze jméno. Zde již může dojít k záměně. Často se jedná o starší osoby se zhoršením sluchu nebo sníženou orientací v prostoru. Mezi poměrně nové nástroje identifikace pacienta lze zařadit jeho fotografii, která je součástí elektronické dokumentace. Tento způsob identifikace, zejména u onkologicky nemocných, však bývá často nejednoznačný, s ohledem na to, že se vzhled pacientů během prodělávané léčby výrazně mění. Často se setkáváme s použitím náramků s čárovým kódem. Nevýhodou je nutnost přiložit čárový kód k zařízení, které je dokáže přečíst. Jedná se tedy pouze o pasivní systém, limitovaný dostupností snímacího přístroje. V dnešní době již lze najít příklady praktického využití technologií, které využívají aktivního systému identifikace. Typickým příkladem je technologie RFID. Zkratka RFID vznikla z anglických slov Radio Frequency Identification, resp. systém pro radiofrekvenční identifikaci. Jedná se o identifikaci objektů pomocí radiofrekvenčních vln. Je realizována pomocí RFID čipu (tagu) a odpovídající čtečky. Princip RFID je založen na impulsu, který vysílá čtečka a čip, který je tímto impulsem vybuzen, odesílá zpět uložená data v podobě jednoznačného identifikátoru. Identifikační náramek s RFID čipem může kromě jednoznačné identifikace poskytnout širokou škálu dalších funkcí. Veškeré informace o pacientovi a výsledky vyšetření mohou být automaticky zapisovány nejen do centrálního informačním systému, ale především do samotného čipu v náramku. Zapisovat lze například měření tělesné teplo-



21.1.2011 20:15:09

Abstrakta přednášek a posterů ty, transfuze krve, infuze, podávané léky. Kromě toho lze pomocí integrovaných senzorů zasílat informace o somatických funkcích (teplota, tepová frekvence), o prudkém pohybu/ pádu, o pokusu sejmout náramek atd. Signál čipu lze přijímat i z poměrně velké vzdálenosti od pacienta. Nevýhodou je zatím vysoká pořizovací cena tohoto systému. Závěr a diskuse Popisovaný systém identifikace onkologicky nemocných na našem radioterapeutickém pracovišti ukazuje možnost efektivního využití moderních technologií, vedoucí ke zvýšení bezpečnosti pacienta a zároveň usnadnění práce obsluhujícího personálu. Tento systém je významným příspěvkem k prevenci chyb v léčbě, plynoucích ze záměny pacientů při selhání běžných kontrolních mechanismů. e-mail: [email protected]

PERITONEÁLNÍ KARCINOMATÓZA VÍTEK P,1 ANTOŠ F,2 DITRICH P,2 ŠERCLOVÁ Z.2 Fakultní nemocnice Na Bulovce – Ústav radiační onkologie 2 Fakultní nemocnice Na Bulovce – Chirurgická klinika 1

Metodika a výsledky FN Na Bulovce je jediným pracovištěm v ČR, kde se peritonektomie a HIPEC provádí, a to na základě samostatně vyvinuté techniky s vlastním aplikačním přístrojem. V posledních 10 letech bylo léčeno přes 130 nemocných s různými diagnózami, převážně PMP peritonea a diseminované nádory gastrointestinálního traktu. U 28 nemocných s PMP dosahujeme mediánu přežití přes 7 let. U dalších onemocnění je účinnost nižší, přesto ale u diseminovaných nádorů ovaria dosahujeme ještě mediánu přežití 21 měsíců od výkonu. Po více než desetiletých zkušenostech s cytoredukcí/peritonektomií a HIPEC řešíme otázky rozšíření spektra léčiv aplikovaných v HIPEC, indikace a timingu opakovaných HIPEC u PMP a mezoteliomu peritonea, současně pooperační indikace HIPEC navazující na resekci lokálně pokročilých nádorů žaludku, kolorekta a ovaria bez makroskopicky patrné karcinomatózy. Důležitým aspektem je i validace metodiky v podmínkách off-label použití cytostatik za specifických farmakologických podmínek HIPEC. Závěr Incidence různých variant peritoneální karcinomatózy logicky vyžaduje zvýšení kapacit pro HIPEC a extenzivní chirurgické výkony.

117


Úvod Difúzní postižení peritonea diseminovaným nádorem představuje různorodou skupinu nádorových onemocnění s variabilním průběhem od indolentního po rychlou progresi. Tomu odpovídá i morfologická variabilita nádorových onemocnění, která se formou peritoneální diseminace šíří – od klinické entity pseudomyxoma peritonei (PMP), jež je sama o sobě morfologicky heterogenní skupinou onemocnění, po high-grade nádory ovaria. Přesto je z hlediska terapeutických možností peritoneální rozsev maligních nádorů, resp. peritoneální karcinomatózu, třeba považovat za specifickou jednotku vyžadující specifický přistup. V posledních 15 letech se významně rozvinula mezioborová metodika rozsáhlých chirurgických výkonů od cytoredukce po kompletní peritonektomii v kombinaci s pooperační hypertermickou intraperitoneální chemoterapií (HIPEC). Dosud byla metodika ověřena u nejrůznějších variant peritoneální karcinomatózy s různým stupněm účinnosti. Nejpříznivější efekt se dosahuje u PMP a peritoneálního mezoteliomu, kde ji lze považovat za kurativní postup.

IMUNOLOGICKÁ VYŠETŘENÍ U PACIENTEK S HORMONÁLNĚ DEPENDENTNÍM KARCINOMEM PRSU ZÁVADOVÁ E, PETRUŽELKA L, KONOPÁSEK B, VOČKA M. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, U Nemocnice 2/499, 128 08 Praha 2 Úvod Karcinom prsu je jedním z nejčastějších maligních onemocnění u žen a jeho incidence v rozvinutých zemích světa stále stoupá. Proces vzniku karcinomu z epitelu mléčné žlázy je závislý na pohlavních steroidních hormonech a relativní riziko vzniku karcinomu prsu souvisí s koncentrací estrogenů v séru. Působení estrogenů je do buňky přenášeno prostřednictvím nukleárních receptorů (ER/PR), které po své aktivaci na buňku působí (spolu s řadou dalších regulačních molekul) jako



21.1.2011 20:15:11


118

regulátory transkripce. Hormonální léčba je základní modalitou u nemocných s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jedná se o cílenou léčbu a základním předpokladem účinnosti je zvýšená exprese hormonálních receptorů. Základními mechanismy účinnosti hormonální léčby je snížení koncentrace estrogenů, kompetitivní inhibice a deregulace ER. Antiestrogeny jsou základní součástí hormonální léčby jak u premenopauzálních tak postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním karcinomem prsu. Jsou indikovány jak k léčbě metastazujícího onemocnění, tak k neoadjuvantní a adjuvantní terapii. I při vysoké léčebné účinnosti hormonální léčby první linie (k objektivní léčebné odpovědi dochází u více než 2/3 všech nemocných) má účinek antiestrogenů omezené trvání a u většiny pacientek s metastatickým karcinomem prsu se vyvine rezistence. Rezistence k hormonální léčbě tak může být primární, ale většinou se vyvine v průběhu léčby po předchozí objektivní léčebné odpovědi. Najít příčiny rezistence proto patří k vysoce aktuálním úkolům onkologického výzkumu. Při současné éře selektivních inhibitorů aromatáz neztrácí léčba antiestrogeny na významu a molekulární predikce rezistence je cestou k optimalizaci léčebné strategie. Vznik rezistence hormonálně dependentních karcinomů je multifaktoriální složitý proces, zasahující přenos nitrobuněčných signálů na molekulární úrovni. Kromě aktivované HER2 signální cesty se ukazuje, že významným faktorem podílejícím se na vzniku rezistence je transformující faktor beta – Transforming growth factor -beta, (TGF-beta), a bylo prokázáno, že může přímo ovlivňovat hormonální receptory. Navíc má rovněž neoangiogenetický potenciál a je zároveň vysoce imunosupresivním faktorem, který potlačuje přirozenou imunitu vůči nádorům (NK bunky), ale inhibuje i buněčnou složku specifické imunity. Defekty v imunitní odpovědi korelují se špatnou prognózou, a proto se v posledních letech výzkum zaměřuje na přesný popis stavu a funkce imunitního systému i možnosti jeho ovlivnění u onkologických pacientek. Cíl Cílem projektu je zmapování imunitní odpovědi u pacientek s hormonálně dependentním karcinomem prsu, především vyšetřením buněčné imunity (NK buněk, antigen prezentující buněk - HLA-DR pozitivních a T cytotocyxických buněk), která bývá často neadekvátní ve smyslu imunosuprese. Metodika V projektu bude monitorována produkce cytokinů TGF-beta a VEGF a buněčná protinádorová imunita (CD4, CD8, HLA-DR) u nemocných s karcinomem prsu a analyzována závislost na prognóze a odpovědi na léčbu. U všech pacientek

zařazených do výzkumného projektu bude provedeno rutinní onkologické vyšetření a vyhodnocení objektivní odpovědi na léčbu podle standardních kritérií. U pacientek byly před zahájením hormonální terapie stanoveny základní parametry (histologický typ a grading, stupeň exprese ER a PR, exprese HER2 a stanovení proliferačních markerů) a byla podrobně zdokumentována předchozí léčba, včetně podrobné hormonální anamnézy. Pacientkám byla stanovena terapie dle standardních onkologických protokolů a indikace ve standardních dávkách. Pacientky byly v návaznosti na onkologické výsledky vyšetřeny klinickým imunologem k vyloučení poruchy imunity autoimunitního či alergického původu. Výsledky U pacientek s rezistencí na hormonální terapii byly zjištěny odchylky především v buněčné části protinádorové imunity, jednalo se převážně o nižší expresi CD8, tzv. cytotoxických efektorových T lymfocytů. U řady pacientek byla ovšem zjištěna i odchylka v humorální složce imunity, včetně klinických projevů imunodeficience. V další fázi projektu budeme hodnotit hladiny TGF-beta a VEGF v plazmě modifikovanou metodou ELISA (enzyme-linked immunoabsorbent assay) s použitím lidských monoklonálnich protilátek proti TGF-beta 1. Bude vyhodnocena závislost naměřených hodnot na klinickém stavu pacientek a korelace s odpovědí na léčbu. Význam projektu Korelace těchto faktorů s rezistencí na hormonální terapii a se stavem buněčné imunity (hypoteticky lze očekávat inhibici NK buněk, inhibici CD8 a HLA-DR,) by mohla zpřesnit predikci rezistence a přispět k cílenému výběru léčby. Tento projekt byl podpořen grantem IGA NT11168-3/2010 e-mail: [email protected]

NEDOSTATEČNÁ ENDOSKOPICKÁ DIAGNOSTIKA KARCINOMU PRAVÉHO TRAČNÍKU – VLIV ODLIŠNÝCH MECHANIZMŮ KANCEROGENEZE? ZAVORAL M, SUCHÁNEK Š. Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta, Ústřední vojenská nemocnice, Interní klinika, Praha Úvod Screeningová kolonoskopie patří mezi základní metody využí-



21.1.2011 20:15:13

Abstrakta přednášek a posterů vané ve screeningu kolorektálního karcinomu (KRK), a to jak ve dvouetapových (screeningová kolonoskopie), tak i jednoetapových (primární screeningová kolonoskopie) programech. Dle recentních studií má však nedostatečný protektivní efekt proti karcinomům pravého tračníku, což může představovat určitou limitaci v širším používání této metody. Naopak byly publikovány výsledky studie zaměřené na flexibilní sigmoideoskopii, které prokázaly výrazné snížení incidence a mortality KRKu. Metodika a cíl Analýza screeningových programů v zemích Evropské unie. Zhodnocení výhod a nevýhod screeningové kolonoskopie, včetně zhodnocení recentních výsledků studií zabývajících se tímto tématem. Výsledky Z 27 zemí Evropské unie je primární screeningová kolonoskopie využívána jako jediná metoda pouze v Polsku, V dalších 6 státech (Česká republika, Německo, Slovensko, Rakousko, Řecko, Kypr) byla začleněna do screeningových programů pro jedince určitého věku. Recentně však byly publikovány studie o výskytu intervalových (post-kolonoskopických) karcinomech, lokalizovaných převážně v pravém tračníku. Důvody mohou být dvojí: odlišné biologické vlastnosti lézí v proximálním tračníku (mikrosatelitová instabilita, tumory s CIMP, „depressed“ léze) a rozdílná kvalita kolonoskopického vyšetření. V kontrastu k těmto negativním zjištěním byly zveřejněny výsledky dlouhodobé prospektivní randomizované studie (UK Flexible Sigmoidoscopy Screening Trial), které prokázaly snížení kumulativní incidence o 50 % u distálních karcinomů a 33 % karcinomů celého kolorekta a celkové mortality o 43 %. Závěr Dosavadní vývoj programů screeningu kolorektálního karcinomu směřoval k intenzivnějšímu využívání kolonoskopie, jako favorizované endoskopické metody. Nedávno publikované studie však tímto trendem otřásly, zejména ku prospěchu flexibilní sigmoideoskopie. e-mail. [email protected] (NEO)ADJUVANTNÍ LÉČBA ADENOKARCINOMŮ JÍCNU/ŽALUDKU – OPERACE NENÍ SAMA ZEMANOVÁ M. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha

Karcinom jícnu Vyskytuje se v ČR ročně přibližně u 450 nových případů. S určitostí lze tvrdit, že zhoubné nádory jícnu představují minimálně dvě odlišné nozologické jednotky. Na rozdíl od dlaždicového karcinomu se výskyt adenokarcinomů s lokalizací v distální třetině v terénu Barretova jícnu nápadně zvyšuje, u nás je odhadován roční nárůst o 5-10 %. Asi polovina pacientů přichází s lokálně pokročilým nicméně operabilním onemocněním a léčba může být kurativní. Dosud nejsou stanoveny optimální standardy léčby. Adenokarcinom distálního jícnu a gastroezofageální junkce (GEJ) je již řadu let zařazován do klinických studií v protokolech společných pro karcinom žaludku a jícnu. Randomizované studie jsou oslabované nedostatečným počtem GEJ tumorů v léčených souborech a metodologickými chybami. R0 resekce a patologická kompletní remise předpovídají dlouhodobé přežití a mnohé léčebné strategie jsou zaměřené na jejich dosažení jako měřítko zlepšeného výsledku. Karcinom žaludku Má v celém západním světě, a tedy i u nás, klesající incidenci, ale to se týká hlavně tumorů v oblasti těla a výtokové části žaludku, zatímco incidence nádorů kardie a GE junkce stoupá. Etiologické faktory jsou spojovány s narůstajícím počtem obézních osob, s přítomnosti refluxní choroby, nebo s infekcí a eradikací H. pylori. Incidence karcinomu žaludku je v porovnání s tumorem jícnu skoro čtyřnásobná, s přibližně 1 600 nových případů ročně v České republice, často zjištěných v pokročilém stadiu, kdy úspěšnost samotné operace je nízká. Léčebná strategie, zejména co se týká účinnosti systémové léčby, je obdobná u karcinomů žaludku i karcinomů GEJ a distální části jícnu. Nejnovějším pokrokem v léčbě adenokarcinomů žaludku a GEJ je zařazení biologické léčby trastuzumabem do standardního schématu s chemoterapií v první linii inoperabilního a metastazujícího onemocnění a testuje se účinnost u HER2-pozitivních tumorů v neoadjuvantním podání.

119

Role a spolupráce onkologa, patologa, chirurga a radioterapeuta Ze skutečnosti, že polovina pacientů je prezentována v metastazujícím stadiu a operaci samotnou dlouhodobě přežívá jen kolem 20 % pacientů, vyplývá, že těžiště péče o pacienty s tumory jícnu a žaludku spočívá hlavně v paliativní léčbě pokročilých a metastazujících stadií. Přesto, nebo právě proto, i zde jako u jiných malignit by měl na počátku po stanovení diagnózy rozhodovat o základní léčebné strategii multidisciplinární tým za přítomnosti chirurga, onkologa včetně radio-



21.1.2011 20:15:16

Abstrakta přednášek a posterů terapeuta, diagnostika zobrazovacího i endoskopického a patologa. Vzhledem k časté přítomnosti poruch příjmu potravy, poklesu hmotnosti a známkám malnutrice je u těchto nádorů důležitá také intervence nutricionisty. Důsledná a systematická nutriční podpora nemocných léčených konkomitantní chemoradioterapií může zlepšit léčebné výsledky. Základní opatření spočívají v udržení možnosti enterálního přívodu potravy – při těsné stenóze jícnu je indikováno zavedení nazogastrické, resp. nazojejunální sondy. Zavedení expandibilního stentu je indikováno většinou v případě paliativního léčebného záměru. Operace Resekce jícnu je standardním léčebným postupem pro nemocné s operabilním nálezem, ale dlouhodobé přežívání vzácně přesahuje 20 %. Pro léčbu s kurativním záměrem je u nádorů žaludku operace považována za nezbytnou, ale názor na rozsah lymfadenektomie je kontroverzní.

120

je také kritizována pro špatně definovaný rozsah operace ve smyslu lymfadenektomie a pro nestandardizovanou techniku radioterapie. Přesto je doporučena k léčbě zejména u pacientů s D0 resekcí nebo pooperačním R1/R2 reziduem a užívá se dnes i v různých modifikacích dávkování 5-fluorouracilu (např. kontinuální infuze 5-FU po dobu radioterapie místo bolusového podání podle Mayo režimu). Předoperační chemoterapie Podle poslední metaanalýzy (Gebski, 2007) předoperační chemoterapie u adenokarcinomů GEJ zlepšuje významně přežití. Další velká francouzská studie publikovaná až po zmiňované metaanalýze rovněž svými výsledky podporuje předoperační chemoterapii u karcinomů žaludku a GEJ v kombinaci dva cykly cisplatina plus fluorouracil, která tak může být doporučena standardně.

Adjuvantní chemoterapie Adjuvantní systémová ani intraperitoneální chemoterapie po operaci karcinomu žaludku nebo jícnu není v našich podmínkách standardním postupem.

Perioperační chemoterapie Tento léčebný postup je dnes doporučován na podkladě britské studie publikované v roce 2006 a známé pod akronymem MAGIC. V tomto pokusu byla u potenciálně resekabilních nemocných s karcinomem žaludku (74 %) nebo kardie a distálního jícnu (26 %) randomizovaně podávána oproti chirurgii samotné předoperační (3 cykly) plus pooperační (3 cykly) chemoterapie ve složení cisplatina, epirubicin a 5-fluorouracil. Pacienti léčení chemoterapií měli delší přežití (36 vs. 23 % po 5 letech), delší dobu do progrese, menší četnost lokálních i vzdálených recidiv a chemoterapie také navodila snížení stadia při operaci jak v primárním tumoru, tak v regionálních uzlinách. Léčba byla dobře snášena a pooperační mortalita i morbidita se v obou léčebných ramenech významně nelišila. Tato studie inspirovala několik dalších inovativních postupů, např. MAGIC-B, ve kterém je jako experimentální rameno k chemoterapii přidán bevacizumab, nebo nizozemský trial CRITICS, kde se randomizuje mezi perioperační CHT 3+3 ECX (epirubicin, cisplatina, capecitabin) nebo předoperační ECX a pooperační chemoradioterapií založené na cisplatině a capecitabinu.

Adjuvantní chemoradioterapie V roce 2000 byla MacDonaldem publikována studie INT-0116, která prokázala prodloužené přežívání nemocných po resekci karcinomu žaludku s pozitivními uzlinami nebo definovaným rizikem lokálním, v zásadě u stadia Ib – IV, kde byl rozdíl v celkovém přežití i po 6 letech sledování (35 vs. 29 měsíců), přestože bylo použito staršího schématu chemoterapie založené na 5-fluorouracilu v tzv. Mayo režimu a přestože toxicita léčby dovolila dokončení jen u 65 % pacientů. Studie

Předoperační chemoradioterapie U karcinomů jícnu je v poslední době nejvíce studovaným postupem konkomitantní chemoradioterapie následovaná resekcí. Recentní multivariační analýza z roku 2007 (Gebski) prokazuje významné prodloužení přežití po neoadjuvantní chemoradioterapii s 13% absolutním rozdílem po 2 letech. Předoperační chemoradioterapie ovšem zvyšuje operační morbiditu i mortalitu. Multimodální postup může vyléčit hlavně nemocné, u kterých dojde provedením CHRT

Definitivní chemoradioterapie Dlouhodobé přežívání nemocných s karcinomem jícnu po konkomitantní CHRT je 16-26 % s mediánem kolem 15 měsíců a je významně lepší než efekt radioterapie samotné. Sekvenční podání CHT před RT k prodloužení přežití nevedlo. Tyto výsledky se blíží výsledkům udávaným v chirurgických souborech. Pro tyto výsledky je konkomitantní chemoradioterapie doporučována jako standardní postup u inoperabilních pacientů nebo u vysokého operačního rizika při lokalizovaném karcinomu. Definitivní chemoradioterapie má ovšem data zejména v souborech pacientů s dlaždicovým karcinomem lokalizovaným hlavně v horním hrudním úseku, zatímco u distálních adenokarcinomů je operace pokládána za nezbytnou.



21.1.2011 20:15:18

Abstrakta přednášek a posterů k downstagingu a eliminaci uzlinových metastáz a operace odstraní reziduální nádor ve stěně jícnu. Dosud ojediněle zveřejněné výsledky randomizovaných studií porovnávajících možný rozdíl v účinnosti předoperační chemoterapie oproti předoperační konkomitantní chemoradioterapii nedosáhly statistické významnosti, ale je naznačen trend ve prospěch chemoradioterapie. Závěr Léčba nádorů jícnu a žaludku se během minulých let mírně zlepšila, ale zůstávají zde nezodpovězené otázky týkající se účinnosti adjuvantní léčby, úlohy a načasování radioterapie a výběr optimální kombinace chemoterapie. Začlenění biologických cílených léků je zapotřebí, ačkoli dosud neznáme optimální způsob dávkování těchto léků a jejich kombinace s chemoterapií. Výběr nemocných, kteří mají největší prospěch z nových prostředků, zařazení farmakodynamických markerů do klinických studií a identifikace spolehlivých měřítek hodnocení výsledku léčby, společně se standardizovanými chirurgickými technikami, to jsou hlavní požadavky pro další klinický výzkum. e-mail: [email protected]

Abstrakta posterů SLEDOVÁNÍ MINIMÁLNÍ REZIDUÁLNÍ CHOROBY U PACIENTŮ S LYMFOMEM Z BUNĚK PLÁŠTĚ (MCL) BŘÍZOVÁ H, KALINOVÁ M, HILSKÁ I, KODET R. Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol, Praha Úvod Lymfom z buněk pláště (mantle cell lymphoma, MCL) je agresivním ne-Hodgkinovým lymfomem z B buněk (B-NHL). Řadí se do kategorie indolentních lymfomů, nicméně kombinuje nepříznivý charakter „high grade“ a „low grade“ lymfomů, tj. rychlý průběh s nepříznivou prognózou a rezistencí na terapii. Infiltrace kostní dřeně (KD) je u pacientů s MCL často detekována již v době iniciální diagnózy. Přítomnost nádorových buněk v KD, včetně přítomnosti minimálního množství nádorových buněk, tzv. minimální reziduální nemoc (MRN), je nepříznivým prognostickým faktorem pro pacienty s MCL.

Pacienti s molekulárně detekovanou MRN mají výrazně kratší přežití v porovnání s pacienty bez prokázané MRN (tzv. molekulární remise). Znovuobjevení MRN v průběhu onemocnění nebo po transplantaci (tzv. molekulární relaps) je negativním prognostickým ukazatelem. Současné studie prokazují, že dosažení molekulární remise by mělo být jedním z terapeutických cílů. Sledování MRN molekulárními technikami má proto nesporný klinický význam. Metodika U pacientů s MCL se dosud provádí molekulární sledování MRN pomocí PCR klonální přestavby genů pro imunoglobuliny a/nebo translokace t(11;14). Kombinovaný přístup však vedle technické, časové a finanční nákladnosti poskytuje amplifikovatelný molekulární cíl pro sledování u 73 % pacientů s MCL. 30 pacientů s MCL tedy není možné stávajícími technikami molekulárně sledovat. Translokace t(11;14), která je pro MCL charakteristická, vede k transkripční deregulaci a následné overexpresi genu pro cyklin D1. Testovali jsme cyklin D1 jako vhodný cíl pro molekulární sledování pacientů s MCL. Hladinu exprese cyklinu D1 jsme analyzovali pomocí kvantitativní PCR v reálném čase. Celkově jsme vyšetřili 217 vzorků primárních nádorů MCL pocházejících od 183 pacientů. Zvýšenou hladinu cyklinu D1 jsme pozorovali u 212/217 (98 %) vyšetřených vzorků. U 98 % pacientů s primární overexpresí mRNA cyklinu D1 lze tedy využít hladinu cyklinu D1 jako molekulární marker onemocnění. Vyšetřili jsme 134 vzorků KD pocházejících od pacientů s MCL (67 vzorků s infiltrací nádorovými buňkami MCL, jak jsme prokázali pomocí vyšetření klonální přestavby imunoglobulinu nebo průtokovou cytometrií, a 67 KD bez prokázané infiltrace), 37 vzorků KD od pacientů s jiným B-NHL a 21 KD od zdravých dárců. Overexpresi cyklinu D1 jsme nepozorovali u žádného vzorku KD z kontrolní skupiny ostatních B-NHL a zdravých dárců. U pacientů s MCL hladina cyklinu D1 korelovala s infiltrací KD u 131/134 vyšetřených vzorků KD. U 98 % KD pocházejících od pacientů s MCL jsme s pomocí vyšetření cyklinu D1 mohli účinně sledovat onemocnění MCL v KD. U 3 pacientů bez infiltrace KD (prokázané průtokovou cytometrií nebo PCR klonální přestavby imunoglobulinu) jsme pozorovali hraničně zvýšenou hladinu exprese cyklinu D1, která může znamenat záchyt velmi mírné infiltrace KD odpovídající MRN. Hladinu exprese cyklinu D1 v KD jsme u pacientů s MCL korelovali s klinickým stavem onemocnění. Vyšetřili jsme 54 vzorků KD v době iniciální diagnózy MCL a 80 vzorků KD odebraných v průběhu onemocnění (57 vzorků KD

121



21.1.2011 20:15:21


122

v době remise, 23 vzorků v době relapsu nebo parciální remise s infiltrací KD). U vzorků odebraných při iniciální diagnóze s infiltrací KD jsme zaznamenali zvýšenou expresi cyklinu D1. U vzorků odebraných v rámci restagingu onemocnění jsme zachytili zvýšenou hladinu exprese cyklinu D1 při relapsu onemocnění, nízkou hladinu exprese cyklinu D1 u 55/57 vzorků v době remise onemocnění bez infiltrace KD. Hladina exprese cyklinu D1 v KD odpovídala klinickému stavu onemocnění MCL. Vyšetření hladiny exprese cyklinu D1 pomocí PCR v reálném čase poskytuje navíc kvantitativní informaci o hladině testované molekuly, a lze ji tedy využít pro sledování dynamiky onemocnění v čase. Pro sledování dynamiky hladiny exprese cyklinu D1 jsme vyšetřili 20 pacientů s MCL, u kterých jsme pro vyšetření měli k dispozici více než jeden odběr KD v průběhu onemocnění. Při iniciální diagnóze jsme zaznamenali zvýšenou hladinu exprese cyklinu D1 v KD, při remisi došlo k poklesu hladiny exprese cyklinu D1 v KD a relaps byl doprovázen nárůstem hladiny exprese cyklinu D1 v KD. V době parciální remise pacientů jsme nalezli hraničně zvýšené hladiny exprese cyklinu D1, které odpovídaly MRN. Sledování dynamiky hladiny exprese cyklinu D1 v KD koresponduje s klinickým rozvojem onemocnění. Naše iniciální data ukazují, že nárůst hladiny cyklinu D1 v KD v době klinické remise může predikovat nadcházejcí relaps onemocnění. Výsledky Uvedené výsledky jsou v korelaci s publikovanými daty, kdy průkaz MRN pomocí PCR je významným negativním prognostickým faktorem u pacientů s MCL a dosažení PCR negativity je jedním z terapeutických cílů. Prokázali jsme, že sledování dynamiky exprese cyklinu D1 v KD poskytuje spolehlivý nástroj monitorování MRN v KD u pacientů s MCL. Pro spolehlivé potvrzení prediktivního významu je nutné podnítit klinické spolupracovníky ke zvýšenému zájmu o vyšetření hladiny exprese cyklinu D1, což se dosud nedařilo. Vzhledem k výtěžnosti a výpovědní hodnotě našeho postupu bychom rádi navázali spolupráci s dalšími pracovníky, kteří se o pacienty s MCL starají. Rozsáhlá patologicko-klinická studie umožní odběr KD v pravidelných intervalech pro vyšetření hladiny exprese cyklinu D1. Získaná data umožní v budoucnu přesně určit intervaly a časování odběru KD pro účinné molekulární sledování, predikci terapeutické odpovědi a relapsu pacientů s MCL. Projekt podporován MZ0 FNM 2005/6704.

VÝZNAM TYPU K-RAS MUTACE U PACIENTŮ S POKROČILÝM NEMALOBUNĚČNÝM KARCINOMEM PLIC FIALA O1, PEŠEK M1, MINÁRIK M.2 1

Klinika TRN FN Plzeň, 2Genomac International, Praha

Východisko Význam mutace onkogenu K-RAS jako prediktoru odpovědi na léčbu inhibitory tyrozinkináz, blokujícími aktivaci kaskády receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR-TKI), je nejasný. Existují studie, kde se K-RAS mutace ukázala jako negativní prediktor, na druhou stranu existují studie, které toto zjištění nepotvrdily. Význam specifických typů K-RAS mutace zůstává nadále nejasný. Cíl Objasnit vliv specifického typu mutace K-RAS na efekt léčby EGFR-TKI. Metodika Metodou detekce mutace K-RAS byla standardně používaná heteroduplexní analýza PCR produktů. Celkem bylo vyšetřeno 443 pacientů, u 66 pacientů byla prokázána přítomnost mutace K-RAS. Analyzovali jsme 38 pacientů, kteří byli léčeni inhibitory tyrozinkináz, průměrný věk v době diagnózy byl 60 let (věkové rozmezí 34-78 let), z toho 9 žen a 29 mužů, 30 pacientů s adenokarcinomem, 7 s epidermoidním karcinomem a 1 s dediferencovaným karcinomem, 37 kuřáků a pouze 1 nekuřák. Výsledky Nejčastějším typem mutace K-RAS byla mutace GGT→ TGT na 12. kodonu, která se vyskytla u 24 pacientů, a medián času do progrese (TTP) činil 4,3 týdnů. U pacientů s jiným typem mutace činil medián TTP 9,0 týdnů (p = 0,009). Zvlášť jsme vyhodnotili pacienty s adenokarcinomem. Medián TTP u skupiny s mutací typu GGT→TGT na 12. kodonu činil 4,1 týdnů oproti mediánu TTP u pacientů s jiným typem mutace, který činil 9,0 týdnů (p = 0,007). Statistická významnost byla hodnocena Log Rank testem a rozdíl mezi časy do progrese u obou skupin je statisticky signifikantní. V analýze celkového přežití od zahájení léčby EGFR-TKI je jasně patrný trend, ale vzhledem k limitacím studie se nepodařilo prokázat statisticky signifikantní rozdíly (p = 0,068, pro adenokarcinomy: p = 0,095).

e-mail: [email protected] Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2


21.1.2011 20:15:23

Abstrakta přednášek a posterů Závěr K-RAS mutace typu GGT→TGT na 12. kodonu se ukázala jako významný negativní prediktor pro léčbu EGFR-TKI, na druhou stranu jiné typy K-RAS mutace nikoli. Efekt léčby EGFR-TKI u pacientů s jiným typem K-RAS mutace než GGT→TGT na 12. kodonu byl srovnatelný s pacienty bez mutace K-RAS onkogenu. e-mail: [email protected]

DEPRESSION AMONG METASTATIC OVARIAN CANCER PATIENTS IN A PROGRAMME OF PALLIATIVE CANCER CARE: A PROSPECTIVE STUDY SLOVÁČEK L, SLOVÁČKOVÁ B, PRIESTER P, SLÁNSKÁ I, PETERA J, FILIP S, KOPECKÝ J. Charles University Hospital and Faculty of Medicine, Department of Clinical Oncology and Radiation Therapy, Hradec Králové, Czech Republic. Charles University Hospital and Faculty of Medicine, Department of Psychiatry, Hradec Králové, Czech Republic. Background Depression is seen in many cancer patients. It occurs in approximately 25 % of palliative care patients. It is widely recognised by clinicians that depression is a difficult symptom to identify among patients with advanced illness.

Results 1. The statistical evaluation presents that mean ZSRDS certifies the presence of signs of mildly depression among metastatic ovarian cancer survivors (ZSRDS range was 50-59). The mean ZSRDS in all survivors was 58.7. The mean ZSRDS in group of healthy females was 38.9 (normal range) (see Graph 1). 2. The incidence of depression was 83 % (25 of all 30 survivors). The relevance of depression among metastatic ovarian cancer survivors is characterized: severely depressed were proved in 9 of all 30 survivors, the moderately depressed in 5 of all 30 survivors, mildly depressed in 11 of all 30 survivors, normal range in 5 of all 30 survivors (see Graph 2). 3. The statistical evaluation does not present statistically significant dependence of ZSRDS on smoking abuse, on marital status symptoms, on age, on number of associated diseases and on type of palliative cancer care. Conclusion The results of the pilot depression study showed that subsist clear association between metastatic ovarian cancer and depression. Acknowledgements Supported by the Research Project of the Ministry of Health of the Czech Republic No. 00179906 and the Specific University Research of Charles University in Prague No. 53251.

123

Graph 1. Comparison of values of mean ZSRDS in metastatic ovarian cancer survivors and healthy females (N = 60, p < 0.05)

Aim The study is aimed for screening for depression among metastatic ovarian cancer survivors in a programme of palliative cancer care. Materials and Methods This study was local, prospective and cross-sectional. It was carried at Department of Clinical Oncology and Radiation Therapy of Charles University Hospital and Faculty of Medicine in Hradec Králové, Czech Republic. Dates were obtained during years 2007-2009 among 30 metastatic ovarian cancer survivors in a programme of palliative cancer care. The mean age for all 30 survivors was 62.1 years (aged 41-88 years). The Czech version of Zung Self-rating Depression Scale was perfomed for screening of depression symptoms.



21.1.2011 20:15:25

Abstrakta přednášek a posterů Graph 2. Occurence and relevance of depression in metastatic ovarian cancer survivors (N = 30)


124 AMBULANCE PALIATIVNÍ ONKOLOGICKÉ PÉČE – JEJÍ FUNKCE A ZAŘAZENÍ V SYSTÉMU POSKYTOVÁNÍ ZDRAVOTNÍ PÉČE NA REGIONÁLNÍ ÚROVNI SLOVÁČEK L1, FILIP S1, ŠIMKOVÁ M2, PRIESTER P1, SLÁNSKÁ I1, KOPECKÝ J1 Klinika onkologie a radioterapie LFUK a FN – Centrum paliativní onkologické péče, Hradec Králové 2 Oddělení sociální péče FN, Hradec Králové 1

KOC v Hradci Králové Ambulance paliativní onkologické péče (APOP) při Komplexním onkologickém centru (KOC) FN v Hradci Králové zahájila svou činnost k 1. 1. 2008 v návaznosti na úzkou spolupráci s praktickými lékaři, agenturami domácí zdravotní péče, spádovými onkologickými a neonkologickými nemocničními zařízeními a lůžkovými hospici. APOP zajišťuje péči o pacienty s ukončenou onkologickou léčbou v rámci KOC FN v Hradci Králové.

u každého nemocného, včetně jeho kategorizace (terminální pacient s life expectancy do 1-2 týdnů, preterminální pacient s life expectancy do 3 měsíců). Posléze je indikována paliativní onkologická péče, obecná či specializovaná, a to ve spolupráci zejm. s praktickými lékaři a agenturami domácí zdravotní péče s cílem co nejlepší kvality života nemocných a jejich rodinných příslušníků. V období 1. 1. 2008 – 1. 1. 2010 bylo cestou APOP ošetřeno 324 onkologických nemocných s ukončenou onkologickou léčbou (122 mužů, 202 žen). Počet zemřelých v tomto období z celkového počtu 324 byl 194 (60 %) (97 mužů, 97 žen). Počet zemřelých ve FN v Hradci Králové byl 59 (30 %) (35 žen, 24 mužů). Počet zemřelých v hospici byl 15 (8 %) (11 žen, 4 muži). Počet zemřelých v jiném zdravotnickém zařízení byl 6 (3 %) (4 ženy, 2 muži). Počet zemřelých v LDN byl 6 (3 %) (3 ženy, 3 muži). Počet zemřelých v domácím prostředí byl 108 (55,7 %) (44 žen, 64 mužů). Úskalí Poskytování paliativní onkologické péče nemocným s ukončenou onkologickou léčbou má i svá úskalí, která lze shrnout do 5 základních bodů: 1. Nedostatečná mezioborová spolupráce (nemocniční standard). 2. Pacienti i rodinní příslušníci se brání předání do péče „neonkologů“. 3. Nedostatečná edukace a výchova pacientů a rodinných příslušníků ze strany lékařů a zdravotnického personálu v problematice zvládání obtížných životních situací spojených se ztrátou blízké osoby. Důstojně umírat ve vyspělé společnosti by mělo být větší samozřejmostí než legalizování eutanázie. 4. Většina preterminálních pacientů a jejich rodinných příslušníků negativně hodnotí umístění pacienta do hospicu. Hospic je pacienty a rodinnými příslušníky stále vnímán jako místo umírání a smrti. 5. Nedostatečná zkušenost (a motivace ?) praktických lékařů v poskytování obecné paliativní péče. Podpořeno Výzkumným projektem MZdr. ČR No. 00179906 a Specifickým vysokoškolským výzkumem UK Praha č. 53251. e-mail: [email protected]

Výsledky paliativní péče Základním předpokladem jakékoliv paliativní onkologické péče je iniciální zdravotní a psycho-sociální-spirituální šetření Prague ONCO Journal • Leden 2011 / číslo 2


21.1.2011 20:15:27

bukální tablety s fentanylem

Recommend Documents